BRPI0616202A2

BRPI0616202A2 - formas de dosagem e uso de um inibidor da tirosina quinase

Info

Publication number: BRPI0616202A2
Application number: BRPI0616202-9A
Authority: BR
Inventors: Nicoletta Maria Brega; Charles Michael Baum; Alfonso Gentile; Yazdi Kersi Pithavala
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-09-20
Filing date: 2006-09-12
Publication date: 2011-06-14
Also published as: CN101267824A; MX2008001041A; AR059948A1; JP2007084542A; CA2622870A1; KR20080040007A; WO2007034327A1; AU2006293620A1; IL189205A0; US20090012085A1; EP1928462A1; TW200803867A

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM E USO DE UM INIBIDOR DA TIROSINA QUINASE. A presente invenção refere-se a formas de dosagem de um com posto de fórmula 1, 5-[(Z-)-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[(2S)-2-hidr óxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamída, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento do crescimento celular anormal, em um paciente, tais como cânceres, pela administração das formas de dosagem para o paciente. A invenção ainda proporciona métodos de tratamento de um distúrbio oftálmico relacionado com angiogênese ou VEGF em um paciente, pela administração da forma de dosagem ao paciente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DEDOSAGEM E USO DE UM INIBIDOR DA TIROSINA QUINASE".

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N960/719.119, requerido em 20 de setembro de 2005, a descrição do qual éaqui incorporada por referência na sua totalidade.CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formas de dosagem de umcomposto de fórmula 1, 5-[(Z-)-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[(2S)-2-hidróxi-3-morfolin-4H^carboxamida, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de crescimento celu-lar anormal em um paciente, tais como cânceres, pela administração dasformas de dosagem para o paciente. A invenção ainda proporciona métodosde tratamento de um distúrbio oftálmico relacionado com angiogênese ouVEGF em um paciente pela administração da forma de dosagem ao pacien-te.

ANTECEDENTES

O composto 5-[(Z-)-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[(2S)-2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, representado pela fórmula 1,

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é um inibidor oral seletivo potente do receptor das tirosina quinases (RTKs)envolvido em cascatas de sinalização que disparam o crescimento, a pro-gressão e a sobrevivência tumoral. Estudos in vivo demonstraram que estecomposto tem atividade antitumoral em diversos modelos de xenoenxerto decâncer hematopoiético e sólido pré-clínicos. Este composto, sua preparaçãoe uso são adicionalmente descritos na Patente U.S. Nq6.653.308, W003/070723 (US 2003/0092917) e W02005-033098 (US 2005-0118255). Formulações preferidas do composto 1 são reveladas em WO04/024127 (US 2004/229930). A terapia de combinação do composto 1 érevelada em WO 04/045523 (US 2004/152.759). Formas de dosagem e mé-todos de tratamento de outro inibidor seletivo das RTKs são reveladas naPublicação de Patente U.S. Nq 2005/0182122. As descrições destas referên-cias são aqui incorporadas por referências nas suas totalidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção proporciona formas de dosagem e métodos de tra-tamento usando um composto de fórmula 1, ou um sal ou solvato do tipofarmaceuticamente aceitável:

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o qual pode ser sistematicamente nomeado como 5-[(Z-)-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[(2S)-2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida.

Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um méto-do de tratamento do crescimento celular anormal em um paciente, compre-endendo a administração ao paciente de um composto de fórmula 1:

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ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do tipo, ouuma mistura da mesma, em uma quantidade de 5 a 300 mg de equivalentede base livre por dia. Particularmente, o crescimento celular anormal é cân-cer. Ainda mais particularmente, o câncer é selecionado do grupo consistin-do em um tumor estromal gastrointestinal, carcinoma celular renal, carcino-ma celular biliar, carcinoma da tireóide, adenocarcinoma de cólon, carcino-ma de tecido conjuntivo alveolar, timoma, câncer de mama, câncer colo-retal, câncer de pulmão de célula não-pequena, um tumor neuroendócrino,câncer de pulmão de célula pequena, mastocitose, glioma, sarcoma, leuce-mia mielóide aguda, câncer de próstata, Iinfoma e câncer pancreático. Aindamais particularmente, o câncer é selecionado do grupo consistindo em carci-noma celular renal, carcinoma celular biliar, carcinoma de tireóide, adeno-carcinoma de cólon, carcinoma de tecido conjuntivo alveolar e timoma.

Em uma outra modalidade, para qualquer um dos métodos ouformas de dosagem conforme aqui descrito, o sal farmaceuticamente aceitá-vel é um sal de maleato.

Em uma outra modalidade dos métodos aqui descritos, a quanti-dade de um composto de fórmula 1 é de 50 a 250 mg de equivalente de ba-se livre. Por exemplo, a quantidade pode ser 50, 75, 100, 125, 150, 175,200, 225 ou 250 mg de equivalente de base livre. Mais particularmente, aquantidade é de cerca de 100 até 200 mg de equivalente de base livre. Porexemplo, a quantidade pode ser 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 ou 200 mg de equivalente de base livre. Ainda mais particularmen-te, a quantidade é 150 mg de equivalente de base livre. Ainda mais particu-larmente, a quantidade é de 200 mg de equivalente de base livre.

Em um aspecto particular, qualquer uma das quantidades aquidescritas do composto de fórmula 1 é administrada em um cronograma dedosagem contínuo. Mais particularmente, a quantidade é administrada umavez por dia em um cronograma de dosagem contínua. Também mais particu-larmente, a quantidade é administrada duas vezes por dia em um cronogra-ma de dosagem contínua. Em um outro aspecto, a quantidade é administra-da em um cronograma de dosagem intermitente. Particularmente, a quanti-dade é administrada uma vez por dia durante o período de tratamento. Tam-bém em particular, a quantidade é administrada duas vezes por dia duranteo período de tratamento. Mais particularmente, o cronograma de dosagemintermitente compreende um período de tratamento de 2 a 4 semanas e umperíodo de repouso de 1 a 2 semanas. Ainda mais particularmente, o crono-grama de dosagem intermitente é um cronograma de dosagem 4/1. Aindaadicionalmente, o cronograma de dosagem intermitente é um cronograma dedosagem 4/2. Ainda adicionalmente, o cronograma de dosagem intermitenteé um cronograma de dosagem 3/1.

A presente invenção também proporciona um método de trata-mento de um distúrbio oftálmico relacionado com angiogênese ou VEGF emum paciente, compreendendo a administração a um paciente de um com-posto de fórmula 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dotipo, ou uma mistura do tipo, em uma quantidade de 5 a 300 mg de equiva-lente de base livre por dia. Em um aspecto, o distúrbio oftálmico é a degene-ração macular relacionada com a velhice, neovascularização coroidal, reti-nopatia, retinite, uveíte, oclusão da veia retinal, neovascularização da íris,neovascularização da córnea, edema macular ou glaucoma neovascular.

A presente invenção ainda se refere a uma forma de dosagemcompreendendo um composto de fórmula 1:

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do tipo, ouuma mistura sua, em uma quantidade de 5 a 300 mg de equivalente de baselivre. Em uma modalidade particular, a quantidade é de 25 a 300 mg de e-quivalente de base livre. Mais particularmente, a quantidade é de 50 a 250mg de equivalente de base livre. Por exemplo, a quantidade pode ser 50, 75,100, 125, 150, 175, 200, 225 ou 250 mg de equivalente de base livre. Aindamais particularmente, a quantidade é de 100 a 200 mg de equivalente debase livre. Por exemplo, a quantidade pode ser 100, 110, 120, 130, 140,150, 160, 170, 180, 190 ou 200 mg de equivalente de base livre. Ainda adi-cionalmente a quantidade é de 150 mg de equivalente de base iivre. Aindaadicionalmente, a quantidade é de 200 mg de equivalente de base livre. Aforma de dosagem é adequada para administração a um mamífero, tal comoum ser humano, particularmente para uso no tratamento de qualquer um dosdistúrbios aqui descritos, tal como crescimento celular anormal, incluindocânceres, particularmente os cânceres aqui descritos, e distúrbios oftálmicosrelacionados com angiogênese ou VEGF.

Para qualquer uma das formas de dosagem aqui descritas, emum aspecto a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral. Em um ou-tro aspecto, a forma de dosagem é uma forma de dosagem intravenosa. Emum outro aspecto, para qualquer uma das formas de dosagem conforme a-qui descritas, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de maleato,

Em um outro aspecto da presente invenção é uma forma de do-sagem compreendendo um composto de fórmula 1:

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ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do tipo, ouuma mistura sua, em uma quantidade efetiva para proporcionar uma concen-tração plasmática total máxima no referido mamífero de não mais do que1.000 ng/mL do equivalente de base livre do composto de fórmula 1. Emuma modalidade, a concentração plasmática total máxima é de 50 a 1.000ng/mL. Ainda adicionalmente, a concentração plasmática total máxima é de75 a 900 ng/mL. Ainda adicionalmente, a concentração plasmática total má-xima é de 100 a 900 ng/mL. Ainda adicionalmente, a concentração plasmáti-ca total máxima é de 150 a 900 ng/mL. Ainda adicionalmente, a concentra-ção plasmática total máxima é de 175 a 875 ng/mL. Ainda adicionalmente, aconcentração plasmática total máxima é de 200 a 875 ng/mL. Ainda adicio-nalmente, a concentração plasmática total máxima é de 300 a 875 ng/mL.Ainda adicionalmente, a concentração plasmática total máxima é de 400 a875 ng/mL. Ainda adicionalmente, a concentração plasmática total máxima éde 500 a 875 ng/mL. Ainda adicionalmente, a concentração plasmática totalmáxima é de 600 a 875 ng/mL. Ainda adicionalmente, a concentração plas-mática total máxima é de 650 a 850 ng/mL. Ainda adicionalmente, a concen-tração plasmática total máxima é de 700 a 850 ng/mL. Em um outro aspectode qualquer uma das formas de dosagem conforme aqui descritas, a formade dosagem é uma forma de dosagem oral. Ainda em um outro aspecto, aforma de dosagem é uma forma de dosagem intravenosa. Em um outro as-pecto de qualquer uma das formas de dosagem conforme aqui descritas, osal farmaceuticamente aceitável é um sal de maleato. A forma de dosagem éadequada para administração a um mamífero, tal como um ser humano, par-ticularmente para uso no tratamento de qualquer um dos distúrbios aquidescritos, tal como crescimento celular anormal, incluindo cânceres, particu-larmente os cânceres aqui descritos, e distúrbios oftálmicos relacionadoscom angiogênese ou VEGF.

Em uma modalidade específica de qualquer um dos métodosinventivos aqui descritos, ou para uso com qualquer uma das formas de do-sagem inventivas aqui descritas, particularmente em um mamífero, tal comoum ser humano, o crescimento celular anormal é câncer, incluindo, mas semse limitar, ao câncer de pulmão, câncer de osso, câncer pancreático, câncerde pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular,câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncerde estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinomadas trompas falopianas, carcinoma do endométrio, carcinoma da cerviz, car-cinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô-fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer daglândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adre-nal, sarcoma do tecido conjuntivo, câncer de uretra, câncer do pênis, câncerde próstata, leucemia crônica ou aguda, Iinfomas linfocíticos, câncer de be-xiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma celular renal, carcinoma da pelverenal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), Iinfoma do CNS primá-rio, tumores do eixo espinal, glioma tronco cerebral, adenoma pituitária ouuma combinação de um ou mais dos cânceres precedentes. Em outra moda-lidade do referido método, o referido crescimento celular anormal é uma do-ença proliferativa benigna incluindo, mas sem se limitar, a psoríase, hipertro-fia prostática benigna ou restinose.

Em um aspecto particular desta modalidade, o câncer é selecio-nado de tumores estromais gastrointestinais, carcinoma celular renal, câncerde mama, câncer colo-retal, câncer de pulmão de célula não-pequena, turno-res neuroendócrinos, câncer de pulmão de célula pequena, mastocitose,glioma, sarcoma, leucemia mielóide aguda, câncer de próstata, Iinfoma ecombinações do tipo.

Em outras modalidades específicas de qualquer um dos méto-dos inventivos aqui descritos, ou para uso com qualquer uma das formas dedosagem inventivas aqui descritas, o método ainda compreende a adminis-tração ao mamífero, ou a forma de dosagem é ainda administrada com umaou mais substâncias selecionadas de agentes antitumorais, agentes antian-giogênese, inibidores do sinal de transdução e agentes antiproliferativos,cujas quantidades são juntas eficazes no tratamento do referido crescimentocelular anormal. Tais substâncias incluem aquelas reveladas nas publica-ções PCT nos. WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718,WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 e WO 00/38786,as descrições das quais são aqui incorporadas por referência nas suas totalidades.

Exemplos de agentes antitumorais incluem inibidores mitóticos,por exemplo, derivados de alcalóide da vinca, tais como vinblastina, vinorel-bina, vindescina e vincristina; colchinas alocochina, halicondrina, ácido N-benzoiltrimetilmetil-éter-colchicínico, dolastatina 10, maistansina, rizoxina,taxanos tais como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotene), 2'-N-[3-(dimetilamino)propil]glutaramato (derivado do taxol), tiocolchicina, tritil cisteí-na, teniposeto, metotrexato, azatioprina, fluoruricil, citocina arabinoside, 2',2'-difluordesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina e mitamicina. Agentes alqui-lantes, por exemplo, cisplatina, carboplatina oxiplatina, iproplatina, éster etíli-co da N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley ou Asalex), ácido 1,4-cicloexadieno-1,4-dicarbâmico, éster 2,5-bis(1-azirdinil)-3,6-dioxo-dietílico(diaziquona), 1,4-bis(metanossulfonilóxi)butano (bisulfan ou leucosulfan) clo-rozotocina, clomesona, cianomorfolinodoxorrubicina, ciclodisona, dianidro-glactitol, fluordopan, hepsulfam, mitomicina C1 hicanteonemitomicina C, mi-tozolamida, dicloridrato de 1-(2-cloroetil)-4-(3-cloropropil)-piperazina, pipera-zinodiona, pipobroman, porfiromicina, mostarda de espiroidantoína, teroxiro-na, tetraplatina, tiotepa, trietilenomelamina, mostarda de uracil nitrogênio,cloridrato de bis(3-mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes de nitrosuréiastais como cicloexilcloroetilnitrosuréia, metilcicloexilcloroetilnitro-suréia 1-(2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1 -nitrosuréia, bis(2-cloroetil)-nitrosuréia,procarbazina, dacarbazina, compostos relacionados com mostarda de nitro-gênio tais como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan, clo-rambucil, fosfato de estramustina sódica, strptozoin e temozolamida. Antime-tabólitos de DNA, por exemplo, 5-fluoruracil, citosina arabinoside, hidroxiu-réia, 2-[(3-hidróxi-2-pirinodinil)metileno]-hidrazinocarbo-tioamida, desoxifluo-ruridina, 5-hidróxi-2-formilpiridina tiossemicarbazona, alfa-2'-desóxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, beta-tioguaninadesoxirribosídeo, ciclocitidina, guanazol, inosinoglicodial-deído, macbecin II,pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomi-cina, 2-clorodesoxiadenosina, inibidores da timidilato sintase tais como ralti-trexed e pemetrexed dissódico, clofarabina, floxuridina e fludarabina. Antime-tabólitos de DNA/RNA, por exemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina,aminopterina e seus derivados tais como ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, antifol deBaker solúvel, dicloroalil-lausona, brequinar, ftoraf, diidro-5-azacitidina, meto-trexato, sal tetrassódico do ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano,trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina e análogos tais comocriptoficina-52 ou , por exemplo, um dos preferidos antimetabólitos reveladosno Pedido de Patente Européia Nq 239362 tais como ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico;inibidores do fator de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticosintercalantes, por exemplo adriamicina e bleomicina; proteínas, por exemplointerferon; e anti-hormônios, por exemplo antiestrógenos tais como Nolva-dex® (tamixofeno) ou, por exemplo, antiandrogênios tais como Casodex®(4'-ciano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluormetil)propionanilida). Tal tratamento conjunto pode ser alcançado atítulo da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentesindividuais do tratamento.

Agentes antiangiogênese incluem inibidores da MMP-2 (matriz-metaloproteinase 2), inibidores da MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9) e ini-bidores da COX-II (cicloxigenase II). Exemplos de inibidores COX-II úteisincluem CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibi-dores da matriz metaloproteinase úteis estão descritos na WO 96/33172(publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 demarço de 1996), Pedido de Patente Européia Nq 97304971.1 (requerido em8 de julho de 1997), Pedido de Patente Européia Ne 99308617.2 (requeridoem 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918(publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 deagosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998), WO98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação da Patente Euro-péia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação da PatenteEuropéia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publi-cado em 331 de maio de 1990, WO 99/52910 (publicado em 21 de outubrode 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Pedido Internacional PCT N9PCT/IB98/01113 (requerido em 21 de julho de 1998), Pedido de Patente Eu-ropéia N9 99302232.1 (requerido em 25 de março de 1999), Pedido de Pa-tente da Grã-Bretanha N9 9912961.1 (requerido em 3 de junho de 1999),Pedido Provisório U.S. N9 60/148.464 (requerido em 12 de agosto de 1999),Patente U.S. N9 5.863.949 (emitida em 26 de janeiro de 1999), Patente U.S.5.861.510 (emitida em 19 de janeiro de 1999) e Publicação de Patente Eu-ropéia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todas as quais são aquiincorporadas por referência nas suas totalidades. Inibidores da MMP-2 e daMMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade inibin-do a MMP-1. Mais preferidos são aqueles que seletivamente inibem a MMP-2 e /ou a MMP-9 em relação às outras matriz-metaloproteinases (isto é,MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).Exemplos de inibidores da MMP incluem AG-3340, RO 32-3555,RS 13-0830 e os compostos citados na seguinte lista: ácido 3-[[4-(4-fluorfenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)-amino]-propiônico; hidroxamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-fluorfenóxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamidado ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluorbenzilóxi)-benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metilpiperidino-2-carboxílico; hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-fluorfenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetraidropiran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluorfenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbâmoilciclobutil)-amino]-propiôni-co; hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-clorofenóxi)-benzenossulfonilami-no]-tetraidropiran-4-carboxílico; hidroxiamida do ácido 3-[4-(4-clorofenóxi)-benzenesulfonilamino]-tetraidropiran-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido(2R,3R)1-[4-(4-flúor-2-metilbenzilóxi)-benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metilpipe-ridino-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluorfenóxi)-benzenesulfonil]-(1-hidroxi-carbamoil-1-metiletil)-amino]-propiônico; ácido 3-[[4-(4-fluorfenóxi)-benze-nossulfonil]-(4-hidroxicarbamoiltetraidropiran-4-il)-amino]-propiônico; hidroxi-amida do ácido 3-exo-3-[4-(4-clorofenóxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido 3-endo-3-[4-(4-fluorfenóxi)-benzenesulfonilamino]-8-oxabiciclo[3,2,1 ]octano-3-carboxílico; ehidroxiamida do ácido 3-[4-(4-fluorfenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetraidro-furan-3-carboxílico; e sais, solvatos e promedicamentos farmaceuticamenteaceitáveis dos referidos compostos.

Exemplos de inibidores do sinal de transdução incluem agentesque podem inibir as respostas do EGFR (receptor do fator de crescimentoepidérmico), tais como anticorpos EGFR1 anticorpos EGF e moléculas quesão inibidoras do EGFR; inibidores do VEGF (fator de crescimento endotelialvascular); e inibidores do receptor erbB2, tais como moléculas orgânicas ouanticorpos que se ligam ao receptor erbB2, por exemplo, HERCEPTIN®(Genentech, Inc. of South San Francisco, Califórnia, USA).

Inibidores do EGFR estão descritos, por exemplo, em WO95/19970 (publicado em 27 de julho de 1995), WO 98/14451 (publicado em 9de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998) e naPatente U.S. 5.747.498 (emitida em 5 de maio de 1998). Agentes inibidoresdo EGFR incluem, mas não estão limitados, aos anticorpos monoclonaisC225 e 22Mab anti-EGFR (ImCIone Systems Incorporated of New York, Newyork, USA), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (BoehringerIngelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey1 USA) e OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310(Ventech Research) e toxina de fusão EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

Inibidores VEGF1 por exemplo AG-13736 (Pfizer, Inc.) tambémpodem ser combinados ou co-administrados com a composição. InibidoresVEGF estão descritos, por exemplo, em WO 99/24440 (publicado em 20 demaio de 1999), no Pedido Internacional PCT PCT/IB99/00797 (requerido em3 de maio de 1999), em WO 95/21613 (publicado em 17 de agosto de 1995),WO 99/61422 (publicado em 2 de dezembro de 1999), Patente U.S. NQ5.834.504 (emitida em 10 de novembro de 1998), WO 98/50356 (publicadaem 12 de novembro de 1998), Patente U.S. 5.883.113 (emitida em 16 demarço de 1999), Patente U.S. 5.886.020 (emitida em 23 de março de 1999),Patente U.S. 5.792.783 (emitida em 11 de agosto de 1998), Patente U.S. N56.534.524, WO 99/10349 (publicado em 4 de março de 1999), WO 97/32856(publicado em 12 de setembro de 1997), WO 97/22596 (publicado em 26 dejunho de 1997), WO 98/54093 (publicado em 3 de dezembro de 1998), WO98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicadoem 8 de abril de 1999) e WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de1998), todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalida-de. Outros exemplos de alguns inibidores VEGF específicos são IM862 (Cy-tran Inc. of Kirkland, Washington, USA); Avastin® ou bevacizumab, um anti-corpo monoclonal anti-VEGF (Genentech, Inc. of South San Francisco, Cali-fórnia); e angiozima, uma ribozima sintética da Ribozyme (Boulder, Colora-do) e Chiron (Emeryville, Califórnia).

Inibidores do receptor de ErbB2, tais como GW-282974 (GlaxoWellcome plc), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuti-cals Inc. of the Woodlands, Texas, USA) e 2B-1 (Chiron) podem ser adminis-trados em combinação com a composição. Tais inibidores erbB2 incluemaqueles descritos em WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998),WO 99/35146 (publicado em 15 de julho de 1999), WO 99/35132 (publicadoem 15 de julho de 1999), WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de1998), WO 97/13760 (publicado em 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (pu-blicado em 27 de julho de 1995), Patente U.S. N5 5.587.458 (emitida em 24de dezembro de 1996) e Patente U.S. 5.877.305 (emitida em 2 de março de1999), cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totali-dade. Inibidores do receptor ErbB2 úteis na presente invenção são tambémdescritos no Pedido Provisório U.S. Ne 60/117.341, requerido em 27 de ja-neiro de 1999, e no Pedido Provisório U.S. N2 60/117.346, requerido em 27de janeiro de 1999, ambos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

Outros agentes antiproliferativos que podem ser usados inclueminibidores da enzima farnesil proteína transferase e inibidores do receptor datirosina quinase PDGFr, incluindo os compostos revelados e reivindicadosnos seguintes pedidos de patente U.S.: 09/221946 (requerido em 28 de de-zembro de 1998); 09/454058 (requerido em 2 de dezembro de 1999);09/501163 (requerido em 9 de fevereiro de 2000); 09/539930 (requerido em31 de março de 2000); 09/202796 (requerido em 22 de maio de 1997);09/384339 (requerido em 26 de agosto de 1999); e 09/383755 (requerido em26 de agosto de 1999); e os compostos revelados e reivindicados nos se-guintes pedidos de patente provisórios U.S.: 60/168207 (requerido em 30 denovembro de 1999); 60/170119 (requerido em 10 de dezembro de 1999);60/177718 (requerido em 21 de janeiro de 2000); 60/168217 (requerido em30 de novembro de 1999), e 60/200834 (requerido em 19 de maio de 2000).Cada um dos pedidos de patente e pedidos de patente provisórios preceden-tes é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

O composto de fórmula 1, ou sais ou solvatos farmaceuticamen-te aceitáveis dos tipos, podem também ser usados com outros agentes úteisno tratamento de crescimento celular anormal ou câncer incluindo, mas semse limitar, a agentes capazes de aumentar as respostas imunes antitumo-rais, tais como anticorpos CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4) e outrosagentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes antiproliferativos tais comooutros inibidores da farnes.il proteína transferase. Anticorpos CTLA4 especí-ficos que podem ser usados na presente invenção incluem aqueles descritosno Pedido Provisório U.S. 60/113.647 (requerido em 23 de dezembro de1998), o qual é por meio disto incorporado por referência na sua totalidade.

Exemplos específicos da terapia de combinação podem ser en-contrados na Publicação PCT Nq WO 03/015608 e na WO 04/045523 (Publi-cação de Patente U.S. Nq 2004-0152759), as descobertas das quais são a-qui incorporadas por referência nas suas totalidades.

A invenção também inclui métodos do uso dos compostos mar-cados isotopicamente, os quais são idênticos àqueles citados no compostode fórmula 1, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídospor um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da15 massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza.Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto defórmula 1 incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fós-foro, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H1 13C, 14C, 15N, 18O1 17O, 31P, 32P,35S, 18F e 38CI, respectivamente. Métodos de uso de um composto de fórmu-la 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do tipo, o qual conte-nha os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outrosátomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos isotopi-camente marcados, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativostais como 3H e 14C são incorporados, são úteis nos ensaios de distribuiçãode tecido do fármaco e/ou substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de prepa-ração e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótoposmais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode produzir certas vantagensterapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo,meia vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos e,desta forma, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostoisotopicamente marcado de fórmula 1, ou um sal ou solvato do tipo farma-ceuticamente aceitável do tipo, pode ser geralmente preparado executandoos procedimentos descritos para o composto não-marcado, substituindo umreagente isotopicamente marcado prontamente disponível para um reagentenão-isotopicamente marcado.

DEFINIÇÕES

"Crescimento celular anormal", conforme aqui utilizado, a nãoser que seja indicado de outra forma, se refere ao crescimento celular que éindependente de mecanismos regulatórios normais (por exemplo, perda deinibição do contato). Isto inclui o crescimento anormal de: (1) células tumo-rais (tumores) que proliferam pela expressão de uma tirosina quinase modifi-cada ou a superexpressão de um receptor da tirosina quinase; (2) célulasbenignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais a ativaçãoaberrante da tirosina quinase ocorre; e (4) quaisquer tumores que proliferampor receptor das tirosinas quinases.

O termo "tratando", conforme aqui utilizado, a não ser que sejaindicado de outra forma, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de ouprevenir o distúrbio ou condição para a qual tal termo se aplica, ou um oumais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", conformeaqui utilizado, a não ser que seja indicado de outra forma, se refere à açãode tratar como "tratando" é definido imediatamente acima.

A frase "sal/sais farmaceuticamente aceitável/aceitáveis", con-forme aqui utilizado, a não ser que seja indicado de outra forma, inclui saisde grupos ácidos ou básicos os quais podem estar presentes em um com-posto. Compostos que são básicos na natureza são capazes de formar umaampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os áci-dos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceu-ticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formamsais de adição de ácido não-tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacolo-gicamente aceitáveis, tais como sais de acetato, benzenossulfonato, ben-zoato, bicarbonato, bissulfato, bistosilato, bitartarato, borato, brometo, edeta-to de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato,edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, glu-conato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidra-to, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, malea-to, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxala-to, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalac-turonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teocla-to, tosilato, triethiodode e valerato. Sais particularmente preferidos incluemsais de maleato.

O termo "pró-fármaco", conforme aqui utilizado, a não ser queseja indicado de outra forma, significa compostos que são precursores defármaco, os quais após a administração liberam o fármaco in vivo através dealguns processos químicos ou fisiológicos (por exemplo, um pró-fármaco aoser levado até o pH fisiológico é convertido na forma de fármaco desejada).

"Cronograma de dosagem contínuo", conforme aqui utilizado, anão ser que seja indicado de outra forma, se refere a um cronograma de do-sagem em que o composto de fórmula 1, ou uma forma de dosagem com-preendendo o composto de fórmula 1, é administrado durante um período detratamento sem um período de repouso. Por todo o período de tratamento deum cronograma de dosagem contínuo, o composto de fórmula 1, ou umaforma de dosagem compreendendo o composto de fórmula 1, pode ser ad-ministrado, por exemplo, diariamente, ou dia sim dia não, ou a cada três di-as. Em um dia quando o composto de fórmula 1, ou uma forma de dosagemcompreendendo o composto de fórmula 1 é administrado, ele pode ser ad-ministrado em uma dose individual ou em múltiplas doses no decorrer do dia.

"Cronograma de dosagem intermitente", conforme aqui utilizado,

a não ser que seja indicado de outra forma, se refere a um cronograma dedosagem que compreende um período de tratamento e um período de re-pouso. Por todo o período de tratamento de um cronograma de dosagemintermitente, o composto de fórmula 1, ou uma forma de dosagem compre-endendo o composto de fórmula 1 pode ser administrado, por exemplo, dia-riamente, ou dia sim dia não, ou a cada três dias. No dia quando o compostode fórmula 1 ou uma forma de dosagem compreendendo o composto defórmula 1 é administrado, ele pode ser administrado em uma dose individual,ou em múltiplas doses no decorrer do dia. Durante o período de repouso, ocomposto de fórmula 1 ou uma forma de dosagem compreendendo o com-posto de fórmula 1 não é administrado. Em um regime de dosagem intermi-tente, o período de tratamento é tipicamente de 10 a 30 dias, tal como de 2,3 ou 4 semanas, e o período de repouso é tipicamente de 3 a 15 dias, talcomo de 1 ou 2 semanas. A combinação de qualquer período de tratamentode 10 a 30 dias com qualquer período de repouso de 3 a 15 dias é contem-plada. Regimes de dosagem intermitentes podem ser expressos como perí-odo de tratamento em semanas / período de repouso em semanas. Por e-xemplo, um cronograma de dosagem intermitente 4/1 se refere a um crono-grama de dosagem intermitente em que o período de tratamento é de quatrosemanas e o período de repouso é de uma semana. Um cronograma de do-sagem intermitente 4/2 se refere a um cronograma de dosagem intermitenteem que o período de tratamento é de quatro semanas e o período de repou-so é de duas semanas. Semelhantemente, um cronograma de dosagem in-termitente 3/1 se refere a um cronograma de dosagem intermitente em que operíodo de tratamento é de três semanas e o período de repouso é de umasemana.

Resposta Completa (CR), conforme aqui utilizado, a não ser queseja indicado de outra forma, se refere ao desaparecimento de todas as le-sões mensuráveis e não-mensuráveis e a nenhum aparecimento de novaslesões em um paciente sob o tratamento do composto de fórmula 1, seu salou solvato farmaceuticamente aceitável do tipo ou uma mistura desses.

Resposta Parcial (PR), conforme aqui utilizado, a não ser queseja indicado de outra forma, se refere a pelo menos um decréscimo de 30%na soma das LDs das lesões alvo (tomando como referência a soma da linhade base), sem a progressão de lesões não-alvo e o não-aparecimento denovas lesões em um paciente sob o tratamento do composto de fórmula 1,seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do tipo ou uma mistura des-ses.

Deve ser ainda percebido que regimes de dosagem podem serajustados por uma pessoa versada na técnica para acomodar de forma maisconveniente a coordenação dos regimes de dosagem de um composto defórmula 1, ou um sal ou solvato do tipo farmaceuticamente aceitável, e agen-tes terapêuticos adicionais, se tais ajustes forem terapeuticamente aceitá-veis. Por exemplo, se um agente terapêutico adicional for administrado comouma infusão uma vez a cada 4 semanas, um regime de dosagem de umcomposto de fórmula 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveldo tipo, de 3/1 ou 2/2, ou um regime de dosagem contínuo, poderia melhorcoordenar com o regime do agente terapêutico adicional.

Conforme aqui utilizado, "um composto de fórmula 1" ou "com-posto 1" se refere à 5-[(Z-)-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[(2S)-2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.Também deve ser entendido que qualquer referência a "um composto defórmula 1" ou "composto 1" ou "5-[(Z-)-(5-flúor-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)metil]-N-[(2S)-2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida" também se refere a qualquer sal ou solvato farmaceuticamen-te aceitável do tipo, ou a misturas dos tipos. Preferivelmente o sal farmaceu-ticamente aceitável é um sal de maleato.

Referências às quantidades de um composto de fórmula 1 sereferem às quantidades equivalentes de base livre. Por exemplo, se umcomposto de fórmula 1 é usado na forma de um sal, referência a "50 mg docomposto 1" ou "50 mg do composto 1", equivalente de base livre" significa aquantidade de sal que poderia ser necessária para proporcionar 50 mg debase livre na dissociação completa do sal.

Conforme aqui utilizado, "Cmax" se refere à concentração plasmá-tica máxima; tmax se refere ao tempo quando a Cmax ocorre após a adminis-tração da dosagem; AUC se refere à área sob a curva concentração plasmá-tica-tempo do tempo zero ao infinito; ti/2 se refere à meia-vida de eliminaçãoplasmática; CV % se refere ao coeficiente porcentual de variação; C(dUrante 24h) se refere à concentração plasmática em 24 h após a dosagem; e QD indica uma vez por dia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOO composto de fórmula 1, ou sais e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis dos tipos, podem ser preparados conforme descrito nas PatentesU.S. N2s 6.653.308, W003/070723 (US 2003/0092917) e W02005-033098(US 2005-0118255), as quais são incorporadas aqui por referência. Certosmateriais de partida podem ser preparados de acordo com métodos familia-res para aquelas pessoas versadas na técnica e certas modificações sintéti-cas podem ser feitas de acordo com métodos familiares para aquelas pes-soas versadas na técnica. Formulações preferidas do composto 1 são reve-ladas em WO 04/024127 (US 2004/29930), as quais são aqui incorporadaspor referência.

O composto de fórmula 1 é capaz de formar uma ampla varieda-de de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora taissais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração paramamíferos, é geralmente desejável na prática inicialmente isolar o compostode fórmula 1 da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitá-vel e, a seguir, simplesmente converter o último de volta para o composto debase livre por tratamento com um reagente alcalino e subseqüentementeconverter a última base livre em um sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável. Os sais de adição de ácido desses compostos de base des-ta invenção são prontamente preparados pelo tratamento do composto debase com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânicoou mineral escolhido em um meio de solvente aquoso ou em um solventeorgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Na evaporação cuidadosado solvente, o sal sólido desejado é prontamente obtido. O sal de ácido de-sejado pode também ser precipitado de uma solução da base livre em umsolvente orgânico pela adição à solução de um ácido orgânico ou mineralapropriado. Particularmente, o composto de fórmula 1 forma um sal de ma-leato, conforme descrito em WO 2005-033098 (US 2005-0118255), o qual éconveniente para a administração a mamíferos.

A administração do composto de fórmula 1, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável ou solvato seu, pode ser efetuada por qualquer métodoque permita a distribuição do composto ao sítio de ação. Estes métodos in-cluem administração pelas vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral(incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão,intraocular (tópica, conjuntival, intra-vítrea ou "sub-Tenon"), tópica e retal.

O composto pode, por exemplo, ser fornecido em uma formaadequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó,formulação de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção pa-renteral como solução, suspensão ou emulsão estéril, para administraçãotópica como um ungüento ou creme ou para administração retal como umsupositório. O composto pode estar nas formas de dosagem unitárias ade-quadas para administração individual de dosagens precisas. Preferivelmen-te, formas de dosagem incluem um veículo ou excipiente farmacêutico con-vencional e o composto de fórmula 1, ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável do tipo como um ingrediente ativo. Além disso, formas dedosagem podem incluir outros agentes, veículos, adjuvantes farmacêuticosou medicinais, etc. Formulações preferidas de um composto de fórmula 1são reveladas em WO 04/024127 (US 2004/229930).

Formas de administração parenteral exemplares incluem solu-ções ou suspensões em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluçõesde dextrose ou propilenoglicol aquosas. Tais formas de dosagem podem seradequadamente tamponadas, caso desejado.

Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchi-mentos inertes, água e vários solventes orgânicos. A composição farmacêu-tica pode, caso desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromati-zantes, ligantes, excipientes e semelhantes. Desta forma, para administra-ção oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico,podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes tais comoamido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes ligantestais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantestais como estearato de magnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco são geral-mente úteis para propósitos de formação de comprimidos. Composições só-lidas de um tipo similar também podem ser empregadas em cápsulas de ge-latina de enchimento macio e duro. Materiais preferidos para isso incluemlactose ou açúcar de leite e polietilenoglicóis de alto peso molecular. Quandosuspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, ocomposto ativo ali pode ser combinado com vários agentes adoçantes ouaromatizantes, materiais corantes ou corantes e, caso desejado, agentesemulsificantes ou agentes suspensores, juntamente com diluentes tais comoágua, etanol, propilenoglicol, glicerina ou combinações dos tipos .

Em modalidades preferidas das formas de dosagem da inven-ção, a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral, mais preferivel-mente, um comprimido ou uma cápsula.

Em modalidades preferidas dos métodos da invenção, o com-posto de fórmula 1, ou um sal ou solvato do tipo farmaceuticamente aceitá-vel, é administrado oralmente, tal como, por exemplo, usando uma forma dedosagem oral conforme descrito na Publicação de Patente U.S. N0 US2004/229.930, e na Publicação PCT correspondente Ns WO 04/024127.

Os métodos incluem a administração do composto de fórmula 1,ou um sal ou solvato do tipo farmaceuticamente aceitável, usando qualquerregime de dosagem desejado. Em uma modalidade específica, o composto éadministrado uma vez por dia ("quaqe die", ou QD), ou duas vezes por dia("bis in die", ou BID), embora a administração mais ou menos freqüente es-teja dentro do escopo da invenção. O composto pode ser administrado aomamífero, incluindo um ser humano, em um estado alimentado ou em jejum,preferivelmente em um estado em jejum (sem comida ou bebida 2 horas an-tes e depois da administração).

Métodos de preparação de várias formas de dosagem com umaquantidade específica do composto de fórmula 1 são conhecidos, ou serãoaparentes para aquelas pessoas versadas na técnica. Para exemplos, verRemington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter,Pa., 15â edição (1975).

Valores de Cmax, ou concentrações plasmáticas totais máximas,de um composto de fórmula 1 podem ser medidas de acordo com as técni-cas bem conhecidas pelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, de-pois de um composto de fórmula 1 ter sido administrado a um mamífero,amostras de sangue podem ser tomadas em pontos de tempo fixos duranteum período de tempo (por exemplo, 24 horas) e a concentração do soro ouplasmática do composto de fórmula 1 pode ser medida usando técnicas ana-líticas padrões conhecidas na técnica. Determinações de Cmax in vivo po-dem, a seguir, ser feitas pela marcação da concentração de soro ou plasmá-tica do composto de fórmula 1 ao longo da ordenada (eixo geométrico y)contra o tempo ao longo da abscissa (eixo geométrico x).

EXEMPLOS

Aspectos particulares da presente invenção podem ser adicio-nalmente descritos por referência aos exemplos abaixo. Os exemplos abaixosão tencionados para ilustrar modalidades particulares da presente invençãoe não são tencionados para limitar o escopo da invenção de qualquer forma.

EXEMPLO 1: ESTUDO IN VIVO EM PACIENTES COM TUMOR SÓLIDO

O sal de maleato do composto 1 foi administrado a pacienteshumanos com malignidades de tumor sólido não sensíveis a terapias con-vencionais em um estudo de múltiplos centros de incrementação de dose defase I. Os tipos de malignidades de tumor incluíram carcinoma colo-retal,carcinoma de célula retal, carcinoma esofageal, carcinoma de timo, mastoci-tose, câncer de pulmão e neoplasia endócrina múltipla do tipo II. Os pacien-tes foram tratados em grupos de 6 com doses QD incrementadas (uma pordia) do sal de maleato do composto 1 sob condições de jejum. Cada ciclo deestudo de 5 semanas consistiu de 4 semanas de tratamento seguido por 1semana de repouso (cronograma 4/1), ou dosagem contínua sem qualquerperíodo de repouso.

Perfis farmacocinéticos completos foram coletados no Dia 1 doCiclo 1 (C1D1), no Dia 28 do Ciclo 1 (C1D28) e no Dia 28 do Ciclo 2(C2D28). Parâmetros farmacocinéticos preliminares para os primeiros 44pacientes, isto é, os primeiros 7 grupos de dosagem, foram estimados usan-do tempos de coleta nominais e dados bioanalíticos sem qualidade garantidae de qualidade controlada. Estes dados são resumidos na Tabela 1A e naTabela 1B. As quantidades de dosagem na Tabela 1A e na Tabela 1B sãoquantidades equivalente de base livre.TABELA 1A. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICQS PLASMÁTICOS MÉ-DIOS PRELIMINARES (%CV) EM INDIVÍDUOS COM TUMORES SÓLIDOS

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TABELA 1B. CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA MÉDIA (NG/ML) APÓS AÚLTIMA DOSE NO CICLO 1 DIA 28

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No cálculo dos dados C2D28 para o cronograma de dosagem de

25 mg de QD 4/1, os dados de um paciente foram excluídos, que teve ele-vadas concentrações plasmáticas incomuns (Cmax = 394 ng/mL); AUC(0-24) =6997 ng.h/mL); a razão para as exposições aproximadamente 5 vezes maiselevadas no C2D28 em comparação com C1D28 nesse paciente são desco-nhecidas.

O composto de fórmula 1 administrado no estado de jejum foiabsorvido nas primeiras 6 horas depois da dosagem. A meia vida plasmáticaterminal média (ti/2) em 24 horas depois da dosagem no C1D1 variou de10,8 até 18,8 horas. Para pacientes no cronograma de dosagem 4/1, na co-letânea das amostras de sangue por 144 horas (durante o período de lava-gem) depois da última dose no Dia 28 do ciclo de dosagem, uma ti/2 maislonga foi identificada; estimativas da média para essa Xyz variaram de 13,2até 26,9 horas pelos grupos de dose. Essa fase de eliminação mais longaocorreu mais tarde, geralmente aproximadamente em 72 horas depois dadosagem, e depois das concentrações de plasma já terem declinado signifi-cativamente. Não houve alteração no perfil de eliminação de plasma geralpara o fármaco pelos grupos de 25 a 250 mg avaliados até agora.

Baseando-se na tv2 efetiva, não houve acúmulo inesperado dofármaco com dosagem contínua na maioria dos indivíduos, conforme visto apartir das exposições de plasma no Dia 28 da dosagem. Também, quandocomparando a Cmax de C1D28 de 100 mg de QD contínuo, com Cmax deC2D28 de 100 mg de QD contínuo na Tabela 1A, os dados mostraram quenão houve acúmulo de fármaco no plasma dos pacientes sofrendo dosagemde 100 mg de QD contínuo do ciclo 1 para o ciclo 2. A mesma conclusão foitirada quando a AUC0-24 de C1D28 e aquela do C2D28 de 100 mg de QDcontínuo na Tabela 1A foram comparadas.

O estado estabilizado foi antecipado na primeira semana de do-sagem. Conforme visto na Tabela 1B, a extrapolação além das concentra-ções plasmáticas medidas em 144 horas (durante o período de repouso de-pois da última dose do Ciclo 1) indicou que as concentrações do compostode fórmula 1 declinaram até níveis negligíveis (< 5 ng/mL) antes do início dadosagem no ciclo seguinte.

Os dados reportados aqui dos primeiros 44 pacientes demons-traram, de um modo geral, uma farmacocinética dose-linear. Por exemplo,de acordo com os dados na Tabela 1A, a AUC(0-24) média C2D28 do estadoestável foi 794 e 9770 ng.h/mL para os grupos de dosagem de 25 e 250 mg(cronograma 4/1), respectivamente, o que representou incrementos deAUG(o-24) de 1:12 para incrementos de dose de 1:10, respectivamente. Tam-bém, por exemplo, de acordo com a Tabela 1B, a concentração plasmáticamédia em um certo ponto de tempo, de composto de fórmula 1, foi aproxi-madamente proporcional à quantidade do composto 1 administrado. Por e-xemplo, na hora 4, a concentração plasmática média de 25 mg de QD 4/1,50 mg de QD 4/1 e 150 mg de QD 4/1 é 58,28, 81,10 e 230,8 ng/mL, respec-tivamente.

Em resumo, a farmacocinética plasmática do composto de fór-mula 1 nesse estudo em pacientes com tumores sólidos indicou a absorçãodo fármaco nas primeiras 6 horas depois da dosagem, seguido pela elimina-ção do plasma com um efetivo de 11 a 19 horas. Não houve acúmulo defármaco inesperado com dosagem contínua em comparação com a dosa-gem no cronograma 4/1.

EXEMPLO 2: ESTUDO DE EFICÁCIA EM HUMANOS COM TUMORES SÓLIDOS

50 pacientes foram tratados sob um estudo de múltiplos centrosde incremento de dose de pacientes com malignidades de tumores sólidosnão sensíveis às terapias convencionais. Os tipos de malignidades de tumo-res que os pacientes tinham incluíam carcinoma colo-retal, carcinoma decélula renal, carcinoma esofageal, carcinoma de timo, mastocitose, câncerde pulmão e neoplasia endócrina múltipla tipo Il e outras malignidades. Ospacientes foram tratados em grupos de 6 com doses QD incrementadas (u-ma vez por dia) de um sal de maleato de um composto de fórmula 1. Cadaciclo de estudo foi um ciclo de cinco semanas consistindo em 4 semanas detratamento seguido por 1 semana de repouso (cronograma 4/1) ou um ciclo decinco semanas de dosagem contínua sem qualquer período de repouso.

Desses 50 pacientes, todos os pacientes foram avaliados paradeterminações de eficácia. O tamanho do tumor foi medido no final de cadaciclo de tratamento. Dentre os 50 pacientes, 1 paciente apresentou a com-pleta resposta e 7 pacientes apresentaram resposta parcial de redução detumor de até 30% no volume. A resposta parcial de quatro desses sete paci-entes foi confirmada por uma avaliação de repetição quatro semanas maistarde. A resposta parcial dos outros três pacientes não foi confirmada. O en-colhimento tumoral foi determinado ou por varredura de CT ou MRI como porcritério RECIST. Estes resultados estão resumidos na tabela 2.TABELA 2. ESTUDO DE EFICÁCIA EM HUMANOS COM TUMORES SÓLIDOS

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Na Tabela 2, PR significa resposta parcial, CR significa respostacompleta. Durante o 2- ciclo de tratamento do paciente número 1, o pacienteequivocadamente aumentou a quantidade tomada para 100 mg de equiva-lente de base livre por alguns dias.

Todas as referências aqui citadas, incluindo patentes, pedidosde patente, publicações e documentos de prioridade são aqui incorporadospor referência nas suas totalidades.

Claims

1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que compre-ende um composto de fórmula 1:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistu-ra do mesmo, em uma quantidade de 5 a 300 mg de equivalente de baselivre.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que a quantidade é de 25 a 300 mg de equivalente debase livre.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que a quantidade é de 50 a 250 mg de equivalente debase livre.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que a quantidade é de 100 a 200 mg de equivalente debase livre.

5. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é umaforma de dosagem oral.

6. Uso de uma quantidade de 5 a 300 mg de equivalente de ba-se livre de um composto de fórmula 1:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma mistu-ra do mesmo,caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composi-ção farmacêutica para tratamento de câncer em um paciente.

7. Uso de uma quantidade de 5 a 300 mg de equivalente de ba-se livre de um composto de fórmula 1, ou de um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo, ou uma mistura do tipo do mesmo,caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composi-ção farmacêutica para tratamento de um distúrbio oftálmico relacionado comVEGF ou angiogênese em um paciente.

8. Método de tratamento de câncer em um paciente, caracteri-zado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de um com-posto de fórmula 1:<formula>formula see original document page 29</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistu-ra do mesmo, em uma quantidade de 5 a 300 mg de equivalente de baselivre por dia.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em um tumor es-tromal gastrointestinal, carcinoma celular renal, carcinoma celular biliar, car-cinoma da tireóide, adenocarcinoma de cólon, carcinoma de tecido conjunti-vo alveolar, timoma, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmãode célula não-pequena, um tumor neuroendócrino, câncer de pulmão de cé-lula pequena, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mielóide aguda, cân-cer de próstata, Iinfoma e câncer pancreático.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a quantidade é de 50 a 250 mg de equivalente de base livre.

11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a quantidade é de 100 a 200 mg de equivalente de base livre.

12. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a quantidade é 150 mg de equivalente de base livre ou 200 mgde equivalente de base livre.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a-12, caracterizado pelo fato de que a quantidade é administrada em um cro-nograma de dosagem contínua.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a-12, caracterizado pelo fato de que a quantidade é administrada em um cro-nograma de dosagem intermitente.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pe-lo fato de que o cronograma de dosagem intermitente compreende um perí-odo de tratamento de 2 a 4 semanas e um período de repouso de 1 a 2 se-manas.

16. Método de tratamento de um distúrbio oftálmico relacionadocom VEGF ou angiogênese em um paciente, caracterizado pelo fato de quecompreende a administração ao paciente de um composto de fórmula 1, oude um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistu-ra do mesmo, em uma quantidade de 5 a 300 mg de equivalente de baselivre por dia.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pe-lo fato de que o distúrbio oftálmico é degeneração macular relacionada coma velhice, neovascularização coroidal, retinopatia, retinite, uveíte, oclusão daveia retinal, neovascularização da íris, neovascularização da córnea, edemamacular ou glaucoma neovascular.