BRPI0616263A2 - moduladores canabinàides do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol - Google Patents

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Fina Liotta
Mingde Xia
Michael P Wachter
Scott A Beers
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

MODULADORES CANABINàIDES DO TIPO TE-TRAHIDRO-CICLOPENTIL PIRAZOL. Esta invenção refere-se a um composto de fórmula (I) modulador de canabinóldes do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol: e a um método de uso no tratamento, na melhora ou na prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptores de canabinóides.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DORES CANABINÓIDES DO TIPO TETRAHIDRO-CICLOPENTIL PIRA-ZOL".
Referência a Pedidos Correlatos
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisó-
rio US Série N0 60/720.029, depositado em 23 de setembro de 2005, queestá aqui incorporado em sua integridade a título de referência e para todosos fins.
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a compostos moduladores canabinóides
do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol (CB) e a um método para uso no trata-mento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença media-da por receptores de canabinóide.Fundamentos da Invenção
Antes da descoberta dos receptores de canabinóide CB1 e CB2,o termo canabinóide era usado para descrever os componentes biologica-mente ativos de Cannabis sativa, os mais abundantes deles sendo o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol.
<formula>formula see original document page 2</formula>
THC é um agonista parcial moderadamente potente dos recepto-res de CB1 e CB2 e é considerado o "canabinóide clássico", um termo agorausado para indicar outros análogos e derivados que são estruturalmente re-lacionados com o núcleo THC do dibenzopirano tricíclico. O termo "canabi-nóide não clássico" refere-se a agonistas de canabinóides estruturalmenterelacionados com o canabidiol.
As investigações farmacológicas concentraram-se em modula-dores seletivos de receptores de CB da classe estrutural do pirazol, que in-cluem SR 141716A (o sal de monocloridrato def SR 141716) e SR 144528.<formula>formula see original document page 3</formula>
Moduladores canabinóides do tipo pirazol são um entre as mui-tas classes estruturais diferentes que auxiliaram o desenvolvimento da far-macologia de CB1 ajudaram a determinar os efeitos biológicos mediados pe-los receptores de canabinóides, vão levar a novos refinamentos dos com-postos atuais e constituirão uma fonte de novas classes químicas no futuro.
Certos compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e outros)que foram originalmente classificados como antagonistas seletivos são ago-ra considerados "agonistas inversos" em vez de antagonistas puros. Agonis-tas inversos têm a capacidade de diminuir o nível constitutivo de ativação dereceptores na ausência de um agonista em vez de apenas bloquear a ativa-ção induzida pela ligação do agonista ao receptor. A atividade constitutivados receptores de CB tem implicações importantes já que existe um nível desinalização contínua pelo CB1 e pelo CB2 mesmo na ausência de um ago-nista. Por exemplo, SR 141716A aumenta os níveis protéicos de CB1 esensibiliza as células para uma ação agonista, dessa forma indicando queagonistas inversos podem constituir uma outra classe de Iigandos usadospara modular o sistema endocanabinóide e as vias de sinalização descen-dentes ativadas por receptores de CB.
O Pedido PCT W02006/030124 descreve derivados de pirazolcomo agonistas de receptores de CB1 ou CB2.
Avanços na síntese de CB e Iigandos canabimiméticos levaramao desenvolvimento da farmacologia de receptores e fornecem provas daexistência de subtipos adicionais de receptores de canabinóides. No entan-to, permanece a constante necessidade da identificação e do desenvolvi-mento de moduladores canabinóides dos receptores de CB1 ou CB2 para otratamento de uma variedade de síndromes, distúrbios e doenças modula-das por receptores de CB.
Descrição Detalhada da Invenção
Esta invenção refere-se a um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mes-mo onde
as linhas tracejadas entre as posições 2-3 e as posições 3a-6ana fórmula (I) representam as localizações de cada uma das duas ligaçõesduplas presentes quando X-i R-i está presente;
as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e as posições 6a-1na fórmula (I) representam as localizações de cada uma das duas ligaçõesduplas presentes quando X2R2 está presente;
a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 na fórmula (I) repre-senta a localização de uma ligação dupla;
Xt,está ausente ou é alquileno inferior;
X2 está ausente ou é alquileno inferior;
onde somente um de X1R1 e X2R2 está presente;
X3 está ausente ou é alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-;
quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente,X4 está ausente ou é alquileno inferior;
quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está presente,X4 está ausente;
R1 é selecionado de hidrogênio, alquil (opcionalmente substituí-do em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), aril,C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil écada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogê-nio, alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi);
R2 é selecionado de hidrogênio, alquil (opcionalmente substituí-do em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), aril,C3-C12 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil écada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogê-nio, alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi);
R3 é -C(O)-Z1(R5), -SO2-NR6-Z2(R7) ou -C(O)-NR8-Z3(R9);quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente,X4 está ausente ou é alquileno inferior e R4 é hidróxi, alcóxi inferior, halogê-nio, aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-C12 cicloalquil ou hete-rociclil é cada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições comhidróxi, oxo, alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posiçõescom halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi) ou halogênio;
quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está presente,X4 está ausente, e R4 é CH-aril ou CH-heterociclil, onde aril ou heterociclil écada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições com hidróxi,alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi) ou halogênio e R3 não é -C(O)-Z1(R5);
R5 é aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquil, al-quil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, car-bamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclil;
R6 é hidrogênio ou alquil inferior;
R7 é aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquil, al-quil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, car-bamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclil;
R8 é hidrogênio ou alquil inferior;
Rg é aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquil, al-quil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, car-bamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclil;
Z1 e Z2 cada um está ausente ou é alquil; e,
Z3 está ausente, -NH-, -SO2- ou alquil (onde alquil é opcional-mente ainda substituído em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi,alquil inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde Xiestá ausente ou é alquileno inferior e Ri é selecionado de hidrogênio, alquil(opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio, hidróxiou alcóxi inferior), aril, C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-Ci2 ci-cloalquil ou heterociclil é cada um opcionalmente substituído em uma oumais posições com halogênio, alquil (opcionalmente substituído em uma oumais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi(opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio ou hi-dróxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde Xiestá ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquil (opcionalmente substi-tuído em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior) ouaril, onde aril é opcionalmente substituído em uma ou mais posições comhalogênio, alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições comhalogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substi-tuído em uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde Xiestá ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquil ou aril, onde aril é op-cionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-C(O)-Zi(R5); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z1 está ausente ou é alquil; e, R5 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi,oxo, halogênio, amino, aminoalquil, alquil (opcionalmente substituído emuma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (op-cionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio ou hidró-xi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, carbamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxiou heterociclil.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-C(O)-R5; X3 está ausente; e, R5 é heterociclil opcionalmente substituído com aril.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-SO2-NR6-Z2(R7); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R6 é hidrogênioou alquil inferior; Z2 está ausente ou é alquil inferior; e, R7 é aril, C3-Ci2 ci-cloalquil ou heterociclil.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-SO2-NH-Z2(Rt); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z2 está ausente oué alquil inferior; e, R7 é aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-C(O)-NR8-Z3(R9); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R8 é hidrogênioou alquil inferior; Z3 está ausente ou é alquil (onde alquil é opcionalmenteainda substituído em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou car-bonilalcóxi); e, R9 é aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil cada um opcional-mente substituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, alquil (opcional-mente substituído em uma ou mais posições com opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxiou carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-C(O)-NH-Z3(Rg); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente ainda substituído em uma ou maisposições com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R9 é aril, C3-C12 ciclo-alquil ou heterociclil cada um opcionalmente substituído com um ou maishidróxi, oxo, halogênio, alquil, alcóxi ou carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-C(O)-NH-Z3(Rg); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Rg é aril opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi ou halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-C(O)-NH-Z3(R9); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R9 é C3-Ci2 cicloalquil op-cionalmente substituído com um ou mais hidróxi, oxo, alquil, alcóxi ou carbo-nilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde R3 é-C(O)-NH-Z3(Rg); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R9 é heterociclil opcional-mente substituído com um ou mais carbonilalcóxi.Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde alinha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou éalquileno inferior e R4 é aril opcionalmente substituído no aril em uma oumais posições com halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde alinha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou éalquileno inferior e R4 é aril opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções com halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde alinha tracejada entre a posição quando a linha tracejada entre a posição 6 eX4R4 está presente, X4 está ausente e R4 é CH-aril ou CH-heterociclil, ondearil ou heterociclil é cada um opcionalmente substituído em uma ou maisposições com hidróxi, oxo, alquil, alcóxi ou halogênio e R3 não é-C(O)-Z1(R5).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde alinha tracejada entre a posição quando a linha tracejada entre a posição 6 eX4R4 está presente, X4 está ausente e R4 é CH-aril ou CH-heterociclil, ondearil ou heterociclil é cada um opcionalmente substituído em uma ou maisposições com alcóxi ou halogênio e R3 não é -C(O)-Zi(R5).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde alinha tracejada entre a posição quando a linha tracejada entre a posição 6 eX4R4 está presente, X4 está ausente e R4 é CH-aril opcionalmente substituí-do no aril em uma ou mais posições com alcóxi ou halogênio e R3 não é-C(O)-Z1(R5).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula(Ia)<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mes-mo onde Xi está ausente; X3 está ausente ou é alquilideno inferior; quando alinha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou éalquileno inferior; quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 estápresente, X4 está ausente; Ri é selecionado de hidrogênio, alquil ou aril on-de aril é opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogê-nio; R3 é -C(O)-Z1(R5), -SO2-NR6-Z2(R7) ou -C(O)-NR8-Z3(R9); quando a linhatracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou é alqui-leno inferior e R4 é aril opcionalmente substituído no aril em uma ou maisposições com halogênio; quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4está presente, X4 está ausente e R4 é CH-aril opcionalmente substituído noaril em uma ou mais posições com alcóxi ou halogênio e R3 não é-C(O)-Z1(R5); R5 é heterociclil opcionalmente substituído com aril; R6 é hi-drogênio; R7 é aril, C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil; Re é hidrogênio; Rg é aril,C 3-C12 cicloalquil ou heterociclil cada um opcionalmente substituído com umou mais hidróxi, oxo, halogênio, alquil, alcóxi ou carbonilalcóxi; Z-i e Z2 cadaum está ausente ou é alquil inferior; e, Z3 está ausente ou é alquil (onde al-quil é opcionalmente ainda substituído em uma ou mais posições com halo-gênio, hidróxi ou carbonilalcóxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula
(Ia) ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo ondeX1R1, X3R3 e X4R4 são dependentemente selecionados de
<table>table see original document page 10</column></row><table>Composto XiR1 X3R3 X4R4
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Compostos de fórmula (I) e formas farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos incluem aqueles selecionados de:
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
Definições
Conforme usado neste relatório, os termos a seguir têm os se-guintes significados:
O termo "alquil" significa um radical hidrocarboneto monovalentesaturado de cadeia reta ou ramificada de até 10 átomos de carbono. Alquiltipicamente inclui, porém sem limitação, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, t-butil, pentil, hexil, heptil e outros.O termo "alquil inferior" significa um radical alquil de até 4 áto-mos de carbono. O ponto de ligação pode ser em qualquer átomo de carbo-no do alquil ou alquil inferior e, quando ainda substituído, as variáveis substi-tuintes podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono.
O termo "alquileno" significa um grupo de ligação hidrocarbonetomonovalente saturado de cadeia reta ou ramificada de até 10 átomos de car-bono, sendo que o grupo de ligação é derivado pela remoção de um átomode hidrogênio cada um de dois átomos de carbono. Alquileno tipicamenteinclui, porém sem limitação, metileno, etileno, propileno, isopropileno,n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno e outros. O termo "alqui-leno inferior" significa um grupo de ligação alquileno de até 4 átomos de car-bono. O ponto de ligação pode ser em qualquer átomo de carbono do alqui-leno ou alquileno inferior e, quando ainda substituído, as variáveis substituin-tes podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono.
O termo "alquilideno" significa um grupo de ligação alquileno de1 a 10 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla formada en-tre dois átomos de carbono adjacentes, onde a ligação dupla é derivada pelaremoção de um átomo de hidrogênio cada um dos dois átomos de carbono.Os átomos podem estar orientados em torno da ligação dupla na conforma-ção eis (E) ou trans (Z). alquilideno tipicamente inclui, porém sem limitação,metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2-butenileno) eoutros. O termo "alquilideno inferior" significa um radical ou grupo de ligaçãode 1 a 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode ser qualquer átomode carbono do alquilideno ou alquilideno inferior e, quando ainda substituído,as variáveis substituintes podem ser colocadas em qualquer átomo de car-bono.
O termo "alcóxi" significa um radical alquil, alquileno ou alquili-deno de até 10 átomos de carbono ligado via um átomo de oxigênio, sendoque o ponto de ligação é formado pela remoção do átomo de hidrogênio deum substituinte hidróxido em um radical primitivo. O termo "alcóxi inferior"significa um radical alquil, alquileno ou alquilideno de até 4 átomos de car-bono. Alcóxi inferior tipicamente inclui, porém sem limitação, metóxi, etóxi,propóxi, butóxi e outros. Quando ainda substituído, as variáveis substituin-tes podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono do alcóxi.
O termo "cicloalquil" significa um radical ou grupo de ligação dotipo sistema de anel hidrocarboneto monocíclico, policíclico ou ligado porponte, saturado ou parcialmente insaturado. Um anel de 3 a 20 átomos decarbono pode ser designado por C3-20 cicloalquil; um anel de 3 a 12 átomosde carbono pode ser designado por C3-12 cicloalquil, um anel de 3 a 8 áto-mos de carbono pode ser designado por C3.8 cicloalquil e outros.
Cicloalquil tipicamente inclui, porém sem limitação, ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil, indanil, in-denil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil,6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzocicloheptenil, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclooctenil, fluorenil, bicielo[2,2,1]heptii, bici-clo[2,2,1]heptenil, biciclo[2,2,2]octil, biciclo[3,1,1]heptil, biciclo[3,2,1]octil, bi-ciclo[2,2,2]octenil, biciclo[3,2,1]octenil, adamantanil, octahidro-4,7-metano-1 H-indenil, octahidro-2,5-metano-pentalenil (também denominado hexahidro-2,5-metano-pentalenil) e outros. Quando ainda substituído, as variáveissubstituintes podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono do anel.
O termo "heterociclil" significa um radical ou grupo de ligação dotipo sistema de anel hidrocarboneto monocíclico, policíclico ou ligado porponte, saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, onde pelo menosum átomo de carbono do anel fora substituído com um ou mais heteroáto-mos independentemente selecionados de Ν, O ou S. Um sistema de anelheterociclil inclui ainda um sistema de anel tendo até 4 membros do anelsendo átomos de nitrogênio ou um sistema de anel tendo de 0 a 3 membrosdo anel sendo átomos de nitrogênio e 1 membro do anel sendo um átomo deoxigênio ou enxofre. Quando permitido pelas valências disponíveis, até doismembros de anel adjacentes podem ser um heteroátomo, onde um heteroá-tomo é nitrogênio e o outro é selecionado de Ν, O ou S. Um radical hetero-ciclil é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único car-bono ou um átomo de nitrogênio do anel. Um grupo de ligação heterociclil éderivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio cada um de átomos decarbono ou de nitrogênio do anel.
Heterociclil tipicamente inclui, porém sem limitação, furil, tienil,2/-/-pirrol, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, pirrolidinil, pirrolil, 1,3-dioxolanil, oxazolil,tiazolil, imidazolil, 2-imidazolinil (também denominado4,5-dihidro-1 H-imidazolil), imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, pirazolil,isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, 2/-/-piran,4H-piran, piridinil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil,piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, azepanil, indolizinil, indolil, isoindo-lil, 3/-/-indolil, indolinil, benzo[£>]furil, benzo[b]tienil, 1 H-indazolil, benzimidazo-lil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, ftalzi-nil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, quinuclidinil, hexahi-dro-1,4-diazepinil, 1,3-benzodioxolil (também conhecido como1,3-metilenedioxifenil), 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil (também conhecido co-mo 1,4-etilenedioxifenil), benzo-dihidro-furil, benzo-tetrahidro-piranil, ben-zo-dihidro-tienil, 5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-ciclohepta(b)tienil, 5,6,7-trihidro-4/-/-ciclohexa(£>)tienil, 5,6-dihidro-4/-/-ciclopenta(b)tienil, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptil, 1-aza-biciclo[2,2,2]octil, 8-aza-biciclo[3,2,1]octil, 7-oxa-biciclo[2,2,1]heptil e outros.
O termo "aril" significa um radical ou grupo de ligação do tiposistema de anel hidrocarboneto monocíclico ou policíclico com elétron õ con-jugado, insaturado, de 6, 9, 10 ou 14 átomos de carbono. Um radical aril éderivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo decarbono do anel. Um grupo de ligação arileno é derivado pela remoção dedois átomos de hidrogênio cada um de dois átomos de carbono do anel. Ariltipicamente inclui, porém sem limitação, fenil, naftalenil, azulenil, antracenil eoutros.
O termo "amino" significa um radical da fórmula ou -NH2.
O termo "aminoalauil" significa um radical da fórmula -NH-alquilou -N(alquil)2.
O termo "arilalcóxi" significa um radical da fórmula -O-alquil-aril.
O termo "arilóxi" significa um radical da fórmula -O-aril.O termo "carbamoil" significa um radical da fórmula ou-C(O)NH2.
O termo "carbamoilalauil" significa um radical da fórmula-C(0)NH-alquil ou -C(0)N(alquil)2.
O termo "carbonilalcóxi" significa um radical da fórmula-C(0)0-alquil.
O termo "carbóxi" significa um radical da fórmula -COOH ou-CO2H.
O termo "halo" ou "haloqênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidro-gênio em uma molécula de núcleo foram substituídos com um ou mais radi-cais ou grupos de ligação, onde o grupo de ligação, por definição, também éainda substituído.
O termo "dependentemente selecionado" significa que uma oumais variáveis substituintes estão presentes em uma combinação específica(por exemplo grupos de substituintes que normalmente aparecem em umalistagem tabular).
A nomenclatura dos substituintes usada na descrição da presen-te invenção foi criada usando normas de nomenclatura bastante conhecidaspelos especialistas na técnica (por exemplo, IUPAC).Formas Farmacêuticas
Os compostos da presente invenção podem estar presentes naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos,os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção refe-rem-se a formas de sal ácido/aniônico ou básico/catiônico atóxico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostosdesta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo,ser formados por mistura de uma solução do composto de acordo com a in-venção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal comoácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succíni-co, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbô-nico ou ácido fosfórico.
Além disso quando os compostos da presente invenção contêmuma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mes-mos podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou depotássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo sais de cálcio ou demagnésio; e sais formados com Iigandos orgânicos adequados, por exemplosais de amônio quaternário. Assim sendo, sais farmaceuticamente aceitá-veis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, ben-zoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato(ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrãto,edetato, fumarato, gliconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromo, cloridrato,iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, ole-ato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succi-nato, tartarato, tosilato.
A presente invenção inclui em seu escopo pró-drogas e metabó-litos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-drogas e metabólitosserão derivados funcionais dos compostos que são facilmente conversíveisin vivo em um composto ativo.
Portanto, nos métodos de tratamento da presente invenção, otermo "administrar" abrange em seu significado tratar, melhorar ou preveniruma síndrome, distúrbio ou doença descrita nesta invenção com um com-posto especificamente descrito ou com um composto, ou pró-droga ou me-tabólito do mesmo, que obviamente seria incluído no escopo da invençãoembora não especificamente descrito para alguns dos presentes compostos.
O termo "pró-droga" significa uma forma farmaceuticamente a-ceitável de um derivado funcional de um composto da in (ou de um sal domesmo), onde a pró-droga pode ser: 1) um precursor relativamente ativo quese converte in vivo em um componente ativo da pró-droga; e) um precursorrelativamente inativo que se converte in vivo em um componente ativo dapró-droga; ou 3) um componente relativamente menos ativo do compostoque contribui para a atividade biológica terapêutica depois de se tornar dis-ponível in vivo (i.e., como um metabólito). Procedimentos convencionaispara a seleção e a preparação de derivados do tipo pró-droga adequadosestão descritos, por exemplo, em "Desiqn of Prodruqs", ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985.
O termo "metabólito" significa uma forma farmaceuticamenteaceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou deum sal do mesmo), onde o derivado é um componente relativamente menosativo do composto que contribui para a atividade biológica terapêutica depoisde se tornar disponível in vivo.
A presente invenção contempla compostos de vários isômeros emisturas dos mesmos. O termo "isômero" refere-se a compostos que têm amesma composição e peso molecular mas diferem nas propriedades físicase/ou químicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomosmas diferem em estrutura. A diferença estrutural pode ser na constituição(isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano de luz polarizada(estereoisômeros).
O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituiçãoidêntica que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Enantiômeros ediastereômeros são estereoisômeros onde um átomo de carbono assimetri-camente substituído age como um centro quiral. O termo "quiral" refere-se auma molécula que não é superponível a sua imagem especular, implicandoa ausência de um eixo geométrico e de um plano ou centro de simetria. Otermo "enantiômero" refere-se a um par de espécies moleculares que sãoimagens especulares uma da outra e não são superponíveis. O termo "dias-tereômero" refere-se a estereoisômeros que não são relacionados como i-magens especulares. Os símbolos "R' e "S" representam a configuraçãodos substituintes em volta de um átomo(s) de carbono quiral. Os símbolos"R*" e "S*" representam as configurações relativas dos substituintes em voltade um átomo(s) de carbono quiral.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a um com-posto de quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, onde ocomposto não tem atividade ótica. O termo "atividade ótica" refere-se aograu em que uma molécula quiral ou mistura não racêmica de moléculasquirais gira o plano de luz polarizada.
O termo "isômero geométrico" refere-se a isômeros que diferemna orientação dos átomos substituintes em relação a uma ligação dupla car-bono-carbono, a um anel cicloalquil ou a um sistema bicíclico ligado por pon-te. Os átomos substituintes (que não H) em cada lado de uma ligação duplacarbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na configura-ção Έ" (lado oposto) ou configuração "cadeira", os substituintes estão emlados opostos em relação à ligação dupla carbono-carbono; na configuração"Z" (mesmo lado) ou configuração "bote", os substituintes estão orientadosno mesmo lado em relação à ligação dupla carbono-carbono. Os átomossubstituintes (que não H) presos a um anel carbocíclico podem estar emuma configuração eis ou trans. Na configuração "eis", os substituintes estãono mesmo lado em relação ao plano do anel; na configuração "trans", ossubstituintes estão em lados opostos em relação ao plano do anel. Os com-postos com uma mistura das espécies "eis" e "trans" são designados"cis/trans". Os átomos substituintes (que não H) presos a um sistema bicícli-co ligado por ponte podem estar em uma configuração "endo" ou "exo". Naconfiguração "endo", os substituintes presos a uma ponte (não a uma cabe-ça de ponte) apontam para a maior das duas pontes restantes; na configura-ção "exo", os substituintes ligados a uma ponte apontam para a menor dasduas pontes restantes.
Deve ficar entendido que os vários estereoisômeros substituin-tes, isômeros geométricos e misturas dos mesmos usados para preparar oscompostos da presente invenção encontram-se comercialmente disponíveis,podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comer-cialmente disponíveis ou podem ser preparados como misturas isoméricas eem seguida obtidos como isômeros resolvidos usando técnicas bastante co-nhecidos pelos especialistas na técnica.
Os indicadores isoméricos "R," "S," "S*," "R*," "Ε," "Z," "eis,""trans," "exo" e "endo" são usados da maneira descrita neste relatório paraindicar as configurações dos átomos em relação a uma molécula de núcleo edevem ser usados da maneira definida na literatura (IUPAC Recommendati-ons for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure Appi Chem., 1976,45:13-30).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo isômeros individuais por síntese específica para isômeros ou resolvidosa partir de uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencionaisincluem formar a base livre de cada isômero de um par isomérico usando umsal oticamente ativo (seguido de cristalização fracionada e regeneração dabase livre), formar um éster ou uma amida de cada um dos isômeros de umpar isomérico (seguido de separação cromatográfica e remoção do auxiliarquiral) ou resolver uma mistura isomérica de um material de partida ou deum produto final usando TLC preparatória (cromatografia em camada fina)ou uma coluna de HPLC quiral.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter umaou mais formas polimorfas ou cristalinas amorfas e como tais devem ser in-cluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos podemformar solvatos com água (i.e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns, eestes também devem ser abrangidos pelo escopo desta invenção.
Durante qualquer um dos processos para preparação dos com-postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável protegergrupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de interesse.Isto pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, tais comoaqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistrv. ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos proteto-res podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usandométodos conhecidos na literatura.
Uso Terapêutico
Os receptores dos canabinóides CB1 e CB2 pertencem à famíliade receptores acoplados à proteína G (GCPR), uma superfamília de recepto-res com um padrão característico de sete domínios transmembranosos, queinibe os canais de cálcio tipo N e/ou adenilato ciclase para inibir os canais decálcio tipo Q.Os receptores de CB1 estão presentes no SNC, predominante-mente expressos em regiões do cérebro associadas à memória e aos movi-mentos tais como o hipocampo (armazenamento da memória), cerebelo (co-ordenação da função motora, postura e equilíbrio), gânglios basais (controledos movimentos), hipotálamo (regulação térmica, liberação neuroendócrina,apetite), cordão espinhal (nocicepção), córtex cerebral (êmese) e regiõesperiféricas tais como órgãos linfóides (imunidade inata e mediada por célu-las), células do músculo liso vascular (pressão sangüínea), trato gastrointes-tinal (antiinflamatório inato no trato e no esôfago, duodeno, jejuno, íleo e có-lon, controle da motilidade esofágica e gastrointestinal), células do músculoliso do pulmão (broncodilatação), corpo ciliar (pressão intra-ocular).
Os receptores de CB2 parecem ser principalmente expressosperifericamente no tecido linfóide (imunidade inata e mediada por células),nos terminais nervosos periféricos (sistema nervoso periférico), nas célulasimunes do baço (modulação do sistema imunológico) e retina (pressão intra-ocular). mRNA de CB2 é encontrado no SNC em células granulosas cerebe-lares (coordenação da função motora).
Evidências farmacológicas e fisiológicas também sugerem quepodem haver outros subtipos de receptores de canabinóides que ainda de-vem ser clonados e caracterizados.
Onde a ativação ou inibição de um receptor de CB parece medi-ar várias síndromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicaçãoclínica incluem, porém sem limitação, controle do apetite, regulação do me-tabolismo, diabetes, redução da pressão intra-ocular associada a glaucoma,tratamento de distúrbios sociais e distúrbios de humor, tratamento de distúr-bios associados à convulsão, tratamento de distúrbios associados a abusode substâncias, melhora do aprendizado, da cognição e da memória, contro-le de contração de órgãos e de espasmos musculares, tratamento de distúr-bios intestinais, tratamento de distúrbios respiratórios, tratamento de distúr-bios da atividade Iocomotora ou dos movimentos, tratamento de distúrbiosimunes e inflamatórios, regulação do crescimento celular, uso no controle dador, uso como agente neuroprotetor e outros.Por conseguinte, moduladores de receptores de canabinóides,inclusive os compostos de fórmula (I) ou (Ia) da presente invenção, são úteispara tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença media-da por receptores de canabinóides que inclui, porém sem limitação, controledo apetite, regulação do metabolismo, diabetes, pressão intra-ocular associ-ada a glaucoma, dor, distúrbios sociais e distúrbios de humor, distúrbios as-sociados à convulsão, distúrbios de abuso de substâncias, distúrbios de a-prendizado, cognição e/ou memória, distúrbios intestinais, distúrbios respira-tórios, distúrbios da atividade locomotora, distúrbios dos movimentos, distúr-bios imunes ou distúrbios inflamatórios, controle da contração de órgãos ouespasmos musculares, melhora do aprendizado, cognição e/ou memória,regulação do crescimento celular, proporcionar neuroproteção e outros.
A presente invenção refere-se a um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptores decanabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode fórmula (I).
A presente invenção refere-se a um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptores decanabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode fórmula (Ia) ou de uma pró-droga, metabólito, ou composição do mesmo.
A presente invenção refere-se a um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptores decanabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo um produto e/ou terapia combinadoscompreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e umagente terapêutico.
A presente invenção refere-se a um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptores decanabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo um produto e/ou terapia combinadoscompreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) eum agente terapêutico.
Agentes terapêuticos contemplados para uso em um produtoe/ou terapia combinados da presente invenção incluem um anticonvulsivanteou um agente contraceptivo. Os agentes anticonvulsivantes incluem, porémsem limitação, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácidovalpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e outros e misturas ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os agentes contraceptivos in-cluem, porém sem limitação, contraceptivos somente à base de progestina econtraceptivos que incluem um componente progestina e um componenteestrogênio. A invenção inclui ainda uma composição farmacêutica onde ocontraceptivo é um contraceptivo oral, e onde o contraceptivo opcionalmenteinclui um componente ácido fólico.
A invenção também inclui um método de contracepção em umindivíduo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composi-ção, onde a composição compreende um contraceptivo e um composto ago-nista inverso ou antagonista de receptores de CB1 de fórmula (I) ou (Ia), on-de a composição reduz a vontade de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indiví-duo a perder peso.
A presente invenção inclui moduladores de receptores de cana-binóides úteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio oudoença mediada por receptores de CB. A utilidade de um composto da pre-sente invenção ou de uma composição do mesmo como modulador de CBpode ser determinada de acordo com os métodos descritos neste relatório.O escopo de tal uso incluir tratamento, melhora ou prevenção de uma plura-lidade de síndromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptores de CB.
A presente invenção também se refere a um método para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por recep-tores de CB em um indivíduo com necessidade do mesmo onde a síndrome,distúrbio ou doença é associada ao apetite, metabolismo, diabetes, pressãointra-ocular associada a glaucoma, distúrbios sociais e distúrbios de humor,convulsões, abuso de substâncias, aprendizado, cognição ou memória, con-tração de órgãos ou espasmo muscular, distúrbios intestinais, distúrbios res-piratórios, distúrbios da atividade Iocomotora ou dos movimentos, distúrbiosimunes e inflamatórios, crescimento celular desregulado, controle da dor,neuroproteção e outros.
Um composto de fórmula (I) ou (Ia) para uso como modulador dereceptores de CB inclui um composto tendo uma constante de inibição mé-dia (IC5o) para atividade de ligação a receptores de CB entre cerca de 50mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 mM e cerca de 0,01 nM; entrecerca de 15 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 mM e cerca de 0,01nM; entre cerca de 1 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM e cer-ca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de100 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM e cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 20 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM e cerca de 0,1nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmula (I) ou (Ia) para uso como modulador dereceptores de CB da invenção inclui um composto tendo um IC50 de agonistade CB1 para atividade de ligação a agonistas de CB1 entre cerca de 50 mMe cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 mM e cerca de 0,01 nM; entre cercade 15 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 mM e cerca de 0,01 nM;entre cerca de 1 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM e cerca de0,01 nM; entre cerca de 200 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nMe cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM e cerca de 0,01 nM; entre cercade 20 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM e cerca de 0,1 nM; oucerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmula (I) ou (Ia) para uso como modulador dereceptores de CB da invenção inclui um composto tendo um IC50 de antago-nista de CB1 para atividade de ligação a antagonistas de CB1 entre cerca de50 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 mM e cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 mM e cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM ecerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM e cerca de 0,01 nM; entre cercade 100 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM e cerca de 0,01 nM;entre cerca de 20 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM e cerca de0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmula (I) ou (Ia) para uso como modulador dereceptores de CB da invenção inclui um composto tendo um IC5o de agonistainverso de CB1 para atividade de ligação a agonistas inversos de CB1 entrecerca de 50 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 mM e cerca de 0,01nM; entre cerca de 15 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 mM ecerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM e cerca de 0,01 nM;entre cerca de 100 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM e cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM ecerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmula (I) ou (Ia) para uso como modulador dereceptores de CB da invenção inclui um composto tendo um IC50 de agonistade CB2 para atividade de ligação a agonistas de CB2 entre cerca de 50 mMe cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 mM e cerca de 0,01 nM; entre cercade 15 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 mM e cerca de 0,01 nM;entre cerca de 1 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM e cerca de0,01 nM; entre cerca de 200 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nMe cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM e cerca de 0,01 nM; entre cercade 20 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM e cerca de 0,1 nM; oucerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmula (I) ou (Ia) para uso como modulador dereceptores de CB da invenção inclui um composto tendo um IC50 de antago-nista de CB2 para atividade de ligação a antagonistas de CB2 entre cerca de50 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 mM e cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 mM e cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM ecerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM e cerca de 0,01 nM; entre cercade 100 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM e cerca de 0,01 nM;entre cerca de 20 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM e cerca de0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.Um composto de fórmula (I) ou (Ia) para uso como modulador dereceptores de CB da invenção inclui um composto tendo um IC5o de agonistainverso de CB2 para atividade de ligação a agonistas inversos de CB2 entrecerca de 50 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 mM e cerca de 0,01nM; entre cerca de 15 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 mM ecerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 mM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM e cerca de 0,01 nM;entre cerca de 100 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM e cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM e cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM ecerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
O termo "receptor de canabinóides" refere-se a qualquer um dossubtipos conhecidos ou ainda desconhecidos da classe de receptores decanabinóides que podem ser ligados por um composto modulador de cana-binóides da presente invenção; em particular, um receptor de canabinóidesselecionado do grupo que consiste em um receptor de CB1 e um receptor deCB2. O termo "modulador" refere-se ainda ao uso de um composto da in-venção como agonista, antagonista ou agonista inverso de receptores deCB.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptores de CBem um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção ou de uma composição do mesmo, onde o receptor de canabinói-des é um receptor de CB1 ou de CB2; e, o composto é um agonista, antago-nista ou agonista inverso do receptor.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptores de CBem um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presenteinvenção em um produto e/ou terapia combinados com um agente terapêuti-co tal como um anticonvulsivante ou um agente contraceptivo ou uma com-posição dos mesmos, onde o receptor de canabinóides é um receptor deCB1 ou de CB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista in-verso do receptor.
Deve ficar entendido que agentes contraceptivos adequados pa-ra uso em um produto e/ou terapia combinados não se limitam a contracepti-vos orais, mas também incluem outros contraceptivos comumente disponí-veis tais como aqueles que são administrados por via transdérmica, por inje-ção ou via implante.
Exceto quando especificado em contrário, "produto e/ou terapiacombinados" significa uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmula (I) ou (Ia) em combinação com um ou mais agentesterapêuticos. As dosagem do composto de fórmula (I) ou (Ia) e do um oumais agentes terapêuticos são ajustadas quando combinadas para obteruma quantidade eficaz.
O termo "indivíduo" conforme usado neste relatório refere-se aum paciente, que pode ser um animal, de preferência um mamífero, maispreferivelmente um ser humano, que fora objeto de tratamento, observaçãoou experiência e corra o risco de (ou seja suscetível a) desenvolver uma sín-drome, distúrbio ou doença mediada por receptores de CB.
O termo "administrar" deve ser interpretado de acordo com osmétodos da presente invenção. Tais métodos incluem administrar terapeuti-camente ou profilaticamente uma quantidade eficaz de uma composição oumedicamento da presente invenção em tempos diferentes durante o cursode uma terapia ou concorrentemente como um produto em uma forma com-binada.
A administração profilática pode ocorrer antes da manifestaçãodos sintomas característicos de uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor receptores de CB para que a síndrome, distúrbio ou doença seja tratada,melhorada, prevenida ou de alguma retardada em sua progressão. Os mé-todos da presente invenção devem ser ainda entendidos como abrangendotodos regimes de tratamento terapêutico ou profilático usados pelos especia-listas na técnica.
O termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de compostoativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinalem um sistema tecidual, animal ou humano, que está sendo buscada pelocientista, veterinário, médico, ou outro clínico, que inclui o alívio dos sinto-mas da síndrome, distúrbio ou doença sendo tratada. A quantidade eficazde um composto da invenção varia de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de300 mg/kg/dia.
Quando a presente invenção refere-se à administração de umacombinação de um composto de fórmula (I) e um anticonvulsivante ou agen-te contraceptivo, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade da com-binação de agentes tomados juntos para que o efeito combinado provoque aresposta biológica ou medicinal desejada.
Como será observado pelos especialistas na técnica, as quanti-dades eficazes dos componentes compreendendo o produto combinado po-dem ser independentemente otimizadas e combinadas para obter um resul-tado sinergístico com o que o patologia é reduzida mais do que seria se oscomponentes do produto combinado fossem usados isolados.
Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto e/ou terapiacombinados compreendendo a administração de um composto de fórmula (I)e topiramato seria a quantidade do composto de fórmula (I) e quantidade detopiramato que quando tomados juntos ou em seqüência têm um efeitocombinado que é eficaz. Ainda, será observado pelo especialista na técnicaque no caso de produto e/ou terapia combinados com uma quantidade efi-caz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) e/oua quantidade do anticonvulsivante (por exemplo, topiramato) individualmentepode ser eficaz ou não.
Quando a presente invenção refere-se a um produto e/ou terapiacombinados, o presente composto e o anticonvulsivante ou agente contra-ceptivo podem ser co-administrados por qualquer meio adequado, simulta-neamente, seqüencialmente ou em uma única composição farmacêutica.Quando os presentes compostos ou os componentes anticonvulsivante ouagente contraceptivo são administrados separadamente, o número de dosa-gens de cada composto dadas por dia pode não ser necessariamente igual,por exemplo onde um composto pode ter uma maior duração de atividade, eserá portanto administrado com menos freqüência.
Os compostos de fórmula (I) e os anticonvulsivantes ou agentescontraceptivos podem ser administrados pelas mesmas vias de administra-ção ou por vias de administração diferentes. Os compostos de fórmula (I) eos anticonvulsivantes ou agentes contraceptivos podem ser administradospelas mesmas vias de administração ou por vias de administração diferen-tes.
Exemplos adequados de métodos de administração são por viaoral, intravenosa (iv), intramuscular (im), e subcutânea (sc). Os compostostambém podem ser administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo,porém sem limitação, as vias de administração intracerebral, intraventricular,intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intra-espinhal e/ou peri-espinhal por distribuição via agulhas intracranianas ou intravertebrais e/oucateteres com ou sem dispositivos de bomba.
Os compostos de fórmula (I) e os anticonvulsivantes ou agentescontraceptivos podem ser administrados segundo regimes simultâneos oualternados, ao mesmo tempo ou em tempos diferentes durante o curso daterapia, concorrentemente em formas fracionadas ou únicas.
As dosagens ótimas a serem administradas podem ser facilmen-te determinadas pelos especialistas na técnica, e vão variar com o compostoparticular usado, o modo de administração, a potência da preparação e oavanço da doença. Além disso, fatores associados ao paciente particularsendo tratado, que incluem o sexo do paciente, a idade, o peso, a dieta, otempo de administração e doenças concomitantes, vão resultar na necessi-dade de ajuste das dosagens.
O termo "síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptoresde CB" refere-se a síndromes, distúrbios ou doenças associadas a uma res-posta biológica mediada por um receptor de CB de modo que haja descon-forto ou expectativa de vida reduzida para o organismo.
Síndromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptores deCB podem ocorrer tanto em animais como em humanos e incluem síndro-mes, distúrbios ou doenças associadas ao apetite, metabolismo, diabetes,obesidade, pressão intra-ocular associada a glaucoma, social, humor, con-vulsão, abuso de substâncias, aprendizado, cognição, memória, contraçãode órgãos, espasmo muscular, intestino, respiratório, atividade locomotora,movimentos, imune, inflamação, crescimento celular, dor ou neurodegenera-tivo.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao apetite incluemobesidade, excesso de peso, anorexia, bulimia, caquexia, apetite descontro-lado e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas à obesidade in-cluem obesidade como resultado de genética, de dieta, de volume de inges-tão de alimentos, de síndrome, distúrbio ou doença metabólico, de distúrbioou doença hipotalâmica, da idade, de atividade reduzida, de distribuição a-normal da massa adiposa, de distribuição anormal do compartimento adipo-so e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao metabolismoincluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada, dia-betes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercoleste-rolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia,esteatose, níveis anormais de alanina aminotransferase, inflamação, ateros-clerose e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao diabetes inclu-em descontrole da glicose, resistência à insulina, intolerância à glicose, hi-perinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e outros.
Diabetes melito tipo Il (diabetes melito não dependente de insu-lina) é um distúrbio metabólico (i.e., uma síndrome, distúrbio ou doença as-sociada ao metabolismo) no qual descontrole da glicose e resistência à insu-lina resultam em complicações médicas a longo prazo e crônicas tanto paraadolescentes como para adultos e que afetam os olhos, os rins, os nervos eos vasos sangüíneos e que podem levar à cegueira, doença renal terminal,infarto do miocárdio ou amputação de membros e outros. Descontrole daglicose inclui a incapacidade de produzir insulina suficiente (secreção anor-mal de insulina) e a incapacidade de usa eficaz da insulina (resistência àação da insulina em órgãos e tecidos alvo). Indivíduos que sofrem de diabe-tes melito tipo II têm uma deficiência relativa de insulina. Isto é, nestes indi-víduos, os níveis de insulina plasmática são de normais a altos em termosabsolutos, embora eles sejam mais baixos que o previsto para o nível deglicose plasmática que está presente.
Diabetes melito tipo II caracteriza-se pelos seguintes sinais ousintomas clínicos: concentração de glicose plasmática persistentemente ele-vada ou hiperglicemia; poliúriea; polidipsia e/ou polifagia; complicações mi-crovasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; ecomplicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Es-tas complicações microvasculares e macrovasculares podem levar à ceguei-ra, doença renal terminal, amputação de membros e infarto do miocárdio.
Síndrome de resistência à insulina (IRS) (também denominadasíndrome X, síndrome metabólica ou síndrome metabólica X) é um distúrbioque apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo Il ede doenças cardiovasculares que incluem intolerância à glicose, hiperinsuli-nemia, resistência à insulina, dislipidemia (por exemplo triglicerídeos altos,colesterol HDL baixo e outros), hipertensão e obesidade.
Síndromes, distúrbios ou doenças sociais ou associadas ao hu-mor incluem depressão, ansiedade, psicose, distúrbios sócio-afetivos ou dis-túrbios cognitivos e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas a abuso de subs-tâncias incluem abuso de droga, abstinência de droga, abuso de álcool, abs-tinência de álcool, abstinência de nicotina, abuso de cocaína, abstinência decocaína, abuso de heroína, abstinência de heroína e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao aprendizado,cognição ou memória incluem perda ou enfraquecimento de memória comoresultado da idade, de doença, de efeitos colaterais de medicamentos (epi-sódios adversos) e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas a espasmos mus-culares incluem esclerose múltipla, paralisia cerebral e outros.Síndromes, distúrbios ou doenças associadas à atividade Ioco-motora e aos movimentos incluem derrame, mal de Parkinson, esclerosemúltipla, epilepsia e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao intestino inclu-em distúrbios associados à dismotilidade intestinal (acompanhada ou não dedor, diarréia ou constipação), síndrome do intestino irritado (e outras formasde dismotilidade intestinal e outros), doenças do intestino inflamado (taiscomo colite ulcerativa, doença de Crohn e outros) e doença celíaca.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao trato respirató-rio incluem distúrbio obstrutivo pulmonar crônico, enfisema, asma, bronquitee outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças imunes ou associadas à in-flamação incluem alergia, artrite reumatóide, dermatite, doenças autoimunes,imunodeficiência, dor neuropática crônica e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao crescimentocelular incluem proliferação celular descontrolada em mamíferos, prolifera-ção de células de câncer de mama, proliferação de células de câncer depróstata e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas à dor incluem dormediada por vias centrais e periféricas, dor óssea e articular, dor associadaà hemicrânia, dor associada a câncer, cólicas menstruais, dor de parto e ou-tros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas a distúrbios neu-rodegenerativos incluem mal de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia,isquemja ou lesão bioquímica secundária colateral à lesão cerebral traumáti-ca ou lesão traumática da cabeça, inflamação cerebral, lesão ocular ou der-rame e outros.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas de re-ceptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista de canabinóides da presente invenção ou de umacomposição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas de re-ceptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista de canabinóides da presente invenção em umproduto e/ou terapia combinados com um anticonvulsivante ou de uma com-posição dos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mes-mo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto agonista inverso de canabinóides da presente inven-ção ou de uma composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mes-mo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto agonista inverso de canabinóides da presente inven-ção em um produto e/ou terapia combinados com um anticonvulsivante oude uma composição dos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mes-mo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto agonista inverso de canabinóides da presente inven-ção em um produto e/ou terapia combinados com um ou mais contraceptivosou de uma composição dos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto antagonista de canabinóides da presente invenção ou deuma composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto antagonista de canabinóides da presente invenção em umproduto e/ou terapia combinados com um anticonvulsivante ou de uma com-posição dos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de canabinóides em um indivíduo com necessidade do mesmocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade tera-peu.ticamen.te ou profilaticamente eficaz de um composto antagonista de ca-nabinóides da presente invenção em um produto e/ou terapia combinadoscom um ou mais contraceptivos ou de uma composição dos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas de re-ceptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto agonista de CB1 da presente invenção ou de uma composição domesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas de re-ceptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto agonista de CB1 da presente invenção em um produto e/ou tera-pia combinados com um anticonvulsivante ou de uma composição dosmesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou de umacomposição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produtoe/ou terapia combinados com um anticonvulsivante ou de uma composição dos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produtoe/ou terapia combinados com um ou mais contraceptivos ou de uma compo-sição dos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao apetite, associadaà obesidade ou associada ao metabolismo mediada por agonistas inversosde receptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou de umacomposição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao apetite, associadaà obesidade ou associada ao metabolismo mediada por agonistas inversosde receptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produtoe/ou terapia combinados com um anticonvulsivante ou de uma composição dos mesmos.A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao apetite, associadaà obesidade ou associada ao metabolismo mediada por agonistas inversosde receptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produtoe/ou terapia combinados com um ou mais contraceptivos ou de uma compo-sição dos mesmos.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao apetite incluemobesidade, excesso de peso, anorexia, bulimia, caquexia, apetite descontro-lado e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas à obesidade in-cluem obesidade como resultado de genética, de dieta, de volume de inges-tão de alimentos, de síndrome, distúrbio ou doença metabólica, de distúrbioou doença hipotalâmica, da idade, de atividade reduzida, de distribuição a-normal da massa adiposa, de distribuição anormal do compartimento adipo-so e outros.
Síndromes, distúrbios ou doenças associadas ao metabolismoincluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada, dia-betes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercoleste-rolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia,esteatose, níveis anormais de alanina aminotransferase, inflamação, ateros-clerose e outros.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto antagonista de CB1 da presente invenção ou de uma composiçãodo mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto antagonista de CB1 da presente invenção em um produto e/outerapia combinados com um anticonvulsivante ou de uma composição dosmesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de CB1 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto antagonista de CB1 da presente invenção em um produto e/outerapia combinados com um ou mais contraceptivos ou de uma composiçãodos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas de re-ceptores de CB2 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto agonista de CB2 da presente invenção ou de uma composição domesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas de re-ceptores de CB2 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto agonista de CB2 da presente invenção em um produto e/ou tera-pia combinados com um anticonvulsivante ou de uma composição dosmesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de CB2 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB2 da presente invenção ou de umacomposição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonistas inversosde receptores de CB2 em um indivíduo com necessidade do mesmo com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto agonista inverso de CB2 da presente invenção em um produtoe/ou terapia combinados com um anticonvulsivante ou de uma composiçãodos mesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de CB2 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto antagonista de CB2 da presente invenção ou de uma composiçãodo mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonistas dereceptores de CB2 em um indivíduo com necessidade do mesmo compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto antagonista de CB2 da presente invenção em um produto e/outerapia combinados com um anticonvulsivante ou de uma composição dosmesmos.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao metabolismo, umasíndrome, distúrbio ou doença associada ao apetite, uma síndrome, distúrbioou doença associada ao diabetes, uma síndrome, distúrbio ou doença asso-ciada à obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao a-prendizado, cognição ou memória em um indivíduo com necessidade domesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto da presente invenção ou de uma composição domesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao metabolismo, umasíndrome, distúrbio ou doença associada ao apetite, uma síndrome, distúrbioou doença associada ao diabetes, uma síndrome, distúrbio ou doença asso-ciada à obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao a-prendizado, cognição ou memória em um indivíduo com necessidade domesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto da presente invenção em um produto e/ou terapiacombinados com um anticonvulsivante ou de uma composição dos mesmos.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou ummedicamento compreendendo uma mistura de um composto da presenteinvenção e um carreador farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou ummedicamento compreendendo uma mistura de dois ou mais compostos dapresente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti-ca ou um medicamento compreendendo uma mistura de um composto defórmula (I), um anticonvulsivante e um carreador farmaceuticamente aceitá-vel opcional.
Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis paratratar um indivíduo que sofre de uma síndrome, distúrbio ou doença associ-ada ao metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao apeti-te, uma síndrome, distúrbio ou doença associada ao diabetes, uma síndro-me, distúrbio ou doença associada à obesidade, ou uma síndrome, distúrbioou doença associada ao aprendizado, cognição ou memória.
Anticonvulsivantes úteis nos métodos e nas composições dapresente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia)incluem, porém sem limitação, topiramato, análogos de topiramato, carba-mazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e outros emisturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Topiramato, 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-B-D-frutopiranosesulfamato, é atualmente comercializado para o tratamento de convulsões empacientes com epilepsia parcial simples e complexa e convulsões em paci-entes com convulsões generalizadas primárias ou secundários nos EstadosUnidos, Europa e quase todos os mercados do mundo. O topiramato encon-tra-se atualmente disponível para administração oral em comprimidos re-dondos contendo 25 mg, 100 mg ou 200 mg de agente ativo, e como cápsu-Ias do tipo sprinkle ("sprinkle capsules") de 15 mg e 25 mg para administra-ção oral como cápsulas inteiras ou abertas e borrifadas sobre alimentos ma-cios. A Patente US N0 4.513.006, aqui incorporada a título de referência,descreve topiramato e análogos de topiramato, sua produção e seu uso parao tratamento de epilepsia. Adicionalmente, o topiramato também pode serfeito pelo processo descrito nas Patentes US Nos 5.242.942 e 5.384.327, queestão aqui incorporadas a título de referência. O termo "análogos de topira-mato", conforme usado neste relatório, refere-se a compostos de fórmula (I)do tipo sulfamato, que estão descritos na Patente US N0 4.513.006 (vide, porexemplo, coluna 1, linhas 36-65 da Patente US 4.513.006).
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto de fórmula (I) ou (Ia), o topiramato (ou um análogo detopiramato) pode ser administrado na faixa de cerca de 10 a cerca de 1000mg ao dia, de preferência na faixa de cerca de 10 a cerca de 650 mg ao dia,mais preferivelmente na faixa de cerca de 15 a cerca de 325 mg uma ou du-as vezes ao dia.
Carbamazepina, 5H-dibenz[ b,f ]azepine-5-carboxamida, é umanticonvulsivante e analgésico específico para neuralgia do trigêmeo, dispo-nível para administração oral como comprimidos mastigáveis de 100 mg,comprimidos de 200 mg, comprimidos XR (liberação prolongada) de 100,200, e 400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 ml (colher de chá); aPatente US N0 2.948.718, aqui incorporada em sua integridade a título dereferência, descreve a carbamazepina e seus métodos de uso.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto de fórmula (I) ou (Ia), a carbamazepina pode ser adminis-trada na faixa de cerca de 200 a cerca de 1200 mg/dia; de preferência, cercade 400 mg/dia.
Ácido valpróico, ácido 2-propilpentanóico ou ácido dipropilacé-tico, é um agente antiepiléptico comercialmente disponível como cápsulaselásticas macias contendo 250 mg de ácido valpróico, e como um xaropecontendo o equivalente a 250 mg de ácido valpróico por 5 ml como o sal só-dico. O ácido valpróico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis estãodescritos na Patente US N0 4.699.927, que está aqui incorporada em suaintegridade a título de referência.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto de fórmula (I) ou (Ia), o ácido valpróico pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 250 a cerca de 2500 mg/dia; de preferência, cercade 1000 mg/dia.
Lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, é umadroga antiepiléptica comercialmente disponíveis para administração oral co-mo comprimidos contendo 25 mg, 100 mg, 150 mg, e 200 mg de lamotrigina,e como comprimidos dispersíveis mastigáveis contendo 2 mg, 5 mg, ou 25mg de lamotrigina. A lamotrigina e seus usos estão descritos na Patente USN0 4.486.354, aqui incorporada em sua integridade a título de referência.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto de fórmula (I) ou (Ia), a lamotrigina pode ser administradana faixa de cerca de 50 a cerca de 600 mg/dia em uma a duas doses; depreferência, cerca de 200 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cer-ca de 200 mg/dia.
Gabapentina, ácido 1-(aminometil)ciclohexanoacético, encontra-se comercialmente disponível para o tratamento adjuntivo de epilepsia e pa-ra neuralgia pós-herpética em adultos como cápsulas contendo 100 mg, 300mg, e 400 mg de comprimidos de gabapentina revestidos com filme conten-do 600 mg e 800 mg de gabapentina, e uma solução oral contendo 250 mg/5ml de gabapentina. A gabapentina e seus métodos de uso estão descritosnas Patentes US Nos 4.024.175 e 4.087.544, aqui incorporadas em sua inte-gridade a título de referência.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto de fórmula (I) ou (Ia), a gabapentina pode ser administra-da na faixa de cerca de 300 a cerca de 3600 mg/dia em duas a três dosesfracionadas; de preferência, cerca de 300 a cerca de 1800 mg/dia; mais pre-ferivelmente, cerca de 900 mg/dia.
Penitoína sódica, sal de sódio de 5,5-difenilhidantoína, é um an-ticonvulsivante, que se encontra comercialmente disponível para administra-ção oral como cápsulas contendo 100 mg, 200 mg ou 300 mg de fenitoínasódica.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto de fórmula (I) ou (Ia), a fenitoína sódica pode ser adminis-trada na faixa de cerca de 100 a cerca de 500 mg/dia; de preferência, cercade 300 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cerca de 300 mg/dia.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti-ca ou um medicamento compreendendo uma mistura de um composto defórmula (I) ou (Ia), um ou mais contraceptivos e um carreador farmaceutica-mente aceitável opcional.
Contraceptivos adequados para uso em um produto e/ou terapiacombinados incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, e ORTHO EVRA®, todos disponíveisna Ortho-McNeiI Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Também deve ficar en-tendido que os contraceptivos adequados para uso na invenção abrangemos contraceptivos que incluem um componente ácido fólico.
Fumo e/ou obesidade foram identificados como fatores de riscoem mulheres que fazem uso de contraceptivos orais. Foi descoberto queantagonistas e agonistas inversos de receptores de CB1 são agentes tera-pêuticos úteis para diminuir a vontade de fumar e para ajudar pacientes comdistúrbios alimentares a perderem peso.
Por conseguinte, a invenção inclui ainda um método para reduziros fatores de risco associados com fumo e/ou obesidade para mulheres quefazem uso de contraceptivos por co-administração com um contraceptivo depelo menos um composto de fórmula (I) ou (Ia) antagonista de receptores deCB1 e/ou agonista inverso de receptores de CB1.
O uso de tais compostos ou de uma composição farmacêuticaou medicamento dos mesmos serve para reduzir a vontade de fumar e/oupara ajudar na perda de peso para pacientes que fazem uso de contracepti-vos.
Composições Farmacêuticas
O termo "composição" refere-se a um produto contendo os com-postos especificados nas quantidades especificadas, assim como a qualquerproduto que resulta, direta ou indiretamente, de combinações dos compostosespecificados nas quantidades especificadas. A invenção compreende ain-da misturar um ou mais dos compostos da invenção e um carreador farma-ceuticamente aceitável; e inclui as composições resultantes de tal processo.Processos contemplados incluem técnicas farmacêuticas tanto convencio-nais quanto modernas.
As composições farmacêuticas da invenção podem compreen-der, como alternativa a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou além dele, umsal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ouuma pró-droga ou um metabólito farmaceuticamente ativo de tal compostoou sal em mistura com um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso no tra-tamento, na melhora ou na prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doençamediada por receptores de canabinóides.
"Carreador farmaceuticamente aceitável" significa entidades mo-leculares e composições são de pureza e qualidade suficientes para uso naformulação de uma composição da invenção e que, quando administradasde forma apropriada a um animal ou a um ser humano, não produzem qual-quer reação adversa, alérgica ou outra reação indesejada.
Como o uso clínico e o uso veterinário estão igualmente incluí-dos no escopo da presente invenção, uma formulação farmaceuticamenteaceitável inclui uma composição ou formulação de medicamento para usoclínico ou veterinário.
A presente invenção inclui um processo para fazer uma compo-sição ou medicamento compreendendo misturar qualquer um dos presentescompostos e um carreador farmaceuticamente aceitável e incluem as com-posições ou medicamentos resultantes de tal processo. Processos contem-plados incluem técnicas farmacêuticas tanto convencionais quanto não con-vencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou medicamentocompreendendo uma mistura de pelo menos dois dos presentes compostosem associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.A composição ou medicamento pode ser administrado em umaampla variedade de formas unitárias de dosagem dependendo do método deadministração; onde tais métodos incluem (sem limitação) administraçãooral, sublingual, nasal (inalada ou insuflada), transdérmica, retal, vaginal,tópica (com ou sem oclusão), intravenosa (bolo ou infusão) ou por injeção(intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intratumoral ou parenteral) u-sando uma forma de dosagem adequada bastante conhecida pelos especia-listas na área de administração farmacêutica. Por conseguinte, o termo "ι>nidade de dosagem" ou "forma de dosagem" é alternativamente usado paraindicar (sem limitação) um comprimido, pílula, cápsula, solução, xarope, eli-xir, emulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou solução, emulsão oususpensão estéril (para injeção a partir de uma ampola ou usando um dispo-sitivo tal como um auto-injetor ou para uso como um aerosol, spray ou gota).Além disso, a composição pode ser apresentada em uma forma adequadapara administração semanal ou mensal (por exemplo como um sal insolúveldo composto ativo (tal como o sal de decanoato) adaptado para proporcionaruma preparação de depósito para injeção intramuscular).
Para preparar uma forma de dosagem, o composto ativo princi-pal (tal como um composto da presente invenção ou um sal farmaceutica-mente aceitável, um racemato, um enantiômero, ou um diastereômero domesmo) é opcionalmente misturado com um ou mais carreadores farmacêu-ticos (tais como um amido, açúcar, diluente, agente granulante, lubrificante,deslizante, aglutinante, agente desintegrante e outros), um ou mais excipien-tes farmacêuticos inertes (tais como água, glicóis, óleos, álcoois, agentesflavorizantes, preservativos, agentes corantes, xarope e outros), um ou maisagentes de tabletagem convencionais (tais como amido de milho, lactose,sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato di-cálcico, qualquer uma de uma variedade de gomas e outros) e um diluente(tal como água e outros) para formar uma composição homogênea (com oque o composto ativo é dispersado ou suspendido uniformemente em toda amistura) que pode ser facilmente subdividida em unidades de dosagem con-tendo quantidades iguais de um composto da presente invenção.Aglutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcaresnaturais (tais como glicose, beta-lactose e outros), adoçantes de milho egomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto, oleato de sódio,estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato desódio, cloreto de sódio e outros). Agentes desintegrantes incluem, sem limi-tação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e outros.
Devido a sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam uma forma unitária de dosagem oral vantajosa, onde sãoempregados carreadores farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimi-dos podem ser revestidos com açúcar ou com um filme ou podem receberum revestimento entérico por técnicas tradicionais. Os comprimidos tambémpodem ser revestidos ou de alguma forma compostos para proporcionar umefeito terapêutico prolongado. Por exemplo, a forma de dosagem podecompreender um componente de dosagem interno e um componente de do-sagem externo, sendo que o composto externo está na forma de um envoltó-rio sobre o componente interno. Os dois componentes podem ainda ser se-parados por uma camada, que resiste à desintegração no estômago (tal co-mo uma camada entérica) e permite que o componente interno passe intatopara o duodeno ou uma camada que retarda ou prolonga a liberação. Po-dem ser usados vários materiais de camada ou revestimento entérico e nãoentérico (tais como ácidos poliméricos, vernizes, álcool acetílico, acetato decelulose e outros) ou combinações dos mesmos.
As formas líquidas em que um composto da presente invençãopode ser incorporado para administração oral incluem (sem limitação) solu-ções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosasou oleosas (usando um agente dispersante ou suspensor adequado do tipogoma sintética ou natural tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrana,carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolina, gelatina e ou-tros), emulsões flavorizadas (usando um óleo comestível adequado tal comoóleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim e ou-tros), elixires e outras formas líquidas similares com uma variedade de veí-culos farmaceuticamente aceitáveis.Como também se sabe na técnica, os compostos podem ser al-ternativamente administrados por via parenteral por meio de injeção. Paraadministração parenteral, as soluções estéreis ou suspensões injetáveis po-dem ser veículos parenterais onde são empregados carreadores líquidos eagentes suspensores apropriados e outros. Soluções estéreis constituemum veículo parenteral preferido. Preparações isotônicas que geralmentecontêm preservativos adequados são empregadas quando é desejada aadministração intravenosa. Uma formulação parenteral pode consistir nocomposto ativo dissolvido ou misturado com um carreador líquido inerte a-propriado. Carreadores líquidos aceitáveis compreendem solventes aquo-sos e outros e outros componentes opcionais para ajudar a solubilidade ou apreservação. Tais solventes aquosos incluem água estéril, solução de Rin-ger ou uma solução salina aquosa isotônica. Alternativamente, um óleo nãovolátil estéril pode ser empregado como agente solvente. Outros componen-tes opcionais incluem óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleo dealgodão, óleo de gergelim e outros), solventes orgânicos (tais como solcetal,glicerol, formil e outros), preservativos, isotonificantes, solubilizantes, estabi-lizantes, agentes analgésicos e outros. Uma formulação parenteral é prepa-rada por dissolução ou suspensão do componente ativo no carreador líquidosendo que a unidade de dosagem final contendo de 0,005 a 10% em pesodo componente ativo.
Os compostos da presente invenção podem ser administradospor via intranasal usando um veículo intranasal adequado. Os compostos dapresente invenção podem ser administrados por via tópica usando um veícu-lo transdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico. A adminis-tração por meio de um sistema de distribuição transdérmica requer um regi-me de dosagem contínua e não um regime de dosagem intermitente.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrado por meio de uma composição de dissolução rápida ou uma compo-sição de liberação lenta, onde a composição inclui um carreador biodegra-dável de dissolução rápida ou de liberação lenta (tal como um carreador po-limérico e outros) e um composto da invenção. Carreadores de dissoluçãorápida ou de liberação lenta são bastante conhecidos na literatura e são u-sados para formar complexos que capturam um composto(s) ativo(s) e de-gradam/dissolvem rapidamente ou lentamente em um ambiente adequado(por exemplo, aquoso, ácido, básico etc.). Tais partículas são úteis porqueelas degradam/dissolvem nos líquidos corporais e liberam os compostos ati-vos nos mesmos. O tamanho de partícula de um composto da presente in-venção, carreador ou qualquer excipiente usado em tal composição pode serajustado de forma ideal usando técnicas conhecidas pelos especialistas natécnica.
A presente invenção inclui uma composição de um composto dainvenção ou de uma pró-droga do mesmo presente em quantidade profilati-camente ou terapeuticamente eficaz necessária para alívio dos sintomaspara um indivíduo com necessidade do mesmo.
Uma quantidade profilaticamente òu terapeuticamente eficaz deum composto da invenção ou de uma pró-droga do mesmo pode variar decerca de 0,001 mg a cerca de 1 g e pode ser constituída em qualquer formaadequada para o método e regime de administração escolhidos para o indi-víduo.
Dependendo do indivíduo e da doença a ser tratada, a quantida-de profilaticamente ou terapeuticamente eficaz para uma pessoa com umpeso médio de cerca de 70 kg por dia pode variar de cerca de 0,001 mg/kg acerca de 300 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cercade 0,05 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; ou, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de50 mg/kg.
Uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficazideal e o método e regime de administração ideais podem ser facilmente de-terminados pelos especialistas na técnica, e vão variar dependendo de fato-res associados ao paciente particular sendo tratado (idade, peso, dieta etempo de administração), da severidade da condição sendo tratada, docomposto e da unidade de dosagem sendo empregados, do modo de admi-nistração e da potência da preparação.
As unidades de dosagem podem ser administradas para obter aquantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz em um regime decerca de uma vez ao dia a cerca de 5 vezes ao dia. A unidade de dosagempreferida para administração oral é um comprimido contendo 0,01, 0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500 mg docomposto ativo.
Compostos representativos para uso nos métodos terapêuticos enas composições farmacêuticas descritas nesta invenção incluem compos-tos selecionados de:
1 [(1 S)-1 -fenil-etilj-amida do ácido (2£)-2-[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-etenossulfônico,
5 [(1 f?)-1 -ciclohexil-etil]-amida do ácido (2£)-2-[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-etenossulfônico,
6 piperidin-1-ilamida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,
7 [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,
9 [(1fl)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (2£)-2-[6-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-etenossulfônico,
12 [(1 fl,2S)-2-hidroxi-indan-1 -il]-amida do ácido 1 -(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,
13 éster etílico do ácido (2S,3/?)-3-{[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico
14 éster metílico do ácido (2/?)-2-{[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluor-fenil)-propiônico
15 éster metílico do ácido (2fí)-2-{[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiônico
16 benzilamida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,
17 [1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona,
18 [(1 S)-1 -fenil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,19 [(1 -fenil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,
20 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxnico,
21 [(1fl)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,
22 morfolin-4-ilamida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico, ou
28 piperidin-1-ilamida do ácido (6£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-fluor-benzilideno)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico.
Métodos de Síntese
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os esquemas de síntese gerais descritos abaixoe estão ilustrados mais particularmente nos exemplos de síntese específicosque se seguem. Os esquemas gerais e os exemplos específicos são ofere-cidos a título de ilustração; a invenção não deve ser interpretada como es-tando limitada pelas reações químicas e condições expressas. Os métodospara preparar os vários materiais de partida usados nos esquemas e nosexemplos são de conhecimento dos especialistas na técnica. Não foi feitaqualquer tentativa de otimizar os rendimentos obtidos em qualquer das rea-ções exemplificadas. O especialista na técnica vai saber como aumentarestes rendimentos através de variações de rotina nos tempos de reação,temperaturas, solventes e/ou reagentes.
Os termos usados para descrever a invenção são comumenteusados e conhecidos pelos especialistas na técnica. Quando usadas nesterelatório, as abreviações e fórmulas a seguir têm os significados indicados:
Abreviação SignificadoComposto composto
EDCI cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaDCM diclorometanoDMAP 4-dimetilaminopiridinaEtOAc etil acetatoKO/Bu potássio ter-butóxi ou ter-butóxido de potássioLDA diisopropilamina de lítio<table>table see original document page 52</column></row><table>
Esquema A
<formula>formula see original document page 52</formula>
Um composto heterocíclico contendo nitrogênio (tal como piperi-dina e outros) é reagido com um composto de ciclopentanona A1 (em umsolvente tal como benzeno e outros) à temperatura ambiente em uma atmos-fera inerte (usando um gás tal como nitrogênio para dar o composto A2 de-pois de tratamento.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Um composto A2 (em um solvente tal como THF e outros) é re-agido com uma solução de reagente (tal como LHMDS em um solvente talcomo THF e outros) a -78°C. Uma solução do composto A3 (em um solven-te tal como THF e outros, onde Q-Xy representa um grupo reacional adequa-do e onde certas porções de Q-Xy são incorporadas em X4R4 como um pro-duto da reação) é adicionada e a mistura é agitada por cerca de 24 horas,enquanto é aquecida até a temperatura ambiente, para dar o composto A4depois de tratamento.<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução do composto A4 (em um solvente tal como THF eoutros) é adicionada em gotas a uma solução de reagente (tal como LHMDSem um solvente tal como THF anidro e outros) a -78 0C em uma atmosferainerte e agitada a -78°C por cerca de 1 hora. Uma solução do composto A5(em um solvente tal como THF anidro e outros) é adicionada em gotas e amistura é agitada por cerca de 15 horas, enquanto é aquecida até a tempe-ratura ambiente, para dar o composto A6 depois de tratamento.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Um reagente (tal como K2CO3 e outros) e um composto A7 mo-nocloridrato ou dicloridrato de hidrazina substituída são adicionados a umasolução do composto A6 (em um solvente tal como um ou mais de MeOH,EtOH1 CH2CI2 e outros) a uma temperatura de cerca de O0C em uma atmos-fera inerte. A mistura é agitada por uma noite, enquanto é aquecida até atemperatura ambiente, para dar o composto A8 depois de tratamento.
A porção substituinte XaRa no composto A7 representa a possibi-lidade de que, depois da separação dos isômeros, o grupo amina substituídapode ser encontrado na posição N1 como X1R1 ou na posição N2 como X2R2.O composto A8 representa uma mistura de isômeros, onde uma mistura dosisômeros XiR1 e X2R2 está presente.
O composto A7 cloridrato ou dicloridrato de hidrazina pode serconvertido na base livre por métodos conhecidos pelos especialistas na téc-nica. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é preparada in situ(como mostrado a título ilustrativo neste esquema) ou separadamente (e emseguida adicionada à mistura reacional) por reação com K2CO3.
Como ilustrado neste esquema, o composto A7 também podeser ainda substituído com uma variedade de substituintes XaRa (como ante-riormente definido neste relatório). Em muitos casos, o composto A7 hidra-zina substituída encontra-se comercialmente disponível. Quando não co-mercialmente disponível, um composto A7 particularmente substituído podeser preparado por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica.
Mais especificamente, uma porção substituinte XaRa halogenadoé reagida com uma solução de hidrazina hidratada ao refluxo e usada sempurificação posterior no lugar do composto A7.
<formula>formula see original document page 54</formula>
A mistura isomérica do composto A8 é separada por cromato-grafia por flash (eluída com uma mistura de solventes adequada tal como decerca de 10% a cerca de 30% EtOAc e outros em hexano e outros) para darum isômero principal purificado como composto A9 e um isômero secundáriopurificado como composto A10. O isômero principal como composto A9 ésubstituído na posição N1 com X1R1 (X2R2 está necessariamente ausente).O isômero secundário como composto A10 é substituído na posição N2 comX2R2 (onde X1R1 está ausente).
Um ácido (tal como 3N HCI e outros) é adicionado a uma solu-ção do composto A9 (em um solvente tal como acetona e outros) a umatemperatura de cerca de O0C em uma atmosfera inerte. A mistura é agitadapor cerca de 4 horas, enquanto é aquecida até a temperatura ambiente, paradar o composto A11 depois de tratamento.<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de reagente (tal como ter-butóxido de potássio 1 Mem um solvente tal como THF e outros) é adicionada em gotas a uma solu-ção do composto A11 (em um solvente tal como THF anidro e outros) a umatemperatura de cerca de -78 0C em uma atmosfera inerte. Depois de cercade 45 minutos, uma solução do composto A12 (em um solvente tal comoTHF e outros; onde Xb representa um grupo reacional adequado e onde cer-tas porções de XbRb são incorporadas em X3R3 como um produto da reação,é adicionada èm gotas. A mistura é reagida por cerca de 15 horas, enquan-to é aquecida até a temperatura ambiente, para dar o composto A13 depoisde tratamento.
Para os fins deste esquema, XbRb é uma porção alquilsulfonila-mino ou uma porção alquilcarbamoil cada uma delas sendo ainda substituídana porção amino.
Em gerai, o composto A12 é uma amina substituída comercial-mente disponível. Quando não comercialmente disponível, um compostoA12 amina particularmente substituída pode ser preparado por métodos co-nhecidos pelos especialistas na técnica.Esquema B
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução do composto A10 (em um solvente tal como aceto-na e outros) é adicionada em gotas a uma solução de reagente (tal comoreagente de Jones e outros) a cerca de O 0C em uma atmosfera inerte. Amistura reacional é agitada por uma noite, enquanto é aquecida até a tempe-ratura ambiente, para dar o composto B1 depois de tratamento.<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de reagente (tal como um ou mais de EDCI, DMAPe outros) e de composto B2 (onde Xc representa um grupo reacional ade-quado e onde certas porções de XcRc são incorporadas em X3R3 como umproduto da reação) é adicionada a uma solução do composto B1 (em umsolvente tal como CH2CL2 e outros) a cerca de 0 0C em uma atmosfera iner-te. A mistura reacional é agitada por cerca de 6 horas, enquanto é aquecidaaté a temperatura ambiente, para dar o composto A13 depois de tratamento.
Para os fins deste esquema, Xc é uma porção amino opcional-mente substituído, sendo que a porção substituinte X3R3 do composto A13incorpora a porção C(O) do substituinte C3 do composto B1 e a porção ami-na de XcRc-
Esquema C
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução do composto A4 (em um solvente tal como Et2O,THF e outros ou uma mistura dos mesmos) é adicionada em gotas a umasolução de reagente (tal como LHMDS e outros em um solvente tal comoEt2O ou THF e outros ou uma mistura dos mesmos) a -78 °C em uma atmos-fera inerte e agitada a cerca de -78 °C por cerca de 40 minutos. Uma solu-ção do composto C1 (em um solvente tal como Et2O e outros) é adicionadaem gotas e a mistura é agitada a cerca de -78 °C por cerca de 1 hora, e emseguida deixada esquentar até a temperatura ambiente por um período decerca de 2 horas para dar o composto C2 como um produto bruto usado sempurificação posterior na etapa seguinte.<formula>formula see original document page 57</formula>
Usando ο procedimento do esquema Aeo composto C2 no lu-gar do composto A5 é reagido com o composto A7 para dar o composto C3depois de tratamento.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Usando o procedimento do esquema Aeo composto C3 no lu-gar do composto A7, a mistura isomérica do composto C3 é separada porcromatografia por flash (eluída com uma mistura de solvente adequada talcomo 20% ou 30% EtOAc:hexano e outros) para dar um isômero principalcomo o composto C4 e um isômero secundário como o composto C5.
<formula>formula see original document page 57</formula>
O isômero principal separado como composto C4 é tratado comuma solução de reagente (tal como uma mistura de NaOH ou LiOH em umsolvente tal como água, MeOH, THF e outros ou uma mistura dos mesmos)e agitada por uma noite para dar o composto C6 depois de tratamento.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de reagente (tal como SOCI2 e outros em um sol-vente tal como CH2CI2 e outros) é adicionada ao composto C6 à temperaturaambiente em uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura reacional é agi-tada à temperatura ambiente por cerca de 15 minutos para dar o compostoC7 depois de tratamento.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução do composto C7 (opcionalmente mistura com TEAe outros) é adicionada a uma solução do composto B2 (em um solvente talcomo CH2CI2 e outros) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitro-gênio inerte. A mistura é agitada à temperatura ambiente por um período detempo para dar o composto A12 depois de tratamento.
Para os fins deste esquema, a porção Xb do composto A12 éuma porção amino opcionalmente substituído, sendo que a porção substitu-inte X3R3 do composto A13 incorpora a porção C(O) do substituinte C3 docomposto A11 e a porção Xb de XbRb do composto A12.
Os exemplos de síntese a seguir descrevem de forma maiscompleta a preparação de compostos particulares incluídos no escopo dapresente invenção.
Exemplo 1
[(1 R)-1 -fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-etenossulfônico (Composto 4)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Piperidina (4,0 g, 46,9 8 mmol) foi adicionada a uma solução docomposto 1a ciclopentanona (4,0 g, 46,50 mmol) em benzeno (100 ml) àtemperatura ambiente em uma atmosfera de N2. A mistura foi refluxada a 80°C por 5 horas usando um aparelho de Dean Stark, e em seguida concen-trada até a secura para dar o composto 1b 1-ciclopent-1-enil-piperidina (7,0g) como um óleo bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto 1b (7,0 g) foi adicionado a uma solução de LHMDS(1 M, 50 ml) em THF (50 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada por 30 minutos a-78 0C e em seguida o composto 1c 1 -bromometil-3-fluor-benzeno (8,80 g,46,55 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitadapor 24 horas enquanto era aquecida até a temperatura ambiente. A misturareacional foi resfriada bruscamente com HCI 1 N (5 ml), diluída com H2O(100 ml) e EtOAc (500 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura,separada e secada com sulfato de sódio anidro, e em seguida filtrada e con-centrada a vácuo para dar um óleo bruto. Purificação por cromatografia porflash (10% EtOAc em hexano) para dar o composto 1d 2-(3-fluor-benzil)-ciclopentanona (5,20 g, 27,05 mmol, 58% de rendimento) como um óleo a-marelo.
O composto 1d (5,00 g, 26,0 mmol) en THF (10 ml) foi adiciona-do em gotas a uma solução de LHMDS (1M, 50 ml) em THF anidro (50 ml) a-78 0C em uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78°C por 60 minu-tos e o composto 1e éster metílico do ácido dimetoxiacético (3,5 g, 26,0mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitadapor 15 horas enquanto era aquecida até a temperatura ambiente, e em se-guida a reação foi resfriada bruscamente com água (5 ml). A camada orgâ-nica foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água e salmoura. A ca-mada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada.A solução resultante foi concentrada a vácuo para dar um óleo bruto, que foipurificado por cromatografia por flash (10 % EtOAc em hexanos) para dar ocomposto 1f 2-(2,2-dimethoxi-acetyl)-5-(3-fluor-benzil)-ciclopentanona (4,10
K2CO3 (2,25 g, 16,3 mmol) e o composto 1g cloridrato de (2,4-difluor-fenil)-hidrazina (2,93 g, 16,3 mmol) foram adicionados a uma soluçãodo composto 1f (4,0 g, 13,6 mmol) em MeOH (100 ml) a 0 0C em uma at-mosfera de N2. A mistura foi agitada por uma noite enquanto era aquecidaaté a temperatura ambiente, e em seguida a reação foi resfriada bruscamen-te com água (20 ml) e diluída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foilavada com água e salmoura, separada e secada com sulfato de sódio ani-dro, e em seguida filtrada e concentrada a vácuo para dar um óleo bruto,que foi purificado por cromatografia por flash (20 % EtOAc em hexanos) paradar o composto 1h 1-(2,4-difluor-fenil)-3-dimethoximetil-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol (3,2 g, 60 %) como um óleo incolor.
HCI 3 N (16 ml) foi adicionado a uma solução do composto 1h(3,0 g, 7,46 mmol) em acetona (100 ml) a 0 0C em uma atmosfera de N2. Amistura foi agitada por 4 horas enquanto esquentava até a temperatura am-biente, e em seguida a reação foi resfriada bruscamente com água (20 ml),levada até pH 7 com K2CO3 e diluída com CH2CI2 (200 ml). A camada orgâ-nica foi lavada com água e salmoura, separada e secada com sulfato de só-dio anidro, e em seguida filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto1 i 1 -(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbaldeído (2,69g, 95 %) como um óleo incolor.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Trietilamina (2,43 ml, 17,46 mmol) e cloreto de metanossulfonil(2,0 g, 17,46 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 1j1 (aR)-(a)-metil-fenil-metilamina (2,12 g, 17,46 mmol) a 0 °C, em uma atmosfera deN2. A mistura foi agitada por 3 horas enquanto esquentava até a temperatu-ra ambiente, e em seguida a reação foi resfriada bruscamente com água (5ml). A camada orgânica foi diluída com CH2CI2 (100 ml), lavada com água esalmoura, separada e secada com sulfato de sódio anidro, e em seguidafiltrada e concentrada a vácuo para dar o composto 1j2 A/-(afl)-(a)-metil-fenil-methanesulfonamida como um óleo.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Ester di-ter-butílico do carbônico (4,57 g, 20,95 mmol) e DMAP(8 mg) foram adicionados a uma solução do composto 1j2 in CH2CI2 (10 ml)a 0 0C em uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada por uma noite en-quanto esquentava até a temperatura ambiente, e em seguida a reação foiresfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml). Acamada orgânica foi diluída com CH2CI2 (100 ml), lavada com água e sal-moura, separada e secada com sulfato de sódio anidro, e em seguida filtradae concentrada a vácuo para dar um produto bruto que foi purificado por cro-matografia por flash (10% EtOAc em hexano) para dar o composto 1j /V-tert-butoxicarbonil-/V-(afí)-(a)-metil-fenil-metanossulfonamida (4,18 g, 70 %) co-mo um óleo incolor (procedimento adaptado de Tozer, M. J.; Woolford, A. J.A.; Linney, I .A. Synlett 1998, 2, 186-188).<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução 1 M de KOtBu em THF (0,75 ml, 0,75 mmol) foiadicionada em gotas a uma solução do composto 1j (0,075 g, 0,250 mmol)em THF anidro (5 ml) a -78 0C em uma atmosfera de N2. Depois de 45 mi-nutos, o composto 1i (0,089 g, 0,250 mmol) diluído em THF (3 ml) foi adicio-nado em gotas. A mistura foi reagida por 15 horas enquanto esquentava atéa temperatura ambiente, e em seguida a reação foi resfriada bruscamentecom água (5 ml). A camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 ml), lavadacom água e salmoura, separada e secada com sulfato de sódio anidro, e emseguida filtrada e concentrada a vácuo para dar um produto bruto que foipurificado por cromatografia por flash (10 % EtOAc em hexanos) para dar ocomposto 4 (0,094 g, 70%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3, 300MHz) d 7,47-7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J= 15,5 Hz1 TH), 7,34-7,19 (m, 5H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,94-6,60 (m, 5H), 6,30 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J= 7,3 Hz,1H), 4,64-4,51 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 2,80-2,32 (m, 5H), 2,30-2,23 (m,1H), 1,55 (d, J= 6,9 Hz, 3H). MS m/z 538,2 (M+H).
Seguindo o procedimento do exemplo 1, substituindo os materi-ais de partida, reagentes e solventes apropriados, foram preparados os se-guintes compostos (MS está mostrado como M+H a menos que de outraforma especificado):<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 2
[(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (Composto 18)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Reagente de Jones (9,73 ml, 14,6 mmol) foi adicionado a umasolução do composto 1i (2,60 g, 7,30 mmol) em acetona (20 ml) a 0 0C emuma atmosfera de N2. A suspensão foi agitada por uma noite enquanto es-quentava até a temperatura ambiente, e em seguida filtrada através de umchumaço de Celite para dar o composto 2a ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(4-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (2,70 g) comoum sólido esbranquiçado que foi usado na etapa seguinte sem purificaçãoposterior.
<formula>formula see original document page 64</formula>
(0,032 g, 0,27 mmol) foram adicionados a uma solução do composto 2a(0,10 g, 0,27 mmol) em CH2CI2 (5 ml) a 0 0C em uma atmosfera de N2. Amistura foi agitada por 6 horas enquanto era aquecida até a temperaturaambiente, e em seguida concentrada a vácuo e purificada por cromatografiapor flash (15 % EtOAc em hexanos) para dar o composto 18 (0,08 g, 65 %)como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7,42-7,20 (m, 6H),7,09-7,01 (m, 2H), 6,92-6,81 (m, 2H), 6,78-6,69 (m, 2H), 6,60 (d, J= 12,0 Hz,1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 2,95-2,69 (m, 3H), 2,65-2,60 (m,2H), 1,60-1,55 (m, 5H). MS m/z 476,1 (M+H); 498,1 (M+Na).
Seguindo o procedimento do exemplo 2, substituindo os materi-ais de partida, reagentes e solventes apropriados, foram preparados os se-guintes compostos:
Composto Nome MS
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 3
piperidin-1-ilamida do ácido (6£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-fluor-benzilideno)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (Composto 28)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de KOH (1,5 g, 26,7 mmol) em água (27 ml) foiadicionada ao composto 3a 4-fluor-benzaldeído (7,45 g, 60,0 mmol) e aocomposto 1a ciclopentanona (5,0 g, 59,4 mmol). A mistura foi aquecida até65 0C e agitada por 24 horas a 65 °C. A mistura reacional foi deixada esfriarpara a temperatura ambiente, acidificada para pH 3 usando HC11 N e extra-ída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, se-cada em Na2S04, e em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultantefoi purificado em uma coluna de sílica gel (usando 5% EtOAc/Hexano) paradar o composto 3b (2£)-2-(4-fluor-benzilideno)-ciclopentanona (2,60 g, 13,7mmol).
<formula>formula see original document page 66</formula>
KOtBu (1,30 g, 11,57 mmol) foi adicionado a uma solução docomposto 3b (1,10 g, 5,78 mmol) e do composto 3c éster dietílico do ácidooxálico (0,85 g, 5,8 mmol) em THF (100 ml) a 10 0C por um período de 5minutos, enquanto a temperatura era mantida a 10 °C. A mistura foi deixadaesquentar gradativamente até a temperatura ambiente e foi agitada à tempe-ratura ambiente por 1,5 hora. A mistura reacional foi acidificada com HCI 1N para pH 3 e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavadacom salmoura e secada em sulfato de sódio, e em seguida filtrada e con-centrada para dar o composto 3d éster etílico do ácido (3£)-[3-(4-fluor-benzilideno)-2-oxo-ciclopentil]-oxo-acético (2,5 g) que foi usado na etapaseguinte sem purificação posterior.
<formula>formula see original document page 67</formula>
PTSA (0,25 g) foi adicionado a uma solução do composto 3e(2,4-dicloro-fenil)-hidrazina (0,35 g, 1,98 mmol) e do composto 3d (0,52 g,2,0 mmol) em tolueno (10 ml). A mistura foi refluxada por uma noite, diluídacom EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi separada e secada,e em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado emuma coluna de sílica gel (usando 5% EtOAc/hexano) para dar o composto 3féster etílico do ácido (6£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-fluor-benzilideno)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (0,25 g, 29,3%) como um sólido.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma mistura de LiOH (0,07 g, 2,79 mmol) em água (3,5 ml) foiadicionada a uma solução do composto 3f (0,20 g, 0,46 mmol) em uma mis-tura de THF (10 ml) e etanol (1,1 ml). A mistura foi agitada à temperaturaambiente por uma noite, e em seguida acidificada com HC11 N para pH 3. Asolução aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e secada em sulfato de magnésio, e em seguida filtrada e concen-trada para dar o composto 3g ácido (6£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-fluor-benzilideno)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (0,18 g), quefoi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
SOCI2 (0,44 g, 3,70 mmol) foi adicionado a uma solução docomposto 3g (0,18 g) em DCM (10 ml). A mistura foi aquecida até 40°C eagitada a 40°C por 3 horas, e em seguida deixada esfriar para a temperatu-ra ambiente e concentrada para dar o composto 3h cloreto de (6£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-fluor-benzilideno)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil (0,2 g).
O composto 3i piperidin-1-ilamina (0,23 g, 2,31 mmol) foi adicio-nado a uma solução do composto 3h (0,19 g, 0,463 mmol) em DCM. A mis-tura foi agitada à temperatura ambiente, e em seguida diluída com DCM elavada com HCI 1 Ν. A camada orgânica foi lavada com água e secada emsulfato de sódio, e em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultantefoi purificado em uma coluna de sílica gel (usando EtOAc/hexano) para dar ocomposto 28. MS m/z 485 (M+H).
Compostos adicionais podem ser feitos de acordo com os méto-dos de síntese da presente invenção por um especialista na técnica, diferen-te apenas nos materiais de partida, reagentes e condições possíveis usadosnos presentes métodos.Exemplos Biológicos
Os exemplos a seguir ilustram o fato de que os compostos da
presente invenção são moduladores de receptores de CB úteis para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por recep-tores de canabinóides em um indivíduo com necessidade dos mesmos.Exemplo 1
Ensaio de ligação para agonistas ou agonistas inversos de CB1 ou CB2
Os receptores de CB1 e CB2 humanos foram estavelmente ex-pressos em células SK-N-MC transfectadas com pcDNA3 CB-1 (humano) oupcDNA3 CB-2 (humano). As células foram cultivadas em frascos de culturade células T-180 em condições tradicionais de cultura de células a 37 0C emuma atmosfera de 5% CO2. As células foram colhidas por trissinização ehomogeneizadas em um tampão de homogeneização (10 mM de Tris, 0,2mM de MgCI2, 5 mM de KCI, com os inibidores de protease aprotinina, Ieu-peptina, pepstatina A e bacitracina) e centrifugadas (2000 g). O sobrena-dante foi então centrifugado em sacarose 2 M (31.300 g) para produzir umapelota de membrana semi-purificada. A pelota foi ressuspendida em homo-geneização e armazenada a -80 °C.
No dia do ensaio, a pelota foi descongelada em gelo e diluídaem tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCI, 5 mM de MgCI2, 2,5 mM de ED-TA, 0,5 mg/ml de albumina sérica bovina livre de ácidos graxos, pH 7,5). Apelota de membrana diluída foi adicionada com tampão, ou um composto deteste ou veículo padrão e o radioligando [H]3+-CP-55,940 (0,2 nM) aos com-partimentos de uma placa de polipropileno de 96 compartimentos. A ligaçãoinespecífica foi medida em compartimentos contendo WIN 55,212 (10 uM).A placa foi coberta e incubada por 90 minutos a 30 °C. O conteúdo foi entãoaspirado sobre uma placa com fundo de filtro Unifilter GF/C Packard previa-mente molhada com 0,5% de polietilenoimina. Os compartimentos da placade polipropileno foram enxaguados e aspirados sete vezes com uma soluçãode sal a 0,9% - Tween 20 a 0,5%. A placa Unifilter foi secada, um coquetelde cintilação foi adicionado a cada compartimento e as contagens represen-tando ligação foram quantificadas em um contador de cintilação TopCount.Resultados de ligação aos receptores de CB1 e CB2
Para os compostos de teste, um valor de ligação IC50 foi obtido apartir de estudos da inibição percentual nos quais foram usadas várias con-centrações de teste. O valor de ligação foi calculado por regressão linear.
Para compostos sem valor de ligação IC5o, a inibição percentual(%) foi obtida a uma concentração de teste de (1)1 mM, (2)0,2 mM, (3)0,25mM, (4)o valor mostrado é a % inibição média.Tabela 1
IC50 de ligação de receptores de canabinóide CB1 (mM)Composto IC50 Composto IC50 Composto IC50
<figure>figure see original document page 70</figure>
Tabela 2
IC50 de ligação de receptores de canabinóide CB2 (mM)Composto IC50 Composto IC50 Composto
<figure>figure see original document page 70</figure><table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 2
Ensaio à base de células funcionais para verificar os efeitos deagonista e de agonista inverso de CB1 ou CB2 sobre a atividade de adenila-to ciclase intracelular
Os receptores de CB1 e CB2 são receptores acoplados à proteí-na G (GPCR), que influenciam a função celular via a proteína de Gi. Estesreceptores modulam a atividade da adenilato ciclase intracelular, que porsua vez produz o AMP cíclico mensageiro de sinal intracelular (cAMP).
Na linha basal, ou durante as condições não ligadas do ligando("non-ligand bound conditions"), estes receptores são constitutivamente ati-vos e suprimem tonicamente a atividade da adenilato ciclase. A ligação deum agonista causa mais ativação dos receptores e produz supressão adicio-nal da atividade da adenilato ciclase. A ligação de um agonista inverso inibea atividade constitutiva dos receptores e resulta em um aumento da ativida-de da adenilato ciclase.
Monitorando a atividade da adenilato ciclase intracelular, é pos-sível determinar a capacidade dos compostos de agir como agonistas oucomo agonistas inversos.Ensaio
Os compostos de teste foram avaliados em células SK-N-MCque, usando procedimentos tradicionais de transfecção, foram estavelmentetransfectadas com cDNA humano para o receptor de pcDNA3-CRE β-gal epcDNA3 CB1 (humano) ou para o receptor pcDNA3 CB2 (humano). Expres-sando CRE β-gal, as células produziram β-galactosidase em resposta à ati-vação do promotor CRE por cAMP. Células expressando CRE β-gal e o re-ceptor CB1 ou CB2 humano vão produzir menos β-galactosidase quandotratadas com um agonista de CB1/CB2 e vão produzir mais β-galactosidasequando tratadas com um agonista inverso de CB1/CB2.Crescimento das Células
As células foram cultivadas em placas de 96 compartimentos emcondições tradicionais de cultura de células a 37 0C em uma atmosfera de5% CO2. Depois de 3 dias, o meio foi removido e um composto de teste emum meio (onde o meio foi suplementado com 2 mM de L-glutamina, 1 M depiruvato de sódio, 0,1% de FBS (soro bovino fetal) com baixo teor de ácidosgraxos e antibióticos) foi adicionado à célula. As placas foram incubadas por30 minutos a 37 0C e as células na placa foram então tratadas com forscoli-na por um período de 4 - 6 horas, e em seguida lavadas e lisadas. A ativi-dade de β-galactosidase foi quantificada usando um kit de reagentes comer-cialmente disponível (Promega Corp. Madison, Wl) e uma leitora de placasVmax (Molecular Devices, Inc).
Alteração Mediada por Receptores de CB1 na Expressão de CRE β-qal
Para células expressando CRE β-gal e o receptor CB1, agonis-tas de CB1 reduziram a atividade de β-galactosidase de maneira dependen-te da dose e agonistas inversos de CB1 aumentaram a atividade de β-galactosidase de maneira dependente da dose.
A alteração na atividade de β-galactosidase foi determinada a-justando o valor da atividade de uma célula tratada com veículo em 100% eexpressando a atividade de β-galactosidase medida em uma célula corres-pondente tratada com composto como a percentagem da atividade da célulatratada com veículo.
Resultados para os Receptores de CB1
O valor de EC5O para a atividade funcional para os compostostestados foi calculado por regressão linear e foi obtido a partir de estudosnos quais foram usadas concentrações variáveis dos compostos.
O valor de EC5O de 0,04 mM para o composto 1 representa aatividade funcional como um agonista funcional de receptores de CB1 e foiobtido a partir de estudos nos quais foram usadas concentrações variáveis dos compostos.
Onde não foi obtido um valor de EC50 para um composto de tes-te, o valor mostrado (em %) representa a alteração na atividade funcional efoi obtido a partir de um estudo no qual foi usada uma concentração do com-posto.
Tabela 3
EC50 de agonistas inversos funcionais de receptores de CB1 (mM)Composto EC50 Composto EC5O Composto EC5O
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Tabela 4 Atividade funcional de receptores de CB1 Composto Atividade Composto Atividade Composto Atividade
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Alteração mediada por receptores de CB2 na expressão de CRE β-gal
Para células expressando CRE β-gal e o receptor CB2, agonis-tas de CB2 reduziram a atividade de β-galactosidase de maneira dependen-te da dose e agonistas inversos de CB2 aumentaram a atividade de β-galactosidase de maneira dependente da dose.
A alteração na atividade de β-galactosidase foi determinada a-justando o valor da atividade de uma célula tratada com veículo em 100% eexpressando a atividade de β-galactosidase medida em uma célula corres-pondente tratada com composto como a percentagem da atividade da célulatratada com veículo.Exemplo 3
Tratamento agudo (camundongos Ob/Ob)
O efeito da administração de uma única dose aguda de umcomposto da invenção é testado em camundongos ob/ob obesos e hiperfá-gicos. Os animais recebem por via oral (gavagem) o composto de teste ouveículo. O peso corporal, os triglicerídeos plasmáticos e a glicose plasmáti-ca são monitorados.
Espera-se que os animais que receberam um composto de testetenham uma redução relativamente dependente da dose no peso corporal,nos triglicerídeos plasmáticos e na glicose plasmático comparados com osanimais que receberam veículo.
Exemplo 4
Modelo de Colite Induzida por Óleo de Mostarda
No cólon distai, o modelo de colite induzida por óleo de mostar-da caracteriza-se por uma padrão intermitente de dano epitelial mucoso, e-dema submucoso, infiltração de células inflamadas (incluindo macrófagos,neutrófilos e linfócitos) na mucosa e na submucosa, peso molhado aumen-tado do cólon, contração do comprimento do cólon, diarréia e inflamaçãoaparente (vide Kimball E.S., Palmer J.M., D1Andrea M.R., Hornby P.J. & Wa-de P.R., Acute colitis induction by oil of mustard results in Iater developmentof an IBS-Iike accelerated upper Gl transit in mice, Am. J. Physiol. Gastroin-test. Liver Physiol., 2005, 288: G1266-1273).
Indução de Colite
São usados camundongos CD-1 machos e óleo de mostarda(OM) (alil isotiocianato) fresco.
Os camundongos são rapidamente anestesiados com cetami-na/xilasina e uma solução de 0,5% de OM em 30% de etanol (50 ml) é ad-ministrada por via intracolônica (até uma profundidade de 4 cm) via uma se-ringa (equipada com uma agulha 22 G de ponta redonda).
Um composto de teste é administrado por via oral um dia antesda indução de colite para avaliar um regime profilático ou um dia após a in-dução para avaliar um regime terapêutico. Um composto de teste é subse-qüentemente administrado por via oral. Dois dias depois da administraçãodo OM, a última dose do composto de teste é administrada.
Três dias depois da administração do OM, os animais são sacri-ficados. Os cólons são ressecados, examinados quanto a sinais de inflama-ção, pesados depois da remoção do conteúdo fecal e o comprimento da ex-tremidade aboral do ceco até o ânus é medido. O conteúdo fecal é exami-nado quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1o e o 4o centímetrosé removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% para análisehistológica.
Observações Macroscópicas e Critérios
As observações macroscópicas de inflamação do cólon (umamedida de dano do cólon), peso e comprimento do cólon e consistência easpecto das fezes receberam um escore e foram usadas para avaliar a se-veridade da colite.
Os quatro escores de observação para cada cólon são combina-dos, sendo que um escore combinado de O representa um cólon normal eum escore combinado de 15 representa um cólon com afetação máxima. Asanálises estatísticas são realizadas em Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Exame Microscópico (histológico)
Uma análise histológica dos tecidos consiste em colorir seçõesde tecido embebidas em parafina com o corante hematoxilina-eosina. Ostecidos são examinados usando um microscópio ótico por um investigadorque é cego para os grupos de amostra.Observações Histológicas e Critérios
As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração da arquitetura do músculo liso (uma medida de danomuscular) receberam um escore e foram usadas para avaliar a severidadeda colite.
Os escores para cada cólon são combinados, sendo que um es-core combinado de O representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon com afetação máxima. As análises estatísticassão realizadas em Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
Critérios e observações
Escore do Dano Epitelial
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Resultados dos Regimes de Tratamento Profilático e Terapêutico da Colite
Os resultados do escore macroscópico e do escore microscópicopara cada grupo de tratamento nos regimes profilático e terapêutico são ca-da um combinados em um escore médio e expressos como % de inibição decolite (% Inh).Exemplo 5
Modelo de colite induzida por dextrana sulfato de sódio (DSS)
No cólon distai, o modelo de colite induzida por DSS caracteriza-se por uma padrão intermitente de dano epitelial mucoso, infiltração de célu-las inflamadas (incluindo macrófagos, neutrófilos e linfócitos) na mucosa ena submucosa, peso reduzido do cólon, contração do comprimento do cólone diarréia (vide Blumberg R.S., Saubermann L.J. & Strober W., Animal mo-deis of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory boweldisease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B.,Bajaj-Elliott M., MacDonaId T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. & Buchler M.W.,Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokineprofile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; StevcevaL., Pavli P., Husband A.J. & Doe, W.F., The inflammatory infiltrate in the acu-te stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response dif-fers depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC ClinicaiPathology, 2001, Vol 1: 3-13; e Diaz-Granados, Howe K., Lu J. & McKayD.M., Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology, but not alteredepithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity,Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
Indução de Colite
Camundongos Balb/c fêmeas recebem uma solução de DSS a5% (45 kD de peso molecular) em água doce ad Iibitum por um período de 7dias. A solução de DSS é reabastecida diariamente e a quantidade consu-mida é medida.
Os camundongos recebem por via oral um composto de teste nodia da indução da colite e depois disso em regime diário. Seis dias depoisda administração inicial do DSS, a última dose do composto de teste é ad-ministrada.
Sete dias depois da administração inicial do DSS, os animaissão sacrificados. Os cólons são ressecados, examinados quanto a sinais deinflamação, pesados depois da remoção do conteúdo fecal e o comprimentoda extremidade aboral do ceco até o ânus é medido. O conteúdo fecal éexaminado quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1o e o 4o cen-tímetros é removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% paraanálise histológica.
Observações Macroscópicas e Critérios
As observações macroscópicas de inflamação do cólon (umamedida de dano do cólon), comprimento do cólon e consistência e aspectodas fezes receberam um escore e foram usadas para avaliar a severidadeda colite.
Os três escores de observação para cada cólon são combina-dos, sendo que um escore combinado de 0 representa um cólon normal eum escore combinado de 11 representa um cólon com afetação máxima. Asanálises estatísticas são realizadas em Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
Escore do Peso
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Exame Microscópico (histológico)Uma análise histológica dos tecidos consiste em colorir seçõesde tecido embebidas em parafina com o corante hematoxilina-eosina. Ostecidos são examinados usando um microscópio ótico por um investigadorque é cego para os grupos de amostra.
Observações Histológicas e Critérios
As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração da arquitetura do músculo liso (uma medida de danomuscular) receberam um escore e foram usadas para avaliar a severidadeda colite.
Os escores para cada cólon são combinados, sendo que um es-core combinado de O representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon com afetação máxima. As análises estatísticassão realizadas em Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
Critérios e Observações
Escore do Dano Epitelial
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Resultados dos Regimes de Tratamento da Colite
Os resultados do escore macroscópico e do escore microscópicopara cada grupo de tratamento são cada um combinados em um escore mé-dio e expressos como % de inibição de colite (% Inh).
Deve ficar entendido que a descrição precedente da invenção edos vários exemplos da mesma enfatizaram certos aspectos. Numerososoutros equivalentes não especificamente elaborados ou discutidos podemcontudo se enquadrar no espírito e escopo da presente invenção ou das rei-vindicações anexas e devem portanto ser incluídos na mesma.

Claims (32)

1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 81</formula>ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mes-mo ondeas linhas tracejadas entre as posições 2-3 e as posições 3a-6ana fórmula (I) representam as localizações de cada uma das duas ligaçõesduplas presentes quando X1R1 está presente;as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e as posições 6a-1na fórmula (I) representam as localizações de cada uma das duas ligaçõesduplas presentes quando X2R2 está presente;a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 na fórmula (I) repre-senta a localização de uma ligação dupla;X1 está ausente ou é alquileno inferior;X2 está ausente ou é alquileno inferior;onde somente um de X1R1 e X2R2 está presente;X3 está .,ausente ou é alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-;quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente,X4 está ausente ou é alquileno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está presente,X4 está ausente;R1 é selecionado de hidrogênio, alquil (opcionalmente substituí-do em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), aril,C3-C12 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil écada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogê-nio, alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi);R2 é selecionado de hidrogênio, alquil (opcionalmente substituí-do em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), aril,C3-C12 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil écada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogê-nio, alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi);R3 é -C(O)-Z1(R5), -SO2-NR6-Z2(R7) ou -C(O)-NR8-Z3(R9);quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente,X4 está ausente ou é alquileno inferior e R4 é hidróxi, alcóxi inferior, halogê-nio, aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-C12 cicloalquil ou hete-rociclil é cada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições comhidróxi, oxo, alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posiçõescom halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi) ou halogênio;quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está presente,X4 está ausente, e R4 é CH-aril ou CH-heterociclil, onde aril ou heterociclil écada um opcionalmente substituído em uma ou mais posições com hidróxi,alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi) ou halogênio e R3 não é -C(O)-Zi(R5);R5 é aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquil, al-quil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, car-bamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclil;R6 é hidrogênio ou alquil inferior;R7 é aril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquil, al-quil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, car-bamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclil;R8 é hidrogênio ou alquil inferior;Rg é aril, C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil cada um opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquil, al-quil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, car-bamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclil;Z1 e Z2 cada um está ausente ou é alquil; e,Z3 está ausente, -NH-, -SO2- ou alquil (onde alquil é opcional-mente ainda substituído em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi,alquil inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Xi está au-sente ou é alquileno inferior e Ri é selecionado de hidrogênio, alquil (opcio-nalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), aril, C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil, onde aril, C3-Ci2 cicloal-quil ou heterociclil é cada um opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio, alquil (opcionalmente substituído em uma ou maisposições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcio-nalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio ou hidróxi).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Xi está au-sente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído emuma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior) ou aril, ondearil é opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,alquil (opcionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituído emuma ou mais posições com halogênio ou hidróxi).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Xi está au-sente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquil ou aril, onde aril é opcional-mente substituído em uma ou mais posições com halogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-C(O)-Zi(R5); Χ3 está ausente ou é alquilideno inferior; Zi está ausente ou éalquil; e, R5 é heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi,oxo, halogênio, amino, aminoalquil, alquil (opcionalmente substituído emuma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (op-cionalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio ou hidró-xi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoil, carbamoilalquil, aril, arilóxi, arilalcóxiou heterociclil.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-C(O)-R5; X3 está ausente; e, R5 é heterociclil opcionalmente substituído comaril.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-SO2-NR6-Z2(Ry); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R6 é hidrogênioou alquil inferior; Z2 está ausente ou é alquil inferior; e, R7 é aril, C3-Ci2 ci-cloalquil ou heterociclil.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-SO2-NH-Z2(R7); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z2 está ausente oué alquil inferior; e, R7 é aril, C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-C(O)-NR8-Z3(R9); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R8 é hidrogênioou alquil inferior; Z3 está ausente ou é alquil (onde alquil é opcionalmenteainda substituído em uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou car-bonilalcóxi); e, R9 é aril, C3-Ci2 cicloalquil ou heterociclil cada um opcional-mente substituído com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, alquil (opcional-mente substituído em uma ou mais posições com opcionalmente substituídoem uma ou mais posições com halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxiou carbonilalcóxi.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-C(O)-NH-Z3(R9); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente ainda substituído em uma ou maisposições com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R9 é aril, C3-Ci2 ciclo-alquil ou heterociclil cada um opcionalmente substituído com um ou maishidróxi, oxo, halogênio, alquil, alcóxi ou carbonilalcóxi..
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-C(O)-NH-Z3(R9); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Rg é aril opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi ou halogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-C(O)-NH-Z3(R9); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R9 é C3-C12 cicloalquil op-cionalmente substituído com um ou mais hidróxi, oxo, alquil, alcóxi ou carbo-nilalcóxi.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é-C(O)-NH-Z3(R9); X3 está ausente ou é alquilideno inferior; Z3 está ausenteou é alquil (onde alquil é opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções com halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R9 é heterociclil opcional-mente substituído com um ou mais carbonilalcóxi.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a linha tra-cejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou é alquilenoinferior e R4 é aril opcionalmente substituído no aril em uma ou mais posi-ções com halogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a linha tra-cejada entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou é alquilenoinferior e R4 é aril opcionalmente substituído em uma ou mais posições comhalogênio.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a linha tra-cejada entre a posição 6 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4 éCH-aril ou CH-heterociclil, onde aril ou heterociclil é cada um opcionalmentesubstituído em uma ou mais posições com hidróxi, oxo, alquil, alcóxi ou ha-logênio e R3 não é-C(O)-Zi(R5).
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a linha tra-cejada entre a posição 6 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4 éCH-aril ou CH-heterociclil, onde aril ou heterociclil é cada um opcionalmentesubstituído em uma ou mais posições com alcóxi ou halogênio e R3 não é-C(O)-Z1(R5).
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde a linha tra-cejada entre a posição 6 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4 é5 CH-aril opcionalmente substituído no aril em uma ou mais posições com al-cóxi ou halogênio e R3 não é -C(O)-Z1(R5).
19. Composto de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 86</formula>ou um sal, isômero, pró-droga, metabólito ou polimorfo do mesmo onde Xiestá ausente; X3 está ausente ou é alquilideno inferior; quando a linha trace-jada entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou é alquilenoinferior; quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 está presente, X4está ausente; Ri é selecionado de hidrogênio, alquil ou aril onde aril é opcio-nalmente substituído em uma ou mais posições com halogênio; R3 é-C(O)-Z1(R5), -SO2-NR6-Z2(R7) ou -C(O)-NR8-Z3(R9); quando a linha traceja-da entre a posição 6 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou é alquilenoinferior e R4 é aril opcionalmente substituído no aril em uma ou mais posi-ções com halogênio; quando a linha tracejada entre a posição 6 e X4R4 estápresente, X4 está ausente e R4 é CH-aril opcionalmente substituído no arilem uma ou mais posições com alcóxi ou halogênio e R3 não é -C(O)-Z1(R5);R5 é heterociclil opcionalmente substituído com aril; R6 é hidrogênio; R7 éaril, C3-C12 cicloalquil ou heterociclil; R6 é hidrogênio; R9 é aril, C3-Ci2 ciclo-alquil ou heterociclil cada um opcionalmente substituído com um ou maishidróxi, oxo, halogênio, alquil, alcóxi ou carbonilalcóxi; Z1 e Z2 cada um estáausente ou é alquil inferior; e, Z3 está ausente ou é alquil (onde alquil é op-cionalmente ainda substituído em uma ou mais posições com halogênio, hi-dróxi ou carbonilalcóxi).
20. Composto selecionado de:[(1 S)-1 -fenil-etilj-amida do ácido (2£)-2-[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-etenossulfônico,[(1/?)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benziÍ)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-etenossulfônico,piperidin-1-ilamida do ácido 1 -(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida do ácido 1 -(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,[(1f?)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[6-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-etenossulfônico,[(1f?,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,éster etílico do ácido (2S,3fl)-3-{[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)--1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílicoéster metílico do ácido (2/?)-2-{[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)--1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluor-fenil)-propiônicoéster metílico do ácido (2fí)-2-{[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)--1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiônicobenzilamida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,[1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona,[(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)--1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,[(1f?)-1-fenil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)--1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)--1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,[(IfíJ-l-ciclohexil-etilJ-amida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico,morfolin-4-ilamida do ácido 1-(2,4-difluor-fenil)-6-(3-fluor-benzil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico, oupiperidin-1-ilamida do ácido (6£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-fluor-benzilideno)-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico.
21. Método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, dis-túrbio ou doença mediada por receptores de canabinóides em um indivíduocom necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indi-víduo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindica-ção 1.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde o receptorde canabinóides é um receptor de CB1 ou CB2; e, o composto de acordocom a reivindicação 1 é um agonista, antagonista ou agonista inverso doreceptor.
23. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a síndrome,distúrbio ou doença é associada ao apetite, metabolismo, diabetes, pressãointra-ocular associada a glaucoma, distúrbios sociais e distúrbios de humor,convulsões, abuso de substâncias, aprendizado, cognição ou memória, con-tração de órgãos ou espasmo muscular, distúrbios intestinais, distúrbios res-piratórios, distúrbios da atividade Iocomotora ou dos movimentos, distúrbiosimunes e inflamatórios, crescimento celular desregulado, controle da dor ouneuroproteção.
24. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a quantida-de eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 varia de cerca de0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
25. Método de acordo com a reivindicação 21, compreendendoainda tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença asso-ciada ao apetite, associada à obesidade ou associada ao metabolismo me-diada por agonistas inversos de receptores de CB1 em um indivíduo comnecessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduouma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 de acordocom a reivindicação 1.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, onde a quantida-de eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 varia de cerca de0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
27. Método de acordo com a reivindicação 21, compreendendoainda a etapa de administrar ao indivíduo um produto e/ou terapia combina-dos compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo coma reivindicação 1 e um agente terapêutico.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, onde o agenteterapêutico é um anticonvulsivante ou um agente contraceptivo.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, onde o anticon-vulsivante é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido val-próico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e outros e misturas ou sais farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, onde o agentecontraceptivo é um contraceptivo somente à base de progestina, um contra-ceptivo com um componente progestina e um componente estrogênio, ouum contraceptivo oral tendo opcionalmente um componente ácido fólico.
31. Método de contracepção em um indivíduo compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma composição, onde a composiçãocompreende um contraceptivo e um composto agonista inverso ou antago-nista de receptores de CB1 de acordo com a reivindicação 1, onde a compo-sição reduz a vontade de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indivíduo a perderpeso.
32. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 naprodução de um medicamento para tratar, melhorar ou prevenir uma sín-drome, distúrbio ou doença mediada por receptores de canabinóides.
BRPI0616263-0A 2005-09-23 2006-09-22 moduladores canabinàides do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol BRPI0616263A2 (pt)

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