BRPI0616264A2 - 7-[2-[4-(6-fléor-3-metil-1,2-benzissoxazol-5-il)-1-piperaz inil]etil]-2-(1-propinil)-7h-pirazol-[4,3-e]-[1,2,4]-triazol-[ 1,5-c]-pirimidin-5-amina - Google Patents

Abstract

7-[2-[4-(6-FLéOR-3-M ETI L-1 ,2-BENZISSOXAZOL-5-IL)-1-PIPERAZINIL]ETIL]-2-(1 -PROPINIL)-7H-PIRAZOL-[4,3-e]-[1 ,2,4]-TRIAZOL-[1 ,5-c]-PIRIMIDIN-5-AMINA. A presente invenção refere-se a composto que tem a fórmula estrutural I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é descrito, bem como seu uso no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular mal de parkinson, Síndrome Extra- Piramidal, síndrome das pernas inquietas e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, composições farmacêuticas compreendendo-os e combinações com outros agentes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "7-[2-[4-(6-FLÚOR-3-METIL-1,2-BENZISSOXAZOL-5-IL)-1-PIPERAZINIL]ETIL]-2-(1-PROPINIL)-7H-PIRAZOL-[4,3-e]-[1,2,4]-TRIAZOL-[1,5-c]-PIRIMIDIN-5-AMINA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a 7-[2-[4-(6-fluor-3-metil-1,2-benzissoxazol-5-il)-1 -piperazinil]etil]-2-(1 -propinil)-7H-pirazol-[4,3-e]-[1,2,4]-triazol[i,5-c]pirimidin-5-amina, um antagonista de receptor de adenosina A2a,o uso do dito composto no tratamento de distúrbios do sistema nervoso cen-tral incluindo distúrbios de movimento, por exemplo, Mal de parkinson, Sin-drome extrapiramidal, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial eDoença de Huntington; distúrbios de atenção, por exemplo, distúrbio de hi-peratividade com déficit de atenção, dano cognitivo e sintomas negativos deesquizofrenia; e para outras doenças do sistema nervoso central tal comodepressão, acidente vascular cerebral e psicoses. A invenção refere-se tam-bém a composições farmacêuticas compreendendo o dito composto.

Antecedentes

A adenosina é conhecida ser um modulador endógeno de váriasfunções fisiológicas. No nível de sistema cardiovascular, a adenosina é umvasodilatador forte e um depressor cardíaco. No sistema nervoso central, aadenosina induz efeitos sedativo, anxiolítico e antiepilético. No sistema respi-ratório, a adenosina induz broncodilatação. No sistema renal, ela exerceuma ação bifásica, induzindo vasoconstrição em baixas concentrações evasodilatação em doses altas. A adenosina age como um inibidor de lipóliseem células de gordura e como um antiagregante em plaquetas.

A ação da adenosina é mediada pela interação com receptoresespecíficos de membrana diferentes que pertencem à família de receptoresacoplados com proteínas G. Estudos bioquímicos e farmacológicos, juntocom avanços em biologia molecular, permitiram a identificação de pelo me-nos quatro subtipos de receptores de adenosina: A-i, A2a, A2b e A3. Os recep-tores A1 e A3 inibem, enquanto os receptores A2a e A2b estimulam a atividadeda enzima adenilato ciclase. Análogos de adenosina capazes de interagircomo antagonistas com os receptores Ai, A2a, A2b e A3 foram também identi-ficados.

Antagonistas seletivos para o receptor A2a são de interesse far-macêutico por causa de sua probabilidade reduzida de potencialização deefeitos colaterais. No sistema nervoso central, antagonistas de A2a podemter propriedades antidepressivas e estimular funções cognitivas. Além disso,dados mostram que receptores A2a estão presentes em alta densidade nosgânglios basais, conhecidos ser importantes no controle de movimento. En-tão, antagonistas de A2a podem melhorar o dano motor devido a doençasneurodegenerativas tal como mal de parkinson, demência senil como emdoença de Alzheimer e psicoses.

Os antagonistas do receptor A2a de adenosina foram descritoscomo sendo úteis no tratamento e prevenção de Síndrome extrapiramidal(EPS), distonia, síndrome das pernas inquietas (RLS) ou movimento periódi-co do membro durante o sono (PLMS) no WO 05/044245 e foram descritoscomo sendo úteis no tratamento de distúrbio de hiperatividade com déficit deatenção (ADHS) no WO 02/055083.

EPS é um termo coletivo para uma série de reações neurológi-cas adversas associadas com o uso de fármacos antipsicóticos. Existemseis categorias diferentes de síndromes neurológicas relacionadas com EPSdas quais quatro, distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo (síndrome parkin-soniana) e discinesia tardia, são particularmente prevalentes em pacientestomando medicação antipsicótica. A distonia é um espasmo doloroso dosgrupos musculares do, em particular, pescoço, maxilar, costas, faringe e Ia-ringe. Ela é mais comum em homens jovens sendo tratados com fármacosantipsicóticos, mas pode ser também associada com o uso de cocaína, anti-depressivos tricíclicos, lítio e anticonvulsivos tal como fenitoína e carbama-zepina. Pseudoparkinsonismo se manifesta como acinesia (rigidez, inflexibi-lidade e movimento voluntário lento, andar arrastado, recurvado) e tremor eesses sintomas se manifestam dentro de semanas ou meses após início daterapia. Acatisia se manifesta como sensações internas subjetivas, fortes, deagonia ou desconforto caracterizadas por inquietação motora. Freqüente-mente tomada por engano como agitação e ansiedade, esta síndrome co-mum é freqüentemente subdiagnosticada e é a menos responsiva a trata-mento. Discinesia tardia e uma síndrome de aparecimento tardio associadacom uso crônico de fármacos neurolépticos. Ela acontece mais frequente-mente em pacientes mais velhos e é caracterizada por movimentos corei-formes estereotípicos, repetitivos, involuntários, rápidos da face, pálpebras,boca, língua, extremidades e tronco.

EPS é mais prevalente com o uso de agentes antipsicóticos típi-cos, mas foi também descrita com o uso de agentes atípicos. Antipsicóticostípicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina e tioti-xeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina, olanzapina, loxapina, queti-apina, ziprasidona, risperidona e aripiprazol.

A acatisia é também uma característica de RLS e PLMS, bemcomo PLMD (distúrbio do movimento periódico da perna (ou membro)). RLSé um distúrbio comum que faz com que os pacientes tenham um desejo irre-sistível e desagradável de mover suas pernas; ele geralmente se manifestadurante períodos de inatividade e/ou à noite, e pode perturbar o sono. Ospacientes que não têm os sintomas de RLS típicos, mas que exibem movi-mentos de perna periódicos que impactam adversamente o sono, são diag-nosticados com PLMS. Tratamentos para RLS e PLMS têm incluído Ievodo-pa/carbidopa, levodopa/benserazida, agonistas de dopamina tal como pra-mipexol e ropinerol, benzodiazepinas, opióides, antioconvulsivos e ferro (sul-fato ferroso). RLS e PLMS têm sido extensivamente descritos na literatura,por exemplo, por Saletu e outros, Neuropsvchobioloav. 4±, 4 (2000), p. 190-9.

Alguns compostos relacionados com xantina foram verificadosser antagonistas seletivos de receptor Ai, e compostos xantina e não-xantinaforam verificados ter afinidade para A2a alta com graus variáveis de seletivi-dade para A2a vs. Ai. Antagonistas de receptor de triazol-pirimidina adenosi-na A2a foram revelados anteriormente, por exemplo, no WO 95/01356; US5.565.460; WO 97/05138; WO 98/52568, US 6.630.475, US 6.653.315, US6.897.217 e PCT/US05/013454 depositado em 19 de abril de 2005.A presente invenção é uma invenção de seleção sobre a US6.897.217.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula es-trutural I

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto defórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável.

Ainda outro aspecto da invenção é um método de tratamento dedistúrbios do sistema nervoso centra! incluindo distúrbios do movimento, porexemplo, Mal de parkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernasinquietas, tremor essencial, Doença de Huntington, distonia, movimento pe-riódico do membro durante o sono; distúrbios de atenção, por exemplo, dis-túrbio de hiperatividade com déficit de atenção, dano cognitivo e sintomasnegativos de esquizofrenia; e para outras doenças do sistema nervoso cen-tral tal como depressão, acidente vascular cerebral e psicoses, compreen-dendo administrar o composto de fórmula I a um mamífero com necessidadede tal tratamento.

Em particular, a invenção refere-se ao método de tratamento dedistúrbios do movimento tal como mal de parkinson, tremor essencial ou Do-ença de Huntington compreendendo administrar o composto de Fórmula I aum mamífero com necessidade de tal tratamento.

Ainda outro aspecto da invenção é um método de tratamento demal de parkinson com uma combinação do composto de fórmula I e um oumais agentes úteis no tratamento de mal de parkinson, por exemplo, dopa-mina; L-DOPA; um agonista dopaminérgico; um inibidor de monoamina oxi-dase, tipo B (MAO-B); um inibidor de DOPA descarboxilase (DCI); ou uminibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT). Também reivindicada é umacomposição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula I e um oumais agentes conhecidos ser úteis no tratamento de mal de parkinson emum veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção refere-se também ao tratamento ou prevenção deEPS (por exemplo, distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tar-dia) compreendendo administrar o composto de fórmula I a um mamíferocom necessidade de tal tratamento. Em particular, este método é para o tra-tamento ou prevenção de EPS em pacientes tratados com um agente antip-sicótico que tem o efeito colateral de indução de EPS. O composto de fórmu-la I pode ser administrado após os sintomas de EPS terem se manifestado,ou o composto de fórmula I pode ser administrado no início de administraçãode um agente antipsicótico a fim de prevenir EPS de acontecer. Então, ainvenção também inclui um método de tratamento ou prevenção de EPS in-duzida por um agente antipsicótico compreendendo administrar uma combi-nação de um agente antipsicótico e o composto de fórmula I a uma pacientecom necessidade dele.

A invenção refere-se também ao tratamento de distonia primária(idiopática) e ao tratamento ou prevenção de distonia em pacientes que exi-biram distonia como um resultado de tratamento com um antidepressivo tri-cíclico, lítio ou um anticonvulsivo, ou que tenham usado cocaína, compreen-dendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto defórmula I a um paciente com necessidade dele. Quando distonia é causadapor tratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo, ocomposto de fórmula I pode ser administrado após os sintomas de distoniaterem se manifestado, ou o composto de fórmula I pode ser administrado noinício da administração de um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticon-vulsivo a fim de prevenir distonia de acontecer. A invenção, então, tambéminclui um método de tratamento ou prevenção de distonia induzida por umantidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo compreendendo adminis-trar uma combinação do composto de fórmula I e um antidepressivo tricícli-co, lítio ou um anticonvulsivo a um paciente com necessidade dele.A invenção refere-se ainda a tratamento de distúrbios de movi-mento anormais tal como RLS ou PLMS, compreendendo administrar a umpaciente com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula I. A invenção compreende também um método de tra-tamento de RLS ou PLMS compreendendo administrar uma combinação docomposto de fórmula I com outro agente útil no tratamento de RLS ou PLMS1tal como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de dopa-mina, uma benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivo ou ferro, a umpaciente com necessidade dele.

A invenção refere-se também ao tratamento de distúrbios rela-cionados com atenção tal como distúrbio do déficit de atenção (ADD) e A-DHD, bem como dano cognitivo e sintomas negativos de esquizofrenia,compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de fórmula I.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um estojocompreendendo, em recipientes separados em uma embalagem única,composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar Mal de par-kinson, onde um recipiente compreende uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em umveículo farmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado com-preende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de um agente útil no tratamento de mal de parkinson.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um estojo compreen-dendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composiçõesfarmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenir EPS causadapor tratamento com agente antipsicótico, onde um recipiente compreendeuma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz docomposto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável, e ondeum recipiente separado compreende uma composição farmacêutica com-preendendo uma quantidade eficaz de um agente antipsicótico.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um estojo compreen-dendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composiçõesfarmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenir distonia cau-sada por tratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvul-sivo, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica com-preendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em um veículofarmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreendeuma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz deum antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um estojocompreendendo, em recipientes separados em uma embalagem única,composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar RLS ouPLMS, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica com-preendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em um veículofarmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreendeuma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz delevodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de dopamina, umabenzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivo ou ferro.

A invenção refere-se também ao uso do composto de fórmula Ipara a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção deMal de parkinson, EPS, distonia, RLS, PLMS, tremor essencial, Doença deHuntington, dano cognitivo ou sintomas negativos de esquizofrenia, sozinhoou em combinação com outros agentes discutidos acima.Descrição Detalhada

Conforme aqui usado, o termo "composição" pretende compre-ender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quanti-dades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamenteou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quanti-dades especificadas.

Pró-fármacos e solvatos do composto da invenção são tambémcompreendidos aqui. O termo "pró-fármaco", conforme empregado aqui, sig-nifica um composto que é um precursor de fármaco que, quando da adminis-tração a um indivíduo, sofre conversão química através de processos quími-cos ou metabólicos para dar um composto de fórmula I ou um sal e/ou solva-to dele. Uma discussão de pró-fármacos é provida em T. Higuchi e V. Stella,Prodrugs as a Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 do A.C.S. Sympo-sium Series e em Bioreversible Carries in Drug Design (1987) Edward B.Roche, Ed., American Pharmaceutical Assoeiation and Pergamon Press,ambos aqui incorporados a título de referência.

"Solvato" significa uma associação física de um composto dapresente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associa-ção física envolve graus variáveis de ligações iônica e covalente, incluindoligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento,por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadasao látice cristalino do sólido cristalino. "Solvato" compreende ambos solvatosde fase solúvel e isoláveis. Exemplos não-limitantes de solvatos adequadosincluem etanolatos, metanolatos e similares. "Hidrato" é um solvato onde amolécula de solvente é H2O.

Formas polimórficas do composto de fórmula I, e dos sais, solva-tos e pró-fármacos do composto de fórmula I, pretendem ser incluídas napresente invenção.

"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"pretende descrever uma quantidade de composto ou uma composição dapresente invenção eficaz como um antagonista de receptor de adenosina A2ae então produzindo o efeito terapêutico desejado em um paciente adequado.

"Paciente" inclui ambos seres humanos e animais.

"Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.

O composto de fórmula I forma sais que estão também dentro doescopo da presente invenção. Referência ao composto de fórmula I aqui écompreendida incluir referência a seus sais, a menos que de outro modoindicado. O termo "sal(is)", conforme empregado aqui, significa sais ácidosformados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicosformados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Ainda, quando o compostode fórmula I contém ambos uma porção básica, tal como, mas não limitadoa, uma piridina ou imidazol, e uma porção ácida, tal como, mas não limitadoa, ácido carboxílico, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados e estãoincluídos no termo "sal(is)" conforme aqui usado. Sais farmaceuticamenteaceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos,embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos de fórmula Ipodem ser formados, por exemplo, reagindo o composto de fórmula I comuma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, emum meio tal como um onde o sal precipita ou em um meio aquoso seguidopor liofilização.

Sais de adição ácidos exemplares incluem acetatos, adipatos,alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfa-tos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canfosulfonatos, ciclopentano-propionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glu-coeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clo-ridratos, bromidratos, iodratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos,metanossulfonatos, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos,pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, pro-pionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tal como aqueles men-cionados aqui), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conheci-dos como tosilatos), undecanoatos e similares. Adicionalmente, ácidos quesão geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceu-ticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são conheci-dos.

Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalalcalino tal como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino-terrosotal como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo,aminas orgânicas) tal como benzatienos, dicicloexilaminas, hidrabraminas(formadas com N,N-bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas,N-metil-D-glutamidas, t-butil aminas e sais com aminoácidos tal como argini-na, Iisina e similar. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaterni-zados com agentes tal como haletos de alquila inferior (por exemplo, clore-tos de metila, etila, propila e butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila(por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de ca-deia longa (por exemplo, cloretos de decila, laurila, miristila e estearila), hale-tos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.

Todos tais sais ácidos e sais de base pretendem ser sais farma-ceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais áci-dos e de base são considerados equivalentes às formas livres dos compos-tos correspondentes para propósitos da invenção.

Compostos de fórmula I, e sais, solvatos e pró-fármacos deles,podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um amido ouimino éter). Todas tais formas tautoméricas são compreendidas aqui comoparte da presente invenção.

Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros ópticos e similar) do presente composto (incluindo aqueles dossais, solvatos e pró-fármacos do composto bem como os sais e solvatos dospró-fármacos), tal como aqueles que podem existir devido a carbonos assi-métricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que po-dem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméri-cas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são compreendidos dentrodo escopo da presente invenção. Estereoisômeros individuais dos compos-tos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outrosisômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou comtodos os outros, ou outros selecionados, estereoisômeros. Os centros quiraisda presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definidopelas Recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato","pró-fármaco" e similares pretende igualmente se aplicar ao sal, solvato epró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, ra-cematos Ou pró-fármacos dos compostos da invenção.

Os outros agentes conhecidos ser úteis no tratamento de mal deparkinson que podem ser administrados em combinação com os compostosde fórmula I incluem: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tal como quinpirol,ropinirol, pramipexol, pergolida e bromocriptina; inibidores de MAO-B tal co-mo deprenila e selegilina; inibidores de DOPA descarboxilase tal como car-bidopa e benserazida; e inibidores de COMT tal como tolcapona e entaca-pona.Agentes antipsicóticos que causam a EPS tratada por antagonis-tas de receptor de adenosina A2a e para uso em combinação com antagonis-tas de receptor de adenosina A2a incluem agentes antipsicóticos típicos eatípicos. Antipsicótico típicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazina,proclorperazina e tiotixeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina, olan-zapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona e aripipirazol.

Antidepressivos tricíclicos que causam distonia tratada por anta-gonistas de receptor de adenosina A2a incluem perfenazina, amitriptilina, de-sipramina, doxepina, trimipramina e protriptilina. Anticonvulsivos que podemcausar distonia, mas que também podem ser úteis no tratamento de ERLS ePLMS, incluem fenitoína, carbamazepina e gabapentin.

Agonistas de dopamina úteis em tratamento de RLS e PLMSincluem pergolida, pramipexol, ropinerol, fenoldopam e carbegolina.

Opióides úteis no tratamento de PRLS e PLMS incluem codeína,hidrocodona, oxicodona, propoxifeno e tramadol.

Benzodiazepinas úteis em tratamento de PRLS e PLMS incluemclonazepam, triazolam e temazepam.

Os antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos,agonistas de dopamina, opióides e benzodiazepinas estão comercialmentedisponíveis e são descritos na literatura, por exemplo, no The Physicians'Desk Reference (Montvale: Medicai Economics Co., Inc., 2001).

É compreendido que o composto de fórmula I poderia ser admi-nistrado em combinação com um ou mais outros agentes (por exemplo, an-tipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas de dopa-mina, opióides ou benzodiazepinas), embora administração do composto defórmula I em combinação com outro agente seja preferida para cada umadas indicações. Embora administração de formas de dosagem separadas docomposto de fórmula I e do(s) outro(s) agente(s) seja preferida, é tambémcompreendido que o(s) outro(s) agente(s) poderia(m) ser combinado(s) emuma forma de dosagem única com o composto de fórmula I para o tratamen-to ou prevenção de mal de parkinson, EPS, distonia, RLS ou PLMS. É tam-bém compreendido que o composto de fórmula I poderia ser administradoem combinação com outro antagonista de adenosina A2a-

Compostos de fórmula I podem ser preparados através de mé-todos conhecidos a partir de materiais de partida ou conhecidos na técnicaou preparados através de métodos conhecidos na técnica; vide, por exem-plo, US 6.897.217.

Abreviações usadas no relatório são como segue: Ac (acetila);Me (metila); Et (etila); Ph (fenila); DMF (dimetilformamida); DIPEA (diisopro-piletilamina); RT (temperatura ambiente).

Exemplo 1

<formula>formula see original document page 13</formula>

Etapa 1: uma mistura de 4-flúor-2-hidroxiacetofenona 1 (50 g, 324 mmols),cloridrato de hidroxilamina (45 g, 648 mmols) e acetato de sódio (40 g, 488mmols) em MeOH anidro (1L) foi refluxada por 2 horas. Após esfriar paraRT, a mistura de reação foi lentamente vertida em gelo e agitada por 30 mi-nutos. O precipitado branco então obtido foi filtrado através de sucção e en-tão dissolvido em CH2CI2, seco (MgSO^, filtrado e concentrado para dar 2como um sólido branco (50 g, 91% de rendimento) que foi usado sem purifi-cação adicional para a etapa seguinte.

Etapa 2: A uma solução da oxima 2 (50 g, 296 mmols) em DMF (800 ml) foiadicionado acetato de sódio (55 g, 670 mmols) seguido por anidrido acético(65 ml, 689 mmols). A mistura de reação foi refluxada por 3-4 horas, estágiono qual todo o material de partida foi consumido conforme indicado atravésde TLC (EtOAc a 10% em hexanos). Após esfriar para RT, a mistura de rea-ção foi vertida em água e extraída várias vezes com éter. As frações orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (NaaSO4)1 filtradas econcentradas para dar 3 como um sólido amarronzado (42 g, 94% de rendi-mento).

Etapa 3: A uma solução gelada de 3 (42 g, 278 mmols) em H2SO4 concen-trado (300 ml) foi adicionado em gotas HNO3 concentrado (70 ml) através deum funil de adição. Após a adição estar completa, a mistura de reação foiaquecida para RT e agitada por 2-3 horas. Após o material de partida tersido consumido conforme indicado através de TLC (EtOAc a 10% em hexa-nos), a mistura de reação foi lentamente vertida em gelo com agitação cons-tante. O sólido resultante foi filtrado, dissolvido em CH2CI2 e lavado com so-lução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. As frações orgânicas com-binadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para dar 47 g(86% de rendimento) de 4 como um sólido amarelo.

Etapa 4: Uma solução de 4 (47 g, 240 mmols) em AcOH (800 Im) foi aqueci-da para 40Q Cea esta solução aquecida foi adicionada uma solução de Sn-CI2eH2O (150 g, 665 mmols) em HCI concentrado (400 ml). A mistura de rea-ção foi refluxada por 2 horas e então esfriada para RT. O pH foi cuidadosa-mente ajustado para 5-6 com NaOH aquoso para precipitar a maior partedos sais de estanho e então éter foi adicionado à mistura com agitaçãoconstante. Após decantação do líquido, a camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída por esgotamento (back extracted) várias vezescom éter. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas para dar um óleo marrom. Purifica-ção através de cromatografia de coluna (EtOAc a 10-20% em hexanos) deu22 g (55% de rendimento) de 5 como um sólido amarelo.

Etapa 5: Uma solução de 5 (3,2 g, 19 mmols) em CH2CI2 (100 ml) foi tratadacom HC a 2M/éter (9,6 ml, 19 mmols) e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O sólido branco foi tomado em clorobenzeno (80 mlk) e tratadocom bis(cloroetil)-amina (3,8 g, 21 mmols). A mistura de reação foi refluxadapor 48 h, estágio que a maioria do material de partida foi consumida. A maiorparte do solvente foi removida sobpressão reduzida e o resíduo foi tomadoem MeOH quente (200 ml). O resíduo insolúvel preto foi filtrado e o filtradofoi purificado através de cromatografia de coluna (2-5% de NH3-MeOH a 7Nem CH2CI2) para dar 2,6 g (57% de rendimento) de 6.

Etapa 6: Uma mistura de 6 (2,6 g, 11 mmols), 7 (3,2 g, 12 mmols), Kl (2,0 g,12 mmols) e DIPEA (2,3 ml, 13,3 mmols) em DMF (30 ml) foi aquecida a110- C por 48 h. Após esfriar para RT, água foi adicionada e o sólido resul-tante foi filtrado. O resíduo sólido foi dissolvido em MeOH a 10%-CH2CI2,carregado seco em uma coluna de sílica-gel e purificado (MeOH a 2% emCH2CI2) dando 2,7 g (52% de rendimento) do composto título. LCMS: 475(M+H), pureza = 100%.

Por causa de sua atividade antagonista de receptor de adenosi-na A2a, o composto da presente invenção é útil no tratamento de doenças dosistema nervoso central tal como Mal de parkinson, Síndrome extrapiramidal,síndrome das pernas inquietas, tremor essencial, Doença de Huntington;distúrbios de atenção, por exemplo, distúrbio de hiperatividade com déficit deatenção, dano cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, depressão,acidente vascular cerebral e psicose. Em particular, o composto da presenteinvenção pode melhorar o dano motor devido a doenças neurodegenerativastal como mal de parkinson.

A atividade farmacológica do composto da invenção foi determi-nada através dos ensaios in vitro e in vivo que seguem para medir atividadede receptor A2a.

Protocolo de Ensaio de Ligação de Competição de Receptores de Adenosi-na Ap^e A1 HumanoFontes de membrana:

A2a: Membranas de Receptor de Adenosina A2a Humano, No. de CatálogoRBHA2AM, Perkin Elmer Life Science, Shelton CT. Diluir 17 pg /100 μΙ emtampão de diluição de membrana (vide abaixo).Tampões de ensaio:

Tampão de diluição de membrana: Solução Salina Tamponadade Fosfato da Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCI2 a 10 mM.

Tampão de Diluição de Composto: Solução Salina Tamponadade Fosfato da Dulbeceo (Gibco/BRL) + MgCI2 a 10 mM suplementado com1,6 mg/ml de metil celulose e DMSO a 16%.Preparado fresco diariamente.Ligantes:

A2a: [3H]-SCH 58261, síntese comum, AmershamPharmacia Biotech, Pisca-taway, NJ. Estoque é preparado a 1 nM em tampão de diluição de membra-na. A concentração no ensaio final é 0,5 nM.

A1: [3H]-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Estoque épreparado a 2 nM em tampão de diluição de membrana. A concentração noensaio final é 1 nM.

Ligação não-específica:

A2a: Para determinar a ligação não-específica, adicionar CGS 15923 a 100nM (RBI, Natick, MA). Estoque de trabalho é preparado a 400 nM em tam-pão de diluição de composto.

A1: Para determinar a ligação não-específica, adicionar 100 μΜ de NECA(RBI, Natick, MA). Estoque de trabalho é preparado a 400 μΜ em tampão dediluição de composto.

Diluição do Composto:

Preparar soluções de estoque a 1 mM de compostos em DMSOa 100%. Diluir em tampão de diluição de composto. Testar em 10 concentra-ções variando de 3 μΜ a 30 pM. Preparar soluções de trabalho em concen-tração final 4X em tampão de diluição de composto.

Procedimento de ensaio:

Realizar ensaios em placas de 96 cavidades fundas. Volume deensaio total é 200 μl. Adicionar 50 μΙ de tampão de diluição de composto (li-gação de Iigante total) ou 50 μΙ de solução de trabalho CGS 15923 (ligaçãonão-específica de A2a) ou 50 μΙ de solução de trabalho NECA (ligação não-específica de A1) ou 50 μΙ de solução de trabalho de fármaco. Adicionar 50μl de estoque de Iigante ([3H]-SCH 58261 para A2a, [3H]-DPCPX para A1).Adicionar 100 μΙ de membranas diluídas contendo o receptor apropriado.Misturar. Incubar em temperatura ambiente por 90 minutos. Coletar usandoum coletor de célula Brandel em placas de filtro Packard GF/B. Adicionar 45μl de Microscint 20 (Packard) e contar usando o Packard TopCount Micros-cintillation Counter. Determinar valores IC5o ajustando as curvas de deslo-camento usando um programa de ajuste de curva iterativo (Excel). Determi-nar valores Ki usando a equação Cheng-Prusoff.Catalepsia induzida por haloperidol no rato

Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Calco, Itália) pe-sando 175-200 g são usados. O estado cataléptico é induzido através deadministração subcutânea do antagonista de receptor de dopamina halope-ridol (1 mg/kg, s.c.), 90 minutos antes de testar os animais no teste de gradevertical. Para este teste, os ratos são postos na cobertura de malha de ara-me de uma gaiola plexiglass de 25x43 posta em um ângulo de cerca de 70graus com a bancada. O rato é posto na grade com todas as quatro pataspresas e estendido ("posição de sapo"). O uso de tal postura não-natural éessencial para a especificidade deste teste para catalepsia. O intervalo detempo da colocação das patas até a primeira remoção completa de uma pa-ta ("descent Iatency1) é medido maximalmente por 120 segundos.

Os antagonistas de adenosina A2a seletivos sob avaliação sãoadministrados oralmente em doses variando entre 0,03 e 3 mg/kg, 1 e 4 hantes da classificação dos animais.

Em experimentos separados, os efeitos anticatalépticos do com-posto de referência, L-DOPA (25, 50 e 100 mg/kg, i.p.), foram determinados.Lesão por 6-OHDA do Feixe do Cérebro Anterior Médio em Ratos

Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Calco, Itália) pe-sando 275-300 g são usados em todos os experimentos. Os ratos são aloja-dos em grupos de 4 por gaiola, com acesso livre à comida e água, sob tem-peratura controlada e 12 horas de ciclo de luz/escuro. No dia anterior à ci-rurgia os ratos foram deixados em jejum da noite para o dia com água ad libitum.Lesão por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) unilateral do feixe cere-bral anterior médio é realizada de acordo com o método descrito por Ungers-tedt e outros (Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons,North Holland, Amsterdam, 101-127), com pequenas mudanças. Resumida-mente, os animais são anestesiados com hidrato de cloral (400 mg/kg, i.p.) etratados com desipramina (100 mpk, i.p.) 30 min antes da injeção de 6-OHDA a fim de bloquear a absorção da toxina pelos terminais noradrenérgi-cos. Então, os animais são postos em uma estrutura estereotáxica. A pelesobre o crânio é refletida e as coordenadas estereotáxicas (-2,2 posterior apartir do bregma (AP), +1,5 lateral a partir do bregma (ML), 7,8 ventral a par-tir da dura (DV) são tomadas, de acordo com o atlas de Pellegrino e outros(Pellegrino L.J, Pellegrino A.S. e Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of theRat Brain. 1979, New York: Plenum Press). Um trepanação é então localiza-da no crânio sobre o local da lesão e uma agulha, ligada a uma seringa Ha-milton, é abaixada no MFB esquerdo. Então 8 pg de 6-OHDA-HCI são dis-solvidos em 4 μΙ de solução salina com ácido ascórbico a 0,05% como antio-xidante e infundidos na taxa constante de 1 pg/1 min usando uma bomba deinfusão. A agulha é retirada após mais 5 minutos e o ferimento cirúrgico éfechado e os animais deixados se recuperar por 2 semanas.

Duas semanas após a lesão os ratos são administrados com L-DOPA (50 mg/kg, i.p.) mais Benserazida (25 mg/kg, i.p.) e selecionados combase no número de voltas contralaterais completas quantificadas no períodode teste de 2 horas por rotâmeros automatizados (teste de preparação).Qualquer rato não mostrando pelo menos 20 voltas completas/2 h não é in-cluído no estudo.

Ratos selecionados recebem o fármaco de teste 3 dias após oteste de preparação (supersensibilidade a receptor de dopamina máxima). Onovo antagonista de receptor A2a é administrado oralmente em níveis de do-se variando entre 0,1 e 3 mg/kg em pontos de tempo diferentes (isto é, 1,6,12 h) antes da injeção de uma dose sublimiar de L-DOPA (4 mpk, i.p.) maisbenserazida (4 mpk, i.p.) e a avaliação de comportamento giratório.

Ensaio EPSO procedimento que segue descreve o uso de um antagonistade adenosina A2a para atenuar Síndrome extrapiramidal (EPS) mostrada emmacacos Cebus apella sensibilizados para o antagonista de receptor de do-pamina D2, haloperidol.

Uma colônia de macacos Cebus apella previamente sensibiliza-dos para os efeitos crônicos de haloperidol exibem EPS quando administra-dos com haloperidol agudamente (0,3 mg/kg, p.o.)· Um composto de teste éadministrado oralmente (p.o.) em uma dose variando de a partir de 0,3-30mg/kg, em conjunto com haloperidol. Os estudos são conduzidos usando umestudo de intervenção "within-subject desigri" de modo que cada macacorecebe todos os tratamentos (veículo e doses de composto de teste) em umesquema equilibrado, cruzado. A redução no score de EPS máximo, bemcomo o retardo dependente da dose no início de EPS são determinados.

Orientações clínicas para o tratamento de RLS e PLMS foram estabelecidas: vide A.L. Chesson e outros, Sleep, 22, 7 (1999), p. 961-8.Eficácia de antagonistas de adenosina A2a no tratamento de RLS e PLMSpode ser determinada através de um método análogo ao método clínicodescrito na literatura para pramipexol e ropinerol por Weimerskirch e outros,Annals of Pharmacotherapy, 35, 5 (2001), p. 627-30.

Usando os procedimentos de teste acima, os resultados que se-guem foram obtidos para o composto da invenção.

Os resultados do ensaio de ligação no composto da invençãomostraram um valor Ki de A2a de 0,43 nM.

A seletividade é determinada dividindo o k, para o receptor A1pelo Ki para receptor A2a. O composto da invenção tem uma seletividademaior do que 2500 vezes.

No teste de lesão por 6-OHDA, animais de teste administradoscom uma combinação de um composto de fórmula I e uma quantidade su-blimiar de L-DOPA demonstraram giro contralateral significantemente maior:

L-DOPA: 171 ± 47 rotações

0,1 mpk: 218 ± 142 rotações

0,3 mpk: 406 ± 167 rotações1 mpk: 360 ± 178 rotações3 mpk: 403 ±125 rotações

No ensaio de catalepsia induzida por haloperidol em ratos @ 4

h, a % de inibição foi como segue:

0,3 mpk: 28% de inibição de catalepsia

1 mpk: 47% de inibição de catalepsia

3 mpk: 53% de inibição de catalepsia

No ensaio de EPS, quatro macacos sensibilizados para halope-ridol foram co-administrados com o composto de fórmula I (30 mg/kg) e ha-loperidol (0,3 mg/kg) em uma banana. Um sistema de "scorinçf' para classifi-car a severidade de cada sintoma foi empregado durante um período de ob-servação de 6 horas. O composto de fórmula I bloqueou completamenteEPS induzida por haloperidol em três indivíduos durante o período de obser-vação de 6 horas e no quarto indivíduo, início retardado e severidade redu-zida de EPS comparado com aqueles observados em macacos dosadoscom haloperidol sozinho.

Estudo de ligação ex vivo para mostrar duração de ocupação de receptor:

Ratos foram dosados com 1 mg/kg do composto de fórmula I e ocomposto de fórmula Il (genericamente descrito na US 6.897.217)para 4, 8, 12 e 16 horas antes do sacrifício e remoção de cérebros. O núcleoestriatal rico em receptor A2a foi dissecado e homogeneizado em soluçãotampão. Homogenato estriatal foi incubado com o radioligante 3H-SCH58261 antagonista de A2a (vide WO 96/38728) antes da separação de radio-atividade ligada e livre através de filtragem. Radioligante ligado em filtros foiseco, embebido com fluido de cintilação e contado. Homogenato de estriatade ratos tratados com veículo tratados com as mesmas condições experi-mentais definiram a quantidade de radioligante ligado na ausência de com-posto de teste.Para ambos compostos, receptores são ocupados por compos-tos de teste em 4 horas, demonstrado pela diminuição (42 e 47%) em liga-ção de 3H-SCH 58261. No entanto, em homogenatos estriatais de ratos do-sados com a fórmula II, ligação de radioligante é restaurada para níveis pró-ximos dos tratados com veículo em 8 horas, indicando que o composto deteste não está mais competindo para receptores A2a neste momento. Ocomposto de fórmula I exibe deslocamento sustentado de radioligante duran-te 12 horas (40% de deslocamento de radiomarcador).

Para preparação de composições farmacêuticas a partir docomposto da presente invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, i-nertes, podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida in-cluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, "cachets" e supo-sitórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de a partir de cer-ca de 5 a cerca de 70% de agente ativo. Veículos sólidos adequados sãoconhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato demagnésio, talco, açúcar, lactose. Comprimidos, pós, "cachets" e cápsulaspodem ser usados como formas de dosagem sólida adequadas para admi-nistração oral.

Para preparação de supositórios, uma cera de baixo derretimen-to tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacaué primeiro derretida, e o ingrediente ativo é disperso homogeneamente nelacomo através de agitação. A mistura homogênea derretida é então vertidaem moldes dimensionados convenientes, deixada esfriar e então solidifica.

Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Como um exemplo podem ser mencionadas soluções de água ouágua-propileno glicol para injeção parenteral.

Preparações em forma líquida podem também incluir soluçõespara administração intranasal.

Preparações aerossol adequadas para inalação podem incluirsoluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação comum veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte.

Também incluídas estão preparações em forma sólida que pre-tendem ser convertidas, um pouco antes do uso, em preparações em formalíquida ou para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas inclu-em soluções, suspensões e emulsões.

O composto da invenção pode ser também aplicável transder-malmente. As composições transdermais podem tomar a forma de cremes,loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastrotransdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na téc-nica para este propósito.

De preferência o composto é administrado oralmente.

De preferência a preparação farmacêutica está em forma de do-sagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitáriascontendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, umaquantidade eficaz para atingir o propósito desejado.

A quantidade de composto ativo de fórmula I em uma dose uni-tária de preparação pode ser variada ou ajustada de a partir de cerca de 0,1mg a 100 mg, com mais preferência de a partir de cerca de 1 mg a 300 mg,de acordo com a aplicação particular.

A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dasnecessidades do paciente e da severidade da condição sendo tratada. De-terminação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentrodo versado da técnica. Em geral, tratamento é iniciado com dosagens meno-res que são menos do que a dose ótima do composto. Em seguida, a dosa-gem é aumentada por aumentos pequenos até que o efeito ótimo sob ascircunstâncias seja atingido. Para conveniência, a dosagem diária total podeser dividida e administrada em porções durante o dia se desejado.

A quantidade e a freqüência de administração do composto dainvenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão reguladas deacordo com o julgamento do médico acompanhante considerando fatores talcomo idade, condição e tamanho do paciente bem como severidade dos sin-tomas sendo tratados. Um regime de dosagem recomendado típico para ocomposto de fórmula I é administração oral de a partir de 10 mg a 2000mg/dia de preferência 10 a 1000 mg/dia, em duas a quatro doses divididaspara prover alívio das doenças do sistema nervoso central tal como mal deparkinson e as outras doenças ou condições listadas acima.

As doses e regime de dosagem dos outros agentes usados emcombinação com o composto da fórmula I, isto é, os agentes de Mal de par-kinson, os antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, antíconvulsivos, agonis-tas de dopamina, benzodiazepinas, opióides, lítio ou ferro, serão determina-dos pelo médico atendênte em vista das doses e regime de dosagem apro-vados na bula, levando em consideração a idade, sexo e condição do paci-ente e a severidade da doença. Quando administrados em combinação, ocomposto de fórmula I e o outro agente podem ser administrados simultane-amente ou seqüencialmente. Isto é particularmente útil quando os compo-nentes da combinação são de preferência dados em programas de dosagemdiferentes, por exemplo, um componente é administrado diariamente e o ou-tro a cada seis horas, ou quando as composições farmacêuticas preferidassão diferentes, por exemplo, uma é de preferência um comprimido e a outraé uma cápsula. É então vantajoso prover o composto de fórmula I e o outroagente em um estojo compreendendo, em recipientes separados em umaembalagem única, composições farmacêuticas para uso em combinaçãopara tratar ou prevenir mal de parkinson, EPS, distonia, RLS ou PLMS, ondeum recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendouma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em um veículo farma-ceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreende umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de outroagente apropriado para tratar a condição indicada.

Aqueles versados na técnica vão reconhecer que uma forma dedosagem para um dos componentes da combinação pode ser modificadapara conter ambos o composto de fórmula I e outro agente, por exemplo, ocomposto de fórmula I e um antipsicótico ou o composto de fórmula I e umagonista de dopamina.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjuntocom as modalidades especificas mostradas acima, muitas alternativas, modi-ficações e variações dela estarão aparentes àqueles versados na técnica.Todas tais alternativas, modificações e variações pretendem se encaixar noespírito e escopo da presente invenção.

Claims (8)

1., Composto tendo a fórmula estrutural<formula>formula see original document page 25</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1em um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Método de tratamento de doenças do sistema nervoso centralcompreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto comodefinido na reivindicação 1 a um mamífero com necessidade de tal tratamen-to.

4. Método de acordo com a reivindicação 3 para tratamento deMal de parkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernas irrequietas,tremor essencial, Doença de Huntington, distúrbio de hiperatividade comdéficit de atenção, dano cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, de-pressão, acidente vascular cerebral ou psicoses.

5. Método de acordo com a reivindicação 4 para tratar Mal deparkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernas inquietas ou dis-túrbio de hiperatividade com déficit de atenção.

6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma combinação do composto como definido nareivindicação 1, e 1 a 3 outros agentes úteis em tratamento de mal de par-kinson em um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Método de tratamento de mal de parkinson compreendendoadministrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento uma quanti-dade eficaz de uma combinação do composto como definido na reivindica-ção 1, e 1 a 3 outros agentes úteis no tratamento de mal de parkinson.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que os outrosagentes são selecionados do grupo consistindo em L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inibidores de MAO-B, inibidores de DOPA descarboxilase einibidores de COMT.