BRPI0616276A2

BRPI0616276A2 - composiÇço farmacÊutica de liberaÇço controlada de cloridrato de venlafaxina e processo de preparaÇço da mesma

Info

Publication number: BRPI0616276A2
Application number: BRPI0616276-2A
Authority: BR
Inventors: Roberto Valducci; Tiziano Alighieri; Serozh Avanessian
Original assignee: Valpharma Sa
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2011-06-14
Also published as: ZA200803502B; EP1928424B1; ATE521339T1; WO2007039569A3; AU2006298693A1; RU2423105C2; CA2622822A1; ITFI20050206A1; ES2373164T3; IL190305A0; EP1928424A2; NO20081733L; US20090263471A1; RU2008117111A; JP2009510027A; KR20080047557A; WO2007039569A2; NZ567735A; CN101257893A

Abstract

COMPOSIÇçO FABMACÊUTICA DE LIBERAÇçO CONTROLADA DE CLORIDRATO DE VENLAFAXINA E PROCESSO DE PREPARAÇçO DA MESMA. É descrita uma composição farmacêutica de liberação controlada de cloridrato de venlafaxina, um efetivo antidepressor, compreendendo um núcleo inerte no qual o principio ativo é revestido em camadas uniformemente, que por sua vez é coberto com uma camada que compreende um agente de endurecimento e um agente lipofílico; o processo para a preparação da dita composição farmacêutica também é descrito.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DECLORIDRATO DE VENLAFAXINA E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA MESMA"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere ao campo de composiçõesfarmacêuticas, e particularmente para uma composição novade liberação controlada de cloridráto de venlafaxina.

ESTADO DA TÉCNICA

Venlafaxina, que é 1'e.[2-dimetilamino-l-(4-metoxifenil)-etil]ciclohexanol, é um' produto com atividadereconhecida no tratamento de distúrbios de depressão, . mastambém no tratamento de outras: doenças neurológicas, comoepilepsia, doença de Parkinson, etc.

A dose diária recomendada do principio ativo varia de75 a 350 mg por dia que deveria ser administrado em duas outrês doses divididas. Tais administrações freqüentes sãoparticularmente complicadas, especialmente considerando queos pacientes são afetados por doenças neurológicas. É entãoevidente a necessidade para planejar composições deliberação controlada de venlafaxina ou seus sais, quepermitem evitar a administração de droga freqüente e, aomesmo tempo, serem apropriadas para a farmacocinéticaparticular de sais de venlafaxina.

Na realidade, cloridrato de venlafaxina é um produtocom solubilidade alta, conseqüentemente, se não forapropriadamente formulado; é liberado muito rapidamente,resultando em um aumento alto de níveis de plasma doprincípio ativo dentro de um curto espaço de tempo depoisda administração, seguido por uma queda abaixo de níveisterapêuticos aproximadamente 12 horas depois daadministração. Realmente, isto torna múltiplas dosagensdiárias necessárias, o que causas efeitos colaterais muito'indesejáveis, tais como náusea é vômito, namaioria depacientes que estão submetidos a este regime de doses.

Pelas razões explicadas acima, várias formulaçõés deliberação controlada de cloridrato de venlafaxina foraminventadas até o momento, onde o princípio ativo érevestido em camadas em um núcleo inerte e coberto com umaou mais camadas de materiais poliméricos que reduzem avelocidade de liberação. Porém, deveria ser dito que taisformulações são geralmente preparadas por meio de processoscomplicados e caros que não são apropriados para apreparação em larga escala de uniformes e estáveiscomposições farmacêuticas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os inventores agora descobriram que é possívelmodificar o perfil de liberação de cloridrato devenlafaxina, obtendo uma liberação controlada do principioativo até 24 horas depois da administração, aplicando umrevestimento lipofilico, como definido abaixo, para osnúcleos inertes sobre os quais o composto ativo foipreviamente revestido em camadas.

0 principio ativo assim formulado mostrou in vitro umtipo ideal de liberação de modo a alcançar in vivo níveisde plasma satisfatórios para um efeito farmacêutico10 prolongado, tal que um regime de administração de dosediária única pode ser instituído·. : ' :

Além disso, o presente processo de preparação mostrou. .. uma boa reprodutibilidade lote a . lote. e :' uma boa

estabilidade das composições obtidas.

Então, o objetivo da presente invenção é umacomposição farmacêutica de liberação controlada decloridrato de venlafaxina, compreendendo um núcleo inerteem qual é aplicado o princípio ativo cloridrato devenlafaxina e um revestimento lipofilico que compreende umcomposto lipofilico e um agente de endurecimento.

0 processo para preparação da supracitada composiçãofarmacêutica é um objetivo adicional da invenção.

Serão ilustradas características e vantagens dainvenção em detalhes na descrição seguinte.BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: mostra o perfil de tempo dos níveis deplasma de venlafaxina.

Figure 2: mostra o perfil de tempo dos níveis deplasma de O-desmetilvenlafaxina, o metabólito principal devenlafaxina.

Em ambas as Figuras 1 e 2 o símbolo indica acurva obtida depois da administração de uma cápsula dainvenção, preparada como descrita em Exemplo 2, enquanto osímbolo indica a curva de referência obtida depois daadministração de uma cápsula de liberação sustentada decloridrato de venlafaxina conhecida na técnica; e t = 0 é otempo, de administração.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com a invenção, a razão de peso entre ocomposto lipofílico e o agente de endurecimento pode sercompreendido, por exemplo, entre 1:1 e 1:20;preferivelmente, a razão de peso entre o compostolipofílico e o agente de endurecimento é 1:10.

De acordo com uma modalidade preferida da invenção, apresente composição compreende uma quantidade de cloridratode venlafaxina de 39,3% a 54,0% por peso em relação ao pesototal da composição e de 1,35% a 2,10% por peso derevestimento lipofilico em relação ao peso total dacomposição; a parte restante da composição sendoconstituída pelo núcleo inerte.

Agentes de endurecimento preferidos são derivados decelulose, ácido metacrílico e seus copolímeros, poliglicóis,polivinis e misturas dos mesmos.

Na presente invenção, pela expressão "derivados decelulose" entende-se, por exemplo, produtos selecionados do

grupo que consiste em etilcelulose, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose,

hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose,

carboximetilcelulose de sódio, ftalato de

hidroxipropilmetilcelulose e acetoftalato de celulose;

enquanto pelo termo "polivinis" entende-se, por exemplo,produtos escolhidos entre polivinilacetato,

polivinilpirrolidona e polivinilacetoftalato.

Polietilenglicol é um exemplo de poliglicóis de acordo coma invenção.

Etilcelulose é particularmente preferido como agente

de endurecimento de acordo com a presente invenção.

Compostos lipofilicos de possível uso de acordo com ainvenção são escolhidos entre parafina, ácidos graxos com12 a 20 átomos de carbono, e suas misturas; ácido esteáricoé preferido.

Qualquer pellet inerte para uso farmacêutico pode serusada para preparar o núcleo de acordo com a invenção; porexemplo, podem ser usadas pellets feitas de sacarose eamido. Preferivelmente, as pellets da invenção têm umadistribuição de tamanho de partícula compreendida entre 710e 1340 pm.

O presente processo de preparação inclui as seguintesetapas:

i) aplicação do princípio ativo "em pelletsinertes por meio de nebulização de uma solução· aquosade cloridrato de venlafaxina;

ii) aplicação do revestimento lipofílico nonúcleo que compreende o princípio ativo proveniente daetapa i).

A aplicação do composto lipofílico em mistura com oagente de endurecimento ocorre na solução; os solventesorgânicos usados para solubilização são selecionados, porexemplo, do grupo que consiste em acetona, etanol, cloretode metileno e suas misturas. Misturas de etanol e acetonasão os solventes preferidos para preparação da solução decomposto lipofílico para ser aplicado no núcleo ativo.

As composições farmacêuticas de acordo com a invençãopodem compreender, além do supracitado princípio ativo ecomponentes do revestimento lipofílico, excipientes e/oudiluentes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos entreaqueles convencionalmente usados para composiçõesfarmacêuticas de modo a idealizar uma composiçãosatisfatória para administração oral de liberaçãocontrolada.

Os exemplos seguintes são providos para ilustrar ainvenção, mas não é pretendido que limite o escopo dapresente invenção.

EXEMPLO 1

Preparação de núcleo de principio ativo

10 Kg pellets neutras de esferas de açúcar(composição: 80% por peso de sacarose, 20% de amido), tendo

distribuição de tamanho de partícula entre 710 e 1000 ym,são carregados em um sistema automático GS modelo HP/M025.

Nestas pellets neutras, uma solução de venlafaxina HClé aplicada a qual é preparada por solubilização de 10 Kg deprincípio ativo em 10 Kg de água purificada.

A seguinte Tabela 1 relata as condições operacionaispara aplicação e os valores do conjunto de parâmetrosoperacionais principais no equipamento.Tabela 1

<table>table see original document page 19</column></row><table>

As pellets assim obtidas são peneiradas com uma redede 1200 pm e secadas durante 12 horas a 60 °C.

EXEMPLO 2

Preparação da camada de liberação controlada290 g de etilcelulose e 29 g de ácido esteárico sãoacrescentados a 2,7 Kg de acetona e 2,7 Kg de etanol a 96%e a mistura é colocada sob agitação até solubilizaçãocompleta.

A solução assim obtida foi usada para aplicação de umfilme retardante nas pellets preparadas como descrita acimano Exemplo 1.

É adicionado talco em quantidades pequenas durantenebulização da solução, para uma quantidade total de 40 gde talco adicionado.A seguinte Tabela 2 relata as condições operacionaispara aplicação da camada de retardante e os valores doconjunto de parâmetros operacional principal no equipamento.

Tabela 2

<table>table see original document page 10</column></row><table>

As pellets assim obtidas são peneiradas com uma redede 1340 μm e secas durante 12 horas a 60°C. Ao término dadessecação, as pellets são encapsuladas em cápsulas "0",compreendendo 150 mg de venlafaxina que corresponde a 169,7mg de venlafaxina HCl.

EXEMPLO 3

Preparação do núcleo de principio ativo

2 kg de pellets neutras de Esferas de Açúcar, do mesmotipo já descrito acima no Exemplo 1 são carregados em umGlatt de leito fluido modelo GPCG 3 e um 50% de solução devenlafaxina HCl é aplicada neles.

Ao término da aplicação de 4 Kg de solução, as pelletssão peneiradas com uma rede de 1200 μπ\ e secas durante 30minutos a 60°C no mesmo leito fluido.

A seguinte Tabela 3 relata as condições operacionaispara aplicação e os valores do conjunto de parâmetrosoperacional principal no equipamento.

Tabela 3

<table>table see original document page 11</column></row><table>

EXEMPLO 4

Preparação da camada de liberação controlada58 g de etilcelulose e 5,8 g de ácido esteárico sãoadicionados a 0,54 Kg de acetona e 0,54 Kg de etanol a 96%e a mistura é colocada sob agitação até solubilizaçãocompleta.

A solução assim obtida foi usada para aplicação de umfilme retardante nas pellets preparadas como descrito acimano Exemplo 3 e colocada novamente em leito fluido equipadocom inserto de Wurster.

É adicionado talco em quantidades pequenas durantenebulização da solução, para um total de 8 g de talcoadicionado.

A seguinte Tabela 4 relata as condições operacionaispara aplicação da camada de retardante e os valores doconjunto de parâmetros operacional principal no equipamento

Tabela 4

<table>table see original document page 12</column></row><table>

As pellets assim obtidas são peneiradas com uma redede 1340 pm e secas durante 12 horas a 60°C. Ao término dedessecação, as pellets são encapsuladas em cápsulas "0",contendo 150 mg de venlafaxina que corresponde a 169,7 mgde venlafaxina HCl.EXEMPLO 5

Teste de liberação das composições da invençãoAs cápsulas preparadas como descrito acima nos

Exemplos 2 e 4 foram analisadas pelo método seguinte:

Aparato: Cesta a 100 rpm; Meio de Solubilização: 900ml de H2O.

Resultados dos assim executados testes são mostradosna Tabela 5 seguinte.Tabela 5

<table>table see original document page 13</column></row><table>

EXEMPLO 6

Testes de Bioequivalência das composições da invenção

Um estudo de bioequivalência foi conduzido nas

cápsulas da invenção preparadas como nos Exemplos 2 e 4,tendo como referência as atualmente comercializadascápsulas de 150 mg de cloridrato de venlafaxina deliberação sustentada.

Os resultados deste estudo realçados nas Figuras 1 e 2mostram que o produto da invenção é equivalente ao produtoque é comercializado atualmente, ambos em termos develocidade e extensão de absorção do principio ativovenlafaxina e em termos de velocidade e extensão deformação de seu metabólito principal O-desmetilvenlafaxina.

Claims

1. Composição farmacêutica de liberação controlada decloridrato de venlafaxina caracterizada por compreender umnúcleo inerte no qual é aplicado o principio ativocloridrato de venlafaxina e um revestimento lipofilico quecompreende um composto lipofilico e um agente deendurecimento.

2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão depeso entre o composto lipofilico e o agente deendurecimento em dita camada lipofilica está compreendidaentre 1:1 e 1:20.

3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a ditarazão de peso entre o composto lipofilico e o agente deendurecimento é 1:10.

4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada, pelo fato de que o ditoagente de endurecimento é selecionado do grupo que consistede derivados de celulose, ácido metacrilico e seuscopolimeros, poliglicóis, polivinis e misturas dos mesmos.

5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ditoagente de endurecimento é selecionado do grupo que consistede etilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, ftalato dehidroxipropilmetilcelulose, acetoftalato de celulose,polivinilacetato, polivinilpirrolidona, polivinil-acetoftalato, polietilenoglicol e misturas dos mesmos.

6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ditoagente de endurecimento é etilcelulose.

7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ditocomposto lipofilico é escolhido entre parafina, ácidosgraxos com 12 a 20 átomos de carbono, e misturas dos mesmos

8. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o ditocomposto lipofilico é ácido esteárico.

9. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada, pelo fato de que o ditonúcleo essencialmente inerte consiste em pellets neutrascompostas de sacarose e amido, tendo uma distribuição detamanho de partícula compreendido entre 710 e 1340 pm.

10. Composição farmacêutica, de acordo com asreivindicações 1-9, caracterizada pelo fato de que aindacompreende excipientes e/ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.

11. Composição farmacêutica, de acordo com asreivindicações 1-10, caracterizada pelo fato de que está naforma de cápsula.

12. Composição farmacêutica, de acordo com asreivindicações 1-11, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade de cloridrato de venlafaxina de- 39,3% a 54,0% por peso em relação ao peso total dacomposição, e de 1,35% a 2,10% por peso de revestimentolipofilico em relação ao peso total da composição; a parterestante da composição sendo constituída pelo núcleo inertee possivelmente por excipientes e/ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.

13. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 12, caracterizada pelo fato de que ter acomposição seguinte expressa em porcentagem por peso emrelação ao peso total da composição:<table>table see original document page 18</column></row><table>

14. Processo para preparação da composiçãofarmacêutica como definido nas reivindicações 1-13,caracterizado pelo fato de que compreende as seguintesetapas:i) aplicação do principio ativo cloridrato de venlafaxinano núcleo inerte por meio de nebulização de uma soluçãoaquosa de cloridrato de venlafaxina;ii) aplicação no núcleo que compreende o principio ativo,proveniente da etapa i) , do revestimento lipofilicocompreendendo um composto lipofilico e um agente deendurecimento.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que a aplicação do revestimentolipofilico na etapa ii) é conduzida por meio de nebulizaçãono núcleo proveniente da etapa i), de uma solução quecompreende o composto lipofilico e o agente deendurecimento em um solvente apropriado.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que o dito solvente é umsolvente orgânico selecionado do grupo que consiste deacetona, etanol, cloreto de metileno e misturas dos mesmos.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico éuma mistura de etanol e acetona em uma razão de peso 1:1.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que é adicionado talco durante adita nebulização da solução que compreende o compostolipofilico e o agente de endurecimento.