BRPI0616394A2 - antagonistas de receptor de adenosina a2a para o tratamento de sìndrome extrapiramidal e outros distúrbios de movimento - Google Patents
antagonistas de receptor de adenosina a2a para o tratamento de sìndrome extrapiramidal e outros distúrbios de movimento Download PDFInfo
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Abstract
ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE ADENOSINA A~ 2A~ PARA O TRATAMENTO DE SìNDROME EXTRAPIRAMIDAL E OUTROS DISTúRBIOS DE MOVIMENTO. Existe um método descrito para o tratamento ou prevenção da Síndrome Extra Piramidal (EPS), distonia, síndrome das pernas inquietas (RLS) ou movimento de perna periódico no sono (PLMS) compreendendo a administração de um antagonista de receptor de adenosina A~ 2A~, sozinho ou em combinação com outros agentes para tratar EPS, distonia, RLS ou PLMS.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO-NISTAS DE RECEPTOR DE ADENOSINA A2a PARA O TRATAMENTO DESÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL E OUTROS DISTÚRBIOS DE MOVIMENTO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de antagonistas de re-ceptor de adenosina A2a para o tratamento de uma variedade de síndromesneurológicas envolvendo o sistema motor extrapiramidal (isto é, SíndromeExtrapiramidal) que ocorre após o uso crônico e agudo de quase todos osfármacos antipsicóticos. A invenção também refere-se ao uso dos antago-nistas de receptor de adenosina A2a para o tratamento de outros distúrbiosde movimento anormais tais como síndrome das pernas inquietas (RLS) emovimento de membro periódico no sono (PLMS).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A Síndrome Extrapiramidal (EPS) é um termo coletivo para umasérie de reações neurológicas adversas associadas com o uso de fármacosantipsicóticos. Existem seis diferentes categorias de síndromes neurológicasrelacionadas com EPS das quais quatro, distonia, acatisia, pseudoparkinso-nismo (síndrome parkinsoniana), e discinesia tardia, são particularmentepredominantes em pacientes tomando medicação antipsicótica. A distonia éum espasmo doloroso dos grupos musculares de, em particular, o pescoço,queijo, costas, faringe, e laringe. É mais comum em machos jovens sendotratada com fármacos antipsicóticos, porém pode também ser associadacom o uso de cocaína, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos e lítio taiscomo fenitoína e carbamazepina. O pseudoparkinsonismo se manifesta co-mo aquinesia (rigidez, dureza e movimento voluntário baixo, curvado, andararrastado) e tremor e estes sintomas desenvolvem-se dentro de semanasou meses após o início da terapia. Acatisia manifesta-se como sentimentosíntimos subjetivos, pesados, de distresse ou desconforto caracterizado porinquietação motora. Freqüentemente mal-entendida para agitação ou ansie-dade, esta síndrome comum é freqüentemente subdiagnosticada e é pelomenos responsiva ao tratamento. A discinesia tardia é uma síndrome demanifestação tardia associada com o uso crônico de fármacos neurolépti-cos. Ela ocorre mais freqüentemente em pacientes mais velhos e é caracte-rizada por movimentos coreiformes rápidos, estereotípicos, repetitivos, invo-luntários da face, pálpebras, boca, língua, extremidades e tronco.
EPS é mais predominante com o uso de agentes antipsicóticostípicos porém também foi reportado com o uso de agentes atípicos. Antipsi-cóticos típicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazinae tiotixeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina, olanzapina, loxapina,quetiapina, ziprasidona, risperidona e aripiprazol.
Acatisia é também uma característica de RLS e PLMS, bemcomo PLMD (distúrbio de movimento de perna (ou membro) periódico). RLSé um distúrbio comum que motiva os pacientes terem um desejo irresistívele desagradável de mover suas pernas; ele normalmente manifesta-se du-rante períodos de inatividade e/ou à noite e pode perturbar o sono. Os paci-entes que não possuem os sintomas típicos de RLS, mas que exibem mo-vimentos de perna periódicos que impactam o sono, são diagnosticadoscom PLMS. Os tratamentos para RLS e PLMS incluíram Ievodopa/ carbi-dopa, levodopa/benserazida, agonistas de dopamina tais como pramipexol eropinerol, benzodiazepinas, opióides, anticonvulsivos e ferro (sulfato ferro-so). RLS e PLMS foram extensivamente descritos na literatura, por exemplo,por Saletu e outros, Neuropsvchobioloqy, 41_, 4 (2000), p. 190-9.
O nucleotídeo de purina, adenosina, é conhecido ser um modu-Iador endógeno de diversas funções fisiológicas nos sistemas nervosos cen-tral (CNS) e periférico.
Adenosina exerce suas ações biológicas através de uma classede receptores específicos de membrana os quais pertencem à família supe-rior de receptores acoplados com as proteínas G. Estudos farmacológicos ebioquímicos, juntos com avanços na biologia molecular, mostraram a identi-ficação de pelo menos quatro subtipos de receptores de adenosina: Ai, A2a,A2b e A3. Análogos de adenosina capazes de interagir como antagonistascom os receptores de A1, A2a, A2b e A3 foram também identificados.
No CNS, dados mostraram que os receptores de A2a estão pre-sentes em densidade elevada nos gânglios basais, conhecidos por seremimportantes no controle do movimento motor superior. Além disso, os anta-gonistas seletivos para o receptor A2a são de interesse farmacológico porcausa da sua eficácia demonstrada na redução do comprometimento motordesse modo melhorando a função nas doenças neurodegenerativas taiscomo doença de Parkinson e distúrbios de movimento relacionados (por e-xemplo, doença de Huntington). Os antagonistas de A2a parecem demons-trar responsabilidade de efeito colateral reduzido (por exemplo, nenhumadisquinesia) comparado com as terapias dopaminérgicas correntes resultan-do em um índice terapêutico melhorado. Os antagonistas de A2a podemtambém possuir propriedades antidepressivas e estimularem funções cogni-tivas. Alguns compostos relacionados com xantina foram descobertos serantagonistas seletivos de receptor de Ai, e compostos de xantina e não xan-tina foram descobertos ter afinidade de A2a elevada com graus variando deseletividade A2a versus A1. Os antagonistas de receptor A2a de adenosinaforam descritos anteriormente, por exemplo nos WO 95/01356 e US6.630.475.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um método para o tratamento ou pre-venção da Síndrome Extrapiramidal (por exemplo, distonia, acatisia, pseu-doparkinsonismo e discinesia tardia) compreendendo administrar uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de A2a de a-denosina a um paciente em necessidade do mesmo. Em particular, este mé-todo é para o tratamento ou prevenção de EPS em pacientes tratados comum agente antipsicótico que possui o efeito colateral de induzir EPS. O an-tagonista de receptor de A2a de adenosina pode ser administrado após ossintomas de EPS manifestados, ou um antagonista de receptor de A2a deadenosina pode ser administrado no início da administração de um agenteantipsicótico a fim de prevenir o EPS de ocorrer. A invenção, portanto, tam-bém inclui um método de tratar ou prevenir EPS induzido por um agente an-tipsicótico compreendendo administrar uma combinação de um agente an-tipsicótico e um antagonista de A2a adenosina a um paciente em necessida-de do mesmo. Mais particularmente, a invenção refere-se ao método de usode certos antagonistas de A2a de adenosina para a monoterapia ou a terapiacombinada.
A invenção também refere-se ao tratamento de distonia primária(idiopática), e ao tratamento ou prevenção de distonia em pacientes que e-xibem distonia como um resultado do tratamento com um antidepressivotricíclico, lítio ou um anticonvulsivo, ou que empregaram cocaína, compre-endendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anta-gonistas de receptor de adenosina A2a a um paciente em necessidade domesmo. Quando a distonia é causada pelo tratamento com um antidepressi-vo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo, o antagonistas de receptor de adeno-sina A2a pode ser administrado após os sintomas da distonia ter sido mani-festado, ou um antagonistas de receptor de adenosina A2a pode ser admi-nistrado no início da administração de um antidepressivo tricíclico, lítio ouum anticonvulsivo a fim de prevenir a distonia de ocorrer. A invenção, por-tanto, também inclui um método de tratar ou prevenir a distonia induzida porum antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo compreendendo ad-ministrar uma combinação de um antagonista de adenosina A2a e um anti-depressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo a um paciente em necessida-de do mesmo.
A invenção também refere-se ao tratamento de RLS ou PLMS,compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um antagonistas de receptor de ade-nosina A2a. A invenção também compreende um método de tratar RLS ouPLMS compreendendo administrar uma combinação de um antagonista deadenosina A2a com outro agente útil no tratamento de RLS ou PLMS, talcomo levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de dopami-na, benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivo ou ferro, a um pacienteem necessidade do mesmo.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um estojo compre-endendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composi-ções farmacêuticas para o uso em combinação para tratar ou prevenir EPScausado pelo tratamento com agente antipsicótico, onde um recipiente com-preende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de um antagonistas de receptor de adenosina A2a em um veículo far-maceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreende umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de umagente antipsicótico.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um estojo compre-endendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composi-ções farmacêuticas para o uso em combinação para tratar ou prevenir a dis-tonia causada pelo tratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou umanticonvulsivo, onde um recipiente compreende uma composição farmacêu-tica compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonistas de receptorde adenosina A2a em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde umrecipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreen-dendo uma quantidade eficaz de um antidepressivo tricíclico, lítio ou um an-ticonvulsivo.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um estojo compre-endendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composi-ções farmacêuticas para o uso em combinação para tratar RLS ou PLMS,onde um recipiente compreende um antagonistas de receptor de adenosinaA2a em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente sepa-rado compreende uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade eficaz de levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonis-ta de dopamina, benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivo ou ferro.
A invenção também refere-se ao uso de um antagonistas dereceptor de adenosina A2a para a preparação de um medicamento para tra-tar ou prevenir EPS, distonia, RLS ou PLMS, sozinho ou em combinaçãocom outros agentes descritos acima.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS
Um entendimento mais completo da invenção pode ser obtidolendo-se a seguinte descrição em conjunto com as figuras anexas relacio-nadas ao EPS induzido por haloperidol em macacos Cebus apella.
A figura 1A ilustra o efeito do Composto A (1-30 mg/kg, p.o.) naclassificação de EPS máxima.
A figura 1B representa o atraso médio no início de EPS paracada grupo de tratamento empregando-se o Composto A comparado comum grupo de controle de veículo.
A figura 2A ilustra o efeito do Composto B (3-100 mg/kg, p.o.)na classificação de EPS máxima.
A figura 2B representa o atraso médio no início de EPS paracada grupo de tratamento empregando-se o Composto B comparado comum grupo de controle de veículo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Qualquer antagonista de receptor de adenosina A2a é contem-plado para o uso no método desta invenção. Os antagonistas de receptor deadenosina A2a adequados úteis no método da invenção pode ser identifica-do pelo ensaio de ligação descrito abaixo. Exemplos específicos de antago-nistas de adenosina A2a incluem os compostos descritos em diversas paten-tes e pedidos de patente, por exemplo, WO 95/01356; US 5.565.460; US6.630.475 B2; US 5.935.964; US 6.653.315; US 6.916.811; US 2003/0212080; US 6.875.772; e US 6.787.541 B1. Especificamente, estas paten-tes e pedidos descrevem os seguintes compostos.
US 6.630.475 B2 descreve os compostos tendo a fórmula estru-tural I
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
<formula>formula see original document page 7</formula>
R é R1-furanila, R1-tienila, R1-piridila, N-óxido de R1-piridila, R1-oxazolila,
R10 -fenila, R1 -pirrolila ou C4-C6 cicloalquenila;
X é C2-C6 alquileno ou -C(O)CH2-;
Y é -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-,-(CH2)2-NH-, ou<formula>formula see original document page 8</formula>
Z é R5-fenila, R -fenil(Ci-C6)alquila, R -heteroarila, difenilmetila,
<formula>formula see original document page 8</formula>
R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-, O ,
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fenil-CH(OH)-, ou fenil-C(=NOR2)-; ou quando Q for H ,Zé também feni-lamino ou piridilamino; ou
Ze Y juntos são
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um N-óxido do mesmo,
<formula>formula see original document page 8</formula>
R é de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dehidrogênio, CrC6-alquila, -CF3, halogênio, -NO2, -NR12R13, CrC6 alcóxi,CrC6 alquiltio, CrC6 alquilsulfinila, e CrC6 alquilsulfonila;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio e C1-C6 alquila;
m e η são independentemente 2-3;
<formula>formula see original document page 8</formula>
R4 é 1-2 substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio emesmo carbono pode formar =0;
po consistindo em hidrogênio e Ci-C6alquila, ou dois R4 substituintes noR5 é de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-C6 alquila, hidróxi, CrC6 al-cóxi, -CN, di-((CrC6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, acetila, -NO2, Ndroxi(CrC6)alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi(Ci-C6)alcóxi, di-((CrC6)-alcóxi)(Ci-C6)alcóxi, (CrC6)-alcóxi(Ci-C6)alcóxi-(Ci-C6)-alcóxi, carboxi(Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcoxicarbo-nil(CrC6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alcóxi, di-((CrC6)alquil)amino(Ci-C6)alcóxi, morfolinila, (Ci-C6)alquil-S02-, (Ci-C6)alquil-SO.-(Ci-C6)alcóxi, tetrai-dropiranilóxi, (CrC6)alquilcarbonil(CrC6)-alcóxi, (CrC6)-alcoxicarbonila, (CrC6) alquilcarboniloxi(Ci-C6)-alcóxi, -SO2NH2, fenóxi,
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou substituintes R adjacente juntos são -O-CH2-O-,-O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- ou -O-CF2CF2-O- e formam um anel com os á-tomos de carbono aos quais eles são ligados;
R6 é (CrC6)alquila, R5-fenila, R5-fenil(Ci-C6)alquila, tienila, piridi-la, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C6)alquil-0C(0)-NH-(CrC6)alquila, di-((CrC6)alquil)aminometila, ou
<formula>formula see original document page 9</formula>
R7 é (CrC6)alquila, R5-fenila ou R5-fenil(CrC6)alquila;
R8 é hidrogênio ou CrC6 alquila; ou R7 e R8 juntos são -(CH2)p-A-(CH2)q, onde ρ e q são independentemente 2 ou 3 e A é uma ligação,-CH2-, -S- ou -O-, e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles são Iigados;
R9 é 1-2 grupos independentemente selecionados de hidrogê-nio, CrC6 alquila, hidróxi, CrC6 alcóxi, halogênio, -CF3 e (CrC6)alcóxi(CrC6) alcóxi;
R10 é de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, hidróxi, CrC6 al-cóxi, -CN, -NH2, CrC6alquilamino, di-((CrC6)alquil)amino, -CF3, -OCF3 e-S(0)o-2(Ci -C6)alquila;R11 é Η, CrC6 alquila, fenila, benzila, C2-C6 alquenila, CrC6 al-cóxi(CrC6)alquila, di-((CrC6)a!quil)amino(Ci-C6)alquila, pirrolidinil(CrC6) al-quila ou piperidino(CrC6)alquila;
R12 é H ou CrC6 alquila; e
R13 é (CrC6)alquil-C(0)- ou (C1-C6)alquil-S02-.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que R éR1-furanila, R1-tienila, R1-pirrolila ou R10-fenila, mais preferivelmente R1-furanila. R1 é preferivelmente hidrogênio ou halogênio. Outro grupo de com-postos preferidos é aquele em que X é alquileno, preferivelmente etileno. Yé preferivelmente 'ch^ R4 em que Q é N ou 'CH » com Q prefe-rivelmente sendo nitrogênio. Preferivelmente, m e η são cada qual 2, e R4 éH. Uma definição preferida paraZ é R5-fenila, R5-heteroarila, R6-C(O)- ou R6-SO2-. R5 é preferivelmente H, halogênio, alquila, alcóxi, hidroxialcóxi ou al-coxialcóxi. R6 é preferivelmente R5-fenila.
Os compostos específicos preferidos da fórmula I são aquelesda fórmula IA
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R e Z-Y são como definidos na seguinte tabela:
<table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table>
Outros antagonistas de receptor de adenosina A2a úteis incluemaqueles descritos no WO 95/01356 como compostos tendo a fórmula estrutural Il
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:A é pirazol, imidazol ou um anel de triazol;
R é hidrogênio, C1-C8 alquila; C3-C7 alquenila; C3-C7 alquinila;C3-C7 cicloalquila; C1-C5 alquila substituída com um ou mais átomos de ha-logênio, grupos hidróxi, C1-C4 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, grupos da fórmula -NR1R2, -CONR1R2; arila opcionalmente substituída com átomos de halogê-nio, grupos de C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquila, nitro, amino, ciano, C1-C4 haloal-quila, C1-C4 haloalcóxi, carbóxi, carboxiamido; C7-C10 aralquila em que aporção de arila pode ser substituída com um ou mais dos substituintes indi-cados acima para o grupo arila; um grupo da fórmula-(CH2)m-Het, em queHet é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 5-6 membroscontendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, S e m é um nú-mero inteiro de 1 a 5;
R1, R2 que são iguais ou diferentes, são hidrogênio, C1-C5 alqui-la, C7-C10 aralquila, fenila, ou tomados juntos com o nitrogênio eles são Iiga-dos para formar um anel de azetidina ou um anel heterocíclico de 5-6 mem-bros contendo um ou mais heteroátomos tais como N, O, S e η é um núme-ro inteiro de 2 a 5.
Preferivelmente, os compostos da fórmula II são aqueles emque R é hidrogênio, C1-C8 alquila, arila ou C7-C10 aralquila opcionalmentesubstituída, preferivelmente com átomos de halogênio.
US 5.935.964 descreve os compostos de antagonista de recep-tor de adenosina A2a tendo a fórmula estrutural IllR1 e R2, que são iguais ou diferentes, são Η, OH, halogênio, CrC4 alcóxi, Ci-C4 alquila, nitro, amino, ciano, CrC4 haloalquila, C1-C4 haloal-cóxi, carbóxi ou carboxamido; ou o grupo OH, juntos com um de Ri ou R2,ou R1 e R2, podem formar um grupo de metilenodióxi -O-CH2-O-; e
η é um número inteiro de 0-4.
Os compostos da fórmula Ill preferidos são aqueles em que A épirazolo[4,3-e] ou 1,2,3-triazolo[5,4-e].
US 5.565.460 descreve compostos de antagonista de receptorde adenosina A2a úteis tendo as fórmulas estruturais IVA e IVB, onde a fór-mula IVAe
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1 representa hidrogênio, alquila inferior substituída ou não-substi-tuída, ou alcanoila inferior substituída ou não-substituída;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior substituída ou não-substituída, alquenila inferior substituída ou não-substituída, cicloalquilasubstituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquilasubstituída ou não-substituída, ou um grupo heterocíclico substituído ounão-substituído;
R3 representa um grupo heterocíclico substituído ou não-substi-tuído;
X representa uma ligação única, O, S, S(O), S(O)2, ou NR4 (noqual R4 representa hidrogênio, ou alquila inferior substituída ou não-substi-tuída; ou R2 e NR4 são combinados para formar um grupo heterocíclico satu-rado de 4 a 6 membros substituído ou não-substituído): e
A representa N ou CR5 (no qual R5 representa hidrogênio, oualquila inferior substituída ou não-substituída); eem que a fórmula IVB é<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R6 representa arila substituída ou não-substituída, ou um grupo he-terocíclico substituído ou não-substituído;
Y representa O, S, ou NR7 (no qual R7 representa alquila inferiorsubstituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, ouarila substituída ou não-substituída);
R8 representa hidrogênio, alquila inferior substituída ou não-substituída, alquenila inferior substituída ou não-substituída, alquinila inferiorsubstituída ou não-substituída cicloalquila substituída ou não-substituída,arila substituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não-substituída,ou um grupo heterocíclico substituído ou não-substituído; e
B e os dois átomos de carbono adjacentes são combinados pa-ra formar um grupo substituído ou não-substituído, parcialmente saturado ouinsaturado, monocíclico ou bicíclico, carbocíclico ou heterocíclico.
US 6.653.315 descreve os compostos de antagonista de recep-tor de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural V
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
R é R1-heteroarÍla, R10-fenila, C4-C6 cicloalquenila, -C(=CH2)CH3, -CsC-CH3,
<formula>formula see original document page 14</formula>
X é CrC6 alquileno, -C(O)CH2- ou -C(O)N(R2)CH2-;
Y é -N(R2)CH2CH2N(Rs)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-,<formula>formula see original document page 15</formula>Zé R5-fenila, R5-fenil(Ci-C6)alquila, R5-heteroarila, heteroarilaR5-bicíclica, heteroarila R5-benzofundida, difenilmetila ou R6-C(O)-;ou quando Y é
<formula>formula see original document page 15</formula>
Z é também R6-SO2-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)- ouR6OC(O)-;
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou quando Q é —CH-, ζ é também fenilamino ou piridilamino;
ou Z e Y juntos são
<formula>formula see original document page 15</formula>
N -T ou um N-oxido do mesmo, N==ZrVJ
ou Y e Z juntos formam um anel de piperidinila ou pirrolidinila fundido a umanel de arila monocíclico ou bicíclico ou de heteroarila monocíclico ou bicí-clico onde X é ligado ao átomo N do anel de piperidinila ou pirrolidinila;
R1 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dehidrogênio, CrC6-alquila, -CF3, halogênio, -NO2, -NR12R13, C1-C6 alcóxi,CrC6 alquiltio, CrC6 alquilsulfinila, CrC6 alquilsulfonila, -COOR7 ou -C(O)NR2R3;
R* e R3 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio e C1-C6 alquila;
m e η são independentemente 2-3;
ρ e q são independentemente 0-2;
Q e Q1 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em
<formula>formula see original document page 16</formula>
contanto que pelo menos um de Q e Q1 seja
R4 é 1-2 substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio, C1-C6alquila, R1-arila e R1-heteroarila, ou doisR4 substituintes sobre o mesmo carbono podem formar =0;
R5 é de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 al-cóxi, -CN, di-((C1-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, acetila, -NO2, hidróxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)-alcóxi(C1-C6)alcóxi, di-((C1-C6)-alcóxi)(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)-alcóxi(C1-C6)alcóxi-(C1-C6)-alcóxi, carboxi(C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoxicarbo-nil (C1-C6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alcóxi, di-((C1-C6)alquil)amino(C1-C6)alcóxi, morfolinila, (C1-C6)alquil-S02-, (C1-C6)alquil-S02-(C1-C6)alcóxi, te-traidropiranilóxi, (C1-C6)alquilcarbonil(C1-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcoxicarbonila,(C1-C6)alquilcarbonilóxi(C1-C6)-alcóxi, -SO2NH2, fenóxi,
<formula>formula see original document page 16</formula>
0— ' (R2O)2-P(O)-CH2-O- e (R2O)2-P(O)-; ou substituin-tes de R5 adjacentes juntos são -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- ou-O-CF2CF2-O- e formam um anel com os átomos de carbono aos quais elessão ligados;
R6 é (C1-C6)alquila, R5-fenila, R5-fenil,(C1-C6)alquila, tienila, piridi-la, (C3-C6)-Cicloalquila, (C1-C6)alquil-0C(0)-NH-(C1-C6)alquila, di-((C1-C6)alquil)aminometila, ou<formula>formula see original document page 17</formula>
R7 é (CrC6)alquila, R5-fenila ou R5-fenil(CrC6)alquila;
R8 é hidrogênio ou CrC6 alquila; ou R7 e R8 juntos são -(CH2)p-A-(CH2)q, em que ρ e q são independentemente 2 ou 3 e A é uma ligação,-CH2-, -S- ou -O-, e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles são Ii-gados;
R9 é 1-2 substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila, hidróxi, CrC6 alcóxi, halogênio,-CF3 e (Ci-C6)alcóxi-(CrC6)alcóxi;
R10 é de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, hidróxi, Ci-C6 al-cóxi, -CN, -NH2, Ci-C6alquilamino, di-((Ci-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3l -S(O)0-2(Ci-C6)alquila e -CH2-S02-fenila;
R11 é H, CrC6 alquila, fenila, benzila, C2-C6 alquenila, CrC6 al-cóxi(CrC6)alquila, di-((Ci-C6)alquil)amino(CrC6)alquila, pirrolidinil(CrC6)alquila ou piperidino(CrC6)alquila;
R12 é H ou CrC6 alquila;
R13 é H, (C1-C6JaIquiI-C(O)- ou (CrC6)alquil-S02-;
R14 é H, halogênio, CrC6 alquila, hidróxi(CrC6)alquila, CrC6alcóxi(Ci-C6)alquila, tio(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquiltio(Ci-C6)alquila ou NR2R3-(CrC6)alquila; e
R15 é H, halogênio, CrC6 alquila ou Ci-C6 alcóxi.
Os compostos da fórmula V preferidos são aqueles em que R éR1-furanila, R1-tienila, R1-pirrolila, R1-piridila ou R10-fenila, mais preferivel-mente R1-furanila ou R10-fenila. R1 é preferivelmente hidrogênio ou halogê-nio. R10 é preferivelmente hidrogênio, halogênio, alquila ou -CF3. Outro gru-po de compostos preferidos é aquele onde X é alquileno, preferivelmenteetileno. Y é preferivelmente {CH2)" R4 em que Q é N ou 'CH~ -com Q preferivelmente sendo nitrogênio. Preferivelmente, m e η são cadaqual 2, e R4 é H. Uma definição preferida para Z é R5-fenila ou R5-heteroarila. R5 é preferivelmente H, halogênio, alquila, alcóxi, hidroxialcóxiou alcoxialcóxi. R6 é preferivelmente R5-fenila.
Os compostos da fórmula V específicos preferidos são aquelesda fórmula VA
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R e Z-Y são como definidos na seguinte tabela:
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
US 6.916.811 descreve os compostos de antagonista de recep-tor de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural Vl
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, emque:
R é selecionado do grupo consistindo em R1-furanila-, R1-tienila-,R1-piridila-, R1-oxazolila-, R1-pirrolila- e R2-arila-;
X é-(CH2)n-;
Y é um grupo piperidinila, pirrolidinila ou azepanila com umaporção de arila ou heteroarila fundida aos dois átomos de carbono adjacen-tes em Y, em que X é ligado ao átomo de N do grupo piperidinila, pirrolidinilaou azepanila;
Q é 1-4 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,cicloalquila, cicloeteroalquila, amino, arila, aralquila, heteroarila, alquila, CF3,CN, halogênio, NO2, alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilalcóxi, acilóxi, alquilamino,acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila,NH2SO2-, e hidróxi;
η é de 1 a 4;
R1 é 1 -3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes esão independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,alquila, CF3, halogênio e NO2; eR2 é 1-3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes,e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio,alquila, GF3, halogênio, NO2, alcóxi, acilóxi, alquilamino, acilamino, alquilsul-fonamido, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, aminossulfonila, ehidroxila.
Em uma modalidade preferida dos compostos da fórmula VI, Y
é
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que A1 é N-X, e A2 e A3 cada qual são CR4R5, ou
A1 e A3 cada qual são CR4R51 e A2 é N-X, ouA1 e A2 cada qual são CR4R5, e A3 é N-X;
A4 é CR4R5;
Z1, Z2, Z3 e Z4, os quais podem ser iguais ou diferentes, são ca-da qual independentemente selecionados do grupo consistindo em N e CR3,contanto que 0-2 de Z1, Z2, Z3 ou Z4 são Neo resíduo é CR3;
Z5 é NR5, O, S ou CR4R5;
Z6 é N ou CR3;Z7 é N ou CR3;
m é um número inteiro de O a 2;
R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cicloalqui-Ia, amino, arila, heteroarila, Ci-C6-alquila, CF3, CN, halogênio, NO2, CrC6-alcóxi, CrC6-acilóxi, Ci-C6-alquilamino, Ci-C6-acilamino, CrC6-alquilsulfona-mino, Ci-C6-alquilaminossulfonila, CrC6-dialquilaminossulfonila, NH2-SO2-, ehidróxi;
R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxial-quila, arila, aralquila, CrC6-alquila, CrC6-alcóxi, CF3, CN, halogênio, hidróxi,e NO2; e
R5 é hidrogênio ou CrC6 alquila.
Exemplos específicos preferidos dos compostos da fórmula Vlincluem os compostos da fórmula:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
US2003/0212080 descreve compostos de antagonista de receptor de adenosina A2a tendo a fórmula estrutural Vll
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que:
R é selecionado do grupo consistindo em R4-heteroarila, R5fenila, (C4-C6)cicloalquenila, -C(=CH2)CH3, -C=C-CH3,-CH=C(CH3)2, OH, e -CH=CH-CH3;
<formula>formula see original document page 21</formula>R2 é selecionado do grupo consistindo em -W-X1 -NR19(CH2)m-W-X, e -NR19CH(CH3)-W-X, ou
R2 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila e -NR18R19, em que a referida alquila, alquenila ou -NR18R19 é opcionalmente 5 substituído por -W-X;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, halo, alquila, triflu-orometila, alcóxi, alcoxialquila, hidroxialquila, alquilamino, alquilaminoalquila, dialquilamino, dialquilaminoalquila, aminoalquila, arila, heteroarila, e CN;
R4 é de 1 a 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou dife-10 rentes, e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrCeJ-alquila, -CF3, halogênio, -NO2, -NR15R16, (Ci-C6)alcóxi, (C1-C6JaiquiItio, (CrC6)alquilsulfinila, (CrC6)alquilsulfonila, -COOR17 e -C(O) NR6R7;
R5 é de 1 a 5 substituintes, os quais podem ser iguais ou dife-15 rentes, e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, (CrC6)alquila, hidróxi, (Ci-C6)alcóxi, -CN, -NH2, (CrC6) alquilamino, di-((Ci-C6)aiquil)amino, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2(Ci-C6)alquila e -CH2-S02-fenila;
R6 e R7, os quais podem ser iguais ou diferentes, são cada qual 20 independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e (CrC6)alquila;
R8 é de 1 a 5 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, (CrC6)alquila, hidróxi, CrC6 alcóxi, -CN, amino, di-25 ((CrC6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, acetila, -NO2, hidróxi(Ci-C6)alcóxi, (CrC6) -alcóxi(CrC6)alcóxi, di-((CrC6)-alcóxi)(CrC6)alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi(CrC6) al-cóxi-(CrC6)-alcóxi, carboxi(CrC6)-alcóxi, (CrC6)-alcoxicarbonil(CrC6) alcóxi, (C3-C6)cicloalquil(CrC6)alcóxi, di-((Ci-C6)alquil)amino(CrC6)alcóxi, mor-folinila, (CrC6)alquil-S02-, (CrC6)alquil-S02-(Ci-C6)alcóxi, tetraidropiranilóxi, 30 (CrC6)alquilcarbonil(Ci-C6)-alcóxi, (CrC6)-alcoxicarbonila, (CrC6)alquilcar-boniloxi(CrC6)-alcóxi, -SO2NH2, fenóxi,(C1-Cg alquila) C=NOR13 , \ ,
-O-CH2-P(O)(OR6)2,-e-P(O)(OR6)2; ou
os substituintes de R8 adjacentes juntos são -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-,-O-CF2-O-ou
-O-CF2CF2-O- e formam um anel com os átomos de carbono aos quais eles são ligados;
R9 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)alquila, R8-aril-, R8-aril(Ci-C6)alquil-, tienila, piridila, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C6)alquii-0C(0)-NH-(CrC6)alquil-, di-((Ci-C6)alquil)aminometila, cicloeteroalquil(Ci-C6) alquila, arilóxi(Ci-C6)alquila, alcóxi(CrC6)alquila e
<formula>formula see original document page 23</formula>
R10 é 1-2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes,
e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC6)alquila, R5-arila e R4-Iieteroarila, ou dois substituintes de R10 no mesmo carbono pode formar =0;
R11 é hidrogênio ou (CrC6)alquila; -C(0)alquila, ou R17 e R11 15 tomados juntos são -(CH2)p-A-(CH2)q, em que ρ e q são cada qual independentemente 2 ou 3 e A é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -S- e -O-, e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles são ligados;
R12 é 1 -2 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, 20 e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC6)alquila, hidróxi, (CrC6)alcóxi, halogênio, e -CF3;
R13 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, fenila, benzila, (C2-C6)alquenila, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alquila, di-((Ci-C6)alquil) amino(CrC6)alquila, pirrolidinil(CrC6)alquila e piperidino(Ci-C6)alquila; 25 R14 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, (CrC6)alquila ou (CrC6)alcóxi;
R15 é selecionado do grupo consistindo em H e (CrC6)alquila; R16 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquil-C(O)- e (CrC6)alquil-S02-;
R17 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)alquila, (CrC6)
hidroxialquila, (C3-C6)CiCloaIquiIa, (CrC6)alcóxi(CrC6)alcóxi, (Ci-C6)alcóxi, (CrC6)alcóxi(CrC6)alquila, alila, propargila, R8-heteroaril-, R8-aril- e R8-aril(CrC6)alquila-;
R18 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, 10 -CH(OH)-,-CH(CH3)-,-C(CH3)n-,-(CH2)n-, e-O(CH2)n-,
R19 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, (CrC6)alquil(CrC6)cicloalquila, (Ci-C6)cicloalquil(CrC6)alquila e (CrC6) al-cóxi(CrC6)alquila;
Q e Q1 podem ser iguais ou diferentes e são cada qual inde-15 pendentemente selecionados do grupo consistindo em
dU $4-? $4-$ Hs-Sβ .
H CN . OH , COCH3 ·
m e η são cada qual independentemente 1-3; ρ e q são cada qual independentemente 0-2; sé 0-4;
W é arila ou heteroarila tendo 1 -3 heteroátomos, os quais po-20 dem ser iguais ou diferentes, e são independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S, e em que a referida arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, alquilcicloalquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alqui-25 lalcóxi, alcoxialcóxi, -NR6R7, (C2-C6)alqueno, e -CN, ou
X é selecionado do grupo consistindo em H, NH2, -N(R6)(CH2)s-arila, -N(R6)(CH2)s-heteroarila, -N(R6)(CH2)m+1-OH, e -N(CH3)2, ou X é-R18-Y-Z;
Y é selecionado do grupo consistindo em -N(R6)CH2CH2N(Ry)-,-N(R6)(CH2)HariIa1 -OCH2CH2N(Re)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2.3-N(R6)-, heteroarila R8-divalente,
<formula>formula see original document page 25</formula>
Z é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alcoxialqui-la, R8-aril-, R8-aril(CrC6)alquila-, R8-heteroarila-, R8-bicíclica-alquila-, amino-alquila, alquilamino, NH2, -N-(R6)(CH2)s-arila, -N(R6)(CH2)s-IieteroanIa, -N(R6)C(O)OR17, alquilcicloeteroalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila,alcoxicicloeteroalquila, heteroarila; heteroarila R8-benzofundida, difenilmetilae R9-C(O)-; ou quando Y for
<formula>formula see original document page 25</formula>
Z pode também ser -OH, R9-SO2-, R17-N(R11)(CH2)s-C(O)-, R17-OC(O)-, R17-O(CH2)nC(O)-, heteroaril(CH2)nC(0)- benzofundido, heteroaril(CH2)n- benzofundido ou R17-N(R11)-C(S)-;
ou quando Q for
<formula>formula see original document page 25</formula>
Z pode também ser R17R11N-, fenila mino ou piridilamino; ou
Z e Y tomados juntos são selecionados do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um N-óxido do mesmo,
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
Os compostos da fórmula Vll preferidos são aqueles tendo asseguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
US 6.875.772 descreve os compostos de antagonistas de re-ceptor de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural Vlll
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
A é C(R1)Ou N;
R1 e R1a são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, (CrC6)-alquila, halo, CN e -CF3;
Y é -O-, -S-, -S0-, -SO2-, R5-heteroarildiila, R5-arileno ou
<formula>formula see original document page 27</formula>
ρ e q são independentemente 2-3;
Q e Q1 são independentemente selecionados do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
contanto que pelo menos um de Q e Q seja —Ν—;
R é R5~arila, R5"heteroarila, R6-(C2-C6)alquenila ou R6-(C2-C6)alquinila;
R2 é R5"arila, R5IieteroariIa1 R5"aril(CrC6)alquila ou R5"hete-roaril(CrC6)alquila;
ou R2-Y é
U1 V, e W são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em N e CR1, contanto que pelo menos um de U, V e W seja CR1;η é 1, 2 ou 3; e
(a) A é C(R1) e X é -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-,R4-arileno, R4-heteroarildiila, ou -N(R9)-; ou A é C(R1), Y é uma ligação, e Xé -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-, R4-arileno, -N(R9)- ou R4-heteroarildiila, contanto que quando X seja -N(R9)- ou R4-heteroarildiila, R2não é fenila ou fenil-(CrC6)alquila; ou
(b) A é Ν, X é-N(R9)-, Y é R5-arileno e R2 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou η é 2 ou 3; e(c) A é N e X é -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,-N(R9)-, R4-arileno ou R4-heteroarildiila; ou A é Ν, Y é uma ligação e X é-C(O)-, -N(R9)-, R4-arileno ou R4-heteroarildiila; ou A é Ν, Y é -N(R9a)-,-C(O)N(R9a)- ou -O-(CH2)2-N(R9a)-, e X é -N(R9)-; ou A é Ν, X é -N(R9)-, e Ye R2 juntos são<formula>formula see original document page 29</formula>
ou η é 0; e
(d) A é Ν, Y é uma ligação, X é -N(R9)-, e R2 é
<formula>formula see original document page 29</formula>
(e) A é Ν, X é-N(R9)-e Y e R2 juntos são
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Z é -C(O)-CH2-, -C(0)-CH(C1-C6 alquil)-, -CH2-CH(C1-C6 alquil)-, ou-CH(C1-C6alquil)-CH2-;
R3 e R3a são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, -OH, C1-C6 alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, amino(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila e di(C1-C6) al-quilamino(C1-C6)alquila;
R4 é 1-3 substituintes selecionados do grupo consistindo em H,(C1-C6)alquila, -OH, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(CrC6)alcóxi, halo, -CF3, e-CN;
R5 é 1-3 substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em H, (C1-C6)alquila, -OH, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(Ci-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)-alcóxi, halo, -CF3, -CN, -NH2, (C1-C6)alquila-mino, di(C1-C6)alquilamino, amino(C1-C6)-alquila, (C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila, di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcanoil-amino, (C1-C6) al-canossulfonilamino, (C1-C6)alquiltio, (C1-C6)alquiltio(CrC6)alquila, R6-(C2-C6)alquenila, R6-(C2-C6)alquinila, hidróxi(C1-C6)alquila, (CrC6)alcóxi-C(0)-ami-no, ou heterocicloalquil(C1-C6)alquila;R6 é de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, -OH1 (CrC6)alcóxi e halo;
R7 e R7a são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi(Ci-C6)alquila, R8-arila e R8-hetero-arila, ou um substituinte de R7 e R7a no mesmo carbono pode formar =0;
R8 é de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados deH, (CrC6)alquila, -OH, (Ci-C6)alcóxi, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alcóxi, halo, -CF3, e-CN;
R9 e R9a são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, (CrC6)alquila, hidróxi(C2-C6)alquila, (CrC6)alcóxi(C2-C6)alquila,amino(C2-C6)alquila, (CrC6)alquilamino(C2-C6)alquila, di(Ci-C6)alquilamino(C2-C6)alquila, halo-(C3-C6)alquenila, CF3-(Ci-C6)alquila, (C3-C6)alquenila,(C3-C6)cicloalquila e (C3-C6)cicloalquil-(CrC6)alquila; e
R10 é H, -C(0)-0-(CrC6)alquila, R5-arila, -C(0)-(CrC6)alquila,-C(0)-(R5-aril) ou
R5-aril-(CrC6)alquila.
Os compostos da fórmula Vlll preferidos são aqueles em que Aé N. R é preferivelmente furila. R1a é preferivelmente hidrogênio. Outro gru-po dos compostos preferidos é aquele em que X é -O-, -S-, -N(R9)- ou R4-arileno, com os compostos em que X é -N(R9)- sendo mais preferidos. R9 épreferivelmente CrC6 alquila. As definições preferidas para Y são uma liga-ção ou piperazinila. R2 é preferivelmente R5-arila. Quando Y e/ou R2 for
qual preferivelmente 2, cada R7 e R7a é preferivelmente hidrogênio, e R10 épreferivelmente -C(0)-0-(CrC6)alquila, -C(0)-(CrC6)alquila ou -C(0)-(R5-arila). R5 é preferivelmente 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo con-sistindo em H, (CrC6)alcóxi, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)-alcóxi, halo e -CF3. R4 épreferivelmente H, halo ou (Ci-C6)alquila. R3 e R3a são preferivelmente inde-
<formula>formula see original document page 30</formula>
Q é preferivelmente N, Q1 é preferivelmente Ν, ρ e q são cadapendentemente selecionados de H e (CrC6)alquila. R9a é preferivelmente Hou (CrC6)alquila. R6 é preferivelmente hidrogênio.
Exemplos específicos preferidos dos compostos da fórmula VIIIincluem os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R2-Y-(CH2)n-N(Rs)- é como definido na tabela:
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
US 6.787.541 descreve os compostos de antagonista de recep-tor de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural IX
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que
X é O ou S;
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila, arila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, ciano, nitro, CO2R7. COR7, OCOR7,CONR7R8, CONR7NR8R9, OCONR7R8, NR7R8, NR7COR8, NR7CONR8R9,NR7CO2R8, NR7SO2R8, NR7CONR8NR9R1O, NR7NR8CO2R9, NR7NR8CONR9R10, NR7SO2NR8R9, SO2R7, SOR7, SR7 e SO2NR7R8, ou Rie R2 juntos for-mam um grupo carbonila (C=O), um grupo oxima (C=NORn), um grupo imi-na (C=NRn) ou um grupo hidrazina (C=NNRnR12), ou Rie R2 juntos formamum anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros;
R3 é alquila ou arila;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogê-nio, alquila, arila, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, alcóxi, arilóxi, CO2R7,COR7, OCOR7, SO2R7, SOR7, SR7, SO2NR7R8, , CONR7R8, CONR7NR8R9,OCONR7R8, NR7R8, NR7COR8, NR7CONR8R9, NR7CO2R8, NR7SO2R8, CR7=NOR8, NR7CONR8NR9R1O, NR7NR8CO2R9, NR7NR8CONR9R10, SO2NR7NR8R9, NR7SO2NR8R9, NR7NR8SO2R9, NR7NR8CO2R9, NR7NR8R9 e NR7CSNR8R9, ou R5 e R6 juntos formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de5, 6 ou 7 membros; eR7, Re, R9. R10, R11 β Ri2 são independentemente selecionadosde hidrogênio, alquila e arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
US 5.484.920 descreve os compostos de antagonistas de re-ceptor de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural X
<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
R1, R2 e R3 são independentemente H, alquila inferior, alquenilainferior ou alquinila inferior;
R4 é cicloalquila, -(CH2)n-R5 ou
<formula>formula see original document page 33</formula>
η é 0, 1, 2, 3, ou 4;
R5 é opcionalmente arila substituída ou opcionalmente heterocí-clico substituído;
Y1 e Y2 são independentemente H, halogênio ou alquila inferior;
Z é opcionalmente arila substituída, opcionalmente heterocíclicosubstituído ou
<formula>formula see original document page 33</formula>
R6 é H, OH1 alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, nitro ouamino;
m é 1, 2, ou 3; e
X1 e X2 são independentemente O ou S.
Os compostos da fórmula X preferidos são aqueles em que R1 e<formula>formula see original document page 34</formula>
R2 são metila ou etila; R3 é H ou alquila inferior; R4 é Y2 ; Y1 e Y2 sãocada H; X1 e X2 são cada qual O; e Z é opcionalmente arila substituída dafórmula
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que pelo menos um de R71 R8 e R9 é alquila inferior ou alcóxi inferior eos outros são H, e R10 é H ou alquila inferior, ou Z é
em que R6 e m são como acima definidos.
Os compostos da fórmula X também preferidos são aqueles emque R1 e R2 são independentemente H, propila, butila, alquenila inferior ou
<formula>formula see original document page 34</formula>
alquinila inferior; R4 é Y2 ; X1 e X2 são cada O; Z é opcionalmente naf-tila substituída ou
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R6, m, R3, Y1 e Y são como acima definidos.
Outros antagonistas de A2a contemplados para o uso na inven-ção incluem:
triazolo[1,5-c]pirimidinas substituídas por piperazina descritos naUS 6.545.000;
triazolo[1,5-c]pirimidinas descritas no US 6.222.035;derivados de xantina descritos no US 5.703.085;derivados de xantina descritos no US 5.756.735;derivados de tiazol descritos no WO 2005/063743 tendo a fórmula Xl
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que η é 0, 1, 2, ou 3;
R1 é opcionalmente cicloalquila substituída, arila, heterocíclicoalicíclico ou heteroarila;
R2 inclui halogênio, opcionalmente alquila substituída, arila, he-terocíclico alicíclico, heteroarila e -COR8; e
R3 e R4 independentemente incluem H, opcionalmente alquilasubstituída, opcionalmente aralquila substituída, e -COR12.
derivados de 2-aminoquinazolina descritos na JP2005154434;
triazolo[1,5-c]pirimidinas descritas na EP 1544200;
derivados de 2-aminoquinolina descritos na JP 2005132834;
triazolo[1,5-c]pirimidinas descritos no WO 2003/068776;
triazolo[1,5-a]pirimidinas descritos no WO 2003/020723;
triazolo[1,5-a]pirimidinas descritos no WO 1999/43678;
pirrolo[2,3-d]pirimidinas descritos na US 2004/0092537;
tieno- e furano-pirimidinas descritos na US 2004/0097524;
triazolo-pirimidinas descritos na US 2004/0097526;
derivados de purina descritos na US 2004/0102459;
pirazolo[3,4-d]pirimidinas descritos na US 2004/0116447;
compostos de pirimidina descritos na WO 2005/079800 tendo afórmula Xll
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
R1 é opcionalmente alquila substituída, alquenila ou alquinila, ou-NR6Ry, -OR8, -SR9 ou halogênio;
R2 é opcionalmente arila substituída ou heteroarila ligada pormeio de um átomo de carbono;
R3 é H; opcionalmente alquila substituída, alquenila, alquinila oucicloalquila; halogênio; OH; ou -ORi0;
R4 é H; opcionalmente alquila substituída, alquenila, alquinila,cicloalquila, arila ou heteroarila;
R5 é H ou opcionalmente alquila substituída, alquenila, alquinilaou cicloalquila; ou R4 e R5 juntos formam um anel heterocíclico de 5 ou 6membros;
R6 é H ou opcionalmente alquila substituída, alquenila, alquinilaou cicloalquila;
R7, Re, R9 e R10 são opcionalmente alquila substituída, alqueni-la, alquinila ou cicloalquila; ou R6 e R7 juntos são um anel heterocíclico de 5ou 6 membros;
compostos de pirimidina descritos no WO 2005/079801 tendo afórmula Xlll
<formula>formula see original document page 36</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:
R1 é H ou -NH2;
R2 é opcionalmente arila substituída ou heteroarila ligado pormeio de um átomo de carbono;
R3 é H; opcionalmente alquila substituída, alquenila, alquinila oucicloalquila; halogênio; OH; ou -ORi0;
R4 é H; opcionalmente alquila substituída, alquenila, alquinila,cicloalquila, arila ou heteroarila;
R5 é H ou opcionalmente alquila substituída, alquenila, alquinilaou cicloalquila; ou R4 e R5 juntos formam um anel heterocíclico de 5 ou 6membros;
R10 é opcionalmente alquila substituída;
tiazolopiridinas descritos na US 2005/0065151;
derivados de 2-acilaminobenzotiazol descritos na US 6.872.833;
derivados de benzoxazol descritos na US 2004/0152702;
derivados de carboxamidobenzotiazol descritos na US 6.734.179;
derivados de 7-fenil-benzo[b]tiofen amida descritos na US-6.730.670;
derivados de 7-amino-carboxamidobenzotiazol descritos na US-6.713.499;
derivados de benzotiazol amida substituído por 7-heterociclo des-critos na US 6.727.247;
derivados de 2-(aroilamino substituído)-7-morfolinil-benzotiazoldescritos na US 6.624.163;
derivados de 2-aminoacil-7-morfolinil-benzotiazol descritos na US6.596.718;
derivados de nicotina e isonicotinamida de benzotiazol descritosna US 6.620.811;
derivados de 2-(piridona-acilamino)-7-morfolinil-benzotiazol des-critos na US 6.599.901;
derivados de 5-metóxi-8-aril-triazolo[1,5-a]piridina descritos na US6.693.116;
amidas de ácido 8-amino-triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico des-critos na US 6.689.790;
derivados de 5-(fenil ou tiofenil)-triazolo[1,5-a]piridina descritos naUS 6.514.989;
derivados de 7-substituído 5-aminotriazolo[1,5-a]piridina descritosna US 6.506.772;
derivados de 2-(amino substituído)-benzotiazol descritos na US6.521.754;
pirimidinaminas e piridinaminas descritos na US 6.586.441;derivados de triazolo[1,5-a]piridina substituídos por 5-amino des-critos na US 6.355.653;
2,6-bis-heteroaril-4-aminopirimidinas descritos na WO 2005/058883;derivados de 4-pirrolopirimidinil-benzenossulfonamida descritosna WO 2003/082873;
derivados de benzofurano descritos na W02005/073210;
derivados de benzofurano descritos na JP 2005126374;
derivados de N-tiazolilbenzamida descritos no WO 2005/039572;
derivados de triazolopirazina descritos no WO 2004/092177;
triazolotriazinas e derivados do mesmo descritos em WO 2004/092173;
derivados de triazolo- e pirazolo-[1,5-c]pirimidina descritos no WO2004/092172;
derivados de triazolo- e pirazolo-[1,5-c]pirimidina descritos no WO2004/092171; e
derivados de triazolotriazina e pirazolotriazina descritos no WO2004/092179.
Os pedidos e patentes dos US citados aqui são incorporadosaqui por referência. Os antagonistas de receptor de adenosina A2a são pre-parados por métodos conhecidos como descrito nos pedidos e patentes citados.
Como empregado aqui, "paciente" significa um mamífero, espe-cialmente um ser humano.
É contemplado que mais do que um antagonista de receptor deadenosina A2a (por exemplo, 2 ou 3) possa ser administrado para tratarEPS, distonia, RLS ou PLMS; preferivelmente, um antagonista de receptorde adenosina A2a é administrado.
Agentes antipsicóticos causando o EPS tratado por antagonis-tas de receptor de adenosina A2a e para o uso em combinação com antago-nistas de receptor de adenosina A2a incluem agente antipsicóticos típicos eatípicos. Antipsicóticos típicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazina,proclorperazina e tiotixeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina, olan-zapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona e risperidona.Antidepressivos tricíclicos causando distonia tratada por anta-gonistas de receptor de adenosina A2a incluem perfenazina, amitriptilina,desipramina, doxepina, trimipramina e protriptilina. Anticonvulsivos que po-dem causar distonia, mas que também podem ser úteis no tratamento deERLS ou PLMS incluem fenitoína, carbamazepina e gabapentina.
Agonistas de dopamina úteis no tratamento de RLS e PLMSincluem pergolida, pramipexol, ropinerol, fenoldopam e cabergolina.
Opióides úteis no tratamento de PRLS e PLMS incluem codeí-na, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno e tramadol.
Benzodiazepinas úteis no tratamento de PRLS e PLMS incluemclonazepam, triazolam e temazepam.
Os antipsicóticos, antidepressivo tricíclicos, anticonvulsivos, a -gonistas de dopamina, opióides e benzodiazepinas são comercialmente dis-poníveis e são descritos na literatura, por exemplo, em The Physicians' DeskReference (Montvale: Medicai Economics Co., Inc., 2001).
É contemplado que dois ou mais antagonistas de receptor deA2a podem ser administrados em combinação com um ou mais outros agen-tes (por exemplo, antipsicóticos, antidepressivo tricíclicos, anticonvulsivos,agonistas de dopamina, opióides ou benzodiazepinas), através da adminis-tração de um antagonista de A2a em combinação com um outro agente épreferido para cada uma das indicações. Ao mesmo tempo que a adminis-tração de formas de dosagens separadas do(s) antagonista(s) de A2a e ou-tro(s) agente(s) são preferidos, é também contemplado que outros agentespossam ser combinados em uma forma de dosagem única com o(s) antago-nista(s) de receptor de A2a para o tratamento ou prevenção de EPS, distoni-a, RLS ou PLMS.
Os antagonistas de adenosina A2a preferidos são aqueles des-critos na US 6.630.475.
Um composto particularmente preferido da invenção é o Com-posto A da fórmula<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito naUS 6.630.475 e listado como o primeiro composto na tabela dos compostosda estrutura I.
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito naUS 5.484.920 e conhecido como istradefilina.
Os compostos úteis no método da invenção exibirão utilidadecomo antagonistas de receptor de adenosina A2a nestes ensaios.Protocolo de Ensaio de Ligação de Competição de Receptor de AdenosinaAgg e Ai Humana
Fontes de membrana: A2a: Membranas de Receptor de Adeno-sina A2a Humana, Catálogo #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville,MD. Diluído a 17 pg/100 μΙ em tampão de diluição de membrana (ver abai-xo).
Tampões de Ensaio: Tampão de diluição de membrana: Salinatamponada por fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + 10 mM de MgCI2.
Tampão de diluição de composto: Salina tamponada por fosfatode Dulbecco (Gibco/BRL) + 10 mM de MgCI2 suplementado com 1,6 mg/mlde metil celulose e 16% de DMSO. Preparado diariamente fresco.
Liqandos: A2a: [3H]-SCH 58261, síntese de costume, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Matéria-prima é preparada em 1 nM emtampão de diluição de membrana. A concentração de ensaio final é de 0,5nM.
Outro composto preferido é o Composto B da fórmula
<formula>formula see original document page 40</formula>Ai: [3Η]- DPCPX, Amersham Pharmacia Biotech1Piscataway,NJ. A matéria-prima é preparada em 2 nM em tampão de diluição de mem-brana. A concentração de ensaio final é de 1 nM.
Ligação não específica:
A2a: Determinar ligação não específica, adicionam-se 100 nM deCGS 15923 (RBI, Natick, MA). A matéria-prima de trabalho é preparada em400 nM em tampão de diluição de composto.
A1: Determinar ligação não específica, adicionam-se 100 μΜ deNECA (RBI, Natick, MA). A matéria-prima de trabalho é preparada em 400μΜ em tampão de diluição de composto.
Diluição de composto:
Prepara-se 1 mM de soluções de matéria-prima de compostosem 100% de DMSO. Dilui-se em tampão de diluição de composto. Teste em10 concentrações variando de 3 μΜ a 30 pM. Preparam-se soluções de tra-balho em 4X a concentração final em tampão de diluição de composto.
Procedimento de ensaio:
Realizam-se ensaios em placas de 96 cavidades bem profun-das. O volume total de ensaio é de 200 μΙ. Adicionam-se 50 μΙ de tampão dediluição de composto (ligação de ligando total) ou 50 μΙ dé CGS 15923 desolução de trabalho (A2a ligação não específica) ou 50 μΙ de NECA de solu-ção de trabalho (A1 ligação não específica) ou 50 μΙ de solução de trabalhode fármaco. Adicionam-se 50 μΙ de matéria-prima de ligando ([3H]-SCH58261 para A2a, [3H]- DPCPX para A1). Adicionam-se 100 μΙ de membranasdiluídas contendo o receptor apropriado. Mistura-se. Incuba-se em tempera-tura ambiente durante 90 minutos. Colhe-se empregando-se uma colheita-deira celular Brandel sobre placas de filtro Packard GF/B. Adicionam-se 45μΙ de Microscint 20 (Packard), e conta-se empregando-se uma registradorade microcintilação Packard TopCount. Determinam-se os valores de IC5oajustando-se as curvas de deslocamento empregando-se um programa deajuste de curva iterativo (Excel). Determinar os valores de Ki empregando-sea equação de Cheng-Prusoff.Catalepsia induzida por haloperidol no rato
Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Calco, Itália)pesando 175-200 g são empregados. O estado cataléptico é induzido pelaadministração subcutânea do antagonista de receptor de dopamina, halope-ridol (1 mg/kg, sc), 90 minutos antes de testar os animais no teste de gradevertical. Para este teste, os ratos são colocados sobre a cobertura de malhade arame de uma gaiola 25x43 de plexiglas colocada em um ângulo de cer-ca de 70 graus com a tabela de banco. O rato é colocado sobre a grade comtodas as quatro patas abduzidas e estendidas ("postura de rã"). O uso deuma tal postura anormal é essencial para a especificidade do mesmo testepara catalepsia. O breve espaço de tempo de disposição das patas até aprimeira remoção completa de uma pata (íatência de queda) é medido nomáximo durante 120 segundos.
Os antagonistas de adenosina A2A seletivos sob avaliação sãoadministrados oralmente em doses variando entre 0,03 e 3 mg/kg, 1 e 4 ho-ras antes de fazer a incisão dos animais.
Em experimentos separados, os efeitos anti-catalépticos sãodeterminados para o composto de referência, L-DOPA (25, 50 e 100 mg/kg, 'P).
O seguinte exemplo mostra o uso dos antagonistas de adenosi-na A2a para atenuar a Síndrome Extrapiramidal (EPS) apresentada em ma-cacos cebus apella sensibilizados ao antagonista de receptor de dopaminaD2, haloperidol.
Exemplo
Uma colônia de sete macacos Cebus apella que foram previa-mente sensibilizados aos efeitos crônicos do haloperidol, exibiu EPS quandoadministrado haloperidol de forma aguda (0,3 mg/kg, p.o.). O Composto Afoi administrado oralmente (p.o.) em doses de 0,3-30 mg/kg, em conjuntocom haloperidol. O Composto B foi administrado oralmente (p.o.) em dosesde 3-100 mg/kg, em conjunto com o haloperidol. Os estudos foram conduzi-dos empregando-se um projeto de indivíduos internos tal que cada macacoreceba todos os 6 tratamentos (veículo e 5 doses do Composto A) em umesquema balanceado de cruzamento. Em todos os estudos, o grupo de setemacacos exibiu níveis de referência de EPS quando dosados com haloperidol.
O Composto A produziu uma redução dependente da dose naclassificação de EPS máxima (Figura 1A), bem como um atraso dependenteda dose no início do EPS (Figura 1B). Em uma dose de 1 mg/kg, o Compos-to A preveniu o início de EPS em um macaco, e retardou o início de EPS por1 hora. O Composto A, em uma dose de 3 mg/kg, preveniu o início de EPSem dois macacos, e retardou o início de EPS por quase 2 horas nos maca-cos remanescentes. A 10 e 30 mg/kg, O Composto A preveniu o início deEPS em três macacos e retardou o início de EPS em uma média de 2,3-2,9horas.
O Composto B produziu uma redução na classificação de EPSmáxima (Figura 2A), bem como um retardo dependente de dose no início doEPS (Figura 2B). Adicionalmente, o Composto B preveniu o início de EPSem um macaco a 3-30 mg/kg, e em dois macacos em doses de 57 e 100mg/kg.
Os parâmetros clínicos para o tratamento de RLS e PLMS fo-ram estabelecidos: ver A. L. Chesson e outros, Sleep, 22. 7 (1999), p. 961-8.A eficácia dos antagonistas de adenosina A2a no tratamento de RLS e PLMSpode ser determinada por um método análogo ao método clínico descrito naliteratura para pramipexol e ropinerol por Weimerskirch e outros, Annals ofPharmacotherapy. 35, 5 (2001), p. 627-30.
Para preparar as composições farmacêuticas dos compostosúteis no método desta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis i-nertes podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida inclu-em pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios.Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 0,1 a cercade 99% de ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados são conhecidosna técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio,talco, açúcar, lactose. Os comprimidos, pós, selos e as cápsulas podem serempregados como formas de dosagem sólidas adequadas para administra-ção oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão tal comouma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeirofundida e o ingrediente ativo é disperso homogeneamente nela como poragitação. A mistura homogênea fundida é em seguida derramada em mol-des de tamanho conveniente, deixada resfriar e desse modo solidificada.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensõese emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções deágua-propileno glicol para injeção parenteral.
As preparações de forma líquida podem também incluir solu-ções para administração intranasal.
As preparações de aerossol adequadas para inalação podemincluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinaçãocom um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimidoinerte.
Também incluídas estão as preparações de forma sólida quesão destinadas ser convertidas, imediatamente antes do uso, em prepara-ções de forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formaslíquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos úteis no método da invenção podem também sertransdermicamente liberável. As composições transdérmicas podem tomar aforma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídasem um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são con-vencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente o antagonista de receptor de adenosina A2a e oantipsicótico são administrados oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em forma de do-sagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitáriascontendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, umaquantidade efetiva para alcançar o propósito desejado.
A quantidade de antagonista de receptor de adenosina A2a emuma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de0,1 mg a 1000 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a 300 mg, de a -cordo com a aplicação particular.
A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dasnecessidades do paciente e da severidade da condição sendo tratada. Adeterminação da dosagem apropriada para uma situação particular está in-cluída na experiência da técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado comdosagens menores que são menores do que a dose ideal do composto. De-pois disso, a dosagem é aumentada por pequenos aumentos até o efeitoideal sob as circunstâncias ser alcançado. Por conveniência, a dosagemdiária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia sedesejado.
A quantidade e freqüência de administração do antagonista dereceptor de adenosina A2a úteis no método da invenção serão reguladas deacordo com o julgamento do clínico atendente considerando tais fatores co-mo idade, condição e estatura do paciente bem como a severidade dos sin-tomas sendo tratados. Um regime de dosagem típico recomendado para umantagonista de receptor de adenosina A2a é administração oral de cerca de10 mg a 2000 mg/dia preferivelmente de 10 a 1000 mg/dia, em duas a qua-tro doses divididas para fornecer o alívio dos efeitos do EPS, distonia, RLSou PLMS. Os compostos são não tóxicos quando administrados dentro des-ta faixa de dosagem.
O regime de dosagem e as doses dos outros agentes emprega-dos em combinação com os antagonistas de receptor de adenosina A2a, istoé, os antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas dedopamina, benzodiazepinas, opióides, lítio ou ferro, serão determinados pe-lo clínico atendente em vista do regime de dosagem e as doses aprovadasna embalagem inserida, levando em consideração à idade, o sexo e a con-dição do paciente e a severidade da doença. Quando administrado emcombinação, o antagonista de receptor de adenosina A2a e o outro agente podem ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente. Isto é parti-cularmente útil quando os componentes da combinação são preferivelmentefornecidos sobre os planos de dosagem diferentes, por exemplo, um com-ponente é administrado diariamente e o outro a cada seis horas, ou quandoas composições farmacêuticas preferidas são diferentes, por exemplo, umaé preferivelmente um comprimido e a outra é uma cápsula. É portanto vanta-joso fornecer o antagonista de receptor de adenosina A2a e o outro agenteem um estojo compreendendo, em recipientes separados em uma embala-gem única, composições farmacêuticas para o uso em combinação paratratar ou prevenir EPS, distonia, RLS ou PLMS, onde um recipiente compre-ende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficazde um antagonista de receptor de adenosina A2a em um veículo farmaceuti-camente aceitável, e onde um recipiente separado compreende uma com-posição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de outro agen-te apropriado para tratar a condição indicada.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que uma forma dedosagem para um dos componentes da combinação pode ser modificadapara conter igualmente um antagonista de receptor de adenosina A2a e outroagente, por exemplo, um antagonista de receptor de adenosina A2a e umantipsicótico ou um antagonista de receptor de adenosina A2a e um agonistade dopamina.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em con-junto com as modalidades específicas apresentadas acima, muitas alternati-vas, modificações e variações destas serão evidentes para aqueles versa-dos na técnica. Todas tais alternativas, modificações e variações pretende-se que estejam incluídas no espírito e escopo da presente invenção.
Claims (19)
1. Método para o tratamento ou prevenção de Síndrome de Ex-trapiramidal ou distonia compreendendo administrar a um paciente em ne-cessidade do mesmo uma quantidade térapeuticamente eficaz de um anta-gonista de receptor de adenosina A2a da fórmula X<formula>formula see original document page 47</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR11 R2 e R3 são independentemente H, alquila inferior, alquenilainferior ou alquinila inferior;R4 é cicloalquila, -(CH2)n-R5 ou<formula>formula see original document page 47</formula>η é 0, 1, 2, 3, OU 4;R5 é opcionalmente arila substituída ou opcionalmente heterocí-clico substituído;Y1 e Y2 são independentemente H, halogênio ou alquila inferior;Z é opcionalmente arila substituída, opcionalmente heterocíclicosubstituído ou<formula>formula see original document page 47</formula>R6 é H, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, nitro ouamino;m é 1, 2, ou 3; eX1 e X2 são independentemente O ou S.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que, no antagonista de receptor de adenosina A2a da fórmula X,R1 e R2 são independentemente metila ou etila;R3 é H ou alquila inferiorR4 é<formula>formula see original document page 48</formula>Y1 e Y2 são cada H;<formula>formula see original document page 48</formula>R10 , em que pelo menos um de R7, R8 e R9 sejaalquila inferior ou alcóxi inferior e os outros sejam H, e R10 é H ou alquilainferior; eX1 e X2 sejam cada O.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato do antagonistas de receptor de adenosina A2a sejaou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, para tratar ou pre-venir a Síndrome Extrapiramidal.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a SíndromeExtrapiramidal foi causada pelo tratamento com um agente antipsicótico típi-co ou um agente antipsicótico atípico.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o agenteantipsicótico típico é selecionado do grupo consistindo em loxapina, halope-ridol, clorpromazina, proclorperazina e tiotixeno, e o agente antipsicótico atí-pico é selecionado do grupo consistindo em clozapina, olanzapina, loxapina,quetiapina, ziprasidona, risperidona e aripiprazol.
7. Método de acordo com a reivindicação 4, também compreen-dendo administrar um agente antipsicótico em combinação com o antagonis-ta de receptor de adenosina A2a.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o agenteantipsicótico é um agente antipsicótico típico selecionado do grupo consis-tindo em loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina e tiotixeno, ouum agente antipsicótico atípico selecionado do grupo consistindo em cloza-pina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona e aripiprazol.
9. Estojo compreendendo, em recipientes separados em umaembalagem única, composições farmacêuticas para o uso em combinaçãopara tratar ou prevenir EPS causado pelo tratamento com agente antipsicó-tico, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica com-preendendo uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor de ade-nosina A2a como definido na reivindicação 1, em um veículo farmaceutica-mente aceitável, e onde, um recipiente separado compreende uma compo-sição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um agenteantipsicótico.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, para o tratamentode distonia idiopática ou distonia causada pelo uso de cocaína.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, para o tratamentoou prevenção de distonia causada pelo tratamento com um antidepressivotricíclico, lítio ou um anticonvulsivo.
12. Método de acordo com a Reivindicação 11, também com-preendendo administrar um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsi-vo em combinação com o antagonista de receptor de adenosina A2a.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o antide-pressivo tricíclico é selecionado do grupo consistindo em perfenazina, ami-triptilina, desipramina, doxepina, trimipramina e protriptilina, e o anticonvulsi-vo é selecionado do grupo consistindo em fenitoína, carbamazepina e gaba-pentina.
14. Estojo compreendendo, em recipientes separados em umaembalagem única, composições farmacêuticas para o uso em combinaçãopara tratar ou prevenir a distonia causada pelo tratamento com um antide-pressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo, onde um recipiente compreen-de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficazde um antagonista de receptor de adenosina A2a como definido na reivindi-cação 1, em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde, um recipienteseparado compreende uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade eficaz de um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo.
15. Método de tratar a síndrome das pernas inquietas ou o mo-vimento de perna periódico no sono compreendendo administrar a um paci-ente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficazde um antagonista de receptor de adenosina A2a da fórmula<formula>formula see original document page 50</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR1, R2 e R3 são independentemente H, alquila inferior, alquenilainferior ou alquinila inferior;R4 é cicloalquila, -(CH2)n-R5 ou<formula>formula see original document page 50</formula>η é O, 1, 2, 3, ou 4;R5 é opcionalmente arila substituída ou opcionalmente heterocí-clico substituído;Y1 e Y2 são independentemente H, halogênio ou alquila inferior;Z é opcionalmente arila substituída, opcionalmente heterocíclicosubstituído ou<formula>formula see original document page 50</formula>R6 é H, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, nitro ouamino;m é 1, 2, ou 3; eX1 e X2 são independentemente O ou S.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que, no anta-gonista de receptor de adenosina A2a da fórmula X,R1 e R2 são independentemente metila ou etila;R3 é H ou alquila inferiorR4 é<formula>formula see original document page 51</formula>Zé <formula>formula see original document page 51</formula> R10 , em que pelo menos um de R7, R8 e R9 é alquilainferior ou alcóxi inferior e os outros são H, e R10 é H ou alquila inferior; eX1 e X2 são cada qual O.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o anta-gonista de receptor de adenosina A2a éou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, também compre-endendo administrar levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonis-ta de dopamina, um benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivo ou ferroem combinação com o antagonista de receptor de adenosina A2a.
19. Estojo compreendendo, em recipientes separados em umaembalagem única, composições farmacêuticas para o uso em combinaçãopara tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas ou o movimento deperna periódico no sono, onde um recipiente compreende uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista dereceptor de adenosina A2a como definido na reivindicação 15, em um veículofarmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreendeuma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz deum agonista de dopamina, benzodiazepina, opióide, anticonvulsivo ou ferro.
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