BRPI0617415A2 - composiÇço farmacÊutica consistindo de antagonistas de receptor de adenosina a2a e uso dos referidos antagonistas - Google Patents
composiÇço farmacÊutica consistindo de antagonistas de receptor de adenosina a2a e uso dos referidos antagonistas Download PDFInfo
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Abstract
<B>COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA CONSISTINDO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE ADENOSINA A~ 2A~ E USO DOS REFERIDOS ANTAGONISTAS<D>A presente invenção descreve um método para o tratamento ou prevenção de síndrome extra-piramidal (EPS), distonia, síndrome das per- nas inquietas (RLS) ou movimento periódico da perna durante o sono (PLMS) compreendendo a administração do antagonista de receptor de adenosina A~ 2a~, sozinho ou em combinação com outros agentes úteis para o tratamento de EPS, distonia, RLS ou PLMS; Composições farmacêuticas consistindo em antagonista de receptor de adenosina A~ 2a~ em combinação com um agente antipsicótico, um agente anticonvuísivante, lítio ou um opióide.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA CONSISTINDO DE ANTAGONISTAS DE RECEP-TOR DE ADENOSINA A2a E USO DOS REFERIDOS ANTAGONISTAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao emprego de antagonistas dereceptor de adenosina A2a para o tratamento de uma variedade de síndro-mes neurológicas que envolvem o sistema motor extrapiramidal (isto é Sin-drome Extrapiramidal) que ocorrem em seguida ao uso agudo e crônico dequase todos os fármacos antipsicóticos. A invenção também se refere aoemprego de antagonistas de receptor de adenosina A2a para o tratamento deoutros distúrbios do movimento anormais tais como síndrome das pernasinquietas (RLS) e movimento periódico dos membros durante o sono(PLMS). A invenção também se refere a composições farmacêuticas queconsistem em um antagonista de receptor de adenosina A2a e um agenteantipsicótico para tratamento de EPS, e à composições farmacêuticas queconsistem em um antagonista de receptor de A2a e outro agente útil paratratamento de outros distúrbios do movimento anormais tais como RLS ouPLMS.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Síndrome Extrapiramidal (EPS) é um termo coletivo para umasérie de reações neurológicas adversas associadas com o uso de fármacosantipsicóticos. Há seis categorias diferentes de síndromes neurológicas rela-cionadas com EPS das quais quatro, distonia, acatisia, pseudoparkinsonis-mo (síndrome parkinsoniana), e discinesia tardia, são particularmente preva-Iecentes em pacientes que tomam medicamento antipsicótico. A distonia éum espasmo doloroso dos grupos de músculos, em particular, do pescoço,maxilar, costas, faringe, e laringe. Ela é muito comum em homens jovensque são tratados com fármacos antipsicóticos, mas também pode estar as-sociada com o uso de cocaína, antidepressivos tricíclicos, lítio e anticonvulsi-vantes tais como fenitoína e carbamazepina. O pseudoparkinsonismo manifes-ta-se como acinesia (rigidez, dureza e movimento voluntário lento, caminharcurvado, arrastando os pés) e tremedeira e estes sintomas desenvolvem-seem semanas ou meses depois do início da terapia. Acatisia manifesta-secomo sentimentos internos fortes, subjetivos de angústia ou desconforto ca-racterizados por inquietação motora. Freqüentemente tomada por agitaçãoou ansiedade, esta síndrome comum é freqüentemente subdiagnosticadá eé a menos responsiva a tratamento. Discinesia tardia é uma síndrome deaparecimento tardio associada com uso crônico de fármacos neurolépticos.Ela ocorre mais freqüentemente em pacientes mais velhos e é caracterizadapor movimentos coreiformes rápidos, involuntários, repetitivos, estereotípicosda face, pálpebras, boca, língua, mãos e pés e tronco.
EPS é mais prevalecente com o uso de agentes antipsicóticostípicos mas também foi relatada com o uso de agentes atípicos. Antipsicóti-cos típicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina etiotixeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina, olanzapina, loxapina,quetiapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, sertindol e zotepina.
Acatisia também é uma característica de RLS e PLMS, assimcomo PLMD (distúrbio do movimento periódico das pernas (ou membros)).RLS é um distúrbio comum que faz com que os pacientes tenham um desejoirresistível e desagradável de mover suas pernas; ela normalmente manifes-ta-se durante períodos de inatividade e/ou à noite, e pode perturbar o sono.Pacientes que não têm os sintomas de RLS típicos, mas que exibem movi-mentos periódicos de pernas que adversamente causam impacto no sono,são diagnosticados com PLMS. Tratamentos para RLS e PLMS incluíramlevodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, agonistas de dopamina tais co-mo pramipexol e ropinerol, benzodiazepinas, opióides, anticonvulsivantes eferro (sulfato ferroso). RLS e PLMS foram descritos extensivamente na litera-tura, por exemplo por Saletu e outros, Neuropsvchobioloqy. 41.. 4 (2000),pág. 190-9.
O nucleotídeo de purina, adenosina, é conhecido por ser ummodulador endógeno de várias funções fisiológicas nos sistemas nervososcentral (CNS) e periférico.
A adenosina exerce suas ações biológicas através de uma clas-se de receptores específicos de membrana que pertencem à super-famíliade receptores acoplados com proteínas G. Estudos bioquímicos e farmaco-lógicos, juntamente com avanços na biologia molecular, permitiram a identi-ficação de pelo menos quatro subtipos de receptores de adenosina: Ai1 A2a,A2b e A3. Análogos de adenosina capazes de interagir como antagonistascom os receptores de A-i, A2a, A2b e A3 também foram identificados.
No CNS1 os dados mostraram que receptores de A2a estão pre-sentes em alta densidade nos gânglios basais, que se sabe serem importan-tes no controle do movimento motor fino. Além disso, antagonistas seletivospara o receptor de A2a são de interesse farmacológico por causa de sua efi-cácia demonstrada na redução do comprometimento motor desse modo me-lhorando a função em doenças neurodegenerativas tais como doença deParkinson e distúrbios do movimento relacionados (por exemplo Doença deHuntington). Antagonistas de A2a parecem demonstrar um risco reduzido deefeitos colaterais (por exemplo nenhuma discinesia) comparados às terapiasdopaminérgicas atuais resultando em um índice terapêutico melhorado. Osantagonistas de A2a também podem ter propriedades antidepressivas e es-timular as funções cognitivas. Foi descoberto que alguns compostos relacio-nados com xantina são antagonistas seletivos de receptor de Ai, e foi cons-tatado que compostos de xantina e de não-xantina têm alta afinidade quantoà A2a com graus variados de seletividade quanto à A2a vs. Ai. Os antagonis-tas de receptor de adenosina A2a foram descritos anteriormente, por exem-plo em WO 95/01356 e US 6.630.475.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um método para o tratamento ou pre-venção de Síndrome Extrapiramidal (por exemplo, distonia, acatisia, pseu-doparkinsonismo e discinesia tardia) compreendendo administrar uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de adenosinaA2a a um paciente com necessidade deste. Em particular, este método é pa-ra o tratamento ou prevenção de EPS em pacientes tratados com um agenteantipsicótico que tem o efeito colateral de indução de EPS. O antagonista dereceptor de adenosina A2a pode ser administrado depois que os sintomas deEPS tenham se manifestado, ou um antagonista de receptor de adenosinaA2a pode ser administrado no início da administração de um agente antipsi-cótico a fim de impedir EPS de ocorrer. A invenção, por esse motivo, tam-bém inclui um método de tratamento ou prevenção de EPS induzida por umagente antipsicótico compreendendo administrar uma combinação de umagente antipsicótico e um antagonista de adenosina A2a a um paciente comnecessidade desta. Mais particularmente, a invenção refere-se ao método deemprego de certos antagonistas de adenosina A2a para a monoterapia ou aterapia combinada.
A invenção também se refere ao tratamento de distúrbios do movimento anormais, idiopáticos e induzidos por fármacos. Mais especifica-mente, a invenção refere-se ao tratamento de distúrbios do movimento a-u normais, idiopáticos e induzidos por fármacos em que o movimento hipo-e/ou hipercinético é uma característica primária da condição. Por exemplo,no tratamento de distonia primária (idiopática), e para o tratamento ou pre-venção de distonia em pacientes que exibem distonia como resultado detratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivante, ouque usaram cocaína, compreendendo administrar uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um antagonista de receptor de adenosina A2a a um paci-ente com necessidade deste. Quando a distonia é causada por tratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivante, o antagonistade receptor de adenosina A2a pode ser administrado depois que os sintomasde distonia manifestaram-se, ou um antagonista de receptor de adenosinaA2a pode ser administrado no início da administração de um antidepressivotricíclico, lítio ou um anticonvulsivante a fim de impedir a distonia de ocorrer.A invenção, por esse motivo, também inclui um método de tratamento ouprevenção de distonia induzida por um antidepressivo tricíclico, lítio ou umanticonvulsivante compreendendo administrar uma combinação de um anta-gonista de adenosina A2a e um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticon-vulsivante a um paciente com necessidade desta.
A invenção também se refere ao tratamento de RLS ou PLMS,compreendendo administrar a um paciente com necessidade deste umaquantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de ade-nosina A2a. A invenção também compreende um método de tratamento deRLS ou PLMS compreendendo administrar uma combinação de um antago-nista de adenosina A2a com outro agente útil no tratamento de RLS ouPLMS, tal como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista dedopamina, uma benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivante ou ferro,a um paciente com necessidade desta.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um kit compreen-dendo, em recipientes separados em uma única embalagem, composiçõesfarmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenir EPS causadapor tratamento com agente antipsicótico, em que um recipiente compreendeuma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz deum antagonista de receptor de adenosina A2a em um veículo farmaceutica-mente aceitável, e em que um recipiente separado compreende uma com-posição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um agenteantipsicótico.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um kit compreen-dendo, em recipientes separados em uma única embalagem, composiçõesfarmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenir distonia cau-sada por tratamento com um antidepressivo tricíclico, lftio ou um anticonvul-sivante, em que um recipiente compreende uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor deadenosina A2a em um veículo farmaceuticamente aceitável, e em que umrecipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreen-dendo uma quantidade eficaz de um antidepressivo tricíclico, lítio ou um an-ticonvulsivante.
Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um kit compreen-dendo, em recipientes separados em uma única embalagem, composiçõesfarmacêuticas para uso em combinação para tratar RLS ou PLMS, em queum recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendouma quantidade eficaz de um antagonista de receptor de adenosina A2a emum veículo farmaceuticamente aceitável, e em que um recipiente separadocompreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantida-de eficaz de levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de do-pamina, uma benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivante ou ferro.
Contudo em outro aspecto, esta invenção refere-se a uma com-posição farmacêutica de dose fixa para tratamento ou prevenção de EPSque consiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina-ção de um antagonista de receptor de adenosina A2a e um agente antipsicó-tico e um veículo farmaceuticamente aceitável. Além disso, a invenção refe-re-se a uma composição farmacêutica de dose fixa para tratamento ou pre-venção de distonia causada por tratamento com lítio ou um anticonvulsivanteque consiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina-ção de um antagonista de receptor de adenosina A2a e lítio ou um anticon-M vulsivante e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também serefere a uma composição farmacêutica de dose fixa para tratamento de RLSou PLMS que consiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacombinação de um antagonista de receptor de adenosina A2a e um opióide,um anticonvulsivante ou ferro e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também se refere ao emprego de um antagonista dereceptor de adenosina A2a para a preparação de um medicamento para tra-tamento ou prevenção de EPS, distonia, RLS ou PLMS, sozinho ou emcombinação com os outros agentes discutidos acima.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS
Um entendimento mais completo da invenção pode ser obtidoatravés da leitura da descrição seguinte em conjunção com as figuras ane-xadas referentes à EPS induzida por haloperidol em macacos Cebus apella.
Figura 1A ilustra o efeito do Composto A (1 a 30 mg/kg, p.o.) emescore de EPS máximo.
Figura 1B representa o retardamento médio no início da EPSpara cada grupo de tratamento empregando o Composto A comparado a umgrupo de controle de veículo.
Figura 2A ilustra o efeito de B Composto (3 a 100 mg/kg, p.o.)em escore de EPS máximo.
Figura 2B representa o retardamento médio no início da EPSpara cada grupo de tratamento empregando o Composto B comparado a umgrupo de controle de veículo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
piado para emprego no método desta invenção. Adequados antagonistas dereceptor de adenosina A2a úteis no método da invenção podem ser identifi-cados pelo ensaio de ligação descrito abaixo. Exemplos específicos de ade-quados antagonistas de adenosina A2a incluem os compostos descritos emvárias patentes e pedidos de patentes, por exemplo WO 95/01356; US5.565.460; US 6,630.475 B2; US 5.935.964; US 6.653.315; US 6.916.811;US 2003/0212080; US 6.875.772; e US 6.787.541 B1. Especificamente, es-tas patentes e pedidos descrevem os seguintes compostos.
Qualquer antagonista de receptor de adenosina A2a é contem-
US 6.630.475 B2 descreve compostos tendo a fórmula estrutural I
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que
R é R1-furanila, R1-tienila, R1-piridila, N-óxido de R1-piridila, R1-Oxa-zolila, R10-fenila, R1-pirrolila ou C4-C6 cicloalquenila;
X é C2-C6 alquileno ou -C(O)CH2-;
Y é -N(R2)CH2CH2N(Rs)-, -OCH2CH2N(Ra)-, -O-, -S-, -CH2S-,
<formula>formula see original document page 8</formula>
e
Z é R5-fenila, R5-fenil(C1C6)alquila, R5-heteroarila, difenilmetila,fenil-CH(OH)-, ou fenil-C(=NOR2)-; ou quando Q é ^^^,z também é feni-Iamino ou piridilamino;
ou
ZeY juntos são
<formula>formula see original document page 9</formula>
R1 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dehidrogênio, CrC6-alquila, -CF3, halogênio, -NO2, -NR12R13, CrC6 alcóxi, CrC6alquiltio, CrC6 alquilsulfinila, e C1-C6 alquilsulfonila;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e CrC6 alquila;
m e η são independentemente 2 a 3;
<formula>formula see original document page 9</formula>
R4 é 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio e Ci-Cô alquila, ou dois substituintes R4 nomesmo carbono podem formar =0;
R5 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci-Ce alquila, hidróxi, Ci-C6alcóxi, -CN, di-((C1-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, acetila, -NO2, hidróxi(Ci-C6)alcóxi, (C1-C6)-alcóxi(C1-C6)alçóxi, di-((C1-C6)-alcóxi)(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)-alcóxi(C1-C6)alcóxi-(C1-C6)-alcóxi, carbóxi(C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoxicarbo-nil(C1-C6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil(CrC6)alcóxi, di-((C1-C6)alquil)amino(CrC6)alcóxi, morfolinila, (CrC6)alquil-S02-, (C1-C6)alquil-SO-(C1-C6)alcóxi, tetrai-dropiranilóxi, (C1-C6)alquilcarbonil(C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)alquilcarbonilóxi(C1-C6)-alcóxi, -SO2NH2, fenóxi, (C1-C6 alquil)
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou substituintes R5 adjacentes juntos são -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- ou -O-CF2CF2-O- e formam um anel com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados;
R6 é (C1-C6)alquila, R5-fenila, R5-fenil(CrC6)alquila, tienila, piridila,(C3-C6)-CiCloalquila, (C1-C6)alquil-0C(0)-NH-(C1-C6)alquil-, di-((C1-C6)alquil)aminometila, ou
(C1-C6)alquil-O^O .
R7 é (C1-C6)alquila, R5-fenila ou R5-fenil(CrC6)alquila;
R8 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; ou R7 e R8 juntos são -(CH2)p-
A-(CH2)q, em que ρ e q são independentemente 2 ou 3 e A é uma ligação,-CH2-, -S- ou -O-, e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles estão li-gados;
R9 é 1 a 2 grupos independentemente selecionados de hidrogê-nio, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, halogênio, -CF3 e (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi;
R10 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, hidróxi, CrC6alcóxi, -CN, -NH2, C1-C6alquilamino, di-((C1-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3 e-S(0)o-2(CrC6)alquila;
R11 é H, C1-C6 alquila, fenila, benzila, C2-C6 alquenila, C1-C6 al-cóxi (C1-C6)alquila, di-((C1-C6)alquil)amino(C1-C6)alquila, pirrolidinil(C1-C6)alquila ou piperidino(C1-C6)alquila;
R12 é H ou CrC6 alquila; e
R13 é (C1-C6)alquil-C(0)- ou (C1-C6)alquil-S02-.
Compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que R é R1-furanila, R1-tienila, R1-pirrolila ou R10-fenila, mais preferivelmente R1-furanila. R1 é de preferência hidrogênio ou halogênio. Outro grupo de com-postos preferidos é aquele em que X é alquileno, de preferência etileno. Y é,(CH2)m
<formula>formula see original document page 11</formula>
de preferência ich^n R4 em que Q é N ou ~CH > com Q sendo depreferência nitrogênio. De preferência, m e η são cada qual 2, e R4 é H. Umadefinição preferida para Z é R5-fenila, R5-Iieteroarila1 R6-C(O)- ou R6-SO2-.R5 é de preferência H, halogênio, alquila, alcóxi, hidroxialcóxi ou alcoxialcóxi.R6 é de preferência R5-fenila.
Compostos específicos preferidos de fórmula I são aqueles dafórmula IA
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R e Z-Y são tais como definidos na seguinte tabela:
<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>
Outros antagonistas de receptor de adenosina A2a úteis incluemaqueles descritos em WO 95/01356 como compostos que têm a fórmula es-trutural II
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
A é pirazol, imidazol ou um anel de triazol; ^
R é hidrogênio; CrC8 alquila; C3-C7 alquenila; C3-C7 alquinila; C3-C7cicloalquila; C1-C5 alquila substituída com um ou mais átomos de halogênio,grupos hidróxi, C1-C4 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, grupos de fórmula -NRiR2,-CONR1R2; arila opcionalmente substituída com átomos de halogênio, gru-pos C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquila, nitro, amino, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4haloalcóxi, carbóxi, carboxiamido; C7-Cio aralquila na qual a porção de arilapode ser substituída com um ou mais dos substituintes indicados acima parao grupo arila; um grupo de fórmula -(CH2)m-Het, em que Het é um anel hetero-cíclico aromático ou não aromático de 5 a 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de N, O, S e m é um número inteiro de 1 a 5;
Ri, R2, os quais são iguais ou diferentes, são hidrogênio, C1-C5alquila, C7-C10 aralquila, fenila, ou considerados juntos com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um anel de azetidina ou um anel heterocícli-co de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos tais como N, O, Se η é um número inteiro de 2 a 5.
De preferência, compostos de fórmula Il são aqueles em que R éhidrogênio, C1-C8 alquila, arila ou C7-C10 aralquila opcionalmente substituída,de preferência com átomos de halogênio.
US 5.935.964 descreve compostos de antagonista de receptorde adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural III
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
A é pirazol, imidazol ou anel de triazol;
Ré
R2
<formula>formula see original document page 13</formula>
R1 e R2, que são iguais ou diferentes, são H, OH, halogênio, CrC4 alcóxi, C1-C4 alquila, nitro, amino, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloal-15 cóxi, carbóxi ou carboxamido; ou o grupo OH, junto com um dentre Ri ou R2,ou Ri e R2, podem formar um grupo metilenodióxi -O-CH2-O-; eη é um número inteiro de O a 4.
Compostos preferidos de fórmula Ill são aqueles em que A épirazolo[4,3-e] ou 1,2,3-triazolo[5,4-e].
US 5.565.460 descreve compostos de antagonista de receptorde adenosina A2a úteis tendo as fórmulas estruturais IVA e IVB, em que afórmula IVA é<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R1 representa hidrogênio, alquila inferior substituída ou não-substi-tuída, ou alcanoíla inferior substituída ou não-substituída;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior substituída ou não-substi-tuída, alquenila inferior substituída ou não-substituída, cicloalquila substituí-da ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquila substituídaou não-substituída, ou um grupo heterocíclico substituído ou não-substituído;
R3 representa um grupo heterocíclico substituído ou não-substi-tuído;
X representa uma ligação única, O, S, S(O), S(O)2, ou NR4 (emque R4 representa hidrogênio, ou alquila inferior substituída ou não-substi-tuída; ou R2 e NR4 são combinados para formar um grupo heterocíclico satu-rado de 4 a 6 membros substituído ou não-substituído); e
A representa N ou CR5 (em que R5 representa hidrogênio, ouuma alquila inferior substituída ou não-substituída); eem que a fórmula IVB é
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R6 representa arila substituída ou não-substituída, ou um grupo he-terocíclico substituído ou não-substituído;
Y representa O, S, ou NR7 (em que R7 representa alquila inferiorsubstituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, ouarila substituída ou não-substituída);
R8 representa hidrogênio, alquila inferior substituída ou não-substi-tuída, alquenila inferior substituída ou não-substituída, alquinila inferior substi-tuída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída, arilasubstituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não-substituída, ouum grupo heterocíclico substituído ou não-substituído; e
B e os dois átomos de carbono adjacentes são combinados paraformar um grupo carbocíclico ou heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, par-cialmente saturado ou não-saturado, substituído ou não-substituído.
US 6.653.315 descreve compostos de antagonista de receptorde adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural V
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que
R é R1-heteroarila, R10-fenila, C4-C6 cicloalquenila, -C(=CH2)CH3,
<formula>formula see original document page 15</formula>
-C (C-CH3, -C(C-CH2-C)R2, -CH=C(CH3)2,
X é CrC6 alquileno, -C(O)CH2- ou -C(O)N(R2)CH2-;
Y é -N(R2)CH2CH2N(Rs)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-,-(CH2)2-3-N(R2)-, R5-heteroarila divalente,
<formula>formula see original document page 15</formula>
Z é R5-fenila, R5-fenil(C1-C6)alquila, R5-heteroarila, R5-heteroarila bicíclica, R5-heteroarila benzofundida, difenilmetila ou R6-C(O)-;
ou quando Y é
<formula>formula see original document page 15</formula> Z também é R6-SO2-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)- ou R6OC
(O)-; ou quando Q é ^ Z também é fenilamino ou piridilamino;
ou Z e Y juntos são<formula>formula see original document page 16</formula>
ou Y e Z juntos formam um anel de piperidinila ou pirrolidinila fundido a umaarila monocíclica ou bicíclica ou um anel de heteroarila monocíclico ou bicí-clico em que X é ligado ao átomo de N do anel de piperidinila ou pirrolidinila;
R1 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dehidrogênio, CrC6-alquila, -CF3, halogênio, -NO2, -NR12R13, C1C6 alcóxi, C1C6alquiltio, C1C6 alquilsulfinila, C1C6 alquilsulfonila, -COOR7 ou -C(O)NR2R3;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio e Ci-C6 alquila;
m e η são independentemente 2 a 3;p e q são independentemente O a 2;Q e Qi são independentemente selecionados do grupo que con-siste em
<formula>formula see original document page 16</formula>
com a condição de que pelo menos um dentre Q e Q1 seja <formula>formula see original document page 16</formula>
R4 é 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquila, R1-arila e R1-heteroarila, oudois substituintes R4 no mesmo carbono podem formar =0;
R5 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1C6 alquila, hidróxi, C1C6 alcó-xi, -CN1 di-((C1C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, acetila, -NO2, hidróxi(C1-C6) alcó-xi, (C1C6)-alcóxi(C1-C6)alcóxi, di-((C1C6)-alcóxi)(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)-alcóxi(C1 -C6)alcóxi-(C1-C6)-alcóxi, carbóxi(C1 -C6)-alcóxi, (C1 -C6)-alcoxicarbonil(C1-C6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alcóxi, di-((C1-C6)alquil)amino(C1-C6)alcóxi,morfolinila, (C1-C6)alquil-S02-, (C1-C6)alquil-S02-(C1-C6)alcóxi, tetraidropira-nilóxi, (C1-C6)alquilcarbonil(C1-C6)-alcóxi, (CC1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)alquilcarbonilóxi(C1-C6)-alcóxi, -SO2NH2l fenóxi,
<formula>formula see original document page 17</formula>
(R2O)2-P(O)-CH2-O- e (R2O)2-P(O)-; ou substituintes R5 adjacentes juntossão -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- ou -O-CF2CF2-O- e formam umanel com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados;
R6 é (C1-C6)alquila, R5-fenila, R5-fenil(C1-C6)alquila, tienila, piridi-M Ia, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)alquil-0C(0)-NH-(C1-C6)alquil-, di-((C1-C6)alquil) aminometila, ou
<formula>formula see original document page 17</formula>
R7 é (C1-C6)alquila, R5-fenila ou R5-fenil(C1-C6)alquila;
R8 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; ou R7 e R8 juntos são -(CH2)p-A-(CH2)q, em que ρ e q são independentemente 2 ou 3 e A é uma ligação,-CH2-, -S- ou -O-, e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles estão Iigados;
R9 é 1 a 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, halo-gênio, -CF3 e (C1-C6)alcóxi-(C1-C6)alcóxi;
R10 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6alcóxi, -CN1-NH2, C1-C6alquilamino, di-((C1-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, -S(0)o2(C1-C6)alquila e -CH2-S02-fenila;
R11 é H, C1-C6 alquila, fenila, benzila, C2-C6 alquenila, C1-C6 al-cóxi (C1-C6)alquila, di-((C1-C6)alquil)amino(C1-C6)alquila, pirrolidinil(C1-C6)alquila ou piperidino(C1-C6)alquila;
R12 é H ou CrC6 alquila;1R13 é Η, (CrCe)alquil-C(O)- ou (Ci-C6)alquil-SÒ2-;
R14 é H, halogênio, CrC6 alquila, hidróxi(CrC6)alquila, CrC6
alcóxi(Ci-C6)alquila, tio(CrC6)alquila, (CrC6)alquiltio(Ci-C6)alquila ou NR2R3
-(C1C6)alquila; e
R15 é H, halogênio, CrC6 alquila ou CrC6 alcóxi.
Compostos preferidos de fórmula V são aqueles em que R é R1-furanila, R1-tienila, R1-pirrolila, R1-piridila ou R10-fenila, mais preferivelmente
R1-furanila ou R10-fenila. R1 é de preferência hidrogênio ou halogênio. R10 éde preferência hidrogênio, halogênio, alquila ou -CF3. Outro grupo de com-
postos preferidos é aquele em que X é alquileno, de preferência etileno. Y é
<formula>formula see original document page 18</formula>
de preferência (ch2)n r4 em que q ou ch , com Q sendo de
preferência nitrogênio. De preferência, m e η são cada qual 2, e R4 é H. Umadefinição preferida para Z é R5-fenila ou R5-heteroarila. R5 é de preferênciaH, halogênio, alquila, alcóxi, hidroxialcóxi ou alcoxialcóxi. R6 é de preferência R5-fenila.
Compostos específicos preferidos de fórmula V são aqueles da
fórmula VA
em que R e Z-Y são tais como definidos na seguinte tabela:
<formula>formula see original document page 18</formula><table>table see original document page 19</column></row><table>
US 6.916.811 descreve compostos de antagonista de receptorde adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural Vl
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto, emque:
Ré selecionado do grupo que consiste em R1-furanila-, R1-tie-nila-, R1-piridila-, R1-oxazolila-, R1-pirrolila- e R2-arila-;
<formula>formula see original document page 19</formula>
Y é um grupo piperidinila, pirrolidinila ou azepanila com uma por-ção de arila ou heteroarila fundida a dois átomos de carbono adjacentes emY, em que X é ligado ao átomo de N do grupo piperidinila, pirrolidinila ou a -zepanila;Q é 1 a 4 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,cicloalquila, cicloeteroalquila, amino, arila, aralquila, heteroarila, alquila, CF3,CN, halogênio, NO2, alcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilalcóxi, acilóxi, alquilamino,acilamino, alquilsulfonamino, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila,
NH2SO2-, e hidróxi;
n é 1 a 4;
R1 é 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, CF3, halogênio e NO2; e
R2 é 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, CF3, halogênio, NO2, alcóxi, acilóxi, alquilamino, acilamino, alquilsul-fonamido, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, aminossulfonila, ehidroxila.
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula VI, Y é
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que A1 é N-X1 e A2 e A3 cada qual são CR4R5, ou
A1 e A3 cada são CR4R5, e A2 é N-X, ou
A1 e A2 cada são CR4R5, e A3 é N-X;
A4 é CR4R5;
Z1, Z2, Z3 e Z4, que podem ser iguais ou diferentes, são cada
qual independentemente selecionados do grupo que consiste em N e CR3,
com a condição de que O a 2 de Z1, Z2, Z3 ou Z4 sejam N e os restantes se-
jam CR3;
Z5 é NR5, O, S ou CR4R5;
Z6 é N ou CR3;
Z7 é N ou CR3;
m é um número inteiro de O a 2;R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cicloal-quila, amino, arila, heteroarila, C1-C6-alquila, CF3, CN, halogênio, NO2, C1-C6-alcóxi, C1-C6-acilóxi, C1-C6-alquilamino, C1-C6-acilamino, C1-C6-alquilsulfo-namino, C1-C6-alquilaminossulfonila, C1-C6-dialquilaminossulfonila, NH2-SO2-, ehidróxi;
R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi-alquila, arila, aralquila, C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, CF3, CN, halogênio, hidróxi,e NO2; e
R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Exemplos específicos preferidos de compostos de fórmula Vlincluem compostos da fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
US2003/0212080 descreve compostos de antagonista de recep-tor de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural VII<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes; em que:
R é selecionado do grupo que consiste em R4-heteroarila, R5-
<formula>formula see original document page 22</formula>
R2 é selecionado do grupo que consiste em -W-X, -NR19(CH2)m-W-X, e -NR19CH(CH3)-W-X, ou
R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila e-NR18R19, em que a referida alquila, alquenila ou -NR18R19 é opcionalmente substituído por-W-X;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halo, alquila, tri-fluorometila, alcóxi, alcoxialquila, hidroxialquila, alquilamino, alquilaminoal-quila, dialquilamino, dialquilaminoalquila, aminoalquila, arila, heteroarila, eCN;
R4 é 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,(C1-C6) -alquila, -CF3, halogênio, -NO2, -NR15R16, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquiltio,(C1-C6) alquilsulfinila, (C1-C6)alquilsulfonila, -COOR17 e -C(O)NR6R7;
R5 é 1 a 5 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,halogênio, (C1-C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi, -CN1 -NH2, (C1-C6)alquilami-no, di-((C1-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2(C1-C6)alquila e -CH2-SO2-fenila;
R6 e R7, que podem ser iguais ou diferentes, são cada qual in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C6)alquila;
R8 é 1 a 5 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,halogênio, (C1-C6)alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, -CN1 amino, di-((C1-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, acetila, -NO2, hidróxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)-alcóxi(C1-C6)alcóxi, di-((C1-C6)-alcóxi)(C1-C6)alcóxi, (C1 -C6)-alcóxi(C1-C6)alcóxi-(C1-C6)-alcóxi, carbóxi(C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoxicarbonil(C1-C6)alcóxi, (C3-C6) ciclo-alquil(C1-C6)alcóxi, di-((C1-C6)alquil)amino(C1-C6)alcóxi, morfolinila, (C1-C6) al-quil-S02-, (C1-C6)alquil-S02-(C1-C6)alcóxi, tetraidropiranilóxi, (C1-C6)alquil-carbonil(C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C6)alquilcarbonilóxi(C1-C6)-alcóxi, -SO2NH2, fenóxi,
<formula>formula see original document page 23</formula>
-O-CH2-P(O)(OR6)2-, e-P(O)(OR6)2; OU
substituintes R8 adjacentes juntos são -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- ou
-O-CF2CF2-O- e formam um anel com os átomos de carbonoaos quais eles estão ligados;
R9 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C6)alquila, R8-arila-, R8-aril(C1-C6)alquil-, tienila, piridila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)alquil-0C(0)-NH-(C1-C6)alquil-, di-((C1-C6)alquil)aminometila, cicloeteroalquil(C1-C6)alquila, arilóxi(C1-C6)alquila, alcóxKCrCeJalquila e
<formula>formula see original document page 23</formula>
R10 é 1 a 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,(C1-C6)alquila, R5-arila e R4-heteroarila, ou dois substituintes R10 no mesmocarbono podem formar =0;
R11 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; -C(0)alquila, ou R17 e R11considerados juntos são -(CH2)p-A-(CH2)q, em que ρ e q são cada qual inde-pendentemente 2 ou 3 e A é selecionado do grupo que consiste em umaligação, -CH2-, -S- e -O-, e formam um anel com o nitrogênio ao qual elesestão ligados;R12 é 1 a 2 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, esão independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,(C1-C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi, halogênio, e -CF3;
R13 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,fenila, benzila, (C2-C6)alquenila, (CrC6)alcóxi(C1-C6)alquila, di-((C1-C6)alquil)amino(C1-C6)alquila, pirrolidinil(CrC6)alquila e piperidino(Ci-C6)alquila;
R14 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, (CrC6) alquila ou (CrC6)alcóxi;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H e (C1-C6)alquila;
R16 é selecionado do grupo que consiste em H, (C1-C6)alquil-C(O)- e (Ci-C6)alquil-S02-;
R17 é selecionado do grupo que consiste em (CrC6)alquila, (C1-C6)hidroxialquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C6)alcóxi(CrC6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi,(C1-C6)alcóxi(CrC6)alquila, alila, propargila, R8-heteroarila-, R8-arila- e R8-aril(C1-Ce)alquil-;
R18 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -CH2-,-CH(OH)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)n-, -(CH2)n-, e -O(CH2)n-,
R19 é selecionado do grupo que consiste em H1 (CrC6)alquila,(CrC6)alquil(Ci-C6)cicloalquila, (C1-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila e (C1-C6) al-cóxi(C1-C6)alquila;
Q e Q1 podem ser iguais ou diferentes e são cada qual indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em
m e η são cada qual independentemente 1 a 3;
ρ e q são cada qual independentemente 0 a 2;
s é 0 a 4;
W é arila ou heteroarila tendo 1 a 3 heteroátomos que podemser iguais ou diferentes, e são independentemente selecionados do grupoque consiste em N, O e S, e onde a referida arila ou heteroarila é opcional-mente substituída com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferen-tes, e são independentemente selecionados do grupo que consiste em alqui-la, arila, alquilcicloalquila, halo, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alquilalcóxi, al-coxialcóxi, -NR6R7, (C2-C6)alqueno, e -CN, ou
X é selecionado do grupo que consiste em H, NH2, -N(R6)(CH2)s-arila, -N(R6)(CH2)s-IieteroariIa, -N(R6)(CH2)m+1-OH, e -N(CH3)2, ouX é-R18-Y-Z;
Y é selecionado do grupo que consiste em -N(R6)CH2CH2N(Rt)-,
-N(R6)(CH2)narila, -OCH2CH2N(Re)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2.3-N(R6)-, R8-heteroarila divalente,
<formula>formula see original document page 25</formula>
Z é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alcoxial-quila, R8-arila-, R8-aril(CrC6)alquil-, R8-heteroarila-, R8-alquila bicíclica-, amino-alquila, alquilamino, NH2, -N-(R6)(CH2)s-arila, -N(R6)(CH2)s-heteroarila, -N(R6)C(O)OR17, alquilcicloeteroalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila,alcoxicicloeteroalquila, heteroarila; R8-heteroarila benzofundida-, difenilmetilae R9-C(O)-; ou
quando Y é
<formula>formula see original document page 25</formula>
Z também pode ser -OH, R9-SO2-, R17-N(R11)(CH2)s-C(O)-, R17-
16. Derivado heterociclico fundido, de acordo comque pode ser substituído por um átomo de halogênio, ou OW'°C(O)-, R17-O(CH2)nC(O)-, heteroarila benzofundida(CH2)nC(0)-, heteroarilabenzofundida(CH2)n- ou R17-N(R11)-C(S)-; ou
<formula>formula see original document page 25</formula>
quando Q é £-CH-<?, Z também pode ser R17R11N-, fenilaminoou piridilamino; ou
ZeY considerados juntos são selecionados do grupo que con-siste em
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
Compostos preferidos de fórmula VII são aqueles tendo as se-guintes estruturas:
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
US 6.875.772 descreve compostos de antagonista de receptor
de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural Vlll
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:A é C(R1)OU N;
R1 e R1a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, (CrC6)-alquila, halo, CN e -CF3;
Y é -O-, -S-, -S0-, -SO2-, R5-heteroarildiila, R5-arileno ou
<formula>formula see original document page 27</formula>
ρ e q são independentemente 2 a 3;Q e Q1 são independentemente selecionados do grupo que con-siste em
<formula>formula see original document page 28</formula>
com a condição de que pelo menos um dentre Q e Q1 seja —N—;
R é R5-arila, R5"heteroarila, R6-(C2-C6)alquenila ou R6-(C2-C6)alquinila;
R2 é R5-arila, R5-heteroarila, R5-aril(C1-C6)alquila ou R5-hetero-aril (C1-C6)alquila;
ou R2-Y é
<formula>formula see original document page 28</formula>
U, V, e W são independentemente selecionados do grupo queconsiste em N e CR1, com a condição de que pelo menos um dentre U, V eW seja CR1;
η é 1, 2 ou 3; e
(a) A é C(R1) e X é -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-,R4-arileno, R4-heteroarildiila, ou -N(R9)-; ou A é C(R1)1 Y é uma ligação, e Xé -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-, R4-arileno, -N(R9)- ou R4-hetero-arildiila, com a condição de que quando X for -N(R9)- ou R4-heteroarildiila, R2não seja fenila ou fenil-(CrC6)alquila; ou
(b) A é Ν, X é -N(R9)-, Y é R5-arileno e R2 é
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou η é 2 ou 3; e
(c) A é N e X é -C(R3)(R3a)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-, -N(R9)-,R4-arileno ou R4-heteroarildiila; ou A é Ν, Y é uma ligação e X é -C(O)-,-N(R9)-, R4-arileno ou R4-heteroarildiila; ou A é Ν, Y é -N(R9a)-, -C(O)N(R9a)-ou -O-(CH2)2-N(R9a)-, e X é -N(R9)-; ou A é Ν, X é -N(R9)-, e Y e R2 juntossão
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou η é 0; e
(d) A é Ν, Y é uma ligação, X é -N(R9)-, e R2 é
(e) A é Ν, X é -N(R9)- e Y e R2 juntos são
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Z é -C(O)-CH2-, -C(0)-CH(C1-C6 alquil)-, -CH2-CH(C1-C6 alquil)-, ouCH-(C1-C6 alquil)-CH2-;
R3 e R3a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, -OH, C1-C6 alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, amino(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila e di(C1-C6)alquila-mino(CrC6)alquila;
R4 é 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que coniste emH, (C1-C6)alquila, -OH, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi, halo, -CF3, e-CN;
R5 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, (C1-C6)alquila, -OH, (C1-C6)alcóxi, (CrC6) alcó-xi(C1--C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)-alcóxi, halo, -CF3, -CN, -NH2, (CrC6) al-quilamino, di(C1-C6)alquilamino, amino(C1-C6)-alquila, (C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila, di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcanoil-amino, (C1-C6)alcanossulfonilamino, (C1-C6)alquiltio, (C1-C6)alquiltio(C1-C6)alquila, R6-(C2-C6)alquenila, R6-(C2-C6)alquinila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi-C(0)-amino,ou heterocicloalquil(C1-C6)alquila;R6 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, -OH, (CrC6)alcóxi e halo;
R7 e R7a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alquila, R8-arila e R8-hete-roarila, ou um substituinte R7 e um R7a no mesmo carbono podem formar=0;
R8 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de H1(CrC6)alquila, -OH, (CrC6)alcóxi, (CrC6)alcóxi(CrC6)alcóxi, halo, -CF3, e -CN;
R9 e R9a são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, (CrC6)alquila, hidróxi(C2-C6)alquila, (Ci-C6JaIcoxi(C2-C6) al-quila, amino(C2-C6)alquila, (CrC6)alquilamino(C2-C6)alquila, di(C-i-C6)al-quilamino(C2-C6)alquila, halo-(C3-C6)alquenila, CF3-(Ci-C6)alquila, (C3-C6)alquenila, (C3-C6)cicloalquila e (C3-C6)cicloalquil-(CrC6)alquila; e
R10 é H, -C(0)-0-(Ci-C6)alquila, R5-arila, -C(0)-(CrC6)alquila,-C(0)-(R5-arila) ou R5-aril-(Ci-C6)alquila.
Compostos preferidos de fórmula Vlll são aqueles em que A éN. R é de preferência furila. R1a é de preferência hidrogênio. Outro grupo decompostos preferidos é aquele em que X é -O-, -S-, -N(R9)- ou R4-arileno,com os compostos em que X é -N(R9)- sendo mais preferidos. R9 é de prefe-rência CrC6 alquila. Definições preferidas para Y são uma ligação ou pipe-razinila. R2 é de preferência R5-arila. Quando Y e/ou R2 é
<formula>formula see original document page 30</formula>
Q é de preferência N, Q1 é de preferência Ν, ρ e q são cada qualde preferência 2, cada R7 e R7a são de preferência hidrogênio, e R10 é depreferência -C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -C(0)-(CrC6)alquila ou -C(0)-(R5-arila).R5 é de preferência 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consisteem H, (Ci-C6)alcóxi, (CrC6)alcóxi(Ci-C6)-alcóxi, halo e -CF3. R4 é de prefe-rência H, halo ou (CrC6)alquila. R3 e R3a são de preferência indepen-dentemente selecionados de H e (C1-C6)alquila. R9a é de preferência H ou(C1-C6)alquila. R6 é de preferência hidrogênio.
Exemplos específicos preferidos de compostos de fórmula VIIIincluem compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R2-Y-(CH2)n-N(R9)- é tal como definido na tabela:
<table>table see original document page 31</column></row><table>US 6.787.541 descreve compostos de antagonista de receptor
de adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural IX
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que
XéOouS;
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila, arila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, ciano, nitro, CO2R7, COR7, OCOR7, CONR7R8, CONR7NR8R9, OCONR7R8, NR7R8, NR7COR8, NR7CONR8R9, NR7CO2R8, NR7SO2R8, NR7CONR8NR9R1O, NR7NR8CO2R9, NR7NR8CONR9 R10, NR7SO2NR8R9, SO2R7, SOR7, SR7 e SO2NR7R8, ou Ri e R2 juntos formam umgrupo carbonila (C=O)1 um grupo oxima (C=NORn), um grupo imina(C=NRn) ou um grupo hidrazina (C=NNR11R12), ou R1 e R2 juntos formamum anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros;
R3 é alquila ou arila;
R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila, arila, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, alcóxi, arilóxi, CO2R7, COR7,OCOR7, SO2R7, SOR7, SR7, SO2NR7R8, CONR7R8, CONR7NR8R9, OCONR7R8, NR7R8, NR7COR8, NR7CONR8R9, NR7CO2R8, NR7SO2R8, CR7=NOR8,NR7CONR8NR9R1O, NR7NR8CO2R9, NR7NR8CONR9R10, SO2NR7NR8R9, NR7SO2NR8R9, NR7NR8SO2R9l NR7NR8CO2R9, NR7NR8R9 e NR7CSNR8R9, ouR5 e R6 juntos formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7membros; e
R7, Re, R9, R10, R11 e R12 são independentemente selecionadosde hidrogênio, alquila e arila, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável destes.
US 5.484.920 descreve compostos de antagonista de receptorde adenosina A2a úteis tendo a fórmula estrutural X<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que
R1, R2 e R3 são independentemente H, alquila inferior, alquenilainferior ou alquinila inferior;
R4 é cicloalquila, -(CH2)n-R5 ou
<formula>formula see original document page 33</formula>
η é O, 1, 2, 3, ou 4;
R5 é arila opcionalmente substituída ou heterocíclico opcional-mente substituído;
Y1 e Y2 são independentemente H, halogênio ou alquila inferior;
Zé arila opcionalmente substituída, heterocíclico opcionalmentesubstituído ou
<formula>formula see original document page 33</formula>
R6 é H, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, nitro ouamino;
mé 1,2, ou 3; e
X1 e X2 são independentemente O ou S.
Compostos preferidos de fórmula X são aqueles em que R1 e R2são metila ou etila; R3 é H ou alquila inferior; R4 é Y2 ;
<formula>formula see original document page 33</formula>
Y1 e Y2 são cada qual H; X1 e X2 são cada qual O; e Z é arila opcionalmente substituída dafórmula<formula>formula see original document page 34</formula>
em que pelo menos um dentre R7, R8 e R9 é alquila inferior ou alcóxi inferiore os outros são H, e R10 é H ou alquila inferior, ou Z é
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R6 e m são tais como definidos acima.
Compostos também preferidos de fórmula X são aqueles emque R1 e R2 são independentemente H, propila, butila, alquenila inferior oualquinila inferior; R4 é Y2 ^^^; X1 e X2 são cada qual O; Z é naftila opcio-nalmente substituída ou
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R61 m, R3, Y1 e Y2 são tais como definidos acima.
Outros antagonistas de A2a contemplados para emprego na in-venção incluem:
triazolo[1,5-c]pirimidinas substituídas por piperazina descritas em US 6.545.000;
triazolo[1,5-c]pirimidinas descritas em US 6.222.035;
derivados de xantina descritos em US 5.703.085;
derivados de xantina descritos em US 5.756.735;
derivados de tiazol descritos em WO 2005/063743 tendo a fórmula Xl
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que η é 0,1, 2, ou 3;
R1 é cicloalquila opcionalmente substituída, arila, heterocíclicoalicíclico ou heteroarila;R2 inclui halogênio, alquila opcionalmente substituída, arila, he-terocíclico alicíclico, heteroarila e -COR8; e
R3 e R4 independentemente incluem H, alquila opcionalmentesubstituída, aralquila opcionalmente substituída, e -COR12;derivados de 2-aminoquinazolina descritos em JP 2005154434;triazolo[1,5-c]pirimidinas descritas em EP 1544200;derivados de 2-aminoquinolina descritos em JP 2005132834;triazolo[1,5-c]pirimidinas descritas em WO 2003/068776;triazolo[1,5-a]pirimidinas descritas em WO 2003/020723;triazolo[1,5-a]pirimidinas descritas em WO 1999/43678;pirrolo[2,3-d]pirimidinas descritas em US 2004/0092537;tieno- e furano-pirimidinas descritas em US 2004/0097524;triazolo-pirimidinas descritas em US 2004/0097526;derivados de purina descritos em US 2004/0102459;pirazolo[3,4-d]pirimidinas descritas em US 2004/0116447;compostos de pirimidina descritos em WO 2005/079800 que têm a fórmulaXll
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:
R1 é alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituída, ou-NR6R7, -OR8, -SRg ou halogênio;
R2 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída ligada pormeio de um átomo de carbono;
R3 é H; alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila opcionalmentesubstituída; halogênio; OH; ou -OR10;
R4 é H; alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila ou heteroa-rila opcionalmente substituída;
R5 é H ou alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila opcional-mente substituída; ou R4 e R5 juntos formam um anel heterocíclico de 5 ou 6membros;
Re é H ou alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila opcional-mente substituída;
R7, R8, R9 e R10 são alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquilaopcionalmente substituída; ou R6 e R7 juntos formam um anel heterocíclicode 5 ou 6 membros;
compostos de pirimidina descritos em WO 2005/079801 tendo a fórmula Xlll
<formula>formula see original document page 36</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:
R1 é H ou -NH2;
R2 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída ligada pormeio de um átomo de carbono;
R3 é H; alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila opcionalmentesubstituída; halogênio; OH; ou-OR10;
R4 é H; alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila ou heteroa-rila opcionalmente substituída;
R5 é H ou alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila opcional-mente substituída; ou R4 e R5 juntos formam um anel heterocíclico de 5 ou 6membros;
R10 é alquila opcionalmente substituída;tiazolopiridinas descritas em US 2005/0065151;derivados de 2-acilaminobenzotiazol descritos em US 6.872.833;derivados de benzoxazol descritos em US 2004/0152702;derivados de carboxamidobenzotiazol descritos em US 6.734.179;derivados de amida de 7-fenil-benzo[b]tiofeno descritos em US 6.730.670;derivados de 7-amino-carboxamidobenzotiazol descritos em US 6.713.499;derivados de amida de benzotiazol substituída por 7-heterociclo descritos emUS 6.727.247;
derivados de 2-(aroilamino substituído)-7-morfolinil-benzotiazol descritos em
US 6.624.163;
derivados de 2-aminoacil-7-morfolinil-benzotiazol descritos em US 6.596.718;derivados de nicotin- e isonicotinamida de benzotiazol descritos em US6.620.811;
derivados de 2-(piridona-acilamino)-7-morfolinil-benzotiazol descritos em US6.599.901;
derivados de 5-metóxi-8-aril-triazolo[1,5-a]piridina descritos em US 6.693.116;amidas de ácido 8-amino-triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxílico descritas emUS 6.689.790;
derivados de 5-(fenil ou tiofenil)-triazolo[1,5-a]piridina descritos em US 6.514.989;derivados de 5-aminotriazolo[1,5-a]piridina 7-substituída descritos em US6.506.772;
derivados de 2-(amino substituído)-benzotiazol descritos em US 6.521.754;pirimidinaminas e piridinaminas descritas em US 6.586.441;derivados de triazolo[1,5-a]piridina substituída por 5-amino descritos em US6.355.653;
2,6-bis-heteroaril-4-aminopirimidinas descritas em WO 2005/058883;derivados em 4-pirrolopirimidinil-benzenossulfonamida descritos em WO2003/082873;
derivados de benzofurano descritos em W02005/073210;derivados de benzofurano descritos em JP 2005126374;derivados de N-tiazolilbenzamida descritos em WO 2005/039572;derivados de triazolopirazina descritos em WO 2004/092177;triazolotriazinas e derivados destas em WO 2004/092173;derivados de triazolo- e pirazolo-[1,5-c]pirimidina descritos em WO 2004/092172;derivados de triazolo- e pirazolo-[1,5-c]pirimidina descritos em WO 2004/092171;e
derivados de triazolotriazina e pirazolotriazina descritos em WO 2004/092179.
As patentes e pedidos dos Estados Unidos citados aqui estãoincorporados aqui por referência. Os antagonistas de receptor adenosina A2asão preparados através de métodos conhecidos tais como descritos nas pa-tentes e pedidos citados.
Tal como empregado aqui, "paciente" significa um mamífero,especialmente um ser humano.
Considera-se que mais de um antagonista de receptor de ade-nosina A2a (por exemplo, 2 ou 3) podem ser administrados para tratar EPS,distonia, RLS ou PLMS; de preferência, um antagonista de receptor de ade-nosina A2a é administrado.
Agentes antipsicóticos que causam a EPS tratada por antago-nistas de receptor de adenosina A2a e para uso em combinação com anta-gonistas de receptor de adenosina A2a incluem agentes antipsicóticos típicose atípicos. Antipsicóticos típicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazi-na, proclorperazina e tiotixeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina,olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, sertin-dol e zotepina.
Antidepressivos tricíclicos que causam distonia tratada por anta-gonistas de receptor de adenosina A2a incluem perfenazina, amitriptilina, de-sipramina, doxepina, trimipramina e protriptilina. Anticonvulsivantes que po-dem causar distonia, mas que também podem ser úteis no tratamento deRLS ou PLMS incluem fenitoína, carbamazepina e gabapentina.
Agonistas de dopamina úteis no tratamento de RLS e PLMS in-cluem pergolida, pramipexol, ropinerol, fenoldopam e cabergolina.
Opióides úteis no tratamento de PRLS e PLMS incluem codeína,hidrocodona, oxicodona, propoxifeno e tramadol.
Benzodiazepinas úteis no tratamento de PRLS e PLMS incluemclonazepam, triazolam e temazepam.
Os antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes,agonistas de dopamina, opióides e benzodiazepinas estão comercialmentedisponíveis e estão descritos na literatura, por exemplo, em The Physicians'Desk Reference (Montvale: Medicai Economics Co., Inc., 2001).
Considera-se que dois ou mais antagonistas de receptor de A2apodem ser administrados em combinação com um ou mais outros de agen-tes (por exemplo, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivan-tes, agonistas de dopamina, opióides ou benzodiazepinas), embora a admi-nistração de um antagonista de A2a em combinação com um outro agenteseja preferida para cada uma das indicações.
A administração de formas de dosagem separadas do(s) anta-gonista(s) de A2a e do(s) outro(s) agente(s) é uma modalidade preferida. Ou-tra modalidade preferida são composições farmacêuticas de dose fixa, isto é,formas de dosagem única consistindo no(s) antagonista(s) de receptor deA2a em combinação com o(s) outro(s) agente(s) para o tratamento ou pre-venção de EPS, distonia, RLS ou PLMS e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Composições de dose fixa preferidas consistem em um antagonis-ta de receptor de A2a e um outro agente para tratamento ou prevenção deEPS, distonia, RLS ou PLMS e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Antagonistas de adenosina A2a preferidos são aqueles descritosem US 6.630.475.
Um composto particularmente preferido da invenção é o Com-posto A da fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, descrito em US6.630.475 e listado como o primeiro composto na tabela de compostos deestrutura I.
Outro composto preferido é o Composto B da fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, descrito em US5.484.920 e conhecido como istradefilina.
Compostos úteis no método da invenção mostrarão utilidadecomo antagonistas de receptor de adenosina A2a nestes ensaios.
Protocolo de Ensaio de Ligação de Competição de Receptor de Adenosina
A2a e A1 Humanas
Fontes de membrana: A2a: membranas de Receptor de Adeno-sina A2a Humana, Catálogo #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD.Diluir a 17 µg/100 μl em tampão de diluição de membrana (veja abaixo).
Tampões de Ensaio: Tampão de diluição de membrana: SalinaTamponada por Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl2 a 10 mM.
Tampão de Diluição de Composto: Salina Tamponada por Fos-fato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl2 a 10 mM suplementados com metilcelulose a 1,6 mg/ml e DMSO a 16%. Preparado fresco diariamente.
Liqandos: A2a: [3H]-SCH 58261, síntese por encomenda, Amer-shamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. A matéria-prima é preparada a 1nM em tampão de diluição de membrana. A concentração de ensaio final é0,5 nM.
A1: [3H]-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ.A matéria-prima é preparada a 2 nM em tampão de diluição de membrana. Aconcentração de ensaio final é 1 nM.
Ligação Não-Específica:
A2a: Para determinar a ligação não-específica, adicione CGS15923 a 100 nM (RBI, Natick, MA). A matéria-prima de trabalho é preparadaa 400 nM em tampão de diluição de composto.
A1: Para determinar a ligação não-específica, adicionar NECA a100 μΜ (RBI, Natick, MA). A matéria-prima de trabalho é preparada a 400μΜ em tampão de diluição de composto.Diluição de Composto:
Preparar soluções de matéria-prima de compostos a 1 mM emDMSO a 100%. Diluir em tampão de diluição de composto. Testar em 10concentrações variando de 3 μΜ a 30 pM. Preparar soluções de trabalho aconcentração final de 4X em tampão de diluição de composto.
Procedimento de Ensaio:
Executar ensaios em placas de 96 cavidades de cavidades pro-fundas. O volume de ensaio total é 200 μl. Adicionar 50 μl de tampão de dilu-ição de composto (ligação de ligando total) ou 50 μΙ de solução de trabalhoCGS 15923 (ligação não específica de A2a) ou 50 μΙ solução de trabalhoNECA (ligação não específica de Ai) ou 50 μΙ de solução de trabalho de fár-maco. Adicionar 50 μΙ de matéria-prima de ligando ([3H]-SCH 58261 paraA2a, [3H]-DPCPX para A1). Adicionar 100 μΙ de membranas diluídas conten-do o receptor adequado. Misturar. Incubar a temperatura ambiente durante90 minutos. Colher empregando uma colheitadeira de células Brandel sobreplacas de filtragem Packard GF/B. Adicionar 45 μl de Microscint 20 (Pac-kard), e contar empregando o Contador de Microcintilação Packard TopCount. Determinar os valores de IC50 por ajustamento das curvas de deslo-1,1 camento empregando um programa de ajustamento de curva iterativo (Ex-cel). Determinar valores de Ki empregando a equação de Cheng-Prusoff.Catalepsia induzida por haloperidol no rato
Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Calco, Itália)pesando 175 a 200 g são empregados. O estado cataléptico é induzido pelaadministração subcutânea do antagonista de receptor dopamina haloperidol(1 mg/kg, sc), 90 minutos antes de testar os animais no teste da grade verti-cal. Para este teste, os ratos são colocados na cobertura de malha de aramede uma gaiola de plexiglas de 25x43 colocada em um ângulo de cerca de 70graus com a plataforma de coluna. O rato é colocado sobre a grade com to-das as quatro pernas seqüestradas e estendidas ("postura da rã"). O empre-go de uma tal postura não-natural é essencial para a especificidade desteteste para catalepsia. O período de tempo de colocação das patas até a pri-meira remoção completa de uma pata (latência de descida) é medido nomáximo durante 120 segundos.
Os antagonistas de adenosina A2a seletivos sob avaliação sãoadministrados oralmente em doses que variam entre 0,03 e 3 mg/kg, 1 e 4horas antes de avaliar os animais.
Em experimentos separados, os efeitos anti-catalépticos sãodeterminados para o composto de referência, L-DOPA (25, 50 e 100 mg/kg, ip).O exemplo seguinte mostra o emprego de antagonistas de ade-nosina A2a para atenuar a Síndrome Extrapiramidal (EPS) exibida em maca-cos Cebus apella sensibilizados ao antagonista de receptor de dopamina D2,haloperidol.
Exemplo
Uma colônia de sete macacos Cebus apella que foram previa-mente sensibilizados aos efeitos crônicos de haloperidol, exibiram EPSquando administrados com haloperidol intensamente (0,3 mg/kg, p.o.)· Ocomposto A foi administrado oralmente (p.o.) em doses de 0,3 a 30 mg/kg,em conjunção com haloperidol. O composto B foi administrado oralmente(p.o.) em doses de 3 a 100 mg/kg, em conjunção com haloperidol. Os estu-dos foram conduzidos empregando-se um planejamento por assunto de mo-do que cada macaco recebesse todos os 6 tratamentos (veículo e 5 dosesde Composto A) em um planejamento com cruzamento, equilibrado. Em to-dos os estudos, o grupo de sete macacos exibiu níveis de linha de base deEPS quando dosados com haloperidol.
O composto A produziu uma redução dependente da dose noescore de EPS máximo (Figura 1A), assim como um retardamento depen-dente da dose no início da EPS (Figura 1B). A uma dose de 1 mg/kg, oComposto A impediu o início da EPS em um macaco, e retardou o início daEPS em 1 hora. O Composto A, a uma dose de 3 mg/kg, impediu o início daEPS em dois macacos, e retardou o início da EPS por quase 2 horas nosmacacos restantes. A 10 e 30 mg/kg, o composto A impediu o início da EPS emtrês macacos e retardou o início da EPS por uma média de 2,3 a 2,9 horas.
O Composto B produziu uma redução no escore de EPS mar-cam (Figura 2A), assim como um retardamento dependente da dose no iní-cio da EPS (Figura 2B). Adicionalmente, O Composto B impediu o início daEPS em um macaco a 3 a 30 mg/kg, e em dois macacos a doses de 57 e100 mg/kg.
Diretrizes clínicas para o tratamento de RLS e PLMS foram es-tabelecidas: veja A. L. Chesson e outros, Sleep, 22, 7 (1999), pág. 961-8. Aeficácia de antagonistas de adenosina A2a no tratamento de RLS e PLMSpode ser determinada por um método análogo ao método clínico descrito naliteratura para pramipexol e ropinerol por Weimerskirch e outros, Annals ofPharmacotherapy, 35, 5 (2001). páq. 627-30.
Para a preparação de composições farmacêuticas dos compos-tos úteis no método desta invenção, veículos inertes, farmaceuticamenteaceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólidaincluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositó-rios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 0,1 acerca de 99 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados sãoconhecidos na técnica, por exemplo carbonato de magnésio, estearato demagnésio, talco, açúcar, lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podemser empregados como formas de dosagem sólidas adequadas para adminis-tração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão talcomo uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau éprimeiramente derretida, e o ingrediente ativo é espalhado homogeneamentenesta quando em agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida ver-tida em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e desse modo soli-dificar.
Preparações na forma sólida incluem soluções, suspensões eemulsões. Como um exemplo podem ser mencionadas soluções em água ouágua-propileno glicol para injeção parenteral.
Preparações na forma líquida também podem incluir soluçõespara administração intra-nasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem inclu-ir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação comum veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte.
Também estão incluídas as preparações na forma sólida asquais são pretendidas para serem convertidas, um pouco antes do uso, parapreparações na forma líquida para administração ou oral ou parenteral. Taisformas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos úteis no método da invenção também podem serliberáveis transdermicamente. As composições transdérmicas podem assu-mir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluí-das em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como éconvencional na técnica para este propósito.
De preferência, o antagonista de receptor de adenosina A2a e oantipsicótico são administrados oralmente.
De preferência, a preparação farmacêutica é em forma de dosa-gem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitáriasque contêm quantidades adequadas do componente ativo, por exemplo,uma quantidade eficaz para obter-se o propósito desejado.
A quantidade de antagonista de receptor de adenosina A2a emuma dose unitária da preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de0,1 mg a 1000 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a 300 mg, de a-cordo com a aplicação particular.
A dosagem atual empregada pode ser variada dependendo dasexigências do paciente e da gravidade da condição sendo tratada. A deter-minação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro daversatilidade da técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagensmenores que são menores que a dose ótima do composto. Daí em diante, adosagem é aumentada por incrementos pequenos até que o efeito ótimo sobas circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a dosagem diária totalpode ser divida e administrada em porções durante o dia se desejado.
A quantidade e freqüência de administração do antagonista dereceptor de adenosina A2a útil no método da invenção será regulada de a-cordo com o diagnóstico do clínico assistente considerando tais fatores co-mo idade, condição e tamanho do paciente assim como a gravidade dos sin-tomas que são tratados. Um regime de dosagem recomendado típico paraum antagonista de receptor de adenosina A2a é a administração oral de cer-ca de 10 mg a 2000 mg/dia de preferência 10 a 1000 mg/dia, em duas aquatro doses divididas para fornecer alívio dos efeitos de EPS, distonia, RLSou PLMS. Os compostos são não-tóxicos quando administrados dentro des-ta faixa de dosagem.As doses e o regime de dosagem dos outros agentes emprega-dos em combinação com os antagonistas de receptor de adenosina A2a, istoé, os antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes, agonistasde dopamina, benzodiazepinas, opióides, lítio ou ferro, serão determinadospelo clínico assistente em vista das doses e regime de dosagem aprovadosno encarte da embalagem, levando em conta a idade, sexo e condição dopaciente e a gravidade da doença. Quando administrado em combinação, oantagonista de receptor de adenosina A2a e o outro agente podem ser admi-nistrados simultaneamente ou seqüencialmente. Isto é particularmente útilquando os componentes da combinação são de preferência administradosem horários de dosagem diferentes, por exemplo, um componente é admi-1,1 nistrado diariamente e o outro a cada seis horas, ou quando as composiçõesfarmacêuticas preferidas são diferentes, por exemplo uma é de preferênciaum comprimido e a outra é uma cápsula. É por esse motivo vantajoso forne-cer o antagonista de receptor de adenosina A2a e o outro agente um em umkit compreendendo, em recipientes separados em uma única embalagem,composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenirEPS, distonia, RLS ou PLMS, em que um recipiente compreende uma com-posição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um antago-nista de receptor de adenosina A2a em um veículo farmaceuticamente acei-tável, e em que um recipiente separado compreende uma composição far-macêutica compreendendo uma quantidade eficaz de outro agente adequa-do para tratar a condição indicada.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que uma forma dedosagem para um dos componentes da combinação pode ser modificadapara conter tanto um antagonista de receptor de adenosina A2a quanto outroagente, por exemplo, um antagonista de receptor de adenosina A2a e umantipsicótico ou um antagonista de receptor de adenosina A2a e um agonistade dopamina.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunçãocom as modalidades específicas apresentadas acima, muitas alternativas,modificações e variações desta serão evidentes para aqueles de ordináriaversatilidade na técnica. Pretende-se que todas as tais alternativas, modifi-cações e variações sejam incluídas dentro do espírito e escopo da presenteinvenção.
Claims (15)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queconsiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinaçãode um antagonista do receptor de adenosina A2a e um agente antipsicótico eum veículo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente antipsicótico é um agente antipsicótico típico sele-cionado do grupo que consiste em loxapina, haloperidol, cloropromazina,proclorperazina e tiotixeno, ou um agente antipsicótico atípico selecionadodo grupo que consiste em clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, zipra-sidona, risperidona, aripiprazol, sertindol ou zotepina.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o antagonista do receptor de adenosina A2a é selecionadodo grupo que consiste em compostos de fórmula I:<formula>formula see original document page 47</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que:R é R1-furanila, R1-tienila, R1-piridila, N-óxido de R1-piridila, R1-oxazolila, R10-fenila, R1-pirrolila ou C4-C6 cicloalquenila;X é C2-C6 alquileno ou -C(O)CH2-;Y é -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -^^(CH2)2-NH-, ouZ é R5-fenila, R5-fenil(C1-C6)alquila, R5-heteroarila, difenilmetila,R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,^^, fe-nil-CH(OH)-, ou fenil-C(=NOR2)-; ou quando Q for ^^, Z será também feni-lamino ou piridilamino; ouZ e Y juntos são:R1 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partirde hidrogênio, C1-C6 alquila, -CF3, halogênio, -NO2, -NR12R131 C1-C6 alcóxi,C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, e C1-C6 alquilsulfonila;R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila;m e η são independentemente 2-3;Q é:<formula>formula see original document page 48</formula>H CN > OH Qu DCCH3.R4 é 1-2 substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio e CrC6 alquila, ou dois R4 substituintes nomesmo carbono pode formar =0;R5 é 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 al-cóxi, -CN, di-((C1-C6)alquil)amino, -CF3, -OCF3, acetila, -NO2, hidroxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi, di-((C1-C6)alcóxi)(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)-alcóxi-(C1-C6)-alcóxi-(C1-C6)-alcóxi, carbóxi(C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcóxi-carbonil(C1-C6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil(CrC6)alcóxi, di-(C1-C6)alquil) ami-no(C1-C6)alcóxi, morfolinila, (C1-C6)alquil-S02-, (C1-C6)alquil-SO.-(C1-C6)alcóxi, tetraidropiranilóxi, (C1-C6)alquilcarbonil(Ci-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (CrC6)alquilcarbonilóxi(Ci-C6)-alcóxi, -SO2NH2, fenó-C1-C6 alquil)<formula>formula see original document page 48</formula>xi, , o—, ou substituintes R adjacentes juntos são-O-CH2-O-,-O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- ou -O-CF2CF2-O- e formam um anel com os áto-mos de carbono aos quais estão ligados;R6 é (Ci-C6) alquila, R5-fenila, R5-fenil(C1-C6)alquila, tienila, piri-dila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6) alquil-0C(0)-NH-(C1-C6) alquil-, di-((C1-C6)alquil) aminometila, ou .R7 é (C1-C6) alquila, R5-fenila ou R5-fenil(CrC6)alquila;R8 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila; ou R7 e R8 são juntos-(CH2)p-A-(CH2)q, em que ρ e q são independentemente 2 ou 3 e A é umaligação , -CH2-, -S- ou -O-, e formam um anel com o nitrogênio ao qual es-tão ligados;R9 é o grupo 1-2 independentemente selecionado de hidrogênio,(C1-C6) alquila, hidróxi, (C1-C6) alcóxi, halogênio, -CF3 e (C1-C6) alcóxi(C1-C6)alcóxi;R10 é de 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dehidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila, hidróxi, (C1-C6) alcóxi, -CN, -NH2, C1-C6 alquilamino, di-((C1-C6) alquil)amino), -CF3, -OCF3, e -S(O)0^(C1-C6) al-quila;R11 é H, C1-C6 alquila, fenila, benzila, C2-C6 alquenila, C1-C6 al-Coxi(C1-C6) alquila, di-((CrC6) alquil)amino(C1-C6) alquila, PirroIidiniI(C1-C6)alquila ou Piperidino(C1-C6) alquila;R12 é H ou C1-C6 alquila; eR13 é (C1-C6) alquil-C(O)- ou (C1-C6) alquila-S02-;e compostos de fórmula X<formula>formula see original document page 49</formula>ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em queR1, R2 e R3 são independentemente H, alquila inferior, alquenilainferior ou alquinila inferior;R4 é cicloalquila, -(CH2)n-R5 ou<formula>formula see original document page 49</formula>η é O, 1, 2, 3, ou 4;R5 é arila opcionalmente substituída ou heterocíclico opcional-mente substituído;Y1 e Y2 são independentemente H, halogênio ou alquila inferior;Z é arila opcionalmente substituída, heterocíclico opcionalmente substituídoou<formula>formula see original document page 50</formula>R6 é H, OH1 alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, nitro ouamino;m é 1, 2 ou 3; eX1 e X2 são independentemente O ou S.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que o antagonista de receptor de adenosina A2a é<formula>formula see original document page 50</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o antagonista de receptor de adenosina A2a é<formula>formula see original document page 50</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o antagonista de receptor de adenosina A2a é<formula>formula see original document page 50</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queconsiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinaçãode um antagonista de receptor de adenosina A2a e um anticonvulsivo, e umveículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que o anticonvulsivo é selecionado do grupo que consiste emfenitoína, carbamazepina e gabapentina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que o antagonista de receptor de adenosina A2a é<formula>formula see original document page 51</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queconsiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinaçãode um antagonista de receptor de adenosina A2a e Iitio1 e um veículo farma-ceuticamente aceitável.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-da pelo fato de que o antagonista de receptor de adenosina A2a é<formula>formula see original document page 51</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de queconsiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinaçãode um antagonista de receptor de adenosina A2a com um opióide e um veí-culo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracteriza-da pelo fato de que o opióide é selecionado a partir de um grupo consistindoem codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno e tramadol.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracteriza-da pelo fato de que o antagonista de receptor de adenosina A23 é<formula>formula see original document page 52</formula> ou<formula>formula see original document page 52</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Uso de um antagonista de receptor de adenosina A2a sele-cionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 52</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fatode que é para a preparação de uma composição para tratar ou prevenir asíndrome extra-piramidal causada por tratamento com sertindol ou zotepina.
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