BRPI0616429A2 - método para estabilização de formas de administração farmacêutica contendo microorganismos - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA ESTABILIZAçãO DE FORMAS DE ADMINISTRAçãO FARMACêUTICA CONTENDO MICROORGANISMOS. A presente invenção refere-se a um método para a estabilização de formas sólidas de administração farmacêutica que contenham pelo menos uma espécie de microorganismo, e a um pacote contendo uma embalagem e uma forma sólida de administração farmacêutica que contenha pelo menos uma espécie de microorganismo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA ESTABILIZAÇÃO DE FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO FARMA-CÊUTICA CONTENDO MICROORGANISMOS".
A presente invenção refere-se a um método para a estabilizaçãode formas sólidas de administração farmacêutica que contenham pelo me-nos uma espécie de microorganismo, e a um pacote contendo uma embala-gem e uma forma sólida de administração farmacêutica que contenha pelomenos uma espécie de microorganismo.
Freqüentemente há microorganismos presentes nas formas sóli-das de administração farmacêutica, onde as últimas podem ser administra-das via oral, vaginal ou anal. Desta forma, por exemplo, microorganismosprobióticos são empregados em medicamentos a serem administrados oral-mente em ordem de mitigar ou eliminar sintomas que ocorrem em função deuma flora intestinal perturbada ou avariada. Um outro exemplo é o de supo-sitórios vaginais contendo culturas de microorganismos, por exemplo, dacepa dos Lactobacillus acidophilus, a qual é empregada para a estabilizaçãoda flora vaginal e cujo uso resulta em redução na freqüência da recorrênciade infecções do trato urinário (Reid G. et al.: Influence of three day antimi-crobial therapy of Iactobacillus vaginal suppositories on recurrence of urinarytract infections, Clin Ther 1992; 14: 11 -6).
Para que as preparações farmacêuticas sejam eficazes é neces-sário que os microorganismos presentes na mesma estejam vivos e aptospara reprodução na ocasião da administração. O objetivo durante a prepara-ção e o subseqüente armazenamento de formas de administração farmacêu-ticas contendo microorganismos é, portanto, manter, tanto quanto o possível,a atividade dos microorganismos presentes.
Métodos de preparação e armazenamento dos medicamentoscontendo microorganismos já são conhecidos. Desta forma, por exemplo, aEP 0 131 114 A1 descreve uma preparação com Iactobacilos pela suspen-são da bactéria em um material veículo pulverulento ou granular e a subse-qüente secagem do mesmo. Após o preparo, a preparação é acondicionadaem uma embalagem com gás protetor livre de oxigênio a fim de manter aatividade dos microorganismos presentes durante o seu armazenamento.
A DE 198 19 475 descreve um método de secagem para culturas de microorganismos, sobre o qual se alega aumentar a estabilidade des-tas durante o armazenamento de longo prazo. A quantidade-alvo de ativida-de aquosa (aw) que se busca no material sendo secado é de menos de 0,15.Para que se atinja esta quantidade desejada, o material sendo ressecadotem que ser seco através do processo de leito fluidizado e/ou devem ser adi-cionados aditivos com valores de aw < 0,01.
Os métodos que conhecidos da técnica anterior para o aumentoda estabilidade de armazenamento são insatisfatórios por pelo menos umadas seguintes razões:
1. os métodos são tecnicamente muito complexos;
2. o requerimento quanto a atividade aquosa dos aditivos é muito alto;
3. a estabilidade de armazenamento das formas de administração é muitobaixa;
4. os métodos são comercialmente muito onerosos;
5. os métodos avariam termicamente as culturas de microorganismose/ou os aditivos e princípios ativos.
O objetivo da presente invenção foi oferecer um método que nãomais possuísse as desvantagens descritas da técnica anterior. Em particular,o método deve ser simples e não oneroso de fazer, permitir o uso de aditivoscom qualquer atividade aquosa, não causar o estresse térmico dos microor-ganismos e da forma de administração que os contenha, além de possuirefeito que retenha substancialmente a atividade dos microorganismos portodo o tempo de armazenamento do medicamento, ou seja, até ser tomadopelo paciente.
Surpreendentemente, este objetivo foi alcançado pela introduçãode uma forma de administração sólida contendo microorganismos, prepara-da em conformidade com a tecnologia conhecida, em uma embalagem cujasparedes internas têm embutidos um absorvente e pelo menos um umectanteem pelo menos parte de sua área. A presente invenção, portanto, refere-se aum método para a estabilização de formas sólidas de administração farma-cêutica contendo pelo menos uma cultura de microorganismos, no qual aforma sólida de administração farmacêutica é introduzida em uma embala-gem cujas paredes internas têm embutidos um absorvente e pelo menos umumectante em pelo menos parte de sua área. Depois da introdução da formasólida de administração farmacêutica na embalagem, a última é selada, porexemplo, com uma tampa. Por parede(s) interna(s) se quer dizer a superfícieinterna da embalagem, ou seja, a superfície da embalagem em contato coma forma sólida de administração farmacêutica presente nela.
O método pode ser utilizado para todas as formas sólidas deadministração farmacêutica que estejam no estado sólido da matéria emtemperatura ambiente e sejam direcionadas, por exemplo, à administraçãooral, anal ou vaginal. São abrangidas todas as formas sólidas de administra-ção farmacêutica planejadas para a administração direta após a remoção daembalagem, como, por exemplo, comprimidos, drágeas, cápsulas duras,granulados, péletes, pós, péletes, supositórios, e também aquelas que preci-sam ser convertidas em sua forma administrável antes da administração,como, por exemplo, sucos desidratados, por exemplo, na forma de pós queprecisam ser dissolvidos antes da administração. A forma de administraçãofarmacêutica é preferencialmente um comprimido, uma drágea, uma cápsuladura, um produto granular, um supositório, um pélete ou um pó. Cápsulasduras com cascos sem a adição de plastificantes podem ser divididas emuma parte superior e uma inferior, consistindo, por exemplo, em gelatina ouamido.
A forma de administração farmacêutica refere-se aqui, sob todosos seus aspectos, a uma série de formas técnicas de administração confor-me conhecidas para a administração de medicamentos a seres humanos eanimais. A expressão "forma de administração farmacêutica" independe,portanto, de uma condição legal específica, não estando de qualquer manei-ra restrita a medicamentos; várias substâncias podem estar presentes nacondição de ingredientes, como, por exemplo, medicamentos, suplementosalimentares e/ou ingredientes funcionais. Exemplos de formas de adminis-tração farmacêutica para os objetivos da presente invenção podem se apre-sentar na forma de medicamentos e suplementos alimentares.
Os microorganismos que podem estar presentes são todos mi-croorganismos que ocorrem naturalmente nos corpos saudáveis de sereshumanos ou animais ou que têm ação promotora da saúde nos corpos deseres humanos e animais saudáveis, enfraquecidos ou enfermos. Os micro-organismos que podem estar presentes são, por exemplo, bactérias, fungose/ou leveduras.
Os microorganismos preferidos são leveduras vivas, como, porexemplo, a Sccharomyces boulardii, e/ou bactérias, sendo particularmentepreferidas as bactérias, e mais particularmente preferidas as bactérias probi-óticas, como, por exemplo, os lactobacilos, as bifidobactérias e/ou os estrep-tococos. Dá-se particular preferência aqui às espécies Lactobacillus casei,Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus bifidum, Laeto-baeillus gasseri, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus johnsonii, Lactobacil-lus rhamnosus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus paraeasei, Lactobacil-lus erispatus, Bifidobakterium longum, Bifidobakterium bifidum, Bifidobakteri-um longum, Bifidobaeterium laetis, Bifidobaeterium brevis, Bifidobaeteriumanimalis, Bifidobaeterium adoleseentis, bifidobaeterium infantis, Streptoeoe-eus thermophilus e/ou Lactococcus laetis.
As embalagens adequadas são receptáculos poliméricos. Osabsorventes e os umectantes podem se apresentar em conjunto diretamentenas paredes internas do polímero formando o receptáculo ou podem ser a-plicados em camadas nas paredes internas do receptáculo polimérico. Osabsorventes e os umectantes também podem ser embutidos em baixo rele-vo, sendo introduzidos na embalagem como uma incrustação, de forma quepelo menos uma parte das paredes internas esteja alinhada com os mesmos.
Para os propósitos da presente invenção, os receptáculos sãotanto receptáculos de doses únicas, como, por exemplo, pacotes blister,quanto receptáculos para doses múltiplas, como, por exemplo, receptáculoscom tampa de rosca ou tubos de comprimidos.
Os polímeros que podem ser empregados misturados aos ab-sorventes θ aos umectantes são, em particular, os termoplásticos, tais como,por exemplo, as poliolefinas, como o polietileno e ou polipropilenos, poliiso-prenos, polibutadienos, polibutanos, polissiloaxanos, poliamidas, copolíme-ros de etileno-acetato de vinila, copolímeros de etileno-metacrilato, poliesti-reno, poliésteres, polianidridos, policianoacrilatos, polissulfetos, poliestera-midas, ésteres de poliacrilato, anidrido maléico-propileno, anidrido maléico-polietileno, polietileno-uretanos, polietileno-etil-vinilalcoóis, polietileno-náilone/ou poliuretanos. As paredes providas na sua superfície interna de absor-ventes e umectantes têm, de acordo com o peso total da mistura de políme-ros, absorventes e umectantes, um conteúdo polimérico de 10 - 90% empeso.
Os absorventes presentes podem ser basicamente agentes sica-tivos de qualquer natureza, ou seja, aglutinadores de agentes umidificado-res. Três grupos de agentes sicativos devem ser considerados:
O primeiro grupo contém substâncias químicas que formam hi-dratos com a água. São exemplos deste tipo de substâncias químicas ossais anidros, que tendem a absorver a água ou a umidade, formando hidra-tos estáveis no processo. A umidade é retida e a sua liberação é prevenidapor uma reação química.
O segundo grupo de agentes sicativos contém substâncias reati-vas. As substâncias reagem com a água ou com a umidade, formando umanova substância. As novas substâncias são normalmente estáveis em tem-peraturas baixas, o que só é reversível com o gasto de muita energia. Osagentes sicativos deste tipo são usados principalmente para a secagem desolventes, mas também são usados na condição de material absorvente deágua nos polímeros que por si próprios devem permanecer em estado deumidade reduzida.
O terceiro grupo de agentes sicativos retém a umidade atravésde absorção física. O agente sicativo encerra partículas com finos capilarespara os quais a umidade é atraída. O tamanho dos poros nos capilares e adensidade dos mesmos no agente sicativo determinam as propriedades ab-sortivas aqui. São exemplos de agentes sicativos deste tipo as peneiras mo-leculares, a sílica-géis, certos polímeros sintéticos, como, por exemplo, a-queles usados em fraldas descartáveis. Nas embalagens, preferem-se osagentes sicativos do terceiro grupo desde que estes sejam substancialmenteinertes e insolúveis em água. Peneiras moleculares com poros de tamanhos entre 3 e 15 ángstrõns e/ou silica-gel com poros de 24 ângstrõns são parti-cularmente preferidos aqui.
Os umectantes dos quais se fala são substâncias hidrofílicas,como, por exemplo, poliglicóis, álcoois etil-vinílicos, gliceróis, álcoois de poli-vinila, polivinilpirrolidona, vinilpirrolidona, n-metilpirrolidona, polissacarídeos,sacarídeos e/ou alcóois. Os poliglicóis preferidos são o polietileno glicol e/ouo polipropileno glicol. Os sacarídeos que podem ser usados são, por exem-plo, a glicose, a manose, a galactose e/ou a frutose. Os polióis mais ade-quados são, por exemplo, o manitol, o sorbitol, o hexitol, o dulcitol, o xilitol, oribitol e/ou o eritrol. Considera-se como polissacarídeos, por exemplo, as dextrinas e/ou amido hidrolisado.
Nas paredes internas providas de absorventes e umectantes, osumectantes podem se apresentar em uma proporção de 10 - 40% em peso,de acordo com o peso total da mistura de polímero, umectantes e absorven-tes.
Os absorventes e os umectantes ficam embutidos nas paredesinternas dos receptáculos sobre parte da área ou sobre toda a área. Sobreparte da área quer dizer que pelo menos parte da área total do receptáculoformando as paredes internas contém absorventes e umectantes. Sobre to-da a áea quer dizer que toda a área do receptáculo formando as paredesinternas contém absorventes e umectantes. Em conformidade com uma for-ma vantajosa, os absorventes e os umectantes estão presentes em pelomenos 10%, preferencialmente em pelo menos 50%, em particular, prefe-rencialmente em pelo menos 90% das paredes internas, de acordo com aárea interna total do receptáculo.
Os polímeros que contêm absorventes e umectantes assim co-mo os receptáculos fabricados a partir deles que podem ser utilizados comoembalagem de acordo com o método inventado, já fazem parte do conheci-mento prévio acerca do assunto e foram descritos, por exemplo, em WO97/32663 A1, EP 1000873 A2 e WO 03/086900 A1, EP 1421991 A1, WO00/76879 A1. As formas de embalamento que podem ser empregadas emconformidade com o método da invenção são disponibilizados comercial-mente e oferecidos, por exemplo, pela Capitol Specialty Plastics Inc., ruaMcMiIIan 2039 Aubum, Alabama, USA, sob o nome comercial de Activ-Vial,ou pela Süd Chemie1 rua Ostenrieder 15, 85368 Moosburg, Alemanha, sob onome comercial de 2 AP Multipolymer.
O método de acordo com a invenção permite o oferecimento nãodispendioso de formas sólidas de administração farmacêutica estáveis con-tendo pelo menos uma cultura de microorganismos. Estas podem ser prepa-radas, por exemplo, usando matérias-primas econômicas que não poderiamser utilizadas como material de partida de acordo com o método anterior de-vido aos seus altos valores de atividade aquosa ou que teriam de passar poretapas adicionais de secagem antes e/ou depois da conversão na forma deadministração farmacêutica.
Surpreendentemente, o método de acordo com a invenção tam-bém permite o oferecimento de produtos comercializáveis contendo formasde administração farmacêutica com pelo menos uma cultura de microorga-nismos que eram até então inviáveis para o comércio de acordo com a me-todologia prévia devido ao seu grau inadequado de estabilidade de armaze-namento. Depois da transferência da forma de administração para a emba-lagem, a água é continuamente removida da forma de administração para osabsorventes presentes nas paredes internas da embalagem. A retirada daágua ocorre em uma ampla área e sob condições amenas, resultando, destaforma, na estabilização das formas sólidas de adinistração farmacêutica du-rante o seu armazenamento.
A estabilização das formas de administração farmacêutica con-tendo pelo menos uma cultura de microorganismos a qual é comparável aométodo inventado não pode ser alcançada de imediato mesmo com a seca-gem após o preparo, uma vez que a secagem prolongada em condições si-milarmente amenas não pode ser realizada na prática devido a questõesfinanceiras e cronológicas, enquanto a secagem em temperaturas elevadasprovoca a avaria da forma de administração farmacêutica, particularmentedas culturas de microorganismos nela presentes.
A ação estabilizadora do método de acordo com a invenção sebaseia na influência da embalagem sobre a forma sólida de administraçãofarmacêutica, a qual, desta forma, pode ser oferecida em uma forma de ar-mazenagem estável. O sucesso da ação da invenção requer, portanto, que aforma sólida de administração farmacêutica esteja na embalagem, isto é, aforma de administração farmacêutica e a embalagem juntas como um pacote.
A invenção, portanto, também se refere a um pacote envolvendoa embalagem em cujas paredes internas estão embutidos pelo menos umumectante em conjunto com pelo menos um absorvente sobre pelo menosparte da área, assim como uma forma sólida de administração farmacêuticacontendo pelo menos uma cultura de microorganismos, conforme descritoacima e abaixo.
O pacote pode conter qualquer forma sólida de administraçãofarmacêutica com pelo menos uma cultura de microorganismos. De acordocom uma forma preferida da invenção, o pacote contém, como forma sólidade administração farmacêutica, uma forma sólida de administração farma-cêutica para administração oral, em particular comprimidos, drágeas, cápsu-las duras, produtos granulares, supositórios ou pós. A forma de administra-ção farmacêutica presente no pacote pode conter microorganismos emqualquer número necessário ao seu respectivo propósito. A forma sólida deadministração farmacêutica presente no pacote contém preferencialmentede 103 a 1012, particularmente preferencialmente de 105 a 1011 e muito parti-cularmente preferencialmente de 107 a 1010 microorganismos probióticos.
Após administração peroral, os microorganismos probióticospermanecem plenamente desativados durante a passagem prévia pelo es-tômago antes que sua ação promotora da saúde possa ser alcançada nointestino humano ou animal. A fim de garantir uma atividade adequadamentealta dos microorganismos probióticos no intestino humano ou animal, prefe-re-se, portanto, que a forma sólida de administração farmacêutica oral pre-sente no pacote seja provida de um invólucro que proteja os microorganis-mos da desativação durante a passagem através do estômago, mas que sedissolva no intestino para que os microorganismos sejam liberados ali. Sãoinvólucros adequados todos os sistemas, preferencialmente os de Ph contro-lado, como, por exemplo, invólucros resistentes ao suco gástrico, isto é, fei-tos de materiais que não sejam solúveis na acidez do suco gástrico e sejamsolúveis no intestino (mais alcalino), ou invólucros controlados temporalmen-te, isto é, invólucros que se dissolvam após um período predeterminado detempo após a administração oral a seres humanos ou animais, independen-temente do respectivo Ph ambiental, sendo este período programado paraadequar-se ao tempo de passagem da forma de administração da ingestãoda preparação a chegada da mesma à área desejada do intestino. Alternati-vamente, os próprios microorganismos ao invés de toda a forma sólida deadministração farmacêutica podem ser providos do invólucro protetor.
De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a formade administração farmacêutica presente no pacote, em particular se esta fordirigida à administração oral, contém outros aditivos nutricionais em adiçãoaos microorganismos probióticos. Aditivos nutricionais relevantes que podemestar presentes são preferencialmente vitaminas, sais minerais, elementostraço, fibras alimentares, enzimas, extratos vegetais, proteínas, carboidratos,e/ou gorduras. Caso as formas de administração oral contenham aditivosnutricionais relevantes cuja digestão comece tão cedo quanto no estômago,como, por exemplo, proteínas, é importante que estes aditivos nutricionaisrelevantes estejam pelo menos não completamente encerrados no invólucro.
As formas de administração farmacêutica orais que contém mi-croorganismos probióticos e aditivos nutricionais relevantes são conhecidosda EP 931 543 A1. Conforme descrito na mesma, as formulações que con-têm microorganismos probióticos em comunhão com aditivos nutricionaisrelevantes são instáveis. Não obstante, a fim de oferecer uma forma de ad-ministração oral contendo microorganismos probióticos e aditivos nutricio-nais relevantes, se propõe que os microorganismos probióticos e os aditivosnutricionais relevantes sejam distribuídos em camadas por um comprimidode camadas múltiplas separadas umas das outras. A fim de obter boa esta-bilidade, a camada contendo os microorganismos deve ter um conteúdo a-quoso muito baixo, que é alcançado pela cuidadosa secagem das culturasde microorganismos e do material carreador antes de misturá-los. Contudo,o grau requerido de secagem dos microorganismos e do material veículo e aformulação em comprimidos com camadas múltiplas são complexas em ter-mos de equipamento e consumo de tempo, geralmente resultando em altoscustos de fabricação.
Surpreendentemente, descobriu-se que formas sólidas de admi-nistração farmacêutica contendo pelo menos uma cultura de microorganis-mos e aditivos nutricionais relevantes podem ser oferecidas em uma formaestável para armazenamento sem que os microorganismos e o material veí-culo sejam previamente secos e/ou sem que os microorganismos e os aditi-vos nutricionais relevantes estejam presentes em camadas que são em cadacaso separadas umas das outras pela introdução da forma de administraçãofarmacêutica contendo os microorganismos e os aditivos nutricionais rele-vantes em uma embalagem cujas paredes internas têm embutidos conjun-tamente pelo menos um absorvente e um umectante em pelo menos parteda sua área, oferecendo um pacote dito embalagem e forma sólida de admi-nistração farmacêutica contendo microorganismos. Portanto, a invençãotambém se refere a um pacote contendo a embalagem cujas paredes inter-nas têm embutidos conjuntamente pelo menos um umectante e pelo menosum absorvente em pelo menos parte de sua área, e uma forma sólida deadministração farmacêutica contendo pelo menos uma cultura de microorga-nismos e pelo menos um aditivo nutricional relevante. Os aditivos nutricio-nais relevantes e os microorganismos podem estar presentes de forma van-tajosa na forma de administração farmacêutica presente misturados no pa-cote sem que isto resulte em um produto instável. A restrição às formulaçõescom estruturas em camadas previamente descritas, em particular aos com-primidos com camadas múltiplas, não se aplicam.
As vitaminas que preferencialmente estão presentes na formasólida de administração farmacêutica presente no pacote em conformidadecom a invenção são as vitaminas A (β-caroteno), carotenóides, vitamina D,vitamina C, vitamina E, as vitaminas do complexo B e/ou a vitamina K, ecompostos afins com atividades equivalentes. As vitaminas do complexo Bque podem estar preferencialmente presentes são o ácido fólico, o ácidotetrahidrofólico e/ou derivados dos mesmos, em particular o ácido (6S)-tetrahidrofólico, o ácido 5-metila-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 5-formil-(6S)-tetrahidrofólico, o ácido 10-formil-(6R)-tetrahidrofólico, os ácidos 5, 10-metileno-(6R)-tetrahidrofólico, os ácidos 5, 10-metenil-(6R)-tetrahidrofólicoe/ou o ácido 5-formimino-(6S)-tetrahidrofólico. A quantidade de vitaminasgeralmente depende da dose mínima requerida da vitamina em particular,embora esta também possa ser excedida em média de 50% a 300%. As fai-xas preferidas estão entre 50 e 300 mg de vitamina C, de 10 a 50 mg de vi-tamina E, <1,5 mg de vitamina A e de 10 pg a 20 mg para as vitaminas docomplexo B.
As substâncias minerais que estão preferencialmente presentesna forma sólida de administração farmacêutica presente no pacote em con-formidade com o invento são o sódio orgânico ou inorgânico, potássio, cál-cio, magnésio, zinco e/ou sais de ferro adequados ao consumo, preferenci-almente na forma de carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, bifosfatos, sulfatos,bissulfatos, cloretos, fluoretos, citratos e/ou lactatos. A proporção de subs-tâncias minerais, baseada no peso total da forma sólida de administraçãofarmacêutica, é preferencialmente de 20 a 40% em peso. A forma sólida deadministração preferencialmente contém silicone, cromo, manganês, iodo,molibdênio e/ou selênio como elementos de traço.
As fibras alimentares presentes na forma sólida de administra-ção farmacêutica presente no pacote de acordo com a invenção é preferen-cialmente farelo de soja. A proporção de fibras alimentares, baseada no pe-so total da forma sólida de administração farmacêutica, é preferencialmentede 2 a 50% em peso.
As enzimas ou co-enzimas preferidas são as Iipases e/ou prote-ases ou co-enzima Q1 superóxido dismutase e/ou glutationa peroxidase, quepromovem o funcionamento e/ou o metabolismo do estômago e/ou intestino.Estas podem ser introduzidas em quantidades conhecidas per se e em umaforma conhecida per se.
A forma sólida de administração farmacêutica presente no paco-te de acordo com o invento pode conter em adição outras substâncias prebi-óticas, preferencialmente a oligofrutose e/ou oligossacarídeos.
Os extratos vegetais preferidos são extratos secos e aqui, emparticular, aqueles que contêm bioflavonóides, polifenóis, fitoestrógenos e/ousaponinas, como, por exemplo, o de Echinaceae.
A forma sólida de administração farmacêutica presente no paco-te em conformidade com o invento contém preferencialmente, como proteí-nas, proteína de soja e/ou proteína de laticínios e/ou, como gorduras, gordu-ras que contém ácidos graxos poliinsaturados.
A forma sólida de administração farmacêutica presente no paco-te de acordo com a invenção pode também, dependendo de sua forma, con-ter aditivos convencionais. A escolha dos aditivos também depende da regu-lamentação alimentícia no país no qual a forma sólida de administração far-macêutica presente no pacote será utilizada. Os aditivos usados, por exem-plo, em comprimidos, comprimidos de camadas múltiplas, drágeas, cápsulasduras, grânulos, preparações em péletes e/ou pós são o amido (por exem-plo, amido de milho), talco, celulose microcristalina, lactose, dióxido de silícioaltamente disperso, polivinilpirrolindona e/ou pó de celulose. Outros constitu-intes que podem estar presentes como Iigantes e/ou agentes de liberaçãosão os carboidratos, como, por exemplo, manitol, sorbitol, xilitol, glicose, sa-carose, frutose, maltose, dextrose, maltodextrina, e/ou caulim e/ou derivadosda celulose, como, por exemplo, a metilcelulose, a hidroxipropilcelulose e/ouhidroxipropilmetilcelulose, e/ou carbonato de cálcio, estearato de cálcio, es-tearato de magnésio e/ou estearato de glicerol. Mais além, a forma sólida deadministração farmacêutica presente no pacote também pode conter coran-tes, flavorizantes e/ou aromatizantes, assim como lubrificantes, antioxidantese/ou estabilizantes. O conteúdo destas substâncias básicas depende por umlado do conteúdo probiótico, vitamínico, enzimático de fibras alimentares eetc., e por outro lado dos critérios que determinam as propriedades mecâni-cas/físicas da forma de administração oral, como, por exemplo, sua dureza,compressibilidade, tamanho, cor e/ou formato.
A forma de administração oral de acordo com o invenção podeser preparada de várias maneiras conhecidas por aqueles versados nestatécnica. Estes métodos são conhecidos, por exemplo, de H. Sucker, P. Fu-chs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie" [Tecnologia Farmacêutica],Stuttgart 1978 ou K.H. Bauer, K.H. Frómming, C. Führer, "PharmazeutischeTechnologie" [Tecnologia farmacêutica], Stuttgart 1986. Estes são aqui in-corporados como referência, fazendo, portanto, parte da descoberta.
Os exemplos explicam a invenção sem se restringirem a mesma.
Exemplo 1
Comprimidos em 3 camadas analogamente à EP 931 543 A1contendo bactérias probióticas
Produção:
Misturas de 3% em peso de preparações bacterianas (contendoLactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum),10,5% em peso de inulina, 8,6% em peso de fosfato de cálcio, 5,7% do pesode celulose, 2,3% em peso de aditivantes (desintegrantes e agentes de Iibe- ração) (1o camada), substâncias minerais, elementos de traço, corantes, de-sintegrantes, agentes de liberação, celulose (2o camada) e vitaminas, ele-mentos de traço, desintegrantes, agentes de liberação e celulose (3o cama-da) (os dados percentuais para cada caso se baseiam no peso total do com-primido) são sucessivamente prensadas em uma prensa de comprimidos em3 camadas (rotatória) de E. Hata a fim de conferir um formato oblongo aocomprimido em 3 camadas com dimensões de 18 mm χ 8 mm. Os compri-midos obtidos são subseqüentemente providos de um invólucro de filme (so-lução aquosa contendo hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e umagente de liberação), o invólucro corresponde a 5% do peso, baseando-seno peso do núcleo, correspondendo a 11 mg/cm2 da superfície do comprimi-do. Cada um dos comprimidos de 3 camadas no invólucro é obtido com umpeso de 1.050 mg.Armazenamento e testagem:
A estabilidade dos comprimidos encerrados no invólucro de filmeé verificada em estudos de durabilidade. Para este fim, os comprimidos en-cerrados no invólucro de filme são introduzidos em embalagens cujas pare-des internas têm embutidos um umectante conjuntamente com um absor-vente (embalagem A) ou em tubos de polipropileno com tampas de rosca(embalagem B) e armazenados a 40°C/75% r.h. Após períodos predetermi-nados, os comprimidos são removidos e a contagem de microorganismospresentes em cada caso é determinada pelo método de contagem por se-meadura de Koch. Os resultados são mostrados na tabela 1 (média de 3lotes).
Tabela 1
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo 2
Comprimido contendo bactérias, vitaminas e sais mineraisProdução:
Uma mistura de 50% do peso de sorbitol, 7,7% em peso de mis-tura vitamínico, 24% em peso de sais minerais, 3% em peso de preparaçõesbacterianas (contendo Lactobcillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifido-bacterium longum), 6% em peso de agentes de liberação, 4,5% em peso decorantes, 2,3% em peso de acidulantes, 2,2% em peso de aromatizantes e0,06% do peso de adoçantes é prensada em uma prensa excêntrica FetteE1 a fim de fazer um comprimido redondo, levemente curvado, com um pesode 1.000 mg e um diâmetro de 15 mm.A testagem de armazenamento e estabilidade foi realizada deforma análoga a do exemplo 1. A embalagem B neste exemplo é um cilindrode polipropileno com tampa de rosca e cápsula dessecante. Os resultadossão mostrados na tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 3
Grânulos contendo uma preparação bacterina
Uma preparação foi granulada com uma solução aquosa de ge-latina com um granulador Glatt GPCG 3 (orifícios de 0,5 mm) a uma tempe-ratura de entrada do ar de 65°C e de exaustão de 45°C e uma taxa de borri-famento de 12 g/min.
Exemplo 4
Cápsulas gelatinosas duras contendo preparações bacterianasUma mistura de 98% de preparação bacteriana, 1% de ácidoascórbico e 1% de inulina foi introduzida em cápsulas gelatinosas (tamanho 0).
Exemplo 5
Cápsulas gelatinosas duras contendo preparações bacterianasUma mistura contendo pelo menos uma preparação bacterina(contendo Lactobacillus casei, Lactobacillus lactis, Lactobacillus acidophilus,Bifidobacterium bifidum) foi introduzida em cápsulas gelatinosas duras (ta-manho 0).
A testagem do armazenamento e da estabilidade é realizada deforma análoga a do exemplo 1. A embalagem B neste exemplo é um pacotecom blisters de polímero orgânico/alumínio. Os resultados são mostrados natabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Exemplo 6
Cápsula gelatinosa dura contendo uma preparação bacterianaUma mistura de uma preparação bacteriana (contendo Lactoba-cillus GG), celulose microcristalina e estearato de magnésio foi introduzidaem cápsulas gelatinosas duras (tamanho 0).
A testagem do armazenamento e da estabilidade é realizada deforma análoga a do exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Exemplo 7
Pó contendo uma preparação bacteriana
O pó embalado contém uma preparação bacteriana (contendoLactobacillus GG), maltodextrina, sorbitol e sacarose.A testagem do armazenamento e da estabilidade é realizada deforma análoga a do exemplo 1. Os resultados são mostrados na tabela 5.
Tabela 5
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Claims (10)
1. Método para a estabilização de uma forma sólida de adminis-tração farmacêutica contendo pelo menos uma cultura de microorganismos,caracterizado pelo fato de que a forma sólida de administração farmacêuticaé introduzida em uma embalagem cujas paredes internas têm embutidospelo menos um umectante conjuntamente com pelo menos um absorventepor pelo menos parte da área.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a forma sólida de administração farmacêutica seja um comprimi-do, uma drágea, uma cápsula, um produto granular, um supositório, um pé-lete ou um pó.
3. Método de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracteri-zado pelo fato de que a cultura de microorganismos presente seja de micro-organismos probióticos.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que os microorganismos probióticos são lactobacilos, bifidobactériasou estreptococos, preferencialmente Lactobacillus casei, Lactobacillus aci-dophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus bifidum, Lactobacillus gasseri,Lactobacillus plantarum, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus rhamnosus,Lactobacillus fermentum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus crispatus,Bifidobakterium longum, Bifidobakterium bifidum, Bifidobakterium longum,Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium brevis, Bifidobacterium animalis, Bifi-dobacterium adolescentis, bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophi-lus e/ou Lactococcus lactis.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a embalagem contém um absorvente, um agente sicativo agluti-nador de umidade por absorção física.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o agente sicativo seja uma peneira molecular ou sílica-gel.
7. Pacote contendo a embalagem como definida em uma oumais reivindicações 1, 5 e 6 e uma forma sólida de administração farmacêu-tica como definida em uma ou mais das reivgindicações de 1 a 4 contendopelo menos uma cultura de microorganismos.
8. Pacote de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que a forma sólida de administração farmacêutica presente na emba-lagem seja dirigida à administração oral.
9. Pacote de acordo com as reivindicações 7 e/ou 8, caracteri-zado pelo fato de que a forma sólida de administração farmacêutica presentena embalagem contenha de 103 a 1012, preferencialmente de 105 a 1011 eparticularmente preferencialmente de 107 a 1010 microorganismos.
10. Pacote de acordo com uma ou mais das reivindicações 7 a-9, caracterizado pelo fato de que a forma de administração farmacêuticapresente na embalagem contenha outros aditivos nutricionais relevantes,preferencialmente vitaminas, substâncias minerais, elementos traço, fibrasalimentares, enzimas, extratos vegetais, proteínas, carboidratos e/ou gorduras.
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