BRPI0616452A2 - quinolinas e seu uso terapêutico - Google Patents

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Rosa Arienzo
George Hynd
Peter Crackett
Yann Griffon
Trevor Keith Harrison
Nicholas Charles Ray
Harry Finch
John Gary Montana
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Abstract

QUINOLINAS E SEU USO TERAPêUTICO. Compostos da fórmula [1] são antagonistas de CRTH2, úteis no tratamento de condições tendo um componente inflamatório, em que: R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^ e R^ 5^ são independentemente hidrogênio, alquila C~ 1~-C~ 6~, fluoroalquila C~ 1~-C~ 6~, ciclopropila, halo, -S(O)~ n~R^ 6, -SO~ 2~N^ 7^R^ 8^, -NR^ 7^R^ 8^, -NR^ 7^C(O)R^ 6^, -CO~ 2~R^7^, -C(O)NR^ 7^R^ 8^, -C(O)R^ 6^, -NO~ 2~, -CN ou um grupo -OR^ 9^; em que cada R^ 6^ é independentemente alquila C~ 1~-C~ 6~, fluoroalquila C~ 1~-C~ 6~, cicloalquila, arila ou heteroarila; R^ 7^, R^ 8^ são independentemente alquila C~ 1~-C~ 6~, cicloalquila, arila ou heteroarila; R^ 7^, R^ 8^, são independentemente alquila C~ 1~-C~ 6~, fluoroalquila C~ 1~-C~ 6~, cicloalquila, cicloalquila (alquila C~ 1~-C~ 6~), arila, heteroarila ou hidrogênio; R^ 9^ é hidrogênio, alquila C~ 1~-C~ 6~, fluoroalqula C~ 1~-C~ 6~, cicloalquila, cicloalquila (alquila C~ 1~-C~ 6~) ou um grupo -SO~ 2~R^ 6^; A é -CHR^ 10^, -C(O)-, -S(O)~ n~, -O- ou -NR^ 10^- onde n é um número inteiro de 0-2 e R^ 10^ é hidrogênio, alquila C ~ 1~-C~ 3~ ou grupo de fluoroalquila C~ 1~-C ~3~; B é uma ligação direta ou um radical divalente selecionado entre -CH^ 2^-, -CH^ 2^CH^ 2^-, -CHR^ 11^-, CR^ 11^R^ 12^-, -CH~ 2~CHR^ 11^, CH~ 2~CHR^ 11^R^ 12^, -CHR^ 11^ CHR^ 12^, e radicais divalentes da fórmula -(CR^ 11^R^ 12^)~ p~-Z-, em que Z é ligado ao nel contendo R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^; em que R^ 11^ é alquila C~ 1~-C~ 3~, ciclopropila, fluoroalquila C~ 1~-C~ 6~; R^ 12^ é metila ou fluorometila, p é independentemente 1 ou 2; Z é -O-, -NH ou -S(O)~ n~-, em que n é um número inteiro de 0-2; X é um ácido carboxílico, tetrazol, 3-hidróxi isoxazol, ácido hidroxâmico, fosfinato, fosfonato, fosfonamida ou grupo de ácido sulfónico ou um grupo de fórmula C(=0)NHSO~ 2~R^ 6^ ou SO~ 2~NHC(=0)R^ 6^; e Y é arila, heteroarila, heterocicloalquila fundida com heteroarila ou grupo de cicloalquila fundida com arila.

Description

QUINOLINAS E SEU USO TERAPÊUTICOCAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma classe decompostos de quinolina que são ligandos do receptor CRTH2(Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed onT Helper cells type 2), e seu uso em terapia, em particularo tratamento de doenças responsivo à modulação de atividadede receptor CRTH2, principalmente doenças tendo umcomponente inflamatório significativo. A invenção também serefere a membros novos daquela classe de ligandos ecomposições farmacêuticas contendo os mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Mastócitos são conhecidos por desempenharem umpapel importante em respostas imunes e alérgicas através daliberação de diversos mediadores, como histamina,leucotrienos, citocinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce;Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30). Prostaglandina ,D2(PGD2) é o principal metabólito produzido pela ação deciçlooxigenase em ácido aracadônico por mastócitos emresposta a desafio de alérgeno (Lewis e outros; J.Immunol., 1982, 129, 1627-1631). Tem sido mostrado que aprodução de PGD2 é aumentada em pacientes com mastocitosesistêmica (Roberts; N. Engl. J. Méd., 1980, 303, 1400-1404), rinite alérgica (Naclerio e outros; Am. Rev. Respir.Dis., 1983, 128, 597-602; Brown e outros; Arch. Otolarynol.Head Neck Surg. 1987, 113, 179-183; Lebel e outros; J.Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877), asma bronquial(Murray e outros; N. Engl. J. Méd., 1986, 315, 800-804; Liue outros; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzele outros; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 540-548) eurticária (Heavy e outros; J. Allergy Clin. Immunol., 1986,78, 458-461) . PGD2 media seus efeitos através de doisreceptores, o receptor de PGD2 (ou DP) (Boie e outros; J.Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) e a molécula homólogade receptor quimioatraente expressa em Th2 (ou CRTH2)(Nagata e outros; J. Immunol. 1999, 162, 1278-1289; Powell;Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids; 2003, 69, 179-185). Portanto, tem sido postulado que agentes queantagonizam os efeitos de PGD2 em seus receptores podem terefeitos benéficos em vários estados de doença.
0 receptor de CRTH2 foi mostrado como sendoexpresso em tipos de célula associados à inflamaçãoalérgica, como basófilos, eosinófilos e células ajudantesimunes do tipo Th2 (Hirai e outros; J. Exp. Méd., 2001,193, 255-261). 0 receptor de CRTH2 foi mostrado comomediando migração de células mediadas por PGD2 nesses tiposde células (Hirai e outros; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261) e também desempenhando um papel principal emrecrutamento de células de eosinófilo e neutrófilo em ummodelo de dermatite de contato (Takeshita e outros; Int.Immunol., 2004, 16, 947-959). Ramatroban {(3R)-3-[(4-fluorofenil)sulfonil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-ácido propanóico}, um antagonista receptor de A2 detromboxano e CRTH2 dual, foi mostrado como atenuando essasrespostas (Sugimoto e outros; J. Pharmacol. Exp. Ther.,2003, 305, 347-352; Takeshita e outros; op. cit). 0potencial de PGD2 tanto para aumentar inflamação alérgicacomo induzir uma resposta inflamatória foi demonstrado emcamundongos e ratos. Camundongos transgênicossuperexpres sancjo sintase de PGD2 apresentam eosinofiliapulmonar aumentada e níveis aumentados de citocinas de Th2em resposta a desafio de alérgeno (Fujitani e outros, J.Immunol., 2002, 168, 443-449). Além disso, agonistas deCRTH2 administrados de forma exógena aumentam a respostaalérgica em capiundongos sensibilizados (Spik e outros; J.linmunol., 2005, 174, 3703-3708). Em ratos, agonistas deCRTH2 aplicados de modo exógeno causam uma eosinofiliapulmonar, porént um agonista de DP (BW 245C) ou um agonistade TP (I-BOP) não mostrou efeito (Shirashi e outros; J.
Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312, 954-960). Essasobservações sugerem que antagonistas de CRTH2 podem terpropriedades valiosas para o tratamento de doenças mediadaspor PGD2.
Além de ramatroban, um número de outrosantagonistas de CRTH2 foi descrito. Os exemplos incluem:ácidos acéticos-indol (WO 2003/022813; WO 2003/066046;WO 2003/066047; WO 2003/097042; WO 2003/097598;WO 2003/101961; WO 2003/101981; WO 2004/007451;WO 2004/078719;" WO 2004/106302; WO 2005/019171; GB 2407318;WO 2005/040112; WO 2005/040114; WO 2005/044260);tetrahidroquinolinas (EP 1413306; EP 1435356;WO 2004/032848; WO 2004/035543; WO 2005/007094); e ácidosfenilacéticos (WO 2004/058164; WO 2004/089884;WO 2004/089885; WO 2005/018529).
O modelo de quinolina é comum em compostospropostos para uso como produtos farmacêuticos. Entretanto,os compostos aos quais a presente invenção se refere têm umpadrão de substituição no modelo de quinolina que distingueos mesmos de produtos farmacêuticos do tipo quinolinaconhecidos, específicos ou classes genericamente propostasconhecidas de produtos farmacêuticos do tipo quinolina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uso de um composto da fórmula [1] ou um salfarmaceuticamente aceitável, N-óxido, hidrato ou solvato do
mesmo:<formula>formula see original document page 5</formula>
no qual:
R1, R2, R3, R4 e R5 são independentementehidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6 total ouparcialmente fluorado, ciclopropila, halo, -S(O)nR6,-SO2NR7R8, -NR7R8, -NR7C(O)R6, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)R6,-NO2, -CN ou um grupo -OR9;
em que cada R6 é independentemente alquilaC1-C6, alquila C1-C6 total ou parcialmente fluorado,cicloalquila, arila ou heteroarila;
R7, R8 são independentemente alquila Ci-C6total ou parcialmente fluorado, cicloalquila,cicloalquila(alquila Ci-C6), arila, heteroarila ouhidrogênio;
R9 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6total ou parcialmente fluorado, cicloalquila,cicloalquila (alquila C1-C6) ou um grupo -SO2R6;
A é -CHR10-, -C(O)-, -S (O)n-, -0- ou -NR10-, emque η é um número inteiro de 0-2 e R10 é hidrogênio,alquila C1-C3 ou grupo de alquila C1-C3 total ouparcialmente fluorado;
B é uma ligação direta ou um radical divalenteselecionado entre -CH2-, -CH2CH2-, -CHR11-, -CR11R12-,-CH2CHR11- em qualquer orientação, -CH2CR1:LR12-em qualquerorientação, -CHriiCHr12- em qualquer orientação, e radicaisdivalentes da fórmula -(CR11R12)p-Z-, em que Z é ligado aoanel contendo R1, R2 e R3; em que
R11 é alquila C1-C3, ciclopropila ou alquilaC1-C3 total ou parcialmente fluorado;
R12 é metila ou metila total ou parcialmentefluorada;
ρ é independentemente 1 ou 2; e
Zé -0-, -NH- ou -S(O)n-, em que η é umnúmero inteiro de 0-2;
X é um ácido carboxilico, tetrazol, 3-hidróxiisoxazol, ácido hidroxâmico, fosfinato, fosfonato,fosfonamida ou grupo de ácido sulfônico ou um grupo defórmula C (=0) NHSO2R6 ou SO2NHC (=0) R6;
Y é arila, heteroarila, heterocicloalquilafundida com arila, cicloalquila fundida com heteroarila,heterocicloalquila fundida com heteroarila ou grupo decicloalquila fundida com arila;
para a fabricação de um medicamento para uso notratamento de condições responsivas à modulação deatividade de receptor CRTH2.
Os compostos (1) aos quais a invenção se referesão antagonistas de receptor de CRTH-2 e são seletivos eimrelação ao receptor de DP.
Um segundo aspecto da invenção é um método detratamento de condições responsivas à modulação deatividade de receptor de CRTH2, compreendendo administrar aum paciente que sofre dessa doença uma quantidade eficaz deum composto (I) como delineado acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável, N-óxido, hidrato ou solventedo mesmo.
Condições importantes responsivas à modulação deatividade de receptor de CRTH2 incluem asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, sindrome alérgica de viasaéreas, bronquite, fibrose cistica, enfisema e rinite.
Outras condições responsivas à modulação deatividade de receptor de CRTH2 incluem psoriase, dermatite(atópica e não atópica), doença de Crohn, colite ulcerativae doença de intestino irritável.
Os compostos (1) são definidos acima exceto queR4 e R5 não são simultaneamente hidrogênio e B não é umaligação direta, e acredita-se que seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos esolvatos, sejam novos em seu próprio direito, e taiscompostos novos formam um terceiro aspecto da invenção.Composição farmacêutica compreendendo tais compostos, emmistura com um veiculo ou excipiente farmaceuticamenteaceitável, e o uso de tais compostos em terapia, são tambémaspectos da invenção.
Terminologia
Como utilizado aqui, o termo "alquila (Ca-Cb)",em que a e b são números inteiros se refere a um radical dealquila de cadeia reta ou ramificada tendo de a até bátomos de carbono. Desse modo, quando a é 1 e b é 6, porexemplo, o termo inclui metila, etila, n-propila,.isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Como utilizado aqui, o termo "alquila Ca-Cb totalou parcialmente fluorado", em que a e b são númerosinteiros, se refere a um radical de alquila de cadeia retaou ramificada tendo de a até b átomos de carbono, em que osátomos de hidrogênio são todos substituídos por flúor(totalmente fluorado) ou nos quais alguns dos átomos dehidrogênio são substituídos por flúor (parcialmentefluorado) . 0 termo inclui, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CFH2 eCF2CH2-.
Como utilizado aqui, o termo "carbocíclico" serefere a um radical mono-, bi- ou tricíclico opcionalmentesubstituído tendo até 16 átomos de anel, todos os quais sãocarbono, e inclui arila e cicloalquila.Como utilizado aqui, o termo "cicloalquila" serefere a um radical carbociclico saturado monociclicoopcionalmente substituído tendo de 3-8 átomos de carbono einclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
Como utilizado aqui o termo não qualificado"arila" se refere a um radical aromático carbociclicomono-, bi- ou tri-cíclico opcionalmente substituído, einclui radi cais tendo dois anéis aromáticos carbocíclicosmonocíclicos que são diretamente ligados por uma ligaçãocovalente. Radicais de arila podem ter, por exemplo, de 6 a14 átomos de carbono, preferivelmente de 6 a 10 átomos decarbono. São ilustrativos de radicais de arila, fenila,bifenila e naftila.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquilafundido com arila" se refere a um radical carbociclicoconsistindo em' um anel de arila monociclico, como fenila,fundido com um grupo de cicloalquila, em que as partes dearila e cicloalquila são como definido aqui. Grupos decicloalquila fundido com arila exemplares incluemtetrahidronaftila e indanila. O radical de cicloalquilafundido com arila pode ser ligado ao restante da moléculapor qualquer átomo de carbono disponível.
Como utilizado . aqui, o termo não qualificado"heteroarila" se refere a um radical aromático mono-, bi-ou tri-cíclico opcionalmente substituído contendo um oumais heteroátomos selecionados entre S, N e 0, e incluiradicais tendo dois desses anéis monocíclicos, ou um talanel monociclico e um anel de arila monociclico, os quaissão ligados diretamente por uma ligação covalente. Sãoilustrativos desses radicais, tienila,. benztienila, furila,benzfurila, pirrolila, imidazolila, benzimidazolila,tiazolila, benztiazolila, isotiazolila, benzisotiazolila,pirazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila,benzisoxazolila, isotiazolila, triazolila, benztriazolila,tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila,pirimidinila, piridazinila, triazinila, indolila eindazolila.
Como utilizado aqui, o termo não qualificado"heterocicloalquila" ou "heterociclila" inclui"heteroarila" como definido acima e, além disso, significaum radical não aromático mono-, bi- ou tri-ciclicoopcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomosselecionados entre S, N e O, e a grupos consistindo em umradical não aromático monocíclico contendo um ou mais taisheteroátomos que é covalentemente ligado a outro talradical ou a um radical carbocíclico monocíclico. Sãoilustrativos de tais radicais, grupos de pirrolila,furanila, tienila, piperidinila, imidazolila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila,piridinila, pirrolidinila, pirimidinila, morfolinila,piperazinila, indolila, quinolila, morfolinila,benzfuranila, piranila, isoxazolila, benzimidazolila,metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, maleimido esuccinimido.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquilafundido com heteroarila" significa um radical heterocíclicoconsistindo em grupo de heteroarila monocíclico, comopiridila ou furanila, fundido com um grupo de cicloalquila,no qual as partes de heteroarila e cicloalquila são comodefinido aqui. Grupos de cicloalquila fundida comheteroarila exemplares incluem tetrahidroquinolinila etetrahidrobenzofuranila. O grupo de cicloalquila fundidocom heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula porqualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível.
Como utilizado aqui, o termo "heterocicloalquilafundido com arila" se refere a um radical heterociclicoconsistindo em um anel de arila monociclico, como fenila,fundido com um grupo de heterocicloalquila no qual aspartes de heterocicloalquila e arila são como definidoacima. Grupos de heterocicloalquila fundido com arilaexemplares incluem tetrahidroquinolinila, indolinila,benzodioxinila, benzodioxolila, dihidrobenzofuranila eisoindonila. O radical de heterocicloalquila fundido comarila pode ser ligado ao restante da molécula por qualquerátomo de nitrogênio ou carbono disponível.
Como utilizado aqui, o termo "heterocicloalquilafundido com heteroarila" se refere a um radicalheterociclico consistindo em um grupo heteroarilamonociclico, como piridila ou furanila, fundido com umgrupo de heterocicloalquila, no qual as partes, deheteroarila e heterocicloalquila são como definido aqui.Grupos de heterocicloalquila fundido com heteroarilaexemplares incluem dihidrodioxinopiridinila,dihidropirrolopiridinila, dihidrofuranopiridinila edioxolopiridinila. O grupo heterocicloalquila fundido comheteroarila pode ser ligado ao restante da molécula porqualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível.
A menos que de outro modo especificado nocontexto no qual ocorre, o termo "substituído" comoaplicado a qualquer fração aqui significa substituído comaté quatro substituintes compatíveis, cada um dos quaisindependentemente pode ser, por exemplo, alquila (C1-C6) ,cicloalquila, alcóxi (C1-C6) , hidróxi, hidróxi alquila(C1-C6) , mercapto, mercapto alquila (C1-C6) , alquiltio(C1-C6) , fenila, heteroarila monocíclica tendo 5 ou 6átomos de anel, halo (incluindo flúor, bromo e cloro),trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, nitrila (-CN),oxo, -COOH, -COORa, -CORa, -SO2Ra, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRa,-SO2NHRa, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -OCONH2,-OCONHRa, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, -NRbCOORa, -NHSO2ORa,-NRbSO2OH, -NRbSO2ORa, -NHCONH2, -NRaCONH2, -NHCONHRb,-NRaCONHRb, -NHCONRaRb ou -NRaCONRaRb, em que Ra e Rb sãoindependentemente um alquila (Ci-C6) , cicloalquila (C3-C6),fenila ou grupo heterocíclico monocíclico tendo 5 ou 6átomos de anel, ou Ra e Rb quando ligados ao mesmo átomo denitrogênio podem formar um anel com aquele nitrogênio de 5ou 6 átomos de anel, opcionalmente contendo heteroátomosadicionais selecionados entre Ν, 0 ou S (exemplos sendomorfolinila, piperidinila, piperizinila, 4-metilpiperizinila e tetrahidropirrolila). Um "substituinteopcional" pode ser um dos grupos substituintes acima.
Como utilizado aqui, o termo "sal" inclui adiçãode base, adição de ácido e sais quaternários. Os compostosda invenção que são acidicos podem formar sais, incluindosais farmaceuticamente aceitáveis, com bases comohidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxidos desódio e potássio; hidróxidos de metal alcalino terroso, porexemplo, hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com basesorgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, colinatris.(hidroximetil) amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etilpiperidina, dibenzilamina e similares. Sais específicoscom bases incluem os sais de benzatina, cálcio, diolamina,meglumina, olamina, potássio, procaína, sódio, trometaminae zinco. Aqueles compostos (I) que são básicos podem formarsais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis comácidos inorgânicos, por exemplo, com ácidos hidroálicos,como ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácidonítrico ou ácido fosfórico e similares, e com ácidosorgânicos, por exemplo, com ácidos acético, tartárico,succínico, fumárico, maléico, málico, salicílico, cítrico,metanossulfônico, p-toluenossulfônico, benzóico,benzenosunfônico, glutâmico, láctico e mandélico esimilares. Formas de sal adicionais são detalhadas no"Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, selectionand use", P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth, Wiley- VCH, 2002.
Também como utilizado aqui:
O termo "fosfinato" se refere a um grupo dafórmula -P(O)R(OR), na qual R é hidrogênio ou alquila Ci-C4. Grupos exemplares são -P(O)(OH)CH3 e -P(O)(OH)H.
O termo "fosfonato" se refere a um grupo defórmula -P(O)(OH)OR, na qual R é hidrogênio ou alquilaC1-C4. Grupos exemplares são -P(O)(OH)2 e -P(O)(OH)OC2H5.
O termo "fosfonamida" se refere a um grupo dafórmula -P(O)(OR)NR2, no qual R é hidrogênio ou alquilaC1-C4. Um grupo exemplar é -P(O)(OH)NH2.
Os compostos aos quais a invenção se refere quepodem existir em uma ou mais forma estereoisomérica, devidoà presença de átomos assimétricos ou restrições rotacionaise, em tais casos, podem existir como vários estereoisômeroscom estereoquipaica R ou S em cada centro quiral ou comoatropisômeros com estereoquímica R ou S em cada eixoquiral. A invenção inclui todos esses enantiômeros ediastereoisômeros e misturas dos mesmos.
O uso de pró-drogas, como ésteres, dos compostos(I) aos quais a invenção se refere também faz parte dainvenção. "Pró-droga" significa um composto que éconvertivel in vivo por meio metabólico (por exemplo, porhidrólise, redução ou oxidação) em um composto da fórmula(1) . Por exemplo, uma pró-droga de éster de um composto dafórmula (1) pode ser convertivel por hidrólise in vivo namolécula de origem. Ésteres apropriados de compostos dafórmula (1) são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos,tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos,succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hidróxinaftoatos, gentisatos, isetoionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos,benzenossulfonatos, p-tolueno-sulfonatos, ciclohexilsulfamatos e quinatos. Os exemplos de pró-drogas de éstersão aqueles descritos por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res.,1987, 18, 379. Como utilizado aqui, referências aoscompostos da fórmula (1) pretendem também incluir as formasde pró-droga.
As variáveis R1-R5, Af Bf X e YPara uso de acordo com a invenção, as seguintescarateristicas estruturais são atualmente preferidas, emqualquer combinação compatível, nos compostos (1):
R1, R2, R3, R4 e R5 são independentementehidrogênio; alquila Ci-C6, por exemplo, metila, etila ou n-ou iso-propila; alquila C1-C6 total ou parcialmentefluorado, por exemplo, trifluorometila ou difluorometila;cicloalquila, por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila;halo, por exemplo, flúor, cloro ou bromo; -NO2; -CN; ou umgrupo selecionado dentre -S(O)nR6, -SO2NR7R8, -NR7R8,-NR7C(O)R6, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)R8 ou um grupo -OR9;
em que cada R6 é independentemente alquila Ci-C6,por exemplo, metila, etila ou n- ou iso-propila; alquilaC1-C6 total ou parcialmente fluorado, por exemplo,trifluorometila ou difluorometila; cicloalquila, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ouciclohexila; arila, por exemplo, fenila; ou heteroarila,por exemplo, piridila, tienila ou furanila;
R', R0 são independentemente alquila C1-C6, porexemplo, metila, etila ou n- ou iso-propila; alquila C1-C6total ou parcialmente fluorado, por exemplo,trifluorometila ou difluorometila; cicloalquila, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ouciclohexila; cicloalquila(alquila C1-C6)-, por exemplo,ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila,ciclopropiletila, ciclopentiletila, ciclohexiletila; arila,por exemplo, fenila; ou heteroarila, por exemplo, piridila,tienila ou furanila; ou hidrogênio;
R9 é hidrogênio, alquila C1-C6, por exemplo,metila, etila, n- ou iso-propila; alquila C1-C6 total ouparcialmente fluorado, por exemplo, trifluorometila oudifluorometila; cicloalquila, por exemplo, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila;
cicloalquila(alquila C1-C6)-, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, ciclopropiletila, ciclopentiletila, ciclohexiletila; ou um grupo-SO2R6.
Ocorrências atualmente preferidas de R1-R5 são:
R1 é flúor ou cloro;
R2 é hidrogênio, cloro ou metila;
R3 é hidrogênio;
R4 é metila, etila, metóxi ou difluorometóxi;
R5 é metila, etila, etóxi, isopropóxi,difluorometóxi ou ciano;
A é -CHR10, -C(O)-, -S(O)n, -0- ou -NR10-, em queη é um número inteiro de 0-2 e R10 é hidrogênio, alquilaC1-C6i por exemplo, metila, etila ou n- ou iso-propila;grupo de alquila C1-C6 total ou parcialmente fluorado, porexemplo, trifluorometila ou difluorometila. Ocorrênciasatualmente preferidas de A são -CH2-, -0- ou -S(O)n-, emque η é 0, 1 ou 2.
B é uma ligação direta ou um radical divalenteselecionado entre -CH2-, -CH2CH2-, -CHR11-, -CR11R12-,-CH2CHR11- em qualquer orientação, -CH2CR11R12- em qualquerorientação, -CHriiCHr12- em qualquer orientação, e radicaisdivalentes da fórmula -(CR11R12)p-Z-, em que Z é ligado aoanel contendo R1, R2 e R3; em que
R11 é alquila Ci-C6, por exemplo, metila, etila oun- ou iso-propila; alquila Ci-C6 total ou parcialmentefluorado, por exemplo, trifluorometila ou difluorometila;ou ciclopropila;
R é metila ou metila total ou parcialmentefluorada, por exemplo, trifuorometila ou difluorometila;
ρ é independentemente 1 ou 2; e
Z é -O-, -NH- ou -S(O)n-, em que η é um númerointeiro de 0-2.
Ocorrências atualmente preferidas de B são -CH2-,-OCH(CH3)- ou -OCH2-, em que o oxigênio é ligado ao anelcontendo R1, R2 e R3.
X é um ácido carboxilico, tetrazol, 3-hidróxiisoxazol, ácido hidroxâmico, fosfinato, fosfonato,fosfonamida, ou grupo de ácido sulfônico, ou um grupo defórmula C (=0) NHSO2R6 ou SO2NHC (=0) R6. São atualmentepreferidos os compostos em que X é um grupo de ácidocarboxilico. Evidentemente, pró-drogas de tais compostosincluem aqueles em que o grupo de ácido carboxilico éesterificado como um éster que é hidrolisado in vivo paraliberar o ácido carboxilico.
Y é arila, como fenila; heteroarila, por exemplo,quinolinila, piridila, tienila, furanila, azolila,tiazolila, diazolila ou imidazolila; heterocicloalquilafundida com arila, por exemplo, tetrahidroquinolinila,indolinila, benzodioxinila, benzodioxolila,dihidrobenzofuranila e isoindolonila; cicloalquila fundidacom heteroarila, por exemplo, tetrahidroquinolila;heterocicloalquila fundida com heteroarila, por exemplo,indolinila, benzodioxinila, benzodioxolila,dihidrobenzofuranila ou isoindolonila; ou grupo decicloalquila fundida com arila como tetrahidronaftila eindanila. Prefere —se atualmente que Y seja opcionalmentesubstituído. Os exemplos atualmente preferidos de Yincluem:
-4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-metanossulfonilfenila, 4-etanpssulfonil fenila, 4-(morfolina-4-sulfonil)fenila, 4-(pirrolidina-l-carbonil) fenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-2-fluorofenila,-2-cloro-4-fluorofenila, 2-cloro-4-metanossulfonil fenila,-2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonila) fenila e 2-cloro-4-ciclobutil carbamoíla.
Uma subclasse particularmente preferida decompostos (1) da invenção consiste naqueles onde R1 é flúorou cloro; R2 e R3 são hidrogênio; R4 é metila, etila, metóxiou difluorometóxi; R5 é metila, etila, etóxi, isopropóxi,difluorometóxi ou ciano;
A é -CH2-, -O- ou -S(O)n- onde η é O, 1 ou 2; B é-CH2-, -OCH(CH3)- ou -OCH2-, em que o oxigênio é ligado aoanel que contém R1, R2 e R3; X é -CO2H; e Y é 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-metanossulfonil fenila, 4-etanossulfonil fenila, 4-(morfolina-4-sulfonil) fenila,. 4-(pirrolidina-l-carbonil) fenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-2-fluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2-cloro-4-metanossulfonil fenila, 2-cloro-4-(pirrolidina-l--carbonil) fenila e 2-cloro-4-ciclobutilcarbamoíla, e sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos,hidratos ou solvatos dos mesmos.
Compostos específicos aos quais a invenção serefere incluem aqueles dos exemplos da presente invenção, esais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos ousolvatos dos mesmos.
Composições
Como mencionado acima, os compostos aos quais ainvenção se refere são antagonistas de receptor de CRTH2 esão utilizados no tratamento de doenças que se beneficiamdessa modulação. Os exemplos de tais doenças sãomencionados acima e incluem asma, rinite, sindrome alérgicade vias aéreas e bronquite.
Será entendido que o nível de dose especificapara qualquer paciente especifico dependerá de umavariedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecifico empregado, idade, peso corpóreo, saúde geral,sexo, dieta, horário de administração, rota deadministração, taxa de excreção, combinação de droga egravidade da doença especifica sendo submetida atratamento. Niveis de dose ótimos e freqüência de dosagemserão determinados por experimento clinico, como exigido naarte farmacêutica. Em geral, a faixa de dose diária estarácompreendida na faixa de aproximadamente 0,001 mg aaproximadamente 100 mg por kg de peso corpóreo de ummamífero, freqüentemente 0,01 mg a aproximadamente 50 mgpor kg, por exemplo 0,1 a 10 mg por kg, em doses únicas oudivididas. Por outro lado, pode ser necessário utilizardosagens fora desses limites em alguns casos.
Os compostos aos quais a invenção diz respeitopodem ser preparados para administração por qualquer rotacompatível com suas propriedades farmacocinéticas.Composições aciministráveis por via oral podem estar naforma de tabletes, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas,preparados de gel ou líquido, como soluções ou suspensõesorais, tópicas ou parenterais estéreis. Tabletes e cápsulaspara administração oral podem estar na forma deapresentação de dose unitária e podem conter excipientesconvencionais, como agentes de aglutinação, por exemplo,xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto oupolivinil-pirrolidona; cargas, por exemplo, lactose,açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ouglicina; lubrificante de formação de tablete, por exemplo,estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica;desintegrantes, por exemplo, amido de batata; ou agentesumectantes aceitáveis, como laurilsulfato de sódio. Ostabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bemconhecidos na prática farmacêutica normal. Preparadoslíquidos orais podem estar na forma de, por exemplo,suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropesou elixires, ou podem ser apresentados como um produto secopara reconstituição com água ou outro veículo apropriadoantes do uso, Tais preparados líquidos podem conteraditivos convencionais, como agentes de suspensão, porexemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, xarope deglicose, gorduras comestíveis hidrogenadas de gelatina;agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, monooleatode sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podemincluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa,óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, como glicerina,propileno glicol ou álcool de etila; conservantes, porexemplo, metil ou propil p-hidróxi benzoato ou ácidosórbico, e se desejado, agentes corantes ou aromatizantesconvencionais.
Para aplicação tópica na pele, a droga pode serpreparada em um creme, loção ou ungüento. Formulações decreme ou ungüento que podem ser utilizados para a droga sãoformulações convencionais bem conhecidas na técnica, porexemplo, como descrito nos livros de texto padrão defarmacêutica como British Pharmacopoeia.
A droga também pode ser formulada para inalação,por exemplo, como um pulverizador nasal ou inaladores deaerossol ou pó seco. Para fornecimento por inalação, ocomposto ativo está preferivelmente na forma demicropartículas. Podem ser preparados por uma variedade detécnicas, incluindo secagem por pulverização, secagem porcongelamento e micronização. A geração de aerossol pode serrealizada utilizando, por exemplo, atomizadores de jatoacionados por pressão ou atomizadores ultra-sônicos,preferivelmente utilizando aerossóis dosados acionados porpropelente ou administração isenta de propelente decompostos ativos micronizados a partir, por exemplo, decápsulas de inalação ou outros sistemas de fornecimento de"pó seco".
O ingrediente ativo também pode ser administradopor via parenteral em um meio estéril. Dependendo doveiculo e concentração utilizados, a droga pode sersuspensa ou dissolvida no veiculo. Vantajosamente,adjuvantes, como anestésico local, conservante e agentes detamponamento podem ser dissolvidos no veiculo.
Outros compostos podem ser combinados comcompostos da presente invenção da fórmula [1] para aprevenção e tratamento de doenças mediadas porprostaglandina. Desse modo, a presente invenção também serefere a composições farmacêuticas para evitar e tratardoenças mediadas por PGD2 compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção dafórmula [1] e- um ou mais outros agentes terapêuticos.
Agentes terapêuticos adequados para uma terapia decombinação com compostos da fórmula [1] incluem, porém nãosão limitados a, (1) corticosteróides, como fluticasona,ciclesonida ou budesonida; (2) agonistas de β2-adrenoreceptor, como salmeterol, indacaterol ou formoterol;(3) moduladores de leucotrieno, por exemplo, antagonistasde leucotrieno, como montelukast, zafirulast ou pranlukast;ou inibidores de biossintese de leucotrieno, como Zileutonou BAY-IO05; (4) agentes anticolinérgicos, por exemplo,antagonistas de receptor muscarínico-3 (M3), como brometode tiotrópio; (5) inibidores de fosfodiesterase-IV (PDE-IV), como roflumilast ou cilomilast; (6) anti-histaminas,por exemplo, antagonistas de receptor de histamina-1 (Hl)seletivos, como fexofenadina, citirizina, loratidina ouastemizol; (7) agentes antitussivos, como codeina oudextramorfano; (8) inibidores de C0X-1/C0X-2 não seletivos,como ibuprofeno ou cetoprofeno; (9) inibidores de COX-2,como celecoxib e rofecoxib; (10) antagonistas de VLA-4,como aqueles descritos em WO 97/03094 e WO 97/02289; (11)inibidores de TACE e inibidores de TNF-α, por exemplo,anticorpos monoclonais anti-TNF, como Remicade e CDP-870 emoléculas de imunoglobulina receptoras de TNF, como Enbrel;(12) inibidores de metaloprotease de matriz, por exemplo,MMP12; (13) inibidores de elastase de neutrófilo humano,como aqueles descritos em WO 2005/02.6124, WO 2003/053930 eWO 06/082412; (14) agonistas de A2a, como aqueles descritosem EP 1052264 e EP 1241176; (15) antagonistas de A2b comoaqueles descritos em WO 2002/42298; (16) moduladores defunção de receptor de quimiocine, por exemplo, antagonistasde CCR3 e CCR8; (17) compostos que modulam a ação de outrosreceptores de prostanóide, por exemplo, um antagonista dereceptor de DP ou um antagonista de tromboxano A2; e (18)agentes que modulam a função Th2, como agonistas de PPAR.
A razão em peso do composto da invenção para osegundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá dadose eficaz de cada ingrediente. Genericamente, uma doseeficaz de cada será utilizada.
Métodos de sintese
A presente invenção também se refere a processospara preparar os compostos da presente invenção.
Os compostos da fórmula [1] da presente invençãopodem ser preparados de acordo com os procedimentos dosseguintes esquemas e exemplos utilizando materiaisapropriados, e são adicionalmente exemplificados pelosseguintes exemplos específicos. Além disso, utilizando osprocedimentos descritos com a revelação contida aqui, umapessoa com conhecimentos comuns na técnica pode prontamentepreparar compostos adicionais da presente invençãoreivindicada aqui. Os compostos ilustrados nos exemplos nãodevem, entretanto, ser interpretados como formando o únicogênero que é considerado como a invenção. Os exemplosilustram ainda detalhes para a preparação dos compostos dapresente invenção. Aqueles versados na técnica entenderãoprontamente que variações conhecidas das condições eprocessos dos seguintes procedimentos preparativos podemser utilizadas para preparar esses compostos.
Os compostos da invenção da fórmula [la], na qualo grupo B é representado por um grupo da fórmula 0-(opcionalmente substituído) alquileno, e R1"5, A, X e Y sãocomo definido acima, podem ser convenientemente preparadospela reação entre um composto da fórmula [2] e um agente dealquilação adequado da fórmula [3], onde o grupo LGrepresenta um grupo de partida apropriado (por exemplo,cloro, bromo ou metanossulfonilóxi) . Tipicamente, a reaçãode alquilação é realizada na presença de uma base (porexemplo, carbonato de potássio) em um solvente inerte (porexemplo, acetona ou N,N-dimetilformamida). Será entendidopor aqueles que têm prática na técnica que pode serconveniente realizar a transformação do intermediário [2]no composto final [la] utilizando uma forma de agente dealquilação [3] no qual uma ou outra das funcionalidades emqualquer componente é adequadamente protegida. Por exemplq,se o grupo X representar um ácido carboxílico pode serconveniente realizar a reação utilizando um agente dealquilação no qual o grupo de ácido é protegido como uméster (por exemplo, um éster de terc-butila ou etila). Deveser entendido que se a reação for realizada em uma formaprotegida de agente de alquilação [3] uma etapa dedesproteção apropriada será necessária para obter ocomposto desejado [la] da invenção (Esquema 1).
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Os compostos intermediários da fórmula [2] podemser convenientemente preparados pela reação entre umaminofenol da fórmula [4] e um composto 1,3-dicarbonila dafórmula [5] (Esquema 2) . A reação pode ser realizada puraou na presença de um agente de desidratação adequado, comoácido polifosfórico, ácido p-toluenossulfônico ou ácidometanossulfônico. Os compostos da fórmula [4] e [5] sãocomercialmente disponíveis ou preparados por métodosconhecidos.
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Esquema 2
<formula>formula see original document page 22</formula>
Os compostos da fórmula [la], na qual R4 é umgrupo alcóxi, como difluorometóxi, podem serconvenientemente preparados a partir da reação de anilinada fórmula [6] e um β-cetoéster da fórmula [7], na qual PGrepresenta um grupo de alquila apropriado (como metila eetila), seguido por alquilação com clorodifluorometano(Esquema 3). Peve ser entendido que se a reação forrealizada em uma forma protegida do intermediário [6] umaetapa de desproteção apropriada será necessária para obtero composto desejado [la]. Cetoésteres da fórmula [7] sãoconhecidos ou podem ser preparados a partir de compostosconhecidos de acordo com métodos conhecidos por aquelesversados na técnica.
<formula>formula see original document page 23</formula>
ESQUEMA 3
0 composto da fórmula [6] pode ser preparado apartir de compostos da fórmula [4] por tratamento com umagente de alquilação da fórmula [3] (Esquema 4), utilizandoos métodos descritos acima para a preparação dos compostosda fórmula [la] a partir de compostos da fórmula [2](Esquema 1).
<formula>formula see original document page 23</formula>
ESQUEMA 4Os compostos da fórmula [la] na qual R5 é umgrupo alcóxi, como difluorometóxi, podem serconvenientemente preparados a partir dos compostosintermediários da fórmula [11] utilizando os métodosdescritos acima para a preparação dos compostos da fórmula[1a] a partir dos compostos da fórmula [2] (Esquema 1) ecompostos da fórmula [1a] a partir dos compostos da fórmula[8] (Esquema 3).
Os compostos da fórmula [11] podem serconvenientemente preparados a partir dos compostos dafórmula [10]. A reação pode ser realizada na presença de umagente de desidratação adequado, por exemplo, ácidometanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico.
Os cqmpostos intermediários da fórmula [10] podemser preparados a partir da reação de aminofenóis da fórmula[4] com β-cetotioés.teres da fórmula [9] na presença detrifluoroacetato de prata. Os compostos da fórmula [4] e[9] são comercialmente disponíveis ou preparados pormétodos conhecidos.
<formula>formula see original document page 24</formula>
[1a] B = 0-ALQUILEHO(OPCIONALMENTE SUBSTITUÍDO)
ESQUEMA S
Os compostos da invenção da fórmula [1b], em queA e Y são como definido acima, podem ser preparadospela reação entre um composto intermediário da fórmula[12], na qual o grupo T representa um átomo de cloro, bromoou iodo, ou um grupo trifluoro-metanossulfonilóxi e 1-(terc-butildimetilsililóxi)-1-metoxietano (Esquema 6). Areação pode ser convenientemente realizada na presença deum catalisador apropriado (por exemplo, um composto depaládio) e uma base, como acetato de sódio.
<formula>formula see original document page 25</formula>
ESQUEMA 6
Os intermediários da fórmula [12], na qual T étrifluorometanossulfonilóxi, podem ser preparados a partirda reação de intermediários da fórmula [2] com N-fenil-trifluorometanossulfonimida na presença de uma base, comocarbonato de potássio.
Será entendido por aqueles com prática na técnicaque compostos da invenção podem ser preparados portransformações de outros compostos da invenção. Porexemplo, compostos da invenção da fórmula [lc],· na qual ogrupo A representa um grupo sulfonila, podem serconvenientemente preparados pela oxidação dos compostos dainvenção da fórmula [la], em que o grupo A representa umgrupo sulfanila, com um agente de oxidação adequado, comoperóxi monosulfato de potássio, ácido meta-cloroperóxibenzóico ou outros agentes de oxidação bem conhecidos.[1ά] B= 0-ALQUILEN0(0PCI0NALMENTE SUBSTITUÍDO)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em um exemplo adicional, os compostos da fórmulal[b], na qual o grupo R5 representa um átomo de hidrogêniopodem ser convenientemente preparados pela redução doscompostos da fórmula [lb], na qual o grupo R5 representa umgrupo halo, como cloro ou bromo. A transformação pode serconvenientemente obtida por redução com hidrogênio napresença de um catalisador apropriado, como paládiosustentado em carbono.
Exemplos
A invenção será descrita agora com referência aosexemplos a seguir. Será reconhecido que a invenção édescrita somente como exemplo e modificação de detalhespode ser feita sem se afastar do escopo da invenção.
Espectros 1H NMR foram registrados em temperaturaambiente utilizando um espectrômetro Varian Unity Inova(400 MHz) com um espectrômetro de sonda de 5 mm deressonância tripla. Deslocamentos químicos são expressos emppm relativo a tetrametil silano. As seguintes abreviaturasforam utilizadas: br s = singleto amplo, s = singleto,d = dupleto, dd = dupleto duplo, t = tripleto,q = quarteto, m = multipleto.
Experimentos de Espectrometria de massa (LCMS)para determinar tempos de retenção e íons de massaassociados foram executados utilizando os seguintesmétodos:Método A: experimentos foram realizados em umespectrômetro LCT de Plataforma de Micromassa comeletropulverização de ion positivo e detecção decomprimento de onda único UV 254 nm utilizando uma colunaHiggins Clipeus C18 5 um 100 χ 3,0 mm e uma taxa de fluxode 2 mL/minuto. O sistema de solvente inicial foi 95% deágua contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente A) e 5 % deacetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente B)para o primeiro minuto seguido por um gradiente até 5% desolvente A e 95% de solvente B durante os 14 minutosseguintes. O sistema de solvente final foi mantidoconstante por um período adicional de 2 minutos.
Método B: experimentos foram realizados em umespectrômetro LC de Plataforma de Micromassa comeletropulverização de ion positivo e detecção de conjuntode Diodo/ELS utilizando uma coluna Phenomenex Luna C18(2)30 χ 4,6 mm e uma taxa de fluxo de 2 mL/minuto. O sistemade solvente foi 95% de solvente A e 5 % de solvente B parao primeiro 0,50 minuto seguido por um gradiente até 5% desolvente A e 95% de solvente B durante os 4 minutosseguintes. O sistema de solvente final foi mantidoconstante por um período adicional de 0,50 minutos.
Experimentos de microondas foram realizadosutilizando um Personal Chemistry Smith Synthesizer™, queutiliza um ressonador de modo único e sintonização de campodinâmico, ambos fornecendo reprodutibilidade e controle.Temperaturas de 40-250°C podem ser obtidas, e pressões deaté 20 bar podem ser atingidas. Dois tipos de frasco sãodisponíveis para esse processador, 0,5-2,0 mL e 2,0-5,0 mL.
Purificações de HPLC de fase reversa foramrealizadas utilizando fase estacionária de sílica ligadaC-18 de 7 microns Genesis em colunas com 10 cm decomprimento e 2 cm de diâmetro interno. A fase móvelutilizada foram misturas de acetonitrila e água (ambastamponadas com 0,1% v/v de ácido trifluoroacético) com umataxa de fluxo de 10 mL por minuto e gradientes típicos de40 a 90% de modificador orgânico inclinado para acimadurante 30 a 4 0 minutos. Frações contendo o produtonecessário (identificado por análise LC-MS) foramagrupadas, a fração orgânica removida por evaporação e afração aquosa restante liofilizada, para fornecer o produtofinal.
Exemplo 1: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metóxi-2-metilquinolina-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 28</formula>
Preparação la: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-2-metila-lH-quinolina-4-ona
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (2,5 g),éster etiIico de 2-(4-clorobenzil)-3-ácido oxobutírico(4,7 g) e tolueno-4-ácido sulfônico (0,3 g) foi aquecida a160 0C sob nitrogênio por 10 horas. A mistura foi resfriadaaté a temperatura ambiente e o resíduo triturado commetanol e, então, cristalizado a partir de butano-l-ol parafornecer um pó bege. A purificação por cromatografia decoluna em síliqa gel, eluindo com uma mistura de acetato deetila e diclorpmetano (0:1 a 1:0 por volume) forneceu ocomposto título como um sólido amarelo, 0,77 g.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2,50 (s, 3H) ; 3,90 (s, 2H);6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,20 - 7, 30 (m, 4H); 7,60 (d,J = 8,6 Hz, 1H) ; 11,05 (s, 1H) ; 14,90 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 334 (M+H)+, tempo deretenção 3,8 min.
Preparação: 1B: éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4-dihidroquinolina-5-ilóxi]ácido acético
Uma solução de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-2-metil-lH-quinolin-4-ona (0,56 g) emtetrahidrofurano (7,0 mL) foi limpa com nitrogênio eresfriada a -40 °C. Uma solução 1,0 M de bis (trimetilsilil)amida de sódio em tetrahidrofurano (1,7 mL) foiadicionada e a mistura resultante aquecida a 0°C durante 1hora. A mistura foi resfriada a -30 0C e uma solução deéster metilico de ácido bromoacético (0,26 g) emtetrahidrofurano (1,0 mL) foi adicionada e a misturaresultante aquecida à temperatura ambiente durante 2 horase, então, agitada nessa temperatura por 3 dias. A misturafoi diluída com ácido clorídrico 1,0 M aquoso e extraídacom acetato de etila e os extratos combinados foram lavadoscom solução de cloreto de sódio aquosa saturada e, então,secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removidosob pressão reduzida e purificação do resíduo porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de acetato de etila e diclorometano (1:19 a 19:1por volume) forneceu o composto título como uma goma,0,13 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 406 (M+H)+, tempo deretenção 3,1 min.
Preparação lc: éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metóxi-2-metilquinolina-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metila-4-oxo-l,4-dihidroquinolina-5-ilóxi]ácido acético (0,13 g) , iodometano (0,20 mL) , N,N-dimetilformamida (1,0 mL) e carbonato de potássio (0,14 g) foramagitados em temperatura ambiente por 22 horas. A misturafoi diluída com água e extraída com acetato de etila e osextratos combinados foram lavados com solução de cloreto desódio aquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de acetato de etila e diclorometano (1:19 a19:1 por volume) forneceu composto título como uma goma,0,059 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 420 (M+H)+' tempo deretenção 4,0 min.
Preparação ld: [ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metóxi-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metóxi-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácidoacético (0, 059 g), metanol (2,0 mL), solução de hidróxidode lítio aquosa saturada (0,25 mL) e água (0,4 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 15 horas. O metanol foiremovido sob pressão reduzida e o pH do resíduo ajustadopara 1 pela adição de ácido clorídrico 1,0 M aquoso. Apurificação por HPLC de fase inversa preparativa uitlizandoum gradiente açima de 30 minutos de acetonitrila em água(20% a 80% de modificador orgânico) forneceu o compostotítulo como um sólido amarelo, 0,060 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,55 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),4,20 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,80 (d,J = 8,6 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 406 (M+H)+, tempo deretenção 11,0 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 406 (M+H)+, tempo deretenção 3,5 min.Exemplo 2: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 31</formula>
Preparação 2a: éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ol (0,23 g) , Ν,Ν-dimetil formamida(5,0 mL) , carbonato de potássio (0,11 g) e éster metílicode ácido bromoacético (0,075 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 17 horas. A mistura foi concentrada sobpressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etila eessa mistura foi lavada com solução de cloreto de sódioaquosa saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de acetato de etila e ciclohexano (1:1 porvolume) forneceu o composto título, 0,11 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2,75 (s, 3H) , 2,85 (s, 3H) ,4,25 (s, 2H), 4,75 (s, 2H) , 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,95(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,65 (d,J = 8,3 Hz, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 404 (M+H)\ tempo deretenção 4,1 min.
Preparação 2b: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético(0,11 g) , acetonitrila (2,0 mL) e 4,0 M de solução dehidróxido de litio aquosa (2,0 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 1 hora. A acetonitrila foiremovida sob pressão reduzida e o pH do resíduo ajustadopara ~5 pela adição de solução de dihidrogenfosfato desódio aquosa saturada. A mistura resultante foi extraídacom acetato de etila e os extratos combinados secos sobresulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida.Purificação do resíduo por cromatografia de coluna em umcartucho de NH2 flash, eluindo com metanol e, então, 2,0 Mde amônia em metanol, forneceu o composto título, 0,10 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,60 (s, 3H) , 2,85 (s, 3H) ,4,25 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,65 (d,J = 8, 6 .Hz, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 390 (M+H)+, tempo deretenção 11,0 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 390 (M+H)+, tempo deretenção 3,5 min.
Exemplo 3: [3-(4-clorobenzil)-2-etóxi-4,7-dimetilquinolin-5-ila) ácido acético
Preparação 3a: 3-amino-5-metilfenolUma mistura de 5-metilbenzeno-l,3-diol (6,0 g) ,cloreto de amônio (3,0 g) , água (9,0 mL) e hidróxido deamônio (6,8 mL, 33% em água) foi vedada em uma bomba eaquecida a 180 0C por 17 horas. A mistura foi resfriada atéa temperatura ambiente e o precipitado resultante coletadopor filtração. A cristalização a partir de água forneceu ocomposto titulo, 1,7 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,05 (s, 3H) , 4,75 (br s,2H), 5,75 - 5,80 (m, 3H), 8,70 (s, 1H).
Preparação 3b: 3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-4 , 7-dimetil-1H-quinolin-2-ona
Uma mistura de 3-amino-5-metilfenol (0,25 g) eéster de etila de 2-(4-clorobenzil)-3-ácido oxobutirico(0,52 g) foi aquecida a 150°C sob nitrogênio por 7 horas.A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o resíduotriturado com metanol para fornecer o composto título comoum sólido quase branco, 0,32 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,20 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) ,4,00 (s, 2H), 6,40 (m, 1H) , 6,55 (m, 1H) , 7,20 (2H, d,J= 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,00 (1H, br s),11,50 (1H, br s).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 314 (M+H)+, tempo deretenção 3,14 min.
Preparação 3c: éster de ácidotrifluorometanossulfônico 3-(4-clorobenzil)-4,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidróquinolin-5-ila
Uma mistura de 3-(4-clorobenzila)-5-hidróxi-4,7-dimetila-lH-quinolin-2-ona (1,4 g) , N-feniltrifluorometanosulfonimida (1,75 g), carbonato de potássio (1,85 g) etetrahidrofurarjo (7,0 mL) foi aquecida por irradiação demicroondas a 120°C por 12 minutos. A mistura foi filtradae o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Purificaçãodo resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de acetato de etila e diclorometano(1:25 a 1:5 por volume) forneceu o composto título como umsólido quase branco, 3,3 g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2,40 (3H, s), 2,60 (s, 3H) ,4,15 (s, 2Η), 6,95 (m, 1Η) , 7,15 - 7,20 (m, 4Η) , 7,30 (m,1Η), 12,0 (s, 1Η).
MS: ESI (+ve) (Método Β): 446 (Μ+Η)+, tempo deretenção 4,1 min.
Preparação 3d: éster metílico de [3- (4-clorobenzil)-4,7-dimetil-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-ila]ácido acético
Uma mistura de éster de 3-(4-clorobenzil)-4,7-dimetil-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-ila ácido trifluorometanossulfônico (1,1 g), 1-(terc-butildimetilsililóxi)metóxieteno (2,7 mL), acetato de sódio (0,25 g),bis(dibenzilidenoacetona) paládio (0,07 g) e 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (0) (0,07 g) em N,N-dimetilformamida (15,0 mL) foi aquecida por irradiação cjemicroondas a 120 0C por 15 minutos. A mistura foi diluídacom acetato de etila, lavada com solução de cloreto deamônio aquosa saturada, água e solução de cloreto de sódioaquosa saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de acetato de etila e diclorometano (0:1 a1:3 por volume) forneceu o composto título como um óleolaranja pálido, 1,75 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),3,60 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,85 (s, 1H),7,10 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (d,J = 8,3 Hz, 2H), 11,75 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 370 (M+H)+, tempo deretenção 3,4 min.
Preparação 3e: éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-2-etóxi-4,7-dimetil quinolin-5-ila] ácidoacético
Uma mistura de éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-4,7-dimetil-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-ila]ácido acético (1,0 g) , bromoetano (0,24 mL) , carbonato depotássio (1,1 g) e N, N-dimetilformamida (10 mL) foiaquecida a 40 0C por 17 horas. A mistura foi diluída comacetato de etila e lavada com água e solução de cloreto desódio aquosa saturada e, então, seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida epurificação do resíduo por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etila ediclorometano (0:1 a 1:5 por volume) forneceu o compostotítulo como uma goma, 0,28 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,
2,35 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 4,05 (s, 2H) ,
4,15 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,15
(d, J = 8,6 H2, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,35 (s,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método B) : 398 (M+H)+, tempo deretenção 4,7 min.
Preparação 3f: [3-(4-clorobenzil)-2-etóxi-4,7-dimetilquinolin-5-ila] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-2-etóxi-4,7-dimetilquinolin-5-ila] ácidoacético (0,10 g), metanol (2,0 mL), solução de hidróxido delitio -aquosa saturada (0,20 mL) e água (0,4 mL) foi agitadaa 50 0C por 5 horas. O metanol foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo acidificado pela adição de ácidotrifluoroacético. O precipitado resultante foi coletado porfiltração, lavado com água e seco para fornecer o compostotítulo como um sólido branco, 0,095 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,
2,40 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , 4,15 (s, 2H) ,
4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,30(m, 2H), 7,50 (m, 1H), 12,50 (br s, 1H).MS: ESI (+ve) (Método A): 384 (M+H)+, tempo deretenção 13,4 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 384 (M+H)+, tempo deretenção 4,2 min.
Exemplo 4: [3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 4a: éster metilico de [3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de 3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ol (0,24 g), N,N-dimetilformamida (2,0 mL) ,carbonato de potássio (0,12 g) e éster metilico de ácidobromoacético (0,12 mL) foi agitada em temperatura ambientepor 17 horas. A mistura foi filtrada e o filtradoconcentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi trituradocom éter dietílico' e purificação adicional porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de éter terc-butil de metila e diclorometano (1:4 a3:7 por volume) forneceu o composto titulo, 0,078 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2,50 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) ,2,85 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) ,6,55 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 384 (M+H)+, tempo deretenção 2,5 min.
Preparação 4b: [3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metilico de [3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolina-5-ilóxi] ácido acético(0,045 g), acetonitrila (2,0 mL), tetrahidrofurano (1,0 mL)e 4,0 M solução de hidróxido de litio aquosa (2,0 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 2 horas. Os solventesorgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o pH doresíduo ajustado para 5-6 pela adição de solução dedihidrogenfosfato de sódio aquosa saturada. A misturaresultante foi extraída com clorofórmio e os extratoscombinados secos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e trituração do resíduo cométer dietílico e, então, metanol, forneceu o compostotítulo, 0,025 g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2,40 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) ,
2,80 (s, 3H), 4,20 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 6,70 (m, 1H) ,
7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (d,J= 8,6. Hz, 2H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 370- (M+H)+, tempo deretenção 7,5 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 370 (M+H)+, tempo deretenção 2,3 min.
Exemplo 5: [3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ila] ácido acético
Preparação 5a: 3- (4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-5-metilfenol (1,0 g) , 3-(4-clorobenzil)pentano-2,4-diona (1,7 g) e tolueno-4-ácidosulfônico (0,30 g) foi aquecida a 160 0C sob nitrogênio por3 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambientee o resíduo triturado com metanol para fornecer o compostotitulo, 1,5 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 312 (M+H)+, tempo deretenção 2,3 min.
Preparação 5b: éster de ácidotrifluorometanossulfônico 3- (4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-il
Uma mistura de 3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ol (0,32 g) , N-feniltrifluorometanossulfonimida(0,36 g), carbonato de potássio (0,42 g) e tetrahidrofurano(5,0 mL) foi aquecida por irradiação de microondas a 120 0Cpor 20 minutos. A mistura foi filtrada e o filtradoconcentrado sob pressão reduzida. Purificação do resíduopor cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de diclorometano e éter terc-butil de metila (9:1por volume) forneceu o composto título, 0,39 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2,55 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) ,2,75 (s, 3H), 4,25 (s, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 7,25 - 7, 40 (m,4H) .
Preparação 5c: éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ila]ácido acético
Uma mistura de ácido trifluorometanossulfônico 3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetil quinolin-5-il (0,39), 1-(terc-butildimetilsililóxi)-1-metoxieteno (0,95 mL),acetato de sódio (0,086 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,080 g) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0) (0,048 g) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL)foi aquecida por irradiação por microondas a 120 0C por 10minutos. A mistura foi diluída com solução de cloreto deamônio aquosa saturada e extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e osolvente removido sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de acetato de etila e ciclohexano (1:1 porvolume) forneceu o composto título, 0,11 g.
1H NMR (CD3OD): δ 2,50 (s, 3H), 2,55 (s, 3H),2,65 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,30 (s, 2H),7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,70 (m, 1H).
Preparação 5d: [3- (4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-ila] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-2,4,7-trimetilquinolin-5-il] ácido acético(0,10 g) , metanol (2,0 mL) e 4,0 M de solução de hidróxidode lítio aqugsa (2,0 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas. 0 metanol foi removido sob pressãoreduzida e o pH do resíduo ajustado para 5-6 pela adição desolução de dihidrogenfosfato de sódio aquosa saturada. Amistura resultante foi extraída com acetato de etila e osextratos combinados secos sobre sulfato de magnésio e osolvente removido sob pressão reduzida. Trituração doresíduo com acetonitrila forneceu o composto título,0,010 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,55 (s, 3H), 2,80 (s, 3H),3,05 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (m, 2H),7,25 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 8,70 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 354 (M+H)+, tempo deretenção 7,0 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 354 (M+H)+, tempo deretenção 2,4 min.
Exemplo 6: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ila] ácido acéticoPreparação 6a: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (2,2 g) , 3-(4-clorobenzil)pentano-2,4-diona (3,4 g) e tolueno-4-ácidosulfônico (poucos cristais) foi aquecida a 170 0C sobnitrogênio por 10 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e purificação por cromatografia decoluna em silica gel, eluindo com uma mistura de metanol ediclorometano (1:19 por volume), seguindo por trituraçãocom éter dietilico, forneceu o composto titulo como umsólido marrom pálido, 0,41 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,55 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) ,4,25 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,05 (d,J = 8,3 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,60 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H).
Preparação 6b: éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ila
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ol (0,20 g), N-feniltrifluorometanosulfonimida (0,26 g) , carbonato de potássio (0,25 g) etetrahidrofurano (2,0 mL) foi aquecida por irradiação pormicroondas a 120 0C por 10 minutos. A mistura foi diluídacom água e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com solução de cloreto de sódioaquosa saturada e secos sobre sulfato de sódio. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida e purificação do resíduopor cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com umamistura de acetato de etila e ciclohexano (1:19 por volume)forneceu o composto título como um sólido bege, 0,25 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2,70 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) ,4,30 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,80 (d,J = 8,4 Hz, 1Η).
Preparação 6c: éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ila] ácido acético
Uma mistura de éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetilquinolin-5-ila (0,24 g) , 1-(terc-butildimetilsililóxi)-1-metóxieteno (0,56 mL) , acetato de sódio(0,53 g) , tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0)(0, 024 g) e 1,1' -bis(difenilfosfino) ferroceno (0)(0,014 g) em N, N-dimetil formamida (2 mL) foi aquecida porirradiação por microondas a 120 0C por 10 minutos. Amistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água esolução de cloreto de sódio aquosa saturada e, então, seqasobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia de colunaem sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilae ciclohexano (1:9 a 1:6 por volume) para fornecer ocomposto título como um sólido rosa, 0,12 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2,60 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) ,3,70 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,90 (d,J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 3H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método B) : 388 (M+H)+, tempo deretenção 4,3 min.
Preparação 6d: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ila] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-5-ila] ácido acético(0,11 g), metanol (5,0 mL) e 1,0 M de solução de hidróxidode lítio aquosa (0,84 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 17 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo diluído com água. O pH da mistura foiajustado para 3-4 pela adição de 1,0 M de ácido clorídricoaquoso e o precipitado resultante coletado por filtração elavado com água. A cristalização a partir de soluçãoalcoólica metilada industrial forneceu o composto titulocomo um sólido branco, 0,056 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,55 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) ,4,20 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,80 (d,J = 8,1 Hz, I-H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 374 (M+H)+, tempo deretenção 10,9 min.
Exemplo 7: [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 7a: 8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetil quinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (0,36 g) , 3-(4-clorofenóxi)pentano-2,4-diona (0,57 g) e monohidrato deácido p-toluenossulfônico (0, 020 g) foi aquecida a 125 0Cpor 3 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambientee purificada por cromatografia de coluna em silica gel,eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etila(1:0 a 0:1 por volume) para fornecer o composto titulo comoum óleo marrom, 0,16 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2,55 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) ,6, 70 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,20(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 334 (M+H)+, tempo deretenção 4,2 min.Preparação 7b: éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetilquinolin-5-ol (0,16 g), Ν,Ν-dimetil formamida(3,0 mL), carbonato de potássio (0,20 g) e éster metilicode ácido bromoacético (0,88 g) foi agitada em temperaturaambiente por 15 horas. A mistura foi diluída comdiclorometano, lavada com água e seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida epurificação do resíduo por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano eacetato de eti^a (1:0 a 5:1 por volume) forneceu o compostotítulo como um sólido quase branco, 0,20 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 406 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 min.
Preparação 7c: [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético(0,20 g), metanol (5,0 mL), água (1,0 mL) e 5,0 M soluçãode hidróxido de sódio aquosa (1,0 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. 0 pH da solução foiajustado para 1 pela adição de 1,0 M ácido clorídrico e ometanol removido sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por HPLC de fase reversa preparativo utilizandoum gradiente durante 30 minutos de acetonitrila em água(40% a 98% de modificador orgânico) para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo-verde, 0,025 g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2,45 (s, 3H), 2,70 (s, 3H),3,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 13,15 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 392 (M+H)+, tempo deretenção 12,3 min.
Exemplo 8: [8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanila) -2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 44</formula>
Preparação 8a: 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanila)-2,4-dimetil quinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (0,36 g) , 3-(4-clorofenilsulfanil)pentano-2,4-diona (0,61 g) emonohidrato dq ácido p-toluenossulfônico (0,040 g) foiaquecida a 140 0C por 10 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e purificada por cromatografia decoluna em silica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano e acetato de etila (1:0 a 0:1 por volume)para fornecer : o composto titulo como um óleo marrom,20 0,050 g.
MS: ESI (-ve) (Método B) : 348 (M-H)", tempo deretenção 4,4 min.
Preparação 8b: éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanila)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanila)-2,4-dimetilquinolin-5-ol (0, 050 g) , N,N-dimetilformamida (2,0 mL), carbonato de potássio (0,059 g) e éstermetilico de ácido bromoacético (0,031 g) foi agitada emtemperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi diluídacom diclorometano e essa solução foi lavada com água e,então, seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foiremovido sob pressão reduzida para fornecer o compostotitulo como sólido marrom 0,11 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 422 (M+H)+, tempo deretenção 4,8 min.
Preparação 8c: [8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanil)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanil)-2,4-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácidoacético (0,11 g) , metanol (5,0 mL), água (1,0 mL) e 5,0 Mde solução de hidróxido de sódio aquosa (0,5 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 3 horas. O pH dasolução foi ajustado para 1 pela adição de 1,0 M de ácidoclorídrico aquoso. A mistura resultante foi purificada porHPLC de fase reversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água (30% a 90% demodificador orgânico) para fornecer o composto título comoum sólido branqo, 0,045 g.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2,70 (s, 3H), 3,15 (s, 3H),5,35 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d,J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 408 (M+H)+, tempo deretenção 13,1 min.
Exemplo 9: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 45</formula>
Preparação 9a: éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-metilquinolin-5-ilóxi]ácido acético
A uma mistura de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético (0, 080 g) , N,N-dimetilformamida (2,0 mL) ecarbonato de potássio (0,080 g) a -80 0C foi adicionadoclorodifluorometano (0,4 mL) . 0 frasco foi vedado e amistura resultante aquecida à temperatura ambiente e,então, agitada nessa temperatura por 17 horas. 0clorodifluorometano em excesso foi deixado evaporar e oresíduo diluído com água e extraído com acetato de etila.Os extratos combinados foram lavados com solução de cloretode sódio aquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio.0 solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecero composto título como um sólido marrom claro, 0,10 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 456 (M+H)+, tempo deretenção 4,3 min.
Preparação 9b: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4-çlorobenzil)-4-difluorometóxi-2-metilquinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,10 g), metanol (6,0 mL) , água (0,6 mL) esolução de hidróxido de lítio aquosa saturada (0,3 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 17 horas. 0 metanol foiremovido sob pressão reduzida e o pH do resíduo ajustadopara 4 pela adição de ácido acético glacial. 0 precipitadoresultante foi coletado por filtração e lavado com água.Purificação do sólido por HPLC de fase reversa preparativautilizando um gradiente durante 37 minutos de acetonitrilaem água. (20% a 95 % de modificador orgânico) forneceu ocomposto títulq como um sólido creme, 0,020 g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2,55 (s, 3H) , 4,30 (s, 2H) ,4,95 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d,J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,35 (d,J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 13,50 (br s,1H) .MS: ESI (+ve) (Método A): 442 (M+H)+, tempo deretenção 12,5 min.
retenção 3,9 min.
Exemplo 10: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-3-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 47</formula>
Preparação 10a: éster metilico de [4,8-dicloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,13 g) em oxicloreto de fósforo (5,0 mL)foi aquecida a 180°C em um reator de microondas por 15minutos. A mistura foi derramada em gelo e o pH da soluçãoajustado para 3 pela adição de acetato de sódio. A misturafoi extraída com acetato de etila e os extratos combinadoslavais com solução de carbonato de hidrogênio de sódioaquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio. 0solvente removido sob pressão reduzida para fornecer ocomposto título como um sólido beije, 0,12 g.
Preparação 10b: éster metilico de [ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [4,8-dicloro-3-(4-clorobenzil--2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético(0,12 g) paládio, 5% em peso em carvão ativado (0,010 g),etanol e 1.0 M de ácido clorídrico aquoso (1,0 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 17 horas sob umaatmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de
MS: ESI (+ve) (Método B) : 442 (M+H)+, tempo dehyflo, lavando com etanol e água e o solvente removido sobpressão reduzida para fornecer o composto titulo, 0,11 g.
Preparação 10c: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,10g), etanol (6,0 mL) , água (2,0 mL) e solução de hidróxidode litio aquosa saturada (2,0 mL), foi agitada emtemperatura ambiente por 5 horas. O etanol foi removido sobpressão reduzida e o pH do resíduo ajustado para 4 pelaadição de ácido acético glacial. O precipitado resultantefoi coletado por filtração, lavado com água e purificaçãopor HPLC de fase inversa preparativa utilizando umgradiente durante 37 minutos de acetonitrila em água (20% a95% de modificador orgânico) forneceu o composto títulocomo um sólido quase branco, 0,039 mg.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,60 (s, 3H) , 4,25 (s, 2H) ,4,90 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,6Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz,1H), 8,30 (s, 1H), 13,15 (Br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 376 (M+H)+, tempo deretenção 11,3 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 376 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min.
Exemplo 11: [7-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
<formula>formula see original document page 48</formula>Preparação 11a: 7-cloro-3-(4-clorobenzil) -2, 4-dimetil quinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-5-clorofenol (0,46 g) , 3-(4-clorobenzil) pentano-2,4-diona (0,72 g) e monoidrato deácido p-toluenossulfônico (0,26 g) foi aquecida a 160°C por2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com metanol (5,0 mL) e submetida a sonicação. Oprecipitado resultante foi coletado por filtração, lavadocom metanol e seco para fornecer uma mistura de 50:50 docomposto título e 5-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetilquinolin-7-ol como um sólido quase branco, 0,67 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 332 (M+H)\ tempo de.retenção 2,4 min.
Preparação 11b: éster de ácidotrifluorometanossulfônico 7-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-il
Uma mistura de 7-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ol e 5-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolin-7-ol (0,66 g) , N-fenil trifluorometanosulfonimida (0,86 g) , carbonato de potássio (0,82 g) etetraidrofurano (10 mL) foi aquecida por irradiação pormicroondas a 130°C por 20 minutos. A mistura foi filtrada eo filtrado concentrado sob pressão reduzida. A purificaçãodo resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com 1,2-dicloroetano forneceu uma mistura de 50:50do composto título e éster de ácidotrifluorometanossulfônico 5-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-7-il como uma goma de cor de mel, 0,86 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 464 (M+H)+, tempo deretenção 4,9 min.Preparação 11c: éster metílico de [7-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
Uma mistura de éster de ácidotrifluorometanossulfônico 7-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolin-5-il e éster de ácidotrifluorometanossulfônico 5-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-7-il (0,86 g), terc-butil-(1-metóxivinilóxi) dimetil silano (2,0 mL), acetato de sódio (0,18g), bis(dibenzilidenoacetona) paládio (0,05 g) e 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno(O) (0,05 g) em N,N-dimetilformamida (11,0 mL) foi aquecida por irradiação pormicroondas a 120°C por 15 minutos. A mistura foi diluídacom acetato de etila e essa solução foi lavada com soluçãode cloreto de amônio aquosa saturada e solução de cloretode sódio. aquosa saturada e então seca sobre sulfato c}emagnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida epurificação do resíduo por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano,acetato de etila e pentano (4:0:1 a 1:0:0 a 50:1:0 a 25:1:0a 12,5:1:0 por volume) forneceu o composto título como umagoma cor de mel, 0,25 g.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2,50 (s, 3H), 2,55 (s, 3H),3,60 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz,1H), 7, 90 (d, J = 2, 4 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 388 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min.
Preparação lld: [7-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [7-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético (0,24g), metanol (10 mL), água (2,0 mL) e solução de hidróxidode lítio aquosa saturada (1,0 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 17 horas. O pH da solução foiajustado para 5 pela adição de ácido acético glacial e ometanol removido sob pressão reduzida. O precipitadoresultante foi coletado por filtração e lavado com água.
Cristalização do sólido a partir de acetato de etilaforneceu o composto titulo como um sólido branco macio,0,16 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,45 (s, 3H) , 2,70 (s, 3h) ,3,75 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,25(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,70 (d, J =2,4 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 374 (M+H)+, tempo deretenção 7,8 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 374 (M+H)+, tempo deretenção 2,6 min.
Exemplo 12: [8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanila)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
<formula>formula see original document page 51</formula>
Preparação 12a: 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanila)-2,4-dimetil quinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (5,0 g) , 3-(4-clorofenil sulfanil) pentano-2,4-diona (8,4 g) ,monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (12 g) foi aquecidaa 140°C por 6 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente e purificada por cromatografia de coluna em silicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato deetila (1:0 a 1:1 por volume) para fornecer o compostotitulo como um sólido marrom, 1,3 g.MS: ESI (+ve) (Método B) : 350 (M+H)+, tempo deretenção 4,4 min.
Preparação 12b: éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanila)-2,4-dimetil quinolin-5-ila
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanila)-2,4-dimetil quinolin-5-ol (1,3 g), N-feniltrifluorometano sulfonimida (1,7 g), carbonato de potássio(1,6 g) e tetraidrofurano (10 mL) foi aquecida porirradiação por microondas a 120°C por 20 minutos. A misturafoi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida.
A purificação do resíduo por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de pentano ediclorometano (9:1 a 0:1 por volume) forneceu o compostotítulo, 0,27 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 482 (M+H)+, tempo deretenção 5,1 min.
Preparação 12c: éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanil)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácidoacético
Uma mistura de éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanil)-2,4-dimetil quinolin-5-il (0,31 g), terc-butil(1-metóxi vinilóxi) dimetil silano (0,71 mL), acetato desódio (0, 064 g), bis(dibenzilideno acetona) paládio (0,018g) e 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno (0) (0,018 g) emN,N-dimetil formamida (4,0 mL) foi aquecida por irradiaçãopor microondas a 120°C por 15 minutos. A mistura foidiluída com acetato de etila, e essa solução foi lavada comsolução de cloreto de amônio aquosa saturada e solução decloreto de soído aquosa saturada e então seca sobre sulfatode magnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida epurificação do resíduo por cromatografia de coluna emsilica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano ecicloexano {1:1 a 2:0 por volume) forneceu o compostotítulo como um sólido amarelo pálido, 0,15 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,75 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) ,3,60 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,95 (d, J =7,7 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 406 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 min.
Preparação 12d: [ 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanil) -2, 4-climetil quinolin-5-il] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanil)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácidoacético (0, 040 g) , metanol (2,0 mL) , água (0,4 mL) esolução de hidróxido de lítio aquosa saturada (0,2 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 17 horas. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído comágua (2,0 mL) e então o pH ajustado para 4 pela adição deácido cético glacial. O precipitado resultante foi coletadopor filtração, lavado com água e seco para fornecer ocomposto título como um sólido cinza-marrom, 0,038 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,70 (s, 3H) , 3,00 (s, 3h) ,4,15 (s, 2H) , 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,6Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 392 (M+H)+, tempo deretenção 12,4 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 392 (M+H)\ tempo deretenção 4,1 min.Exemplo 13: N-[2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolin-5-ilóxi)-acetil] metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Preparação 13a: N-{2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi]acetil} metanossulfonamidadimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,050 g), l,-(3-dimetil aminopropil)-3-cloridrato de etil carbodiimida(0, 037 g) , metanossulfonamida (0, 020 g) e 4-(N,N-dimetilamino) piridina (0,005g) em diclorometano (5,0 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foidiluída com diclorometano e essa solução foi lavada comágua e então seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e purificação do resíduo porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água (40% a 95% demodificador orgânico) forneceu o composto título como umsólido amarelo, 0,010 g.
1H NHR (DMSO-d6): δ 2,60 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) ,3,30 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 12,15 (br s, 1H) . .
MS: ESI (.+ve) (Método A): 467 (M+H)+, tempo deretenção 11,0 min.
Uma mistura de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-Exemplo 14: N-{2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolin-5-ilóxi]-acetil}-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Preparação 14a: N-{2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi]acetil} benzenossulfonamida
Uma mistura de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0, 050 g) , l-(3-dimetil amino propil.) -3- cloridrato de et.il carbodiimida(0, 037 g) , benzenossulfonamida (0, 030 g) , e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,05 g) em dicloroetano (5,0 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A misturafoi purificada por cromatografia de coluna em silica gel,eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:19por volume), seguido por trituração com cicloexano contendouma pequena quantidade de éter dietilico para fornecer ocomposto titulo como um sólido da cor de couro, 0,020 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,55 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) ,4,25 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,00(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,60 - 7,70(m, 4H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 12,55 (Br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 529 (M+H)\ tempo deretenção 12,4 min.Exemplo 15: [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2, 4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparação 15a: éster de ácidotrifluorometanossulfônico [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetil quinolin-5-il]
Uma mistura de [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetil quinolin-5-ol (0,50 g), N-feniltrifluorometanqssulfonimida (0,68 g), carbonato de potássio(0,62 g) e tetraidrofurano (3,0 mL) foi aquecida porirradiação por microondas a 120°C por 20 minutos. A misturafoi diluída com diclorometano e essa solução foi lavada comágua e solução de cloreto de sódio aquosa saturada e entãoseca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetatode etila e pentano (1:9 por volume) para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo, 0,36 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 466 (M+H)+, tempo deretenção 5,1 min.
Preparação 15b: éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster de ácidotrifluorometanossulfônico [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,q-dimetil quinolin-5-il (0,20 g), terc-butil-(1-metó^ivinilóxi) dimetil silano (0,40 g), acetato de sódio (0,0^4g), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0, 020 g) e 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno (0) (0,012 g) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) foi aquecida por irradiação pormicroondas a 120°C por 15 minutos. A mistura foi purificadapor cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com umamistura de pentano e diclorometano (9:1 a 0:1 por volume)para fornecer o composto titulo como um óleo amarelo, 0,034 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 390 (M+H)+, tempo deretenção 4,4 min.
Preparação 15c: [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorofenóxi)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético(0,035 g), metanol (5,0 mL) e 5.0 M de solução de hidróxidode sódio aquosa (0,36 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 4 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por HPLC de fase inversapreparativa utilizando um gradiente durante 30 minutos deacetonitrila em água (30% a 95% de modificador orgânico)para fornecer o composto título como um sólido branco,0,0050 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,45 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) ,4,25 (s, 2H), 6,85 (d, J = .9,1 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 9,1Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,8 Hz,1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 376 (M+H)+, tempo deretenção 11,6 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 376 (M+H)+, tempo deretenção 4,0 min.Exemplo 16 e 17: [ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético e [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido
Preparação 16a: 3- (4-clorobenzil)hexano-2,4-dionaUma solução de hexano-2,4-diona (5,7 g) em N, N-dimetil formamida (20 mL) foi adicionada em gotas duranteum período de 15 minutos a uma suspensão agitada de hidretode sódio (60 % em óleo, 2,2 g) em Ν,Ν-dimetil formamida (60mL) a -5°C. A mistura foi agitada em temperatura ambientepor 30 minutos e então uma solução de l-bromometil-4-clorobenzeno (11 g) em Ν,Ν-dimetil formamida (20 mL) foiadicionada em gotas durante um período de 20 minutos. Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por17 horas e então diluída com 1.0 M de ácido clorídricoaquoso (100 mL). A mistura foi extraída com éter dietílicoe os extratos combinados, lavados com 1.0 M de ácidoclorídrico aquoso e solução de cloreto de sódio aquosasaturada e então seca sobre sulfato de magnésio. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida e purificação do resíduopor cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de pentano e tolueno (1:1 a 1:2 a 0:1 por volume)forneceu o composto (55:45 mistura de tautômeros ceto-enol)como um sólido branco, 2,6 g.
1H NMR (CDCl3): δ 3 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (t, J =7.3 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.25-2.50 (m, 4H),3.05-3.25 (Μ, 2Η), 3.65 (s, 2Η) , 3.95 (t, J = 7.5 Hz, 1Η),7.05-7.10 (m, 4Η), 7.20-7.30 (m, 4Η).
Preparação 16b e 17a: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metil quinolin-5-ol e 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metil quinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-5-clorofenol (0,72 g) 3-(4-clorobenzil) hexano-2,4-diona (1,2 g) e monoidrato deácido p-toluenossulfônico (0,10 g) foi aquecida a 160°C por1,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente eentão purificada por cromatografia de coluna em silica gel,eluindo com uma mistura de tolueno e diclorometano (2:1 a3:2 a 1:1 a 2:3 a 1:2 a 1:4 a 0:1 por volume) para fornecercompostos de titulo, 0,25 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 346 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 e 3,9 min.
Preparação de 16C e 17b: éster metilico de [8-çloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético , e éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metil quinolin-5-ol e 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metil quinolin-5-ol (0,25 g) , Ν,Ν-dimetil formamida (4,0mL), carbonato de potássio (0,12 g) e éster metilico deácido bromo acético (0,12 g) foi agitada em temperaturaambiente por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato deetila e essa mistura foi lavada com solução de cloreto desódio aquosa saturada e então seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida parafornecer compostos título como um semi-sólido de cor demel, 0,26 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 418 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 e 4,8 min.
Preparação 16d e 17c: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metil quinolin-5- ilóxi] ácido acético e [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metil quinolin-5- ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metil quinolin-5- ilóxi] ácidoacético e éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metil quinolin-5- ilóxi] ácido acético (0,26 g) ,metanol (15 mL) , água (1,5 mL) e solução de hidróxido delitio aquosa saturada (1,5 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 3 horas. O pH da solução foi ajustado para 4pela adição de ácido acético glacial e o metanol removidosob pressão reduzida. O precipitado resultante foi coletadopor filtração e purificado por HPLC de fase inversapreparativa utilizando um gradiente durante 30 minutos deacetonitrila em água (40% a 98% de modificador orgânico)para fornecer [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metilquinolin-5- ilóxi] ácido acético como uma espuma amarela,0^049 g e [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metilquinolin-5- ilóxi] ácido acético como uma espuma amarela,0,10 g.
[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-etil-2-metilquinolin-5- ilóxi] ácido acético
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H),3.55 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 404 (M+H)\ tempo deretenção 11,7 min.
[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-metilquinolin-5- ilóxi] ácido acético
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J =7.4 Hz, 3H) , 2.80 (s, 3H) ,2.90 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 404 (M+H)+, tempo deretenção 12,6 min.
Exemplo 18 e 19: [ 8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético e [8-cloro-2-dif luorometóxi-3 - (4-fluorobenzil) -4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 61</formula>
Preparação 18a: éster de etila de 2-(4-fluorobenzil)- ácido 3-oxobutírico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (11,2g) em tetraidrafurano anidro (200 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,2 mL) e éster etílico deácido 3-oxobutírico (12,7 mL) . A mistura foi aquecida a15°C durante um período de 40 minutos e uma solução de 1-clorometil-4-fluorobenzeno (11,9 mL) em tetraidrofurano (40mL) foi adicionada e a mistura resultante aquecida a 70°Cpor 20 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água e o tetraidrofurano removido sobpressão reduziçla. O resíduo foi extraído com acetato deetila e os extratos combinados lavados com água e soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada e então seco sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por destilação sob pressãoreduzida (ponto de ebulição, 102-104°C a 0,42 mbar) parafornecer o composto como um óleo incolor, 12,4 g.1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3Η) , 2.20 (s, 3Η) ,3.15 (m, 2Η), 3.75 (t, J = 7.6 Hz, 1Η), 4.15 (m, 2Η), 6.95-7.00 (m, 2Η), 7.10-7.15 (m, 2Η).
Preparação 18b e 19b: éster metílico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético e éster metilico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (1,3 g), éster etílico de 2-(4-fluorobenzil)-ácido 3-oxobutírico (7,4 g) , ácidopolif osf órico (15 g) e dioxano (8,0 mL) foi aquecida a112°C por 5 horas. A mistura foi resfriada até atemperatura ambiente, diluída com água e. extraída comacetato de. etila. Os extratos combinados foram lavados comágua e secos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida, e o resíduo purificado porçromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de diclorometano e metanol (19:1 por volume) parafornecer os compostos título, 0,39 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H),4.05 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.85 (s, 2H),6.50-7.55 (m, 12), 9.00 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H).
Preparação 18c e 19c: éster metílico de [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético e éster metílico de [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético e éster metílico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,39 g) , Ν,Ν-dimetil formamida (70 mL) ,carbonato de potássio (0,41 g) e éster clorodifluorometilde ácido acético (0,22 mL) foi agitada a 80°C por 2 horas.A mistura foi diluída com água, extraída com acetato deetila e os extratos combinados secos sobre sulfato demagnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de cicloexano e acetato deetila (4:1 por volume) para fornecer os compostos títulqscomo uma mistura, 0,2 6 g.
1H NMR (CDC13): δ 2.65 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) ,3.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.75 (s, 2H) ,4.85 (s, 2H), 6.60-8.05 (m, 14H).
Preparação 18d e 19d: [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
[8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético e éster metílico de [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,26 g) , metanol (5,0 mL) , água (3,0 mL) esolução de hidróxido de lítio (0,13 g mL) , foi agitada emtemperatura ambiente por 1 hora. A solução foi acidifiçadapela adição de ácido clorídrico, extraída com acetato deetila e os extratos combinados secos sobre sulfato demagnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por HPLC de fase inversa preparativautilizando um gradiente durante 30 minutos de acetonitrilaem água para fornecer [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(fluorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético comoum sólido branco, 0,032 g e [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético comoum sólido branco, 0,029 g.[8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil0-2-metil quinolin-5-ilóxi] 'ácido acético
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2.55 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 4.90 (s,2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25 (t,J = 75 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 13.50 (br s, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 426 (M+H)+, tempo deretenção 11,6 min.
[8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-fluorobenzil)-A-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
1H NMR (DMS0-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.85 (s,2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.80 (d,J = 8.7 Hz, IH),, 7.90 (t, J = 72 Hz, 1H) , 13.20 (br s, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 426 (M+H)+, tempo deretenção 12,6 min.
Exemplo 20: [ 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 20a: 3-(4-metanossulfonil benzila)pentano-2,4-diona
Uma solução de pentano-2,4-diona (4,4 g) em N,N-dimetil formamida (10 mL) foi adicionada em gotas duranteum período de 15 minutos a uma suspensão agitada de hidretpde sódio (60 % em óleo, 1,7 g) em N,N-dimetil formamida (50 mL) a -5°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambientedurante 20 minutos e uma solução de l-bromometil-4-metanossulfonil benzeno (10 g) em N,N-dimetil formamida (20mL) foi adicionada em gotas durante um período de 10minutos. A mistura resultante foi agitada em temperaturapor 17 horas e então diluída com 1.0 M de ácido clorídricoaquoso (100 mL). A mistura resultante foi extraída com umamistura de éter dietílico e acetato de etila (1:1 porvolume) e os extratos combinados lavados com uma solução decloreto de sódio aquosa saturada e então secos sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e purificação do resíduo por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de cicloexanoe acetato de etila (2:1 a 1:2 por volume) forneceu compostotítulo como uma goma incolor, 3,7 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 6H) , 2.15 (s, 6H), 3.00 (s, 3H),3.05 (s, 3H), 3.25 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.00(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 4H) , 7.85-7.90 (m, 4H) .
Preparação 20b: 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetilquinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (0,36 g) , 3-(4-metanossulfonil benzila) pentano-2,4-diona (0,5 g) emonoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,05 g) foiaquecida a 160°C por 2,5 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e purificada por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano e acetato de etila (50:1 a 2:1 por volume)para fornecer o composto título 7:10 de mistura detautômeros ceto-enol) como um sólido beije, 0,32 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 376 (M+H)+, tempo deretenção 2,5 min.
Preparação 20c: éster metílico de [ 8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetil quinolin-5-ol (0,31 g), N,N-dimetilformamida (5,0 mL) , carbonato de potássio (0,46 g) e éstermetílico de ácido bromoacético (0,35 g) foi agitada emtemperatura ambiente por 17 horas. A mistura foi diluídacom acetato de etila e essa solução lavada com água esolução de cloreto de sódio aquosa saturada e então secasobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sobpressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura detolueno, diclorometano e acetato de etila (1:1:0 a 0:1:0 e0:1:1 por volume) forneceu o composto título como um sólidobranco, 0,20 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.20 (s,3H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 448 (M+H)+, tempo deretenção 3,4 min.
Preparação 20d: [8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi]-ácido acético (0,11 g) , metanol (5,0 mL) , água (1,0 mL) esolução de hidróxido de lítio aquosa saturada (0,5 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 3 dias. O pH da soluçãofoi ajustado para 4 pela adição de ácido acético glacial eo metanol removido sob pressão reduzida. O precipitadoresultante foi coletado por filtração, lavado com água eseco para fornecer o composto título como um sólido branco,0,08 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.60 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.15 (s,3H), 4.30 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.3 Hz, 2H).MS: ESI (+ve) (Método A): 434 (M+H)+, tempo deretenção 8,1 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 434 (M+H)tempo deretenção 2,8 min.
Exemplo 21: [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfonil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 21a: 8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanil)-2,4-dimetil quinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (5,0 g) , 3-(4-clorofenil sulfanil) pentano-2,4-diona (8,4 g) ,monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,20 g) e tolueno(150 mL) foi aquecida a refluxo por 2 dias. A mistura foiresfriada até a temperatura ambiente e o solvente removidosob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado à temperaturaambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. 0resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com águae solução de cloreto de sódio aquosa saturada e seco sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e purificação do resíduo por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano e cicloexano (1:9 por volume) forneceu ocomposto título como um sólido amarelo pálido, 0,99 g.1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.70 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método B) : 350 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 min.Preparação 21b: éster metilico de [ 8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanil)-2,4-dimetil quinolin-5-ol (0,99 g), Ν,Ν-dimetil formamida(40 mL), carbonato de potássio (0,60 g), e éster metilicode ácido bromoacético (0,32 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 24 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo diluído com água e essa mistura foiextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com água e solução de cloreto de sódio aquosasaturada e secos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e purificação do resíduo porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de acetato de etila e cicloexano (1:9 por volume)forneceu o composto título como um sólido branco, 0,2 6 g.1H NMR (CDCl3): δ 2.85 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),4.76 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 421 (M+H)+, tempo deretenção 4,2 min.
Preparação 21c: éster metilico de [ 8-cloro-3-[4-clorobenzenossulfonil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético e éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfonil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [ 8-cloro-3-(4-cloro fenil sulfanila)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético (0,050 g), ácido 3-cloroperóxi benzóico (0,040 g) eclorofórmio foi agitada em temperatura ambiente por 2horas. Após evaporação de solventes a mistura foipurificada por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (99:1por volume) para fornecer éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfonil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi ] ácidoacético como um sólido branco, 0,020 g e éster metilico de[8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfinil)-2, 4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético como um sólido creme, 0,056 g.
Éster metilico de [ 8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfonil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
MS: ESI (+ve) (Método B) : 454 (M+H)+, tempo deretenção 4,3 min.
Éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfinil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
MS: ESI (+ve) (Método B) : 438 (M+H)+, tempo deretenção 4,1 min.
Preparação 21d: [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfonil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfonil)-2,4-dimetil quinolin-5- ilóxi] ácidoacético (0, 020' g) , metanol (3,0 mL) e 1.0 M solução dehidróxido de sódio aquosa (0,22 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. 0 pH da solução foiajustado para 5 pela adição de ácido fórmico e o solventeremovido sob pressão reduzida. Purificação do residuo porHPLC de fase reversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água forneceu ocomposto titulo como um sólido amarelo pálido, 0,0025 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 3.00 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H),4.65 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz,2H), 8.25 (br s, 1H).MS: ESI (+ve) (Método A): 440 (M+H)+, tempo deretenção 11,4 min.
Exemplo 22: [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfinil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 70</formula>
Preparação 22a: [8-cloro-3-(4-clorobenzenossulfinil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
clorobenzenossulfinil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético (0, 050 g) , metanol (3,0 mL) e 1.0 M de solução dehidróxido de sódio aquosa (0,57 mL) foi agitada amtemperatura ambiente por 3 horas. 0 pH da mistura foiajustado para 5 pela adição de ácido fórmico e o solventeremovido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo porHPLC de fase reversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água forneceu ocomposto título como um sólido amarelo pálido, 0,029 g.1H NMR (DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.85 (s,2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz; 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.55-(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(4-MS: ESI (+ve) (Método A): 424 (M+H)+, tempo deretenção 10,6 min.Exemplo 23: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil-5-(lH-tetrazol-5-il metóxi) quinolina
<formula>formula see original document page 71</formula>
Preparação 23a: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] acetonitrila
Um mistura de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolin-5-ol (0,80 g), Ν,Ν-dimetil formamida (10mL), carbonato de potássio (1,0 g) e bromoacetonitrila(0,25 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila e essa misturafoi lavada com água e solução de cloreto de sódio aquosasaturada e então seca sobre sulfato de magnésio. O solventefoi removido sob pressão reduzida para fornecer compostotítulo como um sólido marrom claro, 0,90 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) ,4.30 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J =8.7 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 371 (M+H)+, tempo deretenção 4,3 min.
Preparação 23b: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil-5-(lH-tetrazol-5-ilmetóxi) quinolina
Uma mistura de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] acetonitrila (0,10 g), azida desódio (0,026 g), cloreto de amônio (0,022 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 mL) foi aquecida por irradiação pormicroondas a IOO0C por 45 minutos. A mistura foi diluídacom acetato de.etila (20 mL) e solução de cloreto de sódioaquosa saturada (20 mL). O precipitado resultante foicoletado por filtração, lavado com água e acetato de etilae seco para fornecer composto titulo como um sólido branco,0,14 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H) , 4.25 (s,2H), 5.30 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 414 (M+H)+, tempo de retenção 11,0 min.
Exemplo 24: [8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanil)-4-difluorometóxi-2-metil-quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 72</formula>
Preparação 24a: éster metilico de 2-(4-clorofenilsulfanil)-ácido 3-oxobutírico
A uma solução de éster metilico de 2-cloro-ácido3-oxobutírico (3,5 g) e 4-clorobenzenotiol (4,1 g) emdiclorometano.(60 mL) a 0°C foi adicionado trietil amina(4,0 mL). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente eentão agitada nessa temperatura por 3 dias. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo diluído cpmacetato de etila e essa mistura foi lavada com solução decloreto de sódio aquosa saturada e então seca sobre sulfatode magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de acetato de etila ecicloexano (1:4 por volume) para fornecer o composto títulocomo um sólido ceroso, 7,2 g.1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3Η) , 3.75 (s, 3Η) , 7.05 (d, J =8.7 Hz, 2Η), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2Η).
Preparação 24b: éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanila)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (2,1 g), éster metilico de 2-(4-clorofenil sulfanil)-ácido 3-oxobutírico (2,5 g) , ácidopolifosfórico (10 g) e dioxano (30 mL) foi tratada a 130°Cpor 2 dias. A mistura foi resfriada até a temperaturaambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água e o precipitado resultantecoletado por filtração, lavado com água e diclorometano eseco para fornecer composto título, 1,6 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 424 (M+H)+, tempo deretenção 3,4 min.
Preparação 24c: éster metilico de [8-cloro-3-(4-çlorofenil sulfanil)-4-difluorometóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanil)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,26 g) , Ν,Ν-dimetil formamida (5,0mL) , carbonato de potássio (0,25 g) e ésterclorodifluorometil de ácido acético (0,13 mL) foi agitada a80°C por 17 horas. A mistura foi diluída com água eextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada eseca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano e cicloexano (7:3 por volume) para fornecer ocomposto título, 0,044 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 474 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 min.
Preparação 24d: [8-cloro-3-(4-clorofenilsulfanil)-4-difluorometóxi-2-metil-quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorofenil sulfanil)-4-difluorometóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,044 g), tetraidrofurano (3,0 mL) e1.0 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (0,15 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução foiacidifiçada pela adição de 1.0 M de ácido clorídrico aquosoe o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foidiluído com acetato de etila e essa mistura lavada com águae então seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o sólido resultante lavadocom diclorometano e. seco para fornecer o composto título,0,024 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.65 (s, 3H), 4.90 (s, 2H),7.05-7.15 (m, 3H), 7.30 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 13.5 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 460 (M+H)+, tempo deretenção 12,7 min.
Exemplo 25: [ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-metil quinolin-5-il] ácido acético
Preparação 25a: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil-oxo-1,4-diidroquinolin-5-il] ácido acético
Uma mistura de éster metilico (3-amino-4-clorofenil) ácido acético (1,0 g), éster etílico de 2-(4-clorobenzil)-ácido 3-oxobutírico (1,3 g), ácidopolifosfórico (5 mL) e dioxano (10 mL) foi aquecida a 130°Cpor 1,5 horas. A mistura foi diluída com água e o pH dessasolução ajustado para 3 pela adição de acetato de sódio. 0precipitado resultante foi coletado por filtração epurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de diclorometano, acetato de etilae metanol (1:0:0 a 10:1:0 a 1:1:0 a 20:0:1 e 0:0:1 porvolume) para fornecer o composto título, 0,60 g.1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.40 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (s,2H), 4.10 (s, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz,1H), 10.35 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 376 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min.
Preparação 25b: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-metil quinolin-5-il] ácido acético
Uma mistura de [ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-il] ácido acético (0,45g), brometo de tetraetil amônio (0,025 g), 7.5 M solução dehidróxido de .sódio aquosa (1,6 mL) e dioxano (25 mL) foiaquecida a 80°C e então clorodifluorometano foi borbulhadoatravés dessa solução por 30 minutos. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente e o pH da solução ajustadopara. 5 pela adição de ácido acético glacial. A mistura foiextraída com acetato de etila e os extratos combinadoslavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada eentão secos sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida e purificação do resíduo por HPLC defase inversa preparativa utilizando um gradiente durante 30minutos de acetonitrila em água (40% a 95% de modificadororgânico) forneceu o composto título como um sólido quasebranco, 0,003 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.05 (s,2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 57 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 12.10 (br s,lH).
MS: ESI (+ve) (Método A): 426 (M+H)+, tempo deretenção 11,8 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 426 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min.
Exemplo 26: [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(metanossulfonil benzila)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 76</formula>
Preparação 26a: éster etilico de 2-(4-metanossulfonil benzila)-3- ácido 3-oxobutírico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (4,5g) em tetraidrofurano anidro (70 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,2 mL) e éster etilico deácido 3-oxobutírico (5,2 g). Após agitar a 15°C por 15minutos uma solução de l-bromometil-4-metanossulfonilbenzeno (10 g) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionada ea mistura resultante aquecida a 70°C por 17 horas. Amistura foi diluída com solução de ácido cítrico aquosasaturada (20 mL) e extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavados com solução de cloreto desódio aquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de pentano e diclorometano (2:1 a0:1 por volume) para fornecer o composto título como umagoma, 3,5 g.1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, J = 6.5 Hz, 3Η), 2.25 (s, 3Η),3.05 (s, 3Η), 3.25 (m, 2Η), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 1Η), 4.10-4.25 (m, 2Η), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2Η), 7.85 (d, J = 8.4Hz, 2Η).
Preparação 26b: éster metilico de [ 8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster etilico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (0,54 g), éster etilico de 2-(4-metanossulfonil benzil)- ácido 3-oxobutírico (0,75 g),ácido polifosfórico (2,5 mL) e dioxano (10 mL) foi aquecidaa 1300C por 20 horas. A mistura foi diluída com água e o pHdessa solução foi ajustado para 3 pela adição de acetato desódio. O precipitado resultante foi coletado por filtraçãoe. seqo, pa^a jornecer o composto título como um sólidobranco, 1,0 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (s,3H), 3.95 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.45.. (d, J = 8.1 Hz,. 2H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.80(d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.15 (br s,lH).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 450 (M+H)+, tempo deretenção 2,7 min.
Preparação 26c: éster metilico de [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura agitada de éster metilico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-2-metila-4-oxo-l, 4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,40 g), N,N-dimetilformamida (15 mL) e carbonato de potássio (0,37 g) foiresfriada a -80°C e clorodifluorometano foi borbulhadaatravés dessa solução por 30 minutos. O frasco foi vedado ea mistura resultante aquecida até a temperatura ambientedurante 30 minutos e então agitada nessa temperatura por 3dias e a seguir a 50°C por 6 horas. O clorodifluorometanoem excesso foi deixado evaporar e o resíduo diluído comacetato de etila. A mistura foi lavada com água e soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada e seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato deetila (1:0 e 1:2 por volume) para fornecer o compostotítulo como uma goma incolor, 0,41 g.
1H NMR (DMS0-CJ6) : δ 2.65 (s, 3H), 3.00 (s, 3H),3.85 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.85 (s,. 2H), 6.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.00 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ,7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 500 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min.
Preparação 26d: [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-4-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,13 g), metanol (20 mL),solução de hidróxido de lítio aquosa saturada (1,0 mL) eágua (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 45minutos. O pH da solução foi ajustado para 5 pela adição deácido acético glacial e o metanol removido sob pressãoreduzida. O precipitado resultante foi coletado porfiltração e purificado por HPLC de fase inversa preparativautilizando um gradiente durante 45 minutos de acetonitrilaem água (10% a 95% de modificador orgânico) para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo pálido, 0,014 g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2.55 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) ,4.45 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25(t, J = 75 Hz, 1Η), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2Η), 7.85 (d, J =8.4 Hz, 2Η), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1Η), 13.35 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 486 (M+H)+, tempo deretenção 9,6 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 486 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min.
Exemplo 27: [3- (4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-8-flúor-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 79</formula>
Preparação 27a: éster metilico de [3-(4-clorobenzil)-8-flúor-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (0,50 g) , éster etilico de 2-(4-clorobenzil)-ácido 3-oxobutírico (7,4 g) e ácidopolifosfórico (1,1 g) foi aquecida a 130°C por 2 horas. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída comágua e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com água e secos sobre sulfato desódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol(19:1 por volume) para fornecer o composto título, 0,29 g.1H NMR (CDCl3): δ 2.60 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H), 4.10 (s, 2H),4.80 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 5H).
Preparação 27b: éster metilico de [3-clorobenzil)-4-difluorometóxi-8-flúor-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acéticoUma mistura de éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-8-flúor-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,29 g) , Ν,Ν-dimetil formamida (10mL) , carbonato de potássio (0,62 g) e ésterclorodifluorometil de ácido acético (0,31 mL) foi agitada a700C por 17 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila.Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio eo solvente removido sob pressão reduzida. A purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de cicloexano e acetato de etila (4:1 porvolume) forneceu composto título, 0,18 g.
MS: ÇSI (+ve) (Método B) : 439 (M+H)+, tempo deretenção 4,1 min.
Preparação 27c: [3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-8-flúor-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metílico de [3- (4-clorobenzil) -4-difluorometóxi-8-flúor-2-metil quinolin-Éj-ilóxi] ácido acético (0,18 g), metanol (3,5 mL) , água (2, 0mL) , tetraidrofurano (3,5 mL) e solução de hidróxido delítio (0,036 g) foi agitada em temperatura ambiente por 30minutos. A solução foi acidifiçada pela adição de 1.0 M deácido clorídrico aquoso, extraído com acetato de etila e osextratos combinados secos sobre sulfato de sódio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e purificação doresíduo por HPI^C de fase inversa preparativa, utilizando umgradiente durante 30 minutos de acetonitrila em água,forneceu o composto título como um sólido amarelo, 0,088 g.1H NMR (DMS0-d6): δ 2.50 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s,2H), 7.00 (dd, J = 3.7, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.25 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.50 (dd, J = 8.8,10.2 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).MS: ESI (+ve) (Método A): 425 (M+H)+, tempo deretenção 11,2 min.
Exemplo 28: [8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila]2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
<formula>formula see original document page 81</formula>
Preparação 28a: 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetil quinolin-5-ol
Uma mistura de 3-amino-4-clorofenol (1,0 g) , 3-(4-metanossulfonil benzila) pentano-2,4-diona (0,53 g),ácido metanossulfônico (3 gotas) e tolueno (20 mL) foiaquecida em refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e o solvente removido sob pressãoreduzida. 0 resíduo foi diluído com acetato de etila eentão lavado com água e solução de cloreto de sódio aquosasaturada e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e purificação do resíduo porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de diclorometano e metanol (1:0 a 99:1 por volume)forneceu o composto título como um sólido amarelo pálido,0,32 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 376 (M+H)+, tempo deretenção 2,5 min.
Preparação 28b: éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetil quinolina-5-ila
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetil quinolina-5-ol (0,10 g) , N-feniltrifluorometanossulfonimida (0,11 g), carbonato de potássio(0,11 g) e tetraidrofurano (3,0 mL) foi aquecida porirradiação de microondas a 130°C por 5 minutos. A misturafoi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida.
A purificação do resíduo por cromatografia de coluna émsílica gel, eluindo com diclorometano forneceu o compostotítulo como um sólido creme, 0,11 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 508 (M+H)+, tempo deretenção 4,1 min.
Preparação 28c: éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácidoacético
Uma mistura de éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetil quinolina-5-ila (0,11 g), 1-(terc-butil dimetil sililóxi)-1-metóxi eteno (0,22 mL), acetatode sódio (0,019 g), bis(dibenzildeneacetona) paládio (0,006g) e 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno (0) (0,006 g) emN,N-dimetil formamida (1,0 mL) foi aquecida por irradiaçãopor microondas a 120°C por 20 minutos. A mistura foidiluída com acetato de etila e essa solução foi lavada comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada e então secasobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sobpressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografi.ade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano e metanol (1:0 a 99:1 por volume) forneceu ocomposto título como um óleo marrom, 0,050 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 431 (M+H)+, tempo deretenção 3,3 min
Preparação 28d: [8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-2,4-dimetil quinolin-5-il] ácidoacético (0,050 g), metanol (3,0 mL) e 1.0 M de solução dehidróxido de sódio aquosa (0,63 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 18 horas. O pH da solução foiajustado para 5 pela adição de ácido fórmico e o solventeremovido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água (30% a 70% demodificador orgânico) forneceu o composto título como umsólido branco, 0,0060 g.
1H NMR (CD3OD): δ 2.65 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H) ,4.25 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J -8. 6 Hz, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 418 (M+H)+, tempo deretenção 8,1 min
Exemplo 29: [8-cloro-4-difluorometóxi-2-etila-3-(4- metanossulfonilbenzila)- quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 83</formula>
Preparação 29a: éster etílico de 2-(4-metanossulfonil benzila)-ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (3,9g) em tetraidrofurano anidro (60 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,15 mL) e éster etílico c}eácido 3-oxopentanóico (5,0 g). A mistura foi aquecida àtemperatura ambiente e após 30 minutos uma solução de 1-bromometil-4-metanossulfonil benzeno (8,6 g) emtetraidrofurano (20 mL) foi adicionada e a misturaresultante aquecida a 70°C por 17 horas. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente e diluída com água (20 mL)e essa mistura foi extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavados com solução de cloreto desódio aquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etila(1:0 a 4:1 por volume) para fornecer o composto título comoum sólido branco, 3,6 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 313 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min
Preparação 29b: éster metílico de [8-cloro-2-etil-3- (4-metarjossulfonil benzil) -4-oxo-l, 4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-çlorofenóxi) ácido acético (0,54 g) , éster etílico de 2-(4~metanossulfonil benzila)-ácido 3-oxopentanóico (0,78 g) ,ácido polifosfórico (2,5 mL) e dioxano (10 mL) foi aquecidaa 130°C por 17 horas. A mistura foi diluída com água (1Q0mL) e o pH dessa solução ajustado em 4 pela adição deacetato de sódio. A mistura foi extraída com acetato deetila e os extratos combinados foram lavados com solução decloreto de sódio aquosa saturada e secos sobre sulfato demagnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida parafornecer o composto título como um sólido de cor de mel,1,2 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 462 (M+H)+, tempo deretenção 2,9 min
Preparação 29c: éster metílico de [8-cloro-4-difluorometóxi-2-eti1-3-(4-metanossulfonil benzila)quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-2-etil-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (1,2 g), Ν,Ν-dimetil formamida (15 mL)e carbonato de potássio (1,1 g) foi resfriada a -80°C eclorodifluorometano foi borbulhado através dessa soluçãopor 30 minutos. O frasco foi vedado e a mistura resultanteaquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos e entãoaquecida a 50 0C por 17 horas. O clorodifluorometano emexcesso foi deixado evaporar e o resíduo diluído comacetato de etila e essa mistura foi lavada com solução decloreto de sódio aquosa saturada e então seco sobre sulfatode magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato deetila (1:0 a 4:1 por volume) para fornecer o compostotítulo como uma goma clara, 0,27 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 514 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 m^n
Preparação 29d: [8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-(4-metanossulfonil benzila) quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-4-difluorometóxi-2-etila-3-(4-metanossulfonil benzila)quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,10 g), metanol (5,0 mL),água (1,0 mL) e solução de hidróxido de lítio aquosasaturada (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por45 minutos. O pH da solução foi ajustado para 5 pela adiçãode ácido acético glacial e o metanol removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água (2,0 mL) e oprecipitado resultante coletado por filtração, lavado comágua e seco para fornecer o composto título como um sólidobranco, 0,075 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.85 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J =8.4 Hz, 1Η), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2Η), 8.10 (t, J = 75 Hz,1Η).
MS: ESI (+ve) (Método A): 500 (M+H)+, tempo deretenção 10,7 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 500 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min
Exemplo 30: [3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-8- flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi]-ácido acético
<formula>formula see original document page 86</formula>
Preparação 30a: éster S-terc-butila 2-(4-clorobenzil)- ácido 3-oxotiobutírico
O copnposto titulo foi preparado pelo método daPreparação 34a utilizando l-bromometil-4-clorobenzeno eéster S-terc-butila ácido 3-oxotiobutírico
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H) , 2.20 (s, 3H) , 3.05-3.20 (m,·2H), 3.80 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.25 (d, J =8.5 Hz, 2H).
Preparação 30b: 2-(4-clorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3- oxobutiramida
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34b utilizando 3-amino-4-fluorofenol e éster S-ter-butil 2-(4-clorobenzil)-ácido 3-oxotiobutírico
1H NMR (DMS0-d6): δ 2.20 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H) ,4.15 (m 1H), 6,50 (m 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 10.6 Hz, 1H) ,7.25 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.95(s,1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 336 (M+H)\ tempo deretenção 3,2 min
Preparação 30c: 3-(4-clorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH- quinolin-2-ona
0 composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34c utilizando 2-(4-clorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3- oxobutiramida.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.60 (s, 3H), 4.00 (s, 2H) , 6.50 (dd, J= 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 10.15(s, 1H), 11.40 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 318 (M+H)+, tempo deretenção 3,3 min
Preparação 30d: éster metílico [3-(4-clorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método depreparação. 34d utilizando 3-(4-clorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
Preparação 30e: éster metilico [3-(4-clorobenzil)-2- difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi) ácido acético
Uma mistura de éster metilico [3-(4-clorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético (1,0 g) , Ν,Ν-dimetil formamida (15 mL) , carbonatode potássio (0,89 g) e éster clorodifluorometil de ácidoacético (1,1 mL) foi agitada a 70°C por 18 horas. A misturafoi diluída com água, extraída com acetato de etila e osextratos combinados secos sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de pentano e diclorometano (4:1 por volume)forneceu o composto título como um sólido branco, 0,49 g.1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.2 (s,2H), 5.0 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H) , 7.15 (d,J = 8.5 Hz, 2Η), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.50 (dd, J =8.8, 9.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 440 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 min
Preparação 30f: [3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi ] ácidoacético
Uma solução de éster metilico [3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético (0,45 g), tetraidrofurano (5,0 mL), metanol (5,0mL) e 1.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa (1,3mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Asolução foi açidifiçada pela adição de 1.0 M de ácidoclorídrico aqupso e extraída com acetato de etila. Qsextratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio eo solvente removido sob pressão reduzida. Cristalização doresíduo a partir de uma mistura de água e propan-2-olforneceu o composto título como um sólido branco, 0,33 g.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2.95 (s, 3H), 4.25 (s, 2H),4.75. (s, 2H), 6.85 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8.6 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.80(t, J =72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 426 (M-C3H6)+, tempo deretenção 12,6 min
Exemplo 31: [ 8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-isopropóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 88</formula>Preparação 31a: éster metílico [ 8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético e éster metilico [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (1,5 g), éster etilico 2- (4-fluorobenzil)-ácido 3-oxobutírico (1,7 g) e ácidopolifosfórico (15 g) foi aquecida a 100°C por 3 horas. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída comágua e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com água e solução de cloreto desódio aquosa saturada e então secos sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de acetato de etila ecicloexano (3:7 por volume) para fornecer éster metílico de[8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético como um sólidoamarelo-marrom, 0,13 g e éster metílico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4- diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético como um óleo marrom, 0,21 g.
Éster metílico [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-meti1-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético1H NMR (CDCl3) : δ 2.75 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 4.15 (s, 2H),4.70 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.2 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 390 (M+H)+, tempo deretenção 3,7 min
Éster metílico [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
1H NMR (CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 2H),4.80 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H).MS: ESI (+ve) (Método B) : 390 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min
Preparação 31b: éster metílico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-isopropóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5- ilóxi]ácido acético (0, 020 g) , N,N-dimetil formamida (1,0 mL) ,carbonato de potássio (0,020 g) e 2-iodopropano (0,050 g)foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A misturafoi diluída com água (20 mL), extraída com acetato de etilae os extratos combinados lavados com água e solução decloreto de sódio aquosa saturada e então secos sobresulfato de magnésio. O solvente removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia de colunaem sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilae cicloexano (1:9 por volume) para fornecer o compostotítulo como um sólido creme, 0,023 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H),3.80 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (s, 2H) , 5.60 (m, 1H),
6.50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m 2H) , 7.55(d, J. = 8 . 4Hz, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método B) : 432 (M+H)+, tempo deretenção 5,0 min
Preparação 31c: [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-isopropóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-isopropóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético (0, 020 g) , metanol (1,0 mL) e 1.0 M solução dehidróxido de sódio aquosa (0,25 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. 0 pH da solução foiajustado para 5 pela adição de ácido fórmico e o solventeremovido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água (30% a 90% demodificador orgânico) forneceu o composto titulo como umsólido branco, 0,0085 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.85 (s, 3H),4.15 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 376 (M-C3H6)+, tempo deretenção 14,3 min
Exemplo 32: [ 8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-isopropóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
Preparação 32a: éster metilico de . [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-isopropóxi-2-metil quinolin-5- ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-2-metil-4-oxo- 1,4-diidroquinolin-5- ilóxi]ácido acético (0, 020 g), Ν,Ν-dimetil formamida (1,0 mL),carbonato de potássio (0,020 g) e 2-iodopropano (0,050 g)foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A misturafoi diluída com água, extraída com acetato de etila e osextratos combinados lavados com água e solução de cloretode sódio aquosa saturada e então secos sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de acetato de etila ecicloexano (1:9 por volume) para fornecer o composto títulocomo um óleo marrom claro, 0,024 g.1H NMR (CDCl3) :δ 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6Η) , 2.60 (s, 3Η) ,3.80 (s, 3Η), 4.25 (s, 2H) , 4.60 (m, 1H), 4.80 (s, 2H) ,6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.65(d,J = 8.4Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 432 (M+H)+, tempo deretenção 4,2 min
Preparação 32b: [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-isopropóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(4-fluorobenzil)-4-isopropóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético (0,020 g) , metanol (1,0 mL) e 1.0 M solução dehidróxido de sódio aquosa (0,25 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas. 0 pH da solução foiajustado para 5 pela adição de ácido fórmico e o solventeremovido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água (30% a 90% demodificador orgânico) forneceu o composto título como umsólido amarelo pálido, 0,012 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H),4.25 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 376 (M-C3H6J+, tempo deretenção 10,3 min
Exemplo 33: 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônicoPreparação 33a: éster metílico de 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácidopropiônico
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolin-5-ol (0,18 g), Ν,Ν-dimetil formamida (2,0mL) , carbonato de potássio (0, 092 g) e éster metilico deácido 2-bromopropiônico (0,11 g) foi agitada em temperaturaambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com água,extraída com acetato de etila e os extratos combinadoslavados com água e solução de cloreto de sódio aquogasaturada e então secos sobre sulfato de magnésio. Osolvente removido sob pressão reduzida e o resídμopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de acetato de etila e cicloexano(1:9 a 1:4 por volume) para fornecer o composto título,0,092 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H),2.85 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.90 (q, J = 6.8Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.25. (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 418 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 min
Preparação 33b: 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Uma solução de éster metílico de 2-[ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil quinolin-5- ilóxi] ácidopropiônico (0, 092 g) , tetraidrofurano (2,0 mL) e 1.0 M desolução de hidróxido de lítio aquosa (0,25 mL) foi agitadaem temperatura ambiente por 30 minutos. O tetraidrofuranofoi removido sob pressão reduzida e o pH do resíduo foiajustado para 2 pela adição de 1.0 M de ácido clorídricoaquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila e osextratos combinados lavados com solução de cloreto de sódioaquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o sólidoresultante lavado com pentano para fornecer o compostotitulo, 0,080 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H),2.85 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.95 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 404 (M-C3H6J+, tempo deretenção 11,4 min
Exemplo 34: [ 8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparação 34a: éster S-terc-butil de 2-(4-metanossulfonil benzil)-ácido 3-oxotiobutírico
Uma solução de éster S-terc-butil ácido 3—oxotiobutirico (7,5 g) em 1,2-dimetóxi etano (10 mL) foiadicionada a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60%em óleo, 1,9 g) em 1,2-dimetóxi etano (100 mL) a -20°C. Amistura foi aquecida a O0C por 10 minutos e então umasolução de l-bromometil-4-metanossulfonil benzeno (12,9 g)em 1,2-dimetóxi etano (30 mL) foi adicionada em gotasdurante um período de 10 minutos. A mistura resultante foiaquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos e entãoagitada nessa temperatura por 17 horas. A mistura foidiluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada(70 mL) e as fases separadas. A fase aquosa foi extraídacom éter dietilico e as fases orgânicas combinadas foramsecas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removidosob pressão reduzida e purificação do resíduo porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de diclorometano e acetato de etila (1:0 a 4:1 porvolume) forneceu o composto, 7,1 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H),3.20-3.30 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
Preparação 34b: N-(2-cloro-5-hidróxi fenil)-2-(4-metanossulfonibenzil)-3-oxo-butiramida
Trifluoroacetato de prata (1,3 g) foi adicionadoem duas porções durante 20 minutos a uma solução agitada de3-amino-4-clorofenol (0,5 g) e éster S-terc-butil de 2-(4-metanossulfonil benzil)-ácido 3-oxobutírico (0,8 g) em 1,2-dimetóxi etano (10 mL) em temperatura ambiente. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas eentão filtrada através de hyflo, lavando com 1,2-dimetóxietano. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida epurificação do resíduo por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano eacetato de eti^a (1:0 a 0:1 por volume) forneceu o compostotítulo como um sólido pêssego pálido, 0,75 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 396 (M+H)+, tempo deretenção 2,7 min
Preparação 34c: 8-cloro-5-hidróxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metil-lH-quinolin-2-ona
Uma mistura de N-(2-cloro-5-hidróxi fenil)-2-(4-metanossulfonil benzil)-3-oxo-butiramida (0,25 g) e ácidometanossulfônico (1,1 g) foi aquecida a IOO0C por 10minutos. A mistura resfriada à temperatura ambiente ederramada em uma solução aquosa saturada de acetato desódio (20 mL). OP precipitado resultante foi coletado porfiltração, lavado com água e seco para fornecer o compostotitulo como um sólido rosa pálido, 0,21 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 378 (M+H)\ tempo deretenção 2,8 min
Preparação 34d: éster metilico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de 8-cloro-5-hidróxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metil-lH-quinolin-2- ona (0,20g), Ν,Ν-dimetil formamida (4,0 mL), carbonato de potássio(0,091 g) e éster metilico de ácido bromoacético (0,079 g)foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A misturafoi diluída com água (20 mL) e o pH ajustado para 4 pelaadição de ácido acético glacial. O precipitado resultantefoi coletado por filtração e purificado por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura cjediclorometano e acetato de etila (1:0 a 1:1 por volume)para fornecer o composto título como um sólido branco, 0,14 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),4.20 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.80 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J =8.9Hz,2H), 10.70 (br s,lH).
Preparação 34e: éster metilico de [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura agitada de éster metilico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-4- metila-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi) ácido acético (0,13 g), N,N-dimetilformamida (5,0 mL) e carbonato de potássio (0,12 g) foiresfriada a -80°C e então clorodifluorometano foiborbulhada através dessa solução por 30 minutos. O frascofoi vedado e a mistura resultante aquecida à temperaturaambiente durante 30 minutos e então aquecida a 40°C por 15horas. , 0 clorodifluorometano em excesso foi deixadoevaporar e o resíduo diluído com água. 0 precipitadoresultante foi coletado por filtração, lavado com água eseco para fornecer o composto título como um sólido branco,0,15 g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2.90 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 3.70 (s,3H) , 4.35 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ,7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.90 (t, J = 72 Hz, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método B) : 400 (M+H)+, tempo deretenção 4,0 min
Preparação 34f: [ 8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4- metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,14 g) , metanol (5,0 mL),solução de hidróxido de lítio aquosa saturada (0,5 mL) eágua (0,4 mL) foi. agitada em temperatura ambiente por 35minutos. O pH da solução foi ajustado para 5 pela adição deácido acético glacial e o metanol removido sob pressãoreduzida. O precipitado resultante foi coletado porfiltração, lavado com água e seco para fornecer o compostotítulo como um sólido branco, 0,13 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.90 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 4.30 (s,2H), 4.35 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.90 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 486 (M+H)+, tempo deretenção 10,9 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 486 (M+H)+, tempo deretenção 3,7 min
Exemplo 35: [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzila)-4-difluorometóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Preparação 35a: éster metílico (4-cloro-3-nitrofenóxi) ácido acético
Uma mistura de 4-cloro-3-nitrofenol (25 g), N,N-dimetil formamida (200 mL), carbonato de potássio (60 g) eéster metílico de ácido bromoacético (15,5 mL) foi agitadaem temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foidividida entre acetato de etila e água e a fase aquosaextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramsecos sobre sulfato de sódio e o solvente removido sqbpressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietíliqopara fornecer ρ composto título como um sólido branco, 30g·
1H NMR (CDCl3): δ 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J -3.0, 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J =8.9 Hz, 1H).
Preparação 35b: éster metílico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético
Uma solução de éster metílico de (4-cloro-3-nitrofenóxi) ácido acético (30 g) em metanol (100 mL) foiadicionada a uma mistura de ferro (26 g), cloreto de amônio(33 g) e água (400 mL) em temperatura ambiente. A misturaresultante foi aquecida em um banho ultra-sônico a 60°C por4 horas. A mistura foi basifiçada pela adição de hidróxidode sódio e então extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com 1.0 M de ácido clorídricoaquoso e o pH das fases aquosas combinadas foi ajustadopara 7-8 pela adição de hidróxido de sódio. O precipitadoresultante foi coletado por filtração e seco para fornecero composto título, 14 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 4.60 (s, 2H) , 5.35 (br s,2H), 6.10 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
Preparação 35c: éster etílico de 2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzila)-ácido 3-oxobutírico
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34a utilizando 1-bromometil 2-cloro-4-metanossulfonil benzeno e éster etílico de ácido 3-oxobutírico.
1HNMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H),3.05 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 6.4, 8.3 Hz,1H) , 4.10-4.25 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J =1:9, 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
Preparação 35d: éster metílico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzila)-2-metila-4-oxo-l, 4-diidroquinolin-5-ilóxi) ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (0,85 g), éster etílico de 2-(2~cloro-4-metanossulfonil benzila)-ácido 3-oxobutírico (2,1g) e ácido polifosfórico (10 g) foi aquecida a 130°C por2horas.. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água e extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio eo solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel parafornecer o composto título, 0,35 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 484 (M+H)+, tempo deretenção 3,1 minPreparação 35e: éster metílico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzila)-4-difluorometóxi-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzila)-2-metil-4-oxo-l, 4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,34 g), N,N-dimetilformamida (15 mL), carbonato de potássio (0,58 g) e ésterclorodifluorometil de ácido acético (0,4 mL) foi agitada'a70°C por 16 horas. A mistura foi diluída com água,extra dia com acetato de etila e os extratos combinadosforam secos sobre sulfato de sódio e então o solventeremovido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de cicloexano e acetato de etila (7:3 por volume)forneceu o composto título, 0,37 g.
MS: ESI (+ve.) (Método B) : 534 (M+H)+, tempo dpretenção 4,0 min
Preparação 35f: [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzila-4-difluorometóxi-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzila)-4-difluorometóxi-2-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0, 034 g), metanol (8,0mL), tetraidrofurano (8,0 mL), água (5,0 mL) e hidróxido delítio (0,027 g) foi agitada em temperatura ambiente por 1hora. A solução foi acidifiçada pela adição de 1.0 M ácidoclorídrico aquoso e extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio eo solvente removido sob pressão reduzida. A purificação doresíduo por HPLC de fase inversa preparativa utilizando umgradiente de acetonitrila em água forneceu o compostotítulo como um sólido amarelo, 0,09 g.1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H) , 4.55 (s,2H), 4.90 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.00 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.9,8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz,1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 520 (M+H)+, tempo deretenção 10,5 min
Exemplo 36: [80cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metil quinolin-5-il] ácidoacético
<formula>formula see original document page 101</formula>
Preparação 36a: éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzila)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il
Uma mistura de 8-cloro-5-hidróxi-3-(4-metanossulfonil. benzila)-4-metil-lH-quinolin-2-ona (0,67g), N-fenil trifluorometanossulfonimida (0,63 g), carbonatpde potássio (0,49 g) e tetraidrofurano (10 mL) foi aquecidapor irradiação por microondas a 130°C por 20 minutos. Amistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressãoreduzida. A purificação do resíduo por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano e acetato de etila (1:0 a 2:1 por volume)forneceu o composto título como um sólido quase branco, 0,64 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.25 (s,2H),.7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.80-7.85 (m, 3H), 11.35 (br s, 1H).MS: ESI (+ve) (Método B) : 510 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min
Preparação 36b: éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metila-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il] ácido acético
Uma mistura de éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-metanossulfonilbenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il (0, 042 g) , 1-(terc-butil dimetil sililóxi)-1-metóxi eteno (0,10 mL),acetato de sódio (0, 008 g) , bis(dibenzilideno acetona)paládio (0, 002 g) , e 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno(0) (0,002g) em Ν,Ν-dimetil formamida (0,8 mL) foi aquecidapor irradiação por microondas a 120°C por 15 minutos. Amistura foi diluída com acetato de etila e essa solução foilavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada esolução de cloreto de sódio aquosa saturada e então secasobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sobpressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano e acetato de etila (1:0 a 1:1 por volume)forneceu o composto título como um sólido quase branco,0,053. g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 434 (M+H)+, tempo deretenção 3,0 min
Preparação 36c: éster metílico de [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metilquinolin-5-il] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34e utilizando éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-il] ácido acético
MS: ESI (+ve) (Método B) : 484 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 minPreparação 36d: [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-metil quinolin-5-il] ácidoacético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-2-difluorometóxi-3-(4-metanossulfonil benzil)-4- meti!quinolin-5-il ácido acético (0, 030 g), metanol (2,0 mL) ,solução de hidróxido de litio aquosa saturada (0,20 mL) eágua (0,40 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2,5horas e então a 40°C por 2 horas. O pH da solução foiajustado para 5 pela adição de ácido acético glacial e osolvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foidiluído com água e o sólido coletado por filtração, lavadocom água e metanol e então seco para fornecer o compostotítulo como um sólido branco, 0,016 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.00 (s,2H), 4.35 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.4 0 (d, J=8.5 Hz, 2H)7,80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.90 (t, J = 73 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 470 (M+H)+, tempo deretenção 10,5 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 470 (M+H)+, tempo deretenção 3,5 min
Exemplo 37: [ 8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-(4- fluorobenzil) quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 103</formula>
Preparação 37a: éster etílico de 2 — (4 —fluorobenzil.) -ácido 3-oxopentanóico
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34a utilizando l-bromometil-4-fluorobenzeno eéster etilico de ácido 3-oxopentanóico.
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J =7.2 Hz, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.75(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.95 (ra, 2H), 7.15 (m, 2H).
Preparação 37b: éster metilico de [8-cloro-2-etil-3-(4-fluorobenzil)-4-hidróxi-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (1,0 g), éster etilico de 2-(4-fluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico (2,1 g) e ácidopolifosfórico (10 g) foi aquecida a 130°C por 4 horas. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída comágua e. extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos sobre sulfato de magnésio e osolvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (1:0 a19:1 por volume) para fornecer o composto título, 0,25 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 404 (M+H)tempo deretenção 3,6 min
Preparação 37c: éster metilico de [8-cloro-4-difluorometóxi-2-eti1-3-(4-fluorobenzil) quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [8-cloro-2-etil-3-(4-fluorobenzil)-4-hidróxi-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,25 g), Ν,Ν-dimetil formamida (11 mL),carbonato de potássio (0,51 g) e éster clorodifluorometilade ácido acético (0,33 mL) foi agitada a 70°C por 16 horas.
A mistura foi diluída com água, extraída com acetato deetila e os extratos combinados secos sobre sulfato de sódioe então o solvente removido sob pressão reduzida. Apurificação do resíduo por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com diclorometano forneceu o compostotítulo, 0,06 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 454 (M+H)+, tempo deretenção 4,6 min
Preparação 37d: [8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-(4-fluorobenzil)quinolin-5- ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-(4-fluorobenzil) quinolin-5-ilóxi]ácido acético (0, 060 g), metanol (1,5 mL) , tetraidrofurano(1,5 mL) , água (1,0 mL) e hidróxido de lítio (0,01 g) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foiacidifiçada pela adição de 1.0 M de ácido clorídricoaquoso., extraída com acetato de etila e os extratq.scombinados secos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e purificação do resíduo porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradiente deacetonitrila em água forneceu o composto título como umsólido amarelo, 0,022 g.
1H NMR (CD3OD): δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.90 (q, J =7.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.95-7.00 (m, 3H),7.10 (m, 2H), 7.15 (t, J = 75 Hz, IH)., 7.75 (d, J = 8.6 Hz,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 440 (M+H)+, tempo deretenção 12,6 min
Exemplo 38: [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil] -2,4,-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 105</formula>Preparação 38a: 3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzila) pentano-2,4-diona
Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,30 g) foiadicionada em porções a uma solução agitada de pentano-2,4-diona (0,92 g) em Ν,Ν-dimetil formamida (8,0 mL) a 0-10°C.A mistura resultante foi agitada a O-IO0C por 20 minutos eentão uma solução de l-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonilbenzeno (2,0 g) em Ν,Ν-dimetil formamida (3,0 mL) foiadicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 5 horas, e então diluída com águae essa mistura foi extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavados com água e solução decloreto de sódio aquosa saturada e então secos sobresulfato de magnésio.. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e purificação do resíduo por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato deetila e cicloexano (1:4 a 3:7 por volume) forneceu ocomposto título como um sólido branco, 1,2 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 303 (M+H)+, tempo deretenção 2,9 min
Preparação 38b: éster metílico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido ac[ético (0,35 g) , 3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil) pentano-2,4- diona (0,5 g) e ácidofosfórico (5,0 g) foi aquecida a IOO0C por 3,5 horas. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída comágua e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com água e solução de cloreto desódio aquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de acetato de etila e cicloexano(2:8 a 3:7 por volume) para fornecer o composto título comoum sólido ceroso amarelo pálido, 0,36 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 482 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min
Preparação 38c: [ 8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzila)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-(metanossulfonil benzil)-2,4-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,36 g), metanol (10 mL) e 1.0 M desolução de hidróxido de sódio aquosa (4,0 mL) foi agitadaem temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o pH do resíduo ajustadopara 5 pela adição de ácido fórmico. A purificação por HPlCde fase inversa preparativa utilizando um gradiente deacetonitrila em água (50% a 65% de modificador orgânico)forneceu o composto título como um sólido branco, 0,035 g.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2.55 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.25 (s,3H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.85 (d, J =8.2 Hz, 1H),6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H),7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 468 (M+H)+, tempo deretenção 9,6 min
Exemplo 39: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 107</formula>Preparação 39a: éster etílico de 2-(4-clorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (2,8g) em tetraidrofurano anidro (400 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (1,0 mL) e éster etilico deácido 3-oxopentanóico (3,0 g) . Após agitar em temperaturaambiente por 45 minutos uma solução de l-bromometil-4-clorobenzeno (4,3 g) em tetraidrofurano (100 mL) foiadicionada e a mistura resultante aquecida a 70°C por 24horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água e o tetraidrofurano removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e osextratos combinados secos sobre sulfato de magnésio e entãoo solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de cicloexano e éter terc-butil demetila (4:1 por volume) para fornecer o composto título,4,8 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 269 (M+H)+, tempo deretenção 4,0 min
Preparação 39b: éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-oxo-l,4-diidro quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metílico de. (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (0,53 g), éster etílico de 2-(4-clorobenzil)-ácido 3 oxopentanóico (0,66 g) , ácidometanossulfônico (0,032 mL) e tolueno (20 mL) foi aquecidaèm refluxo por 20 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água, extraído comacetato de etila e os extratos combinados secos sobresulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia de colunaem silica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano eacetato de etila (9:1 por volume) para fornecer o compostotítulo, 0,034 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 420 (M+H)+, tempo deretenção 3,8 min
Preparação 39c: éster metílico de [ 8-cloro-3-(4-cloro benzil)-4-difluorometóxi-2-etil quinolin-5-ilóxí]ácido acético
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34e utilizando éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-etil-4-oxo-l,4- diidro quinolin-5-ilóxi]ácido acético.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 470 (M+H)+, tempo deretenção 4,8 min
Preparação 39d: [ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [8-cloro-3-(4~çlorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil quinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,017 g) , tetraidrofurano (3,0 mL), e 1.0 Mde solução de hidróxido de lítio aquosa saturada (0,20 mL)foi agitada em'temperatura ambiente por 1 hora. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído comágua. O pH da jnistura resultante foi ajustado para 5 pelaadição de diidrogenfosfato de sódio e extraído com acetatode etila., Os extratos combinados foram secos sobre sulfatode magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida. Apurificação do sólido por HPLC de fase inversa preparativautilizando um gradiente de acetonitrila em água (30% a 95 %de modificador orgânico) forneceu o composto título, 0,010g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.90 (q, J =7.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.6Hz, 1Η), 6.85 (t, J = 75 Hz, 1Η), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2Η) ,7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2Η), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1Η).
MS: ESI (+ve) (Método A): 456 (M+H)+, tempo deretenção 13,4 min
Exemplo 40: [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-2-difluorometóxi-4- metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparação 40a: éster S-terc-butil de 2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-ácido 3-oxotiobutírico
O composto titulo foi preparado pelo método daPreparação 34a utilizando l-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil benzeno e éster S-terc-butil de ácido 3-oxotiobutirico.
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 3.10 (s, 3H),3.80 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9,8.1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 375 (M+H)+, tempo deretenção 3,7 min
Preparação 40b: N-(2-cloro-5-hidróxi fenil)-2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-3-oxobutiramida
O composto titulo foi preparado pelo método daPreparação 34b utilizando 3-amino-4-clorofenol e éster S-terc-butil 2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-ácido 3-oxotiobutirico
MS: ESI (+ve) (Método B) : 430 (M+H)+, tempo deretenção 2,97 minPreparação 40c: 8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34c utilizando N-(2-cloro-5-hidróxi fenil)-2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-3-oxobutiramida.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.55 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.15 (s,2H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H),8,00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.50 (br s, IH).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 412 (M+H)+, tempo deretenção 3,1 min
Preparação 40d: éster metílico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-4-metil-2-oxo-l, 2~diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
0 composto título foi preparado pelo método daPreparação 34d utilizando 8-cloro-3-(2-cloro-4metanossulfonil benzil)-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.60, (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 3.70 (s,3H), 4.20 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.75(dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.75(br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 484 (M+H)+, tempo deretenção 3,4 min
Preparação 40e: éster metílico de [8-cloro-3-(Z~cloro-4-metanossulfonil benzil)-2-difluorometóxi-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34e utilizando éster metílico de [8-cloro-3- (2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.MS: ESI (+ve) (Método B) : 534 (M+H)+, tempo deretenção 4,3 min
Preparação 40f: [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metilico de [8-cloro-3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-2-difluorometóxi-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,50 g) , metanol (10 mL) ,solução de hidróxido de litio aquosa saturada (0,5 mL) eágua (1,0 mL) foi agitada a 40°C por 3 horas. O metanol foiremovido sob pressão reduzida e o pH do resíduo ajustadopara 4 pela adição de ácido acético glacial. O precipitadoresultante foi coletado por filtração, lavado com água,metanol e éter dietílico, e então seco para fornecer ocomposto título como um sólido branco, 0,15 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.85 (s, 3H), 3.25 (s, 3H) , 4.30 (s,2H), 4.35 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.00 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 72 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 520 (M+H)+, tempo deretenção 11,7 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 520 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 mín
Exemplo 41: [8-cloro-2,4-dietil-3-(4-metanossulfonil benzil) quinolin-5-ilóxi] ácido acéticoPreparação 41a: 4-(4-metanossulfonil benzil)heptano-3,5-diona
Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,17 g) foiadicionado em porções a uma solução agitada de heptano-3,5-diona (0,54 mL) em Ν,Ν-dimetil formamida (4,0 mL) a 0-10°C.A mistura resultante foi agitada a 0-10°C por 10 minutos eentão uma solução de l-bromometil-4-metanossulfonil benzeno(1,2 g) em Ν,Ν-dimetil formamida (2,0 mL) foi adicionada emgotas. A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 18 horas, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram lavados comágua e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada esecos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removidosob pressão reduzida e purificação do resíduo porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de acetato de etila e cicloexano (1:4 por volume)forneceu o composto título como um sólido branco, 0,61 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 297 (M+H)+, tempo deretenção 3,0 e 3,4 min
Preparação 41b: éster metílico de [8-cloro-2,4-dietil-3-(4-metanossulfonil benzil) quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino~4-clorofenóxi) ácido acético (0,35 g) , 4-(4-metanossulfonilbenzil)heptano-3,5- diona (0,49 g) e ácidopolifosfórico (5,0 g) foi aquecida a 100°C por 2 horas. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída cqmágua e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados fo£am secos sobre sulfato de magnésio e osolvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo. com uma mistura de diclorometano e metanol(99,5:0:5 por volume) para fornecer o composto título, 0,20g·
MS: ESI (+ve) (Método B) : 576 (M+H)+, tempo deretenção 4,1 min
Preparação 41c: [8-cloro-2,4-dietil-3-(4-metanossulfonil benzil) quinolin-5-ilóxi) ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [8-cloro-2,4-dietil-3-(4-metanossulfonil benzil) quinolin-5-ilóxi] ácicioacético (0,20 g) , metanol (4,0 mL) e 1.0 M de solução dehidróxido de sódio aquosa (2,0 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 5 horas. 0 pH da solução fpiajustado para 5 pela adição de ácido fórmico e o solventeremovido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradiente deacetonitrila em água (40% a 85% de modificador orgânico)forneceu o composto título como um sólido amarelo pálido,0,034 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.25 (t, J =7.2 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.2 Hz,2H), 3.15 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 462 (M+H)+, tempo deretenção 10,4 min
Exemplo 42: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil-5-(lH-tetrazol-5-il) quinolinaPreparação 42a: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolina-5-carbonitrila
Uma mistura de éster de ácidotrifluorometanossulfônico 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil-quinolin-5-il (0,29 g), cianeto de zinco (0,036 g),tetraquis (trifenil fosfina) paládio (O), (0,071 g) em N,N-dimetil formamida (8,0 mL) foi aquecida por irradiação pormicroondas a 125°C por 10 minutos. A mistura foi diluídacom água e o precipitado resultante coletado por filtraçãoe então purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de cicloexano, diclorometano eacetato de etila (1:1:0 a 0:1:0 a 0:20:1 por volume) parafornecer o composto título como um sólido branco, 0,17 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.30 (s, 2H),6.90 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 341 (M+H)+, tempo cieretenção 4,6 mí:n
Preparação 42b: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2,4-dimetil-5-(lH-tetrazol-5-il) quinolina
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2, 4-dimetil quinolina-5-carbonitrila (0, 048 g) , tolueno (1,5mL) , azida de trimetilsilila (0,081 g) e óxido de dibutilestanho (0,007 g) foram vedados em um frasco e aquecidos a100°C por 66 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente e diluída com acetato de etila. A misturaresultante foi lavada com solução de carbonato dehidrogênio de sódio aquosa saturada e o pH da fase aquosafoi ajustado pára 5 pela adição de ácido acético glacial. Oprecipitado resultante foi coletado por filtração, lavadocom solução de ácido acético aquosa diluída e seco parafornecer composto título como um sólido branco, 0,017 g.1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.25 (s,2H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 384 (M+H)+, tempo deretenção 11,2 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 384 (M+H)+, tempo deretenção 3,8 min
Exemplo 43: [ 8-cloro-4-difluorometóxi-2-isopropil-3-(4-metanossulfonil benzil) quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Preparação 43a: éster etilico de 2-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,54 g) em tetraidrofurano anidro (200 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,1 mL) e éster etilico de 4-metil- ácido 3-oxopentanóico (0,65 mL). Após agitar emtemperatura air^biente por 45 minutos uma solução de 1-bromometil-4-metanossulfonil benzeno (1,0 g) emtetraidrofurano (50 mL) foi adicionada e a misturaresultante aquecida a 70°C por 24 horas. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente, diluída com água e otetraidrofurano removido sob pressão reduzida. O resíduofoi extraído com acetato de etila e os extratos combinadossecos sobre sulfato de magnésio e então o solvente removidosob pressão reduzida para fornecer composto título, 1,4 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 327 (M+H)+, tempo deretenção 3,3 min
Preparação 43b: éster metílico de [8-cloro-2-isopropil-3-(4-metanossulfonil benzila)-4-oxo-l, 4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (0,70 g), éster etilico de 2-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil- ácido 3-oxopentanóico (1,4g) , ácido polifosfórico (3,6 g) e dioxano (50 mL) foiaquecida a 120°C por 2 dias. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato deetila e cicloexano (1:1 por volume) para fornecer ocomposto título, 0,79 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 478 (M+H)+, tempo deretenção 3,4 min
Preparação 43c: éster metilico de [8-cloro-4-difluorometóxi-2-isopropil-3-(4-metanossulfoniIbenζenil)quinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34e utilizando éster metilico de [8-cloro-2-isopropil-3-(4--metanossulfonil benzil)-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.00 (s, 3H),3.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.85 (s, 2H),6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7.25 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5Hz, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 528 (M+H)+, tempo deretenção 4,2 min
Preparação 43d: [8-cloro-4-difluorometóxi-2-isopropil-3-(4- metanossulfonil benzil) quinolin-5-ilóxi]ácido acéticoUma mistura de éster metílico de [8-cloro-4-difluorometóxi-2-isopropil-3-(4-metanossulfonil benzil)
quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0, 040 g) , tetraidrofurano(3,0 mL) e 1.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa(0,10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuodiluído com água e então o pH ajustado para 5 pela adiçãode diidrogenfosfato de sódio. A mistura foi extraída comacetato de etila e os extratos combinados secos sobresulfato de magnésio e então o solvente removido sob pressãoreduzida para fornecer o composto título, 0,025 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 2.50 (m, 1H) ,3.15 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7,50 (t, J = 75 Hz, IH)',7.80-7.85 (m,3H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 514 (M+H)+, -tempo deretenção 11,7 min
Exemplo 44: [8-cloro-2-ciano-3-(4-metanossulfonilbenzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 118</formula>
Preparação 44a: éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-2-trifluorometanossulfonilóxi quinolin-5-ilóxi] ácido acéticoUma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,22 g) , N-feniltrifluorometanossulfonimida (0,35 g), carbonato de potássio(0,090 g) e N,N-dimetil formamida (5,0 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 17 horas. A mistura foi divididaentre diclorometano e água e a fase aquosa extraída comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadascom água, secas sobre sulfato de sódio e o solventeremovido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo comdiclorometano forneceu o composto título, 0,080 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 582 (M+H)+, tempo deretenção 4,1 min
Preparação 44b: éster metílico de [8-cloro-2-ciano-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-2-trifluorometanóssulfonilóxi quinolin-5-ilóxi] ácido acético(0, 080 g), ciarçeto de zinco (0,010 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0, 030 g), e cloreto de lítio (0,001g) em N, N-dimetil formamida (8,0 mL) foi aquecida porirradiação por microonda a 120°C por 15 minutos. A misturafoi diluída com água e o precipitado resultante coletadopor filtração, lavada com água e éter dietílico e entãoseca para fornecer o composto título, 0,056 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 459 (M+H)+, tempo deretenção 3,7 min
Preparação 44c: [8-cloro-2-ciano-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metílico de [8-cloro-2-ciano-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0, 056 g), metanol (1,5 mL),tetraidrofurano (1,5 mL), água (2,0 mL) e hidróxido delitio (0,60 g) foi agitada em temperatura ambiente por 1hora. A mistura foi dividida entre acetato de etila e 1.0 Mde ácido clorídrico aquoso. A fase aquosa foi extraída comacetato de etila e as fases orgânicas combinadas foramsecas sobre sulfato de sódio e o solvente removido sobpressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC de faseinversa preparativa utilizando um gradiente durante 30minutos de acetonitrila em água forneceu o composto títulocomo um sólido branco, 0,015 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H) , 4.60 (s,2H), 4.90 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz,1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 445 (M+H)+, tempo deretenção 9,8 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 445 (M+H)+, tempo deretenção 3,3 min
Exemplo 45: [4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparação 45a: éster metílico de 2 —(4 —metanossulfonil benzil)- ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (2,7g) em tetraidrofurano anidro (35 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,1 mL) e éster metílico deácido 3.-oxopentanóico (3,2 g) . Após agitar em temperaturaambiente por 15 minutos uma solução de l-clorometil-4-metanossulfonil benzeno (5,0 g) em tetraidrofurano (15 mL)foi adicionada e a mistura resultante aquecida a 70°C pqr16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água e o tetraidrofurano removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila esolução de cloreto de amônio aquosa diluída. A fase aquosafoi extraída com acetato de etila e as fases orgânicascombinadas secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de tolueno, diclorometano e acetato de etila (1:1:0a 0:1:0 a 0:4:1 por volume) para fornecer o composto títulocomo um sólido branco ceroso, 3,0 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 299 (M+H)+, tempo deretenção 3,0 min
preparação 45b: éster metílico de [2-etil-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (1,0 g), éster metílico de 2-(4-metanossulfonil benzil)-3-ácido oxopentanóico (1,4 g),ácido.polifosfórico (5 mL) e dioxano (20 mL) foi aquecida a130°C por 17 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água e o pH ajustado para 4 pelaadição de acetato de sódio. A mistura foi extraída comacetato de etila e os extratos combinados secos sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida para fornecer o composto título como uma goma corde mel, 2,3 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 448 (M+H)+, tempo deretenção 2,6 min
Preparação 45c: éster metílico de [4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)quinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [2-etil-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 498 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min
Preparação 45d: [4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil) quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [4~difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,82 g) , metanol (33 mL),5.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa (0,7 mL) , eágua (1,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 35minutos. O pH da mistura foi ajustado para 4 pela adição deáçido acético glacial e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água (4,0 mL) e osólido coletado por filtração, lavado com água e seco paçafornecer o composto título como um sólido creme pálido,0,60 g.
1H NMR .(DMSO-d6) : δ 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.80 (q, J =7.3 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.45 (s, 2H) , 6.80(dd, J = 3.6, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45(dd, J - 8.9, 10.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.20(t, . J =. 75 Hz, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 484 (M+H)+, tempo deretenção 9,6 m^n
MS: ESI (+ve) (Método B) : 484 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 minExemplo 46: [3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético
<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparação 46a: éster S-terc-butílico de 2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-ácido 3-oxotiobutírico
O composto titulo foi preparado pelo método daPreparação 34a utilizando l-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil benzeno e éster S-terc-butilico de ácido 3-oxotiobutírico.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 377 (M+H)+, tempo deretenção 3,8 min
Preparação 46b: 2-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida
O composto titulo foi preparado pelo método daPreparação 34b utilizando 3-amino-4-fluorofenol e éster S-terc-butilico de 2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-ácido3-oxotiobutírieo.
1H NMR (CD3OD) : δ 2.30 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H), 3.50 (m, 1H),4.15 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 10.5 Hz,1H), 7.20 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J -1.9, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 378 (M+H)+, tempo deretenção 2,8 min
Preparação 46c: 3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
O composto titulo foi preparado pelo método daPreparação 34c utilizando 2-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida.1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.10 (s,2H) , 6.55 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 1H), 7,10-7.20 (m, 2H) ,7.75 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ,11.35 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 396 (M+H)+, tempo deretenção 3,0 min
Preparação 46d: éster metilico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34d utilizando 3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 468 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 mi:n
Preparação 4e: éster metilico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.70 (s,3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.55 (m,1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 72 Hz,1H), 8.10(d,J = 1.8Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 518 (M+H)+, tempo deretenção 4,1 min
Preparação 46f: [3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma solução de éster metilico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metilquinolin-5- ilóxi] ácido acético (0,22 g), metanol (8,0mL), 5.0 M solução de hidróxido de litio aquosa (0,4 mL) eágua (0,8 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2horas. O pH da solução foi ajustado para 4 pela adição deácido acético glacial e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água (4,0 mL) e osólido coletado por filtração, lavado com água e metanol eseco para fornecer o composto título como um sólido branco, 0,17 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.25 (s,2H), 4.30 (s, 2H), 6.75 (dd,-J = 4.1, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 9.9 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 1.9, 8.2 Hz, IH), 7.8 0 (t, J = 72 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1..9 Hz, ..1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 504 (M+H)+, tempo deretenção 11,3 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 504 (M+H)+, tempo deretenção 3,7 min
Exemplo 47: [3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil) 4- difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi]ácido acético
Preparação 47a 3-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-2-etil-8-flúor-5-hidróxi-lH-qüinolin-4- ona
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (1,2g) em tetraidrofura.no anidro (200 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (1,0 mL) e éster metílico deácido 3-oxopentanóico (1,2 g). Após agitar em temperaturaambiente por 45 minutos uma solução de l-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil benzeno (2,5 g) em tetraidrofurano(50 mL) foi adicionada e a mistura resultante agitada etemperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi diluída cómágua e o tetraidrofurano removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi extraído com acetato de etila e os extratoscombinados secos sobre sulfato de magnésio. O solvente fqiremovido sob pressão reduzida e o resíduo purificado porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de cicloexano, éter dietílico, acetato de etila ediclorometano (1:1:0:0 a 0:0:1:9 por volume) para fornecero composto título, 3,0 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 333 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min
Preparação 47b: éster metílico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-2-etila-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (1,0 g) , éster metílico de 2-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-ácido 3-oxopentanóico(2,1 g) , ácido polifosfórico (10 g) e dioxano (10 mL) foiaquecida a 130°C por 18 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram lavados comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada e secos sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia de colunaem sílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano emetanol (19:1 por volume) para fornecer o composto título,1,6 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 402 (M+H)+, tempo deretenção 3,0 min
Preparação 47c: éster metílico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método da
Preparação 34e utilizando éster metílico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo- 1,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.80 (q, J =7.4 Hz, 2H) , 3.30 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.00(s, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 3.7, 8.8Hz, 1H), 7.20 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 10.1Hz, 1H) , 7.70 (dd, 1.9, 8.2 Hz, lH),8.05(d,J = 1.9Hz, 1H) ,
MS: ÈSI (+ve) (Método B) : 532 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min
preparação 47d: [3-(2-cloro-4-metanossulfonil
benzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [3-(2-cloro-4-metanossulfonil benzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (1,0 g) , metanol (38mL) , . 5.0 M solução de hidróxido de lítio aquosa (0,8 mL) eágua, (1,6 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 35minutos. O pH cja mistura foi ajustado para 4 pela adição deácido acético glacial e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água (4,0 mL) e osólido coletado por filtração, lavado com água e seco parafornecer o composto título como um sólido creme, 0,66 g.1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.80 (q, J =7.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.45 (s, 2H) , 6.85(dd, J = 3.7, 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.9,10.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H),8.00 (d, J = 1,9 Hz, 1H),8.05(t,J = 75Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 518 (M+H)+, tempo deretenção 10,6 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 518 (M+H)+, tempo deretenção 3,5 min
Exemplo 48: [2-difluorometóxi-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 128</formula>
Preparação 48a: N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-2-(4-metanossulfonil benzil)-3-oxobutiramida
0 composto titulo foi preparado pelo método de10 Preparação 34b utilizando éster S-terc-butil de 3-amino-^-fluorofenol e 2-(4-metanossulfonil benzil)-ácido 3-oxotiobutírico.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 380 (M+H)+, tempo deretenção 2,5 min
Prepairação 48b: 8-flúor-5-hidróxi-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-lH-quinolin-2-ona
0 cofaposto titulo foi preparado pelo método dePreparação 36c utilizando N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-2-(4-metanossulfonil benzil)-3-oxobutiramida.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.15 (s,2H), 6.55 (J = 4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 10.1Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz,2H)> 10.15 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 362 (M+H)+, tempo deretenção 2,6 min
Preparação 48c: éster metilico de [8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34d utilizando 8-flúor-5-hidróxi-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.65 (s, 3H), 3.15 (s, 3H) , 3.70 (s,3H), 4.20 (s, 2H), 4.90 (s, 2H) , 6.70 (dd, J = 4.1, 9.1 Hz,1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J =8.3 Hz, 2H), 11.65 (s,1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 434 (M+H)+, tempo deretenção 2,9 min
Preparação 48d: éster metílico de [2-difluorometóxi-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metílico de [8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.90 (s, 3H), 3.20 (s, 3H) , 3.70 (s,3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz,1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.9, 9.8 Hz,1H) , .7.65-8.05 (m,3H) .
MS: ESI (+ve) (Método B) : 484 (M+H)+, tempo deretenção 3,8 min
Preparação 48e: [2-difluorometóxi-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metílico de [2-difluorometóxi-8-flúor-3-(4-metanossulfonil benzil)-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,57 g) , metanol (24 mL)|,5.0 M. de solução de hidróxido de lítio aquosa (0,5 mL) eágua (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 90minutos. O pH da mistura foi ajustado para 4 pela adição deácido acético glacial e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com água e o sólidocoletado por filtração, lavado com água e seco parafornecer o composto título como um sólido branco, 0,53 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H) , 4.25 (s,2H), 4.35 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 4.1, 9.1 Hz, 1H) , 7.35-7.45 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 72 Hz,1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 470 (M+H)+, tempo deretenção 10,4 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 470 (M+H)+, tempo deretenção 3,5 min
Exemplo 49: [3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóx^-2-etil-8- fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 49a: éster etílico de 2-(4-clorobenzil)- ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (7,8g) em tetraidrofurano anidro (140 mL) a O0C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,3 mL) e éster etílico deácido 3-oxopentanóico (10 g) . Após agitar em temperaturaambiente por 30 minutos uma solução de l-bromometil-4-clorobenzeno (14 g) em tetraidrofurano (20 mL) foiadicionada e a mistura resultante agitada em temperaturaambiente por 6 dias. A mistura foi diluída com água,extraída com acetato de etila e os extratos combinadoslavados com água e solução . de cloreto de sódio aquosasaturada e então secos sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etila (1:0a 10:1 por volume) para fornecer o composto título como umóleo amarelo, 9,3 g.
Preparação 49b: éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (1,9 g) , éster etílico de 2-(4-clorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico (0,95 g) e ácidopolifosfórico (10 mL) foi aquecida a 120°C por 5 horas. Amistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilae os extratos combinados lavados com solução de cloreto desódio;aquosa saturada e solução de carbonato de hidrogêniode sódio aquosa saturada e então seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em síliqagel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato deetila (1:0 a 10:1 por volume) para fornecer composto títulocomo,um sólido marrom, 0,10 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 404 (M+H)+, tempo deretenção 3,3 min
Preparação 49c: éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
MS: ESI (+ve) (Método B) : 454 (M+H)+, tempo deretenção 4,4 min
Preparação 49d: [3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido
acético
Uma solução de éster metílico de [3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,11 g), metanol (10 mL) e 5.0 M desolução de hidróxido de sódio aquosa (1,0 mL) foi agitadaem temperatura ambiente por 30 minutos. 0 pH da solução foiajustado para 5 pela adição de ácido acético glacial. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por HPLC de fase inversa preparativa utilizandoum gradiente durante 30 minutos de acetonitrila em água(40% a 95% de modificador orgânico) para fornecer ocomposto título como um sólido branco, 0,040 g.1HNMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J =7.3 Hz, 3H), 2.80 (q, J=,.7.3 Hz,. 2H), 4.30 (s, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 6.80 (dd, J = 3.8,8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz,2H) , .7.45 (dd, J = 8.9, 10.4 Hz, 1H) , 8.20 (t, J = 75 Hz,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 440 (M+H)tempo deretenção 12,3 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 440 (M+H)+, tempo deretenção 4,1 min
Exemplo 50: [4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-fluorobenzil) quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 50a: éster metílico de 2-(4-fluorobenzil)- ácido 3-oxopentanóico
Éster metílico de ácido 3-oxopentanóico (7,5 g)foi adicionado a uma suspensão agitada de hidreto de sódio(60% em óleo, 4,6 g) em Ν,Ν-dimetil formamida (20 mL) etetraidrofurano (80 mL) a 0°C e a mistura resultanteagitada a 0°C por 30 minutos. Uma solução de 1-bromometil-4-fluorobenzeno (7,0 mL) em tetraidrofurano foi adicionadana mistura resultante aquecida à temperatura ambiente eentão agitada nessa temperatura por 17 horas. A mistura foidividida entre acetato de etila e água e a fase aquosaextraída com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o solventeremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de cicloexano e acetato de etila (19:1 por volume)para fornecer o composto título, 1,0 g.
Preparação 50b: éster metílico de [2-etil-8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (0,80 g), éster metílico de 2-(4-fluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico (1,0 g), ácidopolifosfórico (10 g) e dioxano (10 mL) foi aquecida a 130°Cpor 17 horas, A mistura foi resfriada à temperaturaambiente e dividida entre acetato de etila e água. A faseaquosa. foi extraída com acetato de etila e as fasesorgânicas combinadas lavadas com solução de cloreto desódio aquosa saturada e secas sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer ocomposto título, 1,5 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 488 (M+H)\ tempo deretenção 3,1 min
Preparação 50c: éster metílico de [4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-fluorobenzil) quinolin-5-ilóxi] ácido acéticoUma mistura de éster metílico de [2-etil-8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético (1,5 g) , N,N-dimetil formamida (30 mL) , carbonatode potássio (5,2 g) e éster clorodifluorometil de ácidoacético (5,5 mL) foi agitada a 70°C por 4 dias. A misturafoi diluída com água e extraída com acetato de etila. Qsextratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e Όsolvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de cicloexano e acetato de etila(3:1 por volume) para fornecer compostos títulos, 0,50 g.1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.90 (q, J =7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70(dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.00-7.10 (m,2H), 7.20-7.30 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 438 (M+H)+, tempo deretenção 4,2 min
Preparação 50d: [4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-fluorobenzil) quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-fluorobenzil)quinolin-5-ilóxi] ácido acético (050 g) , metanol (10 mL) ,tetraidrofurano (10 mL) , água (8 mL) e hidróxido de lítico(0,050 g) foi agitada em temperatura ambiente por 30minutos. A mistura foi dividida entre acetato de etila e1.0 M de ácido clorídrico aquoso e a fase aquosa foiextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramsecos sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sobpressão reduzida. A Purificação do resíduo por HPLC de faseinversa preparativa utilizando um gradiente durante 30minutos de acetonitrila em água, seguido por lavagem cométer dietílico forneceu o composto título como um sólidobranco, 0,090 g.1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.80 (q, J =7.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H) , 4.90 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 3.7,8.7 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.30 (t, J = 75 Hz, 1H) ,7.5 0(dd, J = 8.8, 10.1 Hz, 1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 424 (M+H)+, tempo deretenção 11,5 min
Exemplo 51: [3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Preparação 51a: 2-(2,4-diclorobenzil)-N-(2-flúor-5- hidróxi fenil)-3-oxobutiramida
Uma mistura de éster etilico de 2-(2,4-diclorobenzil)-ácido 3-oxobutírico (4,6 g) e 3-amino-4-fluorofenol (1,0 g) foi aquecida por irradiação pormicroondas a 120°C por 20 minutos. A mistura foi purificadapor çromatografia de coluna em silica gel, eluindo com umamistura de acetato de etila e pentano (1:19 a 1:1 porvolume) para fornecer o composto titulo, 0,67 g.
Preparação 51b: 3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34c utilizando 2-(2,4-diclorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 352 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min
Preparação 51c: éster metilico de [3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-'ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34d utilizando 3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 424 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min
Preparação 51d: éster metilico de [3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [3—(2,4—diclorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 474 (M+H)+, tempo deretenção 4,8 minpreparação 51e: [3-(2,4-diclorobenzil)difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metilico de [3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,071 g), metanol (10 mL), e 5.0 M desolução, de. hidróxido de sódio aquosa (0,15 mL) foi agitadaem temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o pH do resíduo ajustado para 4 pelaadição.de ácido acético glacial. A mistura foi diluída emacetato de. etila, lavada com água e solução de cloreto desódio aquosa. saturada e seca sobre sulfato de magnésio. ,0solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel,eluindo com uma mistura de acetato de etila e metanol (1:0a 1:1 por volume) para fornecer o composto título como umsólido branco, 0,040 g.1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H) , 4.35 (s,2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz,1H), 7.25 (t, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.4 Hz,1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 460 (M+H)+, tempo deretenção 13,4 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 460 (M+H)+, tempo deretenção 4,4 min
Exemplo 52: [2-difluorometóxi-8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4- metil quinolin-5- ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 137</formula>
Preparação 52a: éster S-terc-butil de 2-94-fluorobenzil) ácido 3-oxotiobutírico
O composto titulo foi preparado pelo Método daPreparação 34a. utilizando l-bromometil-4-fluorobenzeno eéster S-terc-butil de ácido 3-oxotiobütirico.
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H) , 2.20 (s, 3H), 3.10 (m, 2H),3.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.10 (m, 2H).
Preparação 52b: 2-(4-fluorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3- oxobutiramida
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34b utilizando 3-amino-4-fluorofenol e éster S-terc-butil de 2-(4-fluorobenzil)-ácido 3-oxotiobutírico
Preparação 52c: 8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34c: utilizando 2-(4-fluorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 302 (M+H)+, tempo deretenção 3,1 min
Preparação 52d: éster metílico de [8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético
0 composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34d utilizando 8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.65 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 4.05 (s,
2H) , 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 4.0, 9.1 Hz, 1H) , 7.05 (m,2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 11.60 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 374 (M+H)+, tempo deretenção 3,5 min
Preparação 52e: éster metilico de [2~difluorometóxi-8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,48 g) , Ν,Ν-dimetil formamida (6,0 mL),carbonato de potássio (0,72 g), e éster clorodifluorometilde ácido acético (1,7 mL) foi agitada a 70°C por 5 dias. Amistura, foi.diluída com água, extraída com acetato de etilae os extratos combinados lavados com água e então secqssobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetatode etila e cicloexano (1:6 por volume), seguido por lavagemcom éter dietílico forneceu o composto título como umsólido branco, 0,29 g..
1H NMR (CDGl3): δ 2.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H),4.70 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 4.0, 8.7 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m,2Η), 7.10 (m, 2Η), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 1Η), 7.80 (t, J =73 Hz, 1Η).
Preparação 52f: [2-difluorometóxi-8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [2-difluorometóxi-8-flúor-3-(4-fluorobenzil)-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,20 g), tetraidrofurano (4,0 mL),metanol (4,0 mL), água (3,0 mL), e hidróxido de litio(0,020 g) foi agitada em temperatura ambiente por 40minutos. A mistura foi dividida entre acetato de etila e1.0 M de ácido clorídrico aquoso. A fase aquosa foiextraída com acetato de etila e as fases orgânicascombinadas foram secas sobre sulfato de sódio e o solventeremovido sob pressão reduzida. A purificação do, resíduo porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água forneceu ocomposto título como um sólido branco, 0,10 g.1H NMR (DMS0-d6) : δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.80 (s,2H), .6.90 (dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H),7.50 (m, 1H), 7.85 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI. (+ve) (Método A): 410 (M+H)+, tempo deretenção 12,2 ιηϊη
MS: ESI (+ve) (Método B) : 410 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min
Exemplo 53: [3-(2,4-difluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidocéticoPreparação 53a: N-(2-flúor-5-nitrofenil)acetamida
Anidrido acético (8,0 mL) foi adicionado em gotasdurante um período de 10 minutos a uma mistura de 2-flúor-5-nitrofenil amina (7,8 g) e ácido acético (50 mL) emrefluxo. A mistura resultante foi aquecida em refluxo por30 minutos e resfriada a 40°C. A mistura foi derramada emágua gelada (800 mL) e o precipitado resultante coletadopor filtração, lavado com 1.0 M de ácido clorídrico aquosoe água e seco para fornecer o composto título como umsólido marrom claro, 9,2 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 7.55 (dd, J = 9.1, 10.3Hz, 1H), 8.00-8.05 (ddd, J = 2.9, 4.2, 9.1 Hz, 1H) , 9.00(dd, J = 2.9, $.8 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H).
Preparação 53b: N-(5-amino-2-fluorofenil)acetamida .
.Uma mistura de 2-flúor-5-nitrofenil amina (2,0g) , . paládio, 10% em peso em carvão ativado (0,10 g) eetanol (20 mL) foram agitados em temperatura ambiente por 2horas, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foifiltrada através de hyflo, lavando com etanol e o solventeremovido sob pressão reduzida, para fornecer o compostotítulo como um sólido branco, 1,7 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.05 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.25 (m,1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 10.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J =2.6,6. 7 Hz, . 1H) , 9. 90 (s, 1H) .
Preparação 53c: 3-amino-4-fluorofenol
Uma solução de nitreto de sódio (17,3 g) em água(40 mL). foi adicionada em gotas a uma mistura de N-(5-amino-2-fluorofenil) acetamida (36,7 g) , ácido sulfúrico(50 mL) e água (270 ml) a 0-10°C. A mistura foi agitada aO-IO0C por 20 minutos e então uma solução de uréia (2,0 g)em água (20 it^L) foi adicionada e a mistura resultanteagitada a O-IO0C por um período adicional de 20 minutos. Amistura foi adicionada em gotas durante um período de 75minutos a uma solução agitada de pentaidrato de sulfato decobre (131 g) em água (110 mL) a 130°C e a misturaresultante aquecida a 130°C por 2,5 horas. A mistura foiresfriada em um banho de gelo e o pH da solução ajustadopara 14 pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosaa 30%. A mistura foi filtrada através de hyflo, lavando comágua. O pH do filtrado foi acidifiçado pela adição de ácidoclorídrico concentrado e extraído com acetato de etila. Ósextratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio eo solvente removido sob pressão reduzida para fornecer ocomposto título como um sólido marrom, 22,1 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.95 (br s, 2H), 5.8 (m, 1H), 6.15 (dd,J = 2.9, 7.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 11.4 Hz, 1H) , 8.85(br s, 1H).
Preparação 53d: éster metílico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético
3-amino-4-fluorofenol (3,0 g) foi adicionado auma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo,0,94 g) em Ν,Ν-dimetil formamida (30 mL) a 0°C. A misturafoi aquecida à temperatura ambiente por 15 minutos e entãorèsfriada a 0°C. e essa mistura foi tratada com éstermetílico de ácido bromoacético (3,3 g). A misturaresultante foi aquecida à temperatura ambiente e entãoagitada nessa temperatura por 2 horas. A mistura foidiluída com solução de cloreto de amônio aquosa diluída eextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada esecos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida e purificação do resíduo porcromatograf ia de coluna em sílica gel, eluindo com urriamistura de tolueno, diclorometano e acetato de etila (2:1:0a 0:1:0 a 0:20:1 por volume) forneceu o composto título,2,7 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.15 (br s,2H), 6.00 (dt, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.1, 7.6Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 11.2 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 200 (M+H)+, tempo deretenção 2,5 min
preparação 53e: éster metilico de 2-(2,4-difluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de.terc-butóxido de potássio (3,2g) em tetraidrofurano anidro (40 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,15 mL) e éster metilico deácido 3-oxopentanóico (3,8 g). A mistura foi aquecida àtemperatura ambiente durante 30 minutos e então uma soluçãode 1-bromometil-2,4-difluorobenzeno (6,0 g) emtetraidrof urano (.10. mL) foi adicionada e a misturaresultante.agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Amistura foi diluída com água (10 mL) e o tetraidrofuranoremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entreacetato de etila e solução de cloreto de amônio aquosadiluída e a fase aquosa extraída com éter. dietílico. Asfases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato demagnésio e.o solvente removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de tolueno,diçlorometano e acetato de etila (4:1:0 a 0:1:0 a 0:25:1por volume) para fornecer o composto título como óleoincolor, 4,5 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.45-2.60 (m4H), 3.05 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 4.00 (m,1H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H).
Preparação 53f: éster metilico de [3— (2,4 —difluorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (0,5 g) , éster metilico de 2-(2, 4-difluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico (0,64 g) , ácidopolifosfórico (2,5 mL) e dioxano (10 mL) foi aquecida a130°C por 17 horas. A mistura foi diluída com água e o pHajustado para 4 pela adição de acetato de sódio. 0precipitado resultante foi coletado por filtração, lavadocom água e seco para fornecer composto título como umsólido cremoso, 0,84 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 406 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min
Preparação 53g: éster metilico de [3-(2,4-difluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-eti1-6-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
0 composto título foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [3- (2,4 —difluorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.85 (q, J =7.4 Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 6.8.5(m, 1H), 6.95 (m, IH),.7.05 (dd, J = 3.7, 9.0 Hz, 1H), 7.20(t, J = 75 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 10.1Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 456 (M+H)+, tempo deretenção 4,3 min
Preparação 53h: [3-(2,4-difluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metilico de [3-(2,4-difluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,54 g), metanol (20 ml), água (1,0mL) e 5.0 M de solução de hidróxido de lítio aquosa (0,5mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O pHda solução foi ajustado para 5 pela adição de ácido céticoglacial e o solvente removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água e o sólido coletado porfiltração, lavado com água e seco para fornecer o compostotítulo como sólido creme, 0,089 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.2 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.85 (q, J =7.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H),6.95 (dt, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (dd, J =8.9 Hz, 10.2 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 75 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 442 (M+H)+, tempo deretenção 18,8 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 442 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min
Exemplo 54: [3-(2,4-diclorobenzil)dif luorometóxi-;2-etil-8- f luoroquinolin-5-ilóxi ] ácidoacético
Preparação 54a: éster metílico de 2-(2,4-diclorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (8,4g) em tetraidrofurano anidro (180 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (0,4 mL) e éster metílico deácido 3-oxopentanóico (9,8 g). Após agitar em temperaturaambiente por 30 minutos uma solução de 2,4-dicloro-l-çlorometil benzeno (14,7 g) em tetraidrofurano (20 mL) fqiadicionada e a mistura resultante aquecida à temperaturaambiente e então agitada nessa temperatura por 6 dias. Amistura foi diluída com água (200 mL), extraída com acetatode etila e os extratos combinados lavados com água esolução de cloreto de sódio aquosa saturada e então secossobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de pentanoe diclorometano (1:0 a 1:1 por volume) para fornecer ocomposto título como um sólido branco, 7,0 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.40 (m, 1H),2.60 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 1H).
Preparação 54b: éster metílico de [3—(2,4—diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-fluorofenil) áçido acético (0,75 g), éster metílico de 2-(2,4-diclorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico (1,3 g), ácidopolifosfórico (5 mL) e dioxano (25 mL) foi aquecida a 120°Cpor 17 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com acetato de etila e essa misturalavada com água, solução de carbonato de hidrogênio desódio aquosa saturada e solução de cloreto de. sódio aquosasaturada e. então seca sobre sulfato de magnésio. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida para fornecer compostotítulo como um óleo marrom, 1,7 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 438 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min
Preparação 54c: éster metílico de [3 — (2, 4; —diclorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
0 composto título foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metílico de [3-2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
1H NMR (DMS0-d6): δ 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.80 (q, J =7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 6.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.7, 8.9 Hz, 1H) , 7.20(t, J = 75 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.55(dd, J = 8.9, 10.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Preparação 54d: [3-(2,4-diclorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8 - fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metilico de [3-(2,4-diclorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,17 g) , metanol (6 mL) , água (0,3mL) e 5.0 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (0,15mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 0 pH dasolução foi ajustado para 5 pela adição de ácido acétidoglacial e o solvente removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água e o sólido coletado porfiltração. A purificação por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano emetanol (1:0 a 3:1 por volume) forneceu o composto títulocomo um sólido branco, 0,030 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.75 (t, J =7.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.7, 8.9 Hz, IH), 7.25 (dd, J = 2.1,8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 10.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 75 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 474 (M+H)+, tempo deretenção 13,5 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 474 (M+H)+, tempo deretenção 4,5 minExemplo 55: [3-(2,4-difluorobenzil) -2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 147</formula>
Preparação 55a: éster S-terc-butil 2-(2,4-difluorobenzil)-ácido 3-oxotiobutirico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34a utilizando l-bromometil-2, 4-difluorobenzenoe éster S-terc-butil de ácido 3-oxotiobutirico.
MS:. ESI (+ve) (Método B) : 323 (M+H)+, tempo φretenção 4,2 min
Preparação 55b: 2-(2,4-difluorobenzil)-N-(2-flúor- 5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida
0 composto titulo foi preparado pelo método depreparação 34b: utilizando 3-amino-4-fluorofenol e éster S-terc-butil de 2-(2,4-difluorobenzil)-ácido 3-oxotiobutirico.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.00 (m, 2H) , 4.20 (dd, J5.4, 9.4 Hz, 1H) , 6.50. (m, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 7.15-7.30'(m, 3H), 9.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
Preparação 34c utilizando 2-(2,4-difluorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi. fenil)-3-oxobutiramida.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 338 (M+H)+, tempo deretenção 3,1 min
Preparação 55c: 3-(2,4-difluorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
0 composto titulo foi preparado pelo método de1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 6.50 (dd, J= 4.4, 8.9 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00 (m, 1H) , 7.15-7.25(m, 2H), 10.15 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 320 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min
Preparação 55d: éster metilico de [3- (2,4-difluorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34d utilizando 3-(2,4-difluorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (s,2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 4.0, 9.1 Hz, 1H) , 6.95(dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.20 (m, 1H) , 7.30m, 1H), 11.65 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 392 (M+H)+, tempo deretenção 3,5 min
Preparação 55e: éster metilico de [3- (2,4-difluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [3-(2,4-difluorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) , 4.00 (s,2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 4.1,9.0 Hz, 1H) , 6.95 (dt,J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m,1H), 11.65 (SfIH).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 442 (M+H)+, tempo deretenção 4,4 min
Preparação 55f: [3-(2,4-difluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metílico de [3— (2,4 —difluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,20 g), metanol (10 mL) , água (0,8mL) e 5.0 M solução de hidróxido de sódio aquosa (0,4 mL)foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O pH damistura foi ajustado para 5 pela adição de ácido acéticoglacial e o solvente removido sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água e o sólido coletado porfiltração, lavado com água e seco para fornecer compostotítulo como um sólido branco, 0,030 g.
1H NMR (DMS0-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.80 (s,2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.500 (dd, J= 8.9,9.7'Hz, 1H), 7.85 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 428 (M+H)+, tempo deretenção 12,3 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 428 (M+H)+, tempo deretenção 4,0 min
Exemplo 56: [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4- metil quinolin-5-ilóxi]ácidoacético
<formula>formula see original document page 149</formula>
Preparação 56a: éster S-terc-butil de 2-(4-cloro-2-fluorobenzil)-ácido 3-oxotiobutírico
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34a utilizando l-bromometil-4-cloro-2-fluorobenzeno e éster S-terc-butil de ácido 3-oxotiobutírico.1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9Η) , 1.45 (s, 9Η), 1.80 (s, 3Η),2.20 (s, 3Η), 3.05 (dd, J = 8.4,14.0 Hz, 1Η), 3.15 (dd, J =6.6, 14.0 Hz, 1Η), 3.65 (s, 2Η), 3.90 (dd, J = 6.6, 8.4 Hz,1Η), 7.00-7.15 (m,6Η).
Preparação 56d: 2-(4-cloro-2-fluorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34b utilizando 3-amino-4-fluorofenol e éster S-terc-butil de 2-(4-cloro-2-fluorobenzil)-ácido 3-oxotiobutirico.
1H NMR (CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.85 (t, J =7.4 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (dd, J =8.9, 10.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H),7.90 (dd, J = 3.0, 6.3 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 354 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min
Preparação 56c: 3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
0 composto titulo foi preparado pelo método daPreparação 34c utilizando 2-(4-cloro-2-fluorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida.
1H NMR (CD3OD): δ 2.65 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.55 (dd, J -4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.95-7.15 (m,4H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 336 (M+H)+, tempo deretenção 3,4 min
Preparação 56d: éster metilico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
MS: ESI (+ve) (Método B) : 408 (M+H)+, tempo deretenção 3,7 min
Preparação 56e: éster metilico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2~difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido cético.
1H NMR (CDCl3): δ 2.9 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H),4.70 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 3.9, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J =8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =2.1, 9.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.80 (t, J = 73 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 458 (M+H)+, tempo deretenção 4,6 min
Preparação 56f: [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8- flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma solução de éster metilico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0, 094 g), tetraidrofurano (10 mL) e1.0 M,de solução de hidróxido de litio aquosa (0,22 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água.
O pH dessa- mistura foi ajustado para 4 pela adição dediidrogenfosfa o de sódio e extraído com acetato de etila.Os extratos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio e o olvente removido sob pressão reduzida parafornecer o composto título, 0,090 g.
1H NMR (CDCl3): δ 2.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H),6.65·(dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H),7.10 (dd, J = 2-1, 9.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H) , 7.80 (t, J =72Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 444 (M+H)+, tempo deretenção 13,1 minExemplo 57: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 57a: éster S-terc-butil de 2-(4-clorobenzil)-ácido 3-oxotiobutirico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34a utilizando l-bromometil-4-clorobenzeno eéster S-terc-butil de ácido 3-oxotiobutirico.
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.05-3.15 (m,2H) , 3.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Preparação 57b: 2-(4-clorobenzil)-N-(2-cloro-5-hidróxi fenil) -3-oxobutiramida
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34b utilizando 3-amino-4-clorofenol e éster S-terc-butil de 2-(4-clorobenzil)-ácido 3-oxotiobutirico.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 352 (M+H)+, tempo deretenção 3,3 min
Preparação 57c: 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-4 Ometil-lH-quinolin-2-ona
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34ç utilizando 2-(4-clorobenzil)-N-(2-cloro-5-hidróxi fenil)-^3-oxobutiramida.1H NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ,10.35 (br s, 1H), 10.50 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 334 (M+H)+, tempo deretenção 3,6 min
Preparação 57d: éster metílico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método de
Preparação 34d utilizando 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.05 (s,2H), 4.95 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz,1H), 10.65 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 406 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min
Preparação 57e: éster metiliço de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido acético.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (s,2H), 5.00 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz,1H) , 7.85(t,J = 72Hz,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método B) : 456 (M+H)+, tempo deretenção 4,8 min
Preparação 57f: [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5- ilóxi] ácido acético
Uma solução de éster metilico [8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4- metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético (0,52 g) , metanol (20 mL ) , água (2,0 mL) e5.0 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (1,0 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. O pH da misturafoi ajustado para 5 pela adição de ácido acético glacial eo solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foidiluído com água e o sólido coletado por filtração,lavadocom água e acetonitrila e então seco para fornecer ocomposto título como um sólido quase branco, 0,41 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.30 (s,2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85(t,J = 72Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 442 (M+H)+, tempo deretenção 13,5 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 442 (M+H)+, tempo deretenção 4,4 min
Exemplo 58: [ 3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Preparação 58a: éster metílico de 2-(2-cloro-4-fluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (1,6g) em tetraidrofurano anidro (25 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (1,0 mL) e éster metílico deácido 3-oxopentanóico (1,5 g). Após agitar a 0°C por 45minutos uma solução de l-bromometil-2-cloro-4-fluorobenzeno(2,6 g) em tetraidrofurano (5,0 mL) foi adicionada e amistura resultante agitada em temperatura ambiente por 3dias. A mistura foi diluída com água e o tetraidrofuranoremovido sob pressão reduzida. A mistura foi extraída comacetato de etila e os extratos combinados secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida para fornecer o composto titulo, 3,2 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 273 (M+H)+, tempo deretenção 3,8 min
Preparação 58b: éster metilico de [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi]~ácido acético
Uma mistura de éster metilico de (3-amino-4-fluorofenil) ácido acético (1,1 g) , éster metilico de 2-(2-çloro-4-fluorofenil)-ácido 3-oxopentanóico (2,4 g) , ácidopolifosfórico (5 g) e dioxano (10 mL) foi aquecida a 130°Cpor 17horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila.
Os extratos combinados foram lavados com solução de cloretode sódio aquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio.O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólidolavado com éter dietílico e seco para fornecer compostotítulo, 1,5 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 422 (M+H)+, tempo deretenção 3,4 min
Preparação 58c: éster metilico de [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etila-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético.
1H NMR (GDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.80 (q, J =7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.80 (s, 2H) , 6.55(dd, J = 6.1, 8.5 Hz, 1H) , 6.7 0 (dd, J. = 3.6, 8.9 Hz, 1H),6.80 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 75 Hz, 1H),7.20 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, lH),7.30(t,J = 8.9Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 472 (M+H)+ tempo deretenção 4,5 minpreparação 58d: [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [3-(2—cloro-4-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido cético (1,2 g) , tetraidrofurano (10 mL) e 1.0M de solução de hidróxido de litio aquosa (3,0 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e o pH do resíduo ajustadopara 4 pela adição de diidrogenfosfato de sódio. A misturafoi extraída com acetato de etila e os extratos combinadossecos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removidosob pressão reduzida para fornecer o composto título, 1,1g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.75 (q, J =7.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.65 (dd, J= 6.2,8.7 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.25 (t, J =75 Hz, 1H),7.50-7.60 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 458 (M+H)+, tempo deretenção 12,5 min
Exemplo 59: [3- (2-cloro-4-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Preparação 59a: éster S-terc-butílico de 2- (2-çloro-4-fluorobenzil)-ácido 3-oxotiobutírico
0 composto título foi preparado pelo método dePreparação 34a utilizando l-bromometil-2-cloro-4-fluorobenzeno e éster S-terc-butilico de ácido 3-oxotiobutirico.
Preparação 59b: 2- (2-cloro-4-fluorobenzil) -N- (.2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida.
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34b utilizando 3-amino-4-fluorofenol e éster S-terc-butilico de 2-(2-cloro-4-fluorobenzil)-ácido 3-oxotiobutirico.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 354 (M+H)+, tempo deretenção 3,2 min
Preparação 59c: 3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
O composto titulo foi preparado pelo método depreparação 34c utilizando 2-(2-cloro-4-fluorobenzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 2.50 (s, 3H), 4.00 (s, 2H) , 6.55 (dd, J= 4.3, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.05 :(dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 8.8, 10.2 Hz, IH),,7.45 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.45 (s,IH)..''
MS: ESI (+ve) (Método B) : 336 (M+H)+, tempo deretenção 3,3 min
Preparação 59d: éster metilico [3-(2-cloro-4~fluorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido açético
0 composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 36d utilizando 3-(2-cloro-4fluorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona.1H NMR (DMS0-d6) : δ 2.55 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 4.05 (s,2H) , 4.90 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 4.0, 9.1 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H),7.35 (dd, J = 9.1, 10.0 Hz, 1Η), 7.45 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz,1Η), 11.70 (s, 1Η).
MS: ESI (+ve) (Método Β): 408 (Μ+Η)+, tempo deretenção 3,7 min
Preparação 59e: éster metilico de [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metilico de [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
1H NMR (CDCl3): δ 2.8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.25 (s, 2H),4.75 (s, 2H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (t, J =72.5 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B) : 458 (M+H)+, tempo deretenção 4,6 min
Preparação 59f: [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,20 g) , tetraidrofurano (3,0 mL) e1.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa (0,45 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água.O pH de mistura foi ajustado para 4 pela adição dediidrogenfosfato de sódio e o precipitado resultantecoletado por filtração e seco para fornecer o compostotítulo como um sólido branco, 0,18 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.80 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.65 (s,2H), 6.75 (dd, J = 6.1, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 4.0, 8.8Hz, 1Η), 7.05 (dt, J = 2.7, 8.5 Hz, 1Η), 7.45-7.55 (m, 2Η),7.80 (t, J= 72 Hz, 1Η).
MS: ESI (+ve) (Método A): 444 (M+H)+, tempo deretenção 12,9 min
Exemplo 60: [4-difluorometóxi-3-(4-etanossulfonilbenzil)-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acétiço
Preparação 60a: éster metilico de 2 —(4 —etanossulfonil benzil)-ácido 3-oxopentanóico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34a utilizando l-bromometil-4-etanossulfonilbenzeno e éster metilico de ácido 3-oxopentanóico.1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.25 (t, J =7.3 Hz, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.3Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3,70 (s,3H), 7.40 (d,j = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Preparação 60b: éster metilico de [3-(4-etanossulfonil benzila)-2etila-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de éster metilico de (3-amino-4-fluorofenóxi) acido acético (0,90 g), éster metilico de 2-(4-etanossulfonil benzila)-ácido 3-oxopentanóico (1,4 g),ácido polifosfqrico (10 g) e dioxano (10 mL) foi aquecida a120°C por 17 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila.
Os extratos combinados foram lavados com água, secos sobresulfato de magnésio e o- solvente removido sob pressãoreduzida para fornecer composto título, 1,9 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 462 (M+H)+, tempo, deretenção 2,7 min
Preparação 60c: éster metílico de [4-difluorometóxi-3-(4-etanossulfonil benzil)-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [ 3— (4 —etanossulfonil benzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l, 4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (1,9 g) , N,N-dimetilformamida (30 mL) , carbonato de potássio (1,7 g) , e ésterclorodifluorometil de ácido acético (2,2 mL) foi agitada a70°C por 3 dias. A mistura foi diluída com solução decloreto de amônio aquosa saturada, extraída com acetato deetila e os extratos combinados lavados com solução decloreto de sódio aquosa saturada e então secos sobresulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida e purificação do resíduo por coluna SCX2 Isolute,eluindo com metanol e então 2.0 M de amônia em metanolforneceu o composto título, 0,090 g.
1H NMR (CD3OD): δ 1.20 (m, 6H) , 2.90 (q, J = 7.4 Hz, 2H) ,3.20 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (s, 2H) , 4.95(s, 2H) , 6.95 (dd, J = 3.7, 8.8 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 75Hz, 1H), 7.35-7.50 (m,3H), 7.80 (m,2H).
Preparação 60d: [4-difluorometóxi-3-(4-etanossulfonil benzil)-2-etila-8-fluoroquinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [4-difluorometóxi-3-(4-etanossulfonil benzila)-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido acético (0, 080 g) , metanol(2,0 mL), tetraidrofurano (2,0 mL), água (2,0 mL) ehidróxido de lítio (0,006 mg) foi agitada em temperaturaambiente por 45 minutos. A mistura foi acidifiçada pelaadição de 1.0 M ácido clorídrico aquoso e purificada porHPLC de fase inversa preparativa utilizando um gradientedurante 30 minutos de acetonitrila em água para fornecer ocomposto titulo como um sólido quase branco, 0,025 g.1H NMR (DMS0-d6): δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J =7.4 Hz, 3H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.25 (q, J = 7.4 Hz,2H), 4.45 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz,1H), 7.30 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ,7.55 (dd, J = 8.8, 10.0 Hz, lH),7.80(d,J = 8.3Hz, 2H).MS: ESI (+ve) (Método A): 498 (M+H)+, tempo de retenção10,2 min
Exemplo 61: [2-difluorometóxi-3- (4-etanossulfonilbenzil)-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Preparação 61a: éster S-terc-butil 2-(4-etanossulfonil benzil)-ácido 3-oxotiobutirico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34a utilizando l-bromometil-4-etanossulfonilbenzeno e éster S-terc-butil de ácido 3-oxotiobutirico.
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.50 (s; 9H) ,1.80 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H) , 7.40(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 ( d, J = 8.3 Hz, 2H).preparação 61b: 2-(4-etanossulfonil benzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34b utilizando 3-amino-4-fluorofenol e éster S-terc-butil de 2-(4-etanossulfonil benzil)-ácido 3-oxotiobutirico
Preparação 61c: 3-(4-etanossulfonil benzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-onaO composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34c utilizando 2-(4-etanossulfonil benzil)-N-(2-flúor-5-hidróxi fenil)-3-oxobutiramida
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H),3.20 (g, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 4.2,8.7 Hz, 1H) , 7.20 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.75(d, J = 8.2 Hz, 2H), 10.20 (br s, 1H), 11.45 (s 1H).
Preparação 61d: éster metílico de [3— (4 —etanossulfonil benzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l, 2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34d utilizando 3-(4-etanossulfonil benzila)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
MS: ESI (+ve) (Método B): 448 (M+H)+, tempo de retenção 3,0 min.
Preparação 61e: éster metilico de [2-difluorometóxi-3-(4-etanossulfonilbenzil)-8-flúor-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [3-(4-etanossulfonil benzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-1,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido cético (0,33 g) , N,N-dimetilformamida (5,0 mL), carbonato de potássio (0,16 g) e ésterclorodifluorometil de ácido acético (1,2 mL) foi agitada a70°C por 3 dias. A mistura foi diluída com solução decloreto de amônio aquosa saturada, extraída com acetato deetila e os extratos combinados lavados com solução decloreto de sódio aquosa saturada e então secos sob^pesulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob pressãoreduzida e purificação do resíduo por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com diclorometano forneceutítulo como um sólido - branco, 0,10 g
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.90 (s, 3H) ,3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.35 (s, 2H) , 4.75(sf 2Η), 6.65 (dd, J = 3.9, 8.8 Hz, 1Η), 7.25 (m, 1Η) , 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2Η), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2Η) , 7.80 (t, J =73 Hz, 1Η).
MS: ESI (+ve) (Método Β): 498 (M+H)+, tempo de retenção 3,9 min.
Preparação 61f: [2-difluorometóxi-3-(4-etanossulfonil benzila)-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [2-difluorometóxi-3-(4-etanossulfonil benzil)-8-flúor-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,10 g) , metanol (2,0 mL),tetraidrofurano (2,0 mL) , água (2,5 mL) e hidróxido delitio (0,017 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 1hora. A mistura foi acidifiçada pela adição de 1.0 M ácic^oclorídrico aquoso e purificada por HPLC de fase inversapreparativa, utilizando um gradiente durante 30 minutos cieacetonitrila em água para fornecer composto título como umsólido branco, 0,070 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.90 (s, 3H),3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.95(dd, J = 4.0, 8.9 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(dd, J = 8.9, 9.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.85(t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 484 (M+H)+, tempo de retenção10,8 min.
Exemplo 62: [8-cloro-3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 163</formula>Preparação 62a: éster metílico de 2-(4-cloro-2-fluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (1,6g) em tetraidrofurano anidro (75 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (1,0 mL) e éster metilico deácido 3-oxopentanóico (1,5 g). Após agitação a 0°C por 45minutos uma solução de l-bromometil-4-cloro-2-fluorobenzeno(2,6 g) em tetraidrofurano (25 mL) foi adicionada e amistura resultante agitada em temperatura ambiente por 11horas. A mistura foi diluída com água e o tetraidrofuranoremovido sob pressão reduzida. A mistura foi extraída comacetato de etila e os extratos combinados lavados comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada e então seqasobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sdbpressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetatode etila e cicloexano (1:19 a 1:9 por volume) para fornecero composto título, 1,4 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 273 (M+H)+, tempo de retenção 3,8min.
Preparação 62b: éster metílico de [8-cloro-3-(4-çloro-2-fluorobenzil)-2-etil-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-clorofenóxi) ácido acético (0,37 g) , éster metílico de 2-(4-cloro-2-fluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico (0,60 g) ,ácido polifosfórico (3 g) e dioxano (10 mL) foi aquecida a120°C por 23 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram lavados comágua, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente removidosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de acetato de etila e cicloexano (1:4 a 1:1 porvolume) para fornecer o composto título, 0,082 g.1H NMR (CD3OD): δ 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.85 (q, J =7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 1.8,9.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B): 438 (M+H)+, tempo de retenção 3,8min.
Preparação 62c: éster metílico de [ 8-cloro-3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-quinolin-5-ilóxi] ácido acético
0 composto título foi preparado pelo método dePreparação 34e utilizando éster metílico de [8-cloro-3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2-etil-4-oxo-l,4-diidro quinolin-5-ilóxi] ácido acético
MS: ESI (+ve) (Método B): 488 (M+H)+, tempo de retenção 4,8min.
Preparação 62d: [8-cloro-3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil quinolin-5-ilóxi]ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [ 8-cloro-3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-quinolin-5-ilóxi] ácido acético (0, 075 g) , tetraidrofurano (2,0 mL) e1.0 M de solução de hidróxido de lítio aquosa (0,20 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água.0 pH de mistura foi ajustado para 4 pela adição dediidrogenfosfato de sódio e extraído com acetato de etila.Os extratos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio e solvente removido sob pressão reduzida. 0resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura deacetonitrila e água para fornecer o composto título, 0,057 g.1H NMR (CDCl3)': δ 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3Η) , 2.90 (q, J =7.4 Hz, 2Η) , 4.35 (s, 2Η) , 4.90 (s, 2Η), 6.65 (d, J = 8.1Hz, 1Η) , 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1Η), 6.35 (t = J 75 Hz, 1H) ,6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz).
MS: ESI (+ve) (Método A): 474 (M+H)+, tempo de retenção13,8 min.
Exemplo 63: [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 166</formula>
Preparação 63a: éster metílico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (0,80 g), éster metílico de 2-(4-cloro2-fluorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico (1,4 g) ,ácido polifosfQrico (5 g) e dioxano (10 mL) foi aquecida a120°C por 23 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram lavados comágua, seços sobre sulfato de magnésio e o solvente removicjosob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umaumidade de acetato de etila e cicloexano (3:7 a 7:10 porvolume) para fornecer o composto título, 0,20 g.
1H NMR (CD3OD): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.08 (q, J =7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3Ή), 4.00 (s, 2H), 4.80 (s, 2H) , 6.65(m 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.35 (t, J = 9.7 Hz, 1H).Preparação 63b: éster metilico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2-etila-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,20 g) , Ν,Ν-dimetil formamida (3,0mL) , carbonato de potássio (0,20 g) e ésterclorodifluorometil de ácido acético (0,15 mL) foi agitada a80°C por 4 dias. A mistura foi diluída com água e extraídacom acetato de etila. Os extratos combinados foram lavadoscom solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secossobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida. A purificação do resíduo por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo çom uma mistura de cicloexanoe diclorometano (1:4 por volume) forneceu o compostotítulo, 0,071 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.90 (q, J =7.4 Hz, 2H) , 3,80 (s," 3H) , 4.35 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) ,6.65-6.75 (m, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.25-7.35(m, 2H) .
Preparação 63: [3- (4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etila-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético
Uma mistura de éster metilico de [3-(4-cloro-2-fluorobenzil) -4-difluorometóxi-2-etila-8-fluoroquinolin-5-"ilóxi] ácido acético (0,071 g) , tetraidrofurano (5,0 mL) e1.0 M de solução de hidróxido de lítio aquosa (0,30 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 2 horas. 0 solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído comágua. 0 pH da mistura foi ajustado para 4 pela adição dediidrogenfosfato de sódio e extraído com acetato de etila.Os extratos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio e o solvente removido sob pressão reduzida parafornecer composto titulo, 0,064 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.3 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.90 (q, J = 7.5Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.85 . (s, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.75(dd, J = 3.6, 8.7, Hz, 1H) , 6.90(t, J = 75 Hz, 1H) , 6.95(m, 1H) , 7.10 (dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 9.3Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 458 (M+H)+, tempo de retenção12,7 min.
Exemplo 64: {4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-[4-(morfolina-4-sulfonil) benzila] quinolin-5-ilóxi} ácicioacético
<formula>formula see original document page 168</formula>
Preparação 64a: 4-(4-bromometil benzenossulfonil)morfolina
Uma solução de cloreto de 4-bromometilbenzenossulfonil (0,81 g) em éter dietilico anidro (5,0 mL)a -10°C foi tratada com uma solução de morfolina (0,26 mL)e trietil amina (0,46 mL) em éter dietilico anidro (5,0mL). A mistura resultante foi aquecida à temperaturaambiente durante 1 hora e então agitada nessa temperaturapor 17 horas. A mistura foi diluída com água, extraída comdiclorometano e os extratos combinados lavados com soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada e então secos sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia de colunaem sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilae cicloexano (3:7 por volume) para fornecer compostotítulo, 0,53 g.1H NMR (CD3OD): δ 2.95 (m, 4Η), 3.70 (m, 4Η) , 4.65 (s, 2Η) ,7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2Η), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2Η).
Preparação 64b: éster metílico de 2-[4-(morfolina-4-sulfonil) benzila]-3-ácido oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,26g) em tetraidrofurano anidro (40 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (1,0 mL) e éster metilico deácido 3-oxopentanóico (0,25 mL). A mistura foi agitada a0°C por 45 minutos e então uma solução de 4-(4-bromo metilbenzenossulfonil) morfolina (0,53 g) em tetraidrofurano (10mL) foi adicionada e a mistura resultante aquecida até atemperatura ambiente durante 1 hora e então agitada nessatemperatura por 17 horas. A mistura foi concentrada sqbpressão reduzida e o resíduo diluído com água e extraídocom acetato de etila. Os extratos combinados foram lavadoscom solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secossobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo purificado por çromatografiade coluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetatode etila e cicloexano (1:1 por volume) para fornecer ocomposto título, 0,41 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 370 (M+H)+, tempo de retenção 3,2min.
Preparação 64c: éster metílico de [2-etil-8-flúor-3-[4-(morfolina-4-sulfonil) benzila]-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5- ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metíliço de (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (0,22 g) , éster metílico de 2-[4-(morfolina-4-sulfonil) benzila]-ácido 3-oxopentanóico(0,41 g) , ácido polifosfórico (1 g) e dioxano (20 mL) foiaquecida a -130oC por 18 horas. A mistura -foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato deetila, diclorometano e metanol (1:4:0 a 1:1:0 a 0:9:1 porvolume) para fornecer o composto titulo, 0,14 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.70 (q, J =7.3 Hz, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H) , 4.00(s, 2H) , 4.80 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.40 (m, 1H) 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 11.10 (br s,1H).
Preparação 64d: éster metílico de {4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-(4-morfolina-4-sulfonil)benzil] quinolin-5-ilóxi} ácido acético
Uma mistura de éster metílico de {2-etil-8-flúor-3-[4-(morfolina-4-sulfonil) benzila]-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético (0,14 g), N,N-dimetilformamida (3,0 mL), carbonato de potássio (0,12 g) e ésterclorodifluorometil de ácido acético (0,15 mL) foi agitada a80°C por 17 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila.Os extratos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio e o solvente removido sob pressão reduzida. Apurificação do resíduo por cromatografia de coluna emsílica gel, eluindo com uma mistura de cicloexano ediclorometano (1:1 por volume) forneceu o composto titule?/0,092 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.90 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.85 (s, 3H) , 4.45(s, 2H) , 4.85 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H), 7.00(t, J = 75 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J =8.7, 9.6 Hz, 1H), 7.65 (J =-8.3 Hz, 2H). - ......Preparação 64e: {4-difluorometõxi-2-etil-8-flúor-3-[4-(morfolina-4-sulfonil) benzil] quinolin-5-ilóxi}^ácidoacético
Uma mistura de éster metílico de {4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3[4-(morfolina-4-sulfonil)benzil]quinolin-5-ilóxi} ácido acético (0,16 g),tetraidrofurano (5,0 mL) e 1.0 M de solução de hidróxido delitio aquosa (0,32 mL) foi agitada em temperatura ambientepor 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo foi diluído com água. O pH de mistura foiajustado para 4 pela adição de diidrogenfosfato de sódio eextraído com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada esecos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removicjosob pressão reduzida e o resíduo triturado com uma misturade acetonitrila e água para fornecer o composto título,0,083 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.80 (m, 6H) ,3.60 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 3.7Hz, 8.9 Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 2H) , 7.55 (dd, J = 8.9, 10.1 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = eUHz, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 555 (M+H)+, tempo de retenção10,0 min.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 555 (M+H)+, tempo de retenção 3,5min.
Exemplo 65: {4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]quinolin-5-ilóxi] ácidoacético
<formula>formula see original document page 171</formula>Preparação 65a: (4-clorometil fenil) pirrolidina-1-il metanona
Uma solução de cloreto de 4-clorometil benzoíla(5,0 g) e pirrolidina (2,2 mL) em diclorometano (30 mL) a0°C foi tratada com etil diisopropil amina (5,2 mL) . Amistura resultante foi aquecida à temperatura ambientedurante 1 hora e então agitada nessa temperatura por 2horas. A mistura foi diluída com 1.0 M de ácido clorídricoaquoso, extraída com diclorometano e os extratos combinadoslavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada eentão secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foiremovido sob pressão reduzida para fornecer o compostotítulo, 6,0 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.85-2.00 (m, 4H) , 3.40 (t, J = 6.5 Hz,2H) , 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 7.40 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
Preparação 65b: éster metílico de 3-oxo-2[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil] ácido pentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (1,4g) em tetraidrofurano anidro (40 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (1,0 mL) e éster metílico deácido 3-oxopentanóico (1,3 mL). A mistura foi agitada a 0°Cpor 45 minutos e então uma solução de (4-clorometil fenil)pirrolidina-l-il metanona (2,0 g) em tetraidrofurano (10mL) foi adicionada e a mistura resultante aquecida a 70°Cpor 24 horas. A mistura foi resfriada a temperaturaambiente, diluída com água e o tetraidrofurano removido sobpressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato deetila e os extratos combinados lavados com solução decloreto de sódio aquosa saturada e secos sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo purificado por cromatografia de coluna em sílicagel, eluindo com uma mistura de acetato de etila ecicloexano (3:7 por volume) para fornecer o compostotítulo, 1,1 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 318 (M+H)+, tempo de retenção 3,0 min.
Preparação 65c: éster metílico de [2-etil-8-flúor-4-oxo-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil)benzila] -1,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico (3-amino-4-fluorofenóxi) ácido acético (0,39 g) , éster metílico de 3-oxo-2-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil] ácido pentanóiqo(1,0 g) , ácido polifosfórico (2 g) e dioxano (20 mL) fqiaquecida a 120°C por 18 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediçlorometano e metanol (9:1 por volume) para fornecer ocomposto título, 0,25 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 467 (M+H)+, tempo de retenção 2,7min.
Preparação 65d: éster metílico de {4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil] quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de {2-etil-8-flúor-4-oxo-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-1,4-diidroquinolin-5- ilóxi] ácido acético (0,25 g), N,N-dimetil formamida (5,0 mL), carbonato de potássio (0,22 g),e éster clorodifluorometil de ácido acético (0,28 mL) fqiagitada a 80°C por 17 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida. A purificação do resíduo por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de cicloexanoe diclorometano (1:1 por volume) forneceu o compostotitulo, 0,14 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 517 (M+H)+, tempo de retenção 3,7 min.
Preparação 65e: {4-(difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil] quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de {4-difluorometóxi-2-etil-8-flúor-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil)benzil] quinolin -5-ilóxi] ácido acético (0,14 g),tetraidrofurano (3,0 mL) e 1.0 M de solução de hidróxido delitio aquosa (0,55 mL) foi agitada em temperatura ambientepor 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo foi diluído com água. 0 pH da mistura foiajustado para 4 pela adição de diidrogenfosfato de sódio eo precipitado resultante foi coletado por filtração, lavadocom água e seco para fornecer o composto título, 0,11 g.1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 4H),2.85 (q, J = 7.4 Hz! 2H) , 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40(t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.00 (dd,J = 3.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 75 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.10.1 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 503 (M+H)+, tempo de retenção 9,4min.Exemplo 66: 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi]-2- ácido metilpropiônico
Preparação 66a: éster metílico de 2-[8-cloro-3~(4-çlorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]-2-ácido metil propiônico
<formula>formula see original document page 175</formula>
Uma mistura de 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-4 -metil-lH-quinolin-2-ona (0,14 g), N,N-dimetilformamida (10 mL), hidreto de sódio (60% em óleo, 0, 020 g)e éster metílico de 2-bromo-2-ácido metil propiônico (0,11g) foi agitada a 100°C por 3 dias. A mistura foi resfriadaà temperatura ambiente, diluída com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato deetila e cicloexano (3:7 por volume) para fornecer ocomposto título, 0,056 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 434 (M+H)+, tempo deretenção 4,3 min
Preparação 66b: éster metílico de 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi]-2- ácido metil propiônico
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 65d utilizando éster metílico de 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] -2-ácido metil propiônico
MS: ESI (+ve) (Método B) : 484 (M+H)+, tempo deretenção 5,0 min
Preparação 66c: 2-[ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi]-2- ácido metilpropiônico
Uma mistura de éster metilico de 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi]-Z-ácido metil propiônico (0, 030 g) , tetraidrofurano (2,0 mL)e 1.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa (2,0 mL)foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida, diluído comágua e o pH ajustado para 4 pela adição de diidrogenfosfatode sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila e qsextratos combinados secos sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer ocomposto título, 0,027 g.
1H NMR (CDCl3): δ 1.75 (s, 6H) , 2.85 (s, 3H), 4.20 (s, 2H),6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.25(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J=73 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 470 (M+H)+, tempo de retenção13,7 min
Exemplo 67: 2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidopropiônicoPreparação 67a: éster metilico de 2-[3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
O composto título foi preparado pelo método daPreparação 34d utilizando 3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona e éster metilico de ácido2-bromopropiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 438 (M+H)+, tempo de retenção 4,2 min
Preparação 67b: éster metilico de 2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2- difluorometóxi-8-flúor-4- metil quinolin-5- ilóxi] ácido propiônico
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 65d utilizando éster metilico de 2-[3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 488 (M+H)+, tempo de retenção 5,0 min
Preparação 67c: 2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-5- metil quinolin-5- ilóxi] ácidopropiônico
Uma mistura de éster metilico de 2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico (0,15 g), metanol (5,0 mL), água(0,2 mL) e 5,0 M solução de hidróxido de lítio aquosa(0,090 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 24horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi acidifiçado pela adiçãode ácido acético glacial e o precipitado resultantecoletado por filtração, lavado com água e uma mistura deágua e metanol (1:1 por volume) e então seco para fornecero composto título como um sólido branco, 0,13 g.1H NMR (DMSO-d6): δ 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H),4.15 (s, 2H) , 4.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, IH), 7.20 (dd, J = 2.2,8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 9.0, 10 Hz, 1H), 7.65 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 474 (M+H)+, tempo de retenção14,0 min
Exemplo 68: (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluoro metóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5- ilóxi] ácidopropiônico
Preparação 68a: éster metilico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil) -8- flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Uma mistura de 3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil-lH- quinolin-2-ona (0,40 g), Ν,Ν-dimetilformamida (5,0 mL), carbonato de potássio (0,17 g) e éstermetilico de (R)-2-ácido cloropropiônico (0,15 g) foiagitada a 40°C por 24 horas. A mistura foi diluída com águae extraída com acetato de etila. Os extratos combinadosforam lavados com solução de cloreto de sódio aquosasaturada, secos sobre sulfato de magnésio e o solventeremovido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de tolueno, diclorometano e acetato de etila (1:1:0a 0:1:0 a 0:10:1 por volume) para fornecer o compostotítulo como um sólido creme, 0,21 g.MS: ESI (+ve) (Método B) : 438 (M+H)+, tempo de retenção 4,2min
Preparação 68b: éster metilico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4- metil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 65d utilizando éster metilico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 488 (M+H)+, tempo de retenção 5,0min
Preparação 68c: (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4- metil quinolin-5-ilóxi] ácidopropiônico
Uma mistura de éster metilico de (S)-2-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4- metil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico (0,070 g), metanol (3,0 mL), água(0,1 mL) e 5.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa(0,060 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18horas. A mistura foi acidifiçada pela adição de ácidoacético glacial e concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi triturado com água para fornecer compostotítulo como um sólido branco, 0,067 g.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 2.75 (s, 3H) ,4.15 (s, 2H) , 4.65 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 4.2, 8Λ8 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 2.2,8.5 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.8, 9.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 474 (M+H)+, tempo de retenção14,0 minExemplo 69: 2-[ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4- metil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Preparação 69a: éster metílico de 2-[ 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi]ácido propiônico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 34d utilizando 8-cloro-3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona e éster metilico de ácido2-bromopropiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 420 (M+H)+, tempo de retenção 4,1min
Preparação 69b: éster metilico de 2-[8-cloro-3~(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi]ácido propiônico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 65d utilizando éster metilico de 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-diidroquinolin-5-ilóxi] 'ácido propiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 470 (M+H)+, tempo de retenção 4,8min
Preparação 69c: 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Uma mistura de éster metilico de 2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil) -2-rdifluorometóxi-4- metil quinolin-5- ilóxi]ácido propiônico (0,22 g), tetraidrofurano (3,0 mL) e 1.0 Mde solução de hidróxido de litio aquosa (1,0 mL) foiagitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foiacidificada pela adição de diidrogenfosfato de sódio,concentrada sob pressão reduzida e o resíduo extraído comacetato de etila. Os extratos combinados foram lavados comsolução de cloreto de sódio aquosa saturada, secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzido para fornecer o composto título, 0,20 g.1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H) ,4.20 (s, 2H), 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.7Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 456 (M+H)+, tempo de retenção13,80 min
Exemplo 70: (R)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8- flúor-4-metil quinolin-5- ilóxi] ácidopropiônico
Preparação 70a: éster metílico de (R)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo-l, 2- diidroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Uma mistura de 3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-5-hidróxi-4-metil -IH- quinolin-2-ona (0,30 g), N,N-dimetilformamida (4,0 mL), carbonato de potássio (0,13 g) e éstermetílico de (S)-2-ácido cloropropiônico (0,11 g) foiagitada a 45°C por 3 dias. A mistura foi diluída com água eextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramlavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada,secos sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de diclorometano e acetato de etila (1:0 a 6:4 porvolume) para fornecer o composto titulo como um sólidopêssego pálido, 0,17 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 438 (M+H)+, tempo de retenção 4,2min
Preparação 70b: éster metilico de (R)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
O composto titulo foi preparado pelo método dePreparação 65d utilizando éster metilico de (R)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-8-flúor-4-metil-2-oxo -1,2- diidroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 488 (M+H)+, tempo de retenção 4,9min
Preparação 70c: (R)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácidopropiônico
Uma mistura de éster metilico de (R)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-flúor-4-metil quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico (0, 054 g) , metanol (2,0 mL) , água(0,1 mL) e 5.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa(0,044 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 15horas. A mistura foi acidifiçada pela adição de ácidoacético glacial, diluída com água e o precipitadoresultante coletado por filtração para fornecer o compostotítulo como um sólido branco, 0,048 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 2.75 (s, 3H),4.15 (s, 2H) , 4.85 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, IHj, 7.20 (dd, J = 2.1,8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 9.0, 9.7 Hz, 1H) , 7.65 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 72 Hz, 1H).MS: ESI (+ve) (Método A): 474 (M+H)+, tempo de retenção14,4 min
Exemplo 71: {8-cloro-4-difluorometóxi-2- etil-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil] quinolin-5- ilóxi]ácido acético
<formula>formula see original document page 183</formula>
Preparação 70a: éster metílico de {8-cloro-2-etil-4-oxo-3- [4-(pirrolidina-l-carbonil) benzila]-1,4-diidroquinolin-5-ilóxi} ácido acético
Uma mistura de éster metilico de (3-amino~4-clorofenóxi) ácido acético (1,0 g) , éster metilico de 3-oxo-2-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil] ácido pentanóiqo(1,9 g), ácido polifosfórico (6,0 g) e dioxano (20 mL) foiaquecida a 120°C por 18 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, diluida com água e extraída comacetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobresulfato de magnésio e o solvente removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel, eluindo com uma mistura dediclorometano, acetato de etila e metanol (9:1:0 a 0:9:1por volume) para fornecer o composto título, 0,079 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 483 (M+H)+, tempo de retenção 3,0min
Preparação 70b: éster metílico de {8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil)benzila] quinolin-5-ilóxi} ácido acético
Os compostos títulos foram preparados pelo métodode Preparação 65d utilizando éster metílico de {8-cloro-2-etil-4-oxo-3-[4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-1,4-diidroquinolin-5- ilóxi} ácido acético.
MS: ESI (+ve) (Método B): 533 (M+H)+, tempo de retenção 4,1min
Preparação 70c: {8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-[4- (pirrolidina-l-carbonil) benzil] quinolin-5-ilóxi}ácido acético
Uma mistura de éster metilico de {8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-[4- (pirrolidina-1- carbonil)benzil] quinolin-5-ilóxi} ácido acético (0, 037 g),tetraidrofurano (3,0 mL) e 1.0 M de solução de hidróxido delitio aquosa (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambientepor 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida,acidificada pela adição de diidrogenfosfato de sódio eextraída com acetato de etila. Os extratos combinados foramsecos sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sobpressão reduzida para fornecer o composto titulo, 0,034 g.1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70-1.80 (m,4H), 2.80 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 4.35 (s, 2H),4.70 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
MS: .ESI (+ve) (Método A): 519 (M+H)+, tempo de retenção11,1 min
Exemplo 72: {3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi} ácido acéticoPreparação 72a: 4-bromometil-3-clorobenzonitrilaUma mistura de 3-cloro-4-metil benzonitrila (4,8g) , N-bromossuccinimida (5,5 g) , peróxido de dibenzoíla(0,43 g) e tetracloreto de carbono (30 mL) foi aquecida emrefluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, filtrada e lavada com diclorometano. O filtradofoi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e osolvente removido sob pressão reduzida. A purificação doresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de cicloexano e acetato de etila (1:0 a19:1 por volume) forneceu o composto título, 4,1 g.
1H NMR (CDCl3): δ 4.55 (s, 2H) , 7.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H) .Preparação 72b: 4-bromometil-3- ácidoclorobenzóico
Uma mistura de 4-bromometil-3-clorobenzonitrila(0,24.g) e solução de brometo de hidrogênio (48% em peso emágua, 3,0 mL) foi aquecida durante a noite em um frascovedado a 100°C. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila.Os extratos combinados foram extraídos com solução decarbonato de potássio aquosa diluída e os extratos aquososcombinados foram acidifiçados pela adição de 1.0 M de ácidoclorídrico aquoso e então extraídos com acetato de etila.Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio eentão solvente removido sob pressão reduzida para fornecero composto título como um sólido branco, 0,10 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 250 (M+H)+, tempo de retenção 3,2min
Preparação 72c: (4-bromometil-3-clorofenil)pirrolidin-l-il metanona
Uma mistura de 4-bromometil-3- ácidoclorobenzóico (0, 090 g) e cloreto de tionila (3,0 mL) foiaquecida a 85°C por 90 minutos. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em diclorometano e a soluçãoresultante resfriada a 0°C e então tratada com N,N-diisopropil etilamina, seguido por pirrolidina (0, 030 mL) .
A mistura foi agitada a 0°C por 20 minutos, diluída comsolução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa eextraída com diclorometano. Os extratos combinados foramlavados com água, secos sobre sulfato de sódio econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com umamistura de cicloexano e acetato de etila (4:1 por volume)para fornecer o composto título como um óleo amarelo, 0,070
1H NMR (CDCl3): δ 1.90 (m, 4H) , 3.40 (m, 2H), 3.65 (m, 2H),4.70 (s, 2H) , 7.40 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
Preparação 72d: éster etílico de 2-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]- ácido 3-oxopentanóico
Uma solução de éster etílico de ácido 3-oxopentanóico (14 mL) em 1,2-dimetóxi etano (25 mL) foiadicionada a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60%em óleo, 3,7 g) em 1,2-dimetóxi etano (250 mL) e N, N-dimetil formam^da (30 mL) a 0°C e a mistura resultante foiagitada a 0°C por 10 minutos. Uma solução de (4-bromometil-3-clorofenil) pirrolidin-l-il metanona (9,7 g) em 1,2-dimetóxi etano (25 mL) foi adicionada e a misturaresultante aquecida à temperatura ambiente e então agitadanessa temperatura por 20 horas. A mistura foi diluída comsolução de cloreto de amônio aquosa saturada, extraída cojnéter dietílico e os extratos combinados lavados com soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada e então secos sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia de colunaem silica gel, eluindo com uma mistura de cicloexano eacetato de etila (9:1 por volume) para fornecer o compostotítulo, 1,8 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 266 (M+H)+, tempo de retenção 3,4min
Preparação 72e: éster metílico de {3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzila]-2- etil-8-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5-ilóxi} ácido acético
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 65c utilizando éster etílico de 2-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-ácido 3-oxopentanóico eéster metílico de (3-amino-4-(fluorofenóxi) ácido acético.
MS: ESI (+ve) (Método B): 501 (M+H)+, tempo de retenção 2,9min
Preparação 72f: éster metílico de {3-[2-cloro-(pirrolidina-1- carbonil) benzil]-4- difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi} ácido acético
Os compostos título foram preparados pelo métodode preparação 65d utilizando éster metílico de {3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-2-etil-8-flúor-4-oxa-1,3-diidroquinolin-5-ilóxi} ácido acético
MS: ESI (+ve) (Método B) : 551 (M+H)+, tempo de retenção 3,5min
Preparação 72g: {3-[2-cloro-4-(pirrolidina-1-carbonil) benzil]- 4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi} ácido acético
Uma mistura de éster metílico de {3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-4-difluorometóxi-2- etil-8-fluoroquinoli.n-5-ilóxi} ácido acético (0,26 g),tetraidrofurano (5,0 mL), água (5,0 mL) e hidróxido delítio (0,040 g) foi agitada em temperatura ambiente por 20minutos. A mistura foi lavada com acetato de etila e a faseaquosa acidifiçada pela adição de 1.0 M de ácido clorídricoaquoso e então extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos sobre sulfato de magnésio e osolvente removido sob pressão reduzida. A purificação doresíduo por HPLC de fase·inversa preparativa, utilizando umgradiente de acetonitrila em água forneceu o compostotítulo como um sólido quase branco, 0,13 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80-1.95 (m,4H), 2.80 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ,3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H) , 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 3.7, 8.8 Hz, 1H), 7.10(t, J = 75 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H) , 7.40(dd, J = 8.0,10 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 537 (M+H)+, tempo de retenção10,1 min
MS: ESI (+ve) (Método B): 537 (M+H)+, tempo de retenção 3,6min
Exemplo 73: (S)-2-{3-[2-cloro-4-(pirrolidina-1-carbonil) benzil]-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi} ácido propiônico
<formula>formula see original document page 188</formula>
Preparação 73a: éster metílico de (S)-2-{3-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-2-etil-8-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5-ilóxi} ácido propiônico
0 composto título foi preparado pelo método dePreparação 65c utilizando éster etílico de 2-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-^carbonil) benzil]-ácido 3-oxopentanóico eéster metílico de (S)-2-(3-amino-4-fluorofenóxi) ácidopropiônico.MS: ESI (+ve) (Método B) : 515 (M+H)+, tempo de retenção 3,2min
Preparação 73b: éster metilico de (S)-2-{3-[-2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi} ácido propiônico
Os compostos títulos foram preparados pelo métodode Preparação 65d utilizando éster metilico de (S)-2-{3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonilO benzil]-2-etil-8-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5- ilóxi} ácido propiônicoMS: ESI (+ve) (Método B) : 565 (M+H)+, tempo de retenção 3,7min
Preparação 73c: (S)-2-{3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil]-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi} ácido propiônico
Uma mistura de éster metilico de (S)-2-{3-[2-cloro-4- (pirrolidina-1- carbonil) benzil}-4-difluorometóxi-2- etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi} ácidopropiônico (0,75 g), tetraidrofurano (20 mL), água (20 mL),e hidróxido de litio (0,11 g) foi agitada em temperaturaambiente por 20 minutos. A mistura foi lavada com acetatode etila e a fase aquosa acidifiçada pela adição de 1.0 Mde ácido clorídrico aquoso e então extraída com acetato deetila. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato demagnésio e o solvente removido sob pressão reduzida. Άpurificação do resíduo por cromatografia de coluna emcoluna Ç-18, eluindo com uma mistura de água e metanol (4:1a 0:1 por volume) forneceu o composto título como um sólidoquase branco, 0,20 g.
1H NMR (DMS0-d6): δ 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (d, J =6.8 Hz, 3H) , 1.85-1.95 (m, 4H) , 2.80 „(m, 2H) , 3.40 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 17 Hz,1H) , 4.50 (d, J = 17 Hz, 1H) , 5.10 (q, J = 6.8 Hz, IH)',6.70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, IH)',7.15 (dd, J = 70, 81 Hz, 1Η) , 7.25 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz,1Η) , 7.35 (dd, J = 8.8, 10 Hz, 1Η) , 7.60 (d, J = 1.7 Hz,1Η) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 551 (M+H)+, tempo de retenção10,6 min
Exemplo 74 e 75: (S)-2-{ [3-(2,4-diclorobenzil)-4-difluorometóxi-2- etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidopropiônico e (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-metóxi quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Preparação 74a e 75a; éster metilico de (S)-2-(3-amino-4-fluoro fenóxi) ácido propiônico
Uma solução de 3-amino-4-fluorofenol (4,1 g) emΝ,Ν-dimetil formamida (15 mL) foi adicionada em gotas a umasuspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo, 1,3 g)em N, N-dimetil.formamida (35 mL) a 0°C. A mistura foiagitada em temperatura ambiente por 30 minutos, resfriada a0°C e então éster metilico de (R)-2-ácido cloropropiôniqo(4,0 g) foi adicionado em um porção. A mistura resultantefoi agitada em1 temperatura ambiente durante a noite e ent^otratada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada. Amistura foi extraída com acetato de etila e os extratoscombinados, lavados com solução de cloreto de sódio aquosasaturada e então secos sobre sulfato de magnésio. 0solvente foi removido sob pressão reduzida e purificação cioresíduo por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindocom uma mistura de dicloro metano e acetato de etila (1:0 a3:2 por volume) para fornecer a mistura dos compostqstítulos como óleo dourado, 2,5 g.1H NMR (CDCl3): δ 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3Η) , 3.75 (s, 3Η) ,4.65 (q, J = 6.7 Hz, 1Η) , 6.15 (dt, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H) ,6.35 (dd, J = 3.0, 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 10.6 Hz,1H).
Preparação 74b e 75b: éster metílico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Os compostos títulos foram preparados pelo métodode Preparação 65c utilizando éster metílico de (S)-2-(3-amino-4-fluorofenóxi) ácido propiônico e éster metílico de2-(2,4-diclorobenzil)-ácido 3-oxopentanóico.MS: ESI (+ve) (Método B): 452 (M+H)+, tempo de retenção 3,8min.
Preparação 74b e 75b: éster metílico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico e éster metílicode (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-metóxiquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico
Os compostos títulos foram preparados pelo métodode Preparação 65c utilizando éster metílico de (S)-2-(3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico.
Éster metílico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-4-dif luorometóxi--2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácidopropiônico
MS: ESI (+ve) (Método B): 502 (M+H)+, tempo de retenção 4,5min.
Éster metílico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4- metóxi quinolin-5- ilóxi] ácido propiônicoMS: ESI (+ve) (Método B): 466 (M+H)+, tempo de retenção 4,3min.
Preparação 74c e 75c: (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-4- difluorometóxi-2-etil-8- fluoroquinolin-5-ilóxi]ácido propiônico e (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2- etil-8-flúor-4- metóxi quinolin-5- ilóxi] ácido propiônico
Uma mistura de éster metilico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-4- difluorometóxi-2-etil-8- fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico e éster metilico de (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8- flúor-4- metóxi quinolin-5-ilóxi] ácido propiônico (0,58 g) , metanol (10 mL), água(0,8 mL) e 5.0 M de solução de hidróxido de litio aquosa(0,40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura foi acidifiçada pela adição de ácidoacético glacial e concentrada sob pressão reduzida. Apurificação do resíduo por cromatografia de coluna emcoluna C-18, eluindo com uma mistura de água e acetonitrila(4:1 a 0:1 por volume) forneceu (S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-4- difluorometóxi-2- etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico como um sólido branco, 0,23 e(S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor- 4-metóxi
quinolin-5- ilóxi] ácido propiônico como um sólido branco,0,035 g.
(S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)- 4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico1H NMR (DMS0-d6): δ 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 (d, J =6.7 Hz, 3H) , 2.60-2.80 (m, 2H), 4.20 (d, J = 17 Hz, 1H),4.35 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.8, 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =8.9, 10.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 66, 86 Hz, 1H).MS: ESI (+ve) (Método B) : 488 (M+H)+, tempo de retenção14,1 min.
(S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-etil-8-flúor-4-metóxi quinolin-5- ilóxi] ácido propiônico
1H NMR (DMS0-d6): δ 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J =6.7 Hz, 3H), 2.65 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.10 (d, J = 17Hz, 1Η) , 4.20 (d, J = 17 Hz, 1Η), 4.35 (q, J = 6.7 Hz, 1H) ,8.60 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =8.8, 11 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 452 (M+H)+, tempo de retenção12,7 min.
Exemplo 76: [3-(2-cloro-4- ciclobutil carbamoílbenzil)-4- difluorometóxi-2- etil-8- fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 193</formula>
Preparação 7 6a: 4-bromometil-3-cloro-N-ciclobutiÍbenzamida
Uma mistura de 4-bromometil-3- ácidoclorobenzóico (1,4 g) e cloreto de tionila (10 mL) foiaquecida em refluxo por 5 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com tolueno e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano(10 mL) e a solução resultante resfriada a 0°C e entãotratada em gotas com uma mistura de N,N-diisopropil etilamina (1,1 mL) e ciclobutil amina (0,48 mL). A misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, diluída em diclorometano e lavada com solução decarbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada e então seca sobresulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo purificado por cromatografia de colunaem sílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano eacetato de etila (1:1 por volume) para fornecer o compostocomo um óleo, 0,070 g.MS: ESI (+ve) (Método B): 303 (M+H)+, tempo de retenção 3,4min.
Preparação 76b: éster etílico de 2-(2-cloro-4-ciclobutil carbamoil benzil)-3-ácido oxopentanóico
Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,34g) em tetraidrofurano anidro (15 mL) a 0°C foi tratada comuma mistura de terc-butanol (1,0 mL) e éster etilico deácido 3-oxopentanóico (038 mL). A mistura foi agitada a 0°Cpor 45 minutos e então uma solução de 4-bromometil-3-cloro-N-ciclobutil benzamida (0,67 g) em tetraidrofurano (5,0 mL)foi adicionada e a mistura resultante aquecida a 70°C por24 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água e o tetraidrofurano removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e psextratos combinados lavados com solução de cloreto de sódioaquosa saturada e secos sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatograf ia de coluna em sílica ge].,eluindo com uma mistura de acetato de etila e cicloexano(1:5 por volume) para fornecer o composto título, 0,44 g.
MS: ESI (+ve) (Método B): 366 (M+H)+, tempo de retenção 3,7min.
Preparação 76c: éster metílico de [3-(2-cloro-4-ciclobutil carbamoil benzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5- ilóxi] ácido acético
O composto título foi preparado pelo método dePreparação 65c utilizando éster etílico de 2-(2-cloro-4-ciclobutil carbamoil benzil)-3- ácido oxopentanóico e éstermetílico de (3-amino-4- fluorofenóxi) ácido acético.MS: ESI (+ve) (Método B): 501 (M+H)+, tempo de retenção 2,9min.Preparação 76d: éster metílico de [3-(2-cloro-4-ciclobutil carbamoíl benzil)-4- difluorometóxi-2- etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido acétiço
Os compostos títulos foram preparados pelo métodode Preparação 65d utilizando éster metílico de [3-(2-cloro-4- ciclobutil carbamoíl benzil)-2- etil-8-flúor-4-oxo-l,4-diidroquinolin-5- ilóxi] ácido acético.
MS: ESI (+ve) (Método B): 551 (M+H)+, tempo de retenção 3,6min.
Preparação 76e: [3-(2-cloro-4-ciclobutilcarbamoíl benzil)-4- difluorometóxi-2- etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metílico de [3-(2-cloro-4-ciclobutil carbamoíl benzil)-4- difluorometóxi-2- etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido acético (0,23 g),tetraidrofurano (5,0 mL) e 1.0 M de solução de hidróxido delítio aquosa (1,2 mL) foi agitada em temperatura ambientepor 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida, acidificada pela adição de diidrogenfosfato desódio e extraída com acetato de etila. Os extratqscombinados foram secos sobre sulfato de magnésio e osolvente removido sob pressão reduzida. A purificação doresíduo por cromatografia de coluna em coluna C-18, eluindocomo uma mistura de água e metanol forneceu o compostotítulo como um sólido quase branco, 0,13 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H),2.00 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.35(m, 3H) , 4.80 (s, 2H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 3.8, 9.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0,10 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 537 (M+H)+, tempo deretenção 10,9 minExemplo 77: (S)-2-[3-(2-cloro-4-ciclo butilcarbamoíl benzil)-4- difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico
Preparação 77a: éster metíliço de (S)-2-[3-(2-cloro-4- ciclobutil carbamoíl benzil)-2- etil-8-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico
O composto título foi preparado pelo método depreparação 65c utilizando éster etílico de 2-(2-cloro-4-ciclo butil carbamoíl benzil)-3- ácido oxopentanóico eéster metílico de (S)-2-(3-amino-4-fluorofenóxi) ácidopropiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 515 (M+H)+, tempo de retenção 2,9min.
Preparação 77b: éster metílico de (S)-2-[3-(2-cloro-4-ciclo butil carbamoíl benzil)-4- difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico
Os compostos títulos foram preparados pelo métodode preparação 65d utilizando éster metílico de (S)-2-[3-(2-cloro-4- ciclo butil carbamoíl benzil)-2-etil-8-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico.
MS: ESI (+ve) (Método B): 565 (M+H)+, tempo de retenção 3,8min.
Preparação 77c: (S)-2-[3-(2-cloro-4-ciclo butilcarbamoíl benzil)-4- difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico
Uma mistura de éster metílico de (S)-2-[3-(2-cloro-4-ciclobutil carbamoíl benzil)-4- difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5- ilóxi] ácido propiônico (0,18 g),tetraidrofurano (5,0 mL) e 1.0 M de solução de hidróxido delitio aquosa (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambientepor 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida, acidificada pela adição de diidrogenfosfato desódio e extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram secos sobre sulfato de magnésio e osolvente removido sob pressão reduzida. A purificação doresíduo por cromatografia de coluna em coluna C-18, eluindocomo uma mistura de água e metanol (9:1 a 0:1 por volume)forneceu o composto título como um sólido amarelo pálido,0,13 g.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.60 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H) , 2.75(m, 2H) , 4.40 (m, 3H) ., 5.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , '6.90 (dd, J = 3.4, 9.0 Hz, 1H) , 7.35 (t, J =75 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0,10Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.8,8.1 Hz, 1H), 8:00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.5 Hz,1H) .
MS: ESI (+ve) (Método A): 551 (M+H)+, tempo deretenção 10,9 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 551 (M+H)+, tempo deretenção 3,9 min
Exemplo 78: [3-(4-clorobenzil)-4,7-dimetilquinolin-5- ilóxi] ácido acéticoPreparação 78a: 2-cloro-3-(4-clorobenzil)-4, 7-dimetil quinolin-5-ol
Uma solução de 3-(4-clorobenzil)-5-hidróxi-4,7-dimetil-lH-quinolin-2-ona (1,8 g) em oxicloreto de fósforo(9,0 mL) foi aquecida a 180°C em um reator de microondaspor 15 minutos. A solução foi derramada sobre uma misturade gelo e água e o precipitado resultante coletado porfiltração, lavado com água e então seco para fornecer ocomposto titulo, 2,3 g.
Preparação 78b: éster metilico de [2-cloro-3-(4-clorobenzil)-4,7-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de 2-cloro-3-(4-clorobenzil)-4,7-dimetil quinolin-5-ol (1,7 g), Ν,Ν-dimetil formamida (25mL), carbonato de potássio (2,1 g) e éster metilico deácido bromoacético (1,1 g) foi agitada a 60°C durante -anoite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água e o precipitado resultante coletado porfiltração, lavada com água e então seca para fornecer ocomposto título, 0,53 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 404 (M+H)+, tempo deretenção 4,4 min
Preparação 78c: éster metilico de [ 3 — (4 —clorobenzil)-4,7-dimetil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [2-cloro-3-(4-clorobenzil)-4,7 dimetil quinolin-5- ilóxi] ácido acético(0,20 g), paládio (10% em peso em carvão ativado, 0,020 g),etanol (7,0 mL) e 1.0 M de ácido clorídrico aquoso (1,5 mL)foi agitada a 40°C por 17 horas sob uma atmosfera dehidrogênio. A mistura foi filtrada através de hyflo, lavadacom etanol e o filtrado concentrado sob pressão reduzidapara fornecer o composto título, 0,18 g.
MS: ESI (+ve) (Método B) : 370 (M+H)+, tempo deretenção 2,8 minPreparação 78d: [ 3-(4-clorobenzil)-4,7-dimetilquinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [3—(4—clorobenzil)-4,7-dimetil quinolin-5- ilóxi] ácido acético(1,8 g), tetraidrofurano e trimetil silanolato de potássio(0,19 g), foi aquecida a IOO0C em um reator de microondaspor 5 minutos. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida, diluída com água e acidificada pela adição deácido clorídrico concentrado. O precipitado resultante foicoletado por filtração e purificado por HPLC de faseinversa preparativa, utilizando um gradiente durante 30minutos de acetonitrila em água (35% a 95% de modificadqrorgânico) para fornecer o composto título, 0,015 g.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.40 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 4.15 (s,2H), 4.80 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 13.00(br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 356 (M+H)+, tempo deretenção,7,3 min
MS: ESI (+ve) (Método B):. 356 (M+H)+, tempo deretenção 2,3 min
Exemplo 79: [3-(4-clorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
<formula>formula see original document page 199</formula>
Preparação 79a: éster metilico de [3-(^-clorobenzil)-2-metil quinolin-5-ilóxi] ácido acético
Uma mistura de éster metilico de [4,8-dicloro-3-(4-clorobenzil)-2- metil quinolin-5- ilóxi] ácido acético(0,13 g), paládio (5% em peso em carvão ativado, 0,010 g),etanol (5,0 mL) e 1.0 M de ácido clorídrico aquoso (1,0 mL)foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas sob umaatmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através dehyflo, lavando com etanol e água e o solvente removido sobpressão reduzida para fornecer o composto título, 0,11 g.
Preparação 79b: [3-(4-clorobenzil)-2-metilquinolin-5- íIqxí] ácido acético
Uma solução de éster metílico de [3— (4 —clorobenzil)-2-metil quinolin-5- ilóxi] ácido acético (0,11g), etanol (6,0 mL), água (2,0 mL) e solução de hidróxidode lítio aquosa saturada (2,0 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 5 horas. 0 etanol foi removido sobpressão reduzida e o pH do resíduo ajustado para 4 pelaadição de ácido acético glacial. 0 precipitado resultantefoi coletado por filtração, lavado com água e purificaçãopor HPLC de fase inversa preparativa utilizando umgradiente durante 37 minutos de acetonitrila em água (20% a95% de modificador orgânico) forneceu composto título comouma goma amarela, 0,028 mg.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2.70 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 5.00 (s,2H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ,7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.65 (s,lH).
MS: ESI (+ve) (Método A): 342 (M+H)+, tempo deretenção 6,9 min
MS: ESI (+ve) (Método B) : 342 (M+H)+, tempo deretenção 6,9 min
Métodos biológicos
Os compostos da invenção da fórmula [1] foramtestados utilizando os seguintes métodos de teste biológicopara determinar sua capacidade de deslocar PGD2 a partir doreceptor de CRTH2 e para sua capacidade de antagonizar osefeitos funcionais de PGD2 no receptor CRTH2 em um sistemade células inteiro.
Ensaio de ligação de radioligando
O ensaio de ligação de receptor é executado em umvolume final de 200 μΐ, de tampão de ligação [10 mM BES (pH7,4), 1 mM EDTA, 10 mM de cloreto de manganês, 0,01% deBSA] e 1 nM [3H]-PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd).Ligandos são adicionados no tampão de ensaio contendo umaquantidade constante de DMSO (1% por volume). A ligaçãototal é determinada utilizando 1% por volume de DMSO emtampão de ensaio e ligação não especifica é determinadautilizando 10 μΜ de PGD2 não rotulada (Sigma). Membranas decélulas de rim embriônico humano (HEK) (3,5 ug) expressandoo receptor de CRTH2 são incubadas com 1,5 mg de contas cieSPA de aglutinina de germe de trigo e 1 nM [3HJ-PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd) e a mistura incubada por 3horas em temperatura ambiente. [3HJ-PGD2 ligado é detectadoutilizando um contador de cintilação de liquido TRILUXMicrobeta (Perkin Elmer). 0 valor de IC50 de composto édeterminado utilizando uma curva de resposta de dose de 6pontos em duplicata com uma série de diluição de compostosemi-log. Cálculos de IC50 são executados utilizando Excele Xlfit (Microsoft), e esse valor é utilizado paradeterminar um valor Ki para o composto de teste utilizandoa equação Cheng-Prusoff.
Os compostos da invenção que foram testados noensaio de ligação são ilustrados abaixo na seguinte tabela.
<table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table>
Chave: "+++" CRTH2 Ki < IOOnM;"++" Ki < ΙμΜ;"+" Ki < ΙΟμΜEnsaio funcional: mobilização de cálcioCélulas CHO-Kl estáveis co-expressando o receptorCRTH2 e a proteina-G Gal6 são semeadas (40.000 células porcavidade em um volume de revestimento de 75 μ]1 em F-12 Hamssuplementado com 1% de soro bovino fetal) em placas com 96cavidades revestidas com colágeno 24 horas antes do ensaio.As células são então carregadas com um corante do kit decálcio de leitora de placa de imageamento de fluorescência(FLIPR) (Calcium 3 kit, Molecular Devices Ltd) contendo 5mM .de concentração final de probenecid e incubadas a 370Cpor 1 hora em uma atmosfera de CO2 a 5%. A emissão defluorescência causada por mobilização de cálciointracelular eliciada pelo PGD2 no receptor de CRTH2 édeterminada com uma varredura de topo de bancadaFLEXstation e estação de trabalho de transferência defluido integrada (Molecular Devices Ltd) . Para detectarantagoni stas e determinar composto IC50, os compostos sãopré-incubados em concentrações variáveis com as célulascarregadas por 15 minutos a 37°C, 5% de CO2, antes daadição do agonista em seu valor EC50. Os compostos eagonista são adicionados em solução de sal equilibradaHanks contendo 20 mM HEPES e 0,1% BSA. Os valores deresposta fracional para cada cavidade são calculados pelasubtração de respostas basal a partir da resposta de pico.Os resultados são calculados como a média de cavidades emtriplicata utilizando Excel e Xlfit (Microsoft).
Como ilustração, os seguintes compostos forammostrados como tendo IC50S de <1μΜ nesse ensaio: 20, 42; eos seguintes compostos tinham IC50S < 100 nM nesse ensaio:12, 18.

Claims (17)

1. Composto caracterizadofórmula [1]<formula>formula see original document page 205</formula>pelo fato de ter a<formula>formula see original document page 205</formula>na qual R1, R2, R3, R4 e R5 são independentementehidrogênio, alquila Ci-C6, alquila Ci-C6 total ouparcialmente fluorada, ciclopropila, halo, -S(O)nR6,-SO2NR7R8, -NR7R8, -NR7C(O)R6, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)R6,-NO2, -CN ou um grupo -OR9;em que cada R6 é independentemente alquilaC1-C6, alquila C1-C6 total ou parcialmente fluorada,cicloalquila, arila ou heteroarila;R7, R8 são independentemente alquila C1-C6,alquila C1-C6 total ou parcialmente fluorada, cicloalquila,cicloalquila(alquila C1-C6), arila, heteroarila ouhidrogênio;R9 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquila C1-C6total ou parcialmente fluorada, cicloalquila,cicloalquila (alquila C1-C6) ou um grupo -SO2R6;A é -CHR10-, -C(O)-, -S(O)n-, -0- ou -NR10-, emque η é um número inteiro de 0-2 e R10 é hidrogênio,alquila C1-C3, grupo de alquila C1-C3 total ou parcialmentefluorada;B é uma ligação direta ou um radical divalenteselecionado entre -CH2-, -CH2CH2-, -CHR11-, -CR11R12-,-CH2CHR11- em qualquer orientação, -CH2CR11R12- em qualquerorientação, -CHriiCHr12- em qualquer orientação, e radicaisdivalentes da fórmula -(CR11R12)p-Z-, em que Z é ligado aoanel contendo R1, R2 e R3;em que R11 é alquila Ci-C3, ciclopropila oualquila Ci-C3 total ou parcialmente fluorada;R12 é metila ou metila total ou parcialmentefluorada;ρ é independentemente 1 ou 2; eZ é -0-, -NH- ou -S(O)n-, em que η é umnúmero inteiro de 0-2;X é um ácido carboxilico, tetrazol, 3-hidróxiisoxazol, ácido hidroxâmico, fosfinato, fosfonato,fosfonamida ou grupo de ácido sulfônico ou um grupo defórmula C (=0) NHSO2R6 ou SO2NHC (=0) R6;Y é arila, heteroarila, heterocicloalquilafundida com arila, cicloalquila fundida com heteroarila,heterocicloalquila fundida com heteroarila ou grupo decicloalquila fundida com arila;
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracter i zado pelo fato de que R4 e R5 não sãosimultaneamente hidrogênio e B não é uma ligação direta.
3. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 éflúor ou cloro.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2é hidrogênio, cloro ou metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dásreivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracteriζado pelo fato de queR3 é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato deque R4 é metila, etila, metóxi ou difluorometóxi.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fatode que R5 é metila, etila, etóxi, isopropóxi,difluorometóxi ou ciano.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelofato de que A é -CH2-, -0- ou -S(O)n- em que η é 0, 1 ou 2.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelofato de que B é -CH2-, -OCH(CH3)- ou -OCH2-, em que ooxigênio é ligado ao anel que contém R , R e R .
10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que X é -CO2H.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10,caracterizado pelo fato de que Y é 4-f luorofenila, 4-clorofenila, 4-metanossulfonil fenila, 4-etanossulfonilfenila, 4-(morfolina-4-sulfonil) fenila, 4-(pirrolidina-1-carbonil) fenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-2-fluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2-cloro-4-metanossulfonil fenila, 2-cloro-4-(pirrolidina-1-carboni.'L)fenila e 2-cloro-4-ciclobutil carbamoila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R1 é flúor ou cloro; R2 e R3são hidrogênio; R4 é metila, etila, metóxi oudifluorometóxi; R5 é metila, etila, etóxi, isopropóxi,dif luorometóxi ou ciano; A é -CH2-, -0- ou -S(O)n-, em queη é 0, 1 ou 2; B é -CH2-, -OCH(CH3)- ou -OCH2-, em que ooxigênio é ligado ao anel que contém R1, R2 e R3; X é -CO2H;e Y é 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-metanossulfonilfenila, 4-etanossulfonil fenila, 4-(morfolina-4-sulfonil)fenila, 4-(pirrolidina-l-carbonil) fenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-2-fluorofenila,-2-cloro-4-fluorofenila, 2-cloro-4-metanossulfonil fenila,2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil) fenila e 2-cloro-4-ciclobutil carbamoila.
13. Composto caracterizado pelo fato de serselecionado do grupo que consiste em:[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etilquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(4-clorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-fluoro--4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-fluorobenzil)quinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(2,4-difluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil--8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(2,4-diclorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2-difluorometóxi-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(2-cloro-4fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(2-cloro-4fluorobenzil)-2-difluorometóxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[8-cloro-3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etilquinolin-5-ilóxi] ácido acético,[3-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido acético,{4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(morfolina-4-sulfonil)benzil]quinolin-5-ilóxi] ácido acético,{4-d.ifluorometóxi-2-etil-8-fluoro-3- [4- (pirroli-dina-l-carbonil)benzil]quinolin-5-ilóxi] ácido acético,-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-ilóxi) ácido propiônico,(S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-2-difluorometóxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico-2-[8-cloro-3-(4-clorobenzil)-2- difluorometóxi-4-metilquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico,{8-cloro-4-difluorometóxi-2-etil-3-[4-(pirrolidi-na-l-carbonil)benzil]-quinolin-5-ilóxi} ácido acético,{3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil)benzil]-A-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético,(S)-2-{3-[2-cloro-4-(pirrolidina-l-carbonil)benzil]-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi}ácido propiônico,(S)-2-[3-(2,4-diclorobenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácido propiônico,[3-(2-cloro-4-ciclobutilcarbamoilbenzil)-4-di-fluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-ilóxi] ácidoacético,(23)(S)-2-[3-(2-cloro-4-ciclobutilcarbamoilbenzil)-4-difluorometóxi-2-etil-8- fluoroquinolin-5-ilóxi]ácido propiônico,e sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos,ihidratos e solvatos dos mesmos.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelofato de compreender um composto conforme reivindicado emqualquer uma das reivindicações 1 a 13, juntamente com umveiculo farmaceuticamente aceitável.
15. Uso de um composto conforme reivindicado emqualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um salfarmaceuticamente aceitável, N-óxido, hidrato ou solvato domesmo caracterizado pelo fato de ser para fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de condições responsivasà modulação de atividade de receptor CRTH2.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que a condição é selecionadaentre asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndromealérgica de vias aéreas, bronquite, fibrose cistica,enfisema e rinite.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que a condição é selecionadaentre psoriase, dermatite atópica e não atópica, doença deCrohn, colite ulcerativa e doença de intestino irritável.
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