BRPI0616459A2 - compostos das fórmulas i, ii, e iii; processos para o tratamento ou para a prevenção de: um estado de saúde com melhora devido à recaptação de monoamina; pelo menos um sintoma vasomotor; pelo menos um distúrbio depressivo; pelo menos uma disfunção sexual; para a prevenção de dor; de distúrbio gastrointestinal ou genitourinário; de sìndrome de fadiga crÈnica; de sìndrome de fibromialgia; de esquizofrenia; e uso de um composto - Google Patents

compostos das fórmulas i, ii, e iii; processos para o tratamento ou para a prevenção de: um estado de saúde com melhora devido à recaptação de monoamina; pelo menos um sintoma vasomotor; pelo menos um distúrbio depressivo; pelo menos uma disfunção sexual; para a prevenção de dor; de distúrbio gastrointestinal ou genitourinário; de sìndrome de fadiga crÈnica; de sìndrome de fibromialgia; de esquizofrenia; e uso de um composto Download PDF

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Callain Younghee Kim
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Abstract

COMPOSTOS DAS FóRMULAS I, II E III; PROCESSOS PARA O TRATAMENTO OU PARA A PREVENçAO DE: UM ESTADO DE SAúDE COM MELHORA DEVIDO à RECAPTAçAO DE MONOAMINA; PELO MENOS UM SINTOMA VASOMOTOR; PELO MENOS UM DISTURBIO DEPRESSIVO; PELO MENOS UMA DISFUNçAO SEXUAL; PARA A PREVENçAO DE DOR; DE DISTúRBIO GASTROINTESTINAL OU GENITOURINARIO; DE SìNDROME DE FADIGA CRÈNICA; DE SìNDROME DE FIBROMIALGIA; DE ESQUIZOFRENIA; E USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção está direcionada a derivados de fenilaminopropanol das formulas I, II e III: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composições que contêm estes derivados e processos de utilização dos mesmos para a prevenção e para o tratamento de estados de saúde melhorados pela recaptação de monoamina incluindo, inter alia, sintomas vasomotores (VMS) , disfunção sexual, distúrbios gastrointestinais e genitourinários, síndrome de fadiga crónica, síndrome de fibromiaigia, distúrbios do sistema nervoso e combinações dos mesmos, particularmente os estados de saúde selecionados do grupo que consiste de distúrbio depressivo maior, sintomas vasomotores, estresse e incontinência urinária de urgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética, esquizofrenia e combinações dos mesmos.

Description

"COMPOSTOS DAS FÓRMULAS I, II E III; PROCESSOSPARA O TRATAMENTO OU PARA A PREVENÇÃO DE: UM ESTADO DE SAÚDECOM MELHORA DEVIDO À RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA; PELO MENOS UMSINTOMA VASOMOTOR; PELO MENOS UM DISTÚRBIO DEPRESSIVO; PELOMENOS UMA DISFUNÇÃO SEXUAL; PARA A PREVENÇÃO DE DOR; DEDISTÚRBIO GASTROINTESTINAL OU GENITOURINÁRIO; DE SÍNDROME DEFADIGA CRÔNICA; DE SÍNDROME DE FIBROMIALGIA; DEESQUIZOFRENIA; E USO DE UM COMPOSTO".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica prioridade doPedido de Patente N2 U.S. 60/721. 676, depositado em 29 desetembro de 2005, cuja divulgação integral é incorporada aopresente como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados defenilaminopropanol, a composições que contêm estes derivadose a métodos do uso das mesmas para a prevenção e para otratamento de estados de saúde melhorados pela recaptação demonoamina incluindo, inter alia, sintomas vasomotores (VMS),disfunção sexual, distúrbios gastrointestinais e genito-urinários, sindrome de fadiga crônica, sindrome defibromialgia, distúrbios do sistema nervoso e combinaçõesdos mesmos, particularmente os estados de saúde selecionadosdo grupo que consiste de distúrbio depressivo maior,sintomas vasomotores, estresse e incontinência urinária deurgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabética, esquizo-frenia e combinações dos mesmos.FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Os sintomas vasomotores (VMS), referidos comoondas de calor e suores noturnos, são os sintomas maiscomuns associados com a menopausa, que ocorrem em 60% a 80%de todas as mulheres após a menopausa natural ou induzidacirurgicamente. É provável que os VMS sejam uma respostaadaptativa do sistema nervosa central (SNC) aos esteróidessexuais em declínio. Até hoje, as terapias mais eficientespara os VMS são os tratamentos baseados em hormônios,incluindo estrogênios e/ou algumas progestinas. Ostratamentos hormonais são muito eficientes no alívio dosVMS, mas não são apropriados para todas as mulheres. É bemreconhecido que os VMS são causados por flutuações dosníveis de esteróides sexuais e podem ser disruptivos eincapacitante tanto em homens quanto em mulheres. Uma ondade calor pode durar até trinta minutos e varia em relação asua freqüência de várias vezes por semana até váriasocorrências por dia. O paciente sofre uma onda de calor comoum sentimento repentino de calor que se espalha rapidamentedesde a face até o peito e costas e então ao longo do restodo corpo. É geralmente acompanhada por deflagrações de suorprofuso. Pode, algumas vezes, ocorrer várias vezes em umahora e ocorre freqüentemente à noite. As ondas de calor e asdeflagrações de suores que ocorrem durante a noite podemcausar perda do sono. Os sintomas fisiológicos e emocionaisobservados, tais como nervosismo, fadiga, irritabilidade,insônia, depressão, perda da memória, cefaléia, ansiedade,nervosismo ou incapacidade de concentração são consideradoscomo sendo causados pela perda do sono após as ondas decalor e os suores noturnos (Kramer e outros, Em: Murphy eoutros, 3rd IntrI Symposium on Recent Advances in UrologicalCâncer Diagnosis and Treatment-Proceedings, Paris, França:SCI: 3-7 (1992)).
As ondas de calor podem ser ainda mais graves emmulheres tratadas para câncer de mama por várias razões: 1)muitas sobreviventes de câncer de mama recebem tamoxifeno,cujo efeito colateral mais prevalecente é a onda de calor,2) muitas mulheres tratadas para câncer de mama sofremmenopausa pré-matura proveniente da quimioterapia, 3)mulheres com um histórico de câncer de mama têm geralmente aterapia com estrogênio negada por causa das preocupações emrelação à recorrência potencial do câncer de mama (Loprinzie outros, Lancetr 2000, 356(9247): 2059-2063).
Os homens também sofrem ondas de calor após aeliminação do hormônio esteróide (androgênio). Isto éverdadeiro em casos de declínio do androgênio associado coma idade (Katovich e outros, Proeeedings of the Soeiety forExperimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35) assimcomo em casos extremos de privação de hormônios associadoscom tratamentos para câncer de próstata (Berendsen e outros,European Journal of Pharmacology, 2001, 419(1): 47-54).Tanto quanto um terço destes pacientes sofrerão sintomaspersistentes e freqüentes graves o suficiente para causardesconforto e inconveniente significativos.
0 mecanismo preciso destes sintomas é desconhe-cido, mas geralmente acredita-se que representa distúrbiosnos mecanismos homeostáticos normais que controlam atermorregulação e a atividade vasomotora (Kronenberg eoutros, "Thermoregulatory Physiology of Menopausal HotFlashes: A Review," Can. J. Physiol. Pharmacol1987,65:1312-1324).
O fato de que o tratamento com estrogênio (porexemplo, terapia de reposição de estrogênio) alivia ossintomas estabelece a ligação entre estes sintomas e umadeficiência de estrogênio. Por exemplo, o estágio da vida damenopausa está associado com uma faixa ampla de outrossintomas agudos que são descritos anteriormente e estessintomas geralmente respondem ao estrogênio.
Foi sugerido que os estrogênios podem estimular aatividade dos sistemas de norepinefrina (NE) e/ou deserotonina (5-HT) (J. Pharmacology & ExperimentalTherapeutics, 1986, 236(3) 646-652). Foi levantada ahipótese de que os estrogênios modulam os níveis de NE e 5-HT fornecendo a homeostase no centro termorregulador dohipotálamo. As vias descendentes partindo do hipotálamoatravés do tronco cerebral/medula espinhal e das adrenaispara a pele estão envolvidas na manutenção da temperaturanormal da pele. É sabido que a ação dos inibidores darecaptação de NE e 5-HT impinge tanto no SNC quanto nosistema nervosa periférico (SNP). A patofisiologia das VMS émediada por mecanismos tanto centrais quanto periféricos e,portanto, a interação entre o SNC e o SNP pode serresponsável pela eficiência da ativação dual de SRI/NRIs notratamento da disfunção termorreguladora. Na verdade, osaspectos fisiológicos do envolvimento dos SNC/SNP nos VMSpodem ser responsáveis pelas doses mais baixas propostaspara tratar os VMS (Loprinzi e outros, Lancetr 2000, 356:2059-2063; Stearns e outros, JAMAr 2003, 289: 2827-2834)comparadas com as doses utilizadas para tratar os aspectoscomportamentais da depressão. A interação dos SNC/SNP napatofisiologia dos VMS e os dados apresentados dentro destedocumento foram utilizados para sustentar as reivindicaçõesde que o sistema da norepinefrina poderia ser um alvo para otratamento dos VMS.
Foi relatado que os receptores de serotonina 2A(5-HT2A) desempenham uma função na regulação da temperatura(Berendsen, Maturitas, 2000, 36, 155) . Foi mostrado que umnivel baixo de estrogênio no sangue está correlacionado comuma alta concentração do subtipo do receptor de 5-HT2a nasplaquetas do sangue (Biegon, Effects of steroid hormones onthe serotonergic system. Em: Whitaker-Azmitia, Peroutkaeditors. The Neuropharmacology of Serotonin. 1990, 427-34) euma regulação para mais dos receptores centrais de 5-HT2a(Fink e outros, Naturer 1996, 383, 306). Foi relatado que oantagonista dos receptores de 5-HT2 e 5-HT3 mirtazapina éeficiente na redução da freqüência e da intensidade dasondas de calor (Waldinger e outros, Maturitasr 2000, 36,165). Também foi mostrado que o antagonista do receptor de5-HT2 mianserina é eficiente no tratamento das ondas decalor (Takagi e outros, Sanfujinka No Sekai (World ObstetGynecol) 1986, 36, 853). Também foi relatado que acombinação de um inibidor da recaptação da norepinefrina comum antagonista do receptor de 5-HT2a resulta na maioratividade em modelos de animais da disfunção termorre-guladora (Deecher e outros, WO 2004/035036).
Embora os VMS sejam mais comumente tratados porterapia hormonal (de forma oral, transdermal ou através deum implante), alguns pacientes não podem tolerar otratamento com estrogênio (Berendsen, Maturitas, 2000,36(3): 155-164, Fink e outros, Naturef 1996, 383(6598):306). Em adição, a terapia de reposição hormonal geralmentenão é recomendada para mulheres ou homens com ou em risco decânceres sensíveis a hormônios (por exemplo, câncer de mamaou de próstata). Assim, as terapias não hormonais (porexemplo, fluoxetina, paroxetina [SRIs] e clonidina) estãosendo clinicamente avaliadas. A W09944601 divulga um métodopara diminuir as ondas de calor em uma mulher através daadministração de fluoxetina. Outras opções foram estudadaspara o tratamento de ondas de calor, incluindo esteróides,agonistas alfa-adrenérgicos e bloqueadores beta, com grauvariável de sucesso (Waldinger e outros, Maturitas, 2000,36(3): 165-168).
Foi relatado que os receptores a2-adrenérgicosdesempenham uma função nas disfunções termorreguladoras(Freedman e outros, Fertility & Sterility, 2000, 74(1): 20-3). Estes receptores ficam localizados tanto pré quanto pós-sinapticamente e medeiam uma função inibidora nos sistemasnervosos central e periférico. Há quatro subtipos distintosdos receptores adrenérgicosa2, isto é, são a2A, a2B, oc2c e a2D(Mackinnon e outros, TIPSf 1994, 15: 119; French, Pharmacol.Ther., 1995, 68: 175). Foi relatado que um antagonista doa2-adrenoceptor não seletivo, yohimbina, induz uma onda e umagonista do receptor a2-adrenérgico, clonidina, alivia oefeito da yohimbina (Katovich e outros, Proceedings of theSociety for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2):129-35, Freedman e outros, Fertility & Sterility, 2000,14(1): 20-3). A clonidina foi utilizada para tratar ondas decalor. Entretanto, a utilização de tal tratamento estáassociada com um número de efeitos colaterais indesejadoscausados por altas doses necessárias para diminuir as ondasde calor descritas aqui e conhecidas nas artes relacionadas.
Dada a natureza multifacetada complexa datermorregulàção e a interação entre o SNC e o SNP namanutenção da homeostase termorreguladora, várias terapias eabordagens podem ser desenvolvidas para se direcionarem paraos sintomas vasomotores. A presente invenção está centra-lizada em novos compostos e composições contendo estescompostos direcionados para estes e outros usos importantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está direcionada aos derivadosde fenilaminopropanol, às composições que contêm estesderivados e aos métodos do uso dos mesmos para a prevenção epara o tratamento de estados de saúde melhorados pelarecaptação da monoamina incluindo, inter alia, sintomasvasomotores (VMS), disfunção sexual, distúrbios gastro-intestinais e genitourinários, sindrome de fadiga crônica,sindrome de fibromialgia, distúrbios do sistema nervoso ecombinações dos mesmos, particularmente os estados de saúdeselecionados do grupo que consiste de distúrbio depressivomaior, sintomas vasomotores, estresse e incontinênciaurinária de urgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabé-tica, esquizofrenia e combinações dos mesmos.
Em uma modalidade, a invenção está direcionada aoscompostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;em que:
a linha pontilhada entre Y e Z representa umasegunda ligação opcional;
a linha pontilhada entre os dois grupos R4representa um anel heterociclico opcional de 4 até 6 átomosdo anel que pode ser formado entre os dois grupos R4, juntocom o nitrogênio através do qual estão ligados;
X é -(C(R12)2)O", -0(C(R12)2)o-, -(C(R12)2)o0-,-S(0)p(C(R12)2)o-, - (C (Ri2)2JoS (O)p-, -N(R13)C(O)(C(R12)2)O-,- (C (R12) 2)0C (O)N (R13)-, -C(O)N(R13) (C(R12)2)0-, - (C (R12) 2) 0N (R13) C (0)-,-(C (R12)2) oN (Ri3) S (O) 2-, -S(O)2N(R13) (C (R12) 2)0-, -N (R13) S (0) 2 (C (R12) 2) c-,-(C(R12)2)oS(0)2N(R13)-, -NR7(C(R12)2)O-, -(C (R12)2J0NR7-, ou-C=C-;
Y é N, C(R6)2, CR6 ou C=0;Z é 0, S(O)p, Ν, NR7, CR5 ou C(R5)2;
Ri é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi,nitro, ciano, alquenila, alquinila, alquilsulfóxido,alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dois Riadjacentes também representam metilenodióxi;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H ou C1-C4 alquila;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila ouciclobutilmetila ou
ambos os grupos R4, junto com o nitrogênio atravésdo qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 até6 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, 0, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por C1-C4 alquila, F ou CF3;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila, arila substituído por 0-3 R14, heteroarilasubstituído por 0-3 R14 ou ciano; ou quando dois R5 estiverempresentes, podem formar um anel carbocíclico de 3-5carbonos;
R6 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila ou ciano;
R7 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila subs-tituído por 0-3 R14; ou heteroarila substituído por 0-3 R14.R8 é H ou Ci-C4 alquila;
R9 é H ou Ci-C4 alquila;
R10 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila; ou R10 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel que contém nitrogênio contendo 3--6 átomos de carbono;
R11 é arila substituído por 0-3 R1 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R1;
R12 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila;
R13 é H ou Ci-C4 alquila;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 R1, arilóxi substituído por 0-3 R1, arilasubstituído por 0-3 Ri, heteroarila substituído por 0-3 R1,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquil-sulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquil-sulfona, fenilsufona substituída por 0-3 R1,alquilsul-fonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 R1,hetero-arilóxi substituído por 0-3 R1, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 R1, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 R1; ou dois R1 adjacentes também representammetilenodióxi;
m é um número inteiro de 0 até 3,
η é um número inteiro de 1 até 2
o é um número inteiro de 0 até 3
ρ é um número inteiro de 0 até 2,
em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
Em uma outra modalidade, a invenção está dire-cionada aos compostos da fórmula II:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
em que:
D e E, junto cóm o átomo de carbono através doqual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 6 até 8átomos ou um anel heterocíclico de 5 até 8 átomos contendo 1até 2 heteroátomos selecionados de O, S(O)p e NR7, em quequalquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmentesubstituído por C1-C4 alquila, F ou CF3;
a linha pontilhada entre os dois grupos R4representa um anel heterocíclico opcional de 4 até 6 átomosdo anel que pode ser formado entre os dois grupos R4, juntocom o nitrogênio através do qual estão ligados;
G é NR7, C(R6)2 ou C=O;
R1 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano,alquenila, alquinila, alquilsulfóxido, alquilsulfona,alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dois Ri adjacentesrepresentam também metilenodióxi;R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H ou C1-C4 alquila;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila ouciclobutilmetila ou
ambos os grupos R4, junto com o nitrogênio atravésdo qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 até6 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, O, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por C1-C4 alquila, F ou CF3;
R6 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila ou ciano;
R7 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arilasubstituído por 0-3 R14; ou heteroarila substituído por 0-3R14.
Re é H ou C1-C4 alquila;
Rg é H ou C1-C4 alquila;
R10 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila; ou R10 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel que contém nitrogênio contendo 3-6 átomos de carbono;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 R1, arilóxi substituído por 0-3 R1, arilasubstituído por 0-3 R1, heteroarila substituído por 0-3 R1,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquil-sulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquil-sulfona, fenilsufona substituída por 0-3 R1,alquilsul-fonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 R1,hetero-arilóxi substituído por 0-3 R1, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 R1, alquilaraido ou arilamido substituídopor 0-3 R1; ou dois R1 adjacentes representam tambémmetilenodióxi;
η é um número inteiro de 1 até 2;
ρ é um número inteiro de 0 até 2; e
q é um número inteiro de 0 até 4;
em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
Ainda em uma outra modalidade, a invenção estádirecionada aos compostos da fórmula III:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
em que:
a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação opcional;
a linha pontilhada entre os dois R4 gruposrepresenta um anel heterocíclico opcional de 4 até 6 átomosdo anel que pode ser formado entre os dois grupos R4, juntocom o nitrogênio através do qual estão ligados;
Y é N, C(R6)2, CR6 ou C=O;
Z é 0, S(O)p, N, NR7, CR5 ou C(R5)2;
Ri é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano,alquenila, alquinila, alquilsulfóxido, alquilsulfona,alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dois Ri adjacentesrepresentam também metilenodióxi;
R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 Ri4;
R3 é H ou Ci-C4 alquila;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila ouciclobutilmetila ou
ambos os grupos R4, junto com o nitrogênio atravésdo qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 até6 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, O, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por Ci-C4 alquila, F ou CF3;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila, arila substituído por 0-3 Ri4, heteroarilasubstituído por 0-3 Ri4 ou ciano; ou quando dois R5 estiverempresentes, podem formar um anel carbocíclico de 3-5carbonos;
R6 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila ou ciano;
R7 é H, C1-C6 alquila, C3~C6 cicloalquila, arilasubstituído por 0-3 Ri4 ou heteroarila substituído por 0-3Ri4;
R8 é H ou C1-C4 alquila;
Rg é H ou C1-C4 alquila;
Rio é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila; ou Rio e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel que contém nitrogênio contendo 3-6 átomos de carbono;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 Ri, arilóxi substituído por 0-3 Ri, arilasubstituído por 0-3 Ri, heteroarila substituído por 0-3 Ri,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquil-sulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquil-sulfona, fenilsufona substituída por 0-3 Ri,alquilsul-fonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 Ri,hetero-arilóxi substituído por 0-3 Ri, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 Ri, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 R1; ou dois R1 adjacentes representam tambémmetilenodióxi;
η é um número inteiro de 1 até 2; eq é um número inteiro de 0 até 4;
em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
Ainda em outras modalidades, a presente invençãoestá direcionada a composições, que compreendem:a. pelo menos um composto da fórmula I, II ouIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
b. pelo menos um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãode um estado de saúde melhorado pela recaptação de monoaminaem um indivíduo que necessita da mesma, compreendendo asetapas de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os estados de saúde melhorados pela recaptação demonoamina incluem os selecionados do grupo que consiste desintomas vasomotores, disfunção sexual, distúrbios gastro-intestinais e genitourinários, síndrome de fadiga crônica,síndrome de fibromialgia, distúrbios do sistema nervoso ecombinações dos mesmos, particularmente os estados de saúdeselecionados do grupo que consiste de distúrbio depressivomaior, sintomas vasomotores, estresse e incontinênciaurinária de urgência, fibromialgia, dor, neuropatiadiabética e combinações dos mesmos.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãode sintomas vasomotores em um indivíduo que necessita damesma, que compreende as etapas de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda em uma outra modalidade, a presente invençãoestá direcionada a métodos para o tratamento ou para aprevenção de um distúrbio depressivo em um indivíduo quenecessita da mesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda em outras modalidades, a presente invençãoestá direcionada a métodos para o tratamento ou para aprevenção da disfunção sexual em um indivíduo que necessitada mesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais, a presente invençãoestá direcionada a métodos para o tratamento ou para aprevenção de dor em um indivíduo que necessita da mesma, quecompreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãode distúrbio gastrointestinal ou genitourinário, particular-mente incontinência por estresse ou incontinência urináriade urgência, em um indivíduo que necessita da mesma, quecompreende a etapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãoda síndrome de fadiga crônica em um indivíduo que necessitada mesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãoda síndrome de fibromialgia em um indivíduo que necessita damesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto das fórmulas I, II, III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãode esquizofrenia em um indivíduo que necessita da mesma, quecompreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto da fórmula I ou II ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A invenção pode ser mais completamente entendidapartindo da descrição detalhada a seguir e das figuras emanexo que constituem uma parte deste pedido de patente.A Figura 1 é uma visão geral da ação do estrogêniosobre a termorregulação mediada por norepinefrina/sero-tonina.
A Figura 2 é uma representação esquemática dasinterações de norepinefrina e serotonina e seus respectivosreceptores (5-HT2a, a1 e a2-adrenérgico).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção está direcionada aos derivadosde fenilaminopropanol, às composições que contêm estesderivados e aos métodos de uso das mesmas para a prevenção epara o tratamento de estados de saúde melhorados pelarecaptação de monoamina incluindo, inter alia, sintomasvasomotores (VMS), disfunção sexual, distúrbios gastro-intestinais e genitourinários, sindrome de fadiga crônica,sindrome de fibromialgia, distúrbios do sistema nervoso ecombinações dos mesmos, particularmente os estados de saúdeselecionados do grupo que consiste de distúrbio depressivomaior, sintomas vasomotores, estresse e incontinênciaurinária de urgência, fibromialgia, dor, neuropatia diabéticae combinações dos mesmos.
As definições a seguir são fornecidas para oentendimento completo dos termos e das abreviaçõesutilizados neste relatório descritivo.
Como utilizado aqui e nas reivindicações em anexo,as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem areferência no plural a não ser que o contexto indiqueclaramente de outra maneira. Assim, por exemplo, umareferência a "um antagonista" inclui um grande número detais antagonistas e uma referência a "um composto" é umareferência a um ou mais compostos e equivalentes dos mesmosconhecidos pelos peritos na arte e assim por diante.
As abreviações no relatório descritivo corres-pondem às unidades de medida, às técnicas, às propriedadesou aos compostos a seguir: "min" significa minutos, "h"significa hora(s), "pL" significa microlitro(s) , "mL"significa mililitro(s), "mM" significa milimolar, "M"significa molar, "mmol" significa milimol(es), "cm"significa centímetros, "SEM" significa erro padrão da médiae "IU" significa Unidades Internacionais. "A°C" e Δ "valorde ED50" significam a dose que resulta em 50% de alívio doestado de saúde ou do efeito observado (50% do ponto finalmáximo médio).
"Transportador de norepinefrina" é abreviado como
NET.
"Transportador de norepinefrina humana" é abre-viado como hNET.
"Transportador de serotonina" é abreviado como
SERT.
"Transportador de serotonina humana" é abreviadocomo hSERT.
"Inibidor da recaptação de norepinefrina" éabreviado como NRI.
"Inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina"é abreviado como SNRI.
"Inibidor da recaptação de serotonina" é abreviado
como SRI."Inibidor seletivo da recaptação de serotonina" éabreviado como SSRI.
"Norepinefrina" é abreviada como NE.
"Serotonina" é abreviada como 5-HT.
"Subcutãneo" é abreviado como sc.
"Intraperitoneal" é abreviado como ip.
"Oral" é abreviado como po.
No contexto desta divulgação, deve ser utilizadoum número de termos. O termo "tratamento" como utilizadoaqui inclui tratamento preventivo (por exemplo, profi-lático), curativo ou paliativo e "tratar" como utilizadoaqui inclui também tratamento preventivo, curativo epaliativo.
O termo "quantidade eficiente", como utilizadoaqui, se refere a uma quantidade eficiente, em dosagens edurante períodos de tempo necessários, para atingir oresultado desejado em relação à prevenção ou ao tratamentode· sintomas vasomotores, distúrbios depressivos, disfunçãosexual ou dor. Em particular, em relação a sintomasvasomotores, "quantidade eficiente" se refere à quantidadede composto ou de composição de compostos que aumentaria osníveis de norepinefrina para compensar em parte outotalmente a falta de disponibilidade de esteróides emindivíduos afetados por um sintoma vasomotor. Os níveisvariáveis de hormônios influenciarão a quantidade decomposto necessária na presente invenção. Por exemplo, oestado pré-menopausa pode requerer um nível menor decomposto causado por níveis hormonais mais altos que noestado perimenopausa.
Será considerado que a quantidade eficiente decomponentes da presente invenção variará de paciente parapaciente não somente com o composto, componente oucomposição particular selecionada, a rota de administração ea capacidade dos componentes (isoladamente ou em combinaçãocom um ou mais fármacos de combinação) para ativar umaresposta desejada no indivíduo, mas também com fatores talcomo o estado de doença ou a gravidade do estado de saúdeque será aliviado, níveis hormonais, idade, sexo, peso doindivíduo, o bem estar do paciente e a gravidade do estadode saúde patológico que será tratado, medicação concorrenteou dietas especiais então sendo seguidas pelo pacienteparticular e outros fatores que os peritos na artereconhecerão, com a dosagem apropriada sendo em últimaanálise à descrição do medico atendente. Os regimes dedosagem podem ser ajustados para fornecer a respostaterapêutica melhorada. Uma quantidade eficiente é também umaem que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais doscomponentes são excedidos pelos efeitos benéficosterapêuticos.
Preferencialmente, os compostos da presenteinvenção são administrados em uma dosagem e durante umperíodo de tempo de forma que o número de ondas de calor éreduzido quando comparado com o número de ondas de calorantes do início do tratamento. Tal tratamento também podeser benéfico para reduzir a gravidade global ou adistribuição de intensidade de quaisquer ondas de calorainda sofridas, quando comparada com a gravidade das ondasde calor antes do inicio do tratamento. Em relação aosdistúrbios depressivos, à disfunção sexual e à dor, oscompostos da presente invenção são administrados em umadosagem e durante um período de tempo tal que haja aprevenção, o alívio ou a eliminação do sintoma ou do estadode saúde.
Por exemplo, para um paciente afetado, oscompostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldos mesmos, podem ser administrados, preferencialmente, emuma dosagem de aproximadamente 0,1 mg/dia até aproximada-mente 500 mg/dia, dosada uma ou duas vezes ao dia, maispreferencialmente de aproximadamente 1 mg/dia até aproxima-damente 200 mg/dia e mais preferencialmente de aproximada-mente 1 mg/dia até 100 mg/dia durante um período de temposuficiente para reduzir e/ou substancialmente eliminar onúmero e/ou a gravidade de ondas de calor ou de sintoma oudo estado de saúde do distúrbio depressivo, da disfunçãosexual ou da dor.
Os termos "componente", "fármaco" ou "agentefarmacologicamente ativo" ou "agente ativo" ou "medicamento"são utilizados aqui de forma intercambiável para se refe-rirem a um composto ou compostos ou composição de objetivoque, quando administrada a um organismo (humano ou animal)induz um efeito farmacológico e/ou fisiológico através deação local e/ou sistêmica.
O termo "modulação" se refere à capacidade deaumentar ou de inibir uma propriedade funcional de umaatividade ou de um processo biológico, por exemplo, ligaçãoao receptor ou atividade de sinalização. Tal aumento ouinibição pode ser dependente da ocorrência de um eventoespecifico, tal como a ativação de uma via de transdução desinal e/ou pode ser manifestado apenas em alguns tiposcelulares particulares. É pretendido que moduladorcompreende qualquer composto, por exemplo, anticorpo,molécula pequena, peptideo, oligopeptideo, polipeptideo ouproteína, preferencialmente molécula pequena ou peptideo.
Como utilizado aqui, o termo "inibidor" se referea qualquer agente que inibe, suprime, reprime ou diminui umaatividade específica, tal como a atividade de recaptação deserotonina ou a atividade de recaptação de norepinefrina,por exemplo, anticorpo, molécula pequena, peptideo,oligopeptideo, polipeptideo ou proteína, preferencialmentemolécula pequena ou peptideo, que exibe um efeito parcial,completo, competitivo e/ou inibidor sobre o mamífero,preferencialmente a recaptação da norepinefrina humana outanto a recaptação de serotonina quanto a recaptação denorepinefrina, diminuindo ou bloqueando assim, preferen-cialmente diminuindo, alguns ou todos os efeitos biológicosda recaptação da norepinefrina endógena ou tanto darecaptação de serotonina quanto da recaptação denorepinefrina.
Dentro da presente invenção, os compostos dafórmula I podem ser preparados na forma de sais farma-ceuticamente aceitáveis. Como utilizado aqui, o termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparadospartindo de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis,incluindo sais inorgânicos e sais orgânicos. Os sais nãoorgânicos adequados incluem ácidos inorgânicos e orgânicostais como acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsul-fônico, citrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico,glutâmico, bromidrico, clorídrico, isetiônico, láctico,málico, maléico, mandélico, metanossulfônico, múcico,nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfú-rico, tartárico. p-toluenossulfônico e similares. Sãoparticularmente preferidos os ácidos clorídrico, bromidrico,fosfórico e sulfúrico e mais preferencialmente é o sal decloridrato.
"Administração", como utilizado aqui, significa aadministração direta de um composto ou de uma composição dapresente invenção ou a administração de uma pró-droga,derivado ou análogo que formará uma quantidade equivalentedo composto ou da substância ativa dentro do corpo.
O termo "indivíduo" ou "paciente" se refere a umanimal incluindo a espécie humana que pode ser tratado comas composições e/ou os métodos da presente invenção. Épretendido que o termo "indivíduo" ou "indivíduos" se refiratanto ao gênero masculino quanto feminino a não ser que umgênero seja especificamente indicado. Conseqüentemente, otermo "paciente" compreende qualquer mamífero que possa serbeneficiado do tratamento ou da prevenção de sintomasvasomotores, distúrbios depressivos, disfunção sexual oudor, tal como um ser humano, especialmente se o mamífero fordo sexo feminino, no período pré-menopausa, perimenopausa oupós-menopausa. Além disso, o termo paciente inclui animaisdo sexo feminino incluindo seres humanos e, entre oshumanos, não somente mulheres com idade avançada quepassaram pela menopausa, mas também mulheres que sofreramhisterectomia ou por alguma outra razão suprimiram aprodução de estrogênio, tal como aquelas que sofreram aadministração em longo prazo de corticoesteróides, quesofrem da sindrome de Cushing ou possuem disgênese dasgônadas. Entretanto, o termo "paciente" não está limitado auma mulher.
Os termos "menopausa prematura" ou "menopausaartificial" se referem a uma falência ovariana de causadesconhecida que pode ocorrer antes dos 40 anos. Pode estarassociada ao fumo, à vida em alta altitude ou à condiçãonutricional pobre. A menopausa artificial pode resultada deooforectomia, quimioterapia, radiação da pelve ou dequalquer processo que diminua o fornecimento sangüíneo aosovários.
0 termo "pré-menopausa" significa antes damenopausa, o termo "perimenopausa" significa durante amenopausa e o termo "pós-menopausa" significa após amenopausa. "Ovariectomia" significa a remoção de um ovárioou dos ovários e pode ser realizada de acordo comMerchenthaler e outros, Maturitasr 1998, 30(3): 307-316.
"Efeito colateral" se refere a uma conseqüênciasem ser aquela(s) para a(s) qual(is) um agente ou uma medidaé utilizada, como os efeitos adversos produzidos por umadroga, especialmente sobre um tecido ou um sistema de órgãossem ser aquela pesquisada para ser benéfica por suaadministração. No caso, por exemplo, de altas doses de NRIsou compostos NRI/SRI isoladamente, o termo "efeitocolateral" pode se referir a tais estados de saúde taiscomo, por exemplo, vômito, náusea, suor e calores (Janowskye outros, Journal of Clinicai Psychiatryf 1984, 45(10 Pt 2):3-9).
"Alquila", como utilizado aqui, se refere a umhidrocarboneto reto, ramificado ou cíclico saturadoopcionalmente substituído que possui de aproximadamente 1até aproximadamente 20 átomos de carbono (e todascombinações e subcombinações de faixas e números específicosde átomos de carbono contidos no mesmo), com deaproximadamente 1 até aproximadamente 8 átomos de carbonosendo preferidos e com de aproximadamente 1 até aproxima-damente 4 átomos de carbono, referido aqui como "alquilainferior", sendo mais preferido. Os grupos alquila incluem,mas não estão limitados a metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila,ciclopentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isoexila,cicloexila, ciclooctila, adamantila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila e 2,3-dimetilbutila.
"Heteroalquila", como utilizado aqui, se refere aum substituinte da fórmula geral (alquil-X)n-alquil-, em que"alquila" é independentemente como definido anteriormente,"X" é um grupamento contendo um heteroátomo de enxofre, deoxigênio ou de N e η é 1-4, preferencialmente um. Os gruposheteroalquila incluem, mas não estão limitados a metoxi-metila, etoxietila, metoxietila, metilsulfanilmetila, etil-sulfaniletila, metilsulfaniletila, metilaminoetila, etila-minoetila e metilaminoetila.
"Alquenila", como utilizado aqui, se refere a umgrupo alquila de pelo menos dois átomos de carbono possuindouma ou mais ligações duplas, em que alquila é como definidoaqui. Os grupos alquenila podem ser opcionalmente subs-tituídos .
"Alquinila", como utilizado aqui, se refere a umgrupo alquila de pelo menos dois átomos de carbono quepossui uma ou mais ligações triplas, em que alquila é comodefinido aqui. Os grupos alquinila podem ser opcionalmentesubstituídos.
"Arila", como utilizado aqui, se refere a umsistema de anel aromático mono-, di-, tri- ou outromulticíclico opcionalmente substituído que possui deaproximadamente 5 até aproximadamente 50 átomos de carbono(e todas as combinações e as subcombinações de faixas enúmeros específicos de átomos de carbono contidos no mesmo),com de aproximadamente 6 até aproximadamente 10 carbonossendo preferido. Os exemplos não limitantes incluem, porexemplo, fenila, naftila, antracenila e fenantrenila.
"Heteroarila", como utilizado aqui, se refere a umsistema de anel aromático mono-, di-, tri- ou outromulticíclico opcionalmente substituído que inclui pelo menosum e preferencialmente de 1 até aproximadamente 4 membros deanel de heteroátomo selecionados de enxofre, oxigênio enitrogênio. Os grupos heteroarila podem possuir, porexemplo, de aproximadamente 3 até aproximadamente 50 átomosde carbono (e todas as combinações e as subcombinações defaixas e números específicos de átomos de carbono contidosnos-.mesmos) , com de aproximadamente 4 até aproximadamente 10carbonos sendo preferido. Os exemplos não limitantes degrupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrila, furila,piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila, isotia-zolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidila,quinolila, isoquinolila, tiofenila, benzotienila, isoben-zofurila, pirazolila, indolila, purinila, carbazolila,benzimidazolila e isoxazolila.
"Anel heterocíclico", como utilizado aqui, serefere a um anel monocíclico ou bicíclico de 5 até 7 membrosou heterocíclico bicíclico de 7 até 10 membros estável que ésaturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático)e que contém átomos de carbono e de 1 até 4 heteroátomosindependentemente selecionados do grupo que consiste de Ν, 0e S e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer umdos anéis heterocíclicos definidos anteriormente é fundido aum anel de benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e deenxofre podem ser opcionalmente oxidados. 0 anelheterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente emqualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em umaestrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aquipodem ser substituídos no átomo de carbono ou de nitrogêniose o composto resultante for estável. Se citado especi-ficamente, um átomo de nitrogênio no heterociclo pode estaropcionalmente quaternizado. É preferido que quando o númerototal de átomos de S e O no heterociclo exceder um, entãoestes heteroátomos não estão adjacentes um do outro. Épreferido que o número total de átomos de S e 0 noheterociclo não seja maior que um. Os exemplos deheterociclos incluem, mas não estão limitados a lH-indazol,2-pirrolidonila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila,6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila, azocinila, benzimidazo-lila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila,benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetra-zolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalo-nila, carbazolila, 4H-carbazolila, α-, β- ou γ-carbolinila,cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila,2Η, SH-1, 5, 2-ditiazinila, diidrofuro [2, 3-jb] tetraidrofurano,furanoila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila,imidazolila, lff-indazolila, indolenila, indolinila,indolizinila, indolila, isobenzofuranoila, isocromanila,isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila,isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila,octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila,1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilpirimidinila, fenan-tridinila, fenantrolinila, fenoxazinila, fenazinila, feno-tiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pipe-razinila, piperidinila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila,pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila,piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila,piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirro-lila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxa-linila, quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranoila,tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6#-1,2,5-tiadiazinila, 1, 2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila,tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila,tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila,1, 2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila. Os hetero-ciclos preferidos incluem, mas não estão limitados apiridinila, furanoila, tienila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, indolila, benzimidazolila, 1/í-indazolila,oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila,benzoxazolinila ou isatinila. São também incluídos compostosde anel e spiro fundidos contendo, por exemplo, osheterociclos anteriores.
"Alcóxi" como utilizado aqui, se refere ao grupoR-O- em que R é um grupo alquila como definido aqui.
"Arilóxi", como utilizado aqui, se refere ao grupoR-O- em que R é um grupo arila, como definido aqui.
"Heteroarilóxi", como utilizado aqui, se refere aogrupo R-O- em que R é um grupo heteroarila, como definidoaqui.
"Heteroarilmetila" como utilizado aqui, se refereao grupo R-CH2- em que R é um grupo heteroarila, comodefinido aqui.
"Heteroarilmetóxi", como utilizado aqui, se refereao grupo R-CH2-O- em que R é um grupo heteroarila, comodefinido aqui.
"Arilalcóxi", como utilizado aqui, se refere aogrupo Rz-Rx-O- em que Rz é um grupo arila e Rx é um grupoalquila, como definido aqui.
"Alcanoilóxi", como utilizado aqui, se refere aogrupo R-C (=0)-O- em que R é um grupo alquila de 1 até 5átomos de carbono.
"Arilalquila" como utilizado aqui, se refere aogrupo Rz-Ry- em que Rz é um grupo arila, como definido aqui eem que Ry é um grupo alquila, como definido aqui.
"Alquilsulfóxido", como utilizado aqui, comoutilizado aqui, se refere a -S(=0)-R, em que R é alquila,como definido anteriormente.
"Alquilsulfona", como utilizado aqui, se refere a-S(=0)2-R, em que R é alquila, como definido anteriormente.
"Arilsulfóxido", como utilizado aqui, como utili-zado aqui, se refere a -S (=0)-R, em que R é arila, comodefinido anteriormente.
"Arilsulfona", como utilizado aqui, se refere a-S(=0)2-R, em que R é arila, como definido anteriormente.
"Alquilsulfonamida", como utilizado aqui, serefere a -NR-S (=0) 2~R, em que cada R é independentemente,alquila, como definido anteriormente ou a parte de NR podeser ainda NH.
"Arilsulfonamida", como utilizado aqui, se referea -NR-S (=0) 2-R, em que cada R é independentemente, arila,como definido anteriormente ou a parte de NR pode ser aindaNH (contanto que o outro R seja arila)."Heteroarilmetóxi", como utilizado aqui, se referea -OCH2-R, em que R é heteroarila, como definido anterior-mente .
"Alquilamido", como utilizado aqui, se refere a-NR-C(=0)-R, em que cada R é independentemente, alquila,como definido anteriormente ou a parte de NR pode ser aindaNH.
"Arilamido", como utilizado aqui, se refere a-NRy-C (=0)-Rz, em que Ry e Rz são H ou arila (contanto quepelo menos um de Ry e Rz seja arila) , como definidoanteriormente.
"Halo", como utilizado aqui, se refere a cloro,bromo, flúor e iodo.
Quando qualquer variável ocorrer mais de uma vezem qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, suadefinição em cada ocorrência é independente de sua definiçãoem cada outra ocorrência. As combinações de átomos ou grupossubstituintes e/ou variáveis e/ou de reposição podem serpermitidas apenas se tais combinações resultarem em umcomposto estável.
Em uma modalidade, a invenção está direcionada acompostos de um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 34</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que:
a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação opcional;
a linha pontilhada entre os dois grupos R4representa um anel heterociclico opcional de 4 até 6 átomosdo anel que pode ser formado entre os dois grupos R4, juntocom o nitrogênio através do qual estão ligados;
X é -(C(Ri2)2)O", -O(C(R12)2)O", -(C(Ri2)2)o0-,-S(O)p(C(Ri2)2)O-, -(C(Ri2)2)oS(0)p-, -N (Ri3) C (0) (C (Ri2) 2) D-,- (C (R12) 2)0C (O)N (R13)-, -C(O)N(R13) (C(Ri2) 2) o", - (C (R12) 2) 0N (R13) C (O)-,- (C (R12) 2) oN (R13) S (0) 2-, -S (0) 2N (R13) (C (R12) 2) G-, -N (R13) S (0) 2 (C (R12) 2) D-,- (C (R12) 2) 0S (0) 2N (R13) -NR7(C(R12)2)O-, - (C (R12) 2) CNR7- ou-C=C-;
Y é N, C(R6)2, CR6 ou C=O;
Z é 0, S(O)p, N, NR7, CR5 ou C(R5)2;
R1 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano,alquenila, alquinila, alquilsulfóxido, alquilsulfona,alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dos R1 adjacentesrepresentam também metilenodióxi;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H ou C1-C4 alquila;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila ouciclobutilmetila ouambos os grupos R4, junto com o nitrogênio atravésdo qual estão ligados, formam um anel heterociclico de 4 até6 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, 0, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por C1-C4 alquila, F ou CF3;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila, arila substituído por 0-3 R14, heteroarilasubstituído por 0-3 R14 ou ciano; ou quando dois R5 estiverempresentes, podem formar um anel carbocíclico de 3-5carbonos;
R6 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila ou ciano;
R7 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila subs-tituído por 0-3 R14; ou heteroarila substituído por 0-3 R14.
R8 é H ou C1-C4 alquila;
R9 é H ou C1-C4 alquila;
R10 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila; ou R10 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel que contém nitrogênio contendo 3-6 átomos de carbono;
R11 é arila substituído por 0-3 R1 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R1;
R12 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila;
R13 é H ou C1-C4 alquila;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 R1, arilóxi substituído por 0-3 R1, arilasubstituído por 0-3 R1, heteroarila substituído por 0-3 R1,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquilsul-fóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquil-sulfona, fenilsufona substituída por 0-3 R1,alquilsul-fonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 R1,hetero-arilóxi substituído por 0-3 R1, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 R1, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 R1; ou dois R1 adjacentes representam tambémmetilenodióxi;
m é um número inteiro de 0 até 3,η é um número inteiro de 1 até 2o é um número inteiro de 0 até 3ρ é um número inteiro de 0 até 2,15 em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem ser
opcionalmente substituídos por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação;
Y é CR6;
Z é CR5-
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C(R6)2; e
Z é C (R5) 2.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C=O; eZ é C(R5)2.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,
a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C=O; e
Zé NR7.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, X é -(C(R12)2)o-, -(C(R12)2)o0- ou -C=C-.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, Y é C(R6)2, CR6 ou C=O.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, Zé CR5 ou C(R5)2.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, R1 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro ouciano.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, R2 é arila substituído por 0-2 R14, especialmente, R2 éfenila, fluorofenila ou difluorofenila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, R3 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, R4 é H ou metila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, R5 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila, arila substituído por 0-3 R14, especialmente H,metila, etila, n-propila, isopropila, arila substituído poralcóxi, arila substituído por arilóxi ou fenila substituídopor 1-2 halo.Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, R6 é, independentemente em cada ocorrência H, metila,etila, n-propila ou isopropila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, R7 é H, Ci-C6 alquila ou arila substituído por 0-3 Ri4.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula
I, R8 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula
I, R9 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, Ri0 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, Rn é arila substituído por 0-3 Ri, especialmente Rii éarila substituído por 0-2 Ri e mais especialmente, fenila ouarila substituído por 1-2 halo ou alcóxi.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula
I, η é 1.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaI, nenhum dos átomos de carbono no anel A é substituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação;
Y é CR6;
Zé CR5;
X é -(C(Ri2)2)o-, "(C (R12)2JoO- ou -C=C-;Ri é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H,metila ou arila substituído por 0-3 R14;R6 é H;R8 é H;
R9 é H;Rio é H;
Rn é arila substituído por 0-3 Ri ou heteroarilasubstituído por 0-3 R1;
R12 é, independentemente em cada ocorrência H ouCi-C4 alquila;
Ri4 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;m é um número inteiro de 0 até 2;η é 1; e
o é um número inteiro de 0 até 3;em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;Y é C(R6)2;
Z é C(R5)2;
X é -(C(Ri2)2)O", "(C (Ri2J2)0O- ou -ChC-;
Ri é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila ou arila substituído por 0-3 R14;
R6 é independentemente em cada ocorrência, H ou C1-C4 alquila;
R8 é H;
R9 é H;
R10 é H;
R11 é arila substituído por 0-3 R1 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R1;
R12 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila;
R14 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
m é um número inteiro de 0 até 2;
η é 1; e
o é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C=O;
Z é is C(R5)2;X é -(C(Ri2)2)O-, -(C (Ri2) 2) oO- ou -C=C-;
R1 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
Rs é, independentemente em cada ocorrência H ou C1-C4 alquila;
R8 é H;
R9 é H;
R10 é H;
R11 é arila substituído por 0-3 R1 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R1;
R12 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
m é um número inteiro de 0 até 2;
η é 1; e
o é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula I,a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C=O;
Z é NR7;X é -(C(R12)2)o-, -(C (Ri2)2JoO- ou -C=C-;R1 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R7 é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila subs-tituído por 0-3 Ri4 ou heteroarila substituído por 0-3 R14;
R8 é H;
R9 é H;
R10 é H;
Rn é arila substituído por 0-3 Ri ou heteroarilasubstituído por 0-3 R1;
R12 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
m é um número inteiro de 0 até 2;
η é 1; e
o é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em uma outra modalidade, a invenção está direcio-nada a compostos da fórmula II:<formula>formula see original document page 44</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;em que:
D e E, junto com o átomo de carbono através doqual estão ligados, formam um anel carbociclico de 6 até 8átomos ou um anel heterociclico de 5 até 8 átomos contendo 1até 2 heteroátomos selecionados de O, S(O)p e NR7, em quequalquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmentesubstituído por C1-C4 alquila, F ou CF3;
a linha pontilhada entre os dois grupos R4representa um anel heterociclico opcional de 4 até 6 átomosdo anel que pode ser formado entre os dois grupos R4, juntocom o nitrogênio através do qual estão ligados;G é NR7, C(R6)2 ou C=O;
R1 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi,nitro, ciano, alquenila, alquinila, alquilsulfóxido,alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dos R1adjacentes representam também metilenodióxi;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H ou C1-C4 alquila;R4 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila ouciclobutilmetila ou
ambos os grupos R4, junto com o nitrogênio atravésdo qual estão ligados, formam um anel heterociclico de 4 até6 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, 0, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por Ci-C4 alquila, F ou CF3;
R6 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila ou ciano;
R7 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila subs-tituído por 0-3 Ri4; ou heteroarila substituído por 0-3 Ri4.
R8 é H ou Ci-C4 alquila;
R9 é H ou Ci-C4 alquila;
R10 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila; ou R10 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel que contém nitrogênio contendo 3-6 átomos de carbono;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 Ri, arilóxi substituído por 0-3 Ri, arilasubstituído por 0-3 R1, heteroarila substituído por 0-3 R1,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquilsulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquilsulfona, fenilsufona substituída por 0-3 R1,alquilsulfonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 R1,heteroarilóxi substituído por 0-3 R1, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 Ri, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 Ri; ou dois Ri adjacentes representam tambémmetilenodióxi;
η é um número inteiro de 1 até 2;
ρ é um número inteiro de 0 até 2; e
q é um número inteiro de 0 até 4;
em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, G é C=O.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, G é C(R6)2.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, Ri é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro ouciano.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R2 é arila substituído por 0-2 Ri4.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R2 é fenila, fluorofenila ou difluorofenila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R3 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R4 é H ou metila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R6 é, independentemente em cada ocorrência H, metila,etila, n-propila ou isopropila.Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R7 é H, C1-Cg alquila ou arila substituído por 0-3 R14.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R8 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R9 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, Ri0 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, R14 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro ouciano.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, η é 1.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, ρ é 0 ou 1.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaII, nenhum dos átomos de carbono no anel Δ é substituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula II,
D e E, junto com o átomo de carbono através doqual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 6 até 7átomos;
G é C(R6)2;
R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;R6 é, independentemente em cada ocorrência H ou Ci-C4 alquila;
R8 é H;
R9 é H;
R10 é H;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
η é 1; e
q é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula II,
DeE, junto com o átomo de carbono através doqual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 6 até 7átomos;
G é C=O;
R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 Ri4;
R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R8 é H;
R9 é H;Rio é H;
R14 é, independentemente em cada ocorrência
alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
η é 1 ;
q é um número inteiro de 0 até 3;em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Ainda em uma outra modalidade, a invenção estádirecionada a compostos da fórmula III:
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;em que:
a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação opcional;
a linha pontilhada entre os dois grupos R4representa um anel heterocíclico opcional de 4 até 6 átomosdo anel que pode ser formado entre os dois grupos R4, juntocom o nitrogênio através do qual estão ligados;
Y é N, C(R6)2, CR6 ou C=O;
Z é 0, S(O)p, N, NR7, CR5 ou C(R5)2;
R1 é, independentemente em cada ocorrência
alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi,nitro, ciano, alquenila, alquinila, alquilsulfóxido,alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dois R1adjacentes representam também metilenodióxi;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;R3 é H ou C1-C4 alquila;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarilmetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila ouciclobutilmetila ou
ambos os grupos R4, junto com o nitrogênio atravésdo qual estão ligados, formam um anel heterociclico de 4 até6 átomos do anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, O, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por Ci-C4 alquila, F ou CF3;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila, arila substituído por 0-3 R14, heteroarilasubstituído por 0-3 R14 ou ciano; ou quando dois R5 estiverempresentes, podem formar um anel carbocíclico de 3-5carbonos;
R6 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila ou ciano;
R7 é H, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila subs-tituído por 0-3 R14 ou heteroarila substituído por 0-3 R14;
Rs é H ou Ci-C4 alquila;
Rg é H ou Ci-C4 alquila;
R10 é, independentemente em cada ocorrência H ouC1-C4 alquila; ou R10 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel que contém nitrogênio contendo 3-6 átomos de carbono;
R14 é, independentemente em cada ocorrênciaalquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 · Ri, arilóxi substituído por 0-3 R1, arilasubstituído por 0-3 R1, heteroarila substituído por 0-3 R1,hidróxi, alcanoilóxi, nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquilsulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquilsulfona, fenilsufona substituída por 0-3 R1, alquil-sulfonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 R1,heteroarilóxi substituído por 0-3 R1, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 R1, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 R1; ou dois R1 adjacentes representam tambémmetilenodióxi;
η é um número inteiro de 1 até 2; eq é um número inteiro de 0 até 4;
em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula
III,
a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação.
Y é CR6; e
Z é CR5.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula
III,
a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C(R6)2; eZ é C(R5)2-
Em modalidades preferidas do composto da fórmula
III,
a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;Y é C=O;
Z é C(R5)2-
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII,
a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C=O;
Z é NR7.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, Y é C(R6)2, CR6 ou C=O.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, Z é CR5 ou C(R5)2-
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, Ri é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi, nitro ouciano.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R2 é arila substituído por 0-2 R14.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R2 é fenila, fluorofenila ou difluorofenila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R3 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R4 é H ou metila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R5 é, independentemente em cada ocorrência H, Ci-C4alquila, arila substituído por 0-3 Ri4.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R5 é, independentemente em cada ocorrência H, metila,etila, n-propila, isopropila, arila substituído por alcóxi,arila substituído por arilóxi ou fenila substituído por 1-2halo.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R6 é, independentemente em cada ocorrência H, metila,etila, n-propila ou isopropila.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R7 é H, C1-C6 alquila ou arila substituído por 0-3 R14.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R8 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, R9 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, Ri0 é H.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, η é 1.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, q é um número inteiro de 0 até 2.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII, nenhum dos átomos de carbono no anel A é substituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmulaIII,
a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação;
Y é CR6;
Z é CR5;
R1 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H,metila ou arila substituído por 0-3 Ri4;
R6 é H;
R8 é H;
R9 é H;
R10 é H;
R14 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
η é 1; e
q é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula III,
a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C(R6)2;
Z é C(R5)2;
R1 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H;R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H, C1-C4alquila ou arila substituído por 0-3 R14;
R6 é independentemente em cada ocorrência, H ou C1-C4 alquila;
R8 é H;
R9 é H;
R10 é H;
R14 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
η é 1; e
q é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula III,
a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C=O;
Z é is C(R5)2;
R1 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;
R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R5 é, independentemente em cada ocorrência H ou C1-C4 alquila;
R8 é Η;
R9 é Η;
R10 é Η;
R14 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
η é 1; e
q é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Em modalidades preferidas do composto da fórmula III,
a ligação entre Y e Z é uma ligação simples;
Y é C=O;
Z é NR7;
R1 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
R2 é arila substituído por 0-3 R14 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;R3 é H;
R4 é, independentemente em cada ocorrência H oumetila;
R7 é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila subs-tituído por 0-3 R14 ou heteroarila substituído por 0-3 R14;
R8 é H;
R9 é H;
R10 é H;
R14 é, independentemente em cada ocorrência alquila,alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano;
η é 1; e
q é um número inteiro de 0 até 3;
em que nenhum dos átomos de carbono no anel A ésubstituído por N.
Os compostos preferidos da invenção incluem, masnão estão limitados a:
1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[4-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[6-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[7-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1—{5—[(2-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;
1-{5-[(3-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -l-fenilpropan-2-ol;
1—{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -l-fenilpropan-2-ol;
1-{5-[(2-clorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -l-fenilpropan-2-ol;
1-{5—[(3-clorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;
l-{5-[(4-clorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;
1—{5—[(2-fluorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(meti-lamino)-l-fenilpropan-2-ol;
1-{5-[(3-fluorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3- (meti-lamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-{5-[(4-fluorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3- (meti-lamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-{5-[(2-metilbenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-o1;
3-(metilamino)—1—{5—[(3-metilbenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-l-{5-[(4-metilbenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-o1;
3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(1-feniletóxi)-lH-indol-1-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(2-feniletóxi)-lH-indol-1-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(5-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(4-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-(4-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-(6-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-(7-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil) -3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-(me-tilamino) -1-fenilpropan-2-ol;
5'-cloro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
6'-cloro-1'-[(2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
6'-fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil] spiro [cicloexano-1, 3' - indol] -2' (1Ή) -ona;
5' -fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona;
7'-cloro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil] spiro [cicloexano-1, 3' - indol] -2' (1Ή) -ona;
6'-fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti15 lamino) propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
3-(metilamino)-1-fenil-l-spiro[cicloexano-1, 3' -indol] -1' (2Ή)-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(triflu-orometóxi)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-isopropoxifenil)-lH-in-dol-l-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-fluorofenil)-lH-indol-1·il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-fenoxife-nil)-lH-indol-l-il]propan-2-ol;
1-[3-(2,4-difluorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil) -3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2,5-difluorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fIuo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2,3-dimetoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2,4-diclorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2-etoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofe-nil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il) -3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(me-tilamino) -1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(5-metóxi-lH-pirrolo[2, 3-c]pi-ridin-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pir-rolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-pir-rolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol;
1-(3,3-dietil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-flu-orofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-benzil-3,4-diidroquinoxalin-l(2H)-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol ;
1-(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol ;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3S)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1- (3-isopropil-2,3-diidro-lH-in-dol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofe-nil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-isopropil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(meti-lamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-l-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-[1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
5,7-difluoro-1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(me-tilamino) propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona ;
1-[1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-in-dol-5-ol;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)pro-pil ] -lH-indol-5-ol :
5'-(benzilóxi)-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
5-(benzilóxi)-1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-[1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)pro-pil] -7-fluoro-3, 3-dimetil-l, 3-diidro-2fí-indol-2-ona;
1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-cloro-N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}-4-metilbenzamida;
3-cloro-N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lH-indol-5-ilJbenzamida;
3-cloro-N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamida;
N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3diidro-lH-indol-5-ilJbenzamida;
N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-IH-indol-5-il}benzamida;
N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3diidro-lH-indol-5-il}cicloexanocarboxamida;
N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-IH-indol-5-il}cicloexanocarboxamida;
N-(3-clorofenil)-1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida;
N-(3-clorofenil)-1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropil]-lH-indol-5-carboxamida;
3-(metilamino)-1-(6-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
3-amino-l- [5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenilpro-pan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3- (etilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-l-fenil-3-(propi-lamino)propan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-[etil(metil)ami-no]-1-fenilpropan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(dietilamino)-1-fenilpropan-2-o1;
1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenil-3-pirroli-din-l-ilpropan-2-ol;
1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenil-3-piperi-din-l-ilpropan-2-ol;
cloridrato de 1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(4-metilpiperazin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(piridin-2-ilmetóxi)-lH-indol-l-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(feniletinil)-lH-indol-1-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(2-feniletil)-lH-indol-1-il]propan-2-ol;
1'-[3-amino-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6'-fluorospi-ro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (I'Η)-ona;
1' -[3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6'-fluo-rospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
6'-fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1-fe-nilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
6' -fluoro-1'-[2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1' -[3-amino-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospi-ro [cicloexano-1, 3' -indol] -2' (1Ή) -ona;
1' -[3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5'-flú-or ospir o [cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona;
5' -fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1-fe-nilpropi1]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-fluoro-1'-[2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
1' -[3-(dimetilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5' -fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5' -fluoro-1'-[2-hidróxi-3-morfolin-4-il-l-fenilpro-pil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1' -[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-5'-me-toxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1' -[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-6'-me-toxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1' -[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2' -oxo-1' , 2' -diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-5'-carbonitrila;
1' -[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-6'-carbonitrila;
4',5'-difluoro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
7'-fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H)-ona;
1' -[1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)pro-pil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
1-[1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino) propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2,3-diidro-lH-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1'-fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino)propil]spiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;
7'-fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino) propil]spiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
6-fluoro-l-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino) propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1—(7—fluoro—2,3—diidro—IH-indol—1—il)—3—(metilami-no) -l-fenilpropan-2-ol;
4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino) propil]-1-fenil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-[3-amino-l-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,especialmente sal de cloridrato.
Especialmente os compostos preferidos da invençãoincluem, mas não estão limitados a:
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metila-mino)-l-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-[4-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metila-mino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-[6-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(metila-mino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-[7-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(metila-mino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-{5-[(2-metoxibenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-l-{5-[(3-metoxibenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-l-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-l-{5-[(2-clorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
(1S,2R)-1-{5-[(3-clorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
(1S,2R)-1-{5-[(4-clorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(lS,2R)-l-{5-[(2-fluorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-{5-[(3-fluorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol;(1S, 2R)-1-{5-[(4-fluorobenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3- (metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-{5-[(2-metilbenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-l-fenilpropan-2-ol;
(lS,2R)-3-(metilamino)-1-{5-[(3-metilbenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-{5-[(4-metilbenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-1-feniIpropan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(1-feniletóxi)-ΙΗ-indol-l-il]propan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(2-feniletóxi)-ΙΗ-indol-l-il]propan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-(5-fenóxi-lH-indol-l-il) -1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-(4-fenóxi-lH-indol-l-il) -1-fenilpropan-2-o1;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-(4-fenil-lH-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-(6-fenil-lH-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(7-fenil-lH-indol-1-il)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol;5' -cloro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;
6' -cloro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;
6' -fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;
5' -fluoro-1' -[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
7' -cloro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
6'-fluoro-1'-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino) propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)ona;
(IS,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-spiro[cicloexano-15 1, 3'-indol]-1' (2Ή) -ilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometóxi) fenil]-IH-indol-1-il}propan-2-ol ;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-isopropoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-fluorofenil)-IH-indol-l-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-fenoxifenil)-IH-indol-1-i1]propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[3-(2,4-difluorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[3-(2,5-difluorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[3-(2,3-dimetoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[3-(2,4-diclorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-[3-(2-etoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol ;
(IS,2R)-1-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piri-din-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-cJpiri-din-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol ;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-me-til-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3,3-dietil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-in-dol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(4-benzil-3,4-diidroquinoxalin-l(2H)-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3S) -3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-1- (3-isopropil-2,3-diidro-ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol ;
(1S,2R)-1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(me-tilamino) -1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-isopropil-2,3-diidro-ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-amino-l-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dime-til-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(me-tilamino) propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
5, 7-difluoro-1-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(me-tilamino) propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-ol;
1-[(IS,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino) propil]-lH-indol-5-ol:
5' -(benzilóxi)-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(IH)-ona;5-(benzilóxi)-1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)1-fenilpropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-[(1S, 2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona;
(1S, 2R) -1- (3-cloro-5-f luorofenil) -1- (líf-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-cloro-N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-il}-4-metilbenzamida;
3-cloro-N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-1H-indol-5-il}benzamida;
3-cloro-N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-il}benzamida;
N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-1H-indol-5-il}benzamida;
N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamida;
N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-1H-indol-5-il}cicloexanocarboxamida;
N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}cicloexanocarboxamida;
N-(3-clorofenil)-1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida ;
N-(3-clorofenil)-1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-carboxamida;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-(6-fenóxi-1H-indol-l-il)1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-(7-fenóxi-1H-indol-l-il)1-fenilpropan-2-ol;(1S, 2R)-3-amino-l-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(etila-mino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenil-3(propilamino)propan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(dimeti10 lamino)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-[etil(me-til)amino]-l-fenilpropan-2-ol ;
(1S,2R)-1- [5- (benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(dieti-lamino)-l-fenilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenil-3pirrolidin-l-ilpropan-2-ol;
(1S,2R)-1- [5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenil-3piperidin-l-ilpropan-2-ol;
cloridrato de (IS,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-1il]-3-(4-metilpiperazin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(piridin-2-ilmetóxi)-IH-indol-l-il]propan-2-ol;
(1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(feniletinil)IH-indol-l-il]propan-2-ol;
(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(2-feniletil)-ΙΗ-indol-l-il]propan-2-ol;
1' -[(1S,2R)-3-amino-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;1' -[(1S,2R)-3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6' -fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona;
6'-flúoro-l'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona;
6' -fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-l-fenil-3-(propi-lamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona;
1'-[(IS,2R)-3-amino-2-hidróxi-1-fenilpropil]-5' -fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona;
1'-[(1S,2R)-3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpro-pil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
5' -fluoro-1'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona;
5' -fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-l-fenil-3-(propi-lamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona;
1' -[(1S,2R)-3-(dimetilamino)-2-hidróxi-l-fenilpro-pil] -5' -fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona;
5'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-morfolin-4-il-l-fenilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona;
1' -[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]-5'-metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;
1'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil] -6' -metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona;
1' -[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil] -2' -oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-5'-carbonitrila;
1'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil] -2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-6'-carbonitrila;4' , 5' -difluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilami-no)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona;
7' -fluoro-1'-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona ;
1'-[(1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino) propil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή) -ona ;
1-[(1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
(1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
(1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
7'-fluoro-1'-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona ;
7' -fluoro-1'-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[ciclopentano-1,3' - indol] -2' (1Ή) -ona;
6-fluoro-1-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
(1S,2R)-1-(7-fluoro-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-o1;
4-fluoro-3-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1-fenil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[(1S,2R)-1-(3-fluoro-fenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1,3-diidro-2H-benzi-midazol-2-ona;
1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorofenil)-2-hidro-xipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona; e
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,especialmente sal de cloridrato.
Alguns dos compostos da presente invenção podemconter centros quirais e tais compostos podem existir naforma de estereoisômeros (isto é, enanciômeros). A presenteinvenção inclui todos os tais estereoisômeros e quaisquermisturas dos mesmos incluindo misturas racêmicas. As mis-turas racêmicas dos estereoisômeros assim como os estéreo-isômeros substancialmente puros estão dentro do âmbito dainvenção. O termo "substancialmente puro", como utilizadoaqui, se refere a pelo menos aproximadamente 90% molar, maispreferencialmente pelo menos aproximadamente 95% molar emais preferencialmente pelo menos aproximadamente 98% molardo estereoisômero desejado estão presentes em relação aosoutros estereoisômeros possíveis. Os enanciômeros preferidospodem ser isolados de misturas racêmicas através de qualquermétodo conhecido pelos peritos na arte, incluindo acromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e a formaçãoe a cristalização de sais quirais ou preparados através dosmétodos descritos aqui. Ver, por exemplo, Jacques e outros,Enanciomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,Nova York, 1981); Wilen, S.H. e outros, Tetraedronr 33: 2725(1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds,(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed.,University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
A presente invenção inclui pró-drogas dos compos-tos da fórmula I, II ou III. "Pró-droga", como utilizadoaqui, significa um composto que pode ser convertido in vivopor meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) em umcomposto da fórmula I, II ou III. Várias formas de pró-drogas são conhecidas na arte, por exemplo, como discutidoem Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985);Widder e outros (ed. ) , Methods in Enzymologyf vol. 4,Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen e outros, (ed) ."Design and Application of Prodrugs", Textbook of DrugDesign and Developmentf Capitulo 5, 113-191 (1991),Bundgaard e outros, Journal of Drug Deliver Reviewsf 1992,8: 1-38, Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq. ; e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Ainda, os compostos da fórmula I, II ou III podemexistir nas formas não solvatadas assim como solvatadas comsolventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água,etanol e similares. Em geral, as formas solvatadas sãoconsideradas equivalentes às formas não solvatadas para afinalidade da presente invenção.
Em certas modalidades, os compostos da fórmula I,II ou III excluem especificamente os compostos a seguir:
1-(lH-indol-l-il)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-1-fe-ilpropan-2-ol ;
1-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-l-fenilpropan-2-ol;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-morfolin-4-il-l-fenilpropan-2-ol;
3-(dimetilamino)-1-(ΙΗ-indol-l-il)-1-fenilpropan-
2-ol;
3-(etilamino)-1-(lH-indol-l-il)-l-fenilpropan-2-ol;1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(benzilamino)-1-(ΙΗ-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol ;
3-[(cicloexilmetil)amino]-1-(ΙΗ-indol-l-il) -1-fe-nilpropan-2-ol;
3-[(cicloexilmetil)amino]-1-(3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(isopropilamino)-1-(3-metil-lH-indol-l-il) -1-fe-nilpropan-2-ol;
1-(IH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
3-(etilamino)-1-(3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-1-fenil-3-piperazin-l-ilpropan-
2-ol di;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-l-fenil-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol;
1-(5-cloro-lH-indol-l-il)-l-fenil-3-piperidin-l-ilpropan-2-ol;1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
3-amino-l-(ΙΗ-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;3-(etilamino)-1-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
3-amino-l-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(IH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
1-(IH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-amino-l-(3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2ol;
3-[etil(metil)amino]-1-(IH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(5-cloro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(5-cloro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-l-ol;
1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-in-dol-3-carbonitrila;
1-(IH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
1-(IH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
3-(metilamino)-1- (3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(3-clorofenil)-1- (ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-clorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluoro-metóxi)fenil]propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluoro-metóxi)fenil]propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[2-(trifluoro-metóxi)fenil]propan-2-ol;
1-(2-clorofenil)-1- (lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluoro-metóxi)fenil]propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluoro-metóxi)fenil]propan-2-ol;
1-(IH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[4-(trifluoro-metóxi)fenil]propan-2-ol;
4-amino-l-(3-clorofenil)-1-(ΙΗ-indol-l-il)butan-2-ol
1-(3-bromofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-[2-hidróxi-l-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)pro-pil]benzonitrila
1-(3-fluorofenil)-1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(3-metilfe-nil) -lH-indol-l-il]propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-(2-fluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(4-fluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-(3-metilfenil)propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-(2-metilfenil)propan-2-ol;
3-(etilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(propilami-no)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(4-metilpi-perazin-l-il)propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-(4-metilfenil)propan-2-ol;
1-(2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fe-ηilpropan-2-ο1 ;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-metilfe-nil)-lH-indol-l-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol ;
1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-1-(3-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(lH-benzimidazol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(2-metil-lH-benzimidazol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(4-metóxi-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(5-metóxi-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(7-metóxi-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(4-metóxi-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(6-metóxi-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(5-metóxi-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(6-metóxi-lH-indol-l-il)-3-(me-tilamino )propan-2-ol;
3-(metilamino)-l-fenil-l-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluoro-fenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-(IH-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino) propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(IH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol;
1-(5-cloro-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilami-no)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(6-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol ;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-in-dol-l-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-in-dol-l-il)propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(4-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(4-metil-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-(3-etil-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino) propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-fenil-lH-in-dol-l-il)propan-2-ol;
7-fluoro-l-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dime-til-l, 3-diidro-2H-indol-2-ona;
7-fluoro-l-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino) propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)pro-pan-2-ol;
1(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-(2-tienil)propan-2-ol;
1' -[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1, 3' -indol] - 2' (1Ή) -ona;
2-(3-fluorofenil)-2-(ΙΗ-indol-l-il)-1-[(2S)-pirro-lidin-2-il]etanol;
2-(3-fluorofenil)-2-(ΙΗ-indol-l-il)-1-[pirrolidin-2-il]etanol;
1'-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[ci-clobutano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;
Ir -[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[ciclopentano-1, 3' - indol] -2' (1Ή) -ona;
Ir -[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[ci-clopropano-1, 3' - indol] -2' (ΓΗ) -ona;
5-fluoro-l-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
3-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-(lH-indol-1-il)propan-2-ol;
1' -fluoro-1'-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;
5'-bromo-1'-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
1-(3-fluorofenil)-1- [3-(2-fluorofenil)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol ;
1-[3-(3,4-diclorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil) -3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-fluorofenil)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(5-fluoro-3-metil-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol;
3-amino-l-(5-fluoro-3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(5-cloro-3-metil-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol ;
3amino-l-(5-cloro-3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;
[3-(5-cloro-3-metil-lH-indol-l-il)-2-metóxi-3-fe-nilpropil]metilamina;
1-(7-cloro-3-metil-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-o1;
[3-(5-fluoro-3-metil-lH-indol-l-il)-2-metóxi-3-fe-nilpropi1]metilamina;
1-(4-bromo-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(4-bromo-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino) propan-2-ol;
1-(5-bromo-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(5-bromo-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino) propan-2-ol;
1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-4-carbonitrila;
1-(6-bromo-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-carbonitrila;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)pro-pil]-lH-indol-4-carbonitrila;
1-(6-bromo-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino) propan-2-ol;
1-(6-fluoro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
3-amino-l-(3-fluorofenil)-1-(ΙΗ-indol-l-il)propan-2-ol ;
1-(7-bromo-lH-indol-l-il)-1- (3-fluorofenil)-3-(me-tilamino)propan-2-ol;
1-(lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-spiro[cicloexa-no-1, 3' -indol] -1' (2Ή) -ilpropan-2-ol;
1-(2, 3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,4-difluorofenil)-1-(lH-indol-l-il)-3-(metila-mino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-lH-in-dol-l-il)propan-2-ol;
1-(4-cloro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(6-cloro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(7-cloro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(7-cloro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino)propan-2-ol;
1-(4-cloro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino) propan-2-ol;
1-(6-cloro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino)propan-2-ol;
1-(5-cloro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(5-cloro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3- (me-tilamino)propan-2-ol;
1-(3-isopropil-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fe-nilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(ΙΗ-indol-l-il)-3-(metila-mino) propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
4-amino-l-(3-fluorofenil)-1-(ΙΗ-indol-l-il)butan-2-ol ;
1-(3, 3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-spiro[ciclopen-tano-1, 3' -indol] -1' (2Ή)-ilpropan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-metoxifenil)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(4-metilfe-nil)-ΙΗ-indol-l-il]propan-2-ol;
1-[3-(4-tert-butilfenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(3-metoxifenil)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)—1—{3—[4-(trifluo-rometil)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propan-2-ol;
1-(3,5-difluorofenil)-1-(6-fluoro-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-l-{3-[2-(trifluo-rometil)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-metoxifenil)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-l-{3-[3-(trifluo-rometil)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propan-2-ol;
3-amino-l-(3-metil-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol ;
1-(7-fluoro-3-metil-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-o1;
3-amino-l-(7-fluoro-3-metil-lH-indol-l-il)-1-fe-nilpropan-2-ol;
1-(7-fluoro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(4-fluoro-ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
1-(7-fluoro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino) propan-2-ol;
1-(4-fluoro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(me-tilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[5-(trifluoro-metil)-ΙΗ-indol-l-il]propan-2-ol;
1-(6-fluoro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-[6-(trifluorometil)-IH-indol-l-il]propan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(trifluorometil)-IH-indol-l-il]propan-2-ol;
1-(3-tert-butil-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(ΙΗ-indol-l-il)-2-metil-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol;
3-(ΙΗ-indol-l-il)-1-(metilamino)-3-fenilbutan-2-ol ;
l-tert-butil-3-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-pro-pil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-bromo-l-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil] -3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
6-fluoro-l-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
4-fluoro-l-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]
3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;l-ciclobutil-3-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
5-fluoro-3-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1-propil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
l-etil-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
l-etil-3-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]-1-isopropil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
l-ciclopentil-3-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-iso-propil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
3-[3(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5-fluoro1-isopropil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3-metil1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
l-etil-5-fluoro-3-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
l-etil-4-fluoro-3-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1-isopropil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
l-etil-4-fluoro-3-[2hidróxi-3-(metilamino)-1-(3-fluorofenil)-propil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)pro-pil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;
1-[3-(2,3-difluorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-[3-(2-clorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofe-nil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(4-metil-3,4-diidroquinoxalin-l-(2H)-il)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-fenil-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)3,4-diidroquinoxalin-l (2H)-il]propan-2-ol;
1-(6-cloro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-1-(3,5-difluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-metil-2, 3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol;
1-(6-cloro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
3-(metilamino)-1-(6-metil-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-cloro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-cloro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(6-cloro-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il) -1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(2,2-dimetil-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;
1-(2,3-diidro-4H-l,4-benzotiazin-4-il)-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(2-fenil-2,3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il)propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[2-fenil-2, 3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol;
1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[2-fenil-2, 3-diidro-4H-l,4-benzoxazin-4-il]propan-2-ol; e
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Os compostos da presente invenção podem ser prepa-rados através de um número de maneiras bem conhecidas pelosperitos na arte. Os compostos podem ser sintetizados, porexemplo, através dos métodos descritos abaixo ou devariações sobre os mesmos como considerado pelo perito naarte. Todos os processos divulgados em associação com apresente invenção são considerados como sendo praticados emqualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama,quilograma, multiquilograma ou em escala industrial comer-cial.
Como será facilmente entendido, os grupos funcio-nais presentes podem conter grupos protetores durante ocurso da sintese. Os grupos protetores são conhecidos per secomo grupos funcionais químicos que podem ser seletivamenteanexados ou removidos das funcionalidades, tais como gruposhidroxila e grupos carboxila. Estes grupos estão presentesem um composto químico para tornar tal funcionalidade inerteàs condições de reação química às quais o composto éexposto. Qualquer um de uma variedade de grupos protetorespode ser empregado na presente invenção. Os gruposprotetores que podem ser empregados de acordo com a presenteinvenção podem ser descritos em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis 2-. Ed., Wiley &Sons, 1991.
Os compostos da presente invenção são preparadosde forma adequada de acordo com a descrição geral e osexemplos específicos a seguir. As variáveis utilizadas sãocomo as definidas para a fórmula I, a não ser que sejacitado de outra forma. Os reagentes utilizados na preparaçãodos compostos desta invenção podem ser obtidos comercial-mente ou podem ser preparados através de procedimentospadronizados descritos na literatura.
Os compostos desta invenção contêm centros quirais,fornecendo várias formas estereoisoméricas tais comomisturas enancioméricas assim como isômeros ópticos. Osisômeros ópticos individuais podem ser preparados direta-mente através da síntese assimétrica e/ou estereoespecíficaou através da separação quiral convencional de isômerosópticos da mistura enanciomérica.
Os compostos da presente invenção podem serpreparados de várias maneiras bem conhecidas pelos peritosna arte. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo,através dos métodos descritos abaixo ou variações sobre osmesmos como considerado pelo perito na arte. Todos osprocessos divulgados em associação com a presente invençãosão considerados como sendo praticados em qualquer escala,incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, multi-quilograma ou escala industrial comercial. Os compostos dapresente invenção são adequadamente preparados de acordo coma descrição geral e os exemplos específicos a seguir. Asvariáveis utilizadas são como definido para a fórmula I, anão ser que seja citado de outra forma. Os reagentesutilizados na preparação dos compostos desta invenção podemser obtidos comercialmente ou podem ser preparados atravésde procedimentos padronizados descritos na literatura.
Os compostos desta invenção contêm centros quirais,fornecendo várias formas estereoisoméricas tais comomisturas enancioméricas assim como isômeros ópticos. Osisômeros ópticos individuais podem ser preparados direta-mente através de síntese assimétrica e/ou estereoespecificaou através da separação quiral convencional de isômerosópticos da mistura enanciomérica.
Como será facilmente entendido, os grupos funcio-nais presentes podem conter grupos protetores durante ocurso da síntese. Os grupos protetores são conhecidos per secomo grupos funcionais químicos que podem ser seletivamenteanexados e removidos das funcionalidades, tais como gruposhidroxila e grupos carboxila. Estes grupos estão presentesem um composto químico para tornar tal funcionalidade inerteàs condições de reação química às quais o composto éexposto. Qualquer um de uma variedade de grupos protetorespode ser empregado na presente invenção. Os gruposprotetores que podem ser empregados de acordo com a presenteinvenção podem ser descritos em Greene, T.W. e Wuts, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis 2- Ed., Wiley & Sons,1991.
De acordo com esta invenção, os compostos dafórmula I são produzidos através dos esquemas de reação aseguir {Esquemas I até XV). Dependendo do diastereoisômerodesejado, os compostos podem ser preparados através de duasrotas de síntese diferentes (A e B, Esquemas I e II). Se fordesejado sintetizar os compostos da fórmula I-a, estes podemser preparados partindo dos compostos da fórmula 1 atravésda conversão seletiva do álcool primário em um grupo departida e deslocando-o com uma amina desejada. (Rota A,Esquema. I). Qualquer método convencional para a conversãoseletiva de um álcool primário em um grupo de partida equalquer método convencional para o deslocamento de um grupode partida primário com uma amina podem ser utilizados paraesta conversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, o diol da fórmula 1 é tratado com cloreto de para-toluenossulfonila em piridina para formar o tosilato dafórmula 2, que é convertido no composto da fórmula I-aatravés do tratamento com um excesso de solução alcoólica deamina, à temperatura ambiente ou aquecida a aproximadamente400C até aproximadamente 800C em um tubo selado. Oscompostos da fórmula I-a podem ser convertidos em um salfarmaceuticamente aceitável utilizando qualquer métodoconvencional.Esquema I
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em que: A, Χ, Υ, Z, R1, m, R2, R4, Rs, R9, R10, R11 são comodescrito anteriormente. R3 = C1-C4 alquila inferior,P = grupo protetor; preferencialmente trimetilsi-lila, tert-butildimetilsilila, para-nitrobenzoila;e OTs = para-toluenossulfonilato ou qualquer grupode partida convencional
Se for desejado formar os compostos da fórmulaaa, estes podem ser preparados partindo dos compostos dafórmula 1 através da proteção seletiva do álcool primário,seguida pela alquilação do álcool secundário e dadesproteção do álcool primário. Quaisquer grupos protetoresde álcool convencionais podem ser utilizados para estaconversão e qualquer método para a proteção seletiva de umálcool primário pode ser empregado. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, a reação é realizada àbaixa temperatura em diclorometano com cloreto detrimetilsilila e trietilamina como base para formar oscompostos da fórmula 3. A alquilação do álcool secundáriopode ser realizada através de qualquer método convencional de alquilação de um álcool secundário encontrado naliteratura. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula 3 são reagidos com umhalogeneto de alquila utilizando hidreto de sódio como basepara formar os compostos da fórmula 4, que podem serdesprotegidos para formar os compostos da fórmula 5 atravésde qualquer método convencional para a desproteção de umálcool primário. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula 4 são tratados com ácidoclorídrico ou ácido trifluoroacético aquoso diluído paraformar os compostos da fórmula 5. A conversão do álcoolprimário nos compostos da fórmula 5 para a síntese completados compostos da fórmula I-aa pode ser realizada comodescrito anteriormente para a síntese dos compostos dafórmula I-a. Os compostos da fórmula I-aa podem serconvertidos em um sal farmaceuticamente aceitável utilizandoqualquer método convencional.
Alternativamente, os compostos da fórmula 6 podemser preparados diretamente partindo dos compostos da fórmula2. Qualquer método de alquilação de um grupo hidroxila napresença de um grupo tosila pode ser empregado para estaconversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula 2 são tratados com umtrifluorometanossulfonato de alquila, por exemplo, trifluo-rometanossulfonato de metila, na presença de uma baseprotegida, por exemplo, 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina. Areação pode ser realizada à temperatura ambiente ou aquecidaa aproximadamente 40°C até aproximadamente 80°C. Oscompostos da fórmula 6 podem ser convertidos nos compostosda fórmula I-aa como descrito previamente para a síntese doscompostos da fórmula I-a. Os compostos da fórmula I-aa podemser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitávelutilizando qualquer método convencional.
Se for desejado formar os compostos da I-b, estestambém podem ser preparados partindo dos compostos dafórmula 1 através da Rota B (Esquema II) . Esta rota envolvea proteção seletiva do álcool primário seguida pelaconversão do álcool secundário em um grupo de partida.Qualquer método convencional para a proteção seletiva de umálcool primário e qualquer método convencional para aconversão de um álcool secundário em um grupo de partidapodem ser utilizados para esta conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, os compostos da fórmula1 são tratados com cloreto de para-nitrobenzoiIa em piridinaà temperatura baixa (preferencialmente abaixo deaproximadamente 0°C) para formar os compostos da fórmula 7.Os compostos da fórmula 7 podem ser convertidos em ummesilato secundário da fórmula í3 através da reação comcloreto de metanossulfonila em diclorometano utilizandotrietilamina como base. A reação é preferencialmente reali-zada a temperaturas entre aproximadamente -15°C e aproxi-madamente 10°C. A desproteção do álcool primário noscompostos da fórmula 8 permite a formação de um epóxidoprimário através de uma reação SN2 que resulta em umainversão do esterocentro. Qualquer método convencional paraa desproteção de um álcool primário e qualquer métodoconvencional para a formação de epóxido sobre um grupo departida alfa pode ser empregado para esta conversão. Deacordo com a modalidade preferida desta invenção, oscompostos da fórmula 8 são tratados com uma solução aquosade uma base adequada em solvente orgânico, preferencial-mente, hidróxido de sódio aquoso em dioxano. 0 epóxidoresultante da fórmula 9 pode regiosseletivamente ter o anelaberto com uma amina para produzir o aminoálcool desejado dafórmula I-b. Qualquer método convencional para a abertura deanel regiosseletiva de um epóxido primário pode serempregado para esta conversão. De acordo com a modalidadepreferida desta invenção, os compostos da fórmula 9 sãotratados com um excesso de uma solução de amina alcoólica emum frasco selado à temperatura ambiente ou aquecida aaproximadamente 40°C até aproximadamente 90°C. Os compostosda fórmula I-b podem ser convertidos em um sal farmaceu-ticamente aceitável utilizando métodos convencionais.Esquema II
<formula>formula see original document page 100</formula>
Em que: A, Χ, Υ, Z, Ri, m, R2 e R4, R8, Rio, Rn são comodescrito anteriormenteR9 é H
PNB = para-nitrobenzoila ou qualquer grupo protetorconvencional; e OMs = metanossulfonato ou qualquergrupo de partida convencional
Se for desejado formar os compostos da fórmula ]>bb, estes podem ser produzidos partindo dos compostos dafórmula I-b através da proteção da amina, da alquilação doálcool secundário e da desproteção da amina (Esquema. III) .Qualquer método convencional para a proteção de uma amina,para a alquilação de um álcool secundário e para adesproteção de uma amina pode ser utilizado para estaconversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula I-b são tratados comanidrido boc, em que boc = tert-butoxicarbonila, para formaros compostos da fórmula 10 que podem ser alquilados comhalogeneto de alquila utilizando hidreto de sódio como basepara formar os compostos da fórmula 11. Δ desproteção érealizada utilizando um ácido, preferencialmente o ácidotrifluoroacético em diclorometano para formar os compostosda fórmula I-bb que podem ser convertidos em um salfarmaceuticamente aceitável utilizando métodos convencionais.
Esquema III
<formula>formula see original document page 101</formula>
Em que:
A, Χ, Υ, Z, R1, m, R2 e R4, R8, R10, R11 são comodescrito anteriormente
R9 é H
R3 = C1-C3 alquila inferior, P = grupo protetor,preferencialmente tert-butoxicarbonila
Os compostos da fórmula 1 são formados através deuma abertura de anel regio- e estereosseletiva de um epóxidoapropriadamente substituído da fórmula 13 (formado atravésde uma epoxidação de um álcool alilico apropriadamentesubstituído 14) com um composto apropriadamente substituídoda fórmula 12 (Esquema. IV) . Qualquer método convencionalpara a abertura de anel regio- e estereosseletiva de umepóxido pode ser empregado para esta conversão. De acordocom a modalidade preferida desta invenção, os compostos dafórmula 12 são tratados com uma base, por exemplo, hidretode sódio, tert-butóxido de sódio, hidróxido de potássio,tert-butóxido de potássio ou hidróxido de potássio, entãotratados com o epóxido da fórmula 13. O epóxido da fórmula13 pode ser pré-tratado com um ácido de Lewis, por exemplo,iso-propóxido de titânio, trifluoreto de boro etc. paragarantir a abertura de anel regiosseletiva. A reação ocorreà temperatura ambiente ao longo de uma duração deaproximadamente 2 horas até aproximadamente 72 horas.Alternativamente, os compostos da fórmula 12 que sãoadequadamente nucleofilicos, por exemplo, indolina, podemser aquecidos com o epóxido da fórmula 13 a temperaturas deaproximadamente 50°C até aproximadamente 170°C para formaros compostos da fórmula 1.
A epoxidação de álcoois trans-alilicos 14 pode serrealizada de forma racêmica ou assimétrica utilizando osmétodos descritos na literatura. De acordo com a modalidadepreferida desta invenção, a epoxidação racêmica é conduzidacom ácido peracético ou ácido meta-cloroperbenzóico. Se fordesejado produzir um único enanciômero dos compostos dafórmula I, a epoxidação assimétrica de um álcool alilicopode ser realizada com tert-butilidroperóxido ou hidro-peróxido de cumeno na presença do éster de tartarato,isopropóxido de titânio (IV) e peneiras molecularesapropriados. Este método é bem estabelecido na literatura(por exemplo, Κ. Β. Sharpless e outros, J. Org. Chem. 1986,51, 3710). Os compostos da fórmula 12 e os álcoois alílicosde partida 14 estão disponíveis partindo de fontescomerciais ou acessíveis através de métodos bemestabelecidos na literatura.
Esquema IV
<formula>formula see original document page 103</formula>
Em que: A, Χ, Υ, Z, Ri, m, R2, Rs, R9, Rio e Rn são comodescrito anteriormente.
De acordo com esta invenção, os compostos dafórmula são produzidos através dos esquemas de reação aseguir (Esquemas V até VIII). Dependendo do diastereoisômerodesejado, os compostos podem ser preparados através de duasrotas de síntese diferentes (A e B, Esquemas V e VX) . Se fordesejado sintetizar os compostos da fórmula ΙΙ-a, estespodem ser preparados partindo dos compostos da fórmula Ijjatravés da conversão seletiva do álcool primário em um grupode partida e deslocando-o com uma amina desejada. (Rota A,Esquema V). Qualquer método convencional para a conversãoseletiva de um álcool primário em um grupo de partida equalquer método convencional para o deslocamento de um grupode partida primário com uma amina pode ser utilizado paraesta conversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, o diol da fórmula 15 é tratado com cloreto depara-toluenossulfonila em piridina para formar o tosilato dafórmula 16, que é convertido no composto da fórmula II-aatravés do tratamento com um excesso de solução alcoólica deamina, à temperatura ambiente ou aquecida a aproximadamente40°C até aproximadamente 80°C em um tubo selado. Oscompostos da fórmula ΙΙ-a podem ser convertidos em um salfarmaceuticamente aceitável utilizando qualquer métodoconvencional.
Esquema V
<formula>formula see original document page 104</formula>
Em que:
A, D, E, G, q, R2, R4, R8,R9,R10 e R14 são comodescrito anteriormente.
R3 = C1-C4 alquila inferior, P = grupo protetor;preferencialmente trimetilsilila, tert-butildime-tilsilila, para-nitrobenzoíla; e OTs = para-toluenossulfonilato ou qualquer grupo de partidaconvencional
Se for desejado formar os compostos da fórmula II-aa, estes podem ser preparados partindo dos compostos dafórmula 15 através da proteção seletiva do álcool primário,seguida pela alquilação do álcool secundário e dadesproteção do álcool primário. Quaisquer grupos protetoresde álcool convencionais podem ser utilizados para estaconversão e qualquer método para a proteção seletiva de umálcool primário pode ser empregado. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, a reação é realizada àtemperatura baixa em diclorometano com cloreto detrimetilsilila e trietilamina como base para formar oscompostos da fórmula 17. A alquilação do álcool secundáriopode ser realizada através de qualquer método convencionalde alquilação de um álcool secundário encontrado naliteratura. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula 17 são reagidos comhalogeneto de alquila utilizando hidreto de sódio como basepara formar os compostos da fórmula 18, que podem serdesprotegidos para formar os compostos da fórmula 19 atravésde qualquer método convencional para a desproteção de umálcool primário. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula 18 são tratados com ácidoclorídrico ou ácido trifluoroacético aquoso diluído emdiclorometano para formar os compostos da fórmula 19. Aconversão do álcool primário nos compostos da fórmula 19para completar a síntese dos compostos da fórmula ΙΙ-aa podeser realizada como descrito previamente para a síntese doscompostos da fórmula Il-a. Os compostos da fórmula Il-aapodem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitávelutilizando qualquer método convencional.
Alternativamente, os compostos da fórmula 20 podemser preparados diretamente partindo dos compostos da fórmula16. Qualquer método de alquilação de um grupo hidroxila napresença de um grupo tosila pode ser empregado para estaconversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula 16 são tratados com umtrifluorometanossulfonato de alquila, por exemplo,trifluorometanossulfonato de metila, na presença de uma baseprotegida, por exemplo, 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina. Areação pode ser realizada à temperatura ambiente ou aquecidaa aproximadamente 40°C até aproximadamente 80°C. Oscompostos da fórmula 20 podem ser convertidos nos compostosda fórmula ΙΙ-aa como descrito previamente para a síntesedos compostos da fórmula Il-a. Os compostos da fórmula Il-aapodem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitávelutilizando qualquer método convencional.
Se for desejado formar os compostos de ΙΙ-b, estestambém podem ser preparados partindo dos compostos dafórmula 15 através da Rota B {Esquema VI). Esta rota envolvea proteção seletiva do álcool primário seguida pelaconversão do álcool secundário em um grupo de partida.Qualquer método convencional para a proteção seletiva de umálcool primário e qualquer método convencional para aconversão de um álcool secundário em um grupo de partidapodem ser utilizados para esta conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, os compostos da fórmula15 são tratados com cloreto de para-nitrobenzoila empiridina à temperatura baixa (preferencialmente abaixo deaproximadamente 0°C) para formar os compostos da fórmula 21.
Os compostos da fórmula 21 podem ser convertidos em ummesilato secundário da fórmula 22 através da reação comcloreto de metanossulfonila em diclorometano utilizandotrietilamina como base. A reação é preferencialmenterealizada a temperaturas entre aproximadamente 15°C eaproximadamente 10°C. A desproteção do álcool primário noscompostos da fórmula 22 permite a formação de um epóxidoprimário através de uma reação SN2 resultando em umainversão do estereocentro. Qualquer método convencional paraa desproteção de um álcool primário e qualquer métodoconvencional para a formação de epóxido em um grupo departida alfa podem ser empregados para esta conversão. Deacordo com a modalidade preferida desta invenção, oscompostos da fórmula 22 são tratados com uma solução aquosade uma base adequada em solvente orgânico, preferencial-mente, hidróxido de sódio aquoso em dioxano. O epóxidoresultante da fórmula 23 pode ter o anel aberto de formaregiosseletiva com uma amina para produzir o aminoálcooldesejado da fórmula Il-b. Qualquer método convencional paraa abertura de anel regiosseletiva de um epóxido primáriopode ser empregado para esta conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, os compostos da fórmula23 são tratados com um excesso de uma solução alcoólica deamina em um frasco selado, à temperatura ambiente ouaquecida a aproximadamente 400C até aproximadamente 90°C. Oscompostos da fórmula ΙΙ-b podem ser convertidos em um salfarmaceuticamente aceitável utilizando métodos convencio-nais.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em que: A, D, E, G, q, R2 e R4, R8, Rio e Ri4 são comodescrito anteriormente; R9 é H
PNB = para-nitrobenzoila ou qualquer grupo protetorconvencional; e OMs = metanossulfonato ou qualquergrupo de partida convencional
Se for desejado formar os compostos da fórmula II-bb, estes podem ser produzidos partindo dos compostos dafórmula ΙΙ-b através da proteção da amina, da alquilação doálcool secundário e da desproteção da amina {Esquema VII).Qualquer método convencional para a proteção de uma amina,para a alquilação de um álcool secundário e para adesproteção de uma amina pode ser utilizado para estaconversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula ΙΙ-b são tratados comanidrido boc, em que boc = tert-butoxicarbonila, para formaros compostos da fórmula 24 que podem ser alquilados comhalogeneto de alquila utilizando hidreto de sódio como basepara formar os compostos da fórmula 25. Δ desproteção érealizada utilizando um ácido, preferencialmente ácidotrifluoroacético em diclorometano para formar os compostosda fórmula ΙΙ-bb que podem ser convertidos em um salfarmaceuti camente aceitável utilizando métodos convencio-nais.
Esquema VII
<formula>formula see original document page 109</formula>
Em que: A, D, E, G, q, R2 e R4, R8, Rio e Ri4 são comodescrito anteriormente; Rg é H
R3 = Ci-C3 alquila inferior, P = grupo protetor,preferencialmente tert-butoxicarbonilaOs compostos da fórmula 15 são formados através deuma abertura de anel regio- e estereosseletiva de um epóxidoapropriadamente substituído da fórmula 13 (formado atravésde uma epoxidação de um álcool alílico apropriadamentesubstituído 14) com um composto apropriadamente substi-tuídoda fórmula 26 (Esquema. IV). Qualquer método conven-cionalpara a abertura de anel regio- e estereosseletiva de umepóxido pode ser empregado para esta conversão. De acordocom a modalidade preferida desta invenção, os compostos dafórmula 26 são tratados com uma base, por exemplo, hidretode sódio, tert-butóxido de sódio, hidróxido de potássio,tert-butóxido de potássio ou hidróxido de potássio, entãotratados com o epóxido da fórmula 13. O epóxido da fórmula13 pode ser pré-tratado com um ácido de Lewis, por exemplo,iso-propóxido de titânio, boro-trifluoreto etc. paragarantir a abertura de anel regiosseletiva. A reação ocorreà temperatura ambiente ao longo de uma duração deaproximadamente 2 horas até aproximadamente 72 horas. Alter-nativamente, os compostos da fórmula 2_6 que são adequa-damente nucleofílicos, por exemplo, indolina, podem seraquecidos com o epóxido da fórmula 13 a temperaturas deaproximadamente 50°C até aproximadamente 170°C para formaros compostos da fórmula 15.
A epoxidação de álcoois trans-alílicos pode serrealizada de forma racêmica ou assimétrica utilizando osmétodos descritos na literatura. De acordo com a modalidadepreferida desta invenção, a epoxidação racêmica é conduzidacom ácido peracético ou ácido meta-cloroperbenzóico. Se fordesejado produzir um único enanciômero dos compostos dafórmula II, a epoxidação assimétrica de um álcool alilicopode ser realizada com tert-butilidroperóxido ou hidro-peróxido de cumeno na presença do éster de tartaratoapropriado, isopropóxido de titânio (IV) e peneirasmoleculares. Este método é bem estabelecido na literatura(por exemplo, Κ. B. Sharpless e outros, J. Org. Chem. 1986,51, 3710). Os compostos da fórmula 26 e os álcoois alilicosde partida 13 estão disponíveis partindo de fontescomerciais ou são acessíveis através de métodos bemestabelecidos na literatura.
Esquema VIII
<formula>formula see original document page 111</formula>
Em que: A, D, E, G, q, R2, R8, Rg, R io e R14 são comodescrito anteriormente.
De acordo com esta invenção, os compostos dafórmula III são produzidos através dos esquemas de reação aseguir (Esquemas IX até XII). Dependendo do diastereoisômerodesejado, os compostos podem ser preparados através de duasrotas de síntese diferentes (A e B, Esquemas IX e X). Se fordesejado sintetizar os compostos da fórmula ΙΙΙ-a, estespodem ser preparados partindo dos compostos da fórmula 27através da conversão seletiva do álcool primário em um grupode partida e deslocando-o com uma amina desejada. (Rota A,Esquema. IX). Qualquer método convencional para a conversãoseletiva de um álcool primário em um grupo de partida equalquer método convencional para o deslocamento de um grupode partida primário com uma amina podem ser utilizados paraesta conversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, o diol da fórmula 27 é tratado com cloreto depara-toluenossulfonila em piridina para formar o tosilato dafórmula 28, que é convertido no composto da fórmula Ill-aatravés do tratamento com um excesso de solução alcoólica deamina, à temperatura ambiente ou aquecida a aproximadamente40°C até aproximadamente 80°C em um tubo selado. Oscompostos da fórmula ΙΙΙ-a podem ser convertidos em um salfarmaceuticamente aceitável utilizando qualquer métodoconvencional.Esquema IX
<formula>formula see original document page 113</formula>
Em que: Υ, Z, Ri, q, R2, R4, Rs, R9 e Ri0, são como descritoanteriormente.
R3 = Ci-C4 alquila inferior, P = grupo protetor;preferencialmente trimetilsilila, tert-butildime-tilsilila, para-nitrobenzoíla; e OTs = para-toluenossulfonilato ou qualquer grupo de partidaconvencional
Se for desejado formar compostos da fórmula III-aa, estes podem ser preparados partindo dos compostos dafórmula 27 através da proteção seletiva do álcool primário,seguida pela alquilação do álcool secundário e peladesproteção do álcool primário. Quaisquer grupos protetoresde álcool convencionais podem ser utilizados para estaconversão e qualquer método para a proteção seletiva de umálcool primário pode ser empregado. De acordo com a modali-dade preferida desta invenção, a reação é realizada àtemperatura baixa em diclorometano com cloreto detrimetilsilila e trietilamina como base para formar oscompostos da fórmula 3. A alquilação do álcool secundáriopode ser realizada através de qualquer método convencionalde alquilação de um álcool secundário observado na lite-ratura. De acordo com a modalidade preferida desta invenção,os compostos da fórmula 29 são reagidos com halogeneto dealquila utilizando hidreto de sódio como base para formar oscompostos da fórmula 30, que podem ser desprotegidos paraformar os compostos da fórmula 31 através de qualquer métodoconvencional para a desproteção de um álcool primário. Deacordo com a modalidade preferida desta invenção, oscompostos da fórmula 30 são tratados com ácido clorídrico ouácido trifluoroacético aquoso diluído em diclorometano paraformar os compostos da fórmula 31. A conversão do álcoolprimário nos compostos da fórmula 31 para completar asíntese dos compostos da fórmula III-aa pode ser realizadacomo descrito previamente para a síntese dos compostos dafórmula ΙΙΙ-a. Os compostos da fórmula III-aa podem serconvertidos em um sal farmaceuticamente aceitável utilizandoqualquer método convencional.
Alternativamente, os compostos da fórmula 32 podemser preparados diretamente partindo dos compostos da fórmula28. Qualquer método de alquilação de um grupo hidroxila napresença de um grupo tosila pode ser empregado para estaconversão. De acordo com a modalidade preferida destainvenção, os compostos da fórmula 28 são tratados com umtrifluorometanossulfonato de alquila, por exemplo, trifluo-rometanossulfonato de metila, na presença de uma basebloqueada, por exemplo, 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina. Δreação pode ser realizada à temperatura ambiente ou aquecidaa aproximadamente 40 0C até aproximadamente 80°C. Oscompostos da fórmula 32 podem ser convertidos nos compostosda fórmula III-aa como descrito previamente para a síntesedos compostos da fórmula ΙΙΙ-a. Os compostos da fórmula III-aa podem ser convertidos em um sal farmaceuticamenteaceitável utilizando qualquer método convencional.
Se for desejado formar compostos de ΙΙΙ-b, estestambém podem ser preparados partindo dos compostos dafórmula 27 através da Rota B (Esquema. X) . Esta rota envolvea proteção seletiva do álcool primário seguida pelaconversão do álcool secundário em um grupo de partida.Qualquer método convencional para a proteção seletiva de umálcool primário e qualquer método convencional para aconversão de um álcool secundário em um grupo de partidapodem ser utilizados para esta conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, os compostos da fórmula27 são tratados com cloreto de para-nitrobenzoí Ia empiridina à temperatura baixa (preferencialmente abaixo deaproximadamente 0°C) para formar os compostos da fórmula 33.Os compostos da fórmula 33 podem ser convertidos em ummesilato secundário da fórmula 34 através da reação comcloreto de metanossulfonila em diclorometano utilizandotrietilamina como base. A reação é preferencialmente reali-zada a temperaturas entre aproximadamente -15°C e aproxima-damente 10°C. A desproteção do álcool primário nos compostosda fórmula 34 permite a formação de um epóxido primárioatravés de uma reação SN2 resultando em uma inversão doestereocentro. Qualquer método convencional para a despro-teção de um álcool primário e qualquer método convencionalpara a formação de epóxido em um grupo de partida alfa podemser empregados para esta conversão. De acordo com amodalidade preferida desta invenção, os compostos da fórmula34 são tratados com uma solução aquosa de uma base adequadaem solvente orgânico, preferencialmente, hidróxido de sódioaquoso em dioxano. O epóxido resultante da fórmula 35 podeter o anel aberto de forma regiosseletiva com uma amina paraa produção do aminoálcool desejado da fórmula Ill-b.Qualquer método convencional para a abertura de anelregiosseletiva de um epóxido primário pode ser empregadopara esta conversão. De acordo com a modalidade preferidadesta invenção, os compostos da fórmula 35 são tratados comum excesso de uma solução alcoólica de amina em um frascoselado, à temperatura ambiente ou aquecida a aproximadamente40°C até aproximadamente 90°C. Os compostos da fórmula IlI-bpodem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitávelutilizando métodos convencionais.Esquema X
<formula>formula see original document page 117</formula>
Em que: A, Υ, Z, Ri, q, R2 e R4, R8 e Ri0 são como descritoanteriormente.
R9 é H
PNB = para-nitrobenzoila ou qualquer grupo protetorconvencional; e OMs = metanossulfonato ou qualquergrupo de partida convencional
Se for desejado formar compostos da fórmula III-bb, estes podem ser produzidos partindo dos compostos dafórmula ΙΙΙ-b através da proteção da amina, alquilação doálcool secundário e desproteção da amina (Esquema XI) .Qualquer método convencional para a proteção de uma amina,alquilação de um álcool secundário e desproteção de umaamina pode ser utilizado para esta conversão. De acordo coma modalidade preferida desta invenção, os compostos dafórmula ΙΙΙ-b são tratados com anidrido boc, em que boc =tert-butoxicarbonila, para formar os compostos da fórmula 36que podem ser alquilados com halogeneto de alquilautilizando hidreto de sódio como base para formar oscompostos da fórmula 37. A desproteção é realizada utilizandoum ácido, preferencialmente ácido trifluoroacético emdiclorometano para formar os compostos da fórmula III-bb quepodem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitávelutilizando métodos convencionais.
Esquema XI
<formula>formula see original document page 118</formula>
A, Υ, Z, R1, q, R2, R4, Rs e R10 são como descritoanteriormenteR9 é H
R3 = C1-C3 alquila inferior, P = grupo protetor,preferencialmente tert-butoxicarbonila
Os compostos da fórmula 27 são formados através deuma abertura de anel regio- e estereosseletiva de um epóxidoapropriadamente substituído da fórmula 13 (formado atravésde uma epoxidação de um álcool alilico apropriadamentesubstituído 14) com um composto apropriadamente substituídoda fórmula 38 (Esquema XII) . Qualquer método convencionalpara a abertura de anel regio- e estereosselet iva de umepóxido pode ser empregado para esta conversão. De acordocom a modalidade preferida desta invenção, os compostos dafórmula 38 são tratados com uma base, por exemplo, hidretode sódio, tert-butóxido de sódio, hidróxido de potássio,tert-butóxido de potássio ou hidróxido de potássio, entãotratados com o epóxido da fórmula 13. 0 epóxido da fórmula13 pode ser pré-tratado com um ácido de Lewis, por exemplo,iso-propóxido de titânio, boro-trifluoreto etc. paragarantir a abertura de anel regiosseletiva. A reação ocorreà temperatura ambiente ao longo de uma duração de aproxima-damente 2 horas até aproximadamente 72 horas. Alternati-vamente, os compostos da fórmula 38 gue são adeguadamentenucleofilicos, por exemplo, indolina, podem ser aquecidoscom o epóxido da fórmula 13 a temperaturas de aproxima-damente 500C até aproximadamente 1700C para formar oscompostos da fórmula 27.
A epoxidação dos álcoois trans-alilicos 14 podeser realizada de forma racêmica ou assimétrica utilizando osmétodos descritos na literatura. De acordo com a modalidadepreferida desta invenção, a epoxidação racêmica é conduzidacom ácido peracético ou ácido /neta-cloroperbenzóico. Se fordesejado produzir um único enanciômero dos compostos dafórmula I, a epoxidação assimétrica de um álcool alilicopode ser realizada com tert-butilidroperóxido ou hidrope-róxido de cumeno na presença do éster de tartarato apro-priado, isopropóxido de titânio (IV) e peneiras moleculares.
Este método é bem estabelecido na literatura (por exemplo,Κ. Β. Sharpless e outros, J. Org. Chem. 1986, 51, 3710) . Oscompostos da fórmula 38 e os álcoois alílicos de partida 14estão disponíveis partindo de fontes comerciais ou sãoacessíveis através dos métodos bem estabelecidos naliteratura.
Esquema XII
<formula>formula see original document page 120</formula>
Em que: A, Υ, Z, Ri, q, R2, R8, R9 e Ri0 são como descritoanteriormente.
Em outras modalidades, a invenção está direcionadaa composições farmacêuticas, que compreendem:
a. pelo menos um composto da fórmula I, II ouIII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
b. pelo menos um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Geralmente, o composto da fórmula I, II ou III ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estará presenteem um nível aproximadamente 0,1%, em peso, até aproxi-madamente 90% em peso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica, com base no peso total da composição farma-cêutica. Preferencialmente, o composto da fórmula I, II ouIII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estarápresente em um nivel de pelo menos aproximadamente 1%, empeso, com base no peso total da composição farmacêutica.
Mais preferencialmente, o composto da fórmula I, II ou IIIou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estarápresente em um nivel de pelo menos aproximadamente 5%, empeso, com base no peso total da composição farmacêutica.Ainda mais preferencialmente, o inibidor da recaptação denorepinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoestará presente em um nivel de pelo menos aproximadamente10%, em peso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica. Ainda mais preferencialmente, o composto dafórmula I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, estará presente em um nivel de pelo menosaproximadamente 25%, em peso, com base no peso total dacomposição farmacêutica.
Tais composições são preparadas de acordo comprocedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como osdescritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company,Easton, PA (1985). Os carreadores farmaceuticamenteaceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outrosingredientes na formulação e biologicamente aceitáveis.
Os compostos desta invenção podem ser adminis-trados de forma oral ou parenteral, puros ou em combinaçãocom carreadores farmacêuticos convencionais. Os carreadoressólidos que podem ser aplicados podem incluir uma ou maissubstâncias que também podem atuar como agentes aromati-zantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão,recheios, agentes de deslizamento, auxiliadores decompressão, agentes aglutinantes ou agentes de desintegraçãode tabletes ou um material de encapsulamento. Nos pós, ocarreador é um sólido finamente dividido que está em misturacom o ingrediente ativo finamente dividido. Nos tabletes, oingrediente ativo é misturado com um carreador que possui aspropriedades de compressão necessárias em proporçõesadequadas e compactados no formato e no tamanho desejados.Os pós e os tabletes contêm preferencialmente até 99% doingrediente ativo. Os carreadores sólidos adequados incluem,por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio,talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina,celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio,polivinilpirrolidina, ceras com baixo ponto de fusão eresinas de troca iônica.
Os carreadores líquidos podem ser utilizados nopreparo de soluções, suspensões, emulsões, xaropes eelixires. 0 ingrediente ativo desta invenção pode serdissolvido ou suspenso em um carreador líquido farmaceu-ticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, umamistura de ambos ou de óleos ou de gordura farmaceuticamenteaceitável. 0 carreador líquido pode conter outros aditivosfarmaceuticamente aceitáveis tais como solubilizantes,emulsificantes, tampões, preservantes, adoçantes, agentesaromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes,corantes, reguladores da viscosidade ou agentes de regulaçãoosmótica. Os exemplos adequados de carreadores líquidos paraa administração oral e parenteral incluem água (particular-mente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivadosde celulose, preferencialmente uma solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoídricos eálcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados eóleos (por exemplo, óleo de coco e óleo de amendoimfracionados). Para a administração parenteral, o carreadorpode ainda ser um éster oleoso tal como oleato de etila emiristato de isopropila. Os carreadores líquidos esterili-zados são utilizados em composições na forma líquidaesterilizada para administração parenteral.
As composições farmacêuticas líquidas, que sãosoluções ou suspensões esterilizadas, podem ser administra-das, por exemplo, através de injeção intramuscular, intra-peritoneal ou subcutânea. As soluções esterilizadas podemser administradas de forma intravenosa. A administração oralpode ser na forma de composição líquida ou sólida.
Preferencialmente a composição farmacêutica estána forma de dosagem unitária, por exemplo, na forma detabletes, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões,grânulos ou supositórios. Em tal forma, a composição ésubdividida em uma dose unitária contendo quantidadesapropriadas do ingrediente ativo; as formas de dosagemunitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pósembalados, frascos, ampolas, seringas preenchidas ou sachescontendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, porexemplo, uma cápsula ou um tablete por si só ou pode ser onúmero apropriado de qualquer uma de tais composições naforma embalada.
Em uma outra modalidade da presente invenção, oscompostos úteis na presente invenção podem ser administradosa um mamífero com um ou mais outros agentes farmacêuticosativos tais como os agentes que serão utilizados para trataroutro estado de saúde médico presente no mamífero. Osexemplos de tais agentes farmacêuticos ativos incluemagentes de alívio da dor, agentes antiangiogênico, agentesantineoplásicos, agentes antidiabéticos, agentes antiin-fectivos ou agentes gastrointestinais ou combinações dosmesmos.
Um ou mais outros agentes farmacêuticos ativospodem ser administrados em uma quantidade terapeuticamenteeficiente simultaneamente (tal como individualmente ao mesmotempo ou juntos em uma composição farmacêutica) e/ousucessivamente com um ou mais compostos da presenteinvenção.
0 termo "terapia de combinação" se refere àadministração de dois ou mais agentes ou compostosterapêuticos para tratar um estado de saúde ou um distúrbioterapêutico descrito na presente divulgação, por exemplo,onda de calor, sudorese, estado de saúde ou distúrbiorelacionado com a termorregulação ou outro. Tal adminis-tração inclui o uso de cada tipo de agente terapêutico deuma maneira concorrente. Em qualquer um dos casos, o regimede tratamento fornecerá efeitos benéficos da combinação dosfármacos no tratamento dos estados de saúde ou dosdistúrbios descritos aqui.
A rota de administração pode ser qualquer rota,que transporta eficientemente o composto ativo da fórmula I,II ou III ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo,para o local apropriado ou desejado de ação, tal como oral,nasal, pulmonar, transdermal, tal como fornecimento passivoou iontoforético ou parenteral, por exemplo, uma solução ouum ungüento retal, de depósito, subcutâneo, intravenoso,intra-uretral, intramuscular, intranasal, oftálmico. Alémdisso, a administração do composto da fórmula I, II ou IIIou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, comoutros ingredientes ativos pode ser concorrente ousimultânea.
Acredita-se que a presente invenção descritaapresenta um avanço substancial no campo de tratamento,alivio, inibição e/ou prevenção de estados de saúdemelhorados pela recaptação de monoamina incluindo, interalia, sintomas vasomotores (VMS), disfunção sexual, distúr-bios gastrointestinais e genitourinários, sindrome de fadigacrônica, sindrome de fibromialgia, distúrbios do sistemanervoso e combinações dos mesmos, particularmente os estadosde saúde selecionados do grupo que consiste de distúrbiodepressivo maior, sintomas vasomotores, estresse eincontinência urinária de urgência, fibromialgia, dor,neuropatia diabética, esquizofrenia e combinações dosmesmos.
Conseqüentemente, em uma modalidade, a presenteinvenção está direcionada a métodos para o tratamento oupara a prevenção de um estado de saúde melhorado pelarecaptação de monoamina em um indivíduo que necessita damesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto da fórmula I, II ou III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os estados de saúde melhorados pela recaptação demonoamina incluem aqueles selecionados do grupo que consistede sintomas vasomotores, disfunção sexual, distúrbiosgastrointestinais e genitourinários, síndrome de fadigacrônica, síndrome de fibromialgia, distúrbios do sistemanervoso e combinações dos mesmos, particularmente os estadosde saúde selecionados do grupo que consiste de distúrbiodepressivo maior, sintomas vasomotores, estresse eincontinência urinária de urgência, fibromialgia, dor,neuropatia diabética e combinações dos mesmos.
"Sintomas vasomotores", "sintomas de instabilidadevasomotora" e "distúrbios vasomotores" incluem, mas nãoestão limitados a ondas de calor (crises), insônia, distúr-bios do sono, distúrbios de humor, irritabilidade, perspi-ração excessiva, suores noturnos, fadiga e similares,causados, inter alia, pela disfunção termorreguladora.
0 termo "onda de calor" é um termo reconhecido naarte que se refere a um distúrbio temporário na temperaturacorporal que consiste tipicamente de um rubor repentino dapele, geralmente acompanhado pela perspiração em umindivíduo.O termo "disfunção sexual" inclui, mas não estálimitado à condição relacionada ao desejo e/ou à excitação.
Como utilizado aqui, "distúrbios gastrointestinaise genitourinários" inclui sindrome do intestino irritável,GERD sintomática, esôfago hipersensivel, dispepsia semúlceras, dor no peito sem ser cardíaca, discinesia biliar,esfíncter de disfunção de Oddi, incontinência (isto é,incontinência de urgência, incontinência por estresse,incontinência genuína por estresse e incontinência mista)(incluindo a evacuação involuntária de fezes ou de urina egotejamento ou vazamento de fezes ou urina que pode sercausado por uma ou mais causas que incluem, mas não estãolimitadas a patologia que altera o controle do esfíncter,perda da função cognitiva, superdistensão da bexiga,hiperreflexia e/ou relaxamento involuntário da uretra,fraqueza muscular associada a anormalidades da bexiga ouneurológicas), cistite intersticial (bexiga irritável) e dorpélvica crônica (incluindo, mas não limitada a vulvodinia,prostatodinia e proctalgia).
Como utilizado aqui, "sindrome de fadiga crônica"(CFS) é um estado de saúde caracterizado por sintomasfisiológicos selecionados de fraqueza, dores musculares,sono excessivo, enfermidade, febre, dor de garganta, nodoslinfáticos sensíveis, memória e/ou concentração mentalprejudicada, insônia, sono desordenado, sensibilidadelocalizada, dor difusa e fadiga e combinações dos mesmos.
Como utilizado aqui, "sindrome de fibromialgia"(FMS) inclui FMS e outras formas somatoformes, incluindo FMSassociada a depressão, distúrbio de somatizaçâo, distúrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondria, di stúrbio dismórfico corporal, distúrbio somatoforme não di ferenciado e NOS somatoforme. A FMS e outros distúrbios somatoformes 5 são acompanhados por sintomas fisiológicos selecionados de uma percepção generalizada aumentada dos estímulos sensoriais, anormalidades na percepção de dor na forma de alodinia (dor com estímulo inócuo), anormalidades na precep-ção da dor na forma de hiperanalgesia (maior sensibilidade a 10 estímulos dolorosos) e combinações dos mesmos.
Como utilizado aqui, "distúrbios do sistema nervoso", inclui distúrbios causados por vícios (incluindo aqueles causados por álcool, nicotina e outras substâncias psicoativas) e síndrome de abstinência, distúrbios do 15 aprendizado e mentais associados com a idade (incluindo a doença de Alzheimer), anorexia nervosa, bulimia nervosa, distúrbio de déficit de atenção com ou sem distúrbio de hiperatividade, distúrbio bipolar, dor, distúrbio ciclotímico, distúrbio depressivo (incluindo distúrbio 20 depressivo maior, depressão refratária, depressão na adolescência e depressão menor), distúrbio distímico, distúrbio de ansiedade generalizado (GAD), obesidade (isto é, redução do peso de pacientes obesos ou acima do peso), distúrbios compulsivos obsessivos e distúrbios com espectro relacio-25 nado, distúrbio hosti1 oposicional, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual (isto é, síndrome pré-menstrual e distúrbio disfórico de fase luteal tardia), distúrbios psicóticos(incluindo esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos eesquizofreniformes), distúrbio afetivo sazonal, distúrbiosdo sono (tais como narcolepsia e enurese), fobia social(incluindo distúrbio de ansiedade social), sindrome de "poopout" da inibição da recaptação seletiva de serotonina (SSRI)(isto é, quando um paciente falha em manter uma respostasatisfatória à terapia para SSRI após um período inicial deresposta satisfatória).
Como utilizado aqui, "dor", inclui tanto dor agudaquanto dor crônica, que pode ser dor centralizada, dorperiférica ou uma combinação das mesmas. 0 termo incluimuitos tipos diferentes de dores que incluem, mas não estãolimitados a dor neuropática, dor visceral, dor músculo-esquelética, dor óssea, dor causada por câncer, dorinflamatória e combinações das mesmas, tais como dor lombar,dor no peito atípica, cefaléia tal como cefaléia em salvas,enxaqueca, neuralgia causada por herpes, dor de membrofantasma, dor pélvica, dor miofascial da face, dorabdominal, dor na nuca, dor central, dor dentária, dorresistente a opióides, dor visceral, dor cirúrgica, dorcausada por danos ósseos, dor durante o trabalho de parto eparto, dor resultante de queimaduras, dor pós-parto, dor deangina, dor neuropática tal como neuropatia periférica eneuropatia diabética, dor pós-operatória e dor que é co-relativa aos distúrbios do sistema nervoso descritos aqui.
Como utilizado aqui, o termo "dor aguda" se refereà dor centralizada ou periférica que é intensa, localizada,aguda ou que arde e/ou imprecisa, com natureza dolorida,difusa ou que queima e que ocorre durantes períodos curtosde tempo.
Como utilizado aqui, o termo "dor crônica" serefere à dor centralizada ou periférica que é intensa,localizada, aguda ou que arde e/ou imprecisa com naturezadolorida, difusa ou que queima e que ocorre durante períodosestendidos de tempo (isto é, persistente e/ou que ocorreregularmente), incluindo, para a finalidade da presenteinvenção, dor neuropática e dor causada por câncer. Dorcrônica inclui dor neuropática, hiperalgesia e/ou alodinia.
Como utilizado aqui, o termo "dor neuropática" serefere à dor crônica causada por danos ou alteraçõespatológicas nos sistemas nervosos periférico e central. Osexemplos de alterações patológicas relacionadas à dorneuropática incluem sensibilização neuronal periférica oucentral prolongada, sensibilização central relacionada adanos nas funções inibidoras e/ou exibidoras do sistemanervoso e interações anormais entre os sistemas nervososparassimpático e simpático. Uma faixa ampla de condiçõesclínicas pode estar associada com ou forma a base para a dorneuropática incluindo, por exemplo, diabetes, dor pós-traumática de amputação (danos nervosos causados porferimento resultando na sensibilização periférica e/oucentral tal como a dor de membro fantasma) , dor lombar,câncer, ferimentos químicos, toxinas, outras cirurgiasmaiores, danos nos nervos periféricos causados porcompressão com ferimento traumático, neuralgia pós-herpética, radiculopatias lombar e cervical, fibromialgia,neuralgia glossofaringeal, distrofia simpática de reflexo,casualgia, sindrome talâmica, extração de raiz nervosa,distrofia simpática de reflexo ou dor pós-toracotomia,deficiências nutricionais ou infecções virais ou bacterianastal como herpes-zóster ou virus da imunodeficiência humana(HIV) e combinações dos mesmos. Está também incluído nadefinição de dor neuropática um estado de saúde secundário àinfiltração metastásica, à adipose dolorosa, a queimaduras,aos estados de saúde de dor central relacionados aos estadosde saúde talâmicos e combinações dos mesmos.
Como utilizado aqui, o termo "hiperalgesia" serefere à dor que em ocorre um aumento na sensibilidade a umestímulo tipicamente nocivo.
Como utilizado aqui, o termo "alodinia" se referea um aumento na sensibilidade a um estímulo tipicamente nãonocivo.
Como utilizado aqui, o termo "visceral dor" serefere à dor associada com ou resultante de enfermidades dosórgãos internos, tais como, por exemplo, colite ulcerativa,sindrome do intestino irritável, bexiga irritável, doença deCrohn, dores reumatológicas (artralgias), tumores, gastrite,pancreatite, infecções dos órgãos, distúrbios do tratobiliar e combinações dos mesmos.
Como utilizado aqui, o termo "dor específica aosexo feminino" se refere à dor que pode ser dor aguda e/oucrônica associada com estados de saúde femininos. Taisgrupos de dor incluem aqueles que são encontrados apenas oupredominantemente no sexo feminino, incluindo dor associadaà menstruaçâo, à ovulação, à gravidez ou ao parto, aoaborto, à gravidez ectópica, à menstruaçâo retrógrada, àruptura de um cisto folicular ou de corpo lúteo, à irritaçãodas vísceras pélvicas, a fibróides uterinos, à adenomiose, àendometriose, à infecção e à inflamação, à isquemia dosórgãos pélvicos, à obstrução, às adesões intra-abdominais, àdistorção anatômica das vísceras pélvicas, ao abscessoovariano, à perda do suporte pélvico, a tumores, à congestãopélvica ou à dor referida de causas não ginecológicas ecombinações dos mesmos.
Em uma modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãode sintomas vasomotores em um indivíduo que necessita damesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de pelo menos um composto da fórmula I, II ou IIIou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Quando os níveis de estrogênio são baixos ou oestrogênio está ausente, os níveis normais entre NE e 5-HTsão alterados e esta modificação alterada nos níveis deneurotransmissores pode resultar em alterações na sensibi-lidade do centro termorregulador. Os níveis químicos altera-dos podem ser traduzidos no centro termorregulador como umasensação de calor e como uma resposta, o hipotálamo podeativar as vias autonômicas descendentes e resultar nadissipação de calor por vasodilatação e sudorese (onda decalor) (Figura 1) . Conseqüentemente, a falta de estrogêniopode resultar em uma atividade alterada da norepinefrina.A norepinefrina sintetizada no pericário do troncocerebral é liberada nos terminais nervosos no hipotálamo eno tronco cerebral. No hipotálamo, a NE regula a atividadedos neurônios que residem no centro termorregulador. Notronco cerebral, NE causa impulsos nervosos nos neurônioserotoninérgicos (5HT) e atuando através dos receptores pós-sinápticos adrenérgicoai e adrenérgicoa2, estimula a ativi-dade do sistema serotoninérgico. Em resposta, os neurônios5-HT também modulam a atividade do centro termorregulador eo retorno para os neurônios NE. Através dessa conexão deretorno, os 5-HT, atuando através dos receptores de 5-HT2a,inibem a atividade dos neurônios NE. A norepinefrina nafenda sináptica é também captada pelo transportador de NE(NET) localizado nos neurônios NE. 0 transportador reciclaNE e a torna disponível para várias neurotransmissões(Figura 2).
A presente invenção fornece um tratamento para ossintomas vasomotores através de métodos de recuperação daatividade reduzida da norepinefrina. A atividade da norepi-nefrina no hipotálamo ou no tronco cerebral pode ser elevada(i) através do bloqueio da atividade do transportador de NE,(ii) através do bloqueio da atividade do receptoradrenérgicoa2 pré-sináptico com um antagonista ou (iii)através do bloqueio da atividade de 5-HT nos neurônios NEcom um antagonista de 5-HT2a.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãode um distúrbio depressivo em um indivíduo que necessita damesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de pelo menos um composto da fórmula I, II ou IIIou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda em outras modalidades, a presente invençãoestá direcionada a métodos para o tratamento ou para aprevenção da disfunção sexual em um indivíduo que necessitada mesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de pelo menos um composto da fórmula I, II ou IIIou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãode distúrbio gastrointestinal ou genitourinário,particularmente incontinência por estresse ou incontinênciaurinária de urgência, em um indivíduo que necessita damesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto da fórmula I, II ou III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãoda síndrome de fadiga crônica em um indivíduo que necessitada mesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto da fórmula I, II ou III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção estádirecionada a métodos para o tratamento ou para a prevençãoda sindrome de fibromialgia em um indivíduo que necessita damesma, que compreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto da fórmula I, II ou III ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em modalidades adicionais, a presente invençãoestá direcionada a métodos para o tratamento ou para aprevenção de dor em um indivíduo que necessita da mesma, quecompreende a etapa de:
administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de pelo menos um composto da fórmula I, II ou IIIou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A dor pode ser, por exemplo, dor aguda (curtaduração) ou dor crônica (que volta regularmente ou persis-tente) . A dor pode ainda ser centralizada ou periférica.
Os exemplos de dor que pode ser aguda ou crônica eque pode ser tratada de acordo com os métodos da presenteinvenção incluem dor inflamatória, dor musculoesquelética,dor óssea, dor lombossacral, dor na nuca ou na partesuperior das costas, dor visceral, dor somática, dorneuropática, dor causada por câncer, dor causada porferimento ou cirurgia tal como dor por queimadura ou dordentária ou cefaléias tais como enxaquecas ou cefaléias detensão ou combinações destas dores. Um perito na artereconhecerá que estas dores podem se sobrepor uma a umaoutra. Por exemplo, uma dor causada por inflamação tambémpode ter natureza visceral ou musculoesquelética.Em uma modalidade preferida da presente invençãoos compostos úteis na presente invenção são administrados emmamíferos para tratar dor crônica tal como dor neuropáticaassociada, por exemplo, com danos ou alterações patológicasno sistema nervoso periférico ou central; dor causada porcâncer; dor visceral associada com, por exemplo, as regiõesabdominal, pélvica e/ou perineal ou com pancreatite; dormusculoesquelética associada com, por exemplo, com as partesinferior e superior das costas, coluna vertebral, fibromi-lagia, junção temporomandibular ou síndrome de dor miofas-cial; dor óssea associada com, por exemplo, distúrbios quedegeneram ossos ou articulações tal como osteoartrite,artrite reumatóide ou estenose espinhal; cefaléias tal comoenxaqueca ou cefaléias de tensão; ou dor associada cominfecções tal como por HIV, anemia falciforme, distúrbiosautoimunes, esclerose múltipla ou inflamação tal comoosteoartrite ou artrite reumatóide.
Em uma modalidade mais preferida, os compostosúteis nesta invenção são utilizados para tratar dor crônicaque é dor neuropática, dor visceral, dor musculoesquelética,dor óssea, dor causada por câncer ou dor inflamatória oucombinações dos mesmos, de acordo com os métodos descritosaqui. Dor inflamatória pode estar associada com uma varie-dade de estados de saúde médicos tal como osteoartrite,artrite reumatóide, cirurgia ou ferimento. Dor neuropáticapode estar associada, por exemplo, com neuropatia diabética,neuropatia periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgiatrigeminal, radiculopatias lombar ou cervical, fibromialgia,neuralgia glossofaringeal, distrofia simpática de reflexo,casualgia, sindrome talâmica, extração da raiz nervosa oudanos nos nervos causados por ferimento resultando nasensibilização periférica e/ou central tal como dor demembro fantasma, distrofia simpática de reflexo ou dor pós-toracotomia, câncer, ferimento químico, toxinas, deficiên-cias nutricionais ou infecções virais ou bacterianas talcomo herpes-zóster ou HIV ou combinações dos mesmos. Osmétodos de uso para os compostos desta invenção incluemainda tratamentos em que a dor neuropática é um estado desaúde secundário à infiltração metastásica, à adiposedolorosa, a queimaduras ou a estados de saúde de dor centralrelacionados às condições talâmicas.
Como mencionado anteriormente, os métodos dapresente invenção podem ser utilizados para tratar a dor quetem natureza somática e/ou visceral. Por exemplo, a dorsomática que pode ser tratada de acordo com os métodos dapresente invenção inclui dores associadas com ferimentos nostecidos estruturais ou moles sofridos durante cirurgia,procedimentos dentários, queimaduras ou ferimentos corporaistraumáticos. Os exemplos de dor visceral que pode sertratada de acordo com os métodos da presente invençãoincluem os tipos de dor associados com ou resultante deenfermidades dos órgãos internos tal como colite ulcerativa,sindrome do intestino irritável, bexiga irritável, doença deCrohn, dor reumatológica (artralgias), tumores, gastrite,pancreatite, infecções dos órgãos ou distúrbios do tratobiliar ou combinações dos mesmos. Um perito na artereconhecerá ainda que a dor tratada de acordo com os métodosda presente invenção pode também estar relacionada acondições de hiperalgesia, alodinia ou ambas. Adicional-mente, a dor crônica pode ocorrer com ou sem sensibilizaçãoperiférica ou central.
Os compostos úteis nesta invenção também podem serutilizados para tratar dores agudas e/ou crônicas associadasa estados de saúde do sexo feminino, que podem ser referidascomo dor especifica ao sexo feminino. Tais grupos de dorincluem aqueles que são encontrados apenas ou predominan-temente no sexo feminino, incluindo dor associada à mens-truação, à ovulação, à gravidez ou ao parto, ao aborto, àgravidez ectópica, à menstruação retrógrada, à ruptura de umcisto folicular ou de corpo lúteo, à irradiação das vísceraspélvicas, a fibróides uterinos, à adenomiose, à endome-triose, à infecção e à inflamação, à isquemia dos órgãospélvicos, à obstrução, às adesões intra-abdominais, àdistorção anatômica das vísceras pélvicas, a abscessoovariano, à perda do suporte pélvico, a tumores, à congestãopélvica ou à dor referida proveniente de causas nãoginecológicas.
Os compostos da fórmula I, II ou um sal farmaceu-ticamente aceitável dos mesmos, são úteis no tratamento e naprevenção de esquizofrenia em um indivíduo que necessita damesma.
A presente invenção é adicionalmente definida nosExemplos a seguir, em que todas as partes e as porcentagensestão em peso e os graus são Celsius, a não ser que sejacitado de outra maneira. Deve ser entendido que estesexemplos, embora indiquem as modalidades preferidas dainvenção, são fornecidos apenas com a finalidade de ilus-tração. Partindo da discussão anterior e destes exemplos, umperito na arte pode determinar as características essenciaisdesta invenção e sem sair do espírito e do âmbito da mesma,podem fazer várias alterações e modificações na invençãopara adaptá-la aos vários usos e condições.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Cloridrato de (15,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa 1: Uma mistura de D-tartarato de diisopro-pila (d 1,119, 6,0 mL, 29 mmoles), peneiras moleculares empó de 4 Â (28 g, secas durante a noite durante a noite a200 °C) e di c loromet ano seco (800 mL) foi resfriada a -20°C.O isopropóxido de titânio (IV) (d 0,97, 5,9 mL, 20 mmoles)foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Ohidroperóxido de tert-butila anidro (ca. 5,5 M em decano, 90mL, ca. de 500 mmoles), seco adicionalmente durante 15minutos ao longo de pelotas de peneira molecular de 4 Ã(secas durante a noite a 200°C), foi adicionado lentamente ea mistura foi agitada durante 45 minutos a -20°C. Umasolução de álcool cinamilico (27 g, 200 mmoles) emdiclorometano seco (200 mL) foi adicionada durante 1 hora a-20°C. Após 2 horas adicionais a -20°C, a mistura de reaçãofoi resfriada rapidamente com uma mistura gelada (-20°C) desolução de hidróxido de sódio aquoso-cloreto de sódio aquososaturado a 30% (35 mL) . 0 éter dietilico (100 mL) foiadicionado e a mistura foi agitada vigorosamente a 0°Cdurante 1,5 hora. O sulfato de magnésio (75 g) foi adicio-nado, a mistura foi agitada durante 20 minutos, entãofiltrada através de silica gel (100 g) e lavada com éterdietilico (250 mL) . O filtrado foi concentrado a vácuo e oexcesso de hidroperóxido de tert-butila foi extraído porazeotropia com várias partes de tolueno para fornecer umóleo amarelo nebuloso. A cromatografia em coluna instantânea(silica 500 g, 25%, 50% de acetato de etila/hexanos)forneceu um sólido cristalino branco (27 g). A recrista-lização partindo de acetato de etila-hexanos a 20% a quenteforneceu o [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (21 g, 70%)na forma de agulhas brancas. MS (ES) m/z 133 ([MtH-H2Oj+).
Etapa 2: Uma suspensão de 5-benziloxiindol (8,9 g,40 mmoles) em ácido acético glacial (40 mL) foi tratada comcianoboroidreto de sódio (5,0 g, 80 mmoles) em partes a 0°C.Após 2 horas a 0°C, a mistura de reação foi diluída com água(80 mL) e tornada alcalina com hidróxido de sódio aquoso a40% a O0C. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ75 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmourasaturada (100 mL) e secos (sulfato de sódio) . A filtraçãoatravés de silica gel (50 g) lavando com diclorometanoforneceu a 5-(benzilóxi)indolina (7,8 g, 87%) na forma de umóleo amarelo translúcido. MS (ES) m/z 226 ([M+H]+).
Etapa 3: Uma mistura de [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (10,0 g, 66,6 mmoles, da etapa 1) e 5-(benzilóxi)indolina (15,0 g, 66,6 mmoles) foi aquecida a 135°C durante1,5 hora. A mistura foi dissolvida em diclorometano (40 mL)e pré-adsorvida em silica gel (40 g) . A cromatografia emcoluna instantânea (silica 600 g, 30%, 40%, 50%, 80% deacetato de etila/hexanos) forneceu o (2S,3S)-3-[5-(benzi-lóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-l,2-diol (22, 0g, 88%) na forma de um óleo âmbar. MS (ES) m/z 376 ([M+H]+).
Etapa 4 : Uma solução de (2S,3S)-3-[5-(benzilóxi)-2, 3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-l,2-diol (11,0 g,29,3 mmoles) em tolueno seco (150 mL) foi tratada com umasolução de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (6,65 g,29,3 mmoles) em tolueno seco (150 mL) a 0°C. Após 1,5 hora,a mistura espessa foi extinguida com carbonato de sódioaquoso a 5% (370 mL) e agitada vigorosamente durante 5-10minutos. A mistura foi fracionada entre acetato de etila(1,1 L) e carbonato de sódio aquoso a 5% (1,1 L). A faseorgânica foi separada, lavada com carbonato de sódio aquosoa 5% (4 χ 1,1 L) e salmoura saturada (1,1 L), seca emsulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer um sólido marrom bruto (10,4 g). Acromatografia em coluna instantânea (silica 150 g, 40%, 50%,60%, 80%, 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu o(2S, 3S)-3-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol (9,2 g, 84%) na forma de um sólido castanho. MS (ES)m/z 374 ( [M+H] +) .
Etapa 5: Uma solução de (2S,3S)-3-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol (7,5 g, 20 mmoles) empiridina seca (55 mL) foi tratada com cloreto de p-toluenossulfonila (3,9 g, 20 mmoles) a 23°C. Após 21 horas,a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1 L) ea fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a1,0 M (1 L) , água (1 L), ácido clorídrico aquoso a 1,0 M (1L) e salmoura saturada (1 L) , seca em sulfato de sódio,filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer umóleo escuro (11 g) que foi dissolvido em diclorometano epré-adsorvido em sílica gel (15 g) . A cromatografia emcoluna instantânea (sílica 165 g, 20%, 40%, 60% de acetatode etila/hexanos) forneceu o éster 3-(5-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propíIico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico (8,3 g, 78%) na forma de uma espuma cor-de-laranj a. MS (ES) m/z 528 ([M+H]+).
Etapa 6: O éster 3-(5-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propíIico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfô-nico (4,1 g, 7,8 mmoles) foi tratado com uma solução demetilamina (2,0 M em metanol, 40 mL, 80 mmoles) e a soluçãofoi agitada a 23°C durante 24 horas. Neste momento, asolução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foifracionado entre éter dietílico (500 mL) e hidróxido desódio aquoso a 1,0 M (500 mL). A fase orgânica foi separada,lavada com água (500 mL) e salmoura saturada (500 mL) , secaem sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer uma espuma castanha (3,0 g) . Acromatografia em coluna instantânea (silica 125 g, 2,5%, 5%de metanol saturado com amônia/diclorometano) forneceu o(1S, 2R)-1-[5-(benzilóxi)-lfl-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fe-nilpropan-2-ol (2,3 g, 77%) na forma de um sólido amarelopálido. O sólido (0,28 g) foi dissolvido em metanol morno(2-3 mL) e tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio(4,0 M em 1,4-dioxano, 0,18 mL, 0,72 mmol). 0 sólidoprecipitado foi agitado vigorosamente com éter dietilico (25mL) durante ca. de 1 minuto. A filtração a vácuo forneceu ocloridrato de (lS,2.R)-l-[5- (benzilóxi) -ΙΗ-indol-l-il ] -3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (0,30 g, 97% de recuperação)na forma de um sólido branco. MS (ES) m/z 387 ([M+H]+).Exemplo 2: Cloridrato de (1S,2R)-1-[4-(benzilóxi)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 2, a 4-(benzilóxi)indolina foi preparada partindo de 4-benzi-loxiindol. MS (ES) m/z 226 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2Sf 3S) -3- [4- (benzilóxi) -2, 3-diidro-lfí-indol-l-il] -3-fenil-propano-1,2-diol foi preparado partindo de 4-(benzilóxi)indolina e [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z376 ( [M+H] +).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 4, o(2Sr3S)-3-[4-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-1, 2-diol foi preparado partindo de (2S,3S)-3-[4-(benzilóxi)-2, 3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z374 ( [M+H] +).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oéster 3-(4-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilicodo ácido (2S, 3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindode ((2S,3S)-3-[4-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z 528 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, ocloridrato de (ISf 2R)-1-[4-(benzilóxi)-lff-indol-l-il]-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo doéster 3-(4-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilicodo ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico. MS (ES) m/z 387( [M+H] +).
Exemplo 3: Cloridrato de (ISr2R)-1-[6-(benzilóxi)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
WAY-318969-A-1 L31883-135-B
<formula>formula see original document page 144</formula>De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 2, a 6-(benzilóxi)indolina foi preparada partindo de 6-benziloxi-indol. MS (ES) m/z 226 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2Sr3S)-3-[6-(benzilóxi)-2,3-diidro-l ff-indol-l-il]-3-
fenilpropano-1,2-diol foi preparado partindo de 6-(benzilóxi)indolina e [(2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol.MS (ES) m/z 376 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 4, o(2Sr3S)-3-[6-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenilpropano-1, 2-diol foi preparado partindo de (2Sr 3S)-3-[6-(benzilóxi)-2, 3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z374 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oéster 3-(6-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilicodo ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindode ((2Sr3S)-3-[6-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z 528 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, ocloridrato de (15,2R)-1-[6-(benzilóxi)-lff-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo doéster 3- (6-benzi.lóxi-indol-l-il) -2-hidróxi-3-fenil-propilicodo ácido (2S, 3S)-tolueno-4-sulfônico. MS (ES) m/z 387( [M+H] +) .
Exemplo 4: Cloridrato de (ISr2R)-1-[7-(benzilóxi)-lfl-indol-1-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol<formula>formula see original document page 146</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 2, a 7-(benzilóxi)indolina foi preparada partindo de 7-benziloxi-indol. MS (ES) m/z 226 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2Sr3S)-3-[7-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenil-propano-1,2-diol foi preparado partindo de 7-(benzilóxi)indolina e [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z376 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 4, o(2S, 3S)-3-[7-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-1, 2-diol foi preparado partindo de (2S, 3S)-3-[7-(benzilóxi)-2, 3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z374 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oéster 3-(7-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilicodo ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindode ((2Sr3S)-3-[7-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z 528 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, ocloridrato de (1S,2R)-1-[7-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo doéster 3-(7-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilicodo ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico. MS (ES) m/z 387( [M+H] +) .
Exemplo 5: Cloridrato de (ISf2R)-1-{5-[(2-metoxibenzil)oxi]-1Η-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 147</formula>
Etapa 1: Uma solução de (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-1H-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (1,7 g, 4,4mmoles, do Exemplo 1, etapa 6) em diclorometano (30 mL) foitratada com trietilamina (d 0,726, 1,23 mL, 8,8 mmoles) edicarbonato de di-tert-butila (1,2 g, 5,5 mmoles) a 23°C.Após 16 horas, a mistura de reação foi lavada com bissulfatode potássio aquoso a 1,0 M (3 χ 15 mL), bicarbonato de sódioaquoso saturado (15 mL) , 10% (p/v) de ácido citrico aquoso(15 mL) e salmoura saturada (15 mL) , seca em sulfato demagnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer uma espuma cor-de-laranja (2,3 g) . A cromatografiaem coluna instantânea (silica 40 g, 40% de acetato deetila/hexanos) forneceu o { {2R, 3S)-3-[5-(benzilóxi)-IH-indol-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropilJmetilcarbamato de tert-butila (2,1 g, 100%) na forma de uma espuma amarela pálida.MS (ES) m/z 487 ([MtH]+).Etapa 2: Uma solução de { {2R, 3S)-3-[5-(benzilóxi) -ΙΗ-indol-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropilJmetilcarbamato detert-butila (5,3 g, 11 mmoles) em 1:1 v/v de acetato deetila-etanol (100 mL) foi hidrogenada em 10% de paládiosobre carbono (1,7 g) a 0,34 MPa (50 psi). Após 16 horas, ocatalisador foi filtrado (Celite) e lavado com etanol guente(3 χ 100 mL). A concentração do filtrado forneceu um sólidocastanho (4,3 g) que foi triturado durante a noite comacetato de etila (30 mL) para fornecer o [(2R,3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato detert-butila (3,8 g, 88%) na forma de um sólido branco. MS(ES) m/z 397 ( [M+H]+) .
Etapa 3: Uma solução de [(2R,3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-l/í-indol-l-il) -3-fenilpropil ] metilcarbamato de tert-butila (300 mg, 0, 757 mmol) em acetonitrila seca (5 mL) foitratada com cloreto de 2-metoxibenzila (d 1,125, 105 pL,0, 754 mmol) seguido por carbonato de césio (247 mg, 0,758mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C. Após 12 horas, amistura resfriada foi filtrada (Celite), lavada com aceto-nitrila (2x5 mL) e concentrada sob pressão reduzida. Apré-adsorção em silica (1 g em diclorometano) e a purifi-cação através da cromatografia ISCO CombiFlash Companion (12g de silica RediSep, 30 mL/min, 0-40% de acetato deetila/hexano) forneceram o ( {2R, 3S)-2-hidróxi-3-{5-[(2-meto-xibenzil) oxi]-1-fí-indol-l-il}-3-fenilpropil) metilcarbamato detert-butila (181 mg, 46%) na forma de uma espuma branca. MS(ES) m/z 517 ( [M+H] +) .Etapa 4: O ((2R,3S)-2-hidróxi-3-{5-[(2-metoxiben-zil) oxi ] -líT-indol-l-il} - 3-feni lpropil) me ti lcarbama to de tert-butila (176 mg, 0,341 mmol) foi aquecido a 200°C comagitação vigorosa durante 8 minutos. A cromatografia emcoluna instantânea (silica 8 g, 1,25%, 2,5%, 5% de metanolsaturado com amônia/diclorometano) forneceu o (1S,2R)-1-{5-[(2-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenil-propan-2-ol (34 mg, 24%) na forma de uma espuma branca. Aespuma foi dissolvida em éter dietilico (3 mL) , filtrada efoi adicionado metanol (5 gotas). A solução foi tratada comuma solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4-doxano,0,02 mL, 0,08 mmol) e agitada vigorosamente durante ca. de 1minuto. A filtração a vácuo forneceu o cloridrato de(1S, 2R)-1-{5-[(2-metoxibenzil)oxi]-lfí-indol-l-il}-3-(metila-mino) -1-fenilpropan-2-ol (27 mg, 18%) na forma de um sólidoesbranquiçado. MS (ES) m/z 417 ([M+H]+).
Exemplo 6: Cloridrato de (ISf2R)-1-{5-[(3-metoxibenzil)oxi]-lff-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2Rf3S)-2-hidróxi-3-{5-[(3-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2R, 3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 3-metoxibenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 517 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (1S, 2.R)-1-{ 5-[ (3-metoxibenzil) oxi]-lH-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ( (2Rr 3S) -2-hidróxi-3 - { 5- [ (3-metoxibenzil) oxi] -lií-indol-1-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES) m/z417 ( [M+H] +).
Exemplo 7: Cloridrato de (ISr2R)-1-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 150</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2Rr3S)-2-hidróxi-3-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2Rr3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il) -3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo ocloreto de 4-metoxibenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 517 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (1S,2R)-1-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2R,3S)-2-hidróxi-3-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES) m/z417 ( [M+H] +) .
Exemplo 8: Cloridrato de (lS,2f?)-l-{5-[ (2-clorobenzil) oxi ] -lif-indol-l-il} - 3- (metilamino) -1-fenilpropan-2-ol
(Ãbs)
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2R, 3S)-3-{5-[(2-clorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2R,3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 2-clorobenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 521 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (ISr2R)-1-{5-[(2-clorobenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2£,3S)-3-{5-[(2-clorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES)m/z 421 ( [M+H] +) .
Exemplo 9: Cloridrato de (1S, 2R)-1-{5-[(3-clorobenzil)oxi] -
lff-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol<formula>formula see original document page 152</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2R,3S)-3-{5-[(3-clorobenzil)oxi]-1H-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [{2R,3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-1H-indol-1-il) -3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 3-clorobenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 521 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (1S,2R)-1-{5-[(3-clorobenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2R, 3S)-3-{5-[(3-clorobenzil)oxi]-1Η-indol-1-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES)m/z 421 ( [M+H] +).
Exemplo 10: Cloridrato de (1S, 2R)-1-{5-[(4-clorobenzil)oxi]-1H-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 152</formula>De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2Rr3S)-3-{5-[(4-clorobenzil)oxi]-lff-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [ (2R, 3S) -2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lJÍ-indol-l-il) -3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 4-clorobenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 521 ( [MtH]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (15,2R)-1-{5-[( 4-clorobenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2Rr3S)-3-{5-[(4-clorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES)m/z 421 ( [M+H] +).
Exemplo 11: Cloridrato de (ISr2R)-1-{5-[(2-fluorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 153</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2Rr3S)-3-{5-[(2-fluorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [ (2R, 3S) -2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il) -3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 2-fluorobenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 505 ([MtH]+).De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (15, 2R)-1-{5-[(2-fluorobenzil)oxi]-lfl-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2Rr3S)-3-{5-[(2-fluorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES)m/z 405 ( [M+H] +) .
Exemplo 12: Cloridrato de (15, 2R)-1-{5-[(3-fluorobenzil)oxi] -IH-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 154</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2R,35)-3-{5-[(3-fluorobenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2R, 3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il) -3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 3-fluorobenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 505 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (15,2R)-1-{5-[(3-fluorobenzil)oxi]-lff-indol-1-il}-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2Rr35)-3-{5-[(3-fluorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-2-hidróxi-3-fenilpropi1)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES)m/z 405 ( [M+H] +) .Exemplo 13: Cloridrato de (15, 2R)-1-{5- [(4-fluorobenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-olWAY-318373-A-1 L31883-71-B
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o5 ( (2R, 35) -3- { 5- [ (4-f luorobenzil) oxi ] -ΙίΓ-indol-l-il} -2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2R,3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lff-indol-l-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 4-fluorobenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.10 MS (ES) m/z 505 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (1S, 2R)-1-{5-[( 4-fluorobenzil)oxi]-lff-indol-1-il}-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ( (2 Rr 3 5) -3-{5- [ (4-f luorobenzil) oxi ] -lfí-indol-l-il}-2-
15 hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES)m/z 405 ( [M+H] +) .
Exemplo 14: Cloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-{5-[(2-
metilbenzi 1) oxi] -lff-indol-1-il} -1-fenilpropan-2-ol<formula>formula see original document page 156</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2Rr3S)-2-hidróxi-3-{5-[(2-metilbenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2R, 3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butil, substituindo obrometo de 2-metilbenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 501 ( [M+H]+) .
cloridrato de (15, 2R) -3-(metilamino)-l-{5-[(2-metilbenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2R13S)-2-hidróxi-3-{5-[(2-metilbenzil)oxi]-lH-indol-l-il } -3-fenilpropil ) metilcarbamato de tert-butila. MS (ES) m/z401 ( [M+H] +) .
Exemplo 15: Cloridrato de (ISr2R)-3-(metilamino)-1-{5-[(3-metilbenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-1-fenilpropan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, o
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o((2Rr3S)-2-hidróxi-3-{5-[(3-metilbenzil)oxi]-lff-indol-l-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2R,3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo obrometo de 3-metilbenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila.MS (ES) m/z 501 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (15, 2R)-3- (metilamino)-1-{5-[(3-metilbenzil)oxi]-lH-indol-l-il}-l-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo ((2 Rr3S)-2-hidróxi-3-{5 - [ (3-metilbenzil)oxi]-lH-indol-1-11}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila. MS (ES) m/z401 ( [M+H] +).
Exemplo 16: Cloridrato de (15, 2.R)-3-(metilamino)-1-{ 5-[ (4-metilbenzil)oxi]-ΙΗ-indol-l-il}-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 157</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 5,etapa 3, o ((2R,3S)-2-hidróxi-3-{5-[(4-metilbenzil)oxi]-Itf-indol-l-il}-3-fenilpropil)metilcarbamato de tert-butila foipreparado partindo do [ (2R, 35) -2-hidróxi-3-(5-hidróxi-ltf-indol-l-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila,substituindo o brometo de 4-metilbenzila pelo cloreto de 2-metoxibenzila. MS (ES) m/z 501 ([M+H]+).
Etapa 2: Uma solução de ((2R,3S)-2-hidróxi-3-{5-[(4-metilbenzil)oxi]-ltf-indol-l-il}-3-fenilpropil)metiIcar-bamato de tert-butila (288 mg, 0,575 mmol) em éter dietílico(3 mL) foi tratada com uma solução de cloreto de hidrogênio(4,0 M em 1,4-dioxano, 0,17 mL, 0,68 mmol). Após 16 horas,mais solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4-dioxano,0,17 mL, 0,68 mmol) foi adicionada. Após 5 dias, o sólidoprecipitado foi filtrado a vácuo e lavado com éter dietílicopara fornecer um sólido cor de rosa pálido (216 mg) que foifracionado entre diclorometano (20 mL) e bicarbonato desódio aquoso saturado (20 mL). A fase orgânica foi separada,lavada com salmoura saturada (20 mL) , seca em sulfato desódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer uma espuma cor-de-laranja clara (183 mg) . Acromatografia em coluna instantânea (sílica 13 g, 1%, 2%, 4%de metanol saturado com amônia/diclorometano) forneceu o(1S, 2R)-3-(metilamino)-1-{5-[(4-metilbenzil)oxi]-ltf-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol (55 mg, 24%) na forma de um sólidobranco. 0 sólido foi dissolvido in éter dietílico (3 mL) ,filtrado e tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio(4,0 M em 1,4-dioxano, 0,04 mL, 0,16 mmol) e agitadovigorosamente durante ca. de 1 minuto. A filtração a vácuoforneceu o cloridrato de (ISr2R)-3-(metilamino)-1-{5-[(4-metilbenzil)oxi]-lfl-indol-l-il}-1-fenilpropan-2-ol (54 mg,22%) na forma de um sólido cor de rosa pálido. MS (ES) m/z401 ( [M+H] +).
Exemplo 17: Cloridrato de (1S,2,R) -3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(1RS)-(1-feniletóxi)-1H-indol-1-il]propan-2-ol<formula>formula see original document page 159</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o{(2Rr3S)-2-hidróxi-3-fenil-3-[5-{1RS)-(1-feniletóxi)-ltf-indol-1-il]propil}metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [(2R, 3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropil]metiIcarbamato de tert-butila, substituindo o(1-bromoetil)-benzeno pelo cloreto de 2-metoxibenzila. MS(ES) m/z 501 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(1RS) -(1-feniletóxi)-lH-indol-l-il]propan-2-ol foi preparado partindodo { (2R,35)-2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(IRS) -(1-feniletóxi)-IH-indol-l-il]propil}metilcarbamato de tert-butila. MS (ES) m/z401 ( [MtH]+).
Exemplo 18: Cloridrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(2-feniletóxi)-lff-indol-l-il]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 159</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 3, o{(2R,35)-2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(2-feniletóxi)-ltf-indol-l-il]propil}metilcarbamato de tert-butila foi preparado partindodo [(2Rr3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-3-fenil-propil]metilcarbamato de tert-butila, substituindo o (2-bromoetil)-benzeno pelo cloreto de 2-metoxibenzila. MS (ES)m/z 501 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (1S, 2R)-3- (metilamino)-1-fenil-l-[5-(2-fenile-tóxi)-lH-indol-l-il]propan-2-ol foi preparado partindo do{ (2Rr 3S) -2-hidróxi-3-fenil-3- [5- (2-feniletóxi) -ltf-indol-l-il]propil}metilcarbamato de tert-butila. MS (ES) m/z 401( [M+H] +) .
Exemplo 19: Cloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-[5-(fenóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenilpropan-2-ol
Etapa 1: O hidróxido de potássio (3,0 g, 53mmoles) foi adicionado em fenol fundido (15 g, 160 mmoles) aIlO0C com agitação. Após todo o hidróxido de potássio tersido dissolvido, a solução foi resfriada a 23°C e o 5-fluoro-2-nitrotolueno (7,75 g, 50,0 mmoles) foi adicionado.A mistura foi aquecida a 130°C durante 2 horas. Nestemomento, mais solução de fenóxido de potássio quente (5 g defenol, 1 g de hidróxido de potássio) foi adicionada. Após3,5 horas (total), a mistura foi aquecida a 150°C. Após 5horas (total), a mistura resfriada foi vertida em hidróxidode sódio aquoso a 10% (200 mL) e extraída com éter dietilico(2 χ 100 mL) . Os extratos combinados foram lavados comhidróxido de sódio aquoso a 10% (2 χ 100 mL) e água (2 χ 100mL), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sobpressão reduzida para fornecer um óleo marrom (11,6 g) quefoi coletado em éter dietilico e pré-adsorvido em sílica gel(15 g). A purificação por cromatografia em coluna instan-tânea (sílica 135 g, 5% de acetato de etila/hexanos)forneceu o 2-metil-l-nitro-4-fenoxibenzeno (11,4 g, 99%) naforma de um óleo amarelo claro translúcido. MS (ES) τη/ζ 230( [M+H] +) .
Etapa 2: Uma solução de 2-metil-l-nitro-4-fenoxi-benzeno (4,6 g, 20 mmoles) e dietil acetal NrN-dimetil-formamida (d 0, 859, 4, 0 mL, 23 mmoles) em N, N-dimetilfor-amida seca (12,5 mL) foi aquecida a 150°C. A solução amarelaclara se tornou marrom avermelhada escura. Após 22 horas, amistura resfriada foi coletada em éter dietilico (500 mL),lavada com água (3 χ 250 mL) e salmoura saturada (250 mL) ,seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer a dimetil-[2-(2-nitro-5-fenóxi-fenil)vinil]-amina bruta (5,5 g, 96%) na forma de um óleo vermelhoescuro.
Etapa 3: Uma solução de dimetil-[2-(2-nitro-5-fenóxi-fenil)-vinil]-amina (5,5 g, 19 mmoles) em acetato deetila (60 mL) foi hidrogenada em 10% de paládio sobrecarbono (0,55 g) a 0,34 MPa (50 psi) . Após 2 horas, ocatalisador foi filtrado (Celite) e lavado com acetato deetila (2 χ 30 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para fornecer um óleo marrom (4,4 g). A purificaçãopor cromatografia em coluna instantânea (silica 160 g, 35%de diclorometano/hexanos) forneceu o 5-fenóxi-líT-indol (2,7g, 68%) na forma de agulhas brancas. MS (ES) m/z 210( [M+H] +) .
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 2, a 5-fenoxiindolina foi preparada partindo do 5-fenóxi-lff-indol. MS (ES) m/z 212 ([M+H]+) .
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (25,3S)-3-[5-(fenóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il] -3-fenilpropano-l,2-diol foi preparado partindo da 5-fenoxiindolina. MS (ES) m/z 362 ([M+H]+).
Etapa 6: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 4, o (2S, 3S)-3-[5-(fenóxi)-1 Jí-indol-l-il]-3-fenilpro-pano-1,2-diol foi preparado partindo do (25, 3S)-3-[5-(fenóxi)-2,3-diidro-lfí-indol-l-il]-3-fenilpropano-l, 2-diol.MS (ES) m/z 360 ( [M+H]+) .
Etapa 7: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 5, o éster 2-hidróxi-3-(5-fenóxi-indol-l-il)-3-fenil-propilico do ácido (25,35)-tolueno-4-sulfônico foi preparadopartindo do (2S,3S)-3-[5-(fenóxi)-lH-indol-l-il]-3-fenilpro-pano-1,2-diol. MS (ES) m/z 514 ([M+H]+).
Etapa 8: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 6, o cloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-[5-(fenóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenilpropan-2-ol foi preparadopartindo do éster 2-hidróxi-3-(5-fenóxi-indol-l-il)-3-fenil-propilico do ácido (25,3S)-tolueno-4-sulfônico. MS (ES) m/z372, 9 ( [M+H] +) .Exemplo 20: Cloridrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-[4-(fenóxi)-lff-indol-l-il]-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 163</formula>
Etapa 1: O 2-Metil-3-nitrofenol (4,6 g, 30 mmoles),o ácido fenilborônico (7,3 g, 60 mmoles), o acetato de cobre(II) (5,5 g, 30 mmoles) e peneiras moleculares em pó de 4 Â(30 g, secas a 200°C) foram combinados em diclorometano seco(300 mL) a 23°C. A trietilamina (d 0,726, 21 mL, 150 mmoles)foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente a 23°C.
Após 24 horas, mais ácido fenilborônico (7,3 g, 60 mmoles)foi adicionado. Após 28 horas (total), mais acetato de cobre(II) (2,3 g, 13 mmoles) foi adicionado. Após 48 horas, amistura foi filtrada (Celite) e lavada com diclorometano. 0filtrado foi lavado com uma solução de EDTA aquoso saturado(sal dissódico) (4 χ 300 mL) e salmoura (300 mL), seco emsulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressãoreduzida para fornecer um sólido marrom pegajoso (6,9 g) quefoi dissolvido em diclorometano e pré-adsorvido em silicagel (15 g). A purificação por cromatografia em colunainstantânea (silica 135 g, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 40% deacetato de etila/hexanos) forneceu o 2-metil-l-nitro-3-fenoxibenzeno (2,9 g, 91% baseados no 2-metil-3-nitrofenolrecuperado) na forma de um óleo amarelo claro translúcido.
MS (EI) m/z 229 [M+].Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 19,etapa 2, a dimetil-[2-(2-nitro-6-fenóxi-fenil)-vinil]-aminafoi preparada partindo do 2-metil-l-nitro-3-fenoxibenzeno.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 19,etapa 3, o 4-fenóxi-lH-indol foi preparado partindo dadimetil-[2-(2-nitro-6-fenóxi-fenil)-vinil]-amina. MS (ES)m/z 210 ( [M+H] + ) .
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 2, a 4-fenoxiindolina foi preparada partindo do 4-f enóxi-1 Jí-indol. MS (ES) m/z 212 ([MtH]+).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (2S,3S)-3-[4-(fenóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-l,2-diol foi preparado partindo da 4-fenoxiindolina. MS (ES) m/z 362 ([M+H]+).
Etapa 6: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 4, o (2S,3S)-3-[4-(fenóxi)-lff-indol-l-il]-3-fenilpro-pano-l ,2-diol foi preparado partindo do (2S, 3S)-3-[4-(fenóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-l,2-diol.MS (ES) m/z 360 ( [M+H]+) .
Etapa 7: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 5, o éster 2-hidróxi-3-(4-fenóxi-indol-l-il)-3-fenil-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparadopartindo do (2S, 3S) -3-[4-(fenóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenilpro-pano-l, 2-diol. MS (ES) m/z 514 ([MtH]+).
Etapa 8: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 6, o cloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-[4-(fenóxi)-lfl-indol-l-il]-1-fenilpropan-2-ol foi preparadopartindo do éster 2-hidróxi-3-(4-fenóxi-indol-l-il)-3-fenil-propílico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico. MS (ES) m/z372, 9 ( [M+H] +) .
Exemplo 21: Cloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-(4-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol
Etapa 1: Uma mistura de 4-bromo-lH-indol (1,57 g,8,0 mmoles), ácido fenilborônico (1,17 g, 9,6 mmoles) ecarbonato de potássio (3,32 g, 24 mmoles) em 3:1 v/v dedioxano:água (40 mL) foi submetida à purga com uma correnteborbulhante de nitrogênio durante 15 minutos. 0 trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfino)paládio (II) (0,314 g, 0,4 mmol)foi então adicionado e a mistura de reação agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi entãoconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo fracionadoentre uma solução de hidróxido de sódio a 2,0 N e acetato deetila. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas em sulfatode magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica gel 5% de acetato de etila em hexano)para fornecer 1,45 g (94%) do 4-fenil-lff-indol na forma deum sólido corado de creme. HRMS: calculado para Ci4HuN + H+,194,09642; observado (ESI, [MtH]+), 194,0967).Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 2, a 4-fenilindolina foi preparada partindo do 4-fenil-lff-indol. HRMS: calculado para Ci4Hi3N + H+, 196,11207;observado (ESI, [M+H]+), 196,1129.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 3, o (2S,3S)-3-fenil-3-(4-fenil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 4-fenilin-dolina. HRMS: calculado para C23H23NO2 + H+, 346,18016;observado (ESI, [MtH]+), 346, 1807.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 4, o (2S,3S)-3-fenil-3-(4-fenil-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S, 3S)-3-fenil-3-(4-fenil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol. HRMS: cal-culado para C23H2iNO2 + H+, 344, 16451; observado (ESI,[MtH]+), 344, 164.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 5, o éster 3-(4-fenil-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparadopartindo do (2S, 3S) -3-fenil-3-(4-fenil-lfí-indol-l-il)propano-1,2-diol. MS (ESI) m/z 498,2 ([MtH]+).
Etapa 6: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 6, o cloridrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-(4-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol foi preparado partindo doéster 3-(4-fenil-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propíIico doácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico. HRMS: calculado paraC24H24N2O + H+, 357, 19614; observado (ESI, [MtH]+), 357, 1962.Exemplo 22: Cloridrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-
(6-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol<formula>formula see original document page 167</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 21, Etapa 1, o6-fenil-lH-indol foi preparado partindo do 6-bromo-lH-indol.HRMS: calculado para Ci4HnN, 193, 08915; observado (EI, M+"),193,0891).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, a 6-fenilindolina foi preparada partindo do 6-fenil-lH-indol.HRMS: calculado para Ci4H13N, 195, 10480; observado (EI, M+'),195,1034.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, o(2Sf3S)-3-fenil-3-(6-fenil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 6-fenilindolina. HRMS:calculado para C23H23NO2 + H+, 346, 18016; observado (ESI,[M+H] +) , 346, 1787.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, o(2S,3S)-3-fenil-3-(6-fenil-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foipreparado partindo do (2S, 3S)-3-fenil-3-(6-fenil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol. HRMS: calculado para C23H21NO2+ H+, 344, 16451; observado (ESI, [M+H]+), 344, 1633.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, oéster 3-(6-fenil-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilico doácido (2S,35)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindo do(2S,3S)-3-fenil-3-(6-fenil-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol.MS (ESI) m/z 498, 2 ([M+H]+).De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-(6-fenil-lfí-indol-l-il)propan-2-ol foi preparado partindo do éster 3-(6-(2S, 3S) -tolueno-4-sulfônico. HRMS: calculado para C24H24N2O +H+, 357,19614; observado (ESI, [M+H]+), 357,1958.
Exemplo 23: Cloridrato de (ISr2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-(7-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 168</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 21, Etapa 1, o7-fenil-lH-indol foi preparado partindo do 7-bromo-lH-indol.HRMS: calculado para C14HliN, 193,08915; observado (EI, M+'),193,0878.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, a 7-fenilindolina foi preparada partindo do 7-fenil-lH-indol. MS(ESI) m/z 196,2 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, o(2Sr3S)-3-fenil-3-(7-fenil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 7-fenilindolina. HRMS:calculado para C23H23NO2 + H+, 346,18016; observado (ESI,[M+H] +) , 346, 1816.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, o(2Sr3S)-3-fenil-3-(7-fenil-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foifenil-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilico do ácidopreparado partindo do (2S, 3S) -3-fenil-3-(7-fenil-2,3-diidro-1H-indol-1-il) propano-1, 2-diol. HRMS: calculado para C23H21NO2+ H+, 344,16451; observado (ESI, [M+H]+), 344,1626.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, oéster 3-(7-fenil-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propílico doácido (2S, 3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindo do(2S,3S)-3-fenil-3-(7-fenil-1H-indol-l-il)propano-1,2-diol.MS (ESI) m/z 498, 2 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de (1S2R)-3- (metilamino)-1-fenil-l-(7-fenil-lff-indol-l-il)propan-2-ol foi preparado partindo do éster 3—(7 —fenil-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilico do ácido(2S, 3S)-tolueno-4-sulfonico. HRMS : calculado para C24H24N2O +H+, 357,19614; observado (ESI, [M+H]+), 357,1971.
Exemplo 24: Cloridrato de (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 169</formula>
Etapa 1: Um frasco de fundo arredondado de 2 L comtrês gargalos seco no forno ajustado com dois funis deadição secos no forno e uma divisória de borracha foicarregado com D-tartarato de diisopropila (11,55 g, 49,3mmoles, 0,30 equiv.), peneiras moleculares ativadas em pó de4 Ã (40 g) e diclorometano anidro (800 mL) sob nitrogênio.Após o resfriamento a -25°C, foi adicionado à mistura dereação o isopropóxido de titânio (9,6 mL, 33 mmoles, 0,20equiv.) lentamente através de uma seringa hipodérmica. Apósagitar durante 10 minutos, o hidroperóxido de t-butilaanidro (5,5 M em decano, 75,0 mL, 413 mmoles, 2,5 equiv.)
foi adicionado a uma taxa moderada através de um funil deadição. A mistura resultante foi agitada a -25°C durante 30minutos. O álcool trans-3-fluorocinamilico (25,0 g, 164mmoles) em diclorometano anidro (50 mL) foi adicionado emgotas através de um funil de adição enquanto a temperaturaera mantida a -25°C. Após a adição, a mistura de reação foiagitada a -25°C durante 1 hora e a -20°C durante mais 3horas. Após a reação ter sido completada, a solução dehidróxido de sódio aquoso resfriada (30%, 20 mL) saturadacom sódio cloreto foi adicionada lentamente a -20°C. Após oéter dietilico (150 mL) ter sido adicionado, o banho geladofoi removido e a mistura foi aquecida a ~ 5°C e agitadadurante 1 hora. 0 sulfato de magnésio anidro (50 g) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos, entãofiltrada através de um bloco de silica gel e lavada com éterdietilico (300 mL) . 0 filtrado foi concentrado e o toluenofoi utilizado para remover de forma azeotrópica o excesso dehidroperóxido de t-butila.o óleo residual foi purificado emsilica gel (0-30% de acetato de etila/hexano) para fornecer24,80 g (90%) de [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol na forma de um óleo incolor viscoso. Porcentagem deee: >96,5%. MS (ESI) m/z 169,1 ([M+H]+).
Etapa 2: Uma mistura de hidreto de sódio (60% emóleo mineral, 0,40 g, 10 mmoles) e tert-butanol (5 mL) foiagitada durante 15 minutos sob nitrogênio à temperaturaambiente. O 5-benziloxiindol (2,23 g, 10 mmoles) em cloretode metileno (2 mL) foi então adicionado e a mistura foiagitada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Umasolução pré-misturada de isopropóxido de titânio (3,55 mL,12 mmoles) e [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol(68 g, 10 mmoles) em cloreto de metileno (2 mL) foiadicionada e a mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente durante 15 horas até que não houvesse mais epóxidocomo determinado por tlc. A mistura foi filtrada através deum bloco de Celite e o filtrado foi então tratado com umasolução aquosa a 2 N de ácido clorídrico (50 mL) comagitação durante 30 minutos. Δ camada orgânica foi separadae a camada aquosa foi extraída com cloreto de metilenovárias vezes. Os extratos combinados foram lavados com água,secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentradossob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado porBiotage Horizon (FlasH 40 M, sílica, gradiente de 10% deacetato de etila/hexano até 65% de acetato de etila/hexano)para fornecer o (2S, 3S)-3-(5-benzilóxi-lfí-indol-l-il) -3- (3-fluorofenil)propano-1,2-diol na forma de um óleo. MS (ESI)m/z 392 ( [M+H] +).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oéster 3-(5-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-(3-fluorofenil)-propílico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foipreparado partindo do (2S, 3S)-3-(5-benzilóxi-lH-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol na forma de um óleo. MS(ESI) m/z 546 ( [M+H]+).De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, ocloridrato de (1S, 2R)-1-(5-benzilóxi-lfí-indol-l-il)-1- (3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparado partindodo éster 3-(5-benzilóxi-indol-l-il)-2-hidróxi-3-(3-fluoro-fenil)-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico esolução de metilamina (2,0 M em metanol) na forma de umsólido esbranquiçado. MS (ES) m/z 405,2; HRMS: calculadopara C25H25FN2O2 + H+, 405, 19728; observado (ESI, [M+H]+),405,1989.
Exemplo 25: Cloridrato de (ISy2R)-1-[5-(benzilóxi)-2, 3-fluorocinâmico (50 g, 300 mmoles) e iodometano (300 mL) emacetona (1 L) foi adicionado em partes o carbonato de césio(147 g, 450 mmoles, 1,5 equiv. ) e a mistura foi aquecida a65 0C durante 1,5 hora em um recipiente de reação selado.Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura dereação foi diluída com acetato de etila (1 L) , filtradaatravés de um bloco de sílica gel e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer 47,33 g (87%) do éster metílico doácido trans-3-fluorocinâmico na forma de um óleo incolor. MSdiidro-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil) -3-(metilamino)propan-2-ol
Etapa 1: A uma mistura do ácido trans-3-(ES) m/z 180,0 (M+) .Etapa 2: A uma solução do éster metílico do ácidotrans-3-fluorocinâmico (69,61 g, 386 mmoles) em diclorome-tano seco (1 L) a -78°C sob nitrogênio foi adicionado emgotas o hidreto de diisobut ilaluminio (puro, 172 mL, 965mmoles, 2,5 equiv.) através de um funil de adição. Após aadição ter sido completada, foi permitido que a mistura dereação aquecesse até -30°C e fosse agitada durante 1 horaadicional, então extinguida com metanol (150 mL) . Apósaquecer à temperatura ambiente, a mistura de reação foitratada com uma solução aquosa saturada de tartarato desódio/potássio (300 mL) e agitada durante 30 minutos. Acamada orgânica foi lavada seqüencialmente com uma soluçãode ácido clorídrico aquoso a 1 N, uma solução de bicarbonatode sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato desódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleobruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-50%de acetato de etila:hexano) para fornecer 53,07 g (90%) doálcool trans-3-fluorocinamilico na forma de um óleo incolor.MS (ES) m/z 152, 1 (M+) .
Etapa 3: Um frasco de fundo arredondado de 2 L com3 gargalos seco no forno ajustado com dois funis de adiçãosecos no forno e uma divisória de borracha foi carregado comD-tartarato de diisopropila (11,55 g, 49,3 mmoles, 0,30equiv.), peneiras moleculares ativadas em pó de 4 Á (40 g) ediclorometano seco (800 mL) sob nitrogênio. Após serresfriada a -25°C, à mistura de reação foi adicionadoisopropóxido de titânio (9,6 mL, 33 mmoles, 0,20 equiv.)lentamente através de uma seringa hipodérmica. Após agitardurante 10 minutos, uma solução de hidroperóxido de t-butilaanidro (5,5 M em decano, 75,0 mL, 413 mmoles, 2,5 equiv.)foi adicionada a uma taxa moderada através de um funil deadição. A mistura resultante foi agitada a -25°C durante 30min. 0 álcool trans-3-fluorocinamilico (25,0 g, 164 mmoles)em diclorometano seco (50 mL) foi então adicionado em gotasatravés de um funil de adição enquanto a temperatura eramantida a -25°C. Após a adição, a mistura de reação foiagitada a -25°C durante 1 hora e a -20°C durante mais 3horas. Após a reação ter sido completada, uma solução dehidróxido de sódio aquoso resfriada (30%, 20 mL) saturadacom sódio cloreto foi adicionada lentamente a -20°C. Após oéter dietilico (150 mL) ter sido adicionado, o banho geladofoi removido e foi permitido que a mistura aquecesse a ~ 5°Ce fosse agitada durante 1 hora. 0 sulfato de magnésio(anidro, 50 g) foi adicionado e a mistura foi agitadadurante 20 minutos, então filtrada através de um bloco desilica gel e lavada com éter dietilico (300 mL). 0 filtradofoi concentrado e tolueno foi utilizado para remover deforma azeotrópica o excesso de hidroperóxido de t-butila. Oóleo residual foi purificado em silica gel (0-30% de acetatode etila:hexano) para fornecer 24,80 g (90%) do [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol na forma de um óleoincolor viscoso. Porcentagem de ee: > 96,5%. MS (ESI) m/z169, 1 ( [M+H] +) .
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (2S, 3S)-3-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol foi preparado partindoda 5-(benzilóxi)indolina (Exemplo 1, etapa 2) e do [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol na forma de um óleocorado de âmbar. MS (ESI) m/z 394, 2 ([MtH]+); HRMS:calculado para C24H24FNO3 + H+, 394, 1813; observado (ESI,[M+H] +) , 394, 1808.
Etapa 5: A uma solução de (2S,3S)-3-[5-(benziló-xi) -2, 3-diidro-lH-indol-l-il]-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol (348 mg, 0, 884 mmol) em diclorometano (3 mL) sobnitrogênio foi adicionada a trietilamina (0,62 mL, 4,43mmoles, 5 equiv. ). A mistura foi resfriada a 0°C e o cloretode para-toluenossulfonila (219 mg, 1,15 mmol) foi adicionadoem partes. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 6horas e a solução de metilamina (33% em etanol absoluto, 5mL) foi adicionada e a mistura de reação foi selada eagitada durante a noite enquanto era aquecida à temperaturaambiente. Todos os produtos voláteis foram removidos sobpressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em diclo-rometano (20 mL) , lavado com carbonato de potássio aquoso (5mL) , seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado sobpressão reduzida. A purificação por cromatografia Biotage(FlasH12i, sílica, 0-15% de MeOH/diclorometano/O,5% detrietilamina) forneceu 282 mg (78%) do (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lií-indol-l-il]-l-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol, que foram dissolvidos em diclo-rometano (5 mL) e tratados com uma solução de cloreto dehidrogênio (1,0 M em éter dietílico, 0,80 mL, 0,80 mmol). Àsolução resultante foi adicionado hexano até que um póbranco fosse formado, que foi coletado, lavado com hexano eseco a vácuo para fornecer o cloridrato de (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol na forma de um pó branco. MS (ES)m/z 407, 0 ( [M+H]+); HRMS: calculado para C25H27FN2O2 + H+,407,2129; observado (ESI, [M+H]+), 407,2131.
Exemplo 26: Cloridrato de (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-2, 3-diidro-lif-indol-l-il] -3- (metilamino) -1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 176</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, etapa 5, ocloridrato de (15,2R)-1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lff-indol-1-il]-3-(metilamino)-l-fenilpropan-2-ol foi preparado par-tindo do (2S,3S)-3-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-l#-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol (Exemplo 1, etapa 3) na forma de umpó branco. MS (ES) m/z 389,2 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC25H28N2O2 + H+, 389, 2224; observado (ESI, [M+H]+), 389, 2220.
Exemplo 27: Cloridrato de 5'-cloro-1'-[(ISr2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1, 3' -indol] -2'(IfH)-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>Etapa 1: O 5-clorooxindol (1 g, 6,0 mmoles) e ocloreto de lítio (0,63 g, 14,8 mmoles) foram suspensos emtetraidrofurano (50 mL) e a mistura foi resfriada a 0°C. On-butilitio (6,2 mL, 12,6 mmoles) foi adicionado lentamentee a mistura foi agitada durante 20 minutos, então odibromopentano (0,82 mL, 6,0 mraol) foi adicionado. A misturafoi aquecida até 25°C e agitada durante 16 horas. A reaçãofoi extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado ediluída com éter dietílico. Os produtos orgânicos foramlavados com água e salmoura saturada, secos em sulfato demagnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Apurificação por cromatografia instantânea (0-20% dehexano/acetato de etila) forneceu 700 mg (50%) da 5'-clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona na forma de umsólido branco. MS (ESI) m/z 236 ([M+H]+).
Etapa 2: A 5'-clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (I7H)-Ona (700 mg, 3,0 mmoles) foi dissolvida em NrN-dimetilformamida (10 mL) e o hidreto de sódio (244 mg, 6,1mmoles, suspensão a 60% em peso em óleo mineral) foiadicionado em partes ao longo de 15 minutos e a mistura foiagitada durante mais 30 minutos. Em um frasco separado, o[(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (0,8 g, 5,3 mmoles, doExemplo 1 Etapa 1) foi dissolvido em NrN-dimetilformamida(10 mL) e o isopropóxido de titânio (1,6 mL, 5,3 mmoles) foiadicionado e a mistura foi agitada 30 minutos. A solução deisopropóxido/epóxido de titânio foi então adicionada a umasolução de sal de sódio de oxindol em gotas e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A misturafoi então cuidadosamente extinguida com ácido clorídricoaquoso a 2,0 N e diluída com 200 mL de ácido clorídricoaquoso a 2,0 Ν. A mistura foi extraída com acetato de etilae então as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comágua e salmoura saturada, secas em sulfato de magnésioanidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado através de cromatografia Isco(Redisep, sílica, gradiente de 20% até 100% de acetato deetila em hexano) para fornecer 0,5 g (43%) da 5'-cloro-1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]spiro[cicloexano-1, 3' -indol]-2'(l'H)-ona na forma de um sólido espumoso. MS (ES)m/z 385, 9 ( [M+H]+) .
Etapa 3: A 5'-cloro-1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1' H)-ona (0,5 g,1,3 mmol) foi dissolvida em piridina (4 mL), o cloreto de p-toluenossufonila (310 mg, 1,6 mmol) foi adicionado e amistura foi agitada durante 4 horas. A mistura de reação foientão diluída com éter dietílico e lavada com água, ácidoclorídrico aquoso a 2,0 N, sulfato de cobre saturado, ácidoclorídrico a 2,0 N e salmoura saturada. A camada orgânicafoi separada, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foidissolvido imediatamente em uma solução de metilamina (8,0 Mem etanol, 10 mL, 80 mmoles) e agitado durante 16 horas. Amistura foi então concentrada sob pressão reduzida epurificada por cromatografia instantânea (0% até 10% demetanol em diclorometano) para fornecer a 5'-cloro-1'-[(1S, 2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[ciclo-exano-1,3'-indol]-2'(l'Η)-ona na forma de um óleo incolor. Abase livre foi dissolvida em éter dietilico (10 mL) etratada com uma solução de cloreto de hidrogênio (2,0 M eméter dietilico, 1,1 equivalente). 0 precipitado branco foicoletado e seco a vácuo para fornecer 180 mg (32% ao longode três etapas) do cloridrato de 5'-cloro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol] -2' (1' H) -ona. HRMS: calculado para C23H27ClN2O2 + H+,399,18338; observado (ESI, [M+H]+), 399,1822.
Exemplo 28: Cloridrato de 6'-cloro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (IyH)-ona
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 1, a6' -clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona foi prepa-rada partindo do 6-clorooxindol. MS (ES) m/z 236,0 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a6' -cloro-1'-[(lS,2S)-2,3-diidróxi-1-fenilpropil]spiro[ciclo-exano-1, 3'-indol ]-2' (l'H)-ona foi preparada partindo da 6'-clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona. MS (ES) m/z385, 8 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloreto de 6'-Cloro-If-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropi1]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (I7H)-ona foipreparado partindo da 6'-clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H) -ona. HRMS: calculado para C23H27ClN2O2 + H+,399,18338; observado (ESI, [M+H]+), 399,182.Exemplo 29: Cloreto de 6'-fluoro-1'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3' -indol]-
2'(1'H)-ona
<formula>formula see original document page 180</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,Etapa 1, a 6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-onafoi preparada partindo do 6-fluorooxindol. MS (ES) m/z 219,9( [M+H] +) .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,Etapa 2, a 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-6' -fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona foi preparadapartindo da 6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,Etapa 3, o cloridrato de 6'-f luoro-1' - [ (1S, 2R) -2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona foi preparado partindo da 1'-[(IS,2S)-2,3-dii-dróxi-l-fenilpropil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H) -ona. HRMS: calculado para C23H27FN2O2 + H+, 383,21293;observado (ESI, [M+H]+), 383,2139.Exemplo 30: Cloridrato de 5'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,Etapa 1, a 5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-onafoi preparada partindo do 5-fluorooxiindol. MS (ES) m/z219, 9 ( [M+H] +) .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,Etapa 2, a 1'-[(1S, 2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona foi preparadapartindo da 5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona. MS (ES) m/z 369,8 ([M+H]+).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,Etapa 3, o cloridrato de 5' -fluoro-1'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino) -1-fenilpropil] spiro [cicloexano-1, 3' -indol] -2' (1Ή)-ona foi preparado partindo da 1'- [ (1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona. HRMS: calculado para C23H27FN2O2 + H+, 383,21293;observado (ESI, [M+H]+), 383,2125.
Exemplo 31: Cloridrato de 7'-cloro-1'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3' -indol]-2' (1'H)-ona<formula>formula see original document page 182</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 1, a
7'-clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona foi sinte-tizada partindo do 7-clorooxindol. MS (ES) m/z 236, 0 ( [M+H]+) .
7' -cloro-1'-[(lS,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]spiro[ciclo-exano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona foi preparada partindo da 7'-clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona. MS (ES) m/z385, 8 ( [M+H] +) .
cloridrato de 7'-cloro-1'-[(IS,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (IrH)-ona foipreparado partindo da 7'-clorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή) -ona. HRMS : calculado para C23H27ClN2O2 + H+, 399, 18338;observado (ESI, [M+H]+), 399,1837.
Exemplo 32: Cloridrato de 6'-fluoro-1'-[(1S,2R)-1-(3-fluoro-fenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[cicloexano-1, 3' -
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, oindol]-2' (IyH)-onaDe uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a1' -[(1S,2S)-2, 3-diidróxi-l-(3-fluorofenil)-propil]-6' -fluoro-spiro [cicloexano-1 , 3 ' -indol ] -2 '( 1 Ή) -ona foi preparada par-tindo da 6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona(partindo do Exemplo 29 Etapa 1) e do [(2Rr3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 6'-fluoro-1'-[(IS,2R)-1-(3-fluorofenil)-2- hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(IyH)-ona foi preparado partindo da 1'- [ (1S,2S)-2,3-diidróxi-1-(3-fluorofenil)propil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1, 3'-indol]-2' (1Ή)-ona. HRMS: calculado para C23H26F2N2O2 +H+, 401,20351; observado (ESI, [MtH]+), 401,2005.Exemplo 33: Cloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-spiro[cicloexano-1,3'-indol]-1' {2'H)-ilpropan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2Sr 3S) -3-fenil-3-spiro [cicloexano-1, 3' -indol] -1' (2Ή) -ilpro-pano-1,2-diol foi preparado partindo da spiro[cicloexano-1,3'-indolina]1 e do [ (2R, 3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol(partindo do Exemplo 1, etapa 1) na forma de um sólido
1 . Kucerovy, A.; Hathaway, J. S.; Mattner, P. G.; Repic, O. Synth. Commun. 1992, 22, 729-733.branco. MS (ESI) m/z 338,2 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC22H27NO2 + H+, 338, 2115; observado (ESI, [M+H]+), 338, 2115.
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, etapa 5, ocloridrato de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-spiro[ciclo-exano-1,3'-indol]-1' (2'H)-ilpropan-2-ol foi preparado par-tindo do (2S,3S)-3-fenil-3-spiro[cicloexano-1,3'-indol]-1' (2Ή)-ilpropano-1,2-diol na forma de um pó branco. MS (ES)m/z 351,2 ( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C23H30N2O + H+,351,2431; observado (ESI, [M+H]+), 351,2421.
Exemplo 34: Clodridrato de (ISf2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-lH-indol-1-il}propan-2-ol
<formula>formula see original document page 184</formula>
Etapa 1: Uma mistura de indolina (1,42 g, 11,89mmoles) e [{2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (2,0g, 11,89 mmoles, do Exemplo 25, Etapa 3) foi aquecida a125°C durante 5 horas em um frasco de reação selado. Após oresfriamento, o produto bruto foi dissolvido em acetato deetila, absorvido em Fluorocila e purificado por cromato-grafia Biotage (FlasH40i, silica, 0-55% de EtOAc/hexano)para fornecer 2,55 g (75%) do (2S, 3S)-3-(2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol na forma de umóleo incolor. MS (ESI) m/z 288,1 ([M+H]+).Etapa 2: Uma mistura de (2S,3S)-3-(2,3-diidro-1H-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol (2,00 g, 6,96mmoles) e dióxido de manganês ativado (20,0 g, 230 mmoles)em diclorometano (30 mL) foi agitada a 20°C durante 3 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila (15 mL), filtradaatravés de um bloco de sílica gel e concentrada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografiaBiotage (FlasH40i, sílica, 0-70% de EtOAc/hexano) parafornecer 1,40 g (71%) do (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3- (1H-indol-l-il)propano-1,2-diol na forma de um óleo incolor. MS(ESI) m/z 286, 0 ([M+H]+). HRMS: calculado para Ci7Hi6FNO2 +H+, 286, 1238; observado (ESI, [M+H]+), 286, 1239.
Etapa 3: A uma solução de (2S, 3S) -3- (3-f luoro-fenil )-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol (1,34 g, 4,56mmoles) em N, W-dimetilformamida (20 mL) foi adicionadohidróxido de potássio sólido pulverizado (0,76 g, 13,68mmoles). A mistura foi agitada durante 15 minutos sobnitrogênio à temperatura ambiente, sobre a qual o iodo (1,21g, 4,72 mmoles) foi adicionado em uma parte. A mistura foiagitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e entãovertida em solução de tiossulfato de sódio aquoso a 5% (100mL). A solução foi extraída 3 vezes com acetato de etila eos extratos combinados foram lavados 3 vezes com água. Acamada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto brutofoi purificado por cromatografia Biotage (FlasH40i, sílica,40% de acetato de etila/hexano) para fornecer 0,91 g (48%)do (2Sr3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-lH-indol-l-il)propa-no-l,2-diol na forma de um óleo marrom escuro. MS (ES) m/z411, 9 ( [M+H] +) .
Etapa 4: Uma mistura de (2S, 35) -3-(3-fluorofenil) -3-(3-iodo-lJí-indol-l-il) propano-1, 2-diol (0,51 g, 1,24 mmol) ,ácido 2-(trifluorometóxi)fenilborônico (0,38 g, 1,85 mmol) efosfato de potássio (0,78 g, 3,72 mmoles) em NrN-dimetil-formamida (10 mL) foi degaseifiçada com nitrogênio durante 5minutos então uma quantidade catalitica (0,02 g) de [1,4-bis-(difenilfosfino)butano]paládio (II) dicloreto foiadicionada. A solução foi aquecida a 90°C durante 3 horasentão resfriada e vertida em água (100 mL). A mistura aquosafoi extraída 3 vezes com acetato de etila e os extratoscombinados foram então lavados 2 vezes com água. A fase deacetato de etila foi seca por filtração através de um blocode sílica gel então concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia Biotage (FlasH40i,sílica, 40% de acetato de etila/hexano) para fornecer 0,17 gdo (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propano-l,2-diol na forma de um óleo, que foiutilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,etapa 3, o cloridrato de (15, 2.R)-1-(3-f luorof enil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifluorometóxi)fenil]-lH-indol-l-il}propan-2-ol foi preparado partindo do (2S,35)-3-(3-fluorofenil)—3—{3—[2—(trifluorometóxi)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 459,1 ([M+H]+); HRMS: calcu-lado para C25H22F4N2O2 + H+, 459, 16902; observado (ESI,[M+H] +) , 459, 1706.Exemplo 35: Cloridrato de (1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(isopropóxi)fenil]-lff-indol-1-il}propan-2-ol
<formula>formula see original document page 187</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(isopropóxi)fenil]-lff-indol-1-il}propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-( 3-f luorof enil ) - 3-(3-iodo-lH-indol-l-il)propano-1, 2-diol(partindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 2-(isopro-poxifenil)borônico.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 3, ocloridrato de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{ 3-[2-(isopropóxi)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-(isopro-póxi) fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 433,2( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C27H29FN2O2 + H+, 433,22858;observado (ESI, [M+H]+), 433,2221.
Exemplo 36: Cloridrato de (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-fluorofenil)-lfí-indol-l-il]-3-(metilamino)propan-2-ol<formula>formula see original document page 188</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)—3 — {3—[4-fluorofenil]-lH-indol-l-il}propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol (par-tindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 4-(fluoro-fenil)borônico.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 3, ocloridrato de (ISr2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-fluoro-fenil)-lH-indol-l-il]-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[4-fluoro-fenil] -líf-indol-l-il }propano-l, 2-diol. MS (ES) m/z 393,2( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H22F2N2O + H+, 393, 17729;observado (ESI, [M+H]+), 393,1767.
Exemplo 37: Cloridrato de (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-fenoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]propan-2-olDe uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fenoxifenil]-ltf-indol-l-il}propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-IH- indol-l-il)propano-1,2-diol (par-tindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 2-(fenoxifenil)borônico.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 3, ocloridrato (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-fenoxifenil)-l#-indol-l-il]-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparado par-tindo do (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3-[2-fenoxifenil]-IH-indol-l-il}propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 467,2 ([M+H]"1");HRMS: calculado para C30H27FN2O2 + H+, 467, 21293; observado(ESI, [M+H]+), 467, 2131.
Exemplo 38: Cloridrato de (1S, 2R)-1-[3-(2,4-difluorofenil)-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 189</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(2S,3S)-3-(3-(2,4-difluorofenil)-lH-indol-l-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-lH-indol-l-il)propano-1, 2-diol (par-tindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 2,4-(difluorofe-nil ) borônico.De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 3, ocloridrato de (1S, 2R)-1-[3-(2,4-difluorofenil)-lH-indol-1-il]-l-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (2S, 3S)-3-(3-(2,4-difluorofenil)-lH-indol-1-il)-3-(3-flúorofenil)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 411,2( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H2iF3N2O + H+, 411,16787;observado (ESI, [M+H]+), 411,167.
Exemplo 39: Cloridrato de (1S, 2R)-1-[3-(2,5-difluorofenil)-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 190</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(2S,3S)-3-(3-(2,5-difluorofenil)-lH-indol-l-il)-3-(3-fluoro-fenil ) propano-1 , 2-diol foi preparado partindo do {2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol (par-tindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 2,5-(difluorofe-nil)borônico.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27 etapa 3, ocloridrato de (15, 2R)-1-[3-(2,5-difluorofenil)-lH-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (2S,3S)-3-(3-(2,5-difluorofenil)-lfl-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-l,2-diol. MS (ES) m/z 411,2( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H2iF3N2O + H+, 411, 16787;observado (ESI, [M+H]+), 411,1663.Exemplo 40: Cloridrato de (15, 2R)-1-[3-(2,3-dimetoxifenil)-1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 191</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(2S,3S)-3-(3-(2,3-dimetoxifenil)-1H-indol-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-1H-indol-1-il)propano-1,2-diol(partindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 2,3-(dimetoxi-fenil)borônico.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 3, ocloridrato de (1S,2R)-1-[3-(2,3-dimetoxifenil)-lff-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (2S,3S)-3-(3-(2,3-dimetoxifenil)-1H-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 435,1( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C26H27FN2O3 + H+, 435, 20785;observado (ESI, [M+H]+), 435,2067.
Exemplo 41: Cloridrato de (1S,2R)-1-[3-(2,4-diclorofenil) -1H-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol<formula>formula see original document page 192</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(2Sr 3S) -3- (3- (2, 4-diclorofenil) -1/í-indol-l-il) -3- (3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-IH- indo1-1-il)propano-1,2-diol(partindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 2,4-(dicloro-fenil)borônico MS (ES) m/z 429,6 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 3, ocloridrato de (ISf2R)-1-[3-(2,4-diclorofenil)-lfl-indol-1-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (2S,35) -3-(3-(2,4-diclorofenil)-IH-indol-l-il) -3- (3-fluorofenil) propano-1,2-diol. IMS (ES) m/z 442,7( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H2ICl2FN2O + H+, 443, 10877;observado (ESI, [M+H]+), 443,1086.
Exemplo 42: Cloridrato de (15, 2R)-1-[3-(2-etoxifenil)-Iif-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 192</formula>De uma maneira análoga ao Exemplo 34, etapa 4, o(25, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-{3 - [2-(etóxi)fenil]-lH-indol-1-il}propano-l,2-diol foi preparado partindo do (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-iodo-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol (par-tindo do Exemplo 34, etapa 3) e do ácido 2-(Etoxifenil)borônico.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 3, ocloridrato de (15, 2R)-1-[3-(2-etoxifenil)-lff-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparadopartindo do (2S, 3S) -3- (3-fluorofenil)-3-{3-[2-(etóxi)fenil]-lJí-indol-l-il} propano-1, 2-diol. MS (ES) m/z 419,0 ([M+H]+);HRMS: calculado para C26H27FN2O2 + H+, 419,21293; observado(ESI, [M+H]+) , 419,2132.
Exemplo 43: Cloridrato de (15,2R)-1-(7-cloro-5-metóxi-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
Etapa 1: A 2-cloro-6-metóxi-3-nitropiridina (5 g,0,027 mol) foi dissolvida em tetraidrofurano anidro (200 mL)sob nitrogênio e a solução foi resfriada a -78°C. Um excessode brometo de vinilmagnésio (1,0 M em tetraidrofurano, 100mL, 100 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada a -20°C durante 8 horas e então a mistura de reaçãofoi extinguida com cloreto de amônio aquoso a 20% (150 mL) . .A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos combinados foram secos em sul fato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por Biotage Horizon {FlasH 40 5 Mf silica, gradiente de 20% de acetato de etila/hexano até 60% de acetato de etila/hexano) para fornecer a 7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridina2 na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 183 ([M+H]+) .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 24, 10 etapa 2, o (2S, 3S)-3-(7-cloro-5-metóxi-ltf-pirrolo[2,3-c] piridin-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridina e do [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Exemplo 24, etapa 1) na forma de um óleo. MS (ESI) m/z 351 ([M+H]+). 15 De uma maneira análoga ao Exemplo If etapa 5, o
éster 3-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-(3-fluorofenil)-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(3-20 fluorofenil)-propano-1,2-diol na forma de um sólido fofo amarelo. MS (ESI) m/z 505 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, o cloridrato de (1S,2fl)-1-(7-cloro-5-metóxi-lfl-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-l-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-o1 25 foi preparado partindo do éster 3-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-(3-fluorofenil)-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônicò e da solução de
2 Zhang, Z., e outros, J. Org. Chem. 2002, 67, 2345-2347metilamina (2,0 M em metanol) na forma de um sólido branco.HRMS: calculado para C18Hi9ClFN3O2 + H+, 364, 12226; observado(ESI, [M+H]+) , 364, 1218.
Exemplo 44: Cloridrato de (ISr2R)-1-(7-cloro-5-metil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 43,etapa 1, a 7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina foipreparada partindo da 2-cloro-3-nitro-6-picolina e dobrometo de vinilmagnésio na forma de um sólido amarelo. MS(ESI) m/z 167 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 24, etapa 2, o(2S, 3S) -3- (7-cloro-5-metil-líf-pi r rolo [2, 3-c] piridin-l-il) -3-fenil-propano-1,2-diol foi preparado partindo da 7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina e do [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 1, etapa 1) na forma de umóleo. MS (ESI) m/z 317 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oés ter 3- (7-cloro-5-metil-líí-pirrolo [2, 3-c]piridin-l-il) -2-hidróxi-3-fenil-propíIico do ácido(2S,3S)-tolueno-4-sulfônicofoi preparado partindo do (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-fenil-propano-l,2-diol na formade um óleo. MS (ESI) m/z 471 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, ocloridrato de (15, 2R) -1-(7-cloro-5-metil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi prepa-rado partindo do éster 3-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propílico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico e da solução de metilamina (2,0 M emmetanol) na forma de um sólido esbranquiçado. HRMS:
calculado para Ci8H20ClN3O + H+, 330, 13677; observado (ESI,[M+H] +) , 330, 1355.
Exemplo 45: Cloridrato de (1S,2R)-1-(5-metóxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 196</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 24,etapa 2, o (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-fenil-propano-l,2-diol foi preparado partindoda 7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (partindo doExemplo 43, etapa 1) e do [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 1, etapa 1) na forma de umóleo. MS (ESI) m/z 333 ([M+H]+).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 5, o éster 3-(7-cloro-5-metóxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il)-2-hidróxi-3-fenil-propílico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metóxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol na forma de um óleo. MS (ESI) m/z 487 ([M+H]+).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 6, o cloridrato de (1S,2R)-1-(7-cloro-5-metóxi-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo do éster 3- (7-cloro-5-metóxi-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilico doácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico e da solução de metilamina(2,0 M em metanol) na forma de um sólido branco. HRMS:calculado para Ci8H20ClN3O2 + H+, 346, 13168; observado (ESI,[M+H] +) , 346, 1229.
Etapa 4: 0 (1S,2R)-1-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (0,13g, 0,38 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) e tratado com10% de paládio em carbono. A mistura de reação foi colocadasob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio em um agitador de Parrdurante 15 horas. A mistura de reação foi então filtradaatravés de um bloco de Celite e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porBiotage Horizon (Flash 25 S, silica, gradiente de 30% até100% de hidróxido de amônio a 0,9% em 10% de metanol-cloretode metileno/cloreto de metileno) para fornecer um sólidobranco na forma dá base livre do produto esperado. A baselivre foi dissolvida em uma quantidade minima de etanol etratada com uma solução de cloreto de hidrogênio (1,0 M eméter dietilico) até a solução ter pH = 3 seguida pelo éterdietilico. 0 produto foi então recristalizado através daadição de uma quantidade mínima de acetato de etila parafornecer o cloridrato de (1S,2R)-1-(5-metóxi-lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol na forma
de um sólido branco. MS (ES) m/ζ 311,8 ([M+H]+)Exemplo 46: Cloridrato de (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(5-metóxi-lif-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 45, etapa 4, ocloridrato de (15,2R)-1-(5-metóxi-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (15, 2R)-1-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol(Exemplo 43) na forma de um sólido esbranquiçado. HRMS:calculado para Ci8H20FN3O2 + H+, 330,16123; observado (ESI,[M+H] +) , 330, 1596.
Exemplo 47: Cloridrato de (15, 2.R)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 45, etapa 4, ocloridrato de (15,2R)-1-(5-metil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo (1S, 2R)-1-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il) -3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol (Exemplo 44) na formade um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 296 ([M+H]+).Exemplo 48: Cloridrato de (ISy 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lff-pirrolo[2,3- c]piridin-1-il)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 199</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 24, etapa 2, o(2S, 3S)-3-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol foi preparado partindo da7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (Exemplo 44, etapa1) e do [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol(Exemplo 24, etapa 1) na forma de um óleo. MS (ESI) m/z 335( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oés ter 3-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-(3-fluorofenil)-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(3-fluorofenil)-pro-pano-1,2-diol na forma de um óleo. MS (ESI) m/z 489( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa β, o(1S, 2R)-1-(7-cloro-5-metil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparado par-tindo do éster 3-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il )-2-hidróxi-3-(3-fluorofenil)-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico e da solução de metilamina (2,0 M emmetanol) na forma de um óleo. HRMS: calculado para Ci8Hi9ClFN3O+ H+, 348, 12734; observado (ESI, [M+H]+), 348, 1262.
De uma maneira análoga ao Exemplo 45, etapa 4, ocloridrato de (15, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (1S,2R)-1-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-olna forma de um sólido esbranquiçado. HRMS: calculado paraCi8H20FN3O + H+, 314, 16632; observado (ESI, [M+H]+), 314, 1599.Exemplo 49: Cloridrato de (15, 2.R)-3-(metilamino)-1-(7-metil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 43, etapa 1, a5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina foi preparada par-tindo da 2-cloro-5-nitro-6-picolina e do brometo deiinilmagnésio na forma de um sólido oleoso. MS (ESI) m/ζ 167( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 24, etapa 2, o(2S, 3S) -3- (5-cloro-7metil-lJf-pirrolo [2, 3-c]piridin-l-il)-3-fenil-propano-1,2-diol foi preparado partindo da 5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina e do [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 1, etapa 1) na forma de umsólido esbranquiçado. MS (ESI) ml ζ 317 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oéster 3-(5-cloro-7-metil-ltf-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propílico do ácido (2S, 3S)-tolueno-4-sulfô-nico foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(5-cloro-7-metil-ltf-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-fenil-propano-1,2-diol naforma de um óleo. MS (ESI) ml ζ 471 ' ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, o(ISr2R)-1-(5-cloro-7-metil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo doés ter 3-(7-metil-5-cloro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-fenil-propilico do ácido (2S, 3S) -tolueno-4-sulfô-nico e da solução de metilamina (2,0 M em metanol) na formade um óleo.
HRMS: calculado para Ci8H20ClN3O + H+, 330,13677;observado (ESI, [M+H]+), 330,1354.
De uma maneira análoga ao Exemplo 45, etapa 4, ocloridrato de (1S, 2R)-1-(7-metil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il) -3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo (1Sr2R)-1-(5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il) -3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol na forma de um sólidobranco. HRMS: calculado para Ci8H2IN3O + H+, 296, 17574;observado (ESI, [M+H]+), 296,1758.
Exemplo 50: Cloridrato de (ISr2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il )propan-2-olDe uma maneira análoga ao Exemplo 24, etapa 2, o(2S,3S)-3-(5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(3-fluorofenil)-propano-1,2-diol foi preparado partindo da5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (partindo do Exem-pio 49, etapa 1) e do [(2R, 3R)-3- (3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 24, etapa 1) na forma de umsólido esbranquiçado. MS (ESI) m/ζ 335 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 5, oés ter 3-(5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-2-hidróxi-3-(3-fluorofenil)-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(3-fluorofenil)-pro-pano-1,2-diol na forma de um óleo. MS (ESI) m/ζ 489( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, o(1S,2R)-1-(5-cloro-7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparado par-tindo do éster 3-(5-cloro-7-metil lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il )-2-hidróxi-3-(3-fluorofenil)-propilico do ácido (2S,3S)-tolueno-4-sulfônico e da solução de metilamina (2,0 M emmetanol) na forma de um óleo. HRMS: calculado para Ci8Hi9ClFN3O+ H+, 348,12734; observado (ESI, [M+H]+), 348,1287.
De uma maneira análoga ao Exemplo 45, etapa 4, ocloridrato de (1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (1S, 2R)-1-(7-metil-5-cloro-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-olna forma de ura sólido branco. HRMS: calculado para Ci8H2OFN3O+ H+, 314,16632; observado (ESI, [M+H]+), 314,1628.
Exemplo 51: Cloridrato de (15, 2R)-1-(3,3-dietil-2,3-diidro-ΙΗ-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 203</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2Sr3S)-3-(3,3-dietil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(3-fluoro-fenil )propano-1,2-diol foi preparado partindo da 3,3-dietilindolina1 e do [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-iljmetanol (Exemplo 25, etapa 3) na forma de um óleo coradode âmbar. MS (ESI) m/z 344,2 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC2IH26FNO2 + H+, 344, 2026; observado (ESI, [M+H]+), 344, 2048.
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, etapa 5, ocloridrato de (15, 2R)-1-(3,3-dietil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepara-do partindo do (2S,3S)-3-(3,3-dietil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol na forma de um póbranco. MS (ES) m/z 357,3 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC22H29FN2O + H+, 357, 2337; observado (ESI, [M+H]+), 357, 2340.
Exemplo 52: Cloridrato de (15, 2R)-1-(6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol<formula>formula see original document page 204</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,etapa 1, o 6-fluoro-3,3-dimetiloxindol foi preparadopartindo do 6-fluorooxindol e do iodometano (2 equiv.) naforma de um sólido amarelado. MS (EI) m/z 179,1 ([M]+');
HRMS: calculado para Ci0Hi0FNO, 179, 0746; observado (EI,[M]+'), 179, 0742.
Etapa 2: Uma mistura de 6-fluoro-3,3-dime-tiloxindol (1,00 g, 5,58 mmoles) em tolueno (10 mL) sobnitrogênio foi aquecida a 80°C. 0 vitride (65% em peso emtolueno, 2,7 mL, 8,9 mmoles) foi adicionado em gotas atravésde um funil de adição. A solução resultante foi agitada a80°C durante 1,5 hora adicional, então resfriada em um banhode gelo. A solução de hidróxido de sódio aquoso (IN, 15 mL)foi adicionada lentamente para extinguir a reação. A água(15 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraídacom acetato de etila (20 mL) . A camada orgânica foi lavadacom salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada através deum bloco de sílica gel e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer 728 mg (79%) de 6-fluoro-3,3-dimetilindolinana forma de um óleo corado de âmbar. MS (ES) m/z 166,2( [M+H] +) .
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (2S,3S)-3-(6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol foi preparadopartindo da 6-fluoro-3,3-dimetilindolina e do [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 25,etapa 3) na forma de um sólido marrom. MS (ESI) m/z 334,2([M+H]+ ) ; HRMS: calculado para C19H2IF2NO2 + H+, 334,1613;observado (ESI, [M+H]+), 334,1597.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 5, o cloridrato de (15, 2R)-1-(6-fluoro-3,3-dimetil-2, 3-diidro-lJj-indol-l-il)-1- (3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparado partindo do (2S, 3S)-3-( 6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)pro-pano-1,2-diol na forma de um pó branco. HRMS: calculado paraC20H24F2N2O + H+, 347, 1929; observado (ESI, [M+H]+), 347, 1914.
Exemplo 53: Cloridrato de (1S, 2R)-1-(4-benzil-3,4-diidroquino-xalin-1(2H)-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 205</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2S,3S)-3-(4-benzil-3,4-diidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-(3-fluoro-fenil)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 1-benzil-1,2,3,4-tetraidroquinoxalina3 e do [(2R,3R)-3-(3-fluoro-fenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 25, etapa 3)na forma de um óleo marrom viscoso. MS (ESI) m/z 393,2( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H25FN2O2 + H+, 393, 1973;observado (ESI, [M+H]+), 393,1967.De uma maneira análoga ao Exemplo 25, etapa 5, ocloridrato de (15, 2R)-1-(4-benzil-3,4-diidroquinoxalin-l(2H)-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foi prepa-rado partindo do (2S,3S)-3-(4-benzil-3,4-diidroquinoxalin-1(2H)-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol na forma de umpó branco. MS (ES) m/z 406,2 ([M+H]+).
Exemplo 54: Cloridrato de (15,2R)-1-(5-fluoro-3, 3-dimetil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 206</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, etapa 1, o5-fluoro-3,3-dimetiloxindol foi preparado partindo do 5-fluorooxindol e do iodometano (2 equiv.) na forma decristais brancos. HRMS: calculado para CioHioFNO + H+,180,0825; observado (ESI, [M+H]+), 180,0832.
De uma maneira análoga ao Exemplo 52, etapa 2, a5-fluoro-3,3-dimetilindolina foi preparada partindo do 5-fluoro-3,3-dimetiloxindol na forma de um óleo corado deâmbar. MS (ES) m/z 166,2 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC10H12FN + H+, 166, 1027; observado (ESI, [M+H]+), 166, 1024.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2S, 3S)-3-(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-ltf-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 5-fluoro-3,3-dimetilindolina e do [ {2Rr 3R)-3-(3-fluoro-fenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 25, etapa 3) naforma de um óleo incolor viscoso. MS (ESI) m/z 334,2( [M+H]+) ; HRMS: calculado para Ci9H2IF2NO2 + H+, 334, 1613;observado (ESI, [M+H]+), 334,1606.
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, etapa 5, ocloridrato de (15, 2R)-1-(5-fluoro-3,3-dimetil-2, 3-diidro-lfí-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foipreparado partindo do (2S,3S)-3-(5-fluoro-3,3-dimetil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1, 2-diol naforma de um pó branco. MS (ESI) m/z 347, 3 ([M+H]+); HRMS:calculado para C20H24F2N2O + H+, 347,1929; observado (ESI,[M+H] +), 347, 1940.
Exemplo 55: Cloridrato de (1S, 2.R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3S)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 207</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 3-metilindolina4 e do [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 25, etapa 3) na forma de umliquido amarelado viscoso. MS (ES) m/z 301,8 ([M+H]+); HRMS:
_________________________________4. Gribble, G. W.; Hoffman, J. H. Synthesis 1977, 12, 859-860.calculado para Ci8H20FNO2 + H+, 302, 1551; observado (ESI,[M+H] +) , 302, 1539.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 5, o (1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol foi preparadopartindo do (2S,3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol na forma de um liquidoincolor viscoso.
Etapa 3: A mistura diastereoisomérica de (1S,2R)~indol-l-il)propan-2-ol foi dissolvida em metanol. Asolução resultante foi injetada no instrumento deSupercritical Fluid Cromatography (Cromatografia FluidaSupercritica). Foram coletados os diastereoisômerosresolvidos na linha de base, utilizando as condiçõesdescritas abaixo.
SFC Instrument: Berger MultiGram Prep SFC(Berger Instruments, Inc. Newark, DE 19702,Coluna: Chiralpak AD-H; 250mm L χ 20mm IDTemperatura da coluna: 350C
Modificador de SFC: 10% de MeOH, 90% de CO2,com 0,2% de dietilamina
Vazão: 50 mL/minutoPressão da Saída: 100 barDetector: UV em 254 nm
Etapa 4 : 0 (1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metila-mino) -1-[(3S)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol,isolado como o pico 1, foi individualizado para a formaçãode sal de cloridrato de uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 5 para fornecer o cloridrato de (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(35)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol na forma de um pó branco. Aestereoquimica no C3 do anel de indolina é determinadaarbitrariamente. MS (ES) m/z 315,2 ([M+H]+); HRMS: calculadopara C19H23FN2O + H+, 315, 1873; observado (ESI, [M+H]+),315,1885.
Exemplo 56: Cloridrato de (15, 2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-diidro-lfí-indol-l-il]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 209</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 55, etapa 4, ocloridrato de (15, 2.R)-1-(3-f luorof enil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-diidro-lfí-indol-l-iljpropan-2-ol foi pre-parado na forma de um pó branco partindo do (1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil-2,3-diidro-lií-indol-l-il ] propan-2-ol, que foi isolado como o pico 2 daseparação diastereoisomérica (Exemplo 55, etapa 3). Aestereoquimica no C3 do anel de indolina é determinadaarbitrariamente. MS (ES) m/z 314,9 ([M+H]+); HRMS: calculadopara Ci9H23FN2O + H+, 315, 1873; observado (ESI, [M+H]+),315,1880.
Exemplo 57: Cloridrato de (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 2, a 3-isopropilindolina foi preparada partindo do 3-isopropilindol5 na forma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z162,2 ( [M+H] +) .
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,3-diidro-1 Jí-indol-l-il) propano-1, 2-diol foi preparado partindoda 3-isopropilindolina e do [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (Exemplo 25, etapa 3) na forma de umóleo incolor. MS (ESI) m/z 330,3 ([M+H]+); HRMS: calculadopara C20H24FNO2 + H+, 330, 1864; observado (ESI, [M+H]+),330,1855.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 5, o cloridrato de (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-2,3-diidro-l H-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparado partindo do (2S, 3S)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-isopropil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol na formade um pó branco. MS (ESI) m/z 343,0 ([M+H]+); HRMS: calculadopara C2IH27FN2O + H+, 343, 2180; observado (ESI, [M+H]+),343,2191.
Exemplo 58: Cloridrato de (1S, 2R)-1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol5.Odle, R.; Blevins, B.; Ratcliff, M.; Hegedus, L. S. J. Org. Chem. 1980, 45, 2709-2710.<formula>formula see original document page 211</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 2, a 3-etilindolina foi preparada partindo do 3-etilindol5 na forma de um óleo incolor. MS (EI) m/z 147,0([M]+'); HRMS: calculado para Ci0Hi3N, 147, 1048; observado(EI, [M]+'), 147, 1043.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (2S,3S)-3-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol foi preparado partindo da 3-etilindolina e do [ {2R, 3R)-3- (3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 25, etapa 3) na forma de umóleo incolor. MS (ESI) m/z 316,2 ([M+H]+); HRMS: calculadopara Ci9H22FNO2 + H+, 316, 1707; observado (ESI, [M+H]+),316,1699.
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 5, o cloridrato de (15,2R)-1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol foipreparado partindo do (2S, 3S)-3-(3-etil-2 , 3-diidro-líí-indol-1-il)-3-(3-fluorofenil)propano-1,2-diol na forma de um póbranco. MS (ESI) m/z 329,0 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC20H25FN2O + H+, 329, 2024; observado (ESI, [M+H]+), 329, 2023.
Exemplo 59: Cloridrato de (15,2R)-1-(3-etil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol<formula>formula see original document page 212</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2S, 3S)-3-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-fenilpropano-1,2-diol foi preparado partindo da 3-etilindolina (partindodo Exempl o 58, etapa 1) e do [ (2Rr 3R) — 3 — feniloxiran—2 —ilJmetanol (Exemplo 1, etapa 1) na forma de um sólidobranco. MS (ESI) m/z 297, 8 ([M+H]+) ; HRMS: calculado paraCi9H23NO2 + H+, 298, 1802; observado (ESI, [M+H]+), 298, 1816.
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, etapa 5, ocloridrato de (15, 2R)-1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo do(2Sr3S)-3-(3-etil-2,3-diidro-lfí-indol-l-il)-3-fenilpropano-1,2-diol na forma de um pó castanho. MS (ESI) m/z 311,0( [M+H] +).
Exemplo 60: Cloridrato de (ISr2R)-1-(3-isopropil-2, 3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 212</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, o(2Sr 3S) -3- (3-isopropil-2, 3-diidro-l/í-indol-l-il) -3-fenilpro-pano-1,2-diol foi preparado partindo da 3-isopropilindolina(partindo do Exemplo 57, etapa 1) e do [{2Rr3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 1, etapa 1) naforma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z 312,0 ([M+H]+); HRMS:calculado para C20H25NO2 + H+, 312, 1964; observado (ESI,[M+H] +), 312,1981.
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, etapa 5, ocloridrato de (15, 2R)-1-(3-isopropil-2,3-diidro-1H-indol-1-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo (2Sf3S)-3-(3-isopropil-2,3-diidro-1H-indol-1-il)-3-fenil-propano-1,2-diol na forma de um pó branco. MS (ESI) m/z325, 0 ( [M+H] +).
Exemplo 61: Cloridrato de (1S, 2,R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-1-il)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 1, o éster metilico do ácido trans-3,5-difluoro-cinâmico foi preparado partindo do ácido trans-3,5-difluorocinâmico na forma de um sólido branco. Rendimento:5, 387 g (99%). MS (ESI) m/z 198,0 (M+); HRMS: calculado paraC10H8F2O2, 198, 0492; observado (ESI, [M]+), 198, 0489.
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 2, o álcool trans-3,5-difluorocinamilico foi preparadopartindo do éster metilico do ácido trans-3,5-difluoro-cinâmico na forma de um óleo incolor. Rendimento: 8,64 g(95%) .
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 3, o [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanolfoi preparado partindo do álcool trans-3,5-difluoroci-namilico na forma de um liquido incolor. Rendimento: 4,566 g(70%). Porcentagem de ee: 97,9%. MS (ESI) m/z 186,0 (M+);HRMS: calculado para C9H8F2O2, 186, 0492; observado (ESI,[M]+), 186, 0501.
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,etapa 3, o (2S, 3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2 , 3-diidro-l/í-indol-l-il) propano-1, 2-diol foi preparado partindoda 3, 3-dimetilindolina6 e do [(2R,3R)-3-(3,5-difluoro-fenil)oxiran-2-il]metanol na forma de uma goma marrom. MS15 (ESI) m/z 334, 0 ([M+H]+); HRMS: calculado para C19H2IF2NO2 +H+, 334,1619; observado (ESI, [M+H]+), 334,1619.
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,etapa 5, o cloridrato de (15, 2.R)-3-amino-l-(3, 5-dif luoro-fenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-olfoi preparado partindo do (2S,3S)-3-(3,5-difluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol naforma de um pó branco substituindo a solução de amônia (7,0M em metanol) com aquecimento a 50°C, pela solução demetilamina (33% em etanol absoluto). MS (ESI) m/z 333,0( [M+H]+) ; HRMS: calculado para Ci9H22F2N2O + H+, 333, 1773;observado (ESI, [M+H]+), 333,1764.
Ramsay, T. W.; Slater, G. R.; Smith, P. Synth. Commun. 1995, 25, 4029-4033.Exemplo 62: Cloridrato de 1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l, 3-diidro-2H-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa 1: A uma solução de 2,6-difluoronitrobenzeno(5,0 g, 31,44 mmoles) em N,W-dimetilformamida seca (50 mL)foram adicionados carbonato de potássio (4,41 g, 32 mmoles)e dimetilmalonato (3,6 mL, 31,44 mmoles). A mistura dereação foi aquecida a 65°C e agitada durante 24 horas. Apóso resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foineutralizada com uma solução aquosa diluída de ácidoclorídrico e extraída com éter dietílico. A camada etéreafoi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. A cristalização partindode 5% de acetato de etila/hexano forneceu 4,6 g (54%) do (3-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetila. MS (ESI) m/ζ 272[M+H] +) .
Etapa 2: 0 (3-fluoro-2-nitrofenil)malonato dedimetila (12 g, 44 mmoles) em uma solução aquosa de ácidoclorídrico a 6 N (200 mL) foi aquecido em refluxo durante 4horas. A mistura foi resfriada, diluída com água (250 mL) eextraída com éter dietílico. A camada etérea foi seca emsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. A cristalização partindo de 5% de acetatode etila/hexano forneceu 7,6 g (54%) do ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético. MS (ESI) ml ζ 200 ([M+H]+).
Etapa 3: Uma mistura do ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil) -acético (9,6 g, 48 mmoles) e 10% de paládio emcarbono (1,3 g) em ácido acético (100 mL) foi hidrogenada a0,34 MPa (50 psi) durante 24 horas. 0 catalisador foiremovido por filtração através de Celite e o solvente foievaporado. O resíduo foi então dissolvido em etanol (100 mL)e o para-toluenossulf onato de piridínio (50 mg) foiadicionado e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1hora. A mistura foi resfriada, vertida em água, extraída comacetato de etila e seca em sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólidoresultante foi triturado com 5% de acetato de etila/hexanopara fornecer 6,0 g (83%) da 7-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona. MS (ESI) ml ζ 152, [M+H]+).
Etapa 4: A 7-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona (7,3 g,48 mmoles) e o cloreto de lítio (6,67 g, 158 mmoles) foramdissolvidos em tetraidrofurano (200 mL) . A solução foiresfriada a -78°C e o n-butillitio (40 mL, 100 mmoles) foiadicionado lentamente ao longo de um período de 15 minutos.Após 20 minutos a -78°C, o iodeto de metila (6 mL, 96mmoles) foi adicionado e foi permitido que a misturaaquecesse à temperatura ambiente. Após 24 horas, a misturafoi vertida em água e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificaçãodo produto bruto por cromatografia Biotage (Flash40i,sílica, 10% então 20% de acetato de etila/hexano) forneceu4,1 g (48%) da 7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/ζ 180 ([M+H]+).
Etapa 5: A 7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (2,12 g, 12 mmoles) foi dissolvida em NrN-dimetilformamida (12 mL) e o hidreto de sódio (0,92 g, 24mmoles, suspensão a 60% em peso em óleo mineral) foiadicionado em partes ao longo de 15 minutos e a mistura foiagitada mais 30 minutos. Em um frasco separado, o [(2R,3R)~3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol (4,76 g, 25,6mmoles, do Exemplo 61, Etapa 3) foi dissolvido em Nr N-dimetilformamida (12 mL) e o isopropóxido de titânio (7,0mL, 25,6 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada 30minutos. A solução de isopropóxido/epóxido de titânio foientão adicionada à solução de sal de sódio de oxindol emgotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante24 horas. A mistura foi então cuidadosamente extinguida comácido clorídrico aquoso a 2 N e diluída com 200 mL de ácidoclorídrico aquoso a 2 N (o uso do ácido clorídrico éessencial para prevenir a precipitação de sais de titânio ea emulsificação subseqüente). A mistura foi extraída comacetato de etila e então as camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas emsulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia Isco (Redisep, sílica, gradiente de 20% até100% de acetato de etila em hexano) para fornecer 4,0 g(91%) da 7-fluoro-l-[(1S,2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2, 3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona naforma de um óleo pegajoso.
Etapa 6: A 7-fluoro-l-[(1S,2S)-1-(3,5-difluoro-fenil)-2,3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (2,3 g, 6,3 mmoles) foi dissolvida em piridina (15 mL)e o cloreto de p-toluenossufonila (1,3 g, 6,9 mmoles) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas. Amistura de reação foi então diluída com éter dietílico elavada com água, ácido clorídrico aquoso a 2 N, sulfato decobre saturado, ácido clorídrico aquoso a 2 N e salmourasaturada. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 produto bruto foi dissolvido imediatamente emsolução de metilamina (8,0 M em etanol, 30 mL) e agitadodurante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida e purificada por cromatografia (sílica, 5% demetanol saturado com amônia em clorofórmio) para fornecer a1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)-propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona naforma de um óleo incolor (0,14 g). A base livre foidissolvida em éter (10 mL) e tratada com uma solução decloreto de hidrogênio (1,0 M em éter dietílico, 0,36 mL, 1,0equivalente). 0 precipitado branco foi coletado e seco avácuo então dissolvido em 10 mL de água e liofilizado parafornecer 110 mg ( 4% ao longo de três etapas) do cloridratode 1-[(1Sr2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona. HRMS:calculado para C20H2IF3N2O2 + H+, 379, 16279; observado (ESI,[M+H] +) , 379, 1642.
Exemplo 63: Cloridrato de 5, 7-difluoro-1-[ (1S, 2.R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
Etapa 1: O 5,7-difluorooxindol (preparado de umamaneira análoga à do Exemplo 62, etapas 1-4 utilizando2, 4 , 6-trifluoronitrobenzeno ao invés de 2,6-difluoronitro-benzeno) (0,64 g, 3,2 mmoles) foi dissolvido em Nr Ν-dimetilformamida (3 mL) e o hidreto de sódio (0,24 g, 6,4mmoles, suspensão a 60% em peso em óleo mineral) foiadicionada em partes ao longo de 15 minutos e a mistura foiagitada mais 30 minutos. Em um frasco separado, o [(2Λ, 3i?)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (1,08 g, 6,4 mmoles, do
Exemplo 25 Etapa 3) foi dissolvido em NrN-dimetilformamida(3 mL) e o isopropóxido de titânio (1,89 mL, 6,4 mmoles) foiadicionado e a mistura foi agitada 30 minutos. A solução deisopropóxido/epóxido de titânio foi então adicionada ãsolução de sal de sódio de oxindol em gotas e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A misturafoi então cuidadosamente extinguida com ácido clorídricoaquoso a 2 N e diluída com 200 mL de ácido clorídrico aquosoa 2 N (o uso do ácido clorídrico é essencial para prevenir aprecipitação dos sais de titânio e a emulsificação subse-qüente). A mistura foi extraída com acetato de etila, ascamadas orgânicas combinadas, lavadas com água e salmourasaturada, secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas econcentradas sob pressão reduzida. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia Isco (Redisep, silica, gradientede 20% até 100% de acetato de etila em hexano) para fornecer1,02 g (87%) da 5,7-difluoro-1-[(1S,2S)-1-(3-fluorofenil) -2, 3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona naforma de um óleo pegajoso. MS (ES) m/ζ 365,12 (M+).
Etapa 2: A 5,7-difluoro-1-[(1S,2S)-1-(3-fluoro-fenil)-2,3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (1,01 g, 2,76 mraoles) foi dissolvida em piridina (5mL) e o cloreto de p-toluenossulfonila (570 mg, 3,0 mmoles)foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas. Amistura de reação foi então diluída com éter dietílico elavada com água, ácido clorídrico aquoso a 2 N, sulfato decobre saturado, ácido clorídrico aquoso a 2 N e salmourasaturada. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 produto bruto foi dissolvido imediatamente emsolução de metilamina (8,0 M em etanol, 30 mL) e agitadadurante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida e purificada por cromatografia (sílica, 5% demetanol saturado com amônia em clorofórmio) para fornecer a5,7-difluoro-1-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona na formade um óleo incolor (0,29 g). A base livre foi dissolvida eméter (10 mL) e tratada com uma solução de cloreto dehidrogênio (1,0 M em éter dietilico, 0,74 mL, 1,1equivalente). O precipitado branco foi coletado e seco avácuo então dissolvido em 10 mL de água e liofilizado parafornecer 305 mg (26% ao longo de três etapas) do cloridratode 5, 7-difluoro-1-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)-propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona.MS (ES) m/z 379 (M+H+) .
Exemplo 64: Cloridrato de 1-[(1S, 2.R)-1-(3, 5-dif luorof enil) -2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-
de litio (21,Og; 0,49 mol) foram suspensos em tetraidro-furano (400 mL) e a mistura foi resfriada a -78°C. 0 n-butillitio(120,0 mL; 0,30 mol, 2,5 M em hexanos) foiadicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 20minutos, então o iodometano (18,7 mL; 0,30 mol) foiadicionado. A mistura foi aquecida a 25°C, agitada durante anoite e então extinguida com cloreto de amônio aquososaturado e diluída com éter dietilico. A camada orgânica foilavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificaçãoindol-2-ona
Etapa 1: 0 oxindol (20,0 g; 0,15 mol) e o cloretopor cromatografia instantânea (0-20% de acetato de etila-hexano) forneceu 10,0 g (41%) da 3, 3-dimetil-1,3-diidro-indol-2-ona na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 162([MtH]+).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,etapa 2, a 1-[(15,2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2,3-diidroxipro-pil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foi preparadapartindo da 3,3-dimetil-l,3-diidro-indol-2-ona e do[(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindodo Exemplo 61, Etapa 3). MS (ESI) m/z 348 ([M+H]+).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 27,etapa 3, a 1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-onafoi preparada partindo da 1-[(1S,2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2,3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona naforma de um óleo verde. A base livre foi purificada por HPLCem fase inversa (Fenomenex Gemini, 19 χ 150 mm, 60% demetanol-40% de água em peso / 0,05% de hidróxido de amônio).A base livre pura foi concentrada sob pressão reduzida edissolvida em éter dietilico. Uma solução de cloreto dehidrogênio (1,0 M em éter dietilico, 1,2 equivalente) foiadicionada e o precipitado branco resultante coletado e secoa vácuo para fornecer 36 mg (5% de rendimento ao longo deduas etapas) do cloridrato de 1-[(15,2R)-1-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona. MS (ESI) m/ζ 361 ([MtH]+). HRMS: calculadopara C20H22F2N2O2 + H+, 361, 17221; observado (ESI, [M+H]+),361,1721.Exemplo 65: Cloridrato de 1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1ff-indol-5-ol
<formula>formula see original document page 223</formula>
O (15,2R)-1-(5-benzilóxi-lH-indol-l-il)-3-(metila-mino)-1-fenilpropan-2-ol (Exemplo 1, 0,12 g, 0,3 mmol) foidissolvido em metanol (20 mL) e tratado com 10% de paládioem carbono. A mistura de reação foi colocada sob 0,36 MPa(52 psi) de hidrogênio em um agitador de Parr durante 15horas. A mistura de reação foi filtrada através de um blocode Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
0 produto bruto"foi purificado por Biotage Horizon (Flash 25S, silica, gradiente de 10% até 100% de 0,9% de hidróxido deamônio em 10% de metanol-cloreto de metileno/cloreto demetileno) para fornecer um sólido branco na forma da baselivre do produto esperado. A base livre foi dissolvida emuma quantidade minima de etanol e tratada com uma solução decloreto de hidrogênio (1,0 M em éter dietilico) até asolução ter pH = 3 seguida por éter dietilico. 0 produto foientão cristalizado através da adição de uma quantidademinima de acetato de etila para fornecer o cloridrato de 1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-01 na forma de um sólido branco. HRMS: calculado paraCi8H20N2O2 + H+, 297, 15975; observado (ESI, [M+H]+), 297, 1599.Exemplo 66: Cloridrato de 1-[(15,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3- (metilamino) propil] -lff-indol-5-ol
<formula>formula see original document page 224</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 65, o cloridrato1-[(ISy2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-lff-indol-5-ol foi preparado partindo do {IS,2R)-1-(5-benzilóxi-lH-indol-l-il)-3- (metilamino)-1-(3-fluorofenil)propan-2-ol (Exemplo 24) na forma de um sólido branco. HRMS:calculado para C18Hi9FN2O2 + H+, 315, 15033; observado (ESI,[M+H] +) , 315,1516.
Exemplo 67: Cloridrato de 5' - (benzilóxi)-1' - [ (1S, 2.R) -2-hidróxi-3-(metilamino)-1- fenilpropil]spiro[cicloexano-1, 3' -indol ] -2' (1 Ή) -ona
Etapa 1: A uma solução de spiro[cicloexano-1,3'-[3H] indol]-2' (1Ή) -ona7 (5 g, 24,8 mmoles) em ácido trifluo-roacético (19 mL) e clorofórmio (240 mL) foi adicionado o[bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (12,8 g, 29,8 mmoles) à
1 Fensome, A.; Miller, L.L.; Ullrich, J.W.; Bender, R.H.W.; Zhang, P.; Wrobel, J.E.; Zhi,L.; Jones, T.K.; Marschke, K.B.; Tegley, C.M. PCT Int-Appl.2000, 127pp. WO2000066556.temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitadadurante 12 horas. A solução foi então vertida em bicarbonatode sódio saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila(50 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato desódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em colunainstantânea (gradiente de 10% até 80% de acetato de etila emhexano) para fornecer a 5'-hidroxispiro[cicloexano-1,3' -indol] -2' (1Ή) -ona. MS (ES) m/z 218 ([M+H]+).
Etapa 2: A uma mistura de 5'-hidroxispiro [ciclo-exano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona (0,62 g, 2,9 mmoles) ecarbonato de potássio (1,2 g, 8,6 mmoles) em N, W-dimetilfor-mamida (10 mL) foi adicionado o cloreto de benzila (1 mL,8,6 mmoles) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A misturade reação resultante foi agitada durante 12 horas àtemperatura ambiente, vertida em uma solução de cloreto desódio saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (50mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografiaem coluna instantânea (gradiente de 10% to 80% de acetato deetila em hexano) para fornecer a 5'-benziloxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona na forma de um óleotranslúcido. MS (ES) m/z 308 ([M+H]+).
Etapa 3: A uma mistura agitada vigorosamente de5'-benziloxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona (0,37g, 1,2 mmol) e hidreto de sódio a 60% (0,053 g, 1,3 mmol) emN, AJ-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada uma solução de[(2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol (0,24 g, 1,69 mmol, doExemplo 1, Etapa 1) e isopropóxido de titânio (0,48 mL, 1,6mmol) em Nr N-dimetilformamida (8 mL) que foi preparadaseparadamente e envelhecida durante 15 minutos. A mistura dereação foi agitada durante 12 horas sob nitrogênio àtemperatura ambiente, vertida em uma solução de ácidoclorídrico aquoso a 3 N (100 mL) e extraída com acetato deetila (2x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foramconcentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna instantânea (gradiente de 20%até 80% de acetato de etila em hexano) para fornecer a 5'-benzilóxi-1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]spiro[ciclo-exano-1,3'indol]2'(l'H)-ona na forma de um óleo translúcido.MS (ES) m/z 458 ([M+H]+).
Etapa 4: Uma solução de 5'-benzilóxi-1'-[(1S, 2S)-2, 3-diidróxi-l-fenilpropil] spiro [cicloexano-1, 3' indol] 2' (1Ή)-ona (0,38 g, 0,83 mmol) em piridina seca (3 mL) foi tratadacom cloreto de p-toluenossulfonila (0,24 g, 1,3 mmol). Após12 horas, a mistura de reação foi diluída com acetato deetila (25 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução deácido clorídrico aquoso a 1 N (25 mL) seguida por umasolução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) . Acamada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio,filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer umóleo translúcido que foi dissolvido em metanol (10 mL) etratado com um excesso de metil amina (33% em peso em etanolabsoluto, 5 mL) . A reação solução foi agitada em um tuboselado à temperatura ambiente durante 12 horas, vertida emuma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL),extraída com acetato de etila (25 mL), seca com sulfato desódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instan-tânea (gradiente de 0 até 80% de metanol em clorometano)para fornecer a 5'-benzilóxi-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(meti-lamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'indol]2'(1'H)-onana forma de um óleo translúcido. 0 óleo foi dissolvido emetanol (2-3 mL) e tratado com uma solução de cloreto dehidrogênio (1,0 M em éter dietílico, 1,1 equivalente). 0etanol foi removido para fornecer o cloridrato de 5'-benzilóxi-1' - [ (15, 2R) -2-hidróxi-3- (metilamino) -1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3' indol]2' (IfH)-ona na forma de um sólidoamorfo. MS (ES) m/z 471 ([M+H]+).
Exemplo 68: Cloridrato de 5-benzilóxi-l-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 227</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 1, a 5-hidróxi-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foi preparadapartindo da 3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona. MS (ES)m/z 178 ( [M+H] +).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 2, a 5-benzilóxi-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foi prepara-da partindo da 5-hidróxi-3,3-dimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona. MS (ES) m/z 268 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 3, a 1-[(1S, 2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-5-benzilóxi-3,3-dimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona foi preparada partindo da 5-benzilóxi-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona e do
[{2R,3R)-3-feniloxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 418 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 4, ocloridrato de 5-benzilóxi-l- [ (15, 2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foipreparado partindo da 1-[ (1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenil-propil] -5-benzilóxi-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona .MS (ES) m/z 431 ( [M+H]+) .
Exemplo 69: Cloridrato de 1-[(1S,2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-
diidro-2fí-indol-2-ona
Etapa 1: A uma solução de 2,6-difluoronitrobenzeno(5,0 g, 31,44 mmoles) em N,N-dimetilformamida seca (50 mL)foram adicionados o carbonato de potássio (4,41 g, 32mmoles) e o dimetilmalonato (3,6 mL, 31,44 mmoles). Amistura de reação foi aquecida a 65°C e agitada durante 24horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a misturafoi neutralizada com uma solução aquosa diluida de ácidoclorídrico e extraída com éter dietílico. A camada etéreafoi seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sobpressão reduzida. A cristalização partindo de 5% de acetatode etila/hexano forneceu 4,6 g (54%) do éster dimetílico doácido 2-(6-fluoro-2-nitro-fenil)-malônico. MS (ESI) m/ζ 272[M+H] +).
Etapa 2: 0 éster dimetílico do ácido 2-(6-fluoro-2-nitro-fenil)-malônico (12 g, 44 mmoles) em uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico a 6 N (200 mL) foi aquecido até orefluxo durante 4 horas. A mistura foi resfriada, diluídacom 250 mL de água e extraída com éter dietílico. A camadaetérea foi seca em sulfato de magnésio anidro e concentradasob pressão reduzida. A cristalização partindo de 5% deacetato de etila/hexano forneceu 7,6 g (54%) do ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético. MS (ESI) m/ζ 200 ([M+H]+).
Etapa 3: Uma mistura do ácido (6-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (9,6 g, 48 mmoles) e 10% de paládio emcarbono (1,3 g) em ácido acético (100 mL) foi hidrogenada a0,34 MPa (50 psi) durante 24 horas. O catalisador foiremovido por filtração através de Celite e o solvente foievaporado. O resíduo foi então dissolvido em etanol (100 mL)e o para-toluenossulf onato de piridínio (50 mg) foiadicionado e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1hora. A mistura foi resfriada, vertida em água, extraída comacetato de etila e o extrato orgânico foi seco em sulfato demagnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida.
O sólido foi triturado com 5% de acetato de etila/hexanopara fornecer 6,0 g (83%) da 7-fluoro-1,3-diidro-indol-2-ona. MS (ESI) m/ζ 152, [M+H]+).
Etapa 4: A 7-fluoro-l,3-diidro-indol-2-ona (7,3 g,48 mmoles) e o cloreto de litio (6,67 g, 158 mmoles) foramdissolvidos em tetraidrofurano (200 mL) . A solução foiresfriada a -78°C e o n-butil litio (40 mL, 100 mmoles) foiadicionado lentamente ao longo de um período de 15 minutos.Após 20 minutos a -78°C, o iodeto de metila (6 mL, 96mmoles) foi adicionado e foi permitido que a misturaaquecesse à temperatura ambiente. Após 24 horas, a misturafoi vertida em água e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto brutofoi purificado por cromatografia Biotage (Flash40i, sílica,10% então 20% de acetato de etila/hexano) para fornecer 4,1g (48%) da 7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2tf-indol-2-ona.MS (ESI) m/z 180, [M+H]+).
Etapa 5: A 7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,09 g, 0,50 mmol) foi dissolvida em NrN-dimetilf ormamida (1,0 mL) e o hidreto de sódio (0, 029 g,0,75 mmol, suspensão a 60% em peso em óleo mineral) foiadicionado e a mistura foi agitada mais 30 minutos. Em umfrasco separado, o [(2R,3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol (0,184 g, 1,0 mmol - preparado através de um métodoanálogo ao do Exemplo 1, Etapa 1) foi dissolvido em Nr N-dimetilformamida (1 mL) e o isopropóxido de titânio (0,15mL, 0,50 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitadadurante 30 minutos. A solução de isopropóxido/epóxido detitânio foi então adicionada à solução de sal de sódio deoxindol em gotas e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 24 horas. A mistura foi então cuidado-samente extinguida com ácido clorídrico aquoso a 2 N ediluída com 50 mL de ácido clorídrico aquoso a 2 N (o uso doácido clorídrico aquoso é essencial para prevenir aprecipitação dos sais de titânio e a emulsificação subse-qüente) . A mistura foi extraída com acetato de etila ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água esalmoura saturada, secas em sulfato de magnésio anidro,filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia Isco (Redisep,sílica, gradiente de 20% até 100% de acetato de etila emhexano) para fornecer 0,155 g (85%) da 7-fluoro-l-[ (1S, 2S) -1-(3-clorofenil)-2,3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2 Jí-indol-2-ona na forma de um óleo pegajoso.
Etapa 6: A 7-fluoro-l-[(1S,2S)-1-(3-clorofenil)-2, 3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona(145 mg, 0,4 mmol) foi dissolvida em piridina (2 mL) e ocloreto de toluenossulfonila (76 mg, 0,4 mmol) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas entãoa mistura foi diluída com éter dietílico e lavada com água,ácido clorídrico aquoso a 2 N, sulfato de cobre aquososaturado, ácido clorídrico aquoso a 2 N e salmoura saturada.
A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0produto bruto foi dissolvido imediatamente em uma solução demetilamina (8 M em etanol, 10 mL) e agitado durante 16horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida epurificada por cromatografia (silica, 5% de metanol saturadocom amônia em clorofórmio) para fornecer 44 mg da 1-[(1Sr2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3, 3-dimetil-l, 3-diidro-2fí-indol-2-ona na forma de umóleo incolor. A base livre foi dissolvida em éter (5 mL) etratada com uma solução de cloreto de hidrogênio (1,0 M eméter dietilico, 0,12 mL, 1,0 equivalente). O precipitadobranco foi coletado e seco a vácuo para fornecer 38 mg (24%ao longo de três etapas) do cloridrato de 1-[(15,2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-di-metil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona.
Pureza da HPLC 100% em 210-370 nm, 7,8 min.;Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/MeCN+MeOH) durante 10minutos, espera de 4 minutos.
MS (ES) m/z 377,1; ([M+H]+).
Exemplo 70: Cloridrato de (15,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(lff-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 232</formula>
Etapa 1: A uma suspensão de NaH (60% em óleomineral, 3,0 g, 75,7 imoles) em tetraidrofurano seco (460mL) foi adicionada o fosfonoacetato de trietila (16,97 g,75,7 mmoles) à temperatura ambiente. Após agitar durante 1hora, o 3-cloro-5-fluorobenzaldeido (10,0 g, 63,07 mmoles)em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada em gotas. A reaçãofoi agitada durante 12 horas, extingüida com água (30 mL) econcentrada. 0 resíduo bruto foi então coletado em acetatode etila, lavado com água e salmoura, seco em sulfato desódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida parafornecer 6 g (96%) de (2E)-3- (3-cloro-5-fluorofenil)acrilatode etila na forma de um sólido branco. HRMS: calculado paraCiiHi0C1FO2, 228, 0353; observado (EI, [M+] , 228, 0340.
Etapa 2: A uma solução de (2E)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)acrilato de etila (13,76 g, 228,65 mmoles) emdiclorometano seco (200 mL) a -78°C sob nitrogênio foiadicionado em gotas o hidreto de diisobutilalumínio (puro,21,7 mL, 120 mmoles, 2 equiv. ) através de um funil deadição. A mistura de reação foi agitada durante mais 30minutos, então lentamente extingüida com metanol (75 mL).Após o aquecimento à temperatura ambiente, a mistura foitratada com uma solução aquosa saturada de tartarato desódio/potássio (75 mL) e agitada durante 30 minutos. 0acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foilavada seqüencialmente com ácido clorídrico aquoso a 1 N,bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca emsulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 óleo bruto foi purificado em sílica gel (0-50%de acetato de etila:hexano) para fornecer 7,30g (65%) do(2E)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)prop-2-en-l-ol na forma de umóleo incolor. MS (ESI) m/z 168,9 ( [M+H-H20]+) .Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 25,Etapa 3, o [{2R,3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol foi preparado partindo do (2E)-3-(3-cloro-5-fluorofenil) prop-2-en-1-ol. MS (ESI) m/z 244 ( [M+CH3CN +H]+).
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 3, o (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(2,3-diidro-1H-indol-1-il) propano-1,2-diol foi preparado partindo daindolina e do [ {2R,3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il] metanol. MS (ES) m/z 322,0 ([M+H]+).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 4, o (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(1H-indol-1-il)propano-1,2-diol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(2,3-diidro-1/í-indol-1-il) propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 320,0 ([M+H]+).
Etapa 6: De uma maneira análoga ao Exemplo 69,Etapa 6, o cloridrato de (15, 2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(1H-indol-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol, foi preparadopartindo do (2S, 3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- (1H-indol-l-il) propano-1,2-diol e da metilamina. MS (ES) m/z 333([M+H]+).
Exemplo 71: Cloridrato de 3-cloro-N-{1-[ (1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-il}-4-metilbenzamidaEtapa 1: Uma mistura de 5-aminoindol (1,32 g, 10mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1,49 g, 11 mmoles) ecloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida(2,11 g, 11 mmoles) foi dissolvida em N, W-dimetilformamida(30 mL) . A esta foi adicionado o ácido 3-cloro-4-metilbenzóico (1,71 g, 10 mmoles) e a mistura de reação foiagitada durante 2 horas até a reação ter sido completada. Amistura foi então fracionada entre água e solução dediclorometano. A camada orgânica foi separada e a camadaaguosa foi extraída com diclorometano várias vezes. Osextratos combinados foram lavados com água e salmoura, secosem sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por BiotageHorizon (FlasH 40 M, silica, gradiente de 0% de acetato deetila/hexano até 70% de acetato de etila/hexano) parafornecer a 3-cloro-N-(lH-indol-5-il)-4-metilbenzamida naforma de um sólido castanho claro. MS (ESI) m/z 284,9( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, a 3-cloro-N-(indolin-5-il)-4-metilbenzamida foi preparada par-tindo da 3-cloro-N-(lH-indol-5-il)-4-metil benzamida naforma de um sólido castanho claro. MS (ESI) m/z 286,9( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, a 3-cloro-N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il}-4-metilbenzamida foi preparada partindo da 3-cloro-N-(indolin-5-il)-4-metilbenzamida na forma de um sólido fofobranco. MS (ESI) m/z 437 ([M+H]+).De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, a 3-cloro-N- {1- [ (1S, 2S) -2 , 3-diidróxi-l-f enilpropil ] -l/í-indol-5-il}-4-metiIbenzamida foi preparada partindo da 3-cloro-N-}1-[(1S, 2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il}-4-metilbenzamida na forma de um óleo. MS (ESI) m/z 435,1 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, osulfonato de (2S, 3S) -3-[5- (3-cloro-4-metilbenzamido)-IH-indol-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropil 4-metilbenzeno foi pre-parado partindo da 3-cloro-N-{1-[(1S,2S)-2, 3-diidróxi-l-fenilpropil] -lH-indol-5-il}-4-metilbenzamida na forma de umóleo. MS (ESI) m/z 589 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de 3-cloro-A/- {1-[ (15, 2.R) -2-hidróxi-3- (metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}-4-metilbenzamida foi prepa-rado partindo do 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-[5-(3-cloro-4-metilbenzamido)-ΙΗ-indol-l-il]-2-hidróxi-3-fenil-propila e da metilamina (solução a 2 N em metanol) na formade um sólido castanho. MS (ESI) m/z 448 ([M+H]+); Pureza daHPLC 100% em 210-370 nm, 8,9 min.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ4,6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff.Ph=3,5/ACN+Me0H) durante lOmin, espera de 4 min. HRMS:calculado para C26H26ClN3O2 + H+, 448, 17863; observado (ESI,[M+H]+) , 448, 1692.
Exemplo 72: Cloridrato de 3-cloro-A7-{1-[ (1S, 2.R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lff-indol-5-il}
benzamida<formula>formula see original document page 237</formula>
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 71,Etapa 1, a 3-cloro-N-(lH-indol-5-il)benzamida foi preparadapartindo do 5-aminoindol e do ácido 3-clorobenzóico na formade um sólido castanho escuro. MS (ESI) m/z 270,9 ([M+H]+).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 2, a 3-cloro-N-(indolin-5-il) benzamida foi preparadapartindo da 3-cloro-N-(lH-indol-5-il)benzamida na forma deum sólido castanho claro. MS (ESI) m/z 272,9 ([MtH]+).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 3, a 3-cloro-N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il}benzamida foi preparada partindo da 3-cloro-N-(indolin-5-il)benzamida na forma de um sólido amarelopálido. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]+).
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 5, o 4-metilbenzeno sulfonato de (2S,3S)-3-[5-(3-clorobenz-amido)indolin-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropila foipreparado partindo da 3-cloro-N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il}benzamida na forma de um óleo. MS(ESI) m/z 578 ( [M+H] +).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 6, o cloridrato de 3-cloro-iV- {1-[ (1S, 2R) -2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lff-indol-5-il!benza-mida foi preparado partindo do 4-metilbenzenossulfonato de(2Sf3S)-3-[5-(3-clorobenzamido)indolin-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropila e da metilamina (solução a 2 N em metanol) naforma de um sólido amarelo pálido. MS (ES) m/z 436,1( [M+H]+) ; Pureza da HPLC 100% em 210-370 nm, 8,3 min.;Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4, 6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 min,espera de 4 min. HRMS: calculado para C25H26CIN3O2 + H+,436,17863; observado (ESI, [M+H]+), 434,1618.Exemplo 73: Cloridrato de 3-cloro-N- {1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamida
cloro-N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-lH-indol-5-ilJbenzamida foi preparada partindo da 3-cloro-N-{1-[ (1S, 2S) -2 , 3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-ilJbenzamida(partindo do Exemplo 72, Etapa 3) na forma de um óleo. MS(ES) m/z 421, 1 ( [M+H]+) .
metilbenzenossulfonato de (25, 35)-3-[5-(3-clorobenz-amido)-lfl-indol-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropiIa foi preparado par-tindo da 3-cloro-N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamida na forma de um óleo. MS (ESI) m/z576 ( [M+H] +) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de 3-cloro-A/- {1-[ (15, 2R) -2-hidróxi-3-(metilami-
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, a 3-
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, o 4^no)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamida foi preparadopartindo do 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-[5-(3-clorobenzamido)-lH-indol-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropila e dametilamina (solução a 2 N em metanol) na forma de um sólidobranco. MS (ES) m/z 434, 1 ([M+H]+); Pureza da HPLC 100% em210-370 nm, 8,4 min.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4, 6 mmcoluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff.Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, espera de 4 min. HRMS:calculado para C25H24ClN3O2 + H+, 434, 16298; observado (ESI,M+H] +) , 434, 1617.
Exemplo 74: Cloridrato de N- {1-[ (1S,2R)-2-Hidróxi-3-(metila-mino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lH-indol-5-il}benzamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 71,Etapa 1, a N-(lH-Indol-5-il)benzamida foi preparada partindodo 5-aminoindol e do ácido benzóico na forma de um sólidocastanho claro. MS (ESI) m/z 237 ([M+H]+).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 2, a N-(indolin-5-il) benzamida foi preparada partindoda N-(lH-indol-5-il)benzamida na forma de um sólido castanhoclaro. MS (ESI) m/z 239,0 ([M+H]+).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 3, a N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il}benzamida foi preparada partindo da N-(indolin-5-il)benzamida na forma de um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z389, 1 ( [M+H] +).
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 5, o 4-metilbenzenossulfonato de (25,35)-3-(5-benza-midoindolin-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropiIa foi preparadopartindo da N-{1-[(15,25)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il }benzamida na forma de um óleo. MS (ESI) m/z 543( [M+H] +).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 6, o cloridrato de N- {1-[(15, 2R)-2-hidróxi-3-(metila-mino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lff-indol-5-il}benzamida foipreparado partindo do 4-metilbenzenossulfonato de (25,3S)-3-(5-benzamidoindolin-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila e dametilamina (solução a 2 N em metanol) na forma de um sólidocastanho claro. MS (ES) m/z 402,1 ([M+H]+); Pureza da HPLC96,8% em 210-370 nm, 7,3 min.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff.Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, espera de 4 min. HRMS:calculado para C25H2TN3O2 + H+, 402, 21760; observado (ESI,[M+H] +), 402, 212.
Exemplo 75: Cloridrato de N- {1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamida
<formula>formula see original document page 240</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, a N-{1- [ (1S, 2 5) -2, 3-diidróxi-l-f enilpropil ] -lií-indol-5-il} benza-mida foi preparada partindo da N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-ilJbenzamida (partindo do Exemplo 74,etapa 3) na forma de um óleo. MS (ES) m/z 387, 1 ([M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, o 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-benzamido-lH-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila foi preparado partindo da N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamidana forma de um óleo. MS (ESI) m/z 541 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa β, ocloridrato de N-{1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}benzamida foi preparado partindodo 4-metilbenzenossulfonato de (2S, 3S) -3-(5-(benzamido-lJí-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila e da metilamina (soluçãoa 2 N em metanol) na forma de um sólido esbranquiçado. MS(ES) m/z 400,1 ([M+H]+); Pureza da HPLC 100% em 210-370 nm,7,4 min.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4, 6 mm coluna, 1,2mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH)durante 10 min, espera de 4 min. HRMS: calculado paraC25H25N3O2 + H+, 400, 20195; observado (ESI, [M+H]+), 400, 2034.
Exemplo 76: Cloridrato de N- {1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lH-indol-5-il}cicloexanocarboxamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 71,Etapa 1, a N- (lfí-indol-5-il) cicloexanocarboxamida foipreparada partindo do 5-aminoindol e do ácido ciclo-exanocarboxilico na forma de um óleo. MS (ESI) m/z 243,0( [M+H] +).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 2, a N-(indolin-5-il)cicloexanocarboxamida foi prepa-rada partindo da N-(lH-indol-5-il)cicloexanocarboxamida naforma de um óleo. MS (ESI) m/z 245 ([M+H]+).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 3, a N-{1-[(1S,25)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il}cicloexanocarboxamida foi preparada partindo da N-(indolin-5-il)cicloexanocarboxamida na forma de um sólidobranco. MS (ESI) m/z 395, 1 ([M+H]+).
Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 5, o 4-metilbenzenossulfonato de (2S,35)-3-[5-(ciclo-exanocarboxamido)indolin-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropila foipreparado partindo da N-{1-[(15,25)-2,3-diidróxi-l-fenil-propil ] indolin-5-il } cicloexanocarboxamida na forma de umóleo. MS (ESI) m/z 547 ([M+H]+).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 6, o cloridrato de N-{1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lH-indol-5-il}ciclo-exano carboxamida foi preparado partindo do 4-metil-benzenossulfonato de (2S,35)-3-[5-Jcicloexanocarboxamido)indolin-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropila e da metilamina(solução a 2 N em metanol) na forma de um sólidoesbranquiçado. MS (ES) m/z 408,2 ([M+H]+); Pureza da HPLC100% em 210-370 nm, 7,9 min.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff.Ph=3,5/CAN +MeOH) durante 10 min, espera de 4 min.
Exemplo 77: Cloridrato de N- {1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lff-indol-5-
<formula>formula see original document page 243</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, a N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-lff-indol-5-il}ciclo-exanocarboxamida foi preparada partindo da N-{1-[(1S,2S)-2, 3-diidróxi-l-fenilpropil]indolin-5-il}cicloexanocarboxamida(partindo do Exemplo 76, Etapa 3) na forma de um óleo. MS(ES) m/z 393, 1 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, o 4-metilbenzeno sulfonato de (2S,3S)-3-[5-(cicloexano carboxa-mido)-lff-indol-1-il]-2-hidróxi-3-fenilpropila foi preparadopartindo da N-{1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-Iff-indol-5-il}cicloexanocarboxamida na forma de um óleo. MS(ESI) m/z 547 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de N- {1-[ (IS1 2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropil]-lff-indol-5-il}cicloexanocarboxamida foi preparadopartindo do (2S,3S)-3-[5-(cicloexanocarboxamido)-lff-indol-1-il]-2-hidróxi-3-fenilpropil-4-metilbenzenossulfonato e dametilamina (solução a 2 N em metanol) na forma de um sólidoil}cicloexanocarboxamidaesbranquiçado. MS (ES) m/z 406, 1 ([M+H]+); Pureza da HPLC100% em 210-370 nm, 8,0 min.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff.Ph=3, 5/ACN+MeOH) durante 10 min, espera de 4 min. HRMS:calculado para C25H3IN3O2 + H+, 406, 24890; observado (ESI,[M+H] +) , 406, 2492.
Exemplo 78: Cloridrato de N- (3-clorofenil)-1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 71,Etapa 1, a N-(3-clorofenil)-lH-indol-5-carboxamida foipreparada partindo do ácido lH-indol-5-carboxílico e da 3-cloroanilina na forma de um sólido castanho oleoso. MS (ESI)m/z 270, 9 ( [M+H] +).
Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 2, a N-(3-clorofenil)indolina-5-carboxamida foi pre-parada partindo da N-(3-clorofenil)-ltf-indol-5-carboxamidana forma de um sólido castanho claro. MS (ESI) m/z 272,9( [M+H] +).
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 3, a N-(3-clorofenil)-1-[(15,2S)-2,3-diidróxi-l-fenil-propil ]indolina-5-carboxamida foi preparada partindo da N-(3-clorofenil)indolina-5-carboxamida na forma de um sólidobranco. MS (ESI) m/z 423 ([M+H]+).Etapa 4: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 5, o 4-metilbenzeno sulfonato de (2S,3S)-3-[5-(3-clorofenil carbamoil)indolin-l-il]-2-hidróxi-3-fenilpropilafoi preparado partindo da N-(3-clorofenil)-1-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil] indolina-5-carboxamida na forma deum óleo. MS (ESI) m/ζ 577 ([M+H]+).
Etapa 5: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 6, o cloridrato de N- (3-clorofenil)-1-[(15, 2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamidafoi preparado partindo do 4-metilbenzeno sulfonato de(25, 35)-3-[5-(3-clorofenilcarbamoil)indolin-l-il]-2-hidróxi-3-fe nilpropila e da metilamina (solução a 2 N em metanol) naforma de um sólido amarelo pálido. MS (ES) m/z 436,1( [M+H]+); Pureza da HPLC 100% em 210-370 nm, 8,6 min.;Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4, 6 mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 min,espera de minutos. HRMS: calculado para C25H26CIN3O2 + H+,436,17863; observado (ESI, [M+H]+), 436,1802.
Exemplo 79: Cloridrato de N- (3-clorofenil)-1-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, a N-(3-clorofenil)-1-[(1S,2S) -2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-lH-in-dol-5-carboxamida foi preparada partindo da N-(3-clo-rofenil)-1-[(15,25)-2,3-diidróxi-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida (partindo do Exemplo 78, Etapa 3) na forma de umóleo. MS (ESI) m/z 421,1.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, o 4-metilbenzenossulfonato de (2S, 3S)-3-[5-(3-clorofenil carba-moil)-1H-indol-1-il]-2-hidróxi-3-fenilpropila foi preparadopartindo da N-(3-clorofenil)-1-[(1S,25)-2,3-diidróxi-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carboxamida na forma de um óleo. MS(ESI) m/z 575 ( [M+H]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de N- (3-clorofenil)-1-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(meti-lamino)-1-fenilpropil]-1H-indol-5-carboxamida foi preparadopartindo do 4-metilbenzenossulfonato de (25,3S)-3-[5-(3-clorofenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-2-hidróxi-3-fenilpropilae da metilamina (solução a 2 N em metanol) na forma de umsólido branco. MS (ES) m/z 434,1 ([M+H]+); Pureza da HPLC100% em 210-370 nm, 8,7 min.; Xterra RP18, 3,5u, 150 χ 4,6mm coluna, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff.Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, espera de 4 min. HRMS:calculado para C25H24ClN3O2 + H+, 434, 16298; observado (ESI,[M+H] +) , 434, 1634.
Exemplo 80: Cloridrato de (15,2R)-3-(metilamino)-1-(6-fenóxi-1H-indol-1-il)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 246</formula>De uma maneira análoga ao Exemplo 20, Etapa 1, o2-metil-l-nitro-5-fenoxibenzeno foi preparado partindo do 4-metil-3-nitrofenol. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 2,48 (s,3H) , 7,10 (d, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 7,31 (dd, 1H), 7,45 (t,2H), 7,52 (d, 1H) e 7,55 (m, 1H).
De uma maneira análoga ao Exemplo 19, Etapa 2, adimetil-[2-(2-nitro-4-fenóxi-fenil)-vinil]-amina foi prepa-rada partindo do 2-metil-l-nitro-5-fenoxibenzeno. 1H RMN(400 MHz, (CD3)2SO) δ 2,88 (s, 6H) , 5,66 (d, 1H) , 7,05 (d,2H) , 7,15-7,20 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 7, 39-7, 43 (m, 3H),7,71 (d, 1H).
De uma maneira análoga ao Exemplo 19, Etapa 3, o6-f enóxi-lfí-indol foi preparado partindo da dimetil-[2-(2-nitro-4-fenóxi-fenil)-vinil]-amina. MS (ES) m/z 210 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, a 6-fenoxiindolina foi preparada partindo do 6-fenóxi-lH-indol.MS (ES) m/z 212 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, o(2S,3S)-3-(6-fenóxi-2,3-diidro-lff-indol-l-il)-3-fenilpropano-1,2-diol foi preparado partindo da 6-fenoxiindolina. MS(ES) m/z 362 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, o(2Sr3S)-3-(6-fenóxi-lií-indol-1-il)-3-fenilpropano-1,2-diolfoi preparado partindo do (2Sr 3S)-3-(6-fenóxi-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z 360( [M+H] +).
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, Etapa 5, ocloridrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-(6-fenóxi-lH-indol-1-il)-l-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-( 6-fenóxi-lfí-indol-l-il)-3-fenilpropano-1, 2-diol. MS (ES)m/z 373 ( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H24N2O2 + H+,373,19105; observado (ESI, [M+H]+), 373,1916.
Exemplo 81: Cloridrato de (1S,2R)-3-(metilamino)-1-(7-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 248</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 20, Etapa 1, o2-metil-l-nitro-6-fenoxibenzeno foi preparado partindo do 3-metil-2-nitrof enol. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 2,34 (s,3H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (d, 2H) , 7,22 (t, 2H) e 7,41-7,49(m, 3H).
De uma maneira análoga ao Exemplo 19, Etapa 2, adimetil-[2-(2-nitro-3-fenóxi-fenil)-vinil]-amina foi prepa-rada partindo do 2-metil-l-nitro-6-fenoxibenzeno. 1H RMN(400 MHz, (CD3)2SO) δ 2,83 (s, 6H) , 4,66 (d, 1H) , 6,48 (d,1H), 7,04 (d, 2H) , 7,19 (t, 1H) , 7,25 (t, 1H) e 7,32-7,43(m, 4H).
De uma maneira análoga ao Exemplo 19, Etapa 3, o7-fenóxi-líf-indol foi preparado partindo da dimetil-[2-(2-nitro-3-fenóxi-fenil)-vinil]-amina. MS (ES) m/z 210 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, a 7-fenoxiindolina foi preparada partindo do 7-fenóxi-lff-indol.MS (ES) m/z 212 ( [M+H]+).De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, o(2Sr 3S) -3-(7-fenóxi-2, 3-diidro-lií-indol-l-il) -3-fenilpropano-1,2-diol foi preparado partindo da 7-fenoxiindolina. MS(ES) m/z 362 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, o(2S,3S)-3-(7-fenóxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropano-l,2-diolfoi preparado partindo do (2S, 3S)-3-(7-fenóxi-2, 3-diidro-lJÍ-indol-l-il)-3-fenilpropano-l,2-diol. MS (ES) m/z 360 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, Etapa 5, ocloreto de (1S, 2R)-3-(metilamino)-1-(7-fenóxi-lH-indol-1-il) -l-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(7-fenóxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropano-l,2-diol. MS (ES) m/z373 ( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H24N2O2 + H+, 373, 19105;observado (ESI, [MtH]+), 373,1912.
Exemplo 82: Cloridrato de (1S,2R)-3-amino-l-[5-(benzilóxi)-lif-indol-l-il] -l-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 249</formula>
Etapa 4, o (2S,3S)-3-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-fenil-propano-l , 2-diol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-l Jí-indol-l-il]-3-fenilpropano-l,2-diol. MS (ES) m/z 374 [(MtH)+].
Etapa 1: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa 2: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,
Etapa 5, o 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-(ben-zilóxi)-ΙΗ-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila foi prepa-rado partindo do (2S,3S)-3-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-fenilpropano-1,2-diol. MS (ES) m/z 528 [(MtH)+].
Etapa 3: De uma maneira análoga ao Exemplo 1,Etapa β, o cloridrato de (1S,2R)-3-amino-l-[5-(benzilóxi) -lfl-indol-l-il]-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo do(2S, 3S)-3-(5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpro-pil-4-metilbenzenossulfonato, substituindo a solução deamônia em metanol pela solução de metilamina em metanol. MS(ES) m/z 373 [ (M+H) +] .
Exemplo 83: Cloridrato de (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-1-il]-3-(etilamino)-l-fenilpropan-2-olcloridrato de (15, 2R)-1-[5-(benzilóxi)-lff-indol-l-il]-3-(etilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo do 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-lH-indol-1-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partindo do Exemplo 82, Etapa2), substituindo a etilamina pela metilamina. MS (ES) m/z401 [ (M+H) +] .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa β, oExemplo 84: Cloridrato de (1S, 2R)-1-[5-(benzilóxi)-lfí-indol-1-il]-l-fenil-3-(propilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 251</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa β, ocloridrato de (1S, 2R)-1-[5-(benzilóxi)-l#-indol-l-il]-1-fenil-3-(propilamino)propan-2-ol foi preparado partindo do4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-1H-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partindo do Exemplo82, Etapa 2), substituindo a propilamina pela metilamina. MS(ES) m/z 415 [ (M+H) +].
Exemplo 85: Cloridrato de (15, 2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-1-il]-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 251</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de (ISf 2R)-1-[ 5- (benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(isopropilamino)-l-fenilpropan-2-ol hidrocloreto foi prepa-rado partindo do 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-IH-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partin-do do Exemplo 82, Etapa 2), substituindo a isopropilaminapela metilamina. MS (ES) m/z 415 [(M+H)+].
Exemplo 86: Cloridrato de (15, 2.R)-1-[5- (benzilóxi)-lH-indol-1-il]-3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 252</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa β, ocloridrato de (ISf 2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindo do4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-1H-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partindo do Exemplo82, Etapa 2), substituindo a N,i\7-dimetilamina pelametilamina. MS (ES) m/z 401 [(M+H)+j.
Exemplo 87: Cloridrato de (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-1-il]-3-[etil(metil)amino]-1-fenilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 252</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, ocloridrato de (ISr 2R)-1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-[etil(metil)amino]-1-fenilpropan-2-ol foi preparado partindodo 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-1H-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partindo do Exemplo82, Etapa 2), substituindo a W-etilmetilamina pelametilamina. MS (ES) m/z 415 [(M+H)+].
Exemplo 88: Cloridrato de (15, 2R) -1-[5-(benzilóxi)-lff-indol-(15,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lff-indol-l-il]-3-(dietilamino)-1-fe-nilpropan-2-ol hidrocloreto foi preparado partindo de(2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpro-pil 4-metilbenzenossulfonato (partindo do Exemplo 82, Etapa2), substituindo a dietilamina pela metilamina. MS (ES) m/z429 [ (M+H) +] .
Exemplo 89: (15,2R)-1-[5-(benzilóxi)-lff-indol-l-il]-1-fenil-1-il]-3-(dietilamino)-1-fenilpropan-2-ol hidrocloreto
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6,3-pirrolidin-l-ilpropan-2-olDe uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de (1S,2R)-1-[ 5-(benzilóxi)-1H-indol-1-il]-1-fenil-3-pirrolidin-1-ilpropan-2-ol foi preparado partindo do4-metilbenzeno sulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-1H-indol-1-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partindo do Exemplo82, Etapa 2), substituindo a pirrolidina pela metilamina. MS(ES) m/z 427 [ (M+H) +].
Exemplo 90: Cloridrato de (15, 2R) -1-[5-(benzilóxi)-1H-indol-1-il]-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 254</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de (1S,2R)-1-[5- (benzilóxi)-1Η-indol-1-il]-1-fenil-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol foi preparado partindo do4-metilbenzeno sulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzilóxi)-1H-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partindo do Exemplo82, Etapa 2), substituindo a piperidina pela metilamina. MS(ES) m/z 441 [(M+H)+].
Exemplo 91: Cloridrato de (1S, 2R) -1-[5-(benzilóxi)-1H-indol-1-il]-3-(4-metilpiperazin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol<formula>formula see original document page 255</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de (1S,2R)-1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il ]-3-(4-metilpiperazin-l-il)-l-fenilpropan-2-ol foi preparado par-tindo do 4-metilbenzenossulfonato de (2S,3S)-3-(5-(benzi-lóxi )-lH-indol-l-il)-2-hidróxi-3-fenilpropila (partindo doExemplo 82, Etapa 2), substituindo a 1-metilpiperazina pelametilamina. MS (ES) m/z 456 [(M+H)+].
Exemplo 92: Cloridrato de (1S, 2.R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(piridin-2-ilmetóxi)-lH-indol-l-il]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 255</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, Etapa 3, o{(2Rr3S)-2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(piridin-2-ilmetóxi)-lH-indol-1-il]propil}metilcarbamato de tert-butila foi preparadopartindo do [{2R,3S)-2-hidróxi-3-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de tert-butila (partindo doExemplo 5, etapa 2), substituindo o hidrobrometo de 2-(bromometil)piridina pelo cloreto de 2-metoxibenzila. MS(ES) m/z 488 [ (M+H) +] .
De uma maneira análoga ao Exemplo 5, etapa 4, ocloridrato de (ISf2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(piridin-2-ilmetóxi)-lH-indol-l-il]propan-2-ol foi preparado partindodo { (2Rr3S)-2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(piridin-2-ilmetóxi)-IH-indol-l-il]propilJmetilcarbamato de tert-butila. MS (ES) m/z388 [ (M+H) +] .
Exemplo 93: Cloridrato de (ISf2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-[5 - (feniletinil) -lif-indol-l-il] propan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, a 5-bromoindolina foi preparada partindo do 5-bromoindol. MS(ES) m/z 198 [ (M+H) +] .
De uma maneira análoga ao Exemplo If Etapa 3, o(2S, 3S)-3-(5-bromo-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-fenilpropano-lf2-diol foi preparado partindo do [(2R,3R)-3-feniloxiran-2-iljmetanol (partindo do Exemplo 1, etapa 1), substituindo a5-bromoindolina pela 5-(benzilóxi)indolina. MS (ES) m/z 348[ (M+H) +] .De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 4, o(2Sr3S)-3-(5-bromo-lH-indol-l-il)-3-fenilpropano-l, 2-diol foipreparado partindo do (2S, 3S)-3-(5-bromo-2, 3-diidro-ltf-indol-l-il)-3-fenilpropano-l,2-diol. MS (ESI) m/z 346 [(M+H)+].
Uma mistura de (2S,3S)-3-(5-bromo-lH-indol-l-il)-3-fenilpropano-l,2-diol (500 mg, 1,44 mmol), fenilacetileno(d 0,930, 0,32 mL, 2,9 mmoles), iodeto de cobre (I) (27 mg,0,14 mmol), carbonato de potássio (398 mg, 2,9 mmoles) e[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (57mg, 0, 007 mmol) em N, A7-dimetilf ormamida (10 mL) foisubmetida à purga com nitrogênio durante 30 minutos e entãoaquecida a 100°C. Após 15 horas, a mistura resfriada foifiltrada através de Celite e lavada com acetato de etila (30mL) . O filtrado foi diluído com acetato de etila (120 mL) ,lavado com água (5 χ 100 mL) e salmoura saturada (100 mL) ,seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sobpressão reduzida. O óleo escuro resultante foi dissolvido emdiclorometano e pré-adsorvido em sílica gel (2,5 g) . Acromatografia ISCO CombiFlash Companion (40 g de sílicaRediSep, 40 mL/min, 30-50% de acetato de etila/hexano)forneceu o (2S,3S)-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-lH-indol-1-il] propano-1,2-diol (452 mg, 85%) na forma de um sólidocastanho. MS (ES) m/z 368 [(M+H)+].
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, o 4-metilbenzenossulfonato de (2S, 3S)-2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-lfí-indol-l-il]propila foi preparado partindodo (2S, 3S) -3-fenil-3- [5- (feniletinil) -lfí-indol-l-il] propano-1,2-diol. MS (ES) m/z 522 [(M+H)+].De uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa 6, ocloridrato de (15, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(fenileti-nil) -ltf-indol-l-il]propan-2-ol foi preparado partindo do 4-metilbenzenossulfonato de (2S, 35) -2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(feniletinil) -lJí-indol-l-il] propila. MS (ES) m/z 381 [(MtH)+].Exemplo 94: Cloridrato de (15, 2.R)-3-(metilamino)-1-fenil-1-[5-(2-feniletil)-lff-indol-l-il]propan-2-ol
Uma solução de (25,35)-3-fenil-3-[5-(feniletinil)-l/í-indol-l-il] propano-1, 2-diol, Exemplo 93, Etapa 4, (1,2 g,10 3,3 mmoles) em acetato de etila (40 mL) foi hidrogenada em10% de paládio sobre carbono (0,24 g) a 0,34 MPa (50 psi).Após 24 horas, a mistura de reação foi filtrada através deCelite e lavada com acetato de etila. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido15 em acetato de etila morno (< 5 mL) e pré-adsorvido em silicagel (3 g) . A cromatografia ISCO CombiFlash Companion (80 gde silica RediSep, 60 mL/min, 30-100% de acetato deetila/hexano) forneceu o (2S,35)-3-fenil-3-[5-(2-feniletil)-ΙΗ-indol-l-il]propano-1,2-diol (0,96 g, 80%) na forma de um20 sólido amarelo claro. MS (ES) m/z 372 [(M+H)+],De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 5, o 4-metilbenzenossulfonato de (2S, 35)-2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(2-feniletil)-IJí-indol-l-il ] propila foi preparado partindo do(25, 35)-3-fenil-3-[5-(2-feniletil)-ltf-indol-l-il]propano 1,2-diol. MS (ES) m/z 526 [(M+H)+].
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de (15, 2R)-3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(2-fenil-etil)-lH-indol-l-il]propan-2-ol foi preparado partindo do 4-metilbenzenossulfonato de (2S, 3S) -2-hidróxi-3-fenil-3-[5-(2-feniletil) -1 ίΓ-indol-l-il] propila . MS (ES) m/z 385 [ (M+H) +].
Exemplo 95: Cloridrato de Ir-[(15,2R)-3-amino-2-hidróxi-l-fe-nilpropi1]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H) -ona
<formula>formula see original document page 259</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1'-[(15, 2R) -3-amino-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (lf H)-ona foi prepa-rado partindo do 1'- [ (15, 2S) -2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-6' -fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (IrH)-ona (partindo doExemplo 29, Etapa 2), substituindo o hidróxido de amôniopela solução de metilamina em etanol. MS (ES) m/z 369,1( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C22H25FN2O2 + H+, 369, 19728;observado (ESI, [M+H]+), 369,1977.Exemplo 96: Cloridrato de Iy -[(15,2R)-3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1, 3' -indol] -2' (IrH) -ona
<formula>formula see original document page 260</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1'-[ (15,2R)-3- (etilamino)-2-hidróxi-l-fenil-propil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H) -ona foipreparado partindo da 1'-[(15, 2S)-2, 3-diidróxi-l-fenilpro-pil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona (par-tindo do Exemplo 29, Etapa 2), substituindo a etilamina pelasolução de metilamina em etanol. MS (ES) m/z 397, 2 ([M+H]"1");HRMS: calculado para C24H29FN2O2 + H+, 397, 22858; observado(ESI, [M+H]+) , 397, 2275.(isopropilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-
Exemplo 97: Cloridrato de 6'-fluoro-1' - [ (15, 2.R) -2-hidróxi-3-2' (1' H)-ona
<formula>formula see original document page 260</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 6'-fluoro-1'-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(isopropi-lamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (IrH)-ona foi preparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropi1]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή) -ona (partindo do Exemplo 29, Etapa 2), substituindo aisopropil amina pela solução de metilamina em etanol. MS(ES) m/z 411,2 ([M+H]+); HRMS: calculado para C25H3iFN2O2 +H+, 411,24423; observado (ESI, [M+H]+), 411,2413.
Exemplo 98: Cloridrato de 6'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3' -indol]-2' (1Ή) -ona
<formula>formula see original document page 261</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 6'-fIuoro-If-[(1S,2R)-2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (IrH)-onafoi preparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil] -6' -fluorospiro [cicloexano-1, 3' -indol] -2' (1Ή) -ona (partindo do Exemplo 29, Etapa 2), substituindo apropilamina pela solução de metilamina em etanol. MS (ES)m/z 411,2 ( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C25H3IFN2O2 + H+,411,24423; observado (ESI, [M+H]+), 411,2413.
Exemplo 99: Cloridrato de 1'- [ (1S, 2R)-3-amino-2-hidróxi-l-fe-nilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (lf H)-ona<formula>formula see original document page 262</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1' -[(1S,2R)-3-amino-2-hidróxi-1-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1H)-ona foi prepa-rado partindo da 1'-[(1S,2S) -2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-5' -fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1' H)-ona (partindo doExemplo 30, Etapa 2), substituindo o hidróxido de amôniopela solução de metilamina em etanol. MS (ES) m/z 369,1( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C22H25FN2O2 + H+, 369, 19728;observado (ESI, [MtH]+), 369,1982.
Exemplo 100: Cloridrato de 1'-[(1S,2R)-3-(etilamino)-2-hidróxi-1-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H)-ona
<formula>formula see original document page 262</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1'-[(1S, 2R)-3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenil-propil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H)-ona foipreparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenil-propil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona(partindo do Exemplo 30, Etapa 2), substituindo a etilaminapela solução de metilamina em etanol. MS (ES) m/z 397,2( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C24H29FN2O2 + H+, 397,22858;observado (ESI, [M+H]+), 397,229.
Exemplo 101: Cloridrato de 5'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1, 3' -indol]-2' (1' H)-ona
<formula>formula see original document page 263</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 5'-fluoro-1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(isopropila-mino) -1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H)-onafoi preparado partindo da 1' -[(IS,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3' - indol] -2' (1Ή) -ona (partindo do Exemplo 30, Etapa 2), substituindo aisopropilamina pela solução de metilamina em etanol. MS (ES)m/z 411,2 ([MtH]+); HRMS: calculado para C25H3IFN2O2 + H+,411,24423; observado (ESI, [M+H]+), 411,2433.
Exemplo 102: Cloridrato de 5'-fluoro-1'-[(15,2R)-2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή) -ona<formula>formula see original document page 264</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 5'-fluoro-1'-[(15,2R)-2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (lf H) -onafoi preparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenil9-propil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona(partindo do Exemplo 30, Etapa 2) , substituindo a propila-mina pela solução de metilamina em etanol. MS (ES) m/z411,2; HRMS: calculado para C25H3IFN2O2 + H+, 411,24423;observado (ESI, [M+H]+), 411,2438.
Exemplo 103: Cloridrato de Ir -[(15,2R)-3-(dimetilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-
<formula>formula see original document page 264</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1'-[ (1S, 2R)-3-(dimetilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3' -indol]-2' (IrH)-indol]-2' (1' H) -ona
ona foi preparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropi1]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'Η)-ona (partindo do Exemplo 30, Etapa 2), substituindo adimetilamina pela solução de metilamina em etanol. MS (ES)m/z 397, 2 ([M+H]+); HRMS: calculado para C24H29FN2O2 + H+,397,22858; observado (ESI, [M+H]+), 397,2283.
Exemplo 104: Cloridrato de 5'-fluoro-1'-[(ISr2R)-2-hidróxi-3-morfolin-4-il-l-fenilpropil]spiro[cicloexano-1, 3' -indol] -cloridrato de 5' -fluoro-1' - [ (15, 2.R) -2-hidróxi-3-morfolin-4-il-l-fenilpropil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H)-ona foipreparado partindo da 1' -[(1S, 2S)-2, 3-diidróxi-l-fenil-propil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona(partindo do Exemplo 30, Etapa 2), substituindo a morfolinapela solução de metilamina em etanol. MS (ES) m/z 439,1( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C26H3iFN2O3 + H+, 439,23915;observado (ESI, [M+H]+), 439,2392.
Exemplo 105: Cloridrato de Iy -[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-5'-metoxispiro[cicloexano-1, 3' -2' (1 'H) -ona
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, oindol] -2' (IrH) -ona<formula>formula see original document page 266</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 1, a5'-metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona foi prepa-rada partindo do 5-metoxioxindol.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a1' -[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-5'-metoxispiro[ciclo-exano-1,3'-indol]-2' (1' H)-ona foi preparada partindo da 5'-metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil]-5'-metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (l' H) -ona foipreparado partindo da 1' - [(1S, 2S) -2, 3-diidróxi-l-fenilpro-pil]-5'-metoxispiro [cicloexano-1, 3'-indol]-2' (l'/í)-ona. MS(ES) m/z 395, 2 ([M+H]+); HRMS: calculado para C24H30N2O3 + H+,395,23292; observado (ESI, [M+H]+), 395,2313.
Exemplo 106: Cloridrato de 1'-[(ISr2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-6'-metoxispiro[cicloexano-1, 3' -indol]-2' (1Ή)-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 1, a6' -metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1Ή)-ona foi prepa-rada partindo do 6-metoxioxindol.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, al'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-6'-metoxispiro[ciclo-exano-1, 3'-indol] -2' (1Ή) -ona foi preparada partindo da 6'-metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (l' tf) -ona.
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1'-[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil] -6' -metoxispiro [cicloexano-1, 3' -indol] -2'.(1' H) -ona foipreparado partindo da 1'-[(1S, 2S)-2, 3-diidróxi-l-fenilpro-pil] -6' -metoxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona. MS(ES) m/z 395, 1 ([MtH]+); HRMS: calculado para C24H30N2O3 + H+,395,23292; observado (ESI, [MtH]+), 395,2317.
Exemplo 107: Cloridrato de 1'-[(ISr2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-5'-carbonitrila
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 1, a2'-oxo-1',2'-diidrospiro [cicloexano-1,3'-indol]-5'-carboni-trila foi preparada partindo do 5-ciano-oxindol. MS (ES) m/z225, 0 ( [M-H]") .e uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a1' - [ (1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidro-spiro[cicloexano-1,3'-indol]-5'-carbonitrila foi preparadapartindo da 2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1, 3'-indol] -5'-carbonitrila. MS (ES) m/z 377,1 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1' -[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3' -indol]-5' -carbonitrila foi preparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-1-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-5'-carbonitrila. MS (ES) m/z 390,1 ([MtH]+);HRMS: calculado para C24H27N3O2 + H+, 390, 21760; observado(ESI, [MtH]+), 390,2184.
Exemplo 108: Cloridrato de 1'-[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2'-oxo-1' , 2' -diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-6'-carbonitrila
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 1, a2' -oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-6'-carboni-trila foi preparada partindo do 6-ciano-oxindol. MS (ES) m/z225, 0 ( [M-H]") .
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a1' -[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidro-spiro[cicloexano-1,3'-indol]-6'-carbonitrila foi preparadapartindo da 2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-6'-carbonitrila. MS (ES) m/z 377, 1 ([MtH]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 1' -[(15,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-6' -carbonitrila foi preparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1, 3'-indol]-6'-carbonitrila. MS (ES) m/z 390,2 ([M+H]+);
HRMS: calculado para C24H27N3O2 + H+, 390, 21760; observado(ESI, [M+H]+) , 390, 2186.
Exemplo 109: Cloridrato de 4',5'-difIuoro-Ir -[(1S,2R)-2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]spiro[cicloexano-1, 3f-indol] -2' (IrH) -ona
<formula>formula see original document page 269</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 1, a4', 5'-difluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona foipreparada partindo do 4,5-difluoro-oxindol. MS (ES) m/ζ238, 1 ( [M+H] +).
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenilpropil]-4',5' -difluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H)-ona foi preparada partindoda 4' , 5' -difluorospiro [cicloexano-1, 3' -indol] -2' (l'/í)-ona.MS (ES) m/z 388, 1 ( [M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de 4' , 5' -difluoro-1' - [ (1S, 2R) -2-hidróxi-3- (metila-mino)-1-fenilpropi1]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H) -onafoi preparado partindo da 1'-[(1S,2S)-2,3-diidróxi-l-fenil-propil]-4',5'-difluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1fH)-ona. MS (ES) m/z 401,2 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC23H26F2N2O2 + H+, 401, 20351; observado (ESI, [M+H]+), 401,204.
Exemplo 110: Cloridrato de 7'-fluoro-1'-[(ISr2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2f (1fH)-ona
<formula>formula see original document page 270</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 4, a7'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1' H)-ona foi pre-parada partindo da 7-fluoro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona(partindo do Exemplo 62, Etapa 3), substituindo o 1,5-dibromopentano pelo iodeto de metila. MS (ES) m/z 220[ (M+H) +].
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 5, aIf-fluoro-1'-((1S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)spiro[cicloexano-1,3'-indolin]-2'-ona foi preparada partindoda 7'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (1' H) -ona, subs-tituindo o [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol(partindo do Exemplo 24, Etapa 1) pelo [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 388 [(M+H)+j.
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 6, ocloridrato de 7'-fluoro-1'- [ (15,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[cicloexano-1, 3' -indol]-2'(1' H)-ona foi preparado partindo da 7'-fluoro-1'-((1S, 2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)spiro[cicloexano-1,3'-in-dolin]-2'-ona. MS (ES) m/z 401 [(M+H)+].
Exemplo 111: Cloridrato de 1'-[(15,2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-6'-fluorospiro[cicloexano-
1, 3'-indol] -2? (IyH)-Ona
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 2, a1' -[(1S, 2S)-1-(3-clorofenil)-2,3-diidroxipropil]-6'-fluoro-spiro [cicloexano-1, 3'-indol]-2'(1'fí)-ona foi preparada par-tindo da 6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona(partindo do Exemplo 29, Etapa 1) e do [(2R,3R)-3-(3-clorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 69,Etapa 5). MS (ES) m/ζ 403, 9 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 27, Etapa 3, ocloridrato de Ir-[ (ISf 2R)-1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1, 3' -indol]-2'(l'JÍ)-ona foi preparado partindo da 1' - [ (1S, 2S)-1- (3-clorofenil)-2,3-diidroxipropil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3' -indol] -2' (1Ή) -ona. MS (ES) m/z 417,1 ([M+H]+); HRMS:calculado para C23H26ClFN2O2 + H+, 417, 17396; observado (ESI,[M+H] +) , 417, 1739.
Exemplo 112: Cloridrato de 1-[(1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3, 3-dimetil-1,3-diidro-2ff-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 272</formula>
A 7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona(0,52 g, 3,0 mmoles, do Exemplo 69, Etapa 4) foi dissolvidaem Nr N-dimetilformamida (3 mL) e o hidreto de sódio (0,17 g,4,4 mmoles, 60% em peso de suspensão em óleo mineral) foiadicionado em partes ao longo de 15 minutos e a mistura foiagitada mais 30 minutos. Em um frasco separado, o [(2i?, 3.R)-3-(3-fluoro-5-clorofenil)oxiran-2-il]metanol (1,2 g, 5,9mmoles, do Exemplo 70, Etapa 3) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (3 mL) e o isopropóxido de titânio (1,76mL, 5,9 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada 30minutos. A solução de isopropóxido/epóxido de titânio foientão adicionada à solução de sal de sódio de oxindol emgotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante24 horas. A mistura foi então cuidadosamente extingüida comácido clorídrico aquoso a 2 N e diluída com 200 mL de ácidoclorídrico aquoso a 2 N (o uso do ácido clorídrico éessencial para prevenir a precipitação dos sais de titânio ea emulsificação subseqüente). A mistura foi extraída comacetato de etila e então as camadas orgânicas foramcombinadas, lavada com água e salmoura saturada, secas emsulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Isco (Redisep, sílica, gradiente de 20% até100% de acetato de etila em hexano) para fornecer 1,01 g da1-[(1S,2S)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil] -7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona na forma de umóleo pegajoso com 82% de pureza. MS (ES) m/ζ 382, 0 ([M+H]+) .
A 1-[(1S,2S)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,3-dii-droxipropil] -7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona(1,0 g, 2,6 mmoles) foi dissolvida em piridina (3 mL) e ocloreto de p-toluenossulfonila (0,55 g, 2,9 mmoles) foiadicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura de reação então foi diluída com éter dietílico elavada com água, ácido clorídrico aquoso a 2 N, sulfato decobre saturado, ácido clorídrico aquoso a 2 N e salmourasaturada. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 produto bruto foi dissolvido imediatamente nasolução de metilamina (8,0 M em etanol, 20 mL) e agitadodurante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida e purificada por cromatografia (sílica, 5% demetanol saturado com amônia em clorofórmio) para fornecer a1- [ (1S, 22?) -1- (3-cloro-5-fluorofenil) -2-hidróxi-3- (metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (0,098g) na forma de um óleo incolor. A base livre foi dissolvidaem metanol (10 mL) e tratada com solução de cloreto dehidrogênio (1,0 M em éter dietilico, 1,0 equivalente). Amistura foi concentrada a vácuo então dissolvida em 10 mL deágua e liofilizada para fornecer 87 mg do cloridrato de 1-[(1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona. MS(ES) m/z 395,0 ([M+H]+). Pureza da HPLC 100,0% em 210-370nm, 8,3 min.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6 mm, 1,2mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH)durante 10 min, espera de 4 min.
Exemplo 113: Cloridrato de (1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2, 3-diidro-lff-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, Etapa 5, ocloridrato de (1S, 2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2 , 3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparadopartindo do (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(2, 3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol (partindo do Exemplo 70,Etapa 4) na forma de um pó branco. HRMS: calculado paraCi8H20CIFN2O + H+, 335, 1321; observado (ESI, [M+H]+), 335, 1318.Exemplo 114: Cloridrato de (1S, 2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 275</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 52, Etapa 2, a7-fluoro-3,3-dimetilindolina foi preparada partindo da 7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (partindo doExemplo 69, Etapa 4) na forma de um pó branco. MS (ES) m/z166,1 ( [M+H]+ ) ; HRMS: calculado para Ci0H12FN + H+, 166,1032;observado (ESI, [M+H]+), 166,1040.
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, o(2Sr3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol foi preparado par-tindo da 7-fluoro-3,3-dimetilindolina e do [(2R,3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo70, Etapa 3) na forma de uma goma âmbar. MS (ESI) m/z 368,1( [M+H]+) ; HRMS: calculado para Ci9H2OClF2NO2 + H+, 368, 1223;observado (ESI, [M+H]+), 368,1234.
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, Etapa 5, ocloridrato de (1S,2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol foi preparado partindo do (2S,3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(7-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propano-1,2-diol na forma de um sólido marfim. MS (ES)m/z 381,1 ( [M+H]+) ; HRMS: calculado para C20H23ClF2N2O + H+,381,1540; observado (ESI, [M+H]+), 381,1533.
Exemplo 115: Cloridrato de (1S, 2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lff-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 276</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, o(2Sr3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lfí-indol-l-il) propano-1, 2-diol foi preparado partindo da3,3-dimetilindolina e do [(2R, 3R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 70, etapa 3) naforma de uma goma marrom claro. MS (ESI) m/z 350,0 ([MtH]+);HRMS: calculado para Ci9H2iC1FN02 + H+, 350, 1318; observado(ESI, [M+H]+), 350, 1293.
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, Etapa 5, ocloridrato de (1S, 2R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3, 3-dimetil-2, 3-diidro-l.H-indol-l-il) -3- (metilamino) propan-2-olfoi preparado partindo do (2S, 3S)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- (3, 3-dimetil-2, 3-diidro-lJí-indol-l-il) propano-1, 2-diol naforma de um pó branco. MS (ES) m/z 363, 1 ([M+H]+); HRMS:calculado para C20H24ClFN2O + H+, 363,1634; observado (ESI,[MtH]+), 363, 1622.Exemplo 116: Cloridrato de 7'-fluoro-1'-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2' (1'tf)-ona
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 4, a7'-fluorospiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2' (1' tf) -ona foi pre-parada partindo da 7-fluoro-1, 3-diidro-2tf-indol-2-ona(partindo do Exemplo 62, Etapa 3), substituindo o 1,3-dibromopropano pelo iodeto de metila. MS (ES) m/z 192[ (M+H) +] .
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 5, a7'-fluoro-1'-((1S,2S)-1- (3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)spiro[ciclobutano-1,3'-indolin]-2'-ona foi preparada partindoda 7'-fluorospiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'tf)-ona,substituindo o [(2R, 3R) -3- (3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol(partindo do Exemplo 24, Etapa 1) pelo [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 360 [(M+H)+].
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, etapa 6, ocloridrato de 7'-fluoro-1'-[(15,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2' (1' tf)-ona foi preparado partindo da 7'-fluoro-1'-((1S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)spiro[ciclobutano-1,3'-indolin]-2'-ona. MS (ES) m/z 373 [(M+H)+].Exemplo 117: Cloridrato de 7'-fluoro-1'-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2' (1' H) -ona
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 4, a7'-fluorospiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2' (1' H)-ona foi pre-parada partindo da 7-fluoro-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (par-tindo do Exemplo 62, Etapa 3), substituindo o 1,4-dibromobutano pelo iodeto de metila. MS (ES) m/z 206[ (M+H) +] .
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 5, a7'-fluoro-1'-((1S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)spiro[ciclopentano-1,3'-indolin]-2'-ona foi preparada par-tindo da 1'-fluorospiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2' (l'fí)-ona, substituindo o [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 24, Etapa 1) pelo [{2Rr3R)-3-(3, 5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 374[ (M+H) +] .
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 6, ocloridrato de 7'-fluoro-1'-[(IS12R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]spiro[ciclopentano-1,3'-indol]-2' (!' H)-ona foi preparado partindo da 1'-fluoro-1'-((1S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)spiro[ciclopentano-1,3'-indolin]-2'-ona. MS (ES) m/z 387 [(M+H)+].Exemplo 118: Cloridrato de 6-fluoro-1-[(ISr2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3- (metilamino)propil]-3,3-dimetil-
1,3-diidro-2H-indol-2-ona
hexanos (2x) (60% em óleo, 14 g, 350 mmoles) em dimetilsulfóxido (300 mL) foi adicionado o malonato de dimetila (46g, 350 mmoles) em gotas a 23°C. A mistura de reação foiaquecida a 100°C durante 45 minutos, então resfriada a 23°Ce o 2,5-difluoronitrobenzeno (25 g, 160 mmoles) foiadicionado. A mistura foi agitada a 23°C durante 30 minutos,então aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura resfriadafoi vertida em uma mistura de cloreto de amônio aquososaturado (1,2 L), acetato de etila (250 mL) e hexanos (250mL) . A fase orgânica foi separada e lavada com cloreto deamônio aquoso saturado (500 mL) , água (3 χ 500 mL) esalmoura saturada (500 mL) e seca em sulfato de magnésioanidro. A concentração sob pressão reduzida forneceu umsólido amarelo oleoso (47 g) que foi recristalizado partindoda fervura de 20% de acetato de etila-hexanos (ca. 300 mL)para fornecer o (4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetila(35 g, 81%) na forma de prismas brancos lustrosos. MS (ES)m/z 270 [ (M-H) "] .
F
A uma solução de hidreto de sódio lavada com(4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dimetil (5,0 g,18 imoles) , o cloreto de lítio (1,6 g, 38 mmoles) e a água(0,33 g, 18 mmoles) foram combinados em dimetil sulfóxido(100 mL) e aquecidos a 100°C. Após 21 horas, a soluçãoresfriada foi vertida em uma mistura agitada de salmourasaturada (200 mL) e acetato de etila (200 mL) . As fasesforam separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato deetila (200 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura saturada (2 χ 200 mL) , secos em sulfatode sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida para fornecer um óleo escuro (4,0 g) que foidissolvido em diclorometano e pré-adsorvido em sílica gel(10 g). A cromatografia em coluna instantânea (sílica 190 g,5%, 10%, 20% de acetato de etila/hexanos) forneceu o (4-fluoro-2-nitrofenil)acetato de metila (2,1 g, 54%) na formade um óleo amarelo. MS (ES) m/z 212 [(M-H)-].
o (4-fluoro-2-nitrofenil)acetato de metila (7,1 g,33 mmoles) e o pó de ferro (7,4 g, 130 mmoles) foramcombinados em ácido acético glacial (65 mL) e aquecidos a100°C. Após 2 horas, a mistura resfriada foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila quente (100 mL) , filtrado através de Celite e lavadocom acetato de etila quente (100 mL) . 0 filtrado foi lavadocom ácido clorídrico aquoso a 1 N (3 χ 100 mL) e salmourasaturada (100 mL), seco em sulfato de sódio anidro, filtradoe concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólidomarrom. A trituração com 5% de acetato de etila-hexanos (100mL) forneceu a 6-fluoro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (4,8 g,96%) na forma de um sólido castanho. MS (ES) m/z 150 [(M-H)"].
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 4, a6-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foi preparadapartindo da 6-fluoro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona. MS (ES) m/ζ180 [ (M+H) +] .
De uma maneira análoga ao Exemplo 62, Etapa 5, a6-fluoro-l-((1S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)-3,3-dimetilindolin-2-ona foi preparada partindo da 6-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona, substituindo o [(2 R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exem-plo 24, etapa 1) pelo [(2R,3R)-3-(3,5-difluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 348 [(M+H)+],
Uma solução de 6-fluoro-1-((1S,2S)-1-(3-fluoro-fenil)-2,3-diidróxi propil)-3,3-dimetilindolin-2-ona (0,32g, 0,92 mmol) em tetraidrof urano (4,5 mL) foi tratada comtrifenilfosfino (0,30 g, 1,1 mmol) a 23°C. Quando a soluçãofoi formada, a iV-clorosuccinimida (0,15 g, 1,1 mmol) foiadicionada. Após 1 hora adicional, a solução de reação foiconcentrada a vácuo em um pequeno volume e pré-adsorvida emsilica gel (1 g) . A cromatografia ISCO CombiFlash Companion(12 g de silica RediSep, 30 mL/min, 0-30% de acetato deetila/hexano) forneceu a 1-((1S, 2S)-3-cloro-l-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxipropil)-6-fluoro-3,3-dimetilindolin-2-ona(0,12 g, 35%) na forma de um óleo translúcido quase incolor.MS (ES) m/z 366 [ (M+H)+] .
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 6, ocloridrato de 6-fluoro-l-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foi preparado partindo da 1-((1S,2S)-3-cloro-l-(3-fluorofenil)-2-hidroxipropil)-6-fluoro-3,3-dimetilindolin-2-ona. MS (ES) m/ζ 361 [(M+H)+].
Exemplo 119: Cloridrato de (1S, 2R)-1-(7-Fluoro-2,3-diidro-
<formula>formula see original document page 282</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, a 7-fluoroindolina foi preparada partindo do 7-fluoroindol naforma de um liquido translúcido. MS (ESI) m/z 138 ([M+H]+).
De uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 3, o(2S, 3S)-3-(7-fluoroindolin-l-il)-3-fenilpropano-1,2-diol foipreparado partindo da 7-fluoroindolina na forma de um sólidobranco. MS (ESI) m/z 288,1 ([M+H]+).
Uma mistura de {2S, 35)-3-(7-fluoroindolin-l-il)-3-fenilpropano-1,2-diol (1,09 g, 3,8 mmoles) e trifenilfosfino(1,49 g, 5,7 mmoles) foi dissolvida em tetraidrofurano (30mL). A esta foi adicionada a N-clorosuccinimida (0,76 g, 5,7mmoles) e a mistura de reação foi adicionalmente agitada àtemperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi entãoconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor Biotage Horizon (FlasH 40 M, sílica, gradiente de 0% deacetato de etila/hexano até 40% de acetato de etila/hexano)para fornecer o (1S,2S)-3-cloro-l-(7-fluoroindolin-l-il)-l-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-olfenilpropan-2-ol na forma de um óleo translúcido. MS (ESI)m/z 306 ( [M+H] +) .
o (1S,2S)-3-cloro-l-(7-fluoroindolin-l-il)-1-fenil-propan-2-ol (0,49 g, 1,6 mmol) foi tratado com uma soluçãode metilamina em etanol (2,0 M, 8 mL, 16 mmoles) e a soluçãofoi agitada em um frasco selado à temperatura ambientedurante 15 horas. Após a diluição com a solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, a mistura foi extraída comuma solução de diclorometano/isopropanol (3/1). 0 extratofoi lavado com água e salmoura, seco em sulfato de sódioanidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi cristalizado partindo de diclorometanoatravés da adição de uma quantidade mínima de acetato deetila e éter dietílico para fornecer o composto do títulocloridrato de (ISf 2R)-1-(7-fluoro-2,3-diidro-lH-indol-l-il) -3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol na forma de um sólidobranco. MS (ES) m/z 300, 9 ([M+H]+); Pureza da HPLC 92,9% em210-370 nm, 7,3 min.; Xterra RP18, 3,5u, coluna de 150 χ 4,6mm, 1,2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3,5/ACN+MeOH) durante 10 min, espera de 4 min. HRMS: calculadopara Ci8H2iFN20 + H+, 301, 17107; observado (ESI, [M+H]+),301,1695.
Exemplo 120: Cloridrato de 4-fluoro-3-[(15,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1-fenil-1, 3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona<formula>formula see original document page 284</formula>
Etapa1: A uma solucao de 2,6-di-fluoronitrobenzeno(2,0 g, 6,28 mmoles) e anilina (d 1, 022, 1, 15 mL, 12,6ramoles) em NfN-dimetilformamida seca (10 mL) foi adicionadoo tert-butóxido de potássio (1,40 g, 12,5 mmoles) em partes.Após 16 horas à temperatura ambiente, a mistura de reaçãofoi vertida em uma solução de cloreto de amônio aquososaturado e extraída com diclorometano (2 χ 50 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 χ 50mL), secas em sulfato de magnésio anidro, filtradas econcentradas sob pressão reduzida para fornecer a 3-fluoro-2-nitro-N-fenilanilina bruta (1,15 g, 78%), que foiutilizada na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: Uma mistura de 3-fluoro-2-nitro-N-fenilanilina (1,15 g, 4,9 mmoles) e paládio em carvão (10%,ca. de 200 mg) em metanol (30 mL) foi hidrogenada (0,34 MPa(50 psi) de H2) em um aparato de agitação de Parr. Após 2horas, o catalisador foi removido por filtração através deum bloco de celite e o celite foi lavado com metanol fresco(20 mL). As camadas de metanol combinadas foram concentradassob pressão reduzida e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna (sílica, 1:0 até 9:1 hexanos:acetatode etila) para fornecer a 3-fluoro-Nl-fenilbenzeno-1,2-diamina (0,47 g, 47%). MS (ES) m/z 203,2 ([M+H]+).
Etapa 3: A uma solução agitada de 3-fluoro-Nl-fenilbenzeno-1,2-diamina (0,247 g, 1,22 mmol) em tetraidro-furano seco (10 mL) foi adicionado o carbonil diimidazol(0,21 g, 1,30 mmol) sob nitrogênio. Após 30 minutos, a 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalitica) foi adicionadae a reação agitada durante a noite. Após 16 horas uma parteadicional de carbonil diimidazol foi adicionada (0,21 g, 1,3mmol) e a agitação foi mantida. Após 48 horas, a mistura dereação foi diluída com acetato de etila (ca. de 50 mL) eextraída com uma solução de hidróxido de sódio (2 N, 2 χ 25mL). Os extratos básicos combinados foram lavados comacetato de etila e então acidificados (ácido clorídrico, pH1) . O produto foi coletado por filtração e foi então lavadocom água, hexanos e ar seco para fornecer a 4-fluoro-l-fenil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,117 g, 42%) na formade um sólido branco. MS (ES) m/z 228,9 ([MtH]+).
Etapa 4: O hidreto de sódio (60% em óleo, 33 mg,0,89 mmol) foi adicionado à 4-fluoro-l-fenil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,102 g, 0, 447 mmol) em Nf N-dime-tilformamida seca (3 mL) sob nitrogênio e a mistura agitadadurante 20 minutos. Em um frasco separado, o [(2R,3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol (partindo do Exemplo 24,Etapa 1, 0,15 g, 0,89 mmol) em dimetilformamida seca (3 mL)foi tratado com tetra iso-propóxido de titânio (0,26 mL,0,89 mmol). Após 20 minutos esta mistura foi adicionadaàquela preparada primeiramente. Após 16 horas a mistura dereação foi extingüida através da adição de uma solução deácido clorídrico aquoso a 2 N, extraída com acetato deetila, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então purificado5 por cromatografia em coluna (sílica, 1:0 até 0:1 hexanos:acetato de etila) para fornecer a 4-fluoro-3-((ISr2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)-1-fenil-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,146 g, 82%), que foi utilizada sem avaliaçãoadicional.
Etapa 5: A uma solução de 4-fluoro-3-((ISf2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil)-1-fenil-lH-benzo[d]imi-dazol-2(3H)-ona (0,146 g, 0,37 mmol) em piridina seca (3 mL)foi adicionado o cloreto de p-toluenossulfonila (0,076 g,0,39 mmol) . Após 3 horas, uma parte adicional de cloreto dep-toluenossulfonila (0,050 g, 0,27 mmol) foi adicionada e areação foi agitada durante a noite. Após 16 horas a misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução desulfato de cobre II aquosa saturada (x 2) e água, seca emsulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 resíduo foi então dissolvido em solução demetilamina (8M em etanol, 10 mL) e agitado durante a noite.Após 16 horas, a mistura foi evaporada sob pressão reduzidae o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado comuma solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 N (10 mL) eágua, seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concen-trado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna (sílica, 100:0 até 95:5diclorometano: metanol saturado com amônia) para fornecer a4-fluoro-3-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilami-no)propil]-1-fenil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (O,027g, 16%) . O sólido foi então dissolvido em etanol e tratadocom uma solução de ácido clorídrico a 2 N (0,1 mL) concen-trado sob pressão reduzida e triturado com éter dietílicopara fornecer o cloridrato de 4-fluoro-3-[(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1-fenil-l, 3-di-idro-2i/-benzimidazol-2-ona (6 mg) na forma de um sólidobranco. HRMS: calculado para C23H21F2N3O2 + H+, 410,16746;observado (ESI, [MtH]+), 410,1662.
Exemplo 121: Cloridrato de 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[(15, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-
tert-butóxido de potássio (3,5 g, 31,3 mmoles) e a 3-fluoroanilina (3,47 g, 31,3 mmoles) em dimetilsulfóxidoanidro (20 mL) foram agitados à temperatura ambiente. Apósser completada, a reação foi fracionada entre uma solução decloreto de amônio saturada (50 mL) e acetato de etila (50mL). A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magné-sio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0
1,3-diidro-2tf-benzimidazol-2-ona
F
0 2,6-difluoronitrobenzeno (5 g, 31,4 mmoles), oproduto foi purificado on silica gel para fornecer a (3-fluoro-2-nitro-fenil)-(3-fluoro-fenil)-amina que foi utili-zada diretamente na etapa seguinte.
Uma solução de (3-Fluoro-2-nitro-fenil)-(3-fluoro-fenil)-amina (3,27 g, 13 mmoles) em metanol (50 mL) foihidrogenada em 10% de paládio sobre carbono (ca. de 200 mg)a 0,34 MPa (50 psi). Após a redução ser completada, a reaçãofoi filtrada através de um bloco de celite e concentrada emsilica gel. 0 produto foi purificado em silica gel parafornecer a 3-fIuoro-Nl-(3-fluorofenil)benzeno-1, 2-diamina(1,26 g, 44%). MS (ES) m/z 221 ([M+H]+); HRMS: calculadopara Ci2H10F2N2 + H+, 221, 08848; observado (ESI, [M+H]+),221,0858.
A 3-fluoro-Nl- (3-fluorofenil)benzeno-1,2-diamina(1,15 g, 5,22 mmoles) e o carbonil diimidazol (1,46 g, 9mmoles) em dioxano (20 mL) foram agitados à temperaturaambiente durante 16 horas. Após ser completada, a reação foifracionada entre ácido clorídrico a 1 N (100 mL) e acetatode etila (100 mL) . Os produtos orgânicos foram secos emsulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sobpressão reduzida para fornecer a 4-fluoro-l-(3-fluorofenil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (0,75 g, 59%). MS (ES) m/z247, 0 ( [MtH]+) .
De uma maneira análoga ao Exemplo 120, Etapa 4, a4-fluoro-l-(3-fluorofenil)-3-[(1S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona foi prepa-rada partindo da 4-fluoro-l-(3-fluorofenil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona e o [(2R, 3R)-3-(3-fluorofenil)oxiran-2-il]metanol. MS (ES) m/z 415,0 ([M+H]+); HRMS: calculado paraC22Hi7F3N2O3 + H+, 415, 12640; observado (ESI, [M+H]+), 415, 1263.
A uma solução de 7-fluoro-1-[ (1S, 2S)-1-(3, 5-cloridrato de 4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[(1S, 2R)-1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1, 3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona foi preparado partindo da 4-fluoro-l-(3-fluorofenil)-3-[(1S,2S)-1-(3-fluorofenil)-2,3-diidroxipropil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona. HRMS: calculado paraC23H20F3N3O2 + H+, 428,15804; observado (ESI, [M+H]+),428,1581.
Exemplo 122: 1-[(15, 2-R)-3-amino-l-(3, 5-dif luorof enil) -2-hi-droxipropil] -7-fluoro-3, 3-dimetil-l, 3-diidro-2.ff-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 289</formula>
De uma maneira análoga ao Exemplo 25, Etapa 5, odifluorofenil)-2,3-diidroxipropil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona (2,21g, 6,05 mmoles, do Exemplo 62, Etapa 5) emtetraidrofurano (30 mL) foi adicionado o trifenilfosfino(l,98g, 7,56 mmoles). A mistura foi agitada à temperaturaambiente até que todo o trifenilfosfino fosse dissolvido. Aesta solução foi então adicionada a N-clorosuccinimida(l,01g, 7,56 mmoles) e foi permitido que a mistura resul-tante fosse agitada à temperatura ambiente durante 50minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado utilizando coluna de sílica gel(eluindo com um gradiente de 0% até 40% de acetato de etilaem hexano) para fornecer o intermediário de cloreto (l,85g,80%) .
A uma solução do cloreto acima (0,35 g, 0,9 mmol)em Nr Af-dimetilformamida seca (5 mL) foram adicionados oiodeto de sódio (0,15 g, 1 mmol) e a azida sódica (0,16g,2,3 mmoles). A mistura foi aquecida a 70°C durante 18 horas,então vertida em uma solução saturada de cloreto de amônio(80 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila(3x20 mL) , os extratos orgânicos combinados foram secos emsulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo obtido foi então coletado emmetanol (20 mL) e 5% de paládio em carbono foramadicionados. A mistura foi submetida à hidrogenação (0,27MPa (40 psi) de H2) durante 2 horas e então filtrada atravésde um bloco de celite para remover o paládio em carbono. 0filtrado foi concentrado e purificado em uma coluna desílica gel (9% de metanol em cloreto de metileno) parafornecer a 1-[(1S, 2R)-3-amino-l-(3,5-difluorofenil)-2-hidro-xipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona naforma de um óleo. A base livre foi dissolvida em éter (10mL) e tratada com solução de cloreto de hidrogênio (1,0 M eméter dietílico, 1,0 equivalente). 0 precipitado branco foicoletado e seco a vácuo então dissolvido em 10 mL de água eliofilizado no cloridrato de 1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3, 5-difluorofenil)-2-hidroxipropil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l, 3-di-idro-2H-indol-2-ona. MS (ES) m/z 364, 9 ( [M+H]+) .Linhagens de Células, Reagentes de Cultura e Ensaios
Células MDCK-Net 6, transfectadas de forma estávelcom hNET humano (Pacholczyk, T., R. D. Blakely e S.G. Amara,Naturer 1991, 350(6316): p. 350-4) foram cultivadas em meiode cultura contendo DMEM com alta concentração de glicose(Gibco, No. de Catálogo 11995), 10% de FBS (dialisado,inativado termicamente, US Bio-Technologies, Lote FBD1129HI)e 500 μς/πιΐ de G418 (Gibco, No. de Catálogo 10131) . Ascélulas foram plaqueadas a 300.000/frasco T75 e as célulasforam divididas duas vezes por semana. A linhagem de célulasJAR (coriocarcinoma placentário humano) foi obtida na ATCC(No. de Catálogo HTB-144). As células foram cultivadas emmeio de cultura contendo RPMI 1640 (Gibco, No. de Catálogo72400), 10% de FBS (Irvine, No. de Catálogo 3000), 1% depiruvato de sódio (Gibco, No. de Catálogo 1136) e 0,25% deglicose. As células foram plaqueadas a 250.000 células/frasco T75 e divididas duas vezes por semana. Para todos osensaios, as células foram plaqueadas em placas esterilizadasde 96 poços Wallac (PerkinElmer, No. de Catálogo 3983498).
Ensaio de Captação de Norepinefrina (NE)
No dia 1, as células foram plaqueadas a 3.000células/poço em meio de cultura e mantidas em uma incubadorade células (37°C, 5% de CO2) . No dia 2, o meio de culturafoi substituído por 200 μΐ de tampão de ensaio (25 mM deHEPES; 120 mM de NaCl; 5 mM de KCl; 2,5 mM de CaCl2; 1,2 mMde MgSO4; 2 mg/mL de glicose (pH 7,4, 37°C)) contendo 0,2mg/mL de ácido ascórbico e 10 μΜ de pargilina. As placascontendo células com 200 μL de tampão de ensaio foramequilibradas durante 10 minutos a 37°C antes da adição doscompostos. Uma solução estoque de desipramina foi preparadaem DMSO (10 mM) e fornecida aos poços em triplicata contendocélulas para uma concentração de teste final de 1 μΜ. Osdados provenientes destes poços foram utilizados paradefinir a captação de NE inespecifica (captação mínima deNE). Os compostos de teste foram preparados em DMSO (10 mM)e diluídos em tampão de ensaio de acordo com a faixa deteste (1 até 10.000 nM) . Vinte e cinco microlitros de tampãode ensaio (captação máxima de NE) o do composto de testeforam adicionados nos poços em triplicata contendo ascélulas em 200 μΐ; of tampão de ensaio. As células em tampãode ensaio com os compostos de teste foram incubadas durante20 minutos a 37°C. Para iniciar a captação de NE, a [3HJNEdiluída em tampão de ensaio (concentração final de ensaio de120 nM) foi fornecida em alíquotas de 25 μ]1 a cada poço e asplacas foram incubadas durante 5 minutos (37°C) . A reaçãofoi terminada através da decantação do sobrenadante daplaca. As placas contendo as células foram lavadas duasvezes com 200 μ]1 de tampão de ensaio (37°C) para remover oligante radioativo livre. As placas foram então invertidas,deixadas secar durante 2 minutos, então reinvertidas e secasao ar durante mais 10 minutos. As células foram lisadas emμΐ, de solução de NaOH a 0,25 N (4°C), colocadas em umamesa agitadora e agitadas vigorosamente durante 5 minutos.Após a Iise das células, 75 μι do coquetel de cintilaçãoforam adicionados em cada poço e as placas foram seladas comfita de filme. As placas foram retornadas para a mesaagitadora e foram agitadas vigorosamente durante um mínimode 10 minutos para garantir o fracionamento adequado dassoluções orgânicas e aquosas. As placas foram contadas em umcontador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para coletar osdados de cpm brutos.
Ensaio de Captação de Serotonina (5-HT)Os métodos para a recaptação funcional de 5-HTutilizando a linhagem de células JAR foram modificadosutilizando um relato anterior da literatura (Prasad eoutros, Placenta, 1996, 17(4): 201-7). No dia 1, as célulasforam plaqueadas a 15.000 células/poço em placas de 96 poçoscontendo o meio de cultura (RPMI 1640 com 10% de FBS) emantidas em uma incubadora de células (37°C, 5% de CO2) . Nodia 2, as células foram estimuladas com estaurosporina (40nM) para aumentar a expressão do transportador de 5-HT [17].No dia 3, as células foram removidas da incubadora decélulas duas horas antes do ensaio e mantidas à temperaturaambiente para equilibrar o meio de cultura à concentração deoxigênio do ambiente. Subseqüentemente, o meio de culturafoi substituído por 200 μΐ; de tampão de ensaio (25 mM deHEPES; 120 mM de NaCl; 5 mM de KCl; 2,5 mM de CaCl2; 1,2 mMde MgSO4; 2 mg/mL de glicose (pH 7,4, 37°C) ) contendo 0,2mg/mL de ácido ascórbico e 10 μΜ de pargilina. Uma soluçãoestoque de paroxetina (AHR-4389-1) foi preparada em DMSO (10mM) e fornecida aos poços em triplicata contendo as célulaspara uma concentração de teste final de 1 μΜ. Os dadosprovenientes destes poços foram utilizados para definir acaptação de 5-HT inespecífica (captação mínima de 5-HT). Oscompostos de teste foram preparados em DIVISO (10 mM) ediluídos em tampão de ensaio de acordo com a faixa de teste(1 até 1.000 nM) . Vinte e cinco microlitros de tampão deensaio (captação máxima de 5-HT) ou do composto de teste5 foram adicionados diretamente aos poços em triplicatacontendo as células em 200 μΙ; de tampão de ensaio. Ascélulas foram incubadas com o composto durante 10 minutos(37°C). Para iniciar a reação, o sulfato de [3HJhidroxi-triptamina creatinina diluído em tampão de ensaio foi10 fornecido em alíquotas de 25 μΙ; a cada poço para umaconcentração de teste final de 15 nM. As células foramincubadas com a mistura de reação durante 5 minutos a 37°C.A reação de captação de 5-HT foi terminada através dadecantação do tampão de ensaio. As células foram lavadas15 duas vezes com 200 μΐ, de tampão de ensaio (37°C) pararemover o ligante radioativo livre. As placas foraminvertidas e deixadas secar durante 2 minutos, entãoreinvertidas e secas ao ar durante mais 10 minutos.Subseqüentemente, as células foram lisadas em 25 μΐ; de NaOH20 a 0,25 N (4°C) então colocadas em uma mesa agitadora eagitadas vigorosamente durante 5 minutos. Após a Iise dascélulas, 75 μΐ; do coquetel de cintilação foram adicionadosaos poços, as placas foram seladas com fita de filme ecolocadas novamente na mesa agitadora durante um mínimo de25 10 minutos. As placas foram contadas em um contador WallacMicrobeta (PerkinElmer) para coletar os dados de cpm brutos.
Avaliação dos ResultadosPara cada experimento, um fluxo de dados devalores de cpm coletados do contador Wallac Microbeta foibaixado em um programa de aplicação estatística do MicrosoftExcel. Os cálculos dos valores de EC50 foram feitosutilizando o programa de resposta à dose logístico com ambosos lados transformados produzido pelo Wyeth BiometricsDepartment. O programa estatístico utiliza os valores médiosde cpm provenientes dos poços que representam a ligação ou acaptação máxima (tampão de ensaio) e os valores médios decpm provenientes dos poços que representam a ligação ou acaptação mínima ((1 μΜ de desipramina (hNET) ou 1 μΜ deparoxetina (hSERT)). A estimativa do valor de EC50 foicompletada em uma escala logarítmica e a linha foi ajustadaentre os valores de ligação ou de captação máximos emínimos. A representação de todos os dados do gráfico foigerada através da normalização de cada ponto de dado a umamédia percentual baseada nos valores de ligação ou decaptação máximos e mínimos. Os valores de EC50 relatadospartindo de vários experimentos foram calculados através doagrupamento dos dados brutos de cada experimento e daanálise dos dados agrupados como um experimento.
Ensaio de FLIPR de 5-HT2ãCondições das Células:As células CHO transfectadas com o cDNA expres-sando o receptor de 5-HT2a humano são cultivadas em meio deEagle modificado por Dulbecco (Gibco #11995-065) suple-mentado com 10% de soro fetal bovino, aminoácidos nãoessenciais e marcadores de seleção. As células são lavadascom PBS sem Ca2+ e 3 mL de Tripsina são adicionados paradissociar as células. Após uma incubação de 3 minutos, sãoadicionados 7 mL da Solução de Neutralização da Tripsina. Ascélulas são então aspiradas dos frascos e misturadas em umtubo cônico de 50 mL. 10 μΙ, da amostra são utilizados para acontagem das células em um hemacitômetro. As células sãoentão plaqueadas a 40.000 células por poço em placas de 96poços negras esterilizadas com fundos transparentes (VWR#29443-152) durante 24 horas.
Preparação de Placas com Droga:
Duas placas com drogas de 96 poços são preparadaspara cada placa de células. A placa 1 conterá os compostosque serão testados e a placa 2 conterá o agonista DOI (3 nM)para ativar uma resposta de cálcio. Os detalhes específicosda preparação dos compostos estão listados abaixo. Todos oscompostos são produzidos em IX HBSS (Gibco #14175-095)suplementado com 20 mM de HEPES (Gibco #15630-080). Os poçosdas extremidades não são utilizados por causa de um efeito"de beirada" observado nestas células.
Os compostos de referência DOI e 5-HT sãoutilizados como os agonistas padronizados de 5HT. MDL eMianserin são utilizados como os antagonistas seletivos doreceptor de 5HT2a.
Preparação da Placa 1: Placa com o Composto de Teste
Para a seleção dos compostos de teste a 1 μΜ, umestoque a 1 mM é diluído até 19 μΜ (FLIPR fará a diluiçãofinal) e adicionado em 4 poços na placa de teste a 50 μί porpoço. Os padrões para a placa um são o Veículo, 1 μΜ de DOIe 3 nM de MDL.Para a determinação dos valores de IC50, sãogeradas concentrações através da diluição em série de umasolução estoque a 1 mM. No dia do ensaio, as soluções doscompostos de teste de concentrações apropriadas são diluídasem tampão de ensaio como descrito para o teste de uma únicaconcentração. Este procedimento é seguido para garantir quea concentração de solvente é coerente ao longo dasdiluições. A faixa de concentrações de teste típica doscompostos é de IO"10 - IO"5 M em incrementos de meio Iog oude Iog inteiro.
Preparação da Placa 2: Placa com o Agonista (DOI).
Um estoque de DOI a 10 μΜ é diluído até 60 nM eadicionado nos respectivos poços. A estação de pipetagem doFLIPR fará uma diluição adicional de 20 vezes para umaconcentração final de 3 nM. Os padrões para esta placaincluem o Veículo e 3 nM de DOI.
Preparação do Corante de Cálcio:
0 conteúdo do frasco de corante (Molecular Devices#R8090) é dissolvido em 100 mL de IX HBSS suplementado com20 mM de HEPES. As alíquotas podem ser congeladas a -20°Cdurante até uma semana para uso futuro. No dia do ensaio, ocorante é descongelado e diluído até a metade daconcentração. 0 Probenecid (Sigma #P-8761), um inibidor detroca aniônica de cálcio, é produzido fresco partindo do póno dia do experimento e adicionado no Tampão de Cálcio a umaconcentração final de 2,5 mM antes da adição das células.Carregamento da Máquina de FLIPR:É permitido que as células se adiram durante 24horas nas placas de 96 poços. No momento do ensaio, o meiocultivado é removido das células e é substituído por 180 μΐ,por poço de Tampão de Ensaio de Cálcio 3 e são incubadosdurante 1 hora a 370C com 5% de CO2.
As placas de células, compostos e DOI sãocarregadas na máquina de FLIPR. 0 nível de fluorescência dalinha de base é lido uma vez a cada segundo durante 1minuto. 0 composto (10 pL) é transferido da placa decomposto para as células e o nível de fluorescência éregistrado a cada 6 segundos durante 2 minutos paradeterminar qualquer atividade agonista. A fluorescência dalinha de base é novamente registrada a cada segundo durante10 segundos. Para a determinação de antagonistas, 10 yL deDOI a 3 nM são transferidos da placa de DOI para as célulase o nível de fluorescência é registrado a cada 6 segundosdurante 5 minutos. A unidade de pipetagem da máquina deFLIPR completa todas as transferências.
Análise dos Resultados:Única concentração0 estímulo do agonista é expresso como umaporcentagem da resposta observada com DOI a 1 μΜ.
A inibição do antagonista do estímulo de DOI a 3nM é expressa como uma porcentagem da resposta observadacomo DOI a 3 nM isoladamente.Curva de concentraçãoUma função logística de 4 parâmetros é utilizadapara gerar os valores de EC50- Os dados são transformados emlog antes da análise.
Os resultados dos procedimentos de teste experi-mentais padronizados descritos nos parágrafos anteriores sãomostrados na Tabela 1:
Tabela 1
<table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table>
* Porcentagem de inibição a ΙμΜND = Não determinado
Quando são utilizadas aqui faixas para as pro-priedades fisicas, tal como o peso molecular ou as proprie-dades químicas, tal com a fórmula química, é pretendido quetodas as modalidades específicas de combinações esubcombinações de faixas contidas aqui sejam incluídas.
As divulgações de cada patente, pedido de patentee publicação citadas ou descritas neste documento sãoincorporadas aqui integralmente como referência.
Os versados nessas técnicas observarão que váriasalterações e modificações podem ser feitas nas modalidadespreferidas da invenção e que tais alterações e modificaçõespodem ser feitas sem sair do espírito da invenção. É,portanto, pretendido que as reivindicações em anexo cubramtodas as tais variações equivalentes que se encaixam dentrodo espírito e do âmbito reais da invenção.

Claims (93)

1. Composto da fórmula I:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;CARACTERIZADO pelo fato de que:a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação opcional;a linha pontilhada entre os dois grupos R4representa um anel heterociclico opcional de 4 até 6 átomosde anel que pode ser formado entre os dois grupos R4, juntocom o nitrogênio ao qual estão ligados;X é -(C(R12)2)o-, -O(C(R12)2)O", - (C (R12) 2) o0-,-S(O)p(C(R12)2)O-, (C (R12) 2) 0S (O) p-, -N(R13)C(O)(C(R12)2)O-, -(C(R12)2)oC(0)N(R13)-, -C(O)N(R13) (C(R12)2)O-, - (C (R12) 2) 0N (R13) C (O)-,-(C(R12)2)oN(R13)S(0)2-, -S(O)2N(R13)(C(R12)2)O-, -N(R13)S(O)2(C(R12)2)O-, -(C (R12)2) oS(0)2N(R13)-, -NR7(C(R12)2)O-, - (C (R12) 2) QNR7-ou -C=C-;Y é N, C(R6)2, CR6 ou C=O;Z é O, S(O)p, N, NR7, CR5 ou C(R5)2;R1 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxinitro, ciano, alquenila, alquinila, alquilsulfóxido,alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dois Riadjacentes representam ainda metilenodióxi;R2 é arila substituído por 0-3 Rx4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 Ri4;R3 é H ou Ci-C4 alquila;R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Cx-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroaril-metila, cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetilaou ciclobutilmetila ouambos os grupos R4, junto com o nitrogênio ao qualestão ligados, formam um anel heterocí clico de 4 até 6átomos de anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, O, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por Cx-C4 alquila, F ou CF3;R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, Cx-C4 alquila, arila substituído por 0-3 R14, heteroarilasubstituído por 0-3 R14 ou ciano; ou quando dois R5 estiverempresentes, podem formar um anel carbocíclico de 3-5carbonos;R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-C4 alquila ou ciano;R7 é H, Cx-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arilasubstituído por 0-3 Ri4; ou heteroarila substituído por 0-3Ri4;R8 é H ou Ci-C4 alquila;R9 é H ou Ci-C4 alquila;Rio é, independentemente em cada ocorrência, H ouC1-C4 alquila; ou Ri0 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel contendo nitrogênio que contém 3--6 átomos de carbono;R11 é arila substituído por 0-3 Ri ou heteroarilasubstituído por 0-3 R1;R12 é, independentemente em cada ocorrência, H, Ci-C4 alquila;R13 é H ou C1-C4 alquila;R14 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 R1, arilóxi substituído por 0-3 R1, arila subs-tituído por 0-3 R1, heteroarila substituído por 0-3 R1,hidróxi, alcanoilóxi nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquilsulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquilsulfona, fenilsulfona substituído por 0-3 R1,alquilsulfonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 R1,heteroarilóxi substituído por 0-3 Ri, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 R1, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 R1; ou dois Ri adjacentes representam aindametilenodióxi ;m é um número inteiro de 0 até 3,η é um número inteiro de 1 até 2o é um número inteiro de 0 até 3ρ é um número inteiro de 0 até 2,em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:X é -(C(R12)2)o, -0(C(Ri2)2)o-, -C=C-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 3, CARACTERIZADO pelo fato de que:Y é C(R6)2, CR6 ou C=O.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 4, CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é CR5 ou C(R5)2.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 5, CARACTERIZADO pelo fato de que:Ri é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi nitroou ciano.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 6, CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é arila substituído por 0-2 Ri4.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 6, CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é fenila, fluorofenila ou difluorofenila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 8, CARACTERIZADO pelo fato de que:R3 é H.
10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 9, CARACTERIZADO pelo fato de que:R4 é H ou metila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 10, CARACTERIZADO pelo fato de que:R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, Ci-C4 alquila, arila substituído por 0-3 Ri4.
12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 10, CARACTERIZADO pelo fato de que:R5 é, independentemente em cada ocorrência, H,metila, etila, n-propila, isopropila, arila substituído poralcóxi, arila substituído por arilóxi ou fenila substituídopor 1-2 halos.
13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 12, CARACTERIZADO pelo fato de que:R6 é, independentemente em cada ocorrência, H,metila, etila, n-propila ou isopropila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 13, CARACTERIZADO pelo fato de que:R7 é H, Ci-C6 alquila ou arila substituído por 0-3R14 ·
15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 14, CARACTERIZADO pelo fato de que:R8 é H.
16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 15, CARACTERIZADO pelo fato de que:R9 é H.
17. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 16, CARACTERIZADO pelo fato de que:R10 é H.
18. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 17, CAEiACTERIZADO pelo fato de queRn é arila substituído por 0-3 Ri.
19. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 17, CARACTERIZADO pelo fato de queRn é fenila ou arila substituído por 1-2 halos oualcóxi.
20. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 17, CARACTERIZADO pelo fato de queRn é arila substituído por 0-2 Ri.
21. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 20, CARACTERIZADO pelo fato de queη é 1.
22. Composto da fórmula II:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que:DeE, junto com o átomo de carbono através doqual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 6 até 8átomos ou um anel heterocíclico de 5 até 8 átomos contendo 1até 2 heteroátomos selecionados de 0, S(O)p e NR7, em quequalquer átomo do anel de carbono pode ser opcionalmentesubstituído por Ci-C4 alquila, F ou CF3;a linha pontilhada entre os dois grupos R4 repre-senta um anel heterociclico opcional de 4 até 6 átomos deanel que pode ser formado entre os dois grupos R4, junto como nitrogênio ao qual estão ligados;G é NR7, C(R6)2 ou C=O;Ri é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxinitro, ciano, alquenila, alquinila, alquilsulfóxido,alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dois Riadjacentes representam ainda metilenodióxi;R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 Ri4;R3 é H ou Ci-C4 alquila;R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Ci-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarilme-tila, cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetilaou ciclobutilmetila ouambos os grupos R4, junto com o nitrogênio ao qualestão ligados, formam um anel heterociclico de 4 até 6 átomos de anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, 0, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por Ci-C4 alquila, F ou CF3;R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, Ci-C4 alquila ou ciano;R7 é H, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arilasubstituído por 0-3 Ri4; ou heteroarila substituído por 0-3Ri4.Rs é H ou C1-C4 alquila;R9 é H ou C1-C4 alquila;R10 é, independentemente em cada ocorrência, H ouC1-C4 alquila; ou Ri0 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel contendo nitrogênio que contém 3--6 átomos de carbono;R14 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 R1, arilóxi substituído por 0-3 R1, arilasubstituído por 0-3 R1, heteroarila substituído por 0-3 R1,hidróxi, alcanoilóxi nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquilsulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 R1,alquilsulfona, fenilsulfona substituído por 0-3 R1, alquil-sulfonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 R1,heteroarilóxi substituído por 0-3 R1, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 R1, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 R1; ou dois R1 adjacentes representam aindametilenodióxi;η é um número inteiro de 1 até 2;p é um número inteiro de 0 até 2; eq é um número inteiro de 0 até 4;em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi nitro ou ciano.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é arila substituído por 0-2 Ri4.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é fenila, fluorofenila ou difluorofenila.
26. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 25, CARACTERIZADO pelo fato de que:R3 é H.
27. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 26, CARACTERIZADO pelo fato de que:R4 é H ou metila.
28. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 27, CARACTERIZADO pelo fato de que:R6 é, independentemente em cada ocorrência, H,metila, etila, n-propila ou isopropila.
29. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 28, CARACTERIZADO pelo fato de que:R7 é H, C1-C6 alquila ou arila substituído por 0-3 R14.
30. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 2 9, CARACTERIZADO pelo fato de que:R8 é H.
31. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 30, CARACTERIZADO pelo fato de que:R9 é H.
32. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 31, CARACTERIZADO pelo fato de que:R10 é Η.
33. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 32, CARACTERIZADO pelo fato de queR14 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi nitroou ciano.
34. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 33, CARACTERIZADO pelo fato de queη é 1.
35. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 22 até 34, CARACTERIZADO pelo fato de queρ é 0 ou 1.
36. Composto da fórmula III:<formula>formula see original document page 319</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;em que:a linha pontilhada entre Y e Z representa umasegunda ligação opcional;a linha pontilhada entre os dois grupos R4 repre-senta um anel heterociclico opcional de 4 até 6 átomos deanel que pode ser formado entre os dois grupos R4, junto como nitrogênio ao qual estão ligados;Y é N, C(R6)2, CR6 ou C=0;Z é 0, S(O)p, Ν, NR7, CR5 ou C(R5)2;Ri é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxinitro, ciano, alquenila, alquinila, alquilsulfóxido,alquilsulfona, alquilsulfonamida ou alquilamido; ou dois Riadjacentes representam ainda metilenodióxi;R2 é arila substituído por 0-3 Ri4 ou heteroarilasubstituído por 0-3 R14;R3 é H ou Ci-C4 alquila;R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, arilalquila, heteroarimetila,cicloeptilmetila, cicloexilmetila, ciclopentilmetila ouciclobutilmetila ouambos os grupos R4, junto com o nitrogênio ao qualestão ligados, formam um anel heterocíclico de 4 até 6átomos de anel, em que um carbono pode ser opcionalmentesubstituído por N, 0, S ou SO2 e em que qualquer átomo doanel de carbono ou átomo de N adicional pode seropcionalmente substituído por Cx-C4 alquila, F ou CF3;R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-C4 alquila, arila substituído por 0-3 R14, heteroarila subs-tituído por 0-3 R14 ou ciano; ou quando dois R5 estiverempresentes, podem formar um anel carbocíclico de 3-5 carbonos;R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-C4 alquila ou ciano;R7 é H, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arilasubstituído por 0-3 R14 ou heteroarila substituído por 0-3Rl4 rRs é H ou C1-C4 alquila;Rg é H ou C1-C4 alquila;Rio é, independentemente em cada ocorrência, H ouC1-C4 alquila; ou Ri0 e R4 junto com o nitrogênio ao qual R4está ligado formam um anel contendo nitrogênio que contém 3--6 átomos de carbono;Ri4 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, arilalquilóxi substituídopor 0-3 Ri, arilóxi substituído por 0-3 Ri, arila subs-tituído por 0-3 Ri, heteroarila substituído por 0-3 Ri,hidróxi, alcanoilóxi nitro, ciano, alquenila, alquinila,alquilsulfóxido, fenilsulfóxido substituído por 0-3 Ri,alquilsulfona, fenilsulfona substituído por 0-3 Ri,alquilsulfonamida, fenilsulfonamida substituída por 0-3 Ri,heteroarilóxi substituído por 0-3 Ri, heteroarilmetilóxisubstituído por 0-3 Ri, alquilamido ou arilamido substituídopor 0-3 Ri; ou dois Ri adjacentes representam aindametilenodióxi;η é um número inteiro de 1 até 2; eq é um número inteiro de 0 até 4;em que 1-3 átomos de carbono no anel A podem seropcionalmente substituídos por N.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que:a linha pontilhada entre YeZ representa umasegunda ligação.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 36 ,CARACTERIZADO pelo fato de que:Y é C(R6)2, CR6 ou C=O.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é CR5 ou C(R5)2-
40. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 39, CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é, independentemente em cada ocorrência,alquila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, hidróxi, alcanoilóxi nitroou ciano.
41. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 40, CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é arila substituído por 0-2 Ri4.
42. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 40, CARACTERIZADO pelo fato de que:R2 é fenila, fluorofenila ou difluorofenila.
43. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 42, CARACTERIZADO pelo fato de que:R3 é H.
44. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 43, CARACTERIZADO pelo fato de que:R4 é H ou metila.
45. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 44, CARACTERIZADO pelo fato de que:R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, Ci-C4 alquila, arila substituído por 0-3 Ri4.
46. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 45, CARACTERIZADO pelo fato de que:R5 é, independentemente em cada ocorrência, H,metila, etila, n-propila, isopropila, arila substituído poralcóxi, arila substituído por arilóxi ou fenila substituídopor 1-2 halos.
47. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 46, CARACTERIZADO pelo fato de que:R6 é, independentemente em cada ocorrência, H,metila, etila, n-propila ou isopropila.
48. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 47, CARACTERIZADO pelo fato de que:R7 é H, Ci-C6 alquila ou arila substituído por 0-3 Rl4.
49. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 6 até 48, CARACTERIZADO pelo fato de que:R8 é H.
50. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 49, CARACTERIZADO pelo fato de que:R9 é H.
51. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 50, CARACTERIZADO pelo fato de que:R10 é H.
52. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 51, CARACTERIZADO pelo fato de que:η é 1.
53. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 36 até 52, CARACTERIZADO pelo fato de que:q é um número inteiro de 0 até 2.
54. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser sele-cionado do grupo que consiste de:1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;1-[4-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-o1;1-[6-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;1-[7-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-o1;1—{5—[(2-metoxibenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino)-1-fenilpropan-2-ol;1—{5—[(3-metoxibenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;1-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;1-{5-[(2-clorobenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;1-{5-[(3-clorobenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -l-fenilpropan-2-ol;l-{5-[(4-clorobenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino)-1-fenilpropan-2-ol;1-{5-[(2-fluorobenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -l-fenilpropan-2-ol;1-{5-[(3-fluorobenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;1-{5-[(4-fluorobenzil)oxi]-IH-indol-l-il}-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;3-(metilamino)-1-{5-[(2-metilbenzil)oxi]-lH-indol-1-il}-1-fenilpropan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-{5-[(3-metilbenzil)oxi]-IH-indo1-- 1-il}-1-fenilpropan-2-o1;- 3-(metilamino)-1-{5-[(4-metilbenzil)oxi]-IH-indol-- 1-il}-1-fenilpropan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(1-feniletóxi)-lH-indol-1-il]propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(2-feniletóxi)-IH-indol- 1-il]propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-(5-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-(4-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenil-propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-fenil-l-(4-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-fenil-1-(6-fenil-lH-indol-1-il)propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-fenil-l-(7-fenil-lH-indol-l-il)propan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-- 3-(metilamino)propan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-2,3-diidro-lH-indol-l-il]-3-(me-tilamino) -1-fenilpropan-2-ol;- 5'-cloro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;- 6'-cloro-1'-[(2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;6' -fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil] spiro [cicloexano-1, 3' -indol] -2' (1Ή) -ona;5' -fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;7' -cloro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil] spiro [cicloexano-1, 3' -indol] -2' (1Ή) -ona;6'-fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino) propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;3-(metilamino)-1-fenil-l-spiro[cicloexano-1,3'-in-dol]-1' (2Ή)-ilpropan-2-ol;1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-{3-[2-(trifIuo-rometóxi)fenil]-ΙΗ-indol-l-il}propan-2-ol;l-'(3-fluorofenil) -1- [3- (2-isopropoxifenil) -lH-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;1-(3-fluorofenil)-1-[3-(4-fluorofenil)-lH-indol-1-il]-3-(metilamino)propan-2-ol;1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[3-(2-fenoxife-nil)-ΙΗ-indol-l-il]propan-2-ol;1-[3-(2,4-difluorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;1-[3-(2,5-difluorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil) -3-(metilamino)propan-2-ol;1-[3-(2,3-dimetoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil) -3-(metilamino)propan-2-ol;1-[3-(2,4-diclorofenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluo-rofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;1-[3-(2-etoxifenil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3-fluorofe-nil)-3-(metilamino)propan-2-ol;-1-(7-cloro-5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol;-1-(7-cloro-5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)--3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-ol;-1-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;-1-(3-fluorofenil)-1-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]pi-ridin-l-il) -3-(metilamino)propan-2-ol;-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(5-metil-lH-pir-rolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol;-3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-1-fenilpropan-2-ol;-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-(7-metil-lH-pir-rolo[2,3-c]piridin-l-il)propan-2-ol;-1-(3, 3-dietil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluo-rofenil) -3-(metilamino)propan-2-ol;-1-(6-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol ;-1-(4-benzil-3,4-diidroquinoxalin-l(2H)-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol ;-1-(5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propan-2-ol ;-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3S)-3-metil--2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol;-1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)-1-[(3R)-3-metil--2,3-diidro-lH-indol-l-il]propan-2-ol;-1-(3-fluorofenil)-1-(3-isopropil-2,3-diidro-lH-in-dol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;-1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-1-(3-fluorofe-nil)-3-(metilamino)propan-2-ol;-1-(3-etil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)-1-fenilpropan-2-o1;-1-(3-isopropil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(meti-lamino) -1-fenilpropan-2-ol;-3-amino-l-(3,5-difluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-lH-indol-l-il)propan-2-ol;-1-[1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;-5,7-difluoro-1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(me-tilamino) propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;-1-[1-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;-1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol- o 1 ;-1-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)pro-pil]-lH-indol-5-ol:-5'-(benzilóxi)-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropil]spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;-5-(benzilóxi)-1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenil-propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
55. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser sele-cionado do grupo que consiste de:-1-[1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(ΙΗ-indol-l-il) -3-(metilamino)propan-2-ol;-3-cloro-N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-il}-4-metilbenzamida;-3-cloro-N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3-diidro-lH-indol-5-ilJbenzamida;-3-cloro-N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpro-pil]-lH-indol-5-iljbenzamida;N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3diidro-lH-indol-5-il}benzamida;N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-IH-indol-5-il}benzamida;N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2,3diidro-lH-indol-5-il}cicloexanocarboxamida;N-{1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-IH-indol-5-il}cicloexanocarboxamida;N-(3-clorofenil)-1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]indolina-5-carboxamida;N-(3-clorofenil)-1-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-lH-indol-5-carboxamida;-3-(metilamino)-1-(6-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;-3-(metilamino)-1-(7-fenóxi-lH-indol-l-il)-1-fenilpropan-2-ol;-3-amino-l-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenilpro-pan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(etilamino)-1-fe-nilpropan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-l-fenil-3-(propi-lamino)propan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(isopropilamino)-1-fenilpropan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(dimetilamino)-- 1-fenilpropan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-[etil(metil)ami-no]-1-fenilpropan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-3-(dietilamino)-1-fenilpropan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenil-3-pirroli-din-l-ilpropan-2-ol;- 1-[5-(benzilóxi)-ΙΗ-indol-l-il]-1-fenil-3-piperi-din-l-ilpropan-2-ol;cloridrato de 1-[5-(benzilóxi)-lH-indol-l-il]-3-(4-metilpiperazin-l-il)-1-fenilpropan-2-ol- 3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(piridin-2-ilmetóxi)-- 1Η-indol-l-il]propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(feniletinil)-lH-indol-1-il]propan-2-ol;- 3-(metilamino)-1-fenil-l-[5-(2-feniletil)-lH-indol-1-il]propan-2-ol;- 1'-[3-amino-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6'-fluorospi-ro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1' H)-ona;- 1' -[3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-6'-fluo-rospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-6' -fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1-fenil-propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona;-6' -fluoro-1'-[2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)pro-pil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-1'-[3-amino-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospi--ro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1' H)-ona;-1'-[3-(etilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5' -fluo-rospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-5'-fluoro-1'-[2-hidróxi-3-(isopropilamino)-1-fenil--propil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;-5'-fluoro-1'-[2-hidróxi-l-fenil-3-(propilamino)pro-pil] spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-1' -[3-(dimetilamino)-2-hidróxi-l-fenilpropil]-5'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-5'-fluoro-1'-[2-hidróxi-3-morfolin-4-il-l-fenilpro--pil]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-1' - [2-hidróxi-3- (metilamino) -1-fenilpropil] -5' -πιε--oxi spiro [cicloexano-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona;-1' -[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-6'-me--toxispiro[cicloexano-1,3'-indol]-2' (l'H)-ona;-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-5'-carbonitrila;-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fenilpropil]-2'-oxo-1',2'-diidrospiro[cicloexano-1,3'-indol]-6'-carbonitrila;-4',5'-difluoro-1'-[2-hidróxi-3-(metilamino)-1-fe-nilpropi1]spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-7' -fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino) propil] spiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(l'H)-ona;-1' -[1-(3-clorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)pro-pil]-6'-fluorospiro[cicloexano-1,3'-indol]-2'(1Ή)-ona;-1-[1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino)propil]-7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2,3-diidro-lH-indol--1-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(7-fluoro-3,3-dimetil--2, 3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-ΙΗ-indol-l-il)-3-(metilamino)propan-2-ol;-7'-fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino) propil]spiro[ciclobutano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;-7' -fluoro-1'-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(meti-lamino) propil]spiro[ciclopentane-1,3'-indol]-2' (1'H)-ona;-6-fluoro-l-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino) propil]-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona;-1-(7-fluoro-2,3-diidro-lH-indol-l-il)-3-(metilami-no) -1-fenilpropan-2-ol;-4-fluoro-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metila-mino)propil]-1-fenil-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;-4-fluoro-1-(3-fluorofenil)-3-[1-(3-fluorofenil)-2-hidróxi-3-(metilamino)propil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona ;-1-[3-amino-l-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxipropil]--7-fluoro-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 54 ou-55,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sal farma-ceuticamente aceitável é cloridrato.
57. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende:a. pelo menos um composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 até 56 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo; eb. pelo menos um carreador farmaceuticamenteaceitável.
58. Processo para o tratamento ou para aprevenção de um estado de saúde com melhora devido àrecaptação de monoamina em um indivíduo que dele necessita,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal f armaceuticamente acei-tável do mesmo.
59. Processo, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito estado desaúde com melhora devido à recaptação de monoamina éselecionado do grupo que consiste de sintomas vasomotores,disfunção sexual, distúrbios gastrointestinais egenitourinários, síndrome de fadiga crônica, síndrome defibromialgia, distúrbios do sistema nervoso e combinaçõesdos mesmos.
60. Processo, de acordo com a reivindicação 59,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito estado desaúde com melhora devido à recaptação de monoamina éselecionado do grupo que consiste de distúrbio depressivomaior, sinto-mas vasomotores, estresse e incontinênciaurinária de urgência, fibromialgia, dor, neuropatiadiabética e combina-ções dos mesmos.
61. Processo para o tratamento ou para a preven-ção de pelo menos um sintoma vasomotor em um indivíduo quedele necessita, CARACTERIZADO pelo fato de compreende aetapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
62. Processo, de acordo com a reivindicação 61,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito sintomavasomotor é onda de calor.
63. Processo, de acordo com a reivindicação 62,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
64. Processo, de acordo com a reivindicação 63,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ser humano éuma mulher.
65. Processo, de acordo com a reivindicação 64,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita mulher estána pré-menopausa.
66. Processo, de acordo com a reivindicação 64,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita mulher estána peri-menopausa.
67. Processo, de acordo com a reivindicação 64,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita mulher estána pós-menopausa.
68. Processo, de acordo com a reivindicação 63,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ser humano éum homem.
69. Processo, de acordo com a reivindicação 68,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito homem estánaturalmente, quimicamente ou cirurgicamente na andropausa.
70. Processo para o tratamento ou para aprevenção de pelo menos um distúrbio depressivo em umindivíduo que dele necessita, CARACTERIZADO pelo fato decompreende a etapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal f armaceuticamente acei-tável do mesmo.
71. Processo, de acordo com a reivindicação 70,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbiodepressivo é distúrbio depressivo maior, ansiedade, distúr-bio do sono ou fobia social.
72. Processo, de acordo com a reivindicação 71,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
73. Processo para o tratamento ou para a preven-ção de pelo menos uma disfunção sexual em um indivíduo quedele necessita, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende aetapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo.
74. Processo, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita disfunçãosexual está relacionada ao desejo ou relacionada à excitaçãosexual.
75. Processo, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
76. Processo para o tratamento ou para a preven-ção de dor em um indivíduo que necessita da mesma,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
77. Processo, de acordo com a reivindicação 76,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor é dorcentralizada aguda, dor periférica aguda ou uma combinaçãodas mesmas.
78. Processo, de acordo com a reivindicação 76,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor é dorcentralizada crônica, dor periférica crônica ou uma combi-nação das mesmas.
79. Processo, de acordo com a reivindicação 76,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor é dorneuropática, dor visceral, dor musculoesquelética, doróssea, dor causada por câncer, dor inflamatória ou umacombinação das mesmas.
80. Processo, de acordo com a reivindicação 79,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor neuropá-tica está associada com diabetes, dor pós-traumática deamputação, dor nas costas inferior, câncer, danos químicos,toxinas, cirurgia importante, danos nos nervos periféricoscausados por compressão por danos traumáticos, neuralgiapós-herpética, neuralgia do trigêmeo, radiculopatias lomba-res ou cervicais, fibromialgia, neuralgia glossofaringeal,distrofia simpática de reflexo, casualgia, síndrome tala-mica, extração de raiz nervosa, distrofia simpática dereflexo ou dor pós-toracotomia, deficiências nutricionais,infecção viral, infecção bacteriana, infiltração metastá-sica, adipose dolorosa, queimaduras, estados de saúde de dorcentral relacionados com estados de saúde talâmicos e combi-nações dos mesmos.
81. Processo, de acordo com a reivindicação 79,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor visceralestá associada com colite ulcerativa, síndrome do intestinoirritável, bexiga irritável, doença de Crohn, reumatológica(artralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infecções dosórgãos, distúrbios do trato biliar e combinações dos mesmos.
82. Processo, de acordo com a reivindicação 76,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita dor é dorespecífica de mulheres.
83. Processo, de acordo com a reivindicação 82,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
84. Processo para o tratamento ou para a preven-ção de distúrbio gastrointestinal ou genitourinário em umindivíduo que dele necessita, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende a etapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo.
85. Processo, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio éincontinência por estresse ou incontinência urinária deurgência.
86. Processo, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
87. Processo para o tratamento ou para a preven-ção de síndrome de fadiga crônica em um indivíduo que neces-sita do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende aetapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo.
88. Processo, de acordo com a reivindicação 87,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
89. Processo para o tratamento ou para a preven-ção de síndrome de fibromialgia em um indivíduo que neces-sita do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende aetapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo.
90. Processo, de acordo com a reivindicação 89,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
91. Processo para o tratamento ou para a preven-ção de esquizofrenia em um indivíduo que dele necessita,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de:administração ao dito indivíduo de uma quantidadeeficiente de um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 56 ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
92. Processo, de acordo com a reivindicação 91,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito indivíduo éum ser humano.
93. Uso de um composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 até 56, CARACTERIZADO pelo fato deconsistir na produção de um medicamento para a administraçãoem um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-58 até 92.
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