BRPI0616558B1 - Forma i do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, forma ii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5-aminocapróico, solvato de etanol cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-salicioloil)-8-aminocaprílico, forma iii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil)-5- aminocapróico, octahidrato do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, composição farmacêutica, processo para preparar a forma i do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, processo para preparar um solvato de monoetanol do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-(...) - Google Patents

Abstract

forma i do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil) -5-aminocapróico, monchidrato cristalino do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aninocaprilico, forma ii do sal dissodico do acido n-(5-clorossaliciloil) -5-aminocaproico, solvato de etanol cristalino do sal dissodico do acido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprilico, forma iii do sal dissódico do ácido n-(5-clorossaliciloil) -5-aminocapróico, octahidrato do sal do acido n- (5-saliciloil) -8-aminocaprílico, monchidrato cristalino do sal dissódico do acido n-(5-saliciloil) -8-aminocaprilico, composição farmacêutica, processo para preparar a forma i do sal dissodico do acido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, processo para preparar um solvato de monoetanol do sal dissódico do acido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, processo para preparar um octahidrato de 5-cnac, processo para preparar a forma iv do sal dissodico do acido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprilico e processo para preparar uma mistura das formas i e iv do sal dissódico do acido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico. a presente invenção refere-se a formas polimórficas cristalinas do sal dissódico do ácido n-(5-saliciloil)-8-aminocaprílico, composições farmacêuticas contendo as mesmas, métodos para preparar as mesmas, e métodos para facilitar a liberação de agentes ativos com as mesmas.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se a formas cristalinas do sal dissódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)-8- aminocaprílico (daqui por diante “5-CNAC”), composições farmacêuticas contendo-as, métodos para prepará-las, e métodos para facilitar a liberação de ingredientes ativos com as mesmas.

Antecedentes da invenção

[0002] A patente US no 5.773.647 divulga 193 compostos agentes de liberação, incluindo o ácido N-(5- clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (“5-CNAC”). Esses compostos agentes de liberação aumentam a biodisponibilidade de uma ampla gama de agentes biologicamente ativos, particularmente agentes biologicamente ativos que não são tipicamente adaptáveis à administração oral. Os pedidos de patente publicados US nos 2006/0078622 e 2006/0078623 divulgam micropartículas ou nanopartículas de compostos agentes de liberação, incluindo o 5-CNAC. O pedido de patente publicado US no 2005/0054557 divulga composições farmacêuticas que incluem o hormônio da paratireóide, calcitonina e 5-CNAC. A publicação internacional no WO 00/59863 divulga o sal dissódico do ácido N-(5- clorossaliciloil)-8-aminocaprílico.

[0003] O pedido internacional publicado no WO 2005/01403 divulga o uso da calcitonina e 5-CNAC para tratar a osteoartrite. O pedido publicado US no 2006/0106110 divulga um método para inibir a agregação de plaquetas em um mamífero compreendendo administrar um amino ácido modificado, incluindo 5-CNAC. O pedido internacional publicado no WO 03/015822 divulga o uso do 5-CNAC como um agente de liberação oral para fragmentos de hormônio da paratireóide. O pedido internacional publicado no WO 02/45754 divulga composições farmacêuticas compreendendo agentes farmacologicamente ativos, crospovidona ou povidona, e um agente de liberação (p. ex., 5-CNAC).

Sumário da invenção

[0004] A presente invenção refere-se a quatro formas cristalinas do sal dissódico do ácido N-(5- clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (“5-CNAC”)(daqui por diante referidas como Formas I-IV), incluindo um octahidrato do 5-CNAC.

[0005] Uma concretização da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo (A) uma ou mais das formas I-IV do 5-CNAC, e (B) um agente ativo, tal como a calcitonina (p.ex., a calcitonina de salmão) ou o hormônio do crescimento humano (p.ex., hormônio do crescimento humano recombinante). De acordo com uma concretização preferida, a composição farmacêutica compreende pelo menos cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9% em peso de uma das Formas I-IV do 5-CNAC, com base em 100% do peso do 5- CNAC na composição farmacêutica. De acordo com uma outra concretização, a composição farmacêutica compreende pelo menos cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9% em peso de uma das Formas I-IV do 5-CNAC, com base em 100% do peso do 5-CNAC cristalino na composição farmacêutica.

[0006] Uma outra concretização é uma composição farmacêutica, tal como um comprimido, compreendendo pelo menos uma das Formas I-IV do 5-CNAC e pelo menos um agente ativo e/ou aditivo farmaceuticamente aceitável (tal como aqueles descritos abaixo). Um agente ativo preferido é a calcitonina. Ainda um outro agente ativo preferido é uma mistura terapêutica de calcitonina e hormônio da paratireóide (tal como o PTH[1-324]). Ainda um outro agente ativo preferido é a insulina. Ainda um outro agente ativo é o hormônio do crescimento (tal como o hormônio do crescimento recombinante).

[0007] Ainda uma outra concretização da invenção é um método para administrar ou facilitar a liberação de um agente ativo a um animal (tal como um ser humano) administrando a composição farmacêutica da presente invenção.

[0008] Ainda uma outra concretização da invenção é um método para tratar o mal de Paget ou hipocalcemia, ou tratar ou prevenir a osteoporose em um mamífero (tal como um ser humano) necessitando do mesmo administrando oralmente uma quantidade eficaz da composição farmacêutica da presente invenção (p.ex., uma composição farmacêutica compreendendo Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e (i) calcitonina p.ex., calcitonina de salmão) ou (ii) uma combinação de calcitonina e hormônio da paratireóide ou um fragmento deste (tal como PTH[1-34]) . Outras doenças ou condições que poderão ser tratadas, ou efeitos fisiológicos alcançados administrando oralmente uma quantidade eficaz da composição farmacêutica da presente invenção, p.ex., uma composição farmacêutica compreendendo Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e (i) calcitonina (p.ex., calcitonina de salmão) ou (ii) uma combinação de calcitonina e hormônio da paratireóide ou um fragmento deste (tal como PTH[1-34]) incluindo doenças dos ossos, dores ósseas (incluindo odres associadas com a osteoporose ou o câncer), osteoartrite, reabsorção óssea (“resportion”) anormal e inversão do osso subcondrial, preservação e/ou estimulação de cartilagem, inibição de atividade de fosfolipase A2 e/ou colagenase, estimulação de síntese de glicosaminoglicano e/ou proteoglicano, estimulação de formação de novos ossos, atuação na não- homogeneidade da densidade ou rigidez do osso subcondrial, atuação no processo inflamatório, conduzindo a atenuações da dor em movimentos e sintomas correlatos, reduzindo a troca degenerativa na junta de um paciente.

[0009] Ainda uma outra concretização é um método para preparar a Forma I do 5-CNAC compreendendo (a) dissolver um solvato de monoetanol do 5-CNAC em uma mistura de acetonitrila e água; e (b) resfriar a solução preparada na etapa (a) até uma temperatura eficaz (p.ex., até de cerca de 5°C até cerca de 15°C) para produzir a Forma I do 5- CNAC.

[0010] Ainda uma outra concretização é um processo para preparar a Forma I do 5-CNAC (a) aquecendo uma solução aquosa do 5-CNAC (p.ex., de cerca de 40°C a cerca de 70°C; e (b) remover a água da solução para produzir a Forma I do 5-CNAC (p.ex., com um evaporador rotativo e/ou uma estufa a vácuo).

[0011] Ainda uma outra concretização é um processo para preparar um solvato de monoetanol do 5- CNAC (tal como a Forma II) (a) adicionando hidróxido de sódio a uma solução de ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico e etanol; e (b) precipitar a Forma II do 5-CNAC da solução. Preferivelmente, a razão molar de hidróxido de soído para ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico é de cerca de 2:1.

[0012] Ainda uma outra concretização é um processo para preparar um octahidrato do 5-CNAC (tal como a Forma III) mantendo (i) um monohidrato do 5-CNAC (tal como a Forma I, IV ou mistura destas), (ii) um solvato em monoetanol do 5- CNAC (tal como a Forma III), ou (iii) uma mistura destes a uma umidade relativa de pelo menos cerca de 75% durante um tempo suficiente para formar o octahidrato. De acordo com uma concretização, o octahidrato é preparado à temperatura ambiente ou uma temperatura variando de cerca de 22°C a cerca de 40°C ou cerca de 50°C.

[0013] Ainda uma outra concretização é um processo para preparar a Forma IV do 5-CNAC (a) dissolvendo 5-CNAC em metil etil cetona a uma temperatura elevada(p.ex., de cerca de 30°C a cerca de 70°C); e (b) resfriar a solução de metil etil cetona da etapa (a) para produzir a Forma IV do 5- CNAC.

[0014] Ainda uma outra concretização é um processo para preparar uma mistura das Formas I e IV do 5-CNAC resfriando uma solução do 5-CNAC e acetona durante um tempo suficiente para produzir as Formas I e IV. Opcionalmente, a solução também poderá conter água.

[0015] Os cristais preparados por qualquer dos procedimentos mencionados acima poderão ser recuperados por qualquer método conhecido na técnica.

Breve descrição dos desenhos

[0016] A seguir, a invenção será descrita com relação aos desenhos em anexo, nos quais:

[0017] As figuras 1, 3, 4 e 5 são difractogramas de pó por raios-X (XRPDs) das Formas I-IV do 5-CNAC, respectivamente, conforme preparadas nos exemplos 1-4 (os espectros superiores na figura 3 são os espectros da Forma III).

[0018] As figuras 2 e 6 são análises por calorimetria de varredura diferencial (DSC) das Formas I-IV do 5-CNAC, respectivamente, conforme preparadas nos exemplos 1-4.

Descrição detalhada da invenção Definições

[0019] O termo “polimorfo” refere-se a formas cristalograficamente distintas de uma substância.

[0020] O termo “hidrato” conforme usado aqui inclui, mas não está limitado a, uma substância cristalina contendo uma ou mais moléculas de água em uma razão definida como uma parte integral do cristal ou material cristalino contendo água livre.

[0021] O termo “5-CNAC” conforme usado aqui se refere ao sal dissódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)-8- aminocaprílico. Salvo notação em contrário, o termo “5- CNAC” conforme usado aqui se refere a todos os polimorfos do 5-CNAC.

[0022] O termo “monohidrato do 5-CNAC” ou “5-CNAC monohidrato” conforme usado aqui se refere a uma forma cristalina do 5-CNAC na qual uma molécula de água está associada com cada molécula do 5-CNAC.

[0023] O termo “octahidrato do 5-CNAC” ou “5-CNAC octahidrato” conforme usado aqui se refere a uma forma cristalina do 5-CNAC na qual oito moléculas de água estão associadas com cada molécula do 5-CNAC.

[0024] O termo “solvato” conforme usado aqui inclui, mas não está limitado a, um complexo molecular ou iônico de moléculas ou íons de um solvente com moléculas ou íons do 5-CNAC. O termo “co-solvato” conforme usado aqui inclui, mas não está limitado a, um complexo molecular ou iônico de moléculas ou íons de dois ou mais solventes com moléculas ou íons do 5-CNAC.

[0025] O termo “agente de liberação” conforme usado aqui se refere a 5-CNAC, incluindo suas formas cristalinas.

[0026] Uma “quantidade eficaz de fármaco” é uma quantidade de ingrediente ativo (p.ex., heparina, calcitonina, hormônio da paratireóide, ou hormônio do crescimento humano recombinante) que seja eficaz para tratar ou evitar uma condição em um organismo vivo ao qual ele seja administrado ao longo de algum período de tempo, p.ex., proveja um efeito terapêutico durante um desejado intervalo de dosagem. Doses eficazes variarão, conforme reconhecido por aqueles entendidos no assunto, dependendo da via de administração, excipientes presentes, e se o agente ativo é parte de uma co-terapia com outros agentes para tratar uma condição.

[0027] O termo “tratar”, “tratando”, ou “tratado” refere- se a administrar um agente ativo com o propósito de curar, sarar, aliviar, alterar, remediar, melhorar, aperfeiçoar, ou afetar uma condição (p.ex., uma doença), os sintomas da condição, ou a predisposição à condição.

[0028] Uma “quantidade eficaz de agente de liberação” é uma quantidade do agente de liberação que promova a absorção de uma quantidade desejada do agente ativo através de qualquer via de administração (tal como aquelas discutidas neste pedido, incluindo, mas não limitadas a, a rota oral (p.ex., através de uma membrana biológica no trato gastrointestinal), nasal, pulmonar, dermal, vaginal e/ou ocular).

[0029] O termo “calcitonina” conforme usado aqui se refere a todas as formas de calcitonina, incluindo, mas não limitadas a, calcitonina humana, de salmão, de porco e de enguia, incluindo fontes naturais, sintéticas ou recombinantes das mesmas, bem como derivados de calcitonina tais como calcitonina de 1,7-Asu-enguia. Uma calcitonina preferida é a calcitonina de salmão sintética.

[0030] O termo “hormônio da paratireóide” refere-se a todas as formas de hormônio da paratireóide, naturais e sintéticas, seus fragmentos e agonistas. Por exemplo, ele poderá incluir, mas não está limitado a, hormônio da paratireoide humana [1-36] e hormônio da paratireóide humana [1-34].

[0031] O termo “insulina” refere-se a todas as formas de insulina, naturais e sintéticas incluindo, mas não limitadas a, insulina recombinante humana.

[0032] O termo “hormônio de crescimento” refere-se a todas as formas de hormônio do crescimento, naturais ou sintéticas, incluindo, mas não limitadas a, o hormônio do crescimento humano (p.ex., hormônio do crescimento humano recombinante).

[0033] O termo “fragmentos” de agentes ativos, conforme usado aqui, refere-se a formas truncadas de agentes ativos que provejam, por administração a um sujeito, um efeito fisiológico semelhante àquele do agente ativo não truncado. O termo “análogos” de agentes ativos, conforme usado aqui, refere-se a formas ligeiramente modificadas de agente ativo que provejam, por administração a um sujeito, um efeito fisiológico semelhante àquele do qual o análogo é baseado. Fica entendido que análogos de agentes ativos (p.ex., análogos da insulina divulgados na patente U.S. no 5.474.978) e fragmentos de agentes ativos (p.ex., os fragmentos de PTH divulgados aqui) poderão ser administrados com as Formas I-IV do 5-CNAC com eficácia semelhante àquela de administração do agente ativo (p.ex., insulina e PTH) em si com formas I-IV do 5-CNAC.

[0034] Conforme usado aqui, o termo “cerca de” significa dentro de 10% de um dado valor, preferivelmente dentro de 5%, e o mais preferivelmente dentro de 1% de um dado valor. Alternativamente, o termo “cerca de” significa um valor que poderá cair dentro de uma faixa de erro cientificamente aceitável para o tipo de valor, que dependerá o quão qualitativa uma medição possa ser dadas as ferramentas disponíveis.

Forma I do Monohidrato do 5-CNAC

[0035] A Forma I do 5-CNAC é um monoihidrato. A Forma I é a mais estável das Formas I-IV à temperatura ambiente. De acordo com a calorimetria de varredura diferencial (DSC), a Forma I tem uma primeira transição endotérmica com uma temperatura de surgimento de cerca de 69°C (69,3°C) e formação de pico em cerca de 76°C (75,2°C) seguido de um segundo evento endotérmico tendo uma temperatura de surgimento de cerca de 98°C e formação de pico em cerca de 140°C (141,2°C)(vide figura 2). A Forma I do 5-CNAC tem um padrão de XRPD substancialmente idêntico àquele mostrado na figura 1. Por exemplo, a Forma I exibe um pico característico em 15,5° 2θ + 0,2 ou 0,1° 2θ. Localizações de picos de XRPD características (expressas em graus 2θ + 0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 2θ) e espaçamento d para a Forma I são providos na tabela 1 abaixo. Tabela 1 Picos de XRPD Característicos da Forma I do 5-CNAC (expressos em graus 2θ)

[0036] A Forma I poderá ser preparada pelos procedimentos descritos acima e no exemplo 1 abaixo.

[0037] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica contendo a Forma I do 5-CNAC na qual menos que 90, 80, 70 ou 60% do 5-CNAC são cristalinos (baseados em 100% de peso total do 5-CNAC).

[0038] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica, tal como um comprimido, compreendendo uma mistura moída (p.ex., em moinho de bola) ou diretamente comprimida da Forma I do 5-CNAC e pelo menos um ingrediente ativo e/ou aditivo farmaceuticamente aceitável (tal como aqueles descritos abaixo). Preferivelmente, a composição farmacêutica (ou mistura moída ou diretamente comprimida) inclui pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 ou 99% em peso da Forma I com base no peso total do 5-CNAC na composição farmacêutica (mistura ou moída ou diretamente comprimida).

Forma II do 5-CNAC

[0039] A Forma II é um solvato em monoetanol do 5-CNAC. A Forma II do 5-CNAC tem um padrão de XRPD substancialmente idêntico àquele mostrado na figura 3. Por exemplo, A Forma II exibe um pico característico em 16,5° 2θ + 0,2 ou 0,1° 2θ. As localizações de picos de XRPD características (expressas em graus 2θ + 0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 2θ) e o espaçamento d para a Forma II são providos na tabela 2 abaixo. Tabela 2 Picos de XRPD Característicos da Forma II do 5-CNAC (expressos em graus 2θ)

[0040] A Forma II do 5-CNAC poderá ser preparada conforme descrito abaixo e no exemplo 2.

Forma III do Octohidrato do 5-CNAC

[0041] A Forma III é um octohidrato do 5-CNAC. A Forma III é instável a uma umidade relativa abaixo de cerca de 50%. A Forma III tem um padrão de XRPD substancialmente idêntico àquele mostrado na figura 4. Por exemplo, a Forma III exibe um pico característico em 4,8° 2θ + 0,2 ou 0,1° 2θ. As localizações de picos de XRPD características (expressas em graus 2θ + 0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 2θ) e o espaçamento d para a Forma III são providos na tabela 3 abaixo. Tabela 3 Picos de XRPD Característicos da Forma III do 5-CNAC (expressos em graus 2θ)

[0042] A Forma III poderá ser preparada conforme descrito acima e no exemplo 3. Por exemplo, a Forma III poderá ser feita armazenando 5-CNAC dissódico (tal como seu solvato em etanol) a 75% de umidade relativa (ou mais alta) durante pelo menos seis dias.

[0043] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica, tal como um comprimido, compreendendo uma mistura diretamente comprimida da Forma III do 5-CNAC e pelo menos um agente ativo e/ou aditivo farmaceuticamente aceitável (tal como aqueles descritos abaixo). Preferivelmente, a composição farmacêutica (ou mistura diretamente comprimida) inclui pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 ou 99% em peso da Forma III com base no peso total do 5-CNAC na composição farmacêutica (ou mistura diretamente comprimida).

Forma IV Monohidrato do 5-CNAC

[0044] A Forma IV é um monohidrato do 5-CNAC. A Forma IV tem um padrão de XRPD substancialmente idêntico àquele mostrado na figura 5. Por exemplo, a Forma IV exibe um pico característico em 7,2° e/ou 18,2° 2θ + 0,2 ou 0,1° 2θ. As localizações de picos de XRPD características (expressas em graus 2θ + 0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 2θ) e o espaçamento d para a Forma IV são providos na tabela 4 abaixo. Tabela 4 Picos de XRPD Característicos da Forma IV do 5-CNAC (expressos em graus 2θ)

[0045] A Forma IV poderá ser preparada conforme descrito acima e no exemplo 4.

[0046] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica contendo a Forma IV do 5-CNAC na qual pelo menos 50, 60, 70, 80 ou 90% do 5-CNAC são cristalinos com base em 100% em peso do 5-CNAC.

Mistura de Formas I e IV do 5-CNAC

[0047] As Formas I e IV do 5-CNAC são monohidratos. As localizações de picos de XRPD características (expressas em graus 2θ + 0,2, 0,1, 0,05, ou 0,01° 2θ) e o espaçamento d para a Forma IV são providos na tabela 45 abaixo. Tabela 5 Picos de XRPD Característicos da Mistura de Formas I e IV do 5-CNAC (expressos em graus 2θ)

[0048] A mistura poderá ser preparada conforme descrito acima e no exemplo 3.

[0049] Os cristais preparados por qualquer um dos procedimentos mencionados acima poderão ser recuperados por qualquer método conhecido na técnica.

Agentes ativos

[0050] Agentes ativos adequados para uso na presente invenção incluem agentes biologicamente ativos e agentes quimicamente ativos, incluindo, mas não limitados a, pesticidas, agentes farmacológicos, e agentes terapêuticos. Agentes ativos adequados incluem aqueles que sejam tornados menos eficazes, ineficazes, ou seja, destruídos no trato gastrointestinal por hidrólise ácida, enzimas e semelhantes. Também incluídos como agentes ativos adequados estão àqueles agentes macromoleculares cujas características fisioquímicas, tais como, tamanho, estrutura ou carga, proíbem ou impedem a absorção quando dosados oralmente.

[0051] Por exemplo, agentes biologicamente ou quimicamente ativos adequados para uso na presente invenção incluem, as não estão limitadas a, proteínas; polipeptídeos; peptídeos; hormônios; polissacarídeos, e particularmente misturas de muco-polissacarídeos; carboidratos; lipídeos; pequenas moléculas orgânicas polares (p.ex., moléculas orgânicas polares tendo um peso molecular de 500 Daltons ou menos); outros compostos orgânicos; e particularmente compostos que por si só não passem (ou que passem apenas uma fração da dose administrada) através da mucosa gastrointestinal e/ou seja suscetíveis a clivagem química por ácidos e enzimas no trato gastrointestinal; ou quaisquer combinações destes.

[0052] Exemplos adicionais incluem, mas não estão limitados a, os seguintes, incluindo fontes sintéticas, naturais ou recombinantes dos mesmos: hormônios do crescimento, incluindo hormônios do crescimento humano (hGH), hormônios do crescimento humano recombinantes (rhGH), hormônios do crescimento bovino, e hormônios do crescimento porcino; hormônios liberadores do hormônio do crescimento; fator de liberação do hormônio do crescimento, interferons, incluindo α(p.ex., alfacon-1 interferon (comercialmente disponível como Infergen® ds InterMune, Inc., de Brisbane, CA), β e Y interleucina-1; interleucina- 2; insulina, incluindo a porcina, bovina, porcina, humana e humana recombinante, opcionalmente tendo contra-íons incluindo zinco, sódio, cálcio e amônio; fator de crescimento, incluindo o IGF-1; heparina, incluindo heparina não fracionada, heparinóides, dermatanos, condroitinas, heparina de baixo peso molecular, heparina de muito baixo peso molecular, e heparina de ultra baixo peso molecular; calcitonina, incluindo a de salmão, enguia, porcina e humana; eritropoietina; fator naturético atrial; antígenos; anticorpos monoclonais; somatostatina; inibidores de protease; adrenocorticotropina, hormônio liberador de gonadotropina; oxitocina; hormônio liberador de hormônio leucinizante; hormônio estimulante de folículo; glicocerebrosidase; trombopoietina; filgastrim; prostaglandina; ciclosporina; vasopressina; cromolina sódica (cromoglicato sódico ou dissódico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); bisfosfonatos, incluindo alendronato, tiludronato, etidronato, clodronato, pamidronato, olpadronato, e incadronato; hormônio da paratireóide (PTH), incluindo seus fragmentos; agentes anti-enxaqueca tais como BIBN-4096BS e outros agonistas de proteínas relacionadas a genes; peptídeos 1 tipo-glicagona (GLP-1); Argotrabana; antimicrobianos, incluindo agentes antibióticos, anti-bacterianos e antifúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos ou derivados modificados com polietileno glicol (PEG) desses compostos; ou qualquer combinação destes. Exemplos não limitativos de antibióticos incluem antibiótivos de atuação gram-positiva, bacteriocida, lipopeptídica e peptidal cíclica, tal como a daptomicina e análogos destes.

[0053] De acordo com uma concretização, o agente ativo é um peptídeo farmacologicamente ativo, tal como um agente de atividade óssea (p.ex., calcitonina). Agentes de atividade óssea incluem classes de agentes que exibam atividade farmacológica in vivo em animais, tais como a estabilização, cicatrização ou crescimento ósseo, desaceleração ou inibição de renovação óssea, desaceleração ou inibição de ressorção óssea, inibição de atividade osteoclástica, e estimulação de atividade osteoblástica. Alguns desses agentes poderão ser peptídicos, por exemplo, calcitoninas, hormônio paratireoidal (PTH), fragmentos de PTH (p.ex., PTH[1-34], Fatores de Crescimento Tumoral (TGFs), e análogos e fragmentos de qualquer um dos acima. Os agentes de atividade óssea também poderão ser estruturas não peptídicas de moléculas pequenas que exibam in vivo atividades ósseas farmacológicas conforme descrito acima neste parágrafo.

[0054] Uma classe preferida de tais agentes farmacologicamente ativos, as calcitoninas têm utilidade farmacêutica variável e são comumente empregadas no tratamento de, por exemplo, o mal de Paget, hipercalcemia e osteoporose (incluindo, mas não limitada a, a osteoporose pós-menopausal). Diversas calcitoninas, incluindo de calcitonina de salmão, porco e enguia, estão comercialmente disponíveis e são comumente empregadas para o tratamento, por exemplo, do mal de Paget, hipercalcemia ou malignidade e osteoporose. A calcitonina poderá ser qualquer calcitonina (p.ex., humana, de salmão, porco ou enguia), incluindo fontes naturais, sintéticas ou recombinantes da mesma, bem como derivados de calcitonina, tal como calcitonina de 1,7-Asu-enguia. As composições poderão compreender uma única calcitonina ou uma combinação de duas ou mais calcitoninas. A calcitonina preferida é calcitonina de salmão sintética.

[0055] As calcitoninas estão comercialmente disponíveis ou poderão ser sintetizadas por métodos conhecidos.

[0056] Quando o agente farmacologicamente ativo é calcitonina de salmão, a dosagem apropriada irá, evidentemente, depender, por exemplo, do hospedeiro e da natureza e severidade da condição sendo tratada. Quantidades de dosagem adequadas são providas nas publicações internacionais nos WO 2004/012772, WO 2005/004900, e WO 2005/014031, todas as quais sendo aqui incorporadas por referência. Uma dose humana oral de calcitonina de salmão é tipicamente na faixa de cerca de 0,05 mg, preferivelmente cerca de 0,1 mg-2,5 mg, quando administrada em combinação com u agente de liberação oral (p.ex., 5-CNAC). De acordo com uma concretização, de cerca de 0,4 mg a cerca de 2,5 mg de calcitonina de salmão é administrada diariamente a um paciente, p.ex., um humano tal como um humano mediano de cerca de 70 kg. Mais preferivelmente, cerca de 0,8 a cerca de 1,2 mg, p.ex., cerca de 1 mg, é administrado diariamente. Também preferidas são doses de menos que 1 mg mas maiores que 0,4 mg.

[0057] Quantidades de dosagem adequadas de hormônio da paratireoide são providas nas publicações internacionais nos WO 2005/002549, WO 03/015822, e WO 02/098452, todas as quais são aqui incorporadas por referência. A quantidade de paratireóide a ser administrada é uma quantidade eficaz para alcançar as condições fisiológicas desejadas. Em uma concretização a quantidade de componente de paratireóide (p.ex., PTH, PTH[1-28], PTH[1-41]) é tal que ele proveja uma dose diariamente administrada de componente PTH de cerca de 0,001 μ g/kg a cerca de 10 mg/kg de peso de corpo animal, ou de cerca de 1 μ g/kg a cerca de 6 μ g/kg de peso de corpo animal. Formas de dosagem unitárias poderão conter, por exemplo, 800 μ g de componente PTH. Quantidades de PTH particulares para aplicações específicas variarão de acordo com a idade, tamanho, sexo e condição do sujeito a se tratado e poderão ser determinadas por aqueles medianamente entendidos no assunto.

[0058] Quantidades de HGH ou componente HGH também poderão ser determinadas por aquele medianamente entendido no assunto. Em uma concretização, a quantidade de HGH (p.ex, a espécie nativa de amino ácido 191 (somatropina)) ou componente HGH (p.ex., a (met)espécie de metionina terminal N de amino ácido 192 (somatrem)) é tal a prover em uma forma de dosagem unitária de cerca de 10 mg a cerca de 300 mg de HGH ou componente HGH (p.ex., 100 mg de HGH ou compreendendo HGH). Quantidades de HGH particulares para aplicações específicas variarão de acordo com a idade, tamanho, sexo, e condição do sujeito a ser tratado e poderão ser determinadas por aqueles medianamente entendidas no assunto.

[0059] O agente farmacologicamente ativo geralmente compreende de cerca de 0,08 por cento a cerca de 70 por cento em peso com relação ao peso total da composição farmacêutica global, preferivelmente uma quantidade de cerca de 0,001 por cento a cerca de 50 por cento em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,3 por cento a cerca de 30 por cento em peso relativamente ao peso da composição farmacêutica global.

Composições farmacêuticas

[0060] A composição farmacêutica é preferivelmente na forma sólida e poderá estar na forma de uma dosagem (p.ex., uma forma de dosagem sólida, tal como uma forma de dosagem oral sólida). A forma de dosagem sólida poderá ser um comprimido, cápsula ou partícula, tal como um pó ou sachê. O pó poderá estar na forma de um sachê que seja misturado com um líquido e administrado. Também o pó poderá ser envasado em cápsulas ou prensado a comprimidos, ou o pó poderá ser administrado ao sujeito como está.

[0061] Alternativamente, a forma de dosagem sólida poderá ser um sistema de liberação tópico, tal como uma pomada, creme ou semissólido. Por exemplo, os pós poderão ser adicionados a excipientes tópicos (p.ex., polietileno glicol) e administrados como uma pomada.

[0062] A composição farmacêutica poderá incluir um sistema de liberação controlada ou liberação sustentada. Preferivelmente, a forma de dosagem sólida é para administração oral.

[0063] A quantidade de agente liberação na forma de dosagem sólida é uma quantidade eficaz de liberação e poderá ser determinada para qualquer composto ou agente biologicamente ou quimicamente ativo em particular por métodos conhecidos daqueles entendidos no assunto.

[0064] Em seguida à administração, o agente ativo na forma de dosagem unitária é assimilado na circulação. A biodisponibilidade do agente ativo é prontamente avaliada medindo uma atividade farmacológica conhecida no sangue, p.ex., um aumento no tempo de obstrução sangüínea causado por heparina, ou uma redução nos níveis de cálcio circulante causada por calcitonina. Alternativamente, os níveis circulantes do próprio agente ativo poderão ser medidos diretamente.

[0065] A forma de dosagem sólida poderá incluir aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como excipientes, portadores, diluentes, estabilizantes, plastificantes, ligantes, deslizantes, desintegrantes, agentes avolumantes, lubrificantes, corantes, formadores de película, agentes flavorizantes, preservantes, veículos de dosagem, tensoativos, e quaisquer combinações de quaisquer dos acima. Preferivelmente, esses aditivos são aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos em Remington’s, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., ee., 19a edição, 1995, Mack Pub. Co.) que é aqui incorporado por referência.

[0066] Ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a, amido, gelatina, açúcares (tais como sacarose, melaço e lactose), fosfato de cálcio dibásico dihidratado, gomas naturais e sintéticas (tais como de acácia, alginato de sódio, carboximetil celulose, metil celulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, etilcelulose, e ceras).

[0067] Deslizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, talco, e dióxido de silício (sílica)(p.ex., sílica pirogênica e dióxido de silício coloidal).

[0068] Desintegrantes adequados incluem, mas não estão limitados a, amidos, glicolato de amido sódico, croscaramelose sódica, crospovidona, argilas, celuloses (tais como celulose purificada, metil celulose, carboximetil celulose sódica), alginatos, amidos de milho pré-gelatinizados, e gomas (tais como gomas de ágar, guar, galactomanana, caraia, pectina e tragacanto). Um desintegrante preferido é o glicolato de amido sódico.

[0069] Agentes avolumadores adequados incluem, mas não estão limitados a, amidos (tais como amido de arroz), celulose microcristalina, lactose (p.ex., lactose monohidratada), sacarose, dextrose, manitol, sulfato de cálcio, sulfato dicálcico, e sulfato tricálcico.

[0070] Lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, estearatos (tais como estearato de cálcio e estearato de magnésio), talco, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, fumarato de sódio, cloreto de sódio, polietileno glicol, semente de algodão hidrogenada, e óleos de rícino.

[0071] Tensoativos adequados incluem, mas não estão limitados a, lauril sulfato de sódio, lecitina de soja hidrogenada, polissorbatos e copolímeros em bloco de óxido de propileno e óxido de etileno.

[0072] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis poderão incluir polímeros e compostos inativos que, por exemplo, auxiliem na formulação ou manufatura da dosagem oral sólida contemplada pela presente invenção ou que possa auxiliar na liberação da composição oral sólida no ambiente gastro-intestinal.

[0073] Em uma concretização adicional da presente invenção, o excipiente inativo farmaceuticamente aceitável poderá ser um dos, ou ambos os polímeros crospovidona e/ou povidona.

[0074] Os ingredientes inativos farmacêuticos, referidos acima, por exemplo, opcionalmente incluem crospovidonas e povidonas, que poderão ser qualquer crospovidona e povidona. A crospovidona é um homopolímero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidona, também chamada de 1- etenil-2-pirrolidinona, tendo um peso molecular de 1.000.000 ou mais. Crospovidonas comercialmente disponíveis incluem Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Poliplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10, comercialmente disponível da ISP, Kollidon CL, comercialmente disponível da BAF Corporation. A crospovidona preferida é o Polyplasdone XL.

[0075] A povidona é um polímero sintético consistindo de grupos 1-vinil-2-pirrolidinona lineares tendo um peso molecular geralmente entre 2.500 e 3.000.000. Povidonas comercialmente disponíveis incluem Kollidon K-30, Kollidon K-90F comercialmente disponíveis da BASF Corporation e Plasdone K-30 e Plasdone K-29/32, comercialmente disponíveis da ISP.

[0076] Conforme mencionado acima, as crospovidonas e as povidonas estão comercialmente disponíveis. Alternativamente, elas poderão ser sintetizadas por processos conhecidos.

[0077] A crospovidona, a povidona ou combinações destas estarão geralmente presentes nas composições em uma quantidade de cerca de 0,5 por cento a 50 por cento em peso, relativamente ao peso total da composição farmacêutica global, preferivelmente em uma quantidade de 2 por cento a 25 por cento, mais preferivelmente de 5 por cento a 20 por cento em peso relativamente ao peso total da composição farmacêutica global.

Sistemas de Liberação

[0078] A quantidade de ingrediente ativo usada em uma composição farmacêutica da presente invenção é uma quantidade eficaz para cumprir com o propósito do agente ativo particular para a indicação alvo. A quantidade de ingrediente ativo nas composições é tipicamente uma quantidade farmacologicamente, biologicamente, terapeuticamente, ou quimicamente eficaz. Entretanto, a quantidade poderá ser menor que aquela quantidade quando a composição for usada em uma forma de dosagem unitária uma vez que a forma de dosagem unitária contém uma pluralidade de composições de agentes de compostos de liberação/agentes ativos ou poderá conter uma quantidade farmacologicamente, biologicamente, terapeuticamente, ou quimicamente eficaz dividida. A quantidade eficaz total poderá então ser administrada em unidades cumulativas contendo, no total, uma quantidade eficaz do agente ativo.

[0079] A quantidade total de agente ativo a ser usada poderá ser determinada por métodos conhecidos daqueles entendidos no assunto. Entretanto, devido às composições da invenção poder liberar agentes ativos mais eficientemente que outras composições ou composições contendo o agente ativo isoladamente, quantidades menores de agentes biologicamente ou quimicamente ativos que aquelas usadas em formas unitárias de dosagem ou sistemas de liberação da técnica anterior poderão ser administradas ao sujeito, enquanto que ainda atingindo os mesmos níveis sanguíneos e/ou efeitos terapêuticos.

[0080] Geralmente, a razão em peso de agente de liberação (p.ex., 5-CNAC) para agente ativo (p.ex., HGH ou componente HGH, PTH ou fragmento de PTH) varia de cerca de 50:1 ou 40:1 a cerca de 0,5:1 ou 0,2:1. Em uma concretização, a razão em peso de agente de liberação (p.ex., 5-CNAC) para agente ativo (p.ex., HGH ou componente HGH, PTH ou fragmento de PTH) varia de cerca de 10:1 a cerca de 0,5:1 (p.ex., 2:1). A razão em peso de agente de liberação (p.ex., 5-CNAC) é calculada com base na forma de ácido livre do agente de liberação. A razão em peso variará de acordo com o agente ativo e a indicação particular para a qual o agente ativo é administrado.

[0081] Os agentes ativos ora divulgados facilitam a liberação dos agentes biologicamente e quimicamente ativos, particularmente em sistemas orais, sublinguais, bucais, intraduodenais, intracolônicos, retais, pulmonares, intranasais e oculares.

[0082] Os compostos e composições da presente invenção são úteis para administrar agentes biologicamente ou quimicamente ativos a quaisquer animais, incluindo, mas não limitados a, aves, tais como galinhas; mamíferos, tais como roedores, vacas, porcos, cães, gatos, primatas, e particularmente humanos; e insetos.

[0083] Os compostos e composições são particularmente vantajosos para liberar agentes biologicamente ou quimicamente ativos que de outra maneira seriam destruídos ou tornados menos eficazes por condições encontradas antes do agente ativo alcançar sua zona alvo (i. é, a área na qual o agente ativo da composição de liberação deve ser liberado) e dentro do corpo do animal ao qual eles deverão ser administrados. Particularmente, os compostos e composições da presente invenção são úteis para administrar oralmente agentes ativos, especialmente àqueles que não sejam comumente liberáveis oralmente, ou aqueles cuja liberação melhorada seja desejada.

[0084] As composições compreendendo os compostos e agentes ativos têm utilidade na liberação de agentes ativos a sistemas biológicos selecionados, e segundo uma biodisponibilidade aumentada ou melhorada do agente ativo, comparativamente com a administração do agente ativo sem o agente de liberação. A liberação poderá ser melhorada liberando mais agente ativo ao longo de um período de tempo, ou liberando agente ativo durante um período de tempo particular (tal como para efetuar uma liberação mais rápida ou retardada) ou ao longo de um período de tempo (tal como uma liberação contínua).

[0085] Outra concretização da presente invenção é um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença alcançando um desejado efeito fisiológico, tal como aqueles listados na tabela abaixo, em um animal administrando a composição da presente invenção. Uma indicação específica para agentes ativos poderá ser encontrada no Physician's Desk Reference (59a Ed,. 2005, Medical Economics Company, Inc., NJ), que é aqui incorporado por referência. Os agentes ativos na tabela abaixo incluem seus análogos, fragmentos, miméticos, e derivados modificados com polietileno glicol.

[0086] Uma outra concretização é um método para tratar um distúrbio responsivo à ação da calcitonina, tal como o mal de Paget, hipercalcemia ou osteoporose (p.ex., tratar osteoporose pós-menopausal em mulheres com mais que cinco anos pós-menopausa com baixa massa óssea relativamente a mulheres pré-menopausas saudáveis), em um mamífero (p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrando oralmente uma composição farmacêutica da presente invenção que contenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e calcitonina. Preferivelmente, a composição farmacêutica é administrada na ausência de alimentos, vantajosamente um curto intervalo antes do consumo de alimentos, por exemplo, um curto intervalo antes de uma refeição, de maneira a intensificar a biodisponibilidade oral da calcitonina.

[0087] Uma outra concretização é um método para tratar um distúrbio responsivo à ação de hormônio do crescimento, tal como distúrbios de crescimento (p.ex., baixa estatura), em um mamífero (p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrando oralmente uma composição farmacêutica da presente invenção que contenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e hormônio do crescimento humano. Outros exemplos de condições que poderão ser tratadas, ou efeitos alcançados com composições farmacêuticas da presente invenção que incluem as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e hormônio do crescimento humano incluem um tratamento de longo prazo de pacientes pediátricos que tenham uma falha de crescimento devido a uma secreção inadequada de hormônio do crescimento endógeno, um tratamento de longo prazo de pacientes pediátricos que tenham uma falha de crescimento devido à síndrome de Prader-Willi (PWS), uma baixa estatura associada com a síndrome de Turner em pacientes cujas epífises não estejam fechadas, baixa estatura idiopática, terapia de reposição de longo prazo em adultos com deficiência de hormônio do crescimento (GHD) de etiologia com surgimento na infância ou na idade adulta (p.ex., deficiências de hormônio do crescimento como resultado de doença pituitária, doença hipotalâmica, cirurgias, terapia por radiação, insuficiência renal crônica ou trauma), e um tratamento de longo prazo de falha de crescimento em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional que falhem em manifestar um crescimento de recuperação até a idade dos 2 anos.

[0088] Uma outra concretização é um método para tratar um distúrbio responsivo à ação de hormônio da paratireóide, tal como osteoporose (p.ex., mulheres pós-menopausas com osteoporose que estejam sob alto risco de fratura), em um mamífero (p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrando oralmente uma composição farmacêutica da presente invenção que contenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e hormônio da paratireóide. Outros exemplos de condições que poderão ser tratadas, ou efeitos alcançados com composições farmacêuticas da presente invenção que incluem as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e hormônio da paratireóide incluem um aumento em massa óssea em homens com osteoporose hipogonadal que estejam com alto risco de fratura.

[0089] Uma outra concretização é um método para tratar um distúrbio responsivo à ação de imitinab, tal como leucemia mielóide crônica, e tumores estromais gastrointestinais, em um mamífero (p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrando oralmente uma composição farmacêutica da presente invenção que contenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e imitinab.

[0090] Uma outra concretização é um método para tratar um distúrbio responsivo à ação de vacina de vírus influenza, tal como infecções por influenza, em um mamífero (p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrando oralmente uma composição farmacêutica da presente invenção que contenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e a vacina de vírus influenza.

[0091] Uma outra concretização é um método para tratar um distúrbio responsivo à ação de ranibizumab, tal como degeneração macular (p.ex., degeneração macular úmida e degeneração macular relacionada à idade), em um mamífero (p.ex., um humano) necessitando do mesmo administrando oralmente uma composição farmacêutica da presente invenção que contenha as Formas I, II, III e/ou IV do 5-CNAC e ranibizumab.

[0092] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitação. Todas as porcentagens são em peso, salvo afirmação em contrário.

DSC

[0093] Os pontos de fusão citados foram determinados por calorimetria de varredura diferencial (DSC).Os valores citados foram obtidos com um Calorímetro de Varredura Diferencial Perkin Elmer DSC-7. As curvas de DSC foram registradas usando uma taxa de aquecimento de 10 K/min e uma massa de amostra de 1-3 mg.

XRPD

[0094] A análise de difração por raios-X de Pó foi feita usando um difratômetro Scintag X1 e radiação de cobre Kα1.

Exemplo 1 Preparação da Forma I do 5-CNAC

[0095] A Forma I do 5-CNAC foi preparada conforme segue. Um reator revestido com vidro de 200 galões foi montado para destilação atmosférica. Resfriamento foi aplicado ao condensador e receptor. O reator foi purgado com nitrogênio. O reator foi carregado com 565 L de acetonitrila. O agitador foi ajustado em 100 rpm. O reator foi carregado com 13,7 kg de água purificada e 43,25 g de solvato de 5-CNAC em monoetanol. O conteúdo do reator foi aquecido até o refluxo ocasionando um início de coleta de destilado no receptor. A destilação atmosférica foi continuada até que aproximadamente 102 L de destilado tivessem sido recolhidos. O aquecimento da camisa do reator foi interrompida e uma mistura de 102 L de acetonitrila fresca e 2,5 kg de água purificada foram carregados no reator. O conteúdo do reator foi resfriado entre 5 e 15°C e agitado durante entre uma e duas horas. A pasta resultante foi isolada por centrifugação. A torta molhada não foi lavada. A torta molhada foi secada em uma estufa a pleno vácuo entre 75 e 85°C durante 48 horas. O rendimento de 5- CNAC dissódico monohidratado foi de aproximadamente 40 kg para um rendimento de cerca de 99,9%.

[0096] Os espectros de XRPD e DSC para a Forma I conforme preparado acima são mostrados nas figuras 1 e 2, respectivamente.

Exemplo 1a Preparação da Forma I do 5-CNAC

[0097] A Forma I também poderá ser preparada conforme segue. Um frasco Pyrex de 22 L, cinco gargalos, de fundo redondo foi equipado com um agitador de topo, leitora de temperatura de termopar, e manta de aquecimento. O frasco foi carregado com 2602,3 g de 5-CNAC e 400 mL de água. A esta pasta agitada foi adicionada uma solução de 600 g de hidróxido de sódio dissolvidos em 2000 mL de água. A mistura foi aquecida até 55°C e grande parte dos sólidos dissolvidos. A solução ligeiramente turva foi filtrada a quente através de um papel de filtro Whatman #1 para remover os particulados insolúveis. O filtrado foi transferido para o frasco pote de um grande evaporador rotativo de laboratório. O evaporador rotativo foi operado a uma temperatura de banho de 60°C e uma pressão de 60 mm de Hg. Água foi removida da solução de sal dissódico até que uma massa sólida fosse obtida no frasco pote evaporador rotativa. O vácuo foi liberado e o frasco pote foi removido do evaporador rotativo. Os sólidos foram raspados do frasco pote para bandejas. Estas bandejas foram então colocadas em uma estufa a vácuo e os sólidos secados a 60°C e pleno vácuo durante 48 horas. Os sólidos secados foram passados por um moinho de laboratório até os que sólidos passassem por uma peneira de malha 35. O monohidrato de 5-CNAC dissódico moído e peneirado foi posto em bandejas e recolocado na estufa de secagem. A secagem foi continuada a 45°C a pleno vácuo dando 2957,1 g do produto desejado na forma de um pó branco.

Exemplo 2 Preparação da Forma II do 5-CNAC

[0098] A Forma II do 5-CNAC foi preparada conforme segue. Em um reator de aço inoxidável de 200 galões foram carregados 132 L de etanol e 11,6 kg de pelotas de hidróxido de sódio. O reator foi aquecido até cerca de 55°C e mantido a esta temperatura até que o hidróxido de sódio estivesse dissolvido. A solução de hidróxido de sódio/etanol foi resfriada @e mantida a uma temperatura de pelo menos 25°C. A solução de etanol/hidróxido de sódio amostrada para titulação de teor de base. Em um reator de 200 galões revestido com vidro foram carregados 135 L de etanol e 44,69 kg de 5-CNAC. A pasta foi aquecida até 55°C com agitação. Estas temperatura e agitação foram mantidas até a dissolução dos sólidos. Dois equivalentes molares (conforme determinado por teor por titulação) da solução de etanol/hidróxido de sódio foram adicionados à solução agitada de etanol/5-CNAC. O solvato de etanol de 5-CNAC começou a precipitar na medida em que a solução de hidróxido de sódio era adicionada. Esta etapa de adição era exotérmica e tinha que ser controlada para evitar refluxo excessivo. O reator foi ajustado para destilação atmosférica e cerca de 146 L de etanol foram destilados para fora. A batelada foi resfriada até menos que 10°C e mantida nesta temperatura durante cerca de 4 horas. O produto sólido foi recuperado por filtração centrífuga. A torta de filtro foi colocada em uma estufa de secagem e secada a 45°C e pleno vácuo durante entre 16 e 24 horas. A produção de solvato de monoetanol de 5-CNAC dissódico seco foi de cerca de 43,25 g.

[0099] O espectro de XRPD para a Forma II é mostrado na figura 3.

Exemplo 3 Preparação da Forma III do 5-CNAC

[0100] A Forma III foi preparada conforme segue. Uma fina camada de solvato de monoetanol de 5-CNAC dissódico foi espalhada sobre uma bandeja de vidro. A bandeja contendo o material foi colocada em uma câmara de umidade a 40°C ajustada a 75% de umidade relativa. Os sólidos na bandeja de vidro foram periodicamente agitados lentamente e pesados. O material foi deixado na câmara de umidade até que a amostra não mais variasse de peso ou contivesse etanol conforme determinado por cromatografia gasosa. Este procedimento levou seis dias.

[0101] O espectro de XRPD para a Forma III é mostrado na figura 4.

Exemplo 4 Preparação da Forma IV do 5-CNAC

[0102] A Forma IV foi preparada conforme segue. Um reator de um litro equipado com um dreno de fundo foi carregado com 375 mL de 23-butanona, 125 mL de água, e 125 g de 5- CNAC monohidratado. O conteúdo do reator foi agitado e aquecido até 50°C. Os sólidos se dissolveram resultando em uma solução bifásica. A agitação foi interrompida e a solução deixada separar em duas camadas líquidas imiscíveis. O dreno de fundo do reator foi usado para remover e descartar a camada inferior. A solução remanescente foi resfriada até a temperatura ambiente. O produto começou a cristalizar durante este ciclo de resfriamento. À pasta resultante foram adicionados 250 mL de 2-butanona adicionais. O produto sólido foi recuperado por filtração a vácuo através de um funil de vidro sinterizado. A torta úmida foi secada da noite para o dia em uma estufa a vácuo, a pleno vácuo. O monohidrato de 5- CNAC dissódico seco tinha um peso de 54,35 g. O rendimento foi de 43%.

[0103] Espectros de XRPD e DSC para a Forma IV são mostrados nas figuras 5 e 6, respectivamente.

Exemplo 5 Preparação de uma mistura de Formas I e IV do 5-CNAC

[0104] Uma mistura das Formas I e IV do 5-CNAC foi preparada conforme segue. Um reator de 200 galões revestido com vidro limpo foi carregado com 525 L de acetona. O reator foi purgado com nitrogênio. Agitação foi iniciada. Ao conteúdo do reator agitado lentamente foram carregados 35 kg de 5-CNAC. O conteúdo do reator foi aquecido entre 50 e 60°C, e mantida esta temperatura durante pelo menos 20 minutos. Durante este tempo, grande parte dos sólidos se dissolveu. O conteúdo do reator foi bombeado através de um filtro de pressão para dentro de um reator revestido com vidro de 200 galões adjacente. O reator inicial e o filtro de pressão foram enxaguados para dentro do segundo reator com 20 L de acetona fresca. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi preparada em um tanque separado dissolvendo 8,92 kg de hidróxido de sódio em 44,6 L de água purificada. Esta solução básica aquosa foi bombeada para dentro do reator contendo o filtrado de Acetona/5-CNAC. Esta adição básica aquosa provocou o refluxo do conteúdo do reator. O tanque de base aquosa foi enxaguado com 8,9 L de água fresca para dentro do reator em refluxo. Nenhum calor ou resfriamento foi aplicado ao vaso de reação e o conteúdo do reator foi deixado resfriar lentamente até a temperatura ambiente. Resfriamento foi aplicado à camisa de resfriamento do reator e o conteúdo da reação foi adicionalmente resfriado até entre 0°C e 5°C. O ciclo de resfriamento total levou entre 16 e 24 horas. O precipitado que se formou na mistura reagente foi recuperado por filtração centrífuga. A torta de filtro foi colocada em uma estufa de secagem e secada a 60°C e pleno vácuo durante pelo menos 16 horas. O rendimento de monohidrato de 5-CNAC dissódico seco foi de cerca de 39,9 kg. Constatou-se que este monohidrato de 5-CNAC era uma mistura das Formas I e IV. Constatou-se que a Forma IV se converte na Forma I ao longo do tempo em armazenamento do material.

[0105] Todas as patentes, pedidos, artigos, publicações e métodos de ensaio mencionados acima são aqui incorporados por referência.

Claims (12)

1. Forma cristalina do sal dissódico do ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, caracterizada pelo fato de ser um monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido de N- (5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico exibindo um padrão de difração de pó por raios-X tendo picos característicos a 7,2, 18,2 e 24,7 em 2θ + 0,2° 2θ .

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a forma cristalina conforme definida na reivindicação 1 e um agente biologicamente ativa.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo ser calcitonina.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de compreender ainda hormônio paratireoidal.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo ser insulina.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo ser um hormônio do crescimento.

7. Processo para preparar a Forma I do sal dissódico do ácido N-(8-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, dito processo sendo caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (a) dissolver o sal dissódico do ácido N-(5-clorosaliciloil)- 8-aminocaprílico em 2-butanona e água (proporção em volume 3:1) em uma temperatura de 50°C para formar uma solução bifásica; (b) separar a fase inferior da solução bifásica; (c) resfriar a solução remanescente da etapa (b) até uma temperatura ambiente; (d) adicionar 2-butanona adicional; e (e) filtrar e secar o produto resultante em 55°C sob vácuo, para resultar na forma de monohidrato do sal dissódico do ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico conforme definido na reivindicação 1.

8. Processo para preparar uma mistura das Formas I e IV do sal dissódico do ácido N-(5-clorosaliciloil)-8- aminocaprílico, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (a) aquecer uma mistura do ácido N-(5-clorosaliciloil)-8- aminocaprílico e acetona entre 50°C e 60°C por pelo menos 20 minutos; (b) filtrar a mistura resultante através de um filtro de pressão; (c) adicionar uma solução aquosa de hidróxido de sódio; (d) resfriar a solução da etapa (c) entre 0°C e 5°C por um período entre 16 a 24 horas; (e) filtrar e secar o produto resultante a 60°C sob vácuo total por pelo menos 16 horas, para produzir a mistura das Formas I e IV; sendo que a Forma I do sal dissódico do ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-aminocaprílico é um monohidrato cristalino exibindo um padrão de difração de pó por raios-X tendo picos característicos a 15,5, 24,5 e 24,8 graus em 2θ + 0,2° 2θ ; □ sendo que a Forma IV do sal dissódico do ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-aminocaprílico é um monohidrato cristalino exibindo um padrão de difração de pó por raios-X tendo picos característicos a 7,2, 18,2 e 24,7 graus em 2θ + 0,2° 2θ .

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) um monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-aminocaprílico exibindo um padrão de difração de pó por raios-X tendo picos característicos em 2θ + 0,2° 2θ entre 7,5, 10,4, 14,2, 15,0, 15,5, 16,1, 18,4, 20,8, 23,6, 24,1, 24,5, 24,8, 25,4, 26,6, 27,2, 27,5, 29,6, e 31,5; (b) um monohidrato cristalino do sal dissódico do ácido de N- (5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico exibindo um padrão de difração de pó por raios-X tendo picos característicos em 2θ + 0,2° 2θ entre 7,2, 18,2 e 24,7; e (c) um agente biologicamente ativo, selecionado de proteínas, polipeptídeos, peptídeos, hormônios, polissacarídeos, misturas de muco-polissacarídeos, carboidratos, lipídios e pequenas moléculas orgânicas polares.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo ser calcitonina.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo ser selecionado de hormônio do crescimento humano (hGH), hormônios de crescimento humano recombinantes (rhGH), hormônios de crescimento bovinos e hormônios de crescimento suínos.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o agente biologicamente ativo ser hormônio paratireoide.

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