BRPI0616581A2 - composto, uso de um composto, formulação farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

composto, uso de um composto, formulação farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0616581A2
BRPI0616581A2 BRPI0616581-8A BRPI0616581A BRPI0616581A2 BR PI0616581 A2 BRPI0616581 A2 BR PI0616581A2 BR PI0616581 A BRPI0616581 A BR PI0616581A BR PI0616581 A2 BRPI0616581 A2 BR PI0616581A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
azetidin
formula
compound
bromo
diphenylmethyl
Prior art date
Application number
BRPI0616581-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Bergman
Sara Holmqvist
Unge Sverker Von
Original Assignee
Albireo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albireo Ab filed Critical Albireo Ab
Publication of BRPI0616581A2 publication Critical patent/BRPI0616581A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a novos compostos de azetidina, a composições farmacêuticas contendo-os e a ao uso de ditos compostos no tratamento de distúrbios gastrintestinais funcionais, IBS e dispepsia funcional. Os compostos são antagonistas da neurocinina (NK). A presente invenção refere-se ainda a processos para a preparação dos compostos.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, FORMULAÇÃOFARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMCOMPOSTO"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula I,a composições farmacêuticas contendo ditos compostos e ao uso de ditoscompostos em terapia. A presente invenção refere-se ainda a processos para apreparação dos compostos de fórmula Iea seus novos intermediários.
Fundamentos da Invenção
As neurocininas, também conhecidas como taquicininas,compreendem uma classe de neurotransmissores de peptídeo, que sãoencontrados nos sistemas nervosos periférico e central. As três principaistaquicininas são Substância P (SP), Neurocinina A (NKA) e Neurocinina B(NKB). Pelo menos três tipos de receptor são conhecidos para as trêsprincipais taquicininas. Com base em suas relativas seletividades favorecendoos agonistas SP, NKA e NKA, os receptores são classificados comoreceptores da neurocinina 1, neurocinina 2 (NK2) e neurocinina 3 (NK3),respectivamente.
Há necessidade de um antagonista do receptor NK oralmenteativo, para o tratamento de, p. ex., distúrbios respiratórios, cardiovasculares,neuro, dor, oncologia, inflamatórios e/ou gastrintestinais. A fim de aumentar oíndice terapêutico de tal terapia, é desejável obter-se tal composto possuindonenhuma ou mínima toxicidade, bem como sendo seletivo para ditosreceptores NK. Além disso, é considerado necessário que dito medicamentotenha propriedades farmacocinéticas e metabólicas favoráveis, assimfornecendo um perfila terapêutico e de segurança melhorado, tal como maisbaixas propriedades inibidoras da enzima do fígado.
É bem sabido que problemas severos, tais como toxicidade,podem ocorrer se os níveis de plasma de um medicamento forem alteradospela co-administração de outro medicamento. Este fenômeno - que échamado de interações medicamento-medicamento - poderia acontecer sehouver uma mudança no metabolismo de um medicamento, causada pela co-administração de outra substância possuindo propriedades inibidoras daenzima do fígado. CYP (citocroma P450) 3A4 é a mais importante enzima dofígado humano, visto que uma maioria de medicamentos oxidados têm sidobiotransformados por esta enzima. Portanto, é indesejável empregar-se umamedicação tendo um grau significativo de tais propriedades inibidoras daenzima do fígado. Descobriu-se que muitos antagonistas do receptor NKsabidos na arte inibirem a enzima CYP3A4 em um certo nível e,conseqüentemente, há um possível risco se altas doses desses compostosestiverem sendo usadas em terapia. Assim, há necessidade de um novoantagonista do receptor NK, com propriedades farmacocinéticasaperfeiçoadas. A presente invenção fornece compostos com propriedadesinibidores da enzima CYP3A4 em um baixo nível, visto que valores IC50comparativamente elevados são obtidos em um ensaio de inibição deCYP3A4. Dito método para determina a inibição de CYP3A4 é descrito emBapiro et al.; Drug Metab. Dispôs. 29, 30 - 35 (2001).
É bem sabido que certos compostos podem causar indesejáveisefeitos na repolarização cardíaca no homem, observada como umprolongamento do intervalo QT em eletrocardiogramas (ECG). Emcircunstâncias extremas, este prolongamento induzido por medicamento dointervalo QT pode resultar em um tipo de arritmia cardíaca chamada Torsadesde Pointes (TdP; Vandenberg et al. hERG K+ CHANNELS: friend and foe.Trends Pharmacol. Sei. 2001; 22: 240 - 246), resultando finalmente emfíbrilação ventricular e morte repentina. O evento primário desta síndrome é ainibição do componente rápido da corrente de potássio retifícante retardada(IKr) por estes compostos. Os compostos ligam-se às alfa subunidadesformadores de abertura da proteína de canal contendo esta corrente. As alfasubunidades formadoras de abertura são codificadas pelo gene relacionado-éter-a-go-go (hERG). Uma vez que IKr representa um papel chave narepolarização do potencial de ação cardíaca, sua inibição diminui arepolarização e isto é manifestado como um prolongamento do intervalo QT.
Embora o prolongamento do intervalo QT não seja uma preocupação desegurança por si, ele contém um risco de efeitos cardiovasculares adversos eem uma pequena percentagem de pessoas que ele pode conduzir a TdP edegeneração em fibrilação ventricular.
Em particular, é desejável que o antagonista do receptor NKtenha um adequado equilíbrio de propriedades farmacodinâmicas efarmacocinéticas, para torná-lo terapeuticamente úteis. Além de ter potênciasuficiente e seletiva, o antagonista do receptor NK precisa ser equilibradocom respeito às propriedades farmacocinéticas pertinentes. Assim, énecessário que o antagonista de NK tenha: a) afinidades suficientementeelevadas nos diferentes receptores NK, b) propriedades farmacocinéticas(propriedades de absorção, distribuição e eliminação), que tornam possívelpara o medicamento atuar nos receptores NK alvejados da periferia, bemcomo no CNS. Por exemplo, o antagonista do receptor NK precisa terestabilidade metabólica suficientemente elevada, c) afinidadessuficientemente baixas para diferentes canais de íon, tais como o canal depotássio codificado hERG, a fim de obter-se um perfila de segurança tolerávele d) propriedades inibidoras da enzima do fígado (tal como CYP3A4) em umbaixo nível, para evitar interações medicamento-medicamento. Além disso, afim de aumentar a eficácia do antagonista do receptor NK, é benéfico ter-seum antagonista NK com um modo de ação competitivo de longa duração noreceptor.
EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859, WO 00/20003, WO 00/20389, WO00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 e WO 03/037889 descrevemderivativos de piperidinilbutilamida, que são antagonistas da taquicinina.
"4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides and TheirConformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the HumanNeurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie, A., et al, Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215, descreve o composto N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3-morfolin-4-ilazetidin-l-il)butil]-N- metilbenzamida,que foi constatado possuir propriedades antagonistas do receptor NK2.
WO 96/05193, WO 97/27185 e EP 0962457 descrevemderivativos de azetidinilalquilactama com atividade antagonista parataquicinina.
EP 0790248 descreve azetidinilalquilazapiperidonas eazetidinilalquiloxapiperidonas, que são citadas serem antagonistas da taquicinina.
WO 99/01451 e WO 97/25322 descrevem derivativos daazetidinilalquilpiperidina reivindicados serem antagonistas da taquicinina.
EP 0791592 descreve azetidinilalquilglutarimidas compropriedades antagonistas da taquicinina.
W02004/110344 A2 descreve duplos antagonistas NK1,2 e seu uso.
Um objetivo da presente invenção foi fornecer novosantagonistas da neurocinina, úteis em terapia. Um outro objetivo foi fornecernovos compostos tendo propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicasbem balanceadas.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece um composto de fórmula geral (I)em que
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R é C1-C4 alquila; ciclopropila; C1-C4 metoxialquila; C1-C4etoxialquila; C1-C4 hidroxialquila; tetraidrofuran-2-ila; tetraidrofuran-3-ila;tetraidropiran-2-ila; tetraidropiran-3-ila; ou tetraidropiran-4-ila;ou Het é
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
Y é C1-C3 alquila; -CH2-O-CH2-; ou -CH2-CH2-O-;
bem como seus sais farmacêutica e farmacologicamenteaceitáveis, e enantiômeros do composto de fórmula I e seus sais.
Em uma forma de realização da presente invenção, R é C1-C4alquila; C1-C4 metoxialquila; C1-C4 etoxialquila; C1-C4 hidroxialquila;tetraidrofuran-2-ila; tetraidrofuran-3-ila; tetraidropiran-2-ila; tetraidropiran-3-ila; ou tetraidropiran-4-ila. Em uma outra forma de realização da presenteinvenção, R é C1-C3 alquila. Em ainda outra forma de realização, R é C1-C3alquila. Em outra forma de realização, R é ciclopropila. Em outra forma derealização da presente invenção, R é C1-C2 metoxialquila. Em outra forma derealização da presente invenção, R é C1-C2 etoxialquila.
Em uma forma de realização da presente invenção, Y é C2-C3alquila. Em outra forma de realização, Y é -CH2-O-CH2-.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, ocomposto de fórmula I é o enantiômero-S.A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I comodefinidos acima, bem como a seus sais. Sais para uso em composiçõesfarmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, porém outros saispodem ser utilizáveis na produção dos compostos de fórmula I.
Os compostos da presente invenção são capazes de formar saiscom vários ácidos inorgânicos e orgânicos e tais sais estão também dentro doescopo desta invenção. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluemacetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenesulfonato, bissulfato, butirato,canforato, canforsulfonato, citrato, cicloexila sulfamato, etanossulfonato,fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato,heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidroximaleato,lactato, malato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nitrato,oxalato, palmoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato,propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato,sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenossulfonato), e undecanoato.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados docorrespondente ácido de maneira convencional. Os sais nãofarmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários e, comotal, são outro aspecto da presente invenção.
Os sais de adição de ácido podem também ser na forma de saispoliméricos, tais como sulfonatos poliméricos.
Os sais podem ser formados por meios convencionais, taiscomo reagindo-se a forma de base livre do produto com um ou maisequivalentes do apropriado ácido em um solvente ou meio em que o sal éfracamente solúvel ou em um solvente tal como água, que é removido invácuo ou por secagem por congelamento ou por troca de ânions de um salexistente por outro ânion de uma resina de troca iônica adequada.
Os compostos de fórmula I têm um mais centros quirais e deveser entendido que a invenção abrange todos os isômeros, enantiômeros ediatereômeros ópticos. Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem serna forma de estereoisômeros únicos, isto é, o enantiômero simples (oenantiômero-R ou o enantiômero-S) e/ou diastereômero. Os compostos deacordo com a fórmula (I) podem também ser na forma de uma misturaracêmica, isto é, uma mistura equimolar de enantiômeros.
Os compostos podem existir como uma mistura de isômerosconformacionais. Os compostos desta invenção compreendem ambas asmisturas de isômeros individual, conformacionais.
Como aqui usada, a expressão "CrC4 alquila" inclui gruposC1-C4 alquila de cadeia reta bem como ramificada, por exemplo,metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila out-butila.
Como aqui usado, "CrC4 hidroxialquila" é um grupohidroxialquila compreendendo 1-4 átomos de carbono e um grupo hidroxila.
Como aqui usado, "CrC4 metoxialquila" é um grupometoxialquila compreendendo 1-4 átomos de carbono na cadeia alquila e umgrupo metóxi.
Como aqui usado, "CrC4 etoxialquila" é um grupoetoxialquila compreendendo 1-4 átomos de carbono na cadeia alquila e umgrupo etóxi.
Formulações Farmacêuticas
De acordo com um aspecto da presente invenção, é providauma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I,como um enantiômero simples, um racemato ou uma mistura deles como umabase livre ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso na prevençãoe/ou tratamento de distúrbios respiratórios, cardiovasculares, neuro, dor,oncologia, inflamatórios e/ou gastrintestinais.
As composições farmacêuticas desta invenção podem seradministradas de maneira padrão para a condição de doença que é desejadatratar, por exemplo, por administração oral, tópica, parenteral, bucal, nasal,vaginal ou retal ou por inalação ou insuflação. Para estas finalidades, oscompostos da presente invenção podem ser formulados por meios conhecidosna arte na forma de, por exemplo, tabletes, pelotas, cápsulas, soluções aquosasou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, pomadas, géis, sprays nasais,supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores parainalação e para uso parenteral (incluindo intravenoso, intramuscular ouinfusão), soluções ou suspensões aquosas ou oleosas ou emulsões estéreis.
Além dos compostos da presente invenção, a composiçãofarmacêutica desta invenção pode também conter ou ser co-administrada(simultânea ou seqüencialmente) com um ou mais agentes farmacológicos devalor no tratamento de uma ou mais condições doentias referidas aqui.
As composições farmacêuticas desta invenção normalmenteserá administradas a humanos em uma dose diária de um composto defórmula I de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, uma dosediária do composto de fórmula I de 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal éadministrada. Esta dose diária pode ser dada em doses divididas comonecessário, a quantidade precisa do composto administrado e a via deadministração dependendo do peso, idade e sexo do paciente sendo tratado eda condição da doença particular sendo tratada, de acordo com os princípiosconhecidos na arte.
As formas de dosagem unitária tipicamente conterão cerca de1 mg a 500 mg de um composto da presente invenção. Por exemplo, umtablete ou cápsula para administração oral pode convenientemente conter até250 mg (e tipicamente 5 a 100 mg) de um composto de fórmula (I) ou um seusal farmaceuticamente aceitável. Em outro exemplo, para administração porinalação, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável pode ser administrado em uma faixa de dosagem diária de 5 a 100mg, em uma única dose ou dividido em duas a quatro doses diárias. Em umoutro exemplo, para administração por injeção ou infusão intravenosa ouintramuscular ou infusão, uma solução ou suspensão estéril, contendo até 10% p/p (e tipicamente 5 % p/p) de um composto de fórmula (I) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável pode ser usada.
Uso médico e Farmacêutico
A presente invenção fornece um método de tratar ou evitaruma condição doentia, em que o antagonismo das taquicininas atuando nosreceptores NK é benéfico, que compreende administrar a um indivíduo umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu salfarmaceuticamente aceitável. A presente invenção também provê o uso de umcomposto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, napreparação de um medicamento para uso em uma condição doentia, em que oantagonismo das taquicininas, atuando nos receptores NK, é benéfico.
Os compostos de fórmula (I) ou seus sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados na manufatura de ummedicamento para uso na prevenção ou tratamento de distúrbios respiratórios,cardiovasculares, neuro, dor, oncologia e/ou gastrintestinais.
Exemplos de tais distúrbios são asma, rinite alérgica, doençaspulmonares, tosse, resfriado, inflamação, doença pulmonar obstrutiva crônica,reatividade das vias aéreas, urticária, hipertensão, artrite reumatóide, edema,angiogênese, dor, enxaqueca, dor de cabeça por tensão, psicoses, depressão,ansiedade, doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Huntington,hipermotilidade da bexiga, incontinência urinária, distúrbio de alimentação,depressão maníaca, dependência de substância, distúrbio do movimento,distúrbio cognitivo, obesidade, distúrbios do estresse, distúrbios da micção,mania, hipomania e agressão, distúrbio bipolar, câncer, carcinoma,fibromialgia, dor do peito não-cardíaca, hipermotilidade gastrintestinal, asmagástrica, doença de Crohn, distúrbios do esvaziamento gástrico, coliteulcerativa, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória dointestino (IBD), êmese, asma gástrica, distúrbios da motilidade gástrica,doença do refluxo gastro-esofágico (GERD) ou dispepsia funcional.
Farmacologia
Transfecção e cultura de células usadas em ensaios FLIPR e de Ligação
Células Kl de ovário de Hamster chinês (CHO) (obtidas daATCC), foram estavelmente transfectadas com o receptor NK2 humano(IiNK2R cDNA em pRc/CMV, Invitrogen) ou o receptores NK3 humano(IiNK3R em pcDNÀ 3.1/Hygro (+)/IRES/CD8, vetor Invitrogen modificadoem AstraZeneca EST-BIO UK, Alerley Park). As células foram transfectadascom o reagente lipídico catiônico LIPOFECTAMINE™ (Invitrogen) e aseleção foi realizada com Geneticina (G418, Invitrogen) a 1 mg/ml para ascélulas transfectadas hNK2R e com Higromicina (Invitrogen) a 500 μg/mlpara as células transfectadas hNK3R. Clones de célula única foram coletadoscom auxílio de Classificador de Célula Ativada Fluorescência (FACS),testados quanto à funcionalidade em um ensaio FLIPR (vide abaixo),expandidos em cultura e crio-preservados para futuro uso. As células CHO,estavelmente transfectadas com receptores NKi humano, originam-se daAstraZeneca R & D, Wilmington USA. O cDNA do receptor NKi humano(obtido de RNA-PCR de tecido de pulmão) foi subclonado dentro depRcCMV (invitrogen). A transfecção foi realizada por Fosfato de Cálcio eseleção com 1 mg/ml de G418.
As células CHO, estavelmente transfectadas com hNKiR,hNK2R e hNK3R foram cultivadas em um incubador umidificado sob 5%CO2, em Nut Mix F12 (HAM) com Glutamax I, 10% soro de bezerro fetal(FBS), 1% de penicilina/estreptomicina (PEST) suplementado com 200 μg/mlde Geneticina para as células expressando hNKiR e hNK2R e 500 μg/ml deHigromicina para as células expressando hNK3R. As células foram cultivadasem frascos Tl 75 e rotineiramente passadas quando 70- 80% confluentes poraté 20 — 25 passagens.Avaliação da Atividade dos Compostos de Teste Selecionados para Inibira Ativação do Receptor NKi/NK2/NK3 (ensaio FLIPR)
A atividade de um composto da presente invenção, para inibira ativação do receptor NKi/NK2/NK3, medida como aumento mediado porreceptor NKi/NK2/NK3 em Ca2+ intracelular, foi avaliada pelo seguinteprocedimento.
Células CHO5 estavelmente transfectadas com receptores NK1,NK2 ou NK3, foram revestidas em placas de 96 poços, com fundotransparente/ paredes pretas (Costar 3904) a 3,5 χ IO4 células por poço ecultivadas por aproximadamente 24 h em meio de crescimento normal em umincubador-C02 a 37°C.
Antes do ensaio FLIPR, as células de cada placa de 96 poçosforam carregadas com o corante sensível a Ca2+ Fluo-3 (TEFLABS 0116) a 4μΜ em um meio de carga consistindo de Nut Mix F12 (HAM) com GlutamaxI, 22 mM HEPES, 2,5 mM Probenicid (Sigma P-8761) e 0,04% Pluronic F-127 (Sigma P-2443) por 1 h mantido escuro em um incubador-C02 a 37°C.As células foram então lavadas três vezes em tampão de ensaio (solução desal balanceada Hanks (HBSS), contendo 20 mM Hepes, 2,5 mM Probenicid e0,1% BSA), usando-se uma pipeta de multi-canais deixando-as em 150 μΐ nofinal da última lavagem. As diluições seriais de um composto de teste dotampão de ensaio (concentração DMSO final mantida abaixo de 1%) foramautomaticamente pipetadas por FLIPR (leitora de placa de formação deimagem fluorométrica) dentro de cada poço de teste e a intensidade dafluorescência foi registrada (excitação 488 nm e emissão 530 nm) pela câmaraFLIPR CCD por um período de pré-incubação de 2 min. 50 μΐ da SubstânciaP (específica NKi), NKA (específica NK2) ou solução agonista Pro-7-ΝΚΒ(específica NK3) concentração final equivalente a uma concentração EC6Oaproximada) foi então adicionada por FLIPR dentro de cada poço já contendo200 μΐ de tampão de ensaio (contendo o composto ou veículo de teste) e afluorescência foi continuamente monitorada por outros 2 min. A resposta foimedida como a fluorescência relativa pico após adição de agonista e as IC50Sforam calculadas por curvas de concentração-resposta de dez-pontos paracada composto. As IC50S foram então convertidas em valores pKB com aseguinte fórmula:
Kb = IC50 / 1 + (conc. EC6O de agonista usado no ensaio /agonista EC50)
pKB = - Iog Kb
Determinação da Constante de Dissociação (Ki) dos compostos paraReceptores NKi/NK2/NK3 (Ensaio de Ligação)
Membranas foram preparadas de células CHOj estavelmentetransfectadas com receptores NK1, NK2 ou NK3, de acordo com o seguintemétodo.
As células foram separadas com solução Accutase®, colhidasem PBS contendo 5% FBS por centrifugação, lavadas duas vezes em PBS eressuspensas a uma concentração de 1 χ IO8 células/ml em Tris-HCl 50 mM,KCl 300 mM, EDTA-N2 10 mM pH 7,4 (4°C). As suspensões de célulasforam homogeneizadas com um Ultra Turrax 30 s 12.000 rpm. Oshomogeneizados foram centrifugados a 38000 χ g (4°C) e a pelotaressuspensa em Tris-HCl 50 mM pH 7,4. A homogeneização foi repetida umavez e os homogeneizados foram incubados em gelo por 45 min. Oshomogeneizados foram novamente centrifugados como descrito acima eressuspensos em Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Esta etapa de centrifugação foirepetida 3 vezes no total. Após a última etapa de configuração, a pelota foiressuspensa em Tris-HCl 50 mM e homogeneizada com Dual Potter, 10cursos para uma solução homogênea, uma alíquota foi removida paradeterminação da proteína. As membranas foram aliquotadas e congeladas a -80°C até uso. O ensaio de ligação de radioligando é realizado em temperaturaambiente em placas de microtítulo de 96-poços (sem placas de superfície deligação, Corning 3600), com um volume de ensaio final de 200 μΐ/poço emtampão de incubação (50 mM Tris tampão (pH 7,4 RT) contendo 0,1% BSA,40 mg/l de Bacitracina, tabletes de coquetel inibidor de protease livre deEDTA completo 20 pílulas/l (Roche) e 3 mM MnCl2). As curvas de ligaçãode competição foram feitas adicionando-se quantidades crescentes docomposto de teste. Os compostos de teste foram dissolvidos e serialmentediluídos em DMSO, concentração final de DMSO 1,5 % no ensaio. 50 μΐ ZD6021 não rotulado (um antagonista-NK não seletivo, 10 μΜ conc. final) foiadicionados para medição de ligação não específica. Para ligação total, 50 μΐde 1,5% DMSO (conc. final) em tampão de incubação foram usados. [ H-Sar,Met(02-Substância P] (conc. final 4 nM) foi usado em experimentos deligação em IiNK1H [3H-sr48968] (conc. final 3 nM) para hNK2r e [3H-SRl42801] (conc. final 3 nM) para experimentos de ligação em hNK3r. 50 μΐde radioligando, 3 μΐ de composto de teste diluídos em DMSO e 47 μΐ detampão de incubação foram misturados com 5 - 10 μg de membranas decélula em 100 μΐ de tampão de incubação e incubados por 30 min emtemperatura ambiente em um agitador de microplacas.
As membranas foram então coletadas por rápida filtragem emFiltermat B (Wallac), pré-embebidas em 0,1% BSA e 0,3% dePolietilenoimina (Sigma P-3143), utilizando-se um Micro 96 Harvester(Skatron Instruments, Noruega). Os filtros foram lavados pela colheitadeiracom tampão de lavagem gelado (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 a 4°C, contendo 3mM MnCl2) e secados a 5O0C por 30-60 min. Folhas de cintilador Meltilexforam derretidas sobre os filtros utilizando-se um Microsealer (Wallac,Finlândia) e os filtros foram contados em um Contador de Cintilação β-Líquida (1450 Microbeta, Wallac, Finlândia).
O valor Ki para o ligando não rotulado foi calculadoutilizando-se a equação de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22:3099 -3108, 1973): onde L é a concentração do ligando radioativo usado e Kd é aafinidade do ligando radioativo para o receptor, determinada por ligação desaturação.
Os dados foram ajustados em uma equação de quatroparâmetros, utilizando-se Excel Fit.
Ki = IC50/(1+(LZKd))
Resultados
Em geral, os compostos da presente invenção, que foramtestados, demonstraram atividade antagonista estatisticamente significativa noreceptor ΝΚχ, dentro da faixa de 8 - 9 para pKB. Para o receptor NK2, a faixapara pKB foi de 7 - 9. Em geral, a atividade antagonista no receptor NK3 foide 7 - 9 para pKB.
Em geral, os compostos da presente invenção, que foramtestados, demonstraram inibição de CYP3A4 estatisticamente significante emum baixo nível. Os valores IC50, testados de acordo com Bapiro et ai.; DrugMetab. Dispôs. 29, 30 - 35 (2001) foram geralmente maiores do que 15 μΜ.
Atividade em relação a hERG
A atividade dos compostos de acordo com a fórmula I emrelação ao canal de potássio codificado-hERG pode ser determinada deacordo com Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35: "Highthroughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp".
Em geral, os compostos da presente invenção, que foramtestados, demonstraram atividade hERG estatisticamente significativa em umbaixo nível. Os valores IC5o testados como descrito acima foram geralmentemaiores do que 10 μΜ.
Estabilidade metabólica
A estabilidade metabólica dos composto de acordo com afórmula I pode ser determinada como descrito abaixo:
A taxa de biotransformação pode ser medida como formaçãode metabólito(s) ou a taxa de desaparecimento do composto precursor. Oprojeto experimental envolve incubação de baixas concentrações de substrato(usualmente 1,0 μΜ) com microssomas de fígado (usualmente 0,5 mg/ml) eretirando-se alíquotas em pontos variáveis do tempo (usualmente 0, 5, 10, 15,20, 30, 40 min.). O composto de teste é usualmente dissolvido em DMSO. Aconcentração de DMSO na mistura de incubação é usualmente 0,1% oumenos, uma vez que mais solvente pode drasticamente reduzir as atividadesde alguns CYP450s. As incubações são realizadas em tampão de fosfato depotássio 100 mM, pH 7,4 e a 37°c. Acetonitrila ou metanol é usado para parara reação. O composto precursor é analisado por HPLC-MS. Pela meia-vidacalculada, Xm, a depuração intrínseca, Clint, é estimada considerando-se aconcentração de proteína microssomal e o peso do fígado.
Em geral, os compostos da presente invenção tinhamestabilidade metabólica in vitro em um alto nível. Os valores da depuraçãointrínseca testados como acima foram geralmente menores do que 40μl/min/mg proteína.
A seguinte tabela ilustra as propriedades dos compostos dapresente invenção:
Dicloridrato de 3-Bromo-N-((2S)-2-(4-fíuorofenil)-4-{3-[(8aR)-6-oxoexaidropirrol[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]azetidin-1-il}butil)-N-metil-- 5-(trifluorometil)benzamida (Ex 1)
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Avaliação biológica
Puncionamento na Pata de Gerbil (modelo de teste específico NK1)
Gerbis de Mongólia machos (60 - 80 g) são comprados deCharles River, Alemanha. Na chegada, eles são alojados em grupos de dez,com comida e água ad libitum em recintos de retenção controlados emtemperatura e umidade. Os animais são permitidos aclimatizarem-se por pelomenos 7 dias às condições do alojamento antes dos experimentos. Cadaanimal é usado somente uma vez e eutanizado imediatamente após oexperimento por pontuação cardíaca ou uma overdose letal de sódiopentobarbital.
Os gerbis são anestesiados com isoflurano. Antagonistas doreceptor ISIK1 permeáveis a CNS potenciais são administrados intraperitoneal,intravenosa ou subcutaneamente. Os compostos são dados em vários pontosdo tempo (tipicamente 30- 120 minutos) antes da estimulação com agonista.
Os gerbis são ligeiramente anestesiados empregando-seisofluorano e uma pequena incisão é feita na pela sobre o bregma. 10 pmol deASMSP, um antagonista do receptor NKl seletivo, são administrados icv emum volume de 5 μΐ, usando-se uma seringa Hamilton com uma agulha com ocomprimento de 4 mm. O ferimento é fechado por grampeamento e o animalé colocado em uma pequena gaiola de plástico e permitido despertar. A gaiolaé colocada sobre um pedaço de tubulação plástica enchida com água econectada a um computador, via um transdutor de pressão. O número detapinhas nas patas traseiras é registrado.
Produção de pelotas fecais (modelo de teste específico NK2)
O efeito in vivo (NK2) dos compostos de fórmula I pode serdeterminado medindo-se a produção de pelota fecal induzida pelo antagonistado receptor NK2, usando-se gerbil como descrito, p. ex., no The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564.
Modelo de distensão colorretal
A distensão colorretal (CRD) em gerbis é realizada comoanteriormente descrito em ratos e camundongos (Tammpere A, Brusberg M,Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrõm E. Evaluation of pseudo-affectiveresponses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings.Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstrom E,Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses tocolorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain2006; 7: 108-118) com ligeiras modificações. Resumidamente, os gerbis sãohabituados a gaiolas Bollmann 30-60 min por dia por três consecutivos diasantes dos experimentos, para reduzir os artefatos de movimento devido aoestresse de restrição. Um balão de polietileno de 2 cm (feito em casa) comcateter de conexão é inserido no cólon distai, 2 cm a partir da base do balãoaté o ânus, durante leve anestesia com isoflurano (Forene®, AbbottScandinavia AB, Solna, Suécia). O cateter é fixado à cauda com fita. Osbalões são conectados a transdutores de pressão (P-602, CFM-k33, 100rnmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, Países Baixos). Os gerbis forampermitidos se recuperarem da sedação dentro das gaiolas Bollmann por pelomenos 15 min antes do início dos experimentos.
Um barostato personalizado (AstraZeneca, Mõlndal, Suécia) éusado para controlar a inflação de ar e controle de pressão do balão. Umsoftware de computador personalizado (PharmLab on-line 4.0) funcionandoem um computador padrão é usado para controlar o barostato e para realizarcoleta de dados. O paradigma de distensão usado consiste de 12 distensõesfásicas repetidas a 80 mmHg, com uma duração de pulso de 30 seg aintervalos de 5 min. Os compostos ou seu respectivo veículo sãoadministrados como injeções intraperitoneais (i.p.) antes do paradigma CRD.
Cada gerbil recebe tanto veículo como composto em diferentes ocasiões, compelo menos dois dias entre experimentos. Em conseqüência, cada gerbil servecomo seu próprio controle de veículo. Os canais de entrada analógicos sãoamostrados com taxas de amostragem individuais e filtragem digital érealizada nos sinais. Os sinais de pressão de balão são amostrados a 50amostras/s. Um filtro de alta passagem a 1 Hz é usado para separar asmudanças de pressão induzidas por contração pela pressão lentamentevariando, gerada pelo barostato. Uma resistência no fluxo de ar entre ogerador de pressão e o transdutor de pressão aumenta mais as variações depressão induzidas pelas contrações abdominais do animal. Um software decomputador personalizado (PharmLab off-line 4.0) é usado para quantificar amagnitude dos sinais de pressão do balão filtrados em alta freqüência. O valorretificado médio (ARV) dos sinais de pressão do balão filtrados em altafreqüência é calculado por 30 s antes do pulso (isto é resposta de linha dereferência) e durante a duração do pulso. Quando calculando-se a magnitudedos sinais de pressão de balão filtrados em alta freqüência, os primeiro eúltimo segundos de cada pulso são excluídos, uma vez que estes refletemsinais de artefato produzidos pelo barostato durante a inflação e deflação nãose originam do animal.
Métodos de preparação
Em outro aspecto a presente invenção fornece um processopara preparar um composto de fórmula (I) ou seus sais, processo estecompreendendo:
a)reagir um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que Het é como definido aqui antes; e as condições são demodo que alquilação redutiva dos compostos de fórmula (III) forma umaligação N-C entre o átomo de nitrogênio do grupo azetidina dos compostos defórmula (III) e o átomo de carbono do grupo aldeído dos compostos de
fórmula (IV); ou
b)reagir um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (V):
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que Het é como definido aqui antes; e L é um grupo, demodo que a alquilação dos compostos de fórmula (III) forma uma ligação N-C entre o átomo de nitrogênio do grupo azetidina dos compostos de fórmula(III) e o átomo de carbono dos compostos de fórmula (V) que é adjacente aogrupo L; ou
c) reagir um compostos de fórmula (VI) com um composto defórmula (VII):
<formula>formula see original document page 20</formula>em que Het é como aqui antes definido; e L' é um grupo departida;
em que qualquer outro grupo funcional é protegido, senecessário, e:
i) removendo-se quaisquer grupos de proteção;
ii) opcionalmente formando-se um sal farmaceuticamenteaceitável.
Os grupos de proteção podem, em geral, ser escolhidos dequaisquer dos grupos descritos na literatura ou conhecidos do químico hábilcomo apropriados para a proteção do grupo em questão e podem serintroduzidos e removidos por métodos convencionais; vide, por exemplo,Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greene. Métodos deremoção são escolhidos, a fim de realizar a remoção do grupo de proteçãocom mínima perturbação dos grupos em outra parte da molécula. Oscompostos de fórmulas (III) e (IV) são reagidos sob condições de alquilaçãoredutiva. A reação é tipicamente realizada em uma temperatura não-extrema,por exemplo, O - 40°c, em um solvente substancialmente inerte, por exemplo,diclorometano. Agentes de redução típicos incluem boroidretos tais comocianoboroidreto de sódio.
Os compostos de fórmulas (III) e (V) são reagidos sobcondições de alquilação. Tipicamente, nos compostos de fórmula (V) Lé um grupo de partida, tal como halogênio ou alquilsulfonilóxi. Areação é tipicamente realizada em uma temperatura elevada, porexemplo, 30 - 130°c, em solvente substancialmente inerte, por exemploDMF.
Os compostos de fórmula (III) são conhecidos ou pode serpreparados da maneira convencional. O compostos de fórmula (IV) podem serpreparados, por exemplo, reagindo-se um composto de fórmula (VII) com umcomposto de fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 22</formula>
sob condições de acilação convencionais.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados, porexemplo, reagindo-se um composto de fórmula (VII) com um composto defórmula (IX):
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que L é como aqui antes definido sob condições deacilação convencionais.
Os compostos de fórmulas (VI) e (VII) podem ser reagidos sobcondições de acilação convencionais, em que
<formula>formula see original document page 22</formula>
é um ácido ou um derivativo de ácido ativado. Tais derivativosde ácido ativado são bem conhecidos na literatura. Eles podem ser formadosin situ do ácido ou eles podem ser preparados, isolados e subseqüentementereagidos. Tipicamente, L' é cloro, desse modo formando o cloreto ácido.Tipicamente, a reação de acilação é realizada na presença de uma base não-nucleofílica, por exemplo, Ν,Ν-diisopropiletilamina, em um solventesubstancialmente inerte, tal como diclorometano, em uma temperatura não-extrema.
Os compostos de fórmula (VIII) e (EX) são conhecidos oupodem ser preparados de maneira convencional.
Exemplos
Exemplos de Trabalho
Deve ser enfatizado que os compostos da presente invençãomais freqüentemente mostram espectros de NMR altamente complexos,devido à existência de isômeros conformacionais. Isto acredita-se ser umresultado de lenta rotação em torno da ligação amida e/ou arila. As seguintesabreviações são usadas na apresentação dos dados NMR dos compostos: s-singleto; d-dupleto; t-tripleto; qt-quarteto; qn-quinteto; m-multipleto; b-amplo; cm-multipleto complexo, que podem incluir picos largos.
Os seguintes exemplos descreverão, mas não limitarão, a invenção.
As seguintes abreviações são usadas no experimental: Boc(terc-butoxicarbonila), DIPEA (Ν,Ν-diisopropiletilamina), DMF (N,N-dimetilformamida), TBTU (N,N,N',N'-tetrametil-0-(benzotriazol-1 -il)urôniotetrafluoroborato), THF (tetraidrofurano), IPA (2-propanol) e RT(temperatura ambiente).
Exemplo 1
Dicloridrato de 3-Bromo-N-((2S)2-(4-fluorofenil)-4-{3-[(8aR)-6-oxoexaidropirrol [1,2-a~]pirazin-2( 1H )il] azetidin- 1-il} butil)-N-metil-5 -(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 23</formula>Em uma solução de 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 106 mg, 0.24mmol) e (8aR)-2-azetidin-3-ilexaidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona (videMétodo 1; 35 mg, 0,18 mmol) in metanol (7 ml) foi adicionada uma misturade ciano boroidreto de sódio (73 mg, 1,2 mmol), cloreto de zinco (77 mg,0,56 mmol) em uma pequena quantidade de metanol. A mistura de reação foiagitada em RT por 15 min e então o solvente foi removido por evaporação. Oresíduo foi dividido entre acetato de etila e NaHCO3 aquoso e então a soluçãoaquosa foi separada e extraída mais uma vez com acetato de etila. O solventefoi removido por evaporação. O produto foi purificado por meio decromatografia de fase reversa usando-se uma mistura de acetonitrila e acetatode amônio 0,1 M aquoso. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas em um rotavapor. O resíduo aquoso foi extraído com acetato deetila e a solução orgânica foi secada sobre MgSO^. O solvente foi removidopor evaporação e o resíduo foi então dissolvido em uma pequena quantidadede água. Algumas gotas de ácido clorídrico diluído foram adicionadas e osolvente foi removido por secagem por congelamento. Foram obtidos 68 mg(54%) do composto do título como um pó branco. 1H NMR (500 MHz,CDCl3): 1,7-4,8 (cm, 26H), 7,0-8,0 (cm, 7H); LCMS: m/z 626 (M+l)+.
Exemplo 2
dicloridrato de 3-Bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofenin-4-{3-r(8aSV6-oxoexaidropirrol Γ1.2-alpirazin-2( 1 HVilI azetidin- 1-ill butilVN-metil-5 -(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 19</formula>
O composto do título foi preparado utilizando-se o mesmoprotocolo de alquilação redutiva que descrito no Exemplo 1 porém utilizando-se (8aR)-2-azetidin-3-ilexaidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona (vide Método2) como a amina (produção, 37%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,7-4,9 (cm,26H), 7,0-8,0 (cm, 7H); LCMS: m/z 626 (M+l)+.
Exemplo 3
Dicloridrato de 3-bromo-N-((2SV2-(4-fluorofenin-4-r3-(6-oxo-octraido-2H-piridoiri.,2-a1pirazin-2-il)azetin-l-il1butil>-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em uma solução de 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 100 mg, 0,22mmol) e 2-azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona (vide Método4; 58 mg, 0,28 mmol) em cloreto de metileno (3 ml) foram adicionadosDIPEA (116 mg, 0,90 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (66 mg, 0,31mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em RT por 2 h. Asolução foi lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso e o solvente orgânicosecado por uma coluna separadora de fase. O solvente foi removido porevaporação e o produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica(metanol-cloreto de metileno saturados com amônia 1% a 10%). As fraçõescorretas foram combinadas e concentradas em um rotavapor e o resíduo foientão dissolvido em uma pequena quantidade de acetonitrila/água. Algumasgotas de ácido clorídrico diluído foram adicionadas e a água foi removida porsecagem por congelamento. Foram obtidos 114 mg (70%) do composto dotítulo como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,4-3,8 (cm,27H), 4,6 (d, 1H), 6,8-7,4 (cm, 6H), 7,7 (s, 1H); LCMS: m/z 640 (M+l)+.Exemplo 4
3 -bromo-N-f (2 S V2-Í4-fluorofenil)-4- ( 3 - Γ(9aR ou 9aS)-6-oxooctaidro-2H-piridor 1,2-a1pirazin-2-il]azetidm-1 -iUbutil)-N-metil-5-(trífluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma solução de 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 267 mg, 0,30 mmol) e umdos enantiômeros de 2-azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona descritosno Método 5 (74 mg, 0,35 mmol) em cloreto de metileno (3 ml) foram adicionadosDEPEA (150 mg, 1,15 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (86 mg, 0,41 mmol).
A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em RT por 2,5 h. A solução foilavada duas vezes com NaHCOs aquoso e o solvente orgânico secado por umacoluna separadora de fase. O solvente foi removido por evaporação e o produto foipurificado por cromatografia sobre gel de sílica (metanol-cloreto de metilenosaturados com amônia 1% a 10%). As frações corretas foram combinadas e osolvente foi removido por evaporação. Foram obtidos 133 mg (68%) do compostodo título como uma espuma branca. 1H NMR (400 MHz5 CDCl3): 1,2-3,8 (cm,27H), 4,6 (d, 1H), 6,7-7,4 (cm, 6H), 7,7 (s, 1H); LCMS: m/z 640 (Μ+ 1)
Exemplo 5
3 -bromo-N-f (2 S )-2-(4-fluorofenil)-4- (3-IY9aR ou 9aSV6-oxooctaidro-2H-piridol" 1,2-a1pirazin-2-il1azetidin-1 -iübutiO-N-metil-5- TtrifluorometiDbenzaniida
<formula>formula see original document page 26</formula>O composto do título foi preparado utilizando-se o mesmoprotocolo de alquilação redutiva que descrito no Exemplo 4, porémutilizando-se o enantiômero oposto de 2-azetidin-3-iloctaidro-6H- pirido[l,2-a]pirazin-6-ona descritos no Método 6 como a amina (produção, 67%). ΉNMR (400 MHz5 CDCl3): 1,2-3,8 (cm, 27H), 4,5-4,6 (d, 1H), 6,7-7,4 (cm,6H), 7,7 (s, 1H); LCMS: m/z 640 (M+l)+.
Exemplo 6
3-Bromo-N- {('2S)-2-(' 4-fluorofenil)-4-í3-(' 4-acetilperazin-1 -iOazetidin-1-il]butil }-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 11,2 g, 25 mmol) foi dissolvida emmetanol (50 ml) junto com trietilamina (3,5 ml, 25 mmol). Junto com outraporção de trietilamina (3,5 ml, 25 mmol) a solução foi transferida para umfrasco contendo dicloridrato de l-acetil-4-azetidin-3-ilpiperazino (vide WO15 96/05193; 8,4 g, 32,6 mmol). A mistura foi agitada em RT por 45 min e entãotriacetoxiboroidreto de sódio (8,0 g, 37,6 mmol) foi adicionado em porçõesdurante uma hora. A mistura de reação foi agitada em RT por 45 min. Água(0,45 ml) foi adicionada e então a maior parte do solvente foi removida porevaporação. O resíduo foi dissolvido em tolueno (56 ml) e então uma solução20 10% aquosa de NaOH (55 ml) foi adicionada enquanto aquecendo a 40°C. Amistura foi agitada vigorosamente a 450C por 5 min. A camada aquosa foiseparada e a solução orgânica foi deixada na coifa durante a noite. Apósdiversas tentativas para cristalizar o produto de diferentes solventes, ocomposto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica (metanol-cloreto de metileno saturados com amônia 1% a 10%). Foram obtidos 8,3 g(54%) do composto do título como uma espuma branca. 1H NMR (500 MHz5CDCl3): 1,4-1,8 (cm, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,1-3,8 (cm, 21H), 6,8-7,4 (cm, 6H),7,7 (s, 1H); LCMS: m/z 614 (M+l)+.
Exemplo 7
dicloroidreto de 3-Bromo-N- f('2SV2-( 4-fluorofenil>4-r3-(4-propionilperazin-1 -iPazetidin-1 -illbutill-N- metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 28</formula>
3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 165 mg, 0,4 mmol) e l-azetidin-3-il-4-propionilpiperazina (vide Método 7; 80 mg, 0,41 mmol) foramdissolvidos em cloreto de metileno (10 ml) junto com uma pequenaquantidade de metanol seco (0,2 ml). Triacetoxiboroidreto de sódio (157 mg,0,74 mmol) foi adicionado junto com DIPEA (143 mg, 1,11 mmol). A misturade reação foi agitada em RT por 2,5 h e então diluída com cloreto demetileno. A solução foi lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso e então comsalmoura. A fase orgânica foi separada por meio de uma coluna separadora defase e então o solvente foi removido por evaporação. O produto foi purificadopor cromatografia sobre gel de sílica (metanol-cloreto de metileno 5:95). Oproduto oleoso foi dissolvido em ácido clorídrico 2M e o solvente foi entãoremovido por
secagem por congelamento. Foram obtidos 120 mg (48%) docomposto do título como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,2-3,8 (cm, 28H), 6,8-7,8 (cm, 7H); LCMS: m/z 628 (M+l) +.Exemplo 8
3-Bromo-N-{(2S)-2-[4-fluorofenil)-4-[3-('4-oxaexaidropirazíno[2.1-c][1,4]oxazin-8( 1H)-il)azetidin-1-il]butil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
Cloridrato de 8-Azetidin-3-ilexaidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona (vide Método 8; 43 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido emmetanol (3 ml) junto com algumas gotas de água e ácido acético (0,2 ml). 3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 80 mg, 0,18 mmol) dissolvida emmetanol (1 ml) foi adicionada à solução anterior junto com (polistirilmetil)-trimetilamônio cianoboroidreto (4,2 mmol/g, 47 mg, 0,25 mmol). A misturade reação foi aquecida a 120°C por 5 min utilizando-se aquecimento de nodoúnico de microondas. A resina foi filtrada e lavada com metanol. O filtradofoi concentrado por evaporação. O produto foi purificado por cromatografia15 de fase reversa (acetonitrila - solução aquosa de formiato de amônio 0,1M eácido fórmico 0,1M, 10% a 50%). O solvente das frações coletadas foiremovido por evaporação, seguido por secagem por congelamento. O resíduofoi dividido entre cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso. As duas fases foramseparadas por meio de uma coluna separadora de fase e então o solvente da20 solução orgânica foi removido por evaporação. Foram obtidos 50 mg (44%)
do composto do título. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 1,5-1,7 (b, 1H)5 1,7-2,0(cm, 3H), 2,2-4,2 (cm, 21H), 4,5 (d, 1H), 7,0-7,6 (cm, 6H), 7,9 (d, 1H);LCMS: m/z 642 (M+l)+.Exemplo 9
3-bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofenin-4-í3-r4-(tetraidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1 -illazetidin-1 -il Ibutil VN-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título foi preparado utilizando-se o mesmoprotocolo de alquilação redutiva que descrito no Exemplo 8 porém utilizando-se l-azetidin-3-il-4-(tetraidrofuran-2-ilcarbonil)piperazina (vide Método 9)como a amina (produção, 60%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 1,5-4,9 (cm,3OH), 7,0-8,0 (cm, 7H); LCMS: m/z 670 (M+l)+.
Exemplo 10
3 -bromo-N-( (2S)-2-( 4-fluorofenil)-4-13 - r4-C metoxiacetinpiperazin-1 -il|butil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título foi preparado utilizando-se o mesmoprotocolo de alquilação redutiva que é descrito no Exemplo 8 porémutilizando-se l-azetidin-3-il-4-(metoxiacetil)piperazina (vide Método 10)como a amina (produção, 68%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 1,5-1,9(cm, 2H), 2,2-3,6 (cm, 22H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (t, 1H), 4,2 (s, 2H), 7,0 (d,2H), 7,1 (t, 1H), 7,2-7,3 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 2H), 7,9 (d, 1H); LCMS: m/z644 (M+l)+.Exemplo 11
3-bromo-N-C (2S)-2-( 4-fluorofenil>4- (3-r4-(glicoloilpiperazin- 1-iD azetidin-l-illbutil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto do título foi preparado utilizando-se o mesmoprotocolo de alquilação redutiva que descrito no Exemplo 8 porém utilizando-se 2-(4-azetidin-3-ilpiperazin-1 -il)-2-oxoetanol (vide Método 11) como aamina (produção, 50%). 1HNMR (500 MHz, CD3OD): 1,6-1,9 (cm, 2H), 2,2-3,6 (cm, 19H)3 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 7,0 -7,6 (m, 6H), 7,9 (d,1H); LCMS: m/z 630 (M+l)+.
Exemplo 12
3 -bromo-N-((2SV 2-(4-fluorofenil>4- { 3 - r9aSV 4-oxoexaidropirazino Γ2,1 -cl Γ1,41oxazin-8( IHVilIazetidin-1 -inbutin-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em uma solução de 3-bromo-N-[(2,S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-meti 1 -5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 100 mg, 0,22mmol) e (9aS)-8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,1 -c] [l,4]oxazin-4(3H)-ona(vide Método 12; ~ 0,20 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada uma soluçãoof ciano boroidreto de sódio (125 mg, 2,0 mmol) e cloreto de zinco (135 mg,0,99 mmol) em metanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada em RT por10 min e então o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foidividido entre acetato de etila (50 ml) e água (20 ml). A solução orgânica foilavada com salmoura e então secada sobre Na2SO4. O solvente foi removidopor evaporação e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (10ml), ácido acético (100 mg) e água (20 ml). O produto foi purificado por meiode cromatografia de fase reversa usando-se uma mistura de acetonitrila eacetato de amônio 0,1 M aquoso. As frações apropriadas foram combinadas econcentradas em um rotavapor. O resíduo aquoso foi extraído com acetato deetila e a solução orgânica foi secada sobre Na2SO4, O solvente foi removidopor evaporação. Foram obtidos 80 mg (55%) do composto do título. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 0,9-3,8 (cm, 21,5H), 3,9 (d, 1H), 4,1-4,2 (qt, 2H), 4,4 (b,0,5H), 4,5-4,6 (d, 1H), 6,6-7,5 (cm, 6H), 7,8 (s, 1H); LCMS: m/z 642 (M+l)+.
Exemplo 13
3-bromo-N-( (2S)-2-(4-fluorofenin-4-(3-r9aR)-4-oxoexaidropirazino Γ2,1 -cl Γ1,41 oxazin-8f 1 HVill azetidin-1 -il I butilVN-metil-5 -(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do título foi preparado utilizando-se o mesmoprotocolo de reação de alquilação redutiva descrito no Exemplo 12 porémutilizando-se (9aR)-8-azetidin-3-ilexaidro-pirazino[2,1 -c][1,4] oxazin-4(3H)-ona (vide Método 13) como a amina (produção, 40%). 1H NMR (400 MHz,CDCl3): 0,9-3,8 (cm, 21,7H), 3,9 (dd, 1H), 4,0-4,2 (qt, 2H), 4,3-4,4 (b, 0,3H),4,5-4,6 (d, 1H), 6,8-7,4 (cm, 6H), 7,7 (s, 1H); LCMS: m/z 642 (M+l)+.Exemplo 14
Cloridrato de 3-bromo-N-rC2SV4- (3-r4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-l -illazetidin-1 -il}-2-( 4-fluorofenil)butill-N-metil-5-(trífluorometil)beiizamida
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em uma solução de 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 450 mg, 1,0mmol) e l-azetidin-3-il-4-(ciclopropilcarbonil)piperazina (vide Método 14; ~0,9 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionada uma solução de cianoboroidreto de sódio (250 mg, 4,0 mmol) e cloreto de zinco (270 mg, 2,0mmol) em metanol (30 ml). A mistura de reação foi agitada em RT por 15min e então o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi divididoentre acetato de etila (50 ml) e água (20 ml). A solução orgânica foi lavadacom salmoura e então secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido porevaporação e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. O produto foipurificado por meio de cromatografia de gel de sílica, primeiro eluindo comacetato de etila e então com uma mistura de acetato de etila, metanol etrietilamina (9:1:1). As frações apropriadas foram combinadas e concentradasem um rotavapor e então o resíduo foi co-evaporado duas vezes usando-secloreto de metileno. o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e nasolução foi adicionado dietil éter saturado com HCl (1 ml). O solvente foi removido por evaporação e então o resíduo foi co-evaporado duas vezes comcloreto de metileno. Foram obtidos 220 mg (30%) do composto do título. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): 0,8-1,0 (cm, 4H), 1,2-4,7 (cm, 24H), 6,9-8,0 (cm,7H): m/z 640 (M+l)+.Exemplo 15
Dicloridrato de 3-Bromo-N-r(2SV4-r3-(4-butmlpiperazin-l-il) azetidin-l-ill-2-(4-fluorofeni0butil 1 -N-meti 1 -5-ftrifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em uma solução de 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluoropenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida (vide Método 3; 450 mg, 1,0mmol) e l-azetidin-3-il-4-(ciclopropilcarbonil)piperazina (vide Método 15; ~0,9 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionada uma solução of cianoboroidreto de sódio (250 mg, 4,0 mmol) e cloreto de zinco (270 mg, 2,0mmol) em metanol (30 ml). A mistura de reação foi agitada em RT por 15min e então o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi divididoentre acetato de etila (50 ml) e água (20 ml). A solução orgânica foi lavadacom salmoura e então secada sobre Na2SO4j O solvente foi removido porevaporação e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. O produto foipurificado por meio de cromatografia de gel de sílica, primeiro eluindo comacetato de etila e então com uma mistura de acetato de etila, metanol etrietilamina (9:1:1). As frações apropriadas foram combinadas e concentradasem um rotavapor em seguida o resíduo foi co-evaporado duas vezes usando-se cloreto de metileno. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e nasolução foi adicionado dietil éter saturado com HCl (1 ml). O solvente foiremovido por evaporação e então o resíduo foi co-evaporado duas vezes comcloreto de metileno. Foram obtidos 220 mg (30%) do composto do título. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 0,8-1,0 (t, 3H), 1,5-1,6 (qt, 2H), 1,8-2,2 (cm, 3H),2,4 (t, 2H), 2,6-4,6 (cm, 20H), 7,0-7,6 (cm, 6H), 7,9 (d, 1H); LCMS: m/z 642(M+l)+.Exemplo 16
Dicloridrato de 3-Bromo-N-((2S)-2-[4-fluorofenil)-4-[3-(4-isobutirilpiperazin-l-il)azetidin-1-il]butil}-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do título foi preparado utilizando-se o mesmoprotocolo de reação de alquilação redutiva descrito no Exemplo 15, porémutilizando-se l-azetidin-3-il-4-isobutirilpiperazina (vide Método 16) como aamina (produção, 29%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 1,1 (d, 6H), 1,8-2,2 (cm,3H), 2,6-4,6 (cm, 21H), 6,8-7,6 (cm, 6H), 7,9 (d, 1H); LCMS: m/z 642 (M+l)+.
Preparação dos Materiais de Partida
Os materiais de partida para os Exemplos acima sãocomercialmente disponíveis ou são prontamente preparados por métodospadrão de materiais conhecidos. Por exemplo, as seguintes reações são umailustração, porém não um limitação de alguns materiais de partida.
Método 1
(8aR)-2-azetidin-3-ilexaidropirrol[1,2-alpirazin-6(2H)ona
<formula>formula see original document page 35</formula>
(a) (8aR)-2-[l-(Difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona
(8aR)-Hexa-hidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona (vide WO03/066635; 0,17 g, 1,2 mmol), l-(difenilmetil)azetidin-3-il metanossulfonato(vide J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729; 0,40 g, 1,3 mmol) e trietilamina (0,20ml, 1,4 mmol) foram dissolvidas em acetonitrila. A mistura foi aquecida por15 min a 150°c, usando-se aquecimento de nodo único de microondas e entãoo solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi dividido entre acetatode etila e NaHCO3 aquoso e a fase aquosa extraída ainda com acetato de etila.
A fase orgânica foi secada e então o solvente foi removido por evaporação. Oproduto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (metanol-cloretode metileno 5:95). Foram obtidos 0,23 g (54%) of (8áR)-2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirrol[ 1,2-a]pirazin-6(2H)-ona como umóleo amarelo pálido. 1HNMR (500 MHz5 CDCl3): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,7-1,8 (m,1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (d, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,8-2,9(m, 3H), 3,0 (qn, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,4 (s, 1H), 7,2(m, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 4H); LCMS: m/z 362 (M+l)+.
(b) (8aR)-2-Azetidin~3-ilexaidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona
(8aR)-2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona (0,23 g, 0,64 mmol) foi dissolvida em ácido acético (20ml) e à solução resultante foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono(0,33 g). A mistura foi agitada sob hidrogênio (5 bar) em RT por 48 h e entãoo catalisador foi filtrado por meio de Celite®. O solvente foi removido porevaporação e o resíduo foi dissolvido em etanol. A solução foi filtrada atravésde uma coluna de troca de cátion (Isolute SCX-2, 10 g). A coluna foi lavadacom etanol e então o produto foi eluído com amônia-metanol saturado. Osolvente foi removido por evaporação e foram obtidos 0,10 g (84%) docomposto do título. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (m,1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,7 (d, 1H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,2 (qn,1H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,0 (dd, 1H).
Método 2
(8aS)-2-azetidin-3-ilexaidropirroiri,2-alpirazin-6(2H)ona
<formula>formula see original document page 36</formula>(a) (8aS)-2-[ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirrol[l ,2-a]pirazin-6(2H)-onaO composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de N-alquilação descrito no Método Ia porém utilizando-se (8aS)-hexa-hidropirrol[ 1,2-a]pirazin-6(2H)-ona (vide WO 03/066635) como aamina (produção, 56%). 1H NMR (500 MHz5 CDCl3): 1,5-1,6 (qn, 2H), 1,Τ-1,8 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (d, 1H), 2,8 (d, 1H),2,8-2,9 (m, 2H), 3,0 (qn, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,4 (s, 1H),7,1-7,2 (t, 2H), 7,2-7,3 (t, s 4H), 7,4 (t, 4H); LCMS: m/z 362 (M+l) +.
(b) (8aS)-2-Azetidin-3-ilexaidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de hidrogenação descrito no Método Ib porém utilizando-se (8aS)-2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-onacomo o substrato (produção, 73%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,5-1,6 (m,2H), 1,8 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6-2,8 (d, 1H), 2,8-3,0(m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,0 (dd, 1H).
Método 3
3-Bromo-N-r(2SV2-(,4-fluorofenilV4-oxobutill-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
(a) 3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1 -il]-N-meti 1 -5-(trifluorometil)benzamida
Em uma solução de [(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-l-il]metilamina (vide Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270; 0,54 g, 2,8mmol) e ácido 3-bromo-5-trifluorometil benzóico (0,81 g, 3,0 mmol) emDMF (7 ml) foi adicionado TBTU (0,96 g, 3,0 mmol) e DIPEA (1,41 g, 10,9mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante a noite em RTe então dividida entre acetato de etila e uma solução de NaHCO3 aquosa. Afase aquosa foi extraída num instante com acetato de etila. As soluçõesorgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água e então secadas poruma coluna separadora de fase. O solvente foi removido por evaporação e oproduto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etila-heptano 10% a 17%). Foram obtidos 0,86 g (68%) of 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1 -il]-N-meti 1 -5-(trifiuorometil)benzamida. 1H NMR(500 MHz5 CDCl3): 2,1-3,8 (cm, 8H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,5-5,8 (m, 1H), 6,8-7,4 (cm, 6H), 7,8 (s, 1H).
(b) 3-Bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida
Em uma solução de 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil) pent-4-en-1 -il]-N-meti 1 -5-(trifluorometil)benzamida (0,86 g, 1,9 mmol) emacetona (45 ml) foram adicionados OsO4 (2,5% em álcool t-butílico, 0,49ml, 0,039 mmol) e 4-metilmorfolino-4-óxido (0,41 g, 3,5 mmol). A soluçãofoi agitada sob nitrogênio em RT durante a noite e então uma soluçãoaquosa de NaHSO3 (39%, 45 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por2 h, diluída com água e então extraída duas vezes com cloreto de metileno.
As soluções orgânicas combinadas foram separadas por meio de umacoluna separadora de fase e o solvente foi removido por evaporação. Oresíduo (1,08 g) foi dissolvido em THF (18 ml) e água (4,5 ml) e à soluçãoresultante foi adicionado NaIO4 (0,73 g, 3,4 mmol). A mistura foi agitadasob nitrogênio durante a noite em RT. A mistura foi dividida entre cloretode metileno e água. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno eentão as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura eseparada por meio de uma coluna separadora de fase. O solvente foiremovido por evaporação e foram obtidos 0,78 g (90%) do composto dotítulo. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): 2,4-4,4 (cm, 8H), 6,8-7,8 (cm, 7H), 9,8(s, 1H); LCMS: m/z 447 (M-I)Método 4
2-Azetidin-3-iloctaidro-6H-piridori,2-a]pirazin-6-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
(a) 2-[l-(Difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona
Em uma solução de l-(difenilmetil)azetidin-3-ona (vide Bioorg.Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, 1,32 g, 5,6 mmol) e cloridrato deoctaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona (vide Bioorg. Med. Chem.; 2004; 71-86;1,30 g, 6,8 mmol), em metanol (10 ml) foi adicionado ácido acético (1 ml). Asolução foi misturada com (polistirilmetil) trimetilamônio cianoboroidreto (4,2mmol/g, 1,67 g, 8,8 mmol) e a mistura foi aquecida por 5 min a 120°Cempregando-se aquecimento de nodo único de microondas. A resina foi filtrada eentão o solvente foi removido por evaporação. O produto foi purificado por meiode cromatografia de gel de sílica usando-se uma mistura de metanol saturado comamônia (2%) e cloreto de metileno. Foram obtidos 0,58 g (28%) de 2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]octoidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona como um óleo.1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,4 (q, 1H), 1,7 (t, 2H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,3-2,4 (m,1H), 2,4-2,5 (d, 1H), 2,7-2,8 (t, 3H)3 3,0 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,6(d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 4H); LCMS: m/z 376 (M+l)+.
(b) 2-Azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[l ,2-a]pirazin-6-ona
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de hidrogenação descrito no Método Ib porém utilizando-se (2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[ 1,2-a]pirazin-6-ona como osubstrato (produção, 99%). LCMS: m/z 210 (M+l)+.
Método 5
Um dos enantiômeros de 2-Azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[l,2-al pirazin-6-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>(a) (+)-2-[ 1 -(pifenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[ 1,2-a] pirazin-6-ona
Os dois enantiômeros de 2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona (vide Método 4a) foram separados ®por meio de cromatografia quiral usando-se coluna OD Chiracer (250 χ 20mm). A fase móvel foi heptano/IPA/trietilamina (70/30/0,1) e a quantidadeinjetada foi 160 mg. A concentração da amostra foi 20 mg/ml em IPA. De 448mg do composto racêmico foram obtidos 134 mg of (+)-2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona com umapureza óptica acima de 99,9% e.e. O sinal da rotação óptica (+) foideterminado por medição on-line. LCMS: m/z 376 (M+l)+.
(b) (+)-2-Azetidin-3-iloctaidro~6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona
(+)-(2-[ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[ 1,2-a]pirazin-6-ona (138 mg, 0,37 mmol) e formiato de amônio (70 mg, 1,1 mmol)foram dissolvidos em etanol (3 ml). Hidróxido de paládio sobre carbono (52mg) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120°c por 2 minempregando-se aquecimento de nodo único de microondas. O catalisador foifiltrado e o solvente foi removido por evaporação. Foram obtidos 77 mg(100%) do composto do título. LCMS: m/z 210 (M+l)+.
Método 6
O enantiômero oposto de 2-Azetidin-3-iloctaidro-6H-piridori.2-a1 pirazin-6-ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
(a) (-)-2-[l-(Difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-onaO (-)-enantiômero de 2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona (vide Método 4a) foi isolado por meio decromatografia quiral usando-se condições descritas no Método 5. Dos 448 mgdo composto racêmico foram obtidos 138 mg de (-)-2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona com umapureza óptica acima de 99,9% e.e. O sinal da rotação óptica (-) foideterminado por medição on-line. LCMS: m/z 376 (M+l)+.
(b) O enantiômero oposto de 2-Azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[l,2-a] pirazin-6-ona
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de hidrogenação descrito no Método 5b porém utilizando-se (-)-(2-[1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[ 1,2-a]pirazin-6-ona como osubstrato (produção, 100%). LCMS: m/z 210 (M+l)+.
Método 7
1-Azetidin-3-i 1 -4-propionilpiperazina
<formula>formula see original document page 41</formula>
(a) 1 - [ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3 -il]piperazina
Uma mistura de l-(difenilmetil)azetidin-3-il metanossulfonato(vide J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729; 25 g, 78,6 mmol), piperazina (67,7 g,0,79 mol) e acetonitrila seca foi agitada a 60°C durante a noite sob nitrogênio.A mistura foi esfriada e dividida entre água e cloreto de metileno. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada sobre Na2SC^e então o solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna sobre gel de sílica (metanol-cloreto de metileno 5 :95). Foram obtidos 17,5 g (72%) de l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazinacomo um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2,1-2,4 (m, 4H), 2,8-2,9(m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 7,2-7,4(m, 10H); LCMS: m/z 308 (M+l) +.
(b) 1 - [ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3-il]-4-propionilpiperazina
Uma mistura de l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina(250 mg, 0,81 mmol), K2CO3 (146 mg, 1,1 mmol), cloreto de propionila (98mg, 1,1 mmol) e acetonitrila (6 ml) foi agitada em RT por 16h. A mistura foifiltrada através de uma coluna separadora de fase e o solvente foi removidopor evaporação. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e a soluçãolavada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi separada utilizando-se umacoluna separadora de fase e então o solvente foi removido por evaporação.Foram obtidos 216 mg (73%) of l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-propionilpiperazina como um óleo. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): 1,1-1,2 (t,3H), 2,2-2,4 (m, 6H)5 2,9 (t, 2H)5 3,0 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,6 (b, 2H),4,4 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 4H)5 7,4 (m, 4H); LCMS: m/z 364 (M+l)+.
(c) 1 -Azetidin-3 -i 1 -4-propionilpiperazina
l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-propionilpiperazina (0,22 g,0,59 mmol) foi dissolvida em uma mistura de etanol (9 ml) e ácido acético(0,2 ml) e à solução resultante foi adicionado hidróxido de paládio sobrecarbono (83 mg). A mistura foi agitada sob hidrogênio (5 bar) em RT por 23 he então o catalisador foi filtrado por meio de uma coluna separadora de faseem seguida lavando-se com etanol. O solvente foi removido por evaporação eo resíduo foi dissolvido em metanol (1 ml). A solução foi filtrada através deuma coluna de troca de cátion (Isolute SCX-2, 10 g). A coluna foi lavada comTHF e então o produto foi eluído com metanol saturado com amônia. Osolvente foi removido por evaporação e foram obtidos 0,13 g (100%) docomposto do título como um óleo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 1,1 (t, 3H),2,3-2,5 (m, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,9-4,0 (m, 4H).
Método 8
Cloridrato de 8-Azetidin-3-ilexaidropirazinor2,1 -cl Γ1.41oxazin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
(a) terc-Butil 4-oxoexaidropirazino[2,1 -c] [l,4]oxazina-8( 1 H)-carboxilato
Em uma solução de terc-butil 3-(hidroximetil)piperazina-l-carboxilato (360 mg, 1,7 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foiadicionado trietilamina (505 mg, 5,0 mmol) a O0C. Cloreto de cloroacetila(282 mg, 2,5 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e a soluçãofoi adicionada à primeira solução gota a gota a 0°C. A mistura de reação foiagitada a 0°c por IH e então em RT por 3h. Uma solução aquosa de KHSO4(1M, 5 ml) foi adicionada e então a fase orgânica foi separada por meio deuma coluna separadora de fase. O solvente foi removido por evaporação e ointermediário amida, que foi purificado por cromatografia de gel de sílica, foidissolvido em DMF (2 ml). Enquanto esfriando e sob nitrogênio a solução foiadicionada em gotas a uma suspensão de NaH (60 mg, 2,5 mmol) em DMF. Amistura foi agitada em RT por 48 h, em seguida diluída com acetato de etila eentão vertida sobre HCl aquoso (0,5 Μ). O pH foi ajustado a 12 com NaOH eentão a fase orgânica foi separada. O solvente foi removido por evaporação eo produto foi purificado por cromatografia de gel de sílica. Foram obtidos 90mg (21%) de terc-butil 4-oxoexaidropirazino[2,l-c][l,4]oxazina-8(lH)-carboxilato. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,4 (s, 9H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,8 (m,1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,9-4,2 (m, 5H), 4,5 (d, 1H); LCMS: m/z 2S7 (M+l)+.
(b) Cloridrato de hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona
Em uma solução de terc-butil 4-oxoexaidropirazino[2,l-c][l,4]oxazina-8(lH)-carboxilato (90 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (10 ml)foi adicionado HCl aquoso concentrado (3 gotas). A mistura foi agitada emRT for 30 min e então o solvente foi removido por evaporação. Foram obtidos74 mg (100%) de cloridrato de hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3h)-ona. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 3,0-3,2 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,7-3,8(m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H); LCMS: m/z157 s (M+l)+.
(c) 8-[l-(Difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino[2,l -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode alquilação redutiva descrito no Exemplo 4a, porém utilizando-se cloridratode hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona como a amina (produção,54%). 1H NMR (500 MHz5 CDCl3): 1,7 (t, 1Η), 1,8-1,9 (m, 1Η), 2,6 (d, 1H),2,7-2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m,1H), 3,9 (dd, 1H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5-4,6 (d, 1H); LCMS: m/z378 (M+l)+.
(d) Cloridrato de 8-Azetidin-3-ilexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona
8-[l-(Difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona (84 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida em uma mistura deetanol (4 ml) e ácido acético (0,4 ml) e à solução resultante foi adicionadauma pequena quantidade de hidróxido de paládio sobre carbono. A mistura foiagitada sob hidrogênio (5 bar) em RT por 24 h e então o catalisador foifiltrado por meio de celite®. O solvente foi removido por evaporação e oresíduo foi dividido entre tolueno e HCl aquoso (Ο,ΙΜ). A solução aquosa foiseparada e o solvente foi removido por secagem por congelamento. Foramobtidos 53 mg (96%) do composto do título. 1H NMR (500 MHz, D2O): 3,0-3,3 (m, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (dd, 1H), 4,3 (s, 2H),4,5-4,7 (m, 4H), 4,7-4,8 (m, 2H); LCMS: m/z 212 (M+l)+.
Método 9
1 - Azetidin-3 -i 1 -4-('tetraidrofuran-2-ilcarbonil)piperazina
<formula>formula see original document page 44</formula>
(a) 1 - [ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3-il]-4-(tetraidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode alquilação redutiva descrito no Método 4a, porém empregando-se 1-(tetraidrofuran-2-ilcarbonil)piperazina como a amina (produção, 82%). ΉNMR (500 MHz, CD3OD): 1,9-2,0 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H),2,3-2,4 (m, 3H), 3,0 (m, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,8(qt, 1H), 3,9 (qt, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (t, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,3 (t, 4H), 7,4 (t,4H); LCMS: m/z 406 (MH)+.(b) 1 - Azetidin-3 -i 1 -4-(tetraidrofuran-2-ilcarbonil)piperazina
Hidróxido de paládio sobre carbono (0,15 g) foi colocado emum tubo de 5 ml e então uma solução de l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-(tetraidrofuran-2-ilcarbonil)piperazina (0,66 g, 1,6 mmol), metanol (4 ml) eácido acético (0,3 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada sob hidrogênio(1,6 bar) em RT por 60 h e então o catalisador foi filtrado por meio deCelite®. O solvente foi removido por evaporação e o produto bruto foi usadona etapa seguinte sem quantificação. LCMS: m/z 240 (M+l)+.
Método 10
1 -Azetidin-3-i 1 -4-(metoxiaceti0piperazina
<formula>formula see original document page 45</formula>
(a) 1 - [ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3-il]-4-(metoxiacetil)piperazina
Em uma solução de l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina(vide Método 7a; 615 mg, 2,0 mmol) em DMF (8 ml) foram adicionados metóxiácido acético (272 mg, 3,0 mmol), DIPEA (310 mg, 2,4 mmol) e TBTU (770mg, 2,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT por 12h e então divididaentre cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso. A fase aquosa foi extraída duasvezes com cloreto de metileno e então as soluções orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura e secadas sobre MgSO4. O solvente foi removido porevaporação e o produto foi purificado por meio de cromatografia de fase reversausando-se uma mistura de acetonitrila e acetato de amônio 0,1 M aquoso comoeluente. Foram obtidos 610 mg (80%) de l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-(metoxiacetil)-piperazina. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 2,3-2,4 (m, 4H), 3,0(m, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,4 m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,1 (s, 2H), 4,5 (s,1H), 7,2 (t, 2H), 7,3 (t, 4H), 7,4 (d, 4H); LCMS: m/z 380 (M+l)+.
(b) 1 - Azetidin-3 -i 1 -4-(metoxiacetil)piperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de hidrogenação descrito no Método 9b porém utilizando-se 1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-(metoxiacetil)-piperazina como o substrato. Oproduto bruto foi usado na etapa seguinte sem quantificação. LCMS : m/z 214(M+l) +.
Método 11
2-(4-Azetidin-3 -ilpiperazin-1 -il)-2-oxoetanol
<formula>formula see original document page 46</formula>
(a) 2-{4-[ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3-il]piperazin-1 -il}-2-oxoetanol
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de formação de amida descrito no Método IOa porém utilizando-seácido 2-hidroxiacético como o ácido carboxílico (produção, 54%). 1H NMR(500 MHz5 CD3OD): 2,3-2,4 (m, 4H), 3,0 (m, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,6 m, 2H),4,1 (s, 2H), 4,5 (s, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,3 (t, 4H), 7,4 (d, 4H); LCMS: m/z 366(M+l)+.
(b) 2-(4-Azetidin-3-ilpiperazin-1 -il)-2-oxoetanol
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de hidrogenação descrito no Método 9b porém utilizando-se 2-{4-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazin-l-il}-2-oxoetanol como o substrato. Oproduto bruto foi usado na etapa seguinte sem quantificação. LCMS: m/z 200(M+l) +.
Método 12
(,9aS)-8-Azetidin-3-ilexaidropirazino [2,1—c][1,4] oxazin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
(a) Cloridrato de benzil (3S)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato
4-Benzil 1-terc-butila (2S)-2-(hidroximetil)piperazino-l,4-dicarboxilato (vide WO 02/000631; 1,6 g, 4,6 mmol foi dissolvida emacetonitrila (25 ml) e à solução resultante foi adicionado HCl concentrado (1ml). A mistura foi agitada em RT durante a noite e então o solvente foiremovido por evaporação. Foram obtidos 1,3 g (100%) de cloridrato de benzil(3S)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato como um óleo incolor. 1HNMR (500 MHz5 CD3OD): 3,1-3,4 (m, 5H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,2 (m,2H), 5,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H); LCMS: m/z 2S1 (M+l)+.
(b) Benzil (3 S)-4-(bromoacetil)-3-(hidroximetil)piperazino-1 -carboxilato
Cloridrato de Benzil (3,S)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato (0,83 g, 2,9 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml)junto com DIPEA (1,5 ml, 8,6 mmol). Cloreto de bromoacetila (0,48 g, 3,0mmol) foi adicionado a O0C por meio de gotas. A mistura foi agitada em RTpor lhe então água (10 ml) foi adicionada. As fases foram separadas pormeio de uma coluna separadora de fase. A solução orgânica foi coletada e osolvente foi removido por evaporação. Foram obtidos 1,1 g (100%) de benzil(3 S)-4-(bromoacetil)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato como um óleomarrom. LCMS: m/z 3 70 (M-I)".
(c) Benzil (9aS)-4-oxoexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazina-8(lH)-carboxilato
Benzil (3 S)-4-(bromoacetil)-3-(hidroximetil)piperazino-1 -carboxilato (1,1 g, 2,9 mmol foi dissolvido em tolueno (25 ml) e à soluçãoresultante foi adicionado carbonato de potássio (4,0 g, 28,8 mmol). A misturafoi aquecida ao refluxo durante a noite, esfriada à RT e então os sólidos foramfiltrados. O solvente foi removido por evaporação e o produto foi purificadopor cromatografia sobre gel de sílica (metanol-cloreto de metileno 1% a10%). Foram obtidos 0,19 g (23%) of benzil (9aS)-4-oxoexaidropirazino[2,l-c][l,4]oxazina-8(lH)-carboxilato como um óleo incolor. 1H NMR (500 MHz,CDCl3): 2,6-3,0 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 4,5 (d,1H), 5,1 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
(d) (9aS)-hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4] oxazin-4(3H)-ona
Benzil (9aS)-4-oxoexaidropirazino[2,1 -c] [l,4]oxazina-8( 1H)-carboxilato (0,19 g, 0,65 mmol foi dissolvido em etanol (20 ml). A soluçãofoi transferida para um frasco de 25 ml, que continha 10% de paládio sobrecarbono (0,1 g), ácido fórmico (0,1 g, 2,2 mmol) e formiato de amônio (0,2 g,3,17 mmol). A mistura foi aquecida por 5 min a 120°C empregando-seaquecimento de nodo único de microondas. O catalisador foi filtrado e asolução de (9aS)-hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona bruta foiusada na etapa seguinte sem purificação e quantificação,(e) (9aS)-8-[l -(Difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona
Em uma solução de l-(difenilmetil)azetidin-3-ona (videBioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194, ~ 0,65 mmol) e (9aS)-hexa-hidropirazino[2,1 -c][l,4]oxazin-4(3H)-ona (0,65 mmol), em metanol(10 ml) foi adicionada uma solução of ciano boroidreto de sódio (125 mg,2,0 mmol) e cloreto de zinco (135 mg, 1,0 mmol) em metanol (20 ml). Amistura de reação foi agitada em RT por 15 min e então o solvente foiremovido por evaporação. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50ml) e água (20 o ml). A solução orgânica foi lavada com salmoura e entãosecada sobre Na2SO4. O solvente foi removido por evaporação e o resíduofoi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (10 ml), ácido acético (100mg) e água (10 ml). O produto foi purificado por meio de cromatografiade fase reversa usando-se uma mistura de acetonitrila e acetato de amônio0,1 M aquoso. As frações apropriadas foram combinadas e concentradasem um rotavapor. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila e asolução orgânica foi secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido porevaporação e foram obtidos 170 mg (69%) de (9aS)-8-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino-[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,6-1,7 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 1H), 2,6(d, 1H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0 (qn, 1H), 3,3-3,7 (m, 4H),3,9 (dd, 1H), 4,0-4,2 (qt, 0 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (dd, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,3(m, 4H), 7,4 (m, 4H); LCMS: m/z 378 (M+l)+.(f) (9aS)-8-Azetidin-3-ilexaidropirazino[2,1 -c] [l,4]oxazin-4(3H)-ona
(9aS)-8-[l-(Difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino-[2, Ι-ο] [1,4]oxazin-4(3H)-ona (85 mg, 0,22 mmol) foi dissolvida em etanol (18ml). A solução foi transferida para um frasco de 25 ml, que continha etanol (2ml), 10% paládio sobre carbono (0,1 g), ácido fórmico (0,1 g, 2,2 mmol) eformiato de amônio (0,2 g, 3,17 mmol). A mistura foi aquecida por 5 min at120°C empregando-se aquecimento de nodo único de microondas. Ocatalisador foi filtrado e a solução da (9aS)-8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona bruta foi usada na etapaseguinte sem purificação e quantificação.
Método 13
(9aRV8-azetidin-3 -ilexaidropirazinor2.1 -cl Γ1,41 oxazin-4(3 HVona
<formula>formula see original document page 49</formula>
(a) 4-Benzil 1-terc-butila (2R)-2-(hidroximetil)piperazino-l,4-dicarboxilato
Ácido (2R)-4-[(Benzilóxi)carbonil]-l-(terc-butoxicarbonil)piperazino-2-carboxílico (1,4 g, 3,9 mmol) foi dissolvido emdimetoxietano (10 ml) e à solução resultante esfriada foi adicionada N-metilmorfolina (0,4 g, 3,9 mmol) seguido por cloroformiato de isobutila (0,54g, 3,9 mmol) por meio de gotas. A mistura foi agitada a O0C por 20 min eentão a mistura foi filtrada. O filtrado foi transferido para um frasco de 500ml e então novamente esfriada. Boroidreto de sódio (0,22 g, 5,9 mmol)dissolvido em água (5 ml) foi adicionado e o banho de esfriamento externo foiremovido. A mistura de reação foi agitada até sua temperatura ter alcançadoRT, sobre a qual água (120 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída trêsvezes com acetato de etila e as soluções orgânicas combinadas foram secadase então evaporadas. O produto foi purificado por cromatografia de colunasobre gel de sílica (acetato de etila-heptano 10% a 70%). Foram obtidos 1,2 g(84%) de 4-benzil 1-terc-butil (2R)-2-(hidroximetil)piperazino-l,4-dicarboxilato como um óleo incolor. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): 1,4 (s, 9H),2,7-3,2 (b, 4H), 3,5 (b, 2H), 3,8-4,2 (m, 4H), 5,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H);LCMS: m/z 349 (M-I)".
(b) Cloridrato de benzil (3R)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato
O composto do título foi preparado utilizando-se umprotocolo de reação de hidrólise descrito no Exemplo 12a porémutilizando-se 4-benzil 1-terc-butil (2R)-2-(hidroximetil)piperazino-l,4-dicarboxilato como o substrato (produção, 100%). 1HNMR (500 MHz5CD3OD): 3,1-3,4 (m, 5H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 5,2 (m,2H), 7,2-7,4 (m, 5H); LCMS: m/z 251 (M+l)+.
(c) Benzil (3R)-4-(bromoacetil)-3-(hidroximetil)piperazino-1 -carboxilato
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de acilação descrito no Exemplo 12b, porém utilizando-secloridrato de benzil (3R)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato como aamina (produção, 100%). LCMS: m/z 370 (M-I)".
(d) Benzil (9aR)-4-oxoexaidropirazino[2,1 -c][ 1,4]oxazina-8(lH)-carboxilato
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de ciclização descrito no Exemplo 12c porém utilizando-se benzil(3R)-4-(bromoacetil)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato como osubstrato (produção, 17%). 1H NMR (500 MHz5 CDCl3): 2,6-3,0 (m, 3H),3,4-3,6 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 5H), 4,6 (d, 1H), 5,1-5,2 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H);LCMS: m/z 291 (Μ+1)+.
(e) (9aR)-hexa-hidropirazino[2,l-c][l, 4]oxazin-4(3H)-ona
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolode reação de desproteção redutiva descrito no Exemplo 12d porém utilizando-se benzil (9aR)-4-oxoexaidropirazino[2,l-c][l,4] oxazina-8(lH)-carboxilatocomo o substrato. A solução da (9aR)-hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona bruta foi usada na etapa seguinte sem purificação e quantificação.
(f) (9aR)-8-[ 1 -(Difenilmetil)azetidin-3 -il]hexa-hidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolode reação de alquilação redutiva descrito no Exemplo 12e, porém utilizando-se (9aR)-hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona como a amina(produção, 71%). 1HNMR (400 MHz5 CDCl3): 1,6-1,7 (t, 1H), 1,8 (dt, 1H),2,5-2,6 (d, 1H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 2,9-3,0 (qn, 1H), 3,3-3,4 (m,2H), 3,5 (m, 1H), 3,8-3,9 (dd, 1H), 4,0-4,2 (qt, 2H), 4,2-4,3 (s, 1H), 4,4-4,5(m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 4H); LCMS: m/z 378 (M+l)+.(g) (9aR)-8-Azetidin-3-ilexaidropirazino[2,1 -c] [1,4]oxazin-4(3H)-ona
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolo dereação de desproteção redutiva descrito no Exemplo 12f porém utilizando-se (9aR)-10 8-[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino-[2,1 -c] [1,4]oxazin-4(3H)-ona
como o substrato. A solução de (9aR)-8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4(3H)-ona foi usada na etapa seguinte sem purificação equantificação. LCMS: m/z 212 (M+ 1)+.
Método 14
1 - Azetidin-3 -i 1 -4-fciclopropilcarbonil )piperazina
<formula>formula see original document page 51</formula>
(a) 1 -(Ciclopropilcarbonil)-4-[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolode reação de acilação descrito no Exemplo 7b, porém utilizando-se cloreto deciclopropanocarbonila como o agente acilante (produção, 60%). 1R NMR(400 MHz, CDCl3): 0,7 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 1H) 2,2-2,4 (b, 4H),2,8-3,0 (m, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,6 (b, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,2-7,3 (m,4H), 7,4 (d, 4H); LCMS: m/z 376 (M+l) +.
(b) 1 - Azetidin-3 -i 1 -4-(ciclopropilcarbonil)piperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolo dereação de desproteção redutiva descrito no Método 12f porém utilizando-se 1-(ciclopropilcarbonil)-4-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina como o substrato.A solução de 1-azetidin-3-il-4-(ciclopropilcarbonil)piperazina bruta foi usada naetapa seguinte sem purificação e quantificação. LCMS: m/z 210 (M+l) +.
Método 15
1 - Azetidin-3 -il-4-butirilpiperazina
<formula>formula see original document page 52</formula>
(a) 1 -Butiril-4-[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolode reação de acilação descrito no Exemplo 7b, porém utilizando-se cloreto debutirila como o agente acilante (produção, 50%). 1H NMR (400 MHz,CDCl3): 0,9 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 3H), 3,3 (b,2H), 3,5 (b, 2H), 3,6 (b, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,2 (t, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (d,4H); LCMS: m/z 5 378 (M+l)+.
(b) 1 - Azetidin-3-il-4-butirilpiperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolode reação de desproteção redutiva descrito no Método 12f, porém utilizando-se l-butiril-4-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina como o substrato. Asolução da 1-azetidin-3-il-4-butirilpiperazina bruta foi usada na etapaseguinte sem purificação e quantificação. LCMS: m/z 212 (M+l)+.
Método 16
1 -Azetidin-3 -il-4-isobutirilpiperazina
<formula>formula see original document page 52</formula>
(a) 1-[1-(Difenilmetil)azetidin-3-il]-4-isobutirilpiperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se um protocolode reação de acilação descrito no Exemplo 7b porém utilizando-se cloreto deisobutirila como o agente acilante (produção, 59%). 1H NMR (400 MHz,CDCl3): 1,1 (d, 6H), 2,3 (m, 4H)3 2,8 (qn, 1H), 2,9 (t, 2H), 3,0 (qn, 1H), 3,4(t, 20 2H), 3,5 (b, 2H), 3,6 (b, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (d,4H); LCMS: m/z 378 (M+l) +.
(b) 1 -Azetidin-3-i 1 -4-isobutirilpiperazina
O composto do título foi preparado utilizando-se o protocolode reação de desproteção redutiva descrito no Método 12f, porém utilizando-se 1 - [ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-isobutirilpiperazina como o substrato. Asolução de l-azetidin-3-il-4-isobutirilpiperazina bruta foi usada na etapaseguinte sem purificação e quantificação. LCMS: m/z 212 (M+l)+.

Claims (18)

1. Composto, sais farmaceuticamente e farmacologicamenteaceitáveis do mesmo, e enantiômeros do composto de fórmula I e sais domesmo, caracterizado pelo fato de ser:<formula>formula see original document page 54</formula>em queR é C1-C4 alquila; ciclopropila; CrC4 metoxialquila; CrC4etoxialquila; CrC4 hidroxialquila; tetraidrofuran-2-ila; tetraidrofuran-3-ila;tetraidropiran-2-ila; tetraidropiran-3-ila; ou tetraidropiran-4-ila;ou Het é<formula>formula see original document page 54</formula>em queY é Ci-C3 alquila; -CH2-O-CH2-; ou CH2-CH2-O-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de Het ser<formula>formula see original document page 55</formula>em queR é C1-C4 alquila; CrC4 metoxialquila; CrC4 etoxialquila; CrC4 hidroxialquila; tetraidrofurano-2-ila; tetraidrofuran-3-ila; tetraidropiran-2-ila; tetraidropiran-3-ila; ou tetraidropiran-4-ila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de Het ser<formula>formula see original document page 55</formula>em queY é C1-C3 alquila; -CH2-O-CH2-; Ou-CH2-CH2-O-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de R ser Ci-C3 alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de R ser CrC2 alquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de R ser CrC2 metoxialquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de R ser C1-C2 etoxialquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de Y ser C2-C3 alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de Y ser -CH2-O-CH2-
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto é o enantiômero-S.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser selecionado de-3 -bromo-N-((2 S)-2-(4-fluorofenil)-4- { 3 - [(8aR)-6-oxoexaidropirrol[ 1,2-a)pirazin-2(lH)-il]azetidin-1 -il)-N-metil-5-(tríflurometil)benzamida;-3 -bromo-N-((2 S)-2-(4-fluorofenil)-4- {3 - [(8 aS)-6-oxoexaidropirrol [ 1,2,-a]pirazin-2( 1 H)-il] azetidin-1 -il} butil)-N-metil-5 -(trifluorometil)benzamida;-3-bromo-N-{(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-[3-(6-oxooctaidro-2H-pirido[ 1,2-a]pirazin-2-il)azetidin-1 -il]butil}-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;-3-bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofenil-4-{3-[(9aR)-6-oxo-octraidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il]azetidin-l-il}butil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;-3-bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofenil-4-{3-[(9aR)-6-oxo-octraidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il]azetidin-l-il}butil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;-3-bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofenil-4-{3-(4-acetilpiperazin-l-il)azetidin-1 -il]butil} -N-metil-5-(triflurometil)benzamida;-3-bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofenil-4-{3-(4-propionilpiperazin--1 -il) azetidin-1 -il]butil} -N-metil-5-(triflurometil)benzamida;-3 -bromo-N- { (2 S)-2-(4-fluorofenil)-4- [3 -(4-oxoexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-8( 1 H)-il)azetidin-1 -il]butil} -N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;-3 -bromo-N-((2 S)-2-(4-fluorofenil)-4- { 3 - [4-(tetraidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1 -il] azetidin-1 -il}butil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;-3 -bromo-N-((2 S)-2-(4-fluorofenil)-4- { 3 - [4-(metoxidacetil)piperazin-1 -il] azetidin-1 -il}butil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;- 3 -bromo-N- { (2 S)-2-(4-fluorofenil)-4- [3 -(4-glicoloilpiperazin-- 1 -il)azetidin-1 -il]butil}-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;- 3-bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofenil)-4-{3-[(9aS)-4-oxoexaidropirazino [2,1 -c] [ 1,4]oxazin-8( 1 H)-il]azetidin-1 -il }butil)-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;- 3 -bromo-N-((2 S)-2-(4-fluorofenil)-4- { 3 - [(9aR)-4-oxoexaidropirazino [2,1 -c] [ 1,4] oxazin-8( 1 H)-il] azetidin-1 -il} butil)-N-metil-5 -(trifluorometil)benzamida;- 3-bromo-N-[(2S)-4- {3-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1 -il] azetidin-1 -il} -3 -(4-fluorofenil)butil] -N-metil-5 -(trifluorometil)benzamida;- 3 -bromo-N- [(2 S)-4- [3 -(4-butirilpiperazin-1 -il)azetidin-1 -il] -2-(4-fluorofenil)butil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida; e- 3 -bromo-N- { (2S)-2-(4-fluorofenil)-4- [3 -(4-isobutirilpiperazin-- 1 -il)acetidin-1 -il]butil} -N-metil-5-(trifluorometil)benzamida.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para tratamento de um distúrbio gastrintestinal funcional.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para o tratamento de IBS.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de ummedicamento para o tratamento de dispepsia funcional.
16. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações Iall como um ingrediente ativo e um carreador ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
17. Processo para a preparação de um composto de fórmula(I), caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:a) reagir um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV):<formula>formula see original document page 58</formula>em que Het é como definido na reivindicação 1; e as condiçõesserem de modo que alquilação redutiva dos compostos de fórmula (III) formauma ligação N-C entre o átomo de nitrogênio do grupo azetidina doscompostos de fórmula (III) e o átomo de carbono do grupo aldeído doscompostos de fórmulas (IV); oub) reagir um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (V):<formula>formula see original document page 58</formula>em que Het é como definido na reivindicação 1; e L é umgrupo de modo que a alquilação dos compostos de fórmula (III) forma umaligação N-C entre o átomo de nitrogênio do grupo azetidina dos compostos defórmula (III) e o átomo de carbono dos compostos de fórmula (V), que éadjacente ao grupo L; ouc) reagir um composto de fórmula (VI) com um composto defórmula (VII):<formula>formula see original document page 59</formula>em que Het é como definido na reivindicação 1; e L' é umgrupo de partida;em que qualquer outro grupo funcional é protegido, senecessário, e:i) remover quaisquer grupos de proteção;ii) opcionalmente formar um sal farmaceuticamente aceitável.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:(8aR)-2-azetidin-3-ilexaidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona;(8aR)-2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirrol[l,2-a]pirazin-6-(2H)-ona;(8aS)-2-azetidin-3-ilexaidropirrol[l,2-a]pirazin-6(2H)-ona;(8aS)-2-[l-(difenilmetil)azetifin-3-il]hexa-hidropirrol[l,2-a]pirazin-6-(2H)-ona;- 3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;-3-bromo-N-[(2S)-2-(4-fluorofenil)pent-4-en-1 -il]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;-2-azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[ 1,2-a]pirazin-6-ona;-2-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona;(+)-2-azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[l,2-a]pirazin-6-ona;(+)-2-[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[ 1,2-a]pirazin-6-ona(-)-2-azetidin-3-iloctaidro-6H-pirido[l ,2-a]pirazin-6-ona;(-)-2-[l -(difenilmetil)azetidin-3-il]octaidro-6H-pirido[l ,2-a]pirazin-6-ona;-1 -azetidin-3 -il-4-propionilpiperazina;-1 -[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina;-1 - [ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-propionilpiperazina;cloridrato de 8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin--4-(3H)-onaterc-butil 4-oxoexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazino-8(lH)-carboxilato;cloridrato de hexa-hidropirazino[2,l-c][l,4]oxazin-4-(3H)-ona;-8-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino[2,l-c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona;-1-azetidin-3-il-4-(tetraidrofuran-2-ilcarboni)piperazina;-1 - [ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-(tetraidrofuran-2- ilcarbonil)piperazina;-1 -azetidin-3 -il-4-(metoxiacetil)piperazina;-1 - [2-(difenilmetil)azetidin-3 -il] -4-(metoxiacetil)piperazina;-1-(4-azetidin-3-ilpiperazin-l-il)-2-oxoetanol-2- {4-[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazin-1 -il}-2-oxoetanol;(9aS)-8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4-(3H)-ona;Cloridrato de benzil (3S)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato;benzil (3S)-4-(bromoacetil)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato;benzil (9a5)-4-oxoexaidropirazino[2,l-c][l ,4]oxazino-8(lH)-carboxilato;(9aS)-hexa-hidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona;(9<a5)-8-[l -(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino[2,1 -c][l,4] oxazin-4-(3H)-ona;(9a5)-8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,l -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona;(9ai?)-8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona;-4-benzil 1-terc-butil (2R)-2-(hidroximetil)piperazino-l,4-dicarboxilato;Cloridrato de benzil (3R)-3-(hidroximetil)piperazino-l-carboxilato;Benzil (3R)-4-bromoacetil)-3-hidroximetil)piperazino-l-carboxilato;Benzil (9<ai?)-4-oxoexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazino-8( 1H)-carboxilato;(9ai?)-hexa-hidropirazino [2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4(3H)-ona;(9aR)-S-[ 1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]hexa-hidropirazino[2, Ι-ο] [1,4] oxazin-4-(3H)-ona;(9<3Í?)-8-azetidin-3-ilexaidropirazino[2,1 -c] [ 1,4]oxazin-4-(3H)-ona;-l-azetidin-3-il-4-(ciclopropilcarbonil)piperazina;- 1 -(ciclopropilcarbonil)-4- [ 1 -(difenilmetil)azetidin-3 -il]piperazina;- 1 - Azetidin-3 -il-4-(ciclopropilcarbonil)piperazina;- 1 - Azetidin-3 -il-4-butirilpiperazina;- 1-butiril-4-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperazina;- 1 -azetidin-3 -il-4-butirilpiperazina;- 1 -azetidin-3 -il-4-isobutirilpiperazina;- 1-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]-4-isobutirilpiperazina; e- 1 -azetidin-3 -il-4-isobutirilpiperazina.
BRPI0616581-8A 2005-09-29 2006-09-27 composto, uso de um composto, formulação farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto BRPI0616581A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0502150 2005-09-29
SE0502150-6 2005-09-29
PCT/SE2006/001092 WO2007037743A1 (en) 2005-09-29 2006-09-27 Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0616581A2 true BRPI0616581A2 (pt) 2011-06-21

Family

ID=37900052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0616581-8A BRPI0616581A2 (pt) 2005-09-29 2006-09-27 composto, uso de um composto, formulação farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8288370B2 (pt)
EP (1) EP1940845B1 (pt)
JP (1) JP5139985B2 (pt)
KR (1) KR20080077096A (pt)
CN (1) CN101316846A (pt)
AR (1) AR057828A1 (pt)
AU (1) AU2006295473B2 (pt)
BR (1) BRPI0616581A2 (pt)
CA (1) CA2624491C (pt)
ES (1) ES2426259T3 (pt)
NO (1) NO20081983L (pt)
TW (1) TW200745122A (pt)
UY (1) UY29818A1 (pt)
WO (1) WO2007037743A1 (pt)
ZA (1) ZA200802645B (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136325A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2
WO2007136326A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3
US8106208B2 (en) * 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
WO2008076042A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
WO2008118091A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab A fumarate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4 -fluorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-l-yl) azetidin-1-yl] butyl} -n-methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008118092A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Albireo Ab Maleate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4-f luorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] butyl} -methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2098526B1 (en) * 2008-02-22 2014-01-15 Neurotune AG Nitrogen-containing bicyclic compounds active on chronic pain conditions
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
CN104906106A (zh) * 2015-04-23 2015-09-16 谭作华 一种抗肿瘤细胞增殖的药物组合物及其应用
CN104873482B (zh) * 2015-05-05 2017-12-01 青岛市市立医院 一种抗慢性心力衰竭的药物组合物
CN104958297A (zh) * 2015-06-03 2015-10-07 周玉梅 一种用于麻醉镇静催眠的药物组合物及其应用
CN105663133B (zh) * 2016-03-07 2019-06-25 青岛市肿瘤医院 一种抑制淋巴瘤细胞增殖的药物组合物及其应用
WO2017156313A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Biomerica, Inc. Compositions, devices, and methods of functional dyspepsia sensitivity testing

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9310066D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9502644D0 (en) 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
GB9600235D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
GB9601680D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9812037D0 (en) 1998-06-04 1998-07-29 Pfizer Ltd Piperidones
US6365602B1 (en) 1998-07-10 2002-04-02 Astra Zeneca Ab N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922521D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9924141D0 (en) 1998-10-30 1999-12-15 Zeneca Ltd Treatment of gastric asthma
GB9826941D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Zeneca Pharmaceuticals Compounds
SE0000772D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002000631A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
EG26979A (en) * 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0004827D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
GB0121337D0 (en) * 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002329387B2 (en) * 2001-09-08 2007-06-07 Albireo Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
SE0103795D0 (sv) 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
WO2004041279A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) * 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
GB0406342D0 (en) * 2004-03-20 2004-04-21 Astrazeneca Ab Molecules
GB0509405D0 (en) * 2005-05-10 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20100069346A1 (en) * 2005-06-23 2010-03-18 Sara Holmqvist New Azetidine Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists for the Treatment of Gastrointestinal Diseases
JP2008546768A (ja) 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体
WO2007136325A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 2
US8106208B2 (en) * 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
WO2007136326A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Astrazeneca Ab ) t e text as een esta s e y t s ut o ty to rea as o ows: 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (phenyl) butyl] azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 3
WO2008076041A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Albireo Ab Azetidinazabicyclo [3.2.1] octan derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1940845A4 (en) 2010-11-17
AU2006295473A1 (en) 2007-04-05
NO20081983L (no) 2008-06-27
CN101316846A (zh) 2008-12-03
JP5139985B2 (ja) 2013-02-06
WO2007037743A1 (en) 2007-04-05
US20100311713A1 (en) 2010-12-09
EP1940845B1 (en) 2013-06-12
US8288370B2 (en) 2012-10-16
ES2426259T3 (es) 2013-10-22
AU2006295473B2 (en) 2011-11-10
UY29818A1 (es) 2007-04-30
EP1940845A1 (en) 2008-07-09
HK1121142A1 (en) 2009-04-17
ZA200802645B (en) 2008-12-31
TW200745122A (en) 2007-12-16
JP2009510055A (ja) 2009-03-12
CA2624491C (en) 2014-01-14
AR057828A1 (es) 2007-12-19
CA2624491A1 (en) 2007-04-05
KR20080077096A (ko) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0616581A2 (pt) composto, uso de um composto, formulação farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
ES2373335T3 (es) Derivados de 1-[(4-[benzoil(metil)amino]-3-(fenil)butil]azetidina para el tratamiento de trastornos gastrointestinales 1.
US20100069346A1 (en) New Azetidine Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists for the Treatment of Gastrointestinal Diseases
EP1899318A1 (en) New azetidine derivatives as neurokinin receptor antagonists for the treatment of gastrointestinal diseases
WO2007037742A1 (en) Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia
US20080146538A1 (en) Compounds 614
US20070270400A1 (en) New compounds 303
MX2008004263A (en) Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia
HK1121142B (en) Novel azetidine compounds useful in the treatment of functional gastrointestinal disorders, ibs and functional dyspepsia
WO2008076042A1 (en) Azetidinpiperazine derivatives that are neurokinin (nk) receptor antagonists and their use.
HK1121758B (en) 1- [ (4- [benzoyl (methyl) amino]-3- (phenyl) butyl]azetidine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders 1

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]