BRPI0616593B1 - Process for the preparation of certain fungicidally active and intermediate phenylpropargylethers derivatives - Google Patents

Process for the preparation of certain fungicidally active and intermediate phenylpropargylethers derivatives Download PDF

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Abstract

processo. a presente invenção refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (i) em que r é um grupo alquinila; r^ 1^ é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,cicloalquil-alquila, fenila e fenilalquila, sendo possível por sua vez para todos os grupos precedentes conter um ou mais átomos de halogênio idénticos ou diferentes; alcóxi; alquenilóxi; alcoxialquila; haloalcóxi; alquiltio; haloalquiltio; alquilsulfonila; formila; alcanoila; hidróxi; halogênio; dano; nitro; amino; alquilamino; dialquilamino; carboxila; alcoxicarbonila; alqueniloxicarbonila ou alquiniloxicarbonila; e n é um número inteiro de 0 a 3, compreendendo o referido processo: (i) a reação de um composto de fórmula (iii) em que r, r^ 1^ são conforme definidos acima; m e m<39> são independentemente 0 ou 1; quando m e m<39> forem ambos 0, a é um grupo alquila, alquenila ou alquinila (convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi, c~ 1-4~ dialquilamino ou ciano; quando um de m e m<39> for 0 e o outro for 1, a é um grupo alcanodiila, alquenodiila ou alquinodiila contendo pelo menos dois átomos de carbono (e convenientemente tendo até 8 átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi, c~ 1-4~ dialqui-lamino ou ciano; quando m e m<39> forem ambos 1, a é um grupo alcanotrijia, alquenotrilia ou alquinotrilla contendo pelo menos três átomos de carbono (e convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi, c~ 1-4~ dialquilamino ou ciano; e em que se o grupo a contiver três ou mais átomos de carbono, um ou mais dos átomos de carbono pode ser cada um opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio, contanto que haja pelo menos um átomo de carbono entre quaisquer dois átomos de oxigênio na molécula, com um composto de fórmula (iv) para dar um composto de fórmula (ii) em que r, r^ 1^ e n são conforme definidos acima, e (ii) a reação de um composto de fórmula ii com <sym> em que l é um grupo de saída, para dar o composto de fórmula (i) conforme definido acima.

Description

"PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE CERTOS DERIVADOS DE FENILPROPARGILÉTER FUNGICIDAMENTE ATIVOS E INTERMEDIÁRIOS". A presente invenção refere-se a um processo de preparação de certos derivados de fenilpropargiléter fungicidamente ativos e a processos para a preparação de certos intermediários para este fim.
Os derivados de fenilpropargiléter fungicidamente ativos que podem ser preparados de acordo com a presente invenção são descritos, por exemplo, em WO01/87822. Esses derivados de fenilpropargiléter fungicidamente ativos correspondem à fórmula (A) incluindo os isômeros óticos dos mesmos e misturas de tais isômeros, em que R1 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila opcionalmente substituída; R" e Rm são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; RIV é alquila, alquenila ou alquinila;
Rv, RVI, Rvm e Rvm são cada um independentemente hidrogênio ou alquila; RIX é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída;
Rx é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída; e Z é halogênio, arilóxi opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, alquenilóxi opcionalmente substituído, alquinilóxi opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, alquiltio opcionalmente substituído, alqueniltio opcionalmente substituído, alquiniltio opcionalmente substituído, alquilsulfinila opcionalmente substituída, alquenilsulfini- Ia opcionalmente substituída, alquinilsulfinila opcionalmente substituída, al-quilsulfonila opcionalmente substituída, alquenilsulfonila opcionalmente substituída ou alquinilsulfonila opcionalmente substituída.
Uma variedade de métodos para a preparação dos compostos de fórmula (A) acima foram descritos em WO01/87822. A presente invenção refere-se a uma rota alternativa e preferida adicional para os derivados de fenilpropargiléter fungicidamente ativos de fórmula (I). (l) em que: R é um grupo alquinila; R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, fenila e fenilalquila, sendo possível por sua vez para todos os grupos precedentes conter um ou mais átomos de halogênio idênticos ou diferentes; alcó-xi; alquenilóxi; alquinilóxi, alcoxialquila; haloalcóxi; alquiltio; haloalquiltio; al-quilsulfonila; formila; alcanoíla; hidróxi; halogênio; ciano; nitro; amino; alqui-lamino; dialquilamino; carboxila; alcoxicarbonila; alqueniloxicarbonila ou al-quiniloxicarbonila; e n é um número inteiro de 0 a 3.
Os termos "alquila", "alquenila" ou "alquinila", por si próprios ou como parte de um outro substituinte, convenientemente contém de 1-8 (2-8 no caso de alquenila ou alquinila) átomos de carbono, mais convenientemente de 1 a 6 (ou 2-6) e preferencialmente de 1 a 4 (ou 2-4) átomos de carbono.
Exemplos específicos de R incluem: etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1 -inila, but-2-inila, 1 -metil-2-butinila, hex-1-inila, 1 -etil-2-butinila ou oct-1 -inila. O mais preferido é prop-2-inila.
Exemplos típicos de R1 incluem: 4-cloro, 4-bromo, 3,4-dicloro, 4-cloro-3-flúor, 3-cloro-4-flúor, 4-metila, 4-etila, 4-propargilóxi, 3-metila, 4-flúor, 4-etenila, 4-etinila, 4-propila, 4-isopropila, 4-terc-butila, 4-etoxi, 4-etinilóxi, 4-fenióxi, 4-metiltio, 4-metilsulfonila, 4-ciano, 4-nitro, 4-metoxicarbonila, 3-bromo, 3-cloro, 2-cloro, 2,4-dicloro, 3,4,5-tricloro, 3,4-diflúor, 3,4-dibromo, 3,4-dimetóxi, 3,4-dimetila, 3-cloro-4-ciano, 4-cloro-3-ciano, 3-bromo-4-metila, 4-metóxi-3-metila, 3-flúor-4-metóxi, 4-cloro-3-metila, 4-cloro-3-triflúormetila, 4-bromo-3-cloro, 4-triflúormetila, 4-triflúormetóxi, 4-metóxi. Convenientemente R1 é 3-halo, 4-halo ou 3,4-dialo; preferencialmente, 4-cloro.
Quando n for 2 ou 3, os grupos R1 podem ser iguais ou diferentes. Convenientemente, n é 1 ou 2; preferencialmente 1.
Dessa maneira, um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido acima, compreendendo o referido processo: (i) a reação de um composto de fórmula (III) (ΠΓ) em que R, R1 são conforme definidos acima; m e m' são independentemente 0 ou 1; quando m e m' forem ambos 0, A é um grupo alquila, alquenila ou alquinila (convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi, C-m dialquilamino ou ciano; quando um de m e m' for 0 e o outro for 1, A é um grupo alcano-diila, alquenodiila ou alquinodiila contendo pelo menos dois átomos de carbono (e convenientemente tendo até 8 átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de ha- logênío, hídroxi, alcóxi, CM dialquilamino ou dano; quando m e m' forem ambos 1, A é um grupo alcanotriila, alque-notriila ou alquinotriila contendo pelo menos três átomos de carbono (e convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hi-dróxí, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou dano; e em que se o grupo A contiver três ou mais átomos de carbono, um ou mais dos átomos de carbono pode ser cada um opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio, contanto que haja pelo menos um átomo de carbono entre quaisquer dois átomos de oxigênio na molécula, com um composto de fórmula (IV) (IV) para dar um composto de fórmula (II) (ii) em que R, R' e n sâo conforme definidos acima, e l (ii) a reação de um composto de fórmula (II) com ^—= , em que L é um grupo de saída, para dar o composto de fórmula (I), Pelo termo "alcanodiiia" e "alcanotriila", diz-se dizer um grupo tendo respectivamente duas ou três valências livres (ou seja, faltando dois ou três átomos de hidrogênio), estando as valências livres conveniente mente em átomos de carbono diferentes.
Pelo termo "alquenodiila" e "alquenotriia" diz-se um grupo al-queno tendo respectiva mente duas ou três valências livres em átomos de carbono diferentes.
Grupos de saída L adequados incluem balogênios, alquilsulfona-tos, haloalquilsulfonatos e arilsulfonatos opcíonalmente substituídos; e preferencialmente L é cloro ou mesilato.
Exemplos de compostos de fórmula (III) incluem os seguintes: A etapa (i) é convenientemente realizada na faixa de temperatura de 50° a 150°C. A reação pode ser realizada em fundido ou na presença de um solvente inerte, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, etc. À temperatura de reação depende da reatividade do éster. A um éster de baixa reatividade como éster metílico, éster etílico ou éster benzílico, pode ser adicionado um álcool de alta reatividade como dietilaminoetanol, etilenoglicol, trietanolamina ou álcool propargílico ou o éster dos álcoois mencionados diretamente usados para diminuir à temperatura de reação e evitar reações laterais. À temperatura de reação situa-se normalmente entre 70°C e 120°C. Em temperaturas mais altas a formação de subprodutos é aumentada. A etapa (ii) é convenientemente realizada em solventes polares e não polares (por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, xileno, ou hidrocarbonetos clorados, por exemplo, clorobenzeno ou éteres, por exemplo, THF, dioxano, amisol ou nitrilas, por exemplo, acetonitrila) ou misturas com água na presença de uma base como hidróxidos de metais álcali, hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos-terrosos. O solvente ou mistura de solventes é convenientemente inerte contra o composto (II) e a base. A base é convenientemente aplicada em uma ampla faixa, preferencialmente na faixa de 1-2 rnols do composto (II). O uso de um catalisador de transferência de fase como sais de amônio ternário na faixa de 0,5-10 % molar é vantajoso. A reação é convenientemente realizada em uma faixa de temperatura de 20-150°C, preferencialmente na faixa de 50-100°C. O composto de fórmula (III) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (V) (V) I ou de um composto de fórmula (VI) (VI) J ou de um composto de fórmula (VII) (VII) r em que R, R\ m, m\ n and A são conforme definidos acima e X é um grupo de saída. Grupos de saída adequados incluem um halogênio, tais como flúor, cloro ou bromo, ou alquílsulfonato ou arilsulfonato.
Dessa maneira, um segundo aspecto da invenção fornece um processo de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido acima, compreendendo o referido processo (i) (a) a esterificação de um composto de fórmula (V) conforme definido acima; ou (b) a reação de um composto de fórmula (V) conforme definido acima com um álcool de fórmula na qual A, m, m* são conforme defini- dos acima; ou (c) a reação de um composto de fórmula (VII) conforme definido acima com álcool R-OH, em que R é conforme definido acima; (ii) reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; e (iii) reação de um composto de fórmula (II) com , em que L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I). A etapa (i)(a) é conveniente mente realizada em fundido ou na presença de um solvente inerte, tais como tolueno, xileno, clorobenzeno, etc, Para acelerar a taxa de reação é vantajosa a adição de um catalisador tais como ácido sulfúrico, ácido metanossulfúrico ou ácido p-toluenossulfônico. Para alta conversão, a água da reação é preferencialmente removida por destilação ou quimicamente destruída, por exemplo, pela adição de, por exemplo, éster trimetílico ortofórmico. A reação é convenientemente realizada em umà temperatura de 0°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de 50°C a 100°C. A etapa (i)(b) é convenientemente realizada em um solvente, tais como hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorobenze-no; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofu-rano; ou água. É possível também usar o próprio álcool como um solvente. Misturas de tais solventes podem ser também usadas. A reação é realizada na presença de um ácido, tais como um ácido orgânico ou inorgânico, como haletos de hidrogênio, por exemplo, cloreto de hidrogênio ou como ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. A reação é convenientemente realizada em umà temperatura situando-se na faixa de -80°C à temperatura de ebulição da mistura reacional, preferencialmente dentro da faixa de 0°C a 100°C. A etapa (i)(c) é convenientemente realizada na presença de uma base, tal como trialquilamina, na ausência de água. A reação é convenientemente realizada em um solvente, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo, tolueno, xileno ou um hidrocarboneto clorado, por exemplo, cloro-benzeno ou um éter, por exemplo, THF, dioxano, anisol ou uma amida, por exemplo, DMF na prsença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, ou de um álcool, por exemplo, álcool propargílico. À temperatura de reação é convenientemente de 0°C a 100°C.
As etapas (ii) e (iii) são realizadas conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (VIII) (VIII) J ou a partir de um composto de fórmula (IX) (IX) ou a partir de um composto de fórmula (X) (X) 1 em que R1, n e X são conforme definidos acima e cada Y pode ser igual ou diferente e ê um grupo alcóxi ou halogênío; conveniente mente Ci-4 alcóxi ou halo, preferencial mente metóxi ou cloro.
Dessa maneira, um terceiro aspecto da invenção fornece um processo de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido acima, compreendendo o referido processo (i) (a) a reação de um composto de fórmula (VIII) conforme definido acima com um álcool R-OH; ou (b) a reação de um composto de fórmula (IX) conforme definido acima com um álcool R-OH na presença de uma base; ou (c) a reação de um composto de fórmula (X) conforme definido acima com um álcool R-OH e trialometano ou ácido trialoacético na presença de uma base; para dar um composto de fórmula (V) conforme definido acima; (ii) a esterifícação de um composto de fórmula (V) para dar um composto de fórmula {lll) conforme definido acima; (iií) a reação de um composto de fórmula (lll) com um composto de fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; e (iv) a reação de um composto de fórmula (II) corr em que L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula {I). A etapa (i)(a) é convenientemente realizada na presença de uma base, tal como hidróxido de metal álcali ou uma amina ternária. A base é convenientemente usada em uma razão de 2-10 mois por mol do composto (VIII), preferencialmente 2,5-3,5 mols. Um mol da base é usado para neutralizar o ácido carbônico do composto (VIII). A reação é convenientemente realizada em umà temperatura situando-se na faixa de -50°C a 120°C, preferencialmente dentro da faixa de -10°C a 50°C. O álcool R-OH pode ser usado como um solvente, ou pode ser usado um solvente adicional como hidro-carboneto alifático ou aromático, hidrocarboneto aromático halogenado, ce-tonas, éteres, N-metilpirrolidona (NMP) ou sulfóxido de dimetila (DMSO). Convenientemente, a reação é realizada na ausência de água. A etapa (i)(b) é realizada na presença de uma base, tal como hidróxido de metal álcali ou metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou alcoolatos de sódio ou potássio, por exemplo, metóxido de sódio ou baseada em nitrogênio, por exemplo, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undeca-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano (DABCO) (também conhecido como trietilenodiamina). Misturas de tais bases podem ser também usadas. A reação é convenientemente realizada em umà temperatura de -80°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de 30-100°C. A reação é convenientemente realizada em um solvente, por exemplo, um solvente orgânico, polar ou não polar, como hidrocarbonetos, éteres, amidas, por exemplo, DME, Diglima, dioxano, THF, anisol, NMP, DMSO ou álcool; o álcool ROH pode também atuar como o solvente. A etapa (i)(c) é convenientemente realizada em temperaturas situando-se na faixa de -80°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de 0°C a 70°C. Trialometanos são derivados de metano onde três átomos de hidrogênio são substituídos por halogênios iguais ou diferentes como flúor, cloro ou bromo. Exemplos de tais trialometanos são clorofórmio, bromofór-mio, cloro-dibromometano ou bromo-diclorometano. Bases de hidróxido adequadas são hidróxidos de metais álcali ou metais alcalino-terrosos tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reação é convenientemente realizada em um solvente, tais como hidrocarboneto; por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorobenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano, ou água. Misturas de tais sol- ventes podem ser também usadas. O álcool e/ou trialometano podem ser também usados como o solvente; em uma modalidade, o álcool R-OH é usado como o solvente; em uma modalidade adicional é usado o trialometano como o solvente.
As etapas (ii) a (iv) são conforme definidas acima. O composto de fórmula (VI) conforme definido acima pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XI) (XI) em que R, R1 e n são conforme acima, diretamente ou via um composto de fórmula (XII) (XII) em que R, R1 são como acima.
Dessa maneira, um quarto aspecto da invenção fornece um processo de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido acima, compreendo o referido processo (i) (a) a reação de um composto de fórmula (XI) conforme definido acima com um agente de cianação; ou (b) (i) a reação de um composto de fórmula (XI) conforme definido acima com um agente de cloração para dar um composto de fórmula (XII) conforme definido acima, (ii) seguido pela reação do composto de fórmula (VI) com um agente de cianação; para dar um composto de fórmula (VI) conforme definido acima. (ii) a reação de um composto de fórmula (VI) com um álcool de fór- mula ia qual m, m' e A são conforme definidos acima para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; (iii) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; e (iv) a reação de um composto de fórmula (II) com , em que L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I). A etapa <i)(a) é convenientemente realizada na presença de ácidos de Bronsted, tais como ácido mineral forte, por exemplo, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou ácido sulfúríco, ou ácidos de Lewis, tal como um composto do grupo (III), por exemplo, tríflúoreto de boro, sais de metal, por exemplo, sais de zinco tais como cloreto de zinco (II), brometo de zinco (II), sais de ferro tal como cloreto de ferro (III), sais de cobalto tal como cloreto de cobalto (II), sais de antimônio tal como cloreto de antimônio (V), sais de escândio tal como triflato escândio, sais de ítrío tal como triflato de ítrio, sais de índio tal como cloreto de índio (III), sais de lantânio tal como triflato de lantânio (III) ou sais de bismuto tal como cloreto de bismuto (III). Preferencialmente, o ácido ê usado em quantidades subestequiométricas. Agentes de cianação adequados incluem cianeto de hidrogênio, cianossila-nos, tal como cianeto de trialquilsilila, por exemplo, cianeto de trimetilsilila ou como cianoidrinas, A reação é convenientemente realizada em um solvente, tais como hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcícloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou cloroben-zeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraí-drofurano; uma amida, por exemplo, Ν,Ν-dimetilamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidiona. Misturas de solventes podem ser também usadas. A reação é convenientemente realizada em temperaturas situando-se na faixa de -80 °C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de 0°C a 70°C. A etapa (i)(b)(i) é conveniente mente realizada emumà temperatura situando-se na faixa de -80 °C a 100°C, preferencial mente dentro da fai- xa de 0°C a 25°C. Convenientemente os agentes de cloração são cloretos orgânicos tais como cloretos de alcanoíla inferior, por exemplo, cloreto de acetila, ou cloretos de ácidos inorgânicos, por exemplo, cloretos de tionila, cloreto de sulfurila ou oxicloreto de fósforo. É possível também usar uma mistura de agentes de cloração. A reação é realizada em um solvente adequado, tal como hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilci-cloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorobenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano. Misturas de solventes podem ser também usadas. A etapa (i)(b)(ii) é realizada em um solvente adequado, tal como hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilciloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorobenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano, umas amidas, por exemplo, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona; ou água. Misturas de tais solventes podem ser também usadas. Agentes de cianação adequados incluem cianetos de metais tais como cianetos de metais álcali ou alcalinos-terrosos, por exemplo, cianeto de sódio ou cianeto de potássio. A reação é convenientemente realizada em temperaturas situando-se na faixa de -50°C a 100°C, preferencialmente 0°C a 40°C.
As etapas (ii) a (iv) são realizadas conforme descrito acima. O composto de fórmula (VII) conforme definido acima pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XIII) (XIII) em que R1, n e X são conforme definido acima e W é halogênio, preferivelmente cloro.
Dessa maneira, um quinto aspecto da invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido acima, compreendendo o referido processo (i) a reação de um composto de fórmula (XIII) conforme definido acima com um álcool de fórmula em que A, m e ιτΓ são conforme definidos acima para dar um composto de fórmula (VII) conforme definido acima. (ii) a reação de um composto de fórmula {VII} com um álcool R-OH, em que R É conforme definido acima para dar um composto de fórmula (III), conforme definido acima; (iii) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; e (iv) a reação de um composto de fórmula (II) com ^—= , na qual L É conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I), A etapa (i) é conveniente mente realizada na presença de uma base, tal como trialquilamína sob as condições usuais para conversão de um cloreto ácido com um álcool. Por exemplo, o solvente pode ser um álcool como álcool propargílico e à temperatura de reação situa-se entre -20°C a 150eC, preferencial mente dentro da faixa de (TC a 60 °C.
As etapas (ii) a (iv) sao realizadas conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula (VIII) conforme definidos acima podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (XIV) (XIV) em que R1 e n são conforme definidos acima.
Dessa maneira, um sexto aspecto da invenção fornece um processo de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido acima, compreendendo o referido processo (i) a halogenação de um composto de fórmula (XIV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (VIII) conforme definido acima; (ii) a reação de um composto de fórmula (VIII) com um álcool R-OH, em que R é conforme definido acima para dar um composto de fórmula (VIII) conforme definido acima; (m) a esteríficação de um composto de fórmula (V) para dar um composto de fórmula {III) conforme definido acima; (iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; e (v) a reação de um composto de fórmula (II) com , em que L é conforme definido acima, para dar o composto de fórmula (I). A etapa (I) pode ser realizada em fusão ou em um solvente Inerte como o ácido acético ou na maioria do solventes halogenados aromáticos e allfáticos. Para uma taxa de reação rápida, a adição de um catalisador como o fósforo vermelho, tricloreto ou brometo de fósforo, pentacloreto ou brometo de fósforo, cloreto de tionila ou brometo de tionila, fosgeno, em uma faixa de 0,01 -1,0 mol por mol do composto (XIV), é recomendada, preferen-temente em uma faixa de 0,1 a 0,5 mol. A haiogenaçáo de (XIV) pode ser realizada sem o brometo, cloreto ou a succinimída correspondente em umà temperatura entre 50*C a 200*0, preferencial mente 80X a 150X, As etapas (ií) a Çv) podem ser realizadas como descritas acima. Compostos da fórmula (IX) como definidos acima, podem ser preparados a partir de um composto da fórmula (X) como definido acima ou a partir de um composto da fórmula (XV): (XV) na qual, R1 e n são como definidos acima.
Conseqüentemente, um sétimo aspecto da invenção fornece um processo para preparação de um composto da fórmula (I) como definido acima, o dito processo compreendendo; (i) (a) a adição de um anion de tri ha Io meta no a um composto da fórmula (X) como definido acima; ou (b) a adição de um trihaloacetaldeído a um composto da fórmula (XV) como definido acima; para formar um composto da fórmula (IX) como definido acima; (ii) a reação de um composto da fórmula (IX) com um álcool R-OH com tri ha Io meta no e na presença de um base para formar um composto da fórmula (V) como definido acima; (iii) a esterificação de um composto da fórmula (V) para formar um composto da fórmula (III) como definido acima; (iv) reação de um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV) como definido acima para formar um composto da fórmula (II) como definido acima; e reação de um composto da fórmula (II) com , em que l é como definido acima, para formar o composto da fórmula (I). A etapa (i)(a) é conveniente mente realizada em um solvente, tais como hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou dicloroben-zenc; um éter, por exemplo,, dietiléter, terc-butimetiléter, dioxano ou tetra i-drofurano; uma amida, por exemplo, Ν,Ν-dímetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona; ou água. Misturas de solventes podem ser também usadas. Trialometanos são derivados de metano onde três hidrogênios são substituídos por halogênios iguais ou diferentes como flúor, cloro ou bromo. Exemplos de tais trialometanos são clorofórmio, bromofór-mio, clorodibramometano ou bromodiclorometano. É possível também usar sais de metais álcali ou aicalinos-terrosos ou ácidos trialometano carboxíli-cos na presença do ácido trialometano carboxílico correspondente tais como o sal de sódio do ácido tricloroacético ou o sal de potássio do ácido tricloroa-cético. A reação é convenientemente realizada em temperaturas situando-se na faixa de -80°C a 150DC, preferencíaImente dentro da faixa de 0 a 70DC. A etapa (i)(b) é realizada em um solvente adequado, tais como dissulfeto de carbono; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio; um composto aromático, por exemplo, clorobenzeno, dicloro-benzeno, triclorobenzeno, nitrobenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano. Misturas de solventes podem ser também usadas, Trialoacetaldeídos são derivados de acetaldeído onde três átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio iguais □u diferentes, tais como flúor, cloro ou bromo. Exemplos de tais tríaloacetal-deídos são tricloroacetaldeído, tríbromoacetalade ido, cl o rod i b ro moacetai d e í- do ou bromodicloroacetaldeído. A reação é conveniente mente realizada em temperaturas situando-se na faixa de -80°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de -1CFC a 70Χ, As etapas (ii) a (v) sáo realizadas conforme definido acima.
Os compostos de fórmula (XI) conforme definidos acima são preparados a partir de compostos de fórmula (X) conforme definidos acima. Dessa maneira, um oitavo aspecto da invenção fornece um processo de preparação de um composto de fórmula (!) conforme definido acima, compreendendo o referido processo (i) a reação de um composto de fórmula (X) conforme definido acima com um álcool R-OH na presença de um ácido para dar um composto de fórmula (XI) conforme definido acima; (ii) (a) a reação de um composto de fórmula (XI) com um agente de cianação; ou (b) (i) a reação de um composto de fórmula (XI) com um agente de cloração para dar um composto de fórmula (XII) conforme definido acima, seguido por (ii) a reação do composto de fórmula (XII) com um agente de cianação; para dar um composto de fórmula (VI) conforme definido acima, (iíi) a reação de um composto de fórmula (VI) com um álcool de fór- mula , na qual A, m e m’ são conforme definidos acima para dar um composto de fórmula (III) conforme definido acima; (iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; e (v) a reação de um composto de fórmula (II) com , em que L é conforme definido acima, para dar o composto de fórmula (I), A etapa (i) é realizada na presença de um solvente adequado tais como um hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloe-xano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clo-robenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano. Em uma modalidade preferida, o álcool R-OH é usado como um solvente. Misturas de solventes podem ser também usadas. A reação é realizada na presença de um ácido, tais como um ácido de Bronsted, por exemplo, ácidos minerais fortes, por exemplo, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou ácido sulfúrico; um ácido de Lewis, tal como um composto do grupo (III), por exemplo, triflúoreto de boro, sais de metal, por exemplo, sais de zinco tais como cloreto de zinco (II), brometo de zinco (II), sais de ferro tal como cloreto de ferro (III), sais de cobalto tal como cloreto de cobalto (II), sais de antimônio tal como cloreto de antimônio (V), sais de escândio tal como triflato escândio, sais de ítrio tal como triflato de ítrio, sais de índio tal como cloreto de índio (III), sais de lantânio tal como triflato de lantânio (III) ou sais de bismuto tal como cloreto de bismuto (III). Preferencialmente, o ácido é usado em quantidades subestequiométricas. A reação pode ser também realizada na presença de ortoéster, tal como ortoéster de ácidos alquilcarboxílicos inferiores e álcoois alquílicos inferiores tais como ortofor-mato de trimetila, ortoacetato de trimetila, ortoformiato de trietila ou ortoace-tato de trietila. Preferencialmente, é usado um ortoéster quando os produtos de reação (éster e álcool) puderem ser removidos da mistura reacional por destilação. A reação é convenientemente realizada em temperaturas situando-se na faixa de -80°C ao ponto de ebulição da mistura reacional, preferencialmente dentro da faixa de 0°C a 100°C.
As etapas (ii) a (v) são realizadas conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula (XIII) conforme definidos acima podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (XVI) (XVI) em que R1, W e n são conforme definidos acima.
Dessa maneira, um nono aspecto da invenção fornece um pro- cesso de preparação de um composto de fórmula (!) conforme definido acima, compreendendo o referido processo: (i) a halogenação de um composto de fórmula (XVI) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (XIII) conforme definido acima; (ii) a reação de um composto de fórmula (XIIII) com um álcool de fórmula em que A, m e m" são conforme definidos acima para dar um composto de fórmula (VII) conforme definido acima. (iii) a reação de um composto de fórmula (VIII) com um álcool R-OH, em que R é conforme definido acima para dar um composto de fórmula (111) conforme definido acima; (iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (II) conforme definido acima; e (v) a reação de um composto de fórmula (II) com em que L ê conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I). A etapa (i) ê realizada conforme descrito na patente Canadense 967978 em um fundido ou em um solvente inerte tais como hidrocarbonetos cl ora dos ou aromáticos clorados na faixa de temperatura de 50°C a 15CTC, As etapas (ii) a (v) são realizadas conforme definido acima.
Os compostos de fórmulas (IV), (X), (XIV) e (XVI) são conhecidos na técnica e os processos para sua preparação estão prontamente disponíveis para a pessoa versada na técnica.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados através de um novo processo de acordo com o seguinte esquema de reação: (IVA") (ιν) Os processos da técnica anterior para preparação dos compostos de fórmula (IVA) geram uma quantidade considerável de resíduo aquoso e/ou o uso de catalisadores onerosos; o resíduo aquoso gerado necessita ser tratado (destruição do cianeto com alvejante ou peróxido de hidrogênio), que é muito oneroso e gera efluentes aquosos, que ainda contêm componentes tóxicos.
No esquema acima, o composto (IVB) é convertido no composto (IVA) através de um dos seguintes processos: (i) reação do composto (IVB) com um cianeto, por exemplo, cianeto de sódio ou potássio (preferencialmente com um ligeiro excesso) em um pH entre 5 e 9, preferencial mente entre 6 e 7 e redução subsequente do pH para abaixo de 3 ou (ii) reação do composto (IVB) com HCN em um solvente orgânico ou aquoso; ou (iii) reação do composto (IVB) com acetona cianidrina na presença de uma quantidade catalítica de cianeto ou uma base comum. O composto (IVA) é então reduzido usando H2/Pd-G e H2S04/lVle0H. Em um primeiro método H2/Pd-C e H2SOVMeOH são adicionados juntos e o processo procede via o intermediário (IVA"); em um segundo método o H2S04/MeOH ê adicionado primeiro para dar o intermediário (IVA'), seguido de redução usando H2/Pd-C.
Assim, uma alternativa adicional da invenção fornece um processo de preparação do composto (IV), compreendo o referido processo: (i) a reação do composto (IVB) (a) com um cianeto, por exemplo, cianeto de sódio ou potássio (preferencialmente com um ligeiro excesso) em um pH entre 5 e 9, preferencialmente entre 6 e 7 e subsequente redução do pH para abaixo de 3 ou (b) com HCN em um solvente orgânico ou aquoso; ou (c) com acetona cianidrina na presença de uma quantidade catalítica de cianeto ou uma base comum; para dar o composto (IVA), e (ii) a redução do composto (IVA) usando H2/Pd-C e HbSCVMeCH via o intermediário (IVA') ou (IVA") e seus tautômeros para dar o composto (IV).
Os intermediários (IVA’) bem como (IVA") e seu tautômero de "hídroxíenamina" são também novos e formam um aspecto adicional da invenção, Muitos dos intermediários de fórmufas (II), (III), (V), (VI), (VII), (XI) ou (XII), em particular onde R1 é balo, por exemplo, 4-cloro, são também novos e dessa maneira individualmente fornecem um aspecto adicional da invenção.
Um esquema de reação representando todas as várias reações descritas acima é apresentado na Figura 1. A invenção será agora melhor ilustrada com referência aos seguintes exemplos: Exemplo 1: 1-(Bis-prop-2-inlóxi-metí0-4-clorO“benzeno f4-cloro-benzalde ido-diproparailacetal) (Composto de fórmula XI) 4-Cloro-benzaldeído (14,2 g) é adicionado a álcool propargílíco (56,6 g) e ácido clorídrico concentrado (6,1 ml), A mistura reacional é agitada e aquecida a 80 °C. Em seguida é adicionado ortoformiato de trímetila (11,9 g) continuamente por 1 hora. A mistura reacional é agitada a 85°C por 5 ho- ras e algum material ê destilado. A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenossulfito de sódio a 40% (2 x 200 ml), seca (sulfato de sódio) e eve-porada. 1-(Bis-prop-2-inilóxi-metil)-4-cloro-benzeno (18,8 g) é obtido como óleo incolor. 1H RMN (CDCIs) 6 (ppm) ; 2.45 (t, 2H); 4.15 (dd, 2H); 4.3 (dd, 2H); 5.85 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.45 (d, 2H).
Exemplo 2: 1 -C loro -4-f cio ro-p roo-2-i n i lóxi-m eti l )-ben ze η o (Composto de fórmula XII) 1-(Bis-prop-2-ínílóxi-metíI)-4-cloro-benzeno (11,7 g) é adicionado a cloreto de acetíla (19,9 g) e cloreto de tionila (0,2 mi) em 1 hora, À temperatura é mantida a 20X por resfriamento ocasional, A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura reacional é evaporada a 20-30°C usando vácuo, 1-Cloro-4-(cloro-prop-2-inilóxi-metil)-benzeno é obtido como um óleo. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm) : 2.6 (t, 1H); 4.6 (d, 2H); 6.75 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.45 (d, 2H).
Exemplo 3: i (4-Cloro-fenil)-prop-2-inolóxi-acetonitriia (Composto de fórmula VI) 1-Cloro-4-(cioro-prop-2-inilóxi-metil)-benzeno (13,0 g) é adicionado a cianeto de sódio (3,1 g) em N,N-dimetílformamida (40 ml) por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é agirada à temperatura ambiente por 3 horas e a seguir derramada em água (200 ml), que continha hidróxido de sódio (4 g). A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2 x 200 ml). As fases orgânicas sio lavadas com água (2 x 50 ml), combinadas, secas {sulfato de sódio) e evaporadas. É obtida (4-Cloro-feηίI)-prop-2-ínolóxi-acetonitrila (9,2 g) que é purificada por cromatografia em coluna instantânea em sílica-gel usando acetato de etila/hexano como eluente. 1H RMN (CDCI3) f> (ppm) i 2,6 (t, 1H); 4,4 (d, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4H).
Exemplo 4: (4-CIoro-fenil)-prop-2-iniIóxi-acetonitriía (Composto de fórmula Vi) Sob uma atmosfera de nitrogênio, cianeto de trimetilsilíla (3,1 g) é adicionado a brometo de bismuto (III) (0,22 g) e 1 -(bis-proρ-2-inilóxi-metiI)-4-cloro-benzeno {6,7 g) em diclorometano (50 ml) â temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada por 48 horas à temperatura ambiente e a seguir derramada em ácido clorídrico a 0,5 M (50 ml). A fase orgânica é separada, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. É obtida (4-Cloro-feniI)-prop-2-inilóxi-acetonítrila bruta como um óleo. 1H RMN (CDCIg) δ (ppm) : 2,6 (t, 1H); 4,4 (d, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4H), Exemplo 5: Éster metílíco do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (Composto de fórmula lll).
Uma mistura de (4-cloro-feniI)-proρ-2-inilóxi-acetonitriIa (6,4 g) e ácido clorídrico a 37% (12,6 g) em metanol (40 ml) é aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e ê adicionada água (25 ml). A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água (1 x 25 ml), secas (sulafato de sódio) e evaporadas. É obtido éster metílíco do ácido (4- cloro-feniI )-proρ-2-iniΙόχί-acétíco como óleo. 1H RMN (CDCI3) Ô (ppm) : 2.5 (t, 1H);3.7 (s, 3H); 4.15 (dd, 1H); 4.3 (dd, 1H); 5.2 (s, 1H); 7.3 - 7.5 (m, 4H).
Exemplo 6: Ácido (4 -cio ro-fen i I)- pro p-2 - i n i lóxi -a céti co (Composto de fórmula V) a) Uma mistura de hidróxido de potássio (23,4 g, pureza 90%) em álcool propargílico (70 ml) é adicionada a 4-cloro-benzaldeído (7,2 g) e clorofórmio (13,4 g) em álcool propargílico (10 ml) por 5 horas a 50°C. A mistura reacional é agitada a 50°C por 3 horas adicionais. Após resfriamento à temperatura ambiente é adicionada água (150 ml). A mistura resultante é extraída com terc-butil metil éter (150 ml). A fase orgânica é novamente extraída com hidróxido de potássio a 4M (50 ml). Os extratos aquosos alcalinos são combinados, extraídos com água (1 x 100 ml), secos (sulfato de magnésio) e evaporados. É obtido ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (7,7 g) como óleo que se solidifica em repouso. b) 4-Cloro-benzaldeído (7,2 g) em álcool propargílico (15 mi) é aquecido a 50°C. Uma mistura de hidróxido de potássio (31,2 g, pureza 90%) em álcool propargílico bem como uma mistura de bromofórmio (13 g) em álcool propargílico (15 ml) são adicionadas simultaneamente em um período de 1 hora a 50°C. A mistura reacional é agitada a 50°C por 5 horas adicionais. Após resfriamento à temperatura ambiente é adicionada água (150 ml). A mistura resultante é extraída com terc-butil metil éter (150 ml). A fase orgânica é novamente extraída com hidróxido de potássio a 4M (50 ml). A fase orgânica é novamente extraída com hidróxido de potássio a 4M (50 ml). Os extratos aquosos alcalinos são combinados e tornados ácidos (pH<3) pela adição de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2 x 150 mi). As fases orgânicas são combinadas, extraídas com água (1 x 100 ml), secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. Ácido (4- cloro -fen í I )-prop-2-in il óx i -a céti co {10,4 g) é obtido como óleo, que se solidifica em repouso. 1H RMN (CDCI3) S (ppm) i 2,5 (t, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,3 (dd, 1H); 5,2 (s, 1H); 7,3 - 7,5 (m, 4H); 7,2 - 9,5 (s, amplo, 1H).
Exemplo 7: 2,2,2-Tricloro-1 -f4-cloro-fenil i-etanol (Composto de fórmula IX) Uma mistura de 4-cloro-benza Ide ido (35,5 g) e ácido tricloro acé-tico (61,5 g) em N,N-dimetilformamida (200 ml) é agitada a 30-35°C. Sal de sódio do ácido tricloro acético (71,5 g) é adicionado em porções em um período de 20 minutos. Resfriamento ocasional é necessário. A mistura reacio-nal é derramada em água (700 ml). A fase aquosa é extraída com acetato de etila (600 ml). A fase orgânica é separada, lavada com água (300 ml), seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 2,2,2-tricloro-1 -(4-c10ro-feniI)-etanoI é obtido como óleo, 1H RMN (CDCb) S (ppm) : 4,1 (s, amplo, 1H); 5,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,55 (d, 2H).
Exemplo 8: 2,2,2-T ri cl oro-1 - (4-cloro-fe n i I )-eta nol (Composto de fórmula IX) Uma mistura de clorobenzeno (1400 g)e tricloro-acetaldeído (384 g) é agitada a 0-2°C. Cloreto de alumínio (274 g) é adicionado em porções em um período de 110 minutos à mesmà temperatura. Resfriamento ocasional é necessário. A mistura reacional é agitada a 0-5°C por 5 horas. A mistura reacional é derramada em água gelo/água (3000 g). A fase orgânica é separada, lavada três vezes com água (500 g cada), seca (sulfato de sódio) e evaporada. 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-fenil)-etancl é obtido como óleo, 1H RMN (CDCb) 5 (ppm): 4,1 (s, largo, 1H); 5,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,55 (d, 2H), Exemplo 9: Ácido (4-clo ro-fen i Π- pro p-2 - i n i lõxi -a céti co (Composto de formula V) A uma mistura de álcool propargílico {300 g) e 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-fenil)-etanol (501 g) é adicionada uma solução a 15% de hidróxido de sódio (1820 g) e álcool propargílico em um período de três horas a 70-75°C. Resfriamento ocasional é necessário. A mistura reacional é agitada à mes-mà temperatura por 3 horas. Após ser destilada a maior parte do solvente, o resíduo é destilado à temperatura ambiente e água/acetato de etíla é adicionado. A fase orgânica é novamente extraída com hidróxido de sódio a 2M (50 ml). Os extratos aquosos alcalinos combinados são acidificados (pH<3) pela adição de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, extraídas com água, secas (sulfato de sódio) e evaporadas. Ácido (4-cloro-feniI)-prop-2-inilóxi-acético (10,4 g) é obtido como óleo. 1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2,5 (t, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,3 (dd, 1H); 5,2 (s, 1H); 7,3 - 7,5 (m, 4H); 7,2-9,5 (s, amplo, 1H).
Exemplo 10; 2-f 4 -Cl oro-fe n i I)- N -í2-f 3- metóxi-4-ρ rop-2-i n ol òx i -fe n i 0-eti II -2 - prop-2-ίniloxíacetamida (Composto de fórmula I) A uma solução de 1 mol de 2-(4-Cloro-feniI)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxí-fenil)-etíl]-2-prop-2-íníloxiacetamida em 500 ml de toiueno, são adicionados 207 g de carbonato de potássio (1,5 mol) e 10 g de brometo de te-trabutilamônio. A mistura é aquecida a 90°C e 1,4 mol de cloreto de propa-ragila como uma solução a 35% em toiueno são adicionados em um período de 30 minutos. Após 3 horas a conversão de 2-(4 -CI o ro-fe n i I)- N -[2- (4-h i d róxi-3-metóxi-fenil)-etiI]-2-prop-2-iniloxiacetamida está completa. Para dissolver os sais são adicionados 500 mi de água e separado da fase de tolueno produto. O tolueno é completamente evaporado a 80X/2 KPa (20 mbar) e substituído por metanol. O produto 2-(4-C ioro-fe n i I )-N - [2-( 3 - metóxi-4-prop-2-i n i I óxi-fen i I )-eti1 ]-2-prop-2-i n i I ox iacetami d a é cristalizado da solução por resfriamento a 0°C, filtrado e lavado com 200 ml de metanol a 0X. O produto é seco a 50X sob vácuo. 315 g de 2-(4-CIoro-feniI )-N-[2-(3-metóxi-4-prop-2-i n i I óxi-fen i I )-etil]-2-prop-2-i η ί I oxiacetami d a são obtidas com uma pureza por LC de 98%. Ponto de fusão = 94-96X.
Exemplo 11: 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hídróxi-3-metóxi-feniI)-etiII-2- prop-2-inilóxi-acetamida (composto de fórmula II) A uma solução de 1 mol de éster 2-[2-(4-cloro-fenil)-2-prop-2-i n i I óxi-a cetóxi]-et ί I i co do ácido (4-cl oro-fe n i I )-p rop-2-i n i I óxi-acét ico ("glicolés-ter") em 500 g de clorobenzeno (obtido de 1 mol de ácido (4-Gloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético), são adicionados 1,05 mol de 4-{2-amíno-etil)-2-metóxi-fenol ("AE-fenol") e 0,3 mol de dietilaminoetanol. A mistura reacional é aquecida a 90-100X e o clorobenzeno é destilado sob vácuo. Após agitação por 3-4 horas a 90-100X a conversão do glicoléster está completa. 500 g de tolueno e 250 ml de água são adicionados. Após agitação por 5 minutos a 50 - 70X a fase aquosa é separada. Ã fase de tolueno são adicionados 250 ml de água e o pH é ajustado a 0,5 - 1,0 com ácido clorídrico aquoso a 32% para remover o excesso de AE-fenoi e dimetilaminoetanol. A fase aquosa é separada e a fase de tolueno de 2-{4-Cioro-feniI)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-feηϊI )-etiI]-2- proρ-2-inilóxi-acetamida, 20 g de Prolith rapid (agente de alveja mento) são opcionalmente adicionadas, agitada por 30 minutos a 50-60X e a seguir filtrada. O filtrado de tolueno contendo o produto 2-(4-Cloro-fe π ί I)- N-(2 - (4-h í d róxi -3-metóx i-fen i I )-etil]-2- pro p-2 - i n i lóxí -aceta m i da com 92% de rendimento (por análise por LC) é diretamente usado na etapa seguinte. 2-(4-Cloro -fe nil )-N - [2-(4 - h id róxi-3-m etóxi -fe n i I )-eti I] -2- prop-2-inilóxi- acetamída pode ser pardalmente isolada por cristalização/filtração da solução de tolueno a -10°C com um rendimento de 224 g (60% do teórico baseado no glicoéster). Ponto de fusão = 93-95°C.
Exemplo 11a: 2-(4-Cloro-fenil )-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil )-etiri-2- prop-2- inilóxi-acetamida (composto de fórmula II) A uma solução de 1 mol de éster 2-[2-(4-cloro-feηίI )-2-prop-2-iniIóxi-acetóxi]-etíIico do ácido (4-cloro-feniI )-prop-2-iniIóxi-acético ("glicolés-ter") em 500 g de clorobenzeno (obtido de 1 mol de ácido (4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético), são adicionados 1,05 mol de 4-(2-amino-etil)-2-metóxí-fenol (ΆΕ-fenol") e 0,3 mol de dietílaminoetanol. A mistura reacional é aquedda a 90-100Χ e o clorobenzeno é destilado sob vácuo. Após agitação por 3-4 boras a 90-100°C a conversão do glicoléster está completa. 500 g de tolueno e 250 mi de água são adicionados. Após agitação por 5 minutos a 50 - 70°C a fase aquosa é separada. À fase de tolueno são adicionados 250 ml de água e o pH é ajustado a 0,5 - 1,0 com ácido clorídrico aquoso a 32% para remover o excesso de AE-fenol e dimetilaminoetanol. A fase aquosa é separada e a fase de tolueno de 2-{4-CIoro-feniI)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2- prop-2-inilóxi-acetamida, 20 g de Prolith rapid (agente de alvejamento) são opcionalmente adicionadas, agitada por 30 minutos a 50-60°C e a seguir filtrada. Ao filtrado de tolueno, é adicionada uma solução de Na2CQ3 a 12% ou uma solução de K2C03 a 50% é adicionada e o pH ajustado a 8,5-10,5 para eliminar subprodutos com as porções de ácido. A camada orgânica contendo o produto 2-(4-Cloro-feniI )-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-feniI)-etil]-2-prop-2-inilóxi-acetamida com 92% de rendimento (através de análise por LC) é direta mente usado na próxima etapa, 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2 - (4-h id róxi-3-m etóx i -fe n i I )-etí l]-2- pro p-2 - i n i lóxi -a cetam í d a pode ser parcial- mente isolada por cristaIização/fiItração da solução de tolueno a -1Q°C com um rendimento de 224 g {60% do teórico baseado em glicoéster). Ponto de fusão - 93-95°C.
Exemplo 12: Éster 2-hidróxi etílico do ácido (4 -cio ro-f en i I )-prop-2 - i n i lóxi -acético ou 2-Γ2 - (4-cloro -fen i0-2-prop-2- in il óxi -a cetóxb-et íl ico do ácido Í4- cloro-feniΠ-ρroρ-2-inilóxi-acético (Composto de fórmula III) ou c A uma solução de ácido (4-cioro-feniI)-prop-2-inilóxi-acético (1 mol) em 600 g de clorobenzeno são adicionados 0,75 mol de etilenoglicol e 4 g de ácido p-toluenossulfônico e aquecidos sob vácuo ao refluxo a 90-100ÔC. A água da reação é separada do condensado e o clorobenzeno reciclado no reator. Após 1 hora a esterifícação está completa. Ao final são destiladas 100 g de clorobenzeno. A mistura reacional contém uma mistura de mono- e diésteres do etilenoglicol que são direta mente convertidos a 2-{4-C loro-fen il )~N - [2-(4-h i d róx i -3 - metóxi-fen i )-etil]-2-p ro ρ-2-i n i lóxi-aceta mida na próxima etapa {Exemplo 11) sem separação.
Exemplo 13: Éster metílico do ácido f4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (Composto de fórmula lll) À uma solução de ácido 4-doro-feni)-prop-2-inilóxi-acéfico (1 mol) em 500 g de clorobenzeno são adicionados 2 mois de metanol, 1 mol de éster trimetílico do ácido ortofórmico e 4 g de ácido p-toluenossulfônico. A mistura é aquecida a 50-60°C e mantida por 2-3 horas até que a estenfica-ção do ácido (4-cloro-feniI)-proρ-2-iπilóxi-acético esteja completa. Os compostos de baixo ponto de ebulição como metanol e formíato de metíla são destilados sob vácuo a 50-60°C. A solução de "éster metílico" em cloroben-zeno pode ser diretamente convertida a II na próxima etapa sem separação. Quando o solvente foi destilado sob vácuo, foram obtidas 245 g de óleo, contendo 236 g de éster metílico do ácido (4-cloro-f eniI)-prop-2-inilóxi-acético determinado através de análise por LC. 1H RMN (CDCI3) 0 (ppm) : 2,5 {s, HC=); 3,7 (s, OCH3) (4,2 + 4,3 (2d, CH2); 5,2 (Is, CH); 7,35 (4H, Ar).
Exemplo 14: Ácido 4-cioro-feniI)~oroρ-2-inilóxi-acético (composto de fórmula V) Em um reator agitado 500 g de clorobenzeno, 177-187 g de hidróxido de potássio 90-95% (3,0 mois) e 112 g de álcool propargílico (2 rnols) sâo pré-carregados. A 15-20oC uma solução de 1 mol de ácido bromo-(4-cIoro-feniI)acético em 800 g de clorobenzeno (ou uma mistura reacional de 1 mol de ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético/cloreto de ácido descrita no Exemplo 15a) é adicionada através de um funil de gotejamento em um período de 2 horas. A mistura reacional é mantida por outras 1-2 horas, até que a conversão do ácido bromo-(4-cloro-feniIJacético esteja completa. A massa reacional é diluída com 500 ml de água e 0 pH é ajustado a 0,5 com ácido clorídrico a 35-40°C. A fase aquosa é separada da fase de produto orgânico e a seguir 800 g de clorobenzeno são destiladas sob vácuo a 90-100X. A solução de clorobenzeno restante contém 218 g de ácido 4-cloro-fenil)-prop-2-ínílóxi-acético através de análise por LC (rendimento = 97% do teórico baseado no ácido bromo-(4-cloro-feniI)acético). A solução em clorobenzeno de ácido 4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético pode ser direta mente usada na próxima etapa. O "ácido propargílico" ácido (4-cloro-feniI )-prop-2-iniIóxi-acético pode ser parcial mente isolado por concentração a uma solução a 50% e crístaliza-çio/fíltração a 0°C. Cerca de 170 g de ácido 4-cloro-feniI)-prop-2-ínilóxi- a cético podem ser isoladas em uma forma cristalizada. Ponto de fusão = 69-70DC.
Exemplo 15: Ácido bromo-f4-cloro-fenilfacético (Composto de fórmula VIII) Em um reator agitado com condensador de refluxo (conectado a um lavador cáustico) 171 g de ácido 4-clorofenil a cético são pré-carrega d as em 750 g de clorobenzeno e 41 g de tricloreto de fósforo (0,3 mol) são adicionadas. A mistura é aquecida a 100-110°C e 280 g de bromo (1,75 mol) são adicionadas dentro de 1 hora através de um funii de gotejamento. A mistura reacional é agitada por outras 3-4 horas a 110-115X até que a conversão do ácido 4-clorofenil acético esteja completa (controle por LC). A mistura reacional é resfriada a 50DC e 100 ml de água são adicionados. O excesso de bromo é destruído pela adição de solução de NaHS03. A mistura reacional é ajustada a pH 1 com solução aquosa de NaOH e a seguir a fase de produto orgânico é separada da fase aquosa. A fase de clorobenzeno contém 237 g de ácido bromo-(4-cioro-fenil)acético por análise por LC (rendimento = 95% do teórico baseado no ácido 4-ciorofenilacético). O "bromoáci-do" ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético pode ser parcialmente isolado por concentração a uma solução a 50% e cristalização/filtração a 0°C. Cerca de 200 g de ácido bromo-(4-cloro-fenil Jacético podem ser isoladas em uma forma cristalizada. Ponto de fusão - 92-93°C. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm) : 5,3 (s, 1H); 7,4 (4H, Ar); 9,7 (1H, OH).
Exemplo 15a: Ácido bromo-(4-cloro-feniljacético (Composto de fórmula Vili) Em um reator agitado com condensador de refluxo (conectado a um lavador cáustico) 171 g de ácido 4-clorofenil acético são pré-carregadas em 400 g de clorobenzeno e aquecidos a 105DC. 42 g de cloreto de tionila são adicionadas a 105-11GDC dentro de 30 minutos para formar parciaImente o cloreto ácido. À mistura reacional são adicionadas 256 g de bromo (1,6 mol) dentro de 90 minutos a 105-108°C. A mistura reacional é agitada por outras 2-3 horas a 105-108°C até que a conversão do ácido 4-clorofenii-acético esteja completa (controle por HPLC). O excesso de bromo é destilado como uma mistura de bromo/clorobenzeno a 90°C até que seja atingido um vácuo de 25 KPa (250 mbar) e a cor da mistura reacional tenha mudado de marrom para amarelo. O destilado de bromo pode ser reusado na próxima batelada. A mistura reacional, contendo uma mistura de ácido bromo-(4-cloro-feniljacético e cloreto ácido é diluída com clorobenzeno a um peso de 800 g e pode ser direta mente convertida a ácido (4-cloro-f en i I )-prop-2- in il óx i -acético de acordo com o Exemplo 14.
Exemplo 16: Cloreto de brom o-f 4-c l o ro-fe η i I )-aceti ía (Composto de fórmula XIII) Em um reator agitado com condensador de refluxo (conectado a um lavador cáustico) 171 g de ácido 4-clorofenil acético (1 mol) são pré-carregadas em 600 g de tolueno e 7 g de dimetilformamida. A mistura é aquecida a 50°C e 125 g de fosgênío são introduzidas subsuperficialmente em um período de 2-3 horas. O tolueno é completamente destilado sob vácuo e ao resíduo de ácido 4-clorofenil acético são adicionadas 226 g de bromo a 90°C dentro de 1 -2 horas. Para completa conversão a mistura reacional é agitada por outra hora e em seguida é aplicado vácuo para remover o excesso de bromo. O resíduo laranja de 290 g contém cerca de 260 g de cloreto de ácido 4-clorofenil-bromoacético (97% do teórico, baseado no ácido 4-clorofenil acético), determinado como derivado de éster metílico por análise GC. 1H RMN (CDCh) S (ppm) : 5,7 (s, 1H); 7,4 (s, 4H, Ar) Exemplo 17: Éster prop-2-inílico do ácido (4-clo ro-fen i I )-ργορ-2 - in il óxi -a céti co (Composto de fórmula III) A uma mistura de 70 ml de álcool propargílico e 35 ml de N-etildiisopropilamina são adicionadas 14 g de cloreto de bromo-{4-clorofenil)acetila dentro de 15 minutos a 0 - 5°C para formar um composto de fórmula VII. A mistura reacional é então aquecida a 60°C e agitada nestà temperatura por 8 horas para dar o composto de fórmula (III) acima. A mistura reacional é descarregada em 400 ml de água gelada. O pH é ajustado a 3 com ácido clorídrico e o produto é extraído 3 vezes com 100 ml de dietiléter. Os extratos combinados são secos sobre MgS04 e o solvente evaporado a 50°C sob vácuo. Resíduo 12 g de óleo amarronzado. 1H RMN (CDCh) δ (ppm): 2,45 + 2,55 (2s, HC=); 4,2 + 4,7 (2q, CH2); 5,3 (1 s, CH); 7,4 (4H, Ar) Exemplo 18: 4-Π -hidroxiacetonitrila)-2-metóxi-fenol (composto de fórmula IVA) A1. Em um frasco de fundo redondo de 1 litro 80 g (0,52 eq.) de 4-hidróxi-3-metóxi-benzaIdeído (composto (IVB), vanilina) foram suspensas em 135 g de água a 5°C. Em um período de 2 horas 90 g (0,64 eq.) de uma solução de cianeto de sódio a 35% e 78 g (0,68 eq.) de ácido clorídrico a 32% foram alimentadas em paralelo controlando o pH em 6,5 e temperatura a 5°C. Ao final da alimentação, a suspensão foi agitada por 6,8 horas e pH em 6,5 e 5SC para completar a conversão da reação. Subsequentemente o pH foi ajustado a 1-2 com HCI a 32% seguido pela adição de 160 g de metil terc-butil éter (MTBE) para extrair a cianoidrina para o solvente orgânico. A mistura de duas camadas foi agitada à temperatura ambiente por até 1 hora. Após isso o agitador foi desligado para permitir a separação de camadas, a camada aquosa inferior foí separada e â camada de MTBE foi adicionada 0,8 g (0,01 eq.) de ácido cloroacético para estabilizara cianoidrina antes da troca de solvente. A solução de MT BE foi destilada sob pressão reduzida a 40-60°C {10-50 KPa){ 100-500 mbar) fornecendo 93 g (94% de rendimento químico isolado) do composto (IVA) como um óleo ou resíduo cristalino amarelo. A2. Em um frasco de fundo redondo de 1 litro 100 g (0,64 eq.) de 4-hídróxí-3~metóxi benzaldeído (composto IVB, vanílina) são suspensas em 165 g de água à temperatura ambiente. Subseqüentemente a suspensão resultante ê resfriada sob boa agitação a 15eG e a seguir agitada por 30 min. A seguir 130 g (0,8 eq.) de uma solução de cianeto de sódio a 30% e 130 g (0,4 eq.) de ácido sulfúrico a 30% são alimentadas em paralelo em um período de 4-6 h controlando o pH em 6,0 a 6,5 e à temperatura em 15°C. Ao final da co-adição a massa reacional é deixada agitar até que ocorra cristalização do produto, daí por diante a suspensão é agitada por 2 horas a pH 6,5 e 15°C para completar a conversão da reação. Subsequentemente o pH é ajustado para £1,5 com a adição de aproximadamente 2 g de ácido sulfúrico a 30% seguido pela adição de 170 g de terc-butil éter (MTBE). O produto é extraído para a camada orgânica sob agitação por 1 h a 25-30°C. Após isso o agitador é desligado para permitir a separação de camadas, a camada aquosa inferior é separada e à camada de MTBE é adicionada 1 g (0,01 eq.) de ácido cloroacético para estabilizar a cianoidrina antes da troca do solvente, A solução de MTBE é então destilada sob pressão reduzida a 40-60X 10-50 KPa (100-500 mbar) fornecendo 112 g (96% de rendimento químico isolado) do composto (IVA) como um óleo ou resíduo cristalino amarelo. A3. Em um frasco de fundo redondo de 1 litro 160 g (1,03 eq.) de 4-bidróxi-3-metóxi benzaldeído (composto IVB, vanilina) são suspensas em 160 g de água à temperatura ambiente. Subseqüentemente 4 g de metil terc-butil éter (MTBE) são adicionadas e a suspensão resultante é resfriada sob boa agitação a 15X. O pH é então ajustado para 7,0 a 7,5 pela adição de aproximadamente 4 g de NaOH a 10%, Em seguida 85 g (1,26 eq.) de solução aquosa de HCW a 40% é alimentada à suspensão de vanilina/água em um período de 30-60 min. Ao final da adição de HCN (se requerido) o pH é ajustado para 6,5 com ácido sulfúrico a 20% ou NaOH a 10%. A massa rea- cional clarifica rapidamente e é então deixada agitar por 3 h a 15°C e pH a 6,0 a 6,5. Usualmente durante o período de agitação o produto começa a cristalizar de uma solução clara - uma vez que a cristalização tenha ocorrido a suspensão é deixada agitar por 1 -2 h para completar a conversão da reação.
Subseqüentemente o pH é ajustado para <1,5 com a adição de aproximadamente 3 g de ácido sulfúrico a 20% seguido pela adição de 170 g de terc-butil éter (MTBE). O produto é extraído para a camada orgânica sob agitação por 1 h a 25-30°C. Após isso o agitador é desligado para permitir a separação de camadas, a camada aquosa inferior é separada e à camada de MTBE é adicionada 1 g (0,01 eq.) de ácido cloroacético para estabilizar a cianoidrina antes da troca do solvente. A solução de MTBE é então destilada sob pressão reduzida a 40-60°C (100-500 mbar) fornecendo 180 g (96% de rendimento químico isolado) do composto (IVA) como um óleo ou resíduo cristalino amarelo. B. Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi equipado com um agitador mecânico, termômetro, condensador, lavador de gases (Na-OChNaOH 1:1) e uma atmosfera inerte. Uma solução de HCN em tetraidro-furano (THF) (17% em peso) foi preparada antes deste experimento através de métodos conhecidos na literatura. Hidróxido de potássio (0,026 g, 0,02 eq.) e solução de cianeto de hidrogênio em THF (5,02 ml, 1,5 eq.) foram carregados no reator, seguido de uma carga adicional de THF (5 ml). Vanilina (3,07 g) foi dissolvida em THF (5 ml) e carregada no reator de agitação por vários minutos. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas (pequena quantidade de sólido branco em um líquido amarelo-pálido), e em seguida analisada por HPLC quantitativa para determinar o rendimento. Conversão 90%; rendimento 83%. C. A um frasco contendo 8,5 g de acetona cianoidrina (1 eq.) foram adicionadas 15,2 g de vanilina (1 eq.) em porções em 1 h. Após agitação por 1 h, 0,8 ml de solução aquosa de cianeto de sódio foi adicionado (0,05 eq.). A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 5 dias antes da extinção pela adição de 75 g de metil terc-butil éter (MTBE) e 9 g de água. A análise da camada orgânica por HPLC indicou a formação de vanilina cianoidrina com 36% de rendimento, com a vanilina não reagida sendo o único outro componente visível.
Exemplo 19: 4-aminoetil-2-metóxi-fenol (Composto de fórmula IV via o intermediário IVA") A um reator de pressão de 300 ml foram adicionados 30 ml de metanol e 31,1 g de ácido sulfúrico a 98% (1,41 eq.). Uma suspensão de 3,8 g de catalisador de 5% de paládio em carvão vegetal (0,004 eq.) em 10 ml de metanol foi adicionada, seguido por uma lavagem com 10 ml de metanol. Com o reator sob 500 KPa (5 bar) de pressão de hidrogênio e enquanto era mantida umà temperatura de 20-25°C, 100 g de solução de vanilina cianoidrina em metanol a 40% (1 eq. de vanilina cianoidrina) foi alimentada em um período de 4 h, seguido por uma lavagem com 15 ml de metanol. Após 20 minutos de agitação, a pressão foi aliviada e adicionados 75 ml de água. Esta mistura foi lavada com 3 x 25 ml de água e essas lavagens combinadas com o licor-mãe para dar um solução de produto de 315 g, contendo 10,0% de AE-fenol por HPLC (86% de rendimento).
REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) (i) em que: R é um grupo etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, 1 -metil-2-butinila, hex-1-inila, 1-etiI-2-butinila ou oct-1-inila; R1 é 4-cloro, 4-bromo, 3,4-dicloro, 4-cloro-3-flúor, 3-cloro-4-flúor, 4-metila, 4-etila, 4-propargilóxi, 3-metila, 4-flúor, 4-eteníla, 4-etinila, 4-propila, 4-isopropila, 4-terc-butila, 4-etoxi, 4-etiniloxi, 4-fenióxi, 4-metiltio, 4-metilsulfonila, 4-ciano, 4-nitro, 4-metoxicarbonila, 3-bromo, 3-cloro, 2-cloro, 2,4-dicloro, 3,4,5-tricloro, 3,4-diflúor, 3,4-dibromo, 3,4-dimetóxi, 3,4-dimetila, 3- cloro-4-ciano, 4-c!oro-3-ciano, 3-bromo-4-metias 4-metóxi-3-metila, 3-flúor- 4- metóxi, 4-cloro-3-metila, 4-clo ro-3-trifl u o rm eti Ia, 4-bromo-3-cloro, 4-trifluormetila, 4-trifluormetóxi ou 4-metóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3, o referido processo caracterizado pelo fato de que compreende: (i) a reação de um composto de fórmula {III) (ΠΙ) em que R, R1 e n são conforme indicados para o composto de formula (I); m e m‘ são independentemente 0 ou 1; e quando mem' são ambos 0, A é m eti Ia ou prop-2-inila; ou quando um de m e m’ for 0 e o outro for 1, A é etanodiila; com um composto de fórmula (IV) (IV) para dar um composto de fórmula (II) (II) em que R, R1 e n são conforme indicados para um composto de formula (i), e (ii) a reação de um composto de fórmula (II) corr , em que L é um grupo de saída selecionado de halogênío, alquílsulfonato e haloalqui-lasulfonato, em que cada porção alquila contém de 1 a 8 átomos de carbo-nos, para dar o composto de fórmula (I).
2. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um composto de formula (III) é produzido através do processo compreendendo (a) a esterificação de um composto de fórmula (V) (V) em que R, R1 e n são conforme indicados para um composto de formula (I) como definido na reivindicação 1; ou (b) a reação de um composto de fórmula (VI) (VI) em que R, R1 e n são conforme indicados para um composto de fórmula (I) comodefinido na reivindicação 1, com um álcool de fórmula na qual A, m e m’ são conforme indicados para um composto de fórmula (III) como definido na reivindicação 1; ou (c) a reação de um composto de fórmula (VII) (VII) em que R\ m, m\ n e A são conforme indicados para um composto de fórmula (III) como definido na reivindicação 1 e X é um grupo de saída selecionado de halogénio e alquilsulfonato, em que a porção alquíla contém de 1 a 8 átomos de carbono, com álcool R-OH, em que R é conforme indicado para um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1.
3. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (V) é produzido através do processo compreendendo (a) a reação de um composto de fórmula (Vi II) (Viu) em que R1, neX são conforme indicados para um composto de fórmula (VII) como definido na reivindicação 2 com um álcool R-OH, em que R é conforme indicado para o composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1; ou (b) a reação de um composto de fórmula (IX) ΟΧ) em que R1 e n são conforme indicados para um composto de fórmula (VIII) e cada Y pode ser igual ou diferente e é um grupo alcóxi C1-C4 ou halogênio, com um álcool R-OH, em que R é conforme indicado para um composto de fórmula (I), na presença de uma base, tal como um álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso, um alcoolato de sódio ou de potássio, ou uma base a base de nitrogênio; ou (c) a reação de um composto de fórmula (X) (X) em que R1 e n são como indicados para o composto de fórmula (I), com um álcool R-OH, em que R é como indicado para um composto de fórmula (I), e um trialometano selecionado de clorofórmio, bromofórmio, clorodibromome-tano ou bromodiclorometano e na presença de uma base.
4. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (VI) é produzido através do processo compreendendo (a) a reação de um composto de fórmula (XI) (XI) em que R, R1 e n são conforme indicados para um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 com um agente de cia nação selecionado de cianeto de hidrogênio e trimetilsililcianeto; ou (b) (i) a reação de um composto de fórmula (XI) com um agente de cloraçáo para dar um composto de fórmula (XII) (XII) em que R, R1 e n são como indicados para um composto de fórmula (!) como definido na reivindicação 1, (ii) seguido pela reação do composto de fórmula (XII) com um agente de cianação.
5. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (VII) é produzido através do processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (XIII) (XIII) em que R1, neX são conforme indicados para um composto de fórmula (VII) como definido na reivindicação 2 e W é halogênto, com um álcool de fórmula , na qual m, m' e A são conforme indicados para um composto de fórmula (III) como definido na reivindicação 1.
6. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (VIII) é produzido através de um processo compreendendo (i) a halogenação de um composto de fórmula (XIV) m em que R1 e n são conforme indicados para um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1.
7. Processo de preparação de um composto de fórmula (!) de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (IX) é produzido através de um processo compreendendo (i) (a) a adição de um ânion de trialometano a um composto de fórmula (X) conforme definido na reivindicação 3; ou (b) a adição de um trialoacetaldeído, selecionado de tricloroace-taldeído, tribromoacetaldeído, clorodibromoacetaldeído e bromodicloroace-taldeído, a um composto de fórmula (XV) (XV) em que R1 e n são conforme indicados para um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1.
8. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (XI) é produzido através de um processo compreendendo: (i) a reação de um composto de fórmula (X) conforme definido na reivindicação 3 com um álcool R-OH na presença de um ácido para dar um composto de fórmula (XI) conforme definido na reivindicação 4.
9. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (XIII) é produzido através de um processo compreendendo: (i) a halogenação de um composto de fórmula (XVI) (XVI) em que R1, W e n são conforme indicados para um composto de fórmula (XIII) como definido na reivindicação 5.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R é prop-2-inila.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é 4-cloro.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que n é 1.
13. Processo de preparação de um composto de fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1, o referido processo caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula (III), como definido na reivindicação 1 com um composto de fórmula (IV) (IV)
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