BRPI0616593A2 - processo - Google Patents

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BRPI0616593A2
BRPI0616593A2 BRPI0616593-1A BRPI0616593A BRPI0616593A2 BR PI0616593 A2 BRPI0616593 A2 BR PI0616593A2 BR PI0616593 A BRPI0616593 A BR PI0616593A BR PI0616593 A2 BRPI0616593 A2 BR PI0616593A2
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Aitcheson Clark Thomas
Delphine Brigtte Giordano Fanny
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Schneider Hans-Dieter
Seifert Gottfried
Wiss Juerg
Zeller Martin
Faber Dominik
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Abstract

PROCESSO. A presente invenção refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (I) em que R é um grupo alquinila; R^ 1^ é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,cicloalquil-alquila, fenila e fenilalquila, sendo possível por sua vez para todos os grupos precedentes conter um ou mais átomos de halogênio idénticos ou diferentes; alcóxi; alquenilóxi; alcoxialquila; haloalcóxi; alquiltio; haloalquiltio; alquilsulfonila; formila; alcanoila; hidróxi; halogênio; dano; nitro; amino; alquilamino; dialquilamino; carboxila; alcoxicarbonila; alqueniloxicarbonila ou alquiniloxicarbonila; e n é um número inteiro de 0 a 3, compreendendo o referido processo: (i) a reação de um composto de fórmula (III) em que R, R^ 1^ são conforme definidos acima; m e m<39> são independentemente 0 ou 1; quando m e m<39> forem ambos 0, A é um grupo alquila, alquenila ou alquinila (convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi, C~ 1-4~ dialquilamino ou ciano; quando um de m e m<39> for 0 e o outro for 1, A é um grupo alcanodiila, alquenodiila ou alquinodiila contendo pelo menos dois átomos de carbono (e convenientemente tendo até 8 átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi, C~ 1-4~ dialqui-lamino ou ciano; quando m e m<39> forem ambos 1, A é um grupo alcanotrijia, alquenotrilia ou alquinotrilla contendo pelo menos três átomos de carbono (e convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi, C~ 1-4~ dialquilamino ou ciano; e em que se o grupo A contiver três ou mais átomos de carbono, um ou mais dos átomos de carbono pode ser cada um opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio, contanto que haja pelo menos um átomo de carbono entre quaisquer dois átomos de oxigênio na molécula, com um composto de fórmula (IV) para dar um composto de fórmula (II) em que R, R^ 1^ e n são conforme definidos acima, e (ii) a reação de um composto de fórmula II com <sym> em que L é um grupo de saída, para dar o composto de fórmula (I) conforme definido acima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO".
A presente invenção refere-se a um processo de preparação decertos derivados de fenilpropargiléter fungicidamente ativos e a processospara a preparação de certos intermediários para este fim.
Os derivados de fenilpropargiléter fungicidamente ativos que po-dem ser preparados de acordo com a presente invenção são descritos, porexemplo, em W001/87822. Esses derivados de fenilpropargiléter fungicida-mente ativos correspondem à fórmula (A)
<formula>formula see original document page 2</formula>
incluindo os isômeros óticos dos mesmos e misturas de tais isômeros, em que
Rl é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila opcionalmente subs-tituída;
R" e Rl" são cada um independentemente hidrogênio ou alquila;
Rlv é alquila, alquenila ou alquinila;
Rv, Rvi, Rvim e Rvi" são cada um independentemente hidrogênioou alquila;
Rix é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenilaopcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída;
Rx é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída; e
Z é halogênio, arilóxi opcionalmente substituído, alcóxi opcio-nalmente substituído, alquenilóxi opcionalmente substituído, alquinilóxi op-cionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, alquiltio opcional-mente substituído, alqueniltio opcionalmente substituído, alquiniltio opcio-nalmente substituído, alquilsulfinila opcionalmente substituída, alquenilsulfini-Ia opcionalmente substituída, alquinilsulfinila opcionalmente substituída, al-quilsulfonila opcionalmente substituída, alquenilsulfonila opcionalmentesubstituída ou alquinilsulfonila opcionalmente substituída.
Uma variedade de métodos para a preparação dos compostosde fórmula (A) acima foram descritos em W001 /87822.
A presente invenção refere-se a uma rota alternativa e preferidaadicional para os derivados de fenilpropargiléter fungicidamente ativos defórmula (I).
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R é um grupo alquinila;
R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,fenila e fenilalquila, sendo possível por sua vez para todos os grupos prece-dentes conter um ou mais átomos de halogênio idênticos ou diferentes; alcó-xi; alquenilóxi; alcoxialquila; haloalcóxi; alquiltio; haloalquiltio; alquilsulfonila;formila; alcanoíla; hidróxi; halogênio; ciano; nitro; amino; alquilamino; dialqui-lamino; carboxila; alcoxicarbonila; alqueniloxicarbonila ou alquiniloxicarboni-la; e
η é um número inteiro de 0 a 3.
Os termos "alquila", "alquenila" ou "alquinila", por si próprios oucomo parte de um outro substituinte, convenientemente contém de 1-8 (2-8no caso de alquenila ou alquinila) átomos de carbono, mais conveniente-mente de 1 a 6 (ou 2-6) e preferencialmente de 1 a 4 (ou 2-4) átomos decarbono.
Exemplos específicos de R incluem: etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, 1 -metil-2-butinila, hex-1-inila, 1 -etil-2-butinila ouoct-1-inila. O mais preferido é prop-2-inila.
Exemplos típicos de R1 incluem: 4-cloro, 4-bromo, 3,4-dicloro, 4-cloro-3-flúor, 3-cloro-4-flúor, 4-metila, 4-etila, 4-propargilóxi, 3-metila, 4-flúor,4-etenila, 4-etinila, 4-propila, 4-isopropila, 4-terc-butila, 4-etoxi, 4-etinilóxi, 4-fenióxi, 4-metiltio, 4-metilsulfonila, 4-ciano, 4-nitro, 4-metoxicarbonila, 3-bromo, 3-cloro, 2-cloro, 2,4-dicloro, 3,4,5-tricloro, 3,4-diflúor, 3,4-dibromo,3,4-dimetóxi, 3,4-dimetila, 3-cloro-4-ciano, 4-cloro-3-ciano, 3-bromo-4-metila,4-metóxi-3-metila, 3-flúor-4-metóxi, 4-cloro-3-metila, 4-cloro-3-triflúormetila,4-bromo-3-cloro, 4-triflúormetila, 4-triflúormetóxi, 4-metóxi. Convenientemen-te R1 é 3-halo, 4-halo ou 3,4-dialo; preferencialmente, 4-cloro.
Quando η for 2 ou 3, os grupos Rl podem ser iguais ou diferen-tes. Convenientemente, η é 1 ou 2; preferencialmente 1.
Dessa maneira, um primeiro aspecto da presente invenção refe-re-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (I) conformedefinido acima, compreendendo o referido processo:
(i) a reação de um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R, R1 são conforme definidos acima;
m e m' são independentemente 0 ou 1;
quando m e m1 forem ambos 0, A é um grupo alquila, alquenilaou alquinila (convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos independentemente seleciona-dos de halogênio, hidróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;
quando um de m e m1 for Oeo outro for 1, A é um grupo alcano-diila, alquenodiila ou alquinodiila contendo pelo menos dois átomos de car-bono (e convenientemente tendo até 8 átomos de carbono), opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de ha-logênio, hidróxi, alcóxi, C-m dialquilamino ou ciano;
quando m e m' forem ambos 1, A é um grupo alcanotriila, alque-notriila ou alquinotriila contendo pelo menos três átomos de carbono (e con-venientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituídopor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hi-dróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;
e em que se o grupo A contiver três ou mais átomos de carbono,um ou mais dos átomos de carbono pode ser cada um opcionalmente substi-tuído por um átomo de oxigênio, contanto que haja pelo menos um átomo decarbono entre quaisquer dois átomos de oxigênio na molécula,com um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 5</formula>
para dar um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R, R e η são conforme definidos acima, e
(ii) a reação de um composto de fórmula (II) com
L é um grupo de saída, para dar o composto de fórmula (I),V.
em que
Pelo termo "alcanodiila" e "alcanotriila", diz-se dizer um grupo tendo respec-tivamente duas ou três valências livres (ou seja, faltando dois ou três átomosde hidrogênio), estando as valências livres convenientemente em átomos decarbono diferentes.
Pelo termo "alquenodiila" e "alquenotriila" diz-se um grupo al-queno tendo respectivamente duas ou três valências livres em átomos decarbono diferentes.
Grupos de saída L adequados incluem halogênios, alquilsulfona-tos, haloalquilsulfonatos e arilsulfonatos opcionalmente substituídos; e prefe-rencialmente L é cloro ou mesilato.
Exemplos de compostos de fórmula (III) incluem os seguintes:<formula>formula see original document page 6</formula>
A etapa (i) é convenientemente realizada na faixa de temperatu-ra de 50° a 150°C. A reação pode ser realizada em fundido ou na presençade um solvente inerte, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, etc. Àtemperatura de reação depende da reatividade do éster. A um éster de baixareatividade como éster metílico, éster etílico ou éster benzílico, pode ser adi-cionado um álcool de alta reatividade como dietilaminoetanol, etilenoglicol,trietanolamina ou álcool propargílico ou o éster dos álcoois mencionadosdiretamente usados para diminuir à temperatura de reação e evitar reaçõeslaterais. À temperatura de reação situa-se normalmente entre 70°C e 120°C.Em temperaturas mais altas a formação de subprodutos é aumentada.
e não polares (por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, xileno,ou hidrocarbonetos clorados, por exemplo, clorobenzeno ou éteres, por e-xemplo, THF, dioxano, amisol ou nitrilas, por exemplo, acetonitrila) ou mistu-ras com água na presença de uma base como hidróxidos de metais álcali,hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos-terrosos. O solvente ou misturade solventes é convenientemente inerte contra o composto (II) e a base. Abase é convenientemente aplicada em uma ampla faixa, preferencialmentena faixa de 1-2 mois do composto (II). O uso de um catalisador de transfe-rência de fase como sais de amônio ternário na faixa de 0,5-10 % molar évantajoso. A reação é convenientemente realizada em uma faixa de tempe-ratura de 20-150°C, preferencialmente na faixa de 50-100°C.
O composto de fórmula (III) pode ser preparado a partir de umcomposto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 7</formula>
A etapa (ii) é convenientemente realizada em solventes polares
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou de um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou de um composto de fórmula (VII)<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R, R1, m, m1, η and A são conforme definidos acima e X é um grupode saída. Grupos de saída adequados incluem um halogênio, tais como flú-or, cloro ou bromo, ou alquilsulfonato ou arilsulfonato.
Dessa maneira, um segundo aspecto da invenção fornece umprocesso de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definidoacima, compreendendo o referido processo
(i) (a) a esterificação de um composto de fórmula (V) conforme de-finido acima;ou
(b) a reação de um composto de fórmula (V) conforme definido acima com
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual A, m, m' são conforme defini-
um álcool de fórmulados acima; ou
(c) a reação de um composto de fórmula (VII) conforme definido acima comálcool R-OH, em que R é conforme definido acima;
(ii) reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV)conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II) conforme de-finido acima; e
(iii) reação de um composto de fórmula (II) com
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que L
é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
A etapa (i)(a) é convenientemente realizada em fundido ou na presença deum solvente inerte, tais como tolueno, xileno, clorobenzeno, etc. Para acele-rar a taxa de reação é vantajosa a adição de um catalisador tais como ácidosulfúrico, ácido metanossulfúrico ou ácido p-toluenossulfônico. Para altaconversão, a água da reação é preferencialmente removida por destilaçãoou quimicamente destruída, por exemplo, pela adição de, por exemplo, éstertrimetílico ortofórmico. A reação é convenientemente realizada em umà tem-peratura de O0C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de 50°C a100°C.
A etapa (i)(b) é convenientemente realizada em um solvente, taiscomo hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloexano outolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorobenze-no; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofu-rano; ou água. É possível também usar o próprio álcool como um solvente.Misturas de tais solventes podem ser também usadas. A reação é realizadana presença de um ácido, tais como um ácido orgânico ou inorgânico, comohaletos de hidrogênio, por exemplo, cloreto de hidrogênio ou como ácidosulfúrico ou ácido fosfórico. A reação é convenientemente realizada em umàtemperatura situando-se na faixa de -80°C à temperatura de ebulição damistura reacional, preferencialmente dentro da faixa de O0C a 100°C.
A etapa (i)(c) é convenientemente realizada na presença de umabase, tal como trialquilamina, na ausência de água. A reação é convenien-temente realizada em um solvente, por exemplo, um hidrocarboneto, porexemplo, tolueno, xileno ou um hidrocarboneto clorado, por exemplo, cloro-benzeno ou um éter, por exemplo, THF, dioxano, anisol ou uma amida, porexemplo, DMF na prsença de uma base, por exemplo, carbonato de potás-sio, ou de um álcool, por exemplo, álcool propargílico. À temperatura de rea-ção é convenientemente de 0°C a 100°C.
As etapas (ii) e (iii) são realizadas conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir deum composto de fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou a partir de um composto de fórmula (IX)<formula>formula see original document page 10</formula>
ou a partir de um composto de fórmula (X)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R11 η e X são conforme definidos acima e cada Y podeser igual ou diferente e é um grupo alcóxi ou halogênio; convenientementeC1-4 alcóxi ou halo, preferencialmente metóxi ou cloro.
Dessa maneira, um terceiro aspecto da invenção fornece umprocesso de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definidoacima, compreendendo o referido processo
(i) (a) a reação de um composto de fórmula (VIII) conforme definidoacima com um álcool R-OH; ou
(b) a reação de um composto de fórmula (IX) conforme definido acima comum álcool R-OH na presença de uma base; ou
(c) a reação de um composto de fórmula (X) conforme definido acima comum álcool R-OH e trialometano ou ácido trialoacético na presença de umabase;
para dar um composto de fórmula (V) conforme definido acima;
(ii) a esterificação de um composto de fórmula (V) para dar umcomposto de fórmula (III) conforme definido acima;
(iii) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e
(iv) a reação de um composto de fórmula (II) com ^—= , em queL é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
A etapa (i)(a) é convenientemente realizada na presença de umabase, tal como hidróxido de metal álcali ou uma amina ternária. A base éconvenientemente usada em uma razão de 2-10 mois por mol do composto(VIII), preferencialmente 2,5-3,5 mols. Um mol da base é usado para neutra-lizar o ácido carbônico do composto (VIII). A reação é convenientementerealizada em umà temperatura situando-se na faixa de -50°C a 120°C, prefe-rencialmente dentro da faixa de -10°C a 50°C. O álcool R-OH pode ser usa-do como um solvente, ou pode ser usado um solvente adicional como hidro-carboneto alifático ou aromático, hidrocarboneto aromático halogenado, ce-tonas, éteres, N-metilpirrolidona (NMP) ou sulfóxido de dimetila (DMSO).Convenientemente, a reação é realizada na ausência de água.
A etapa (i)(b) é realizada na presença de uma base, tal como10 hidróxido de metal álcali ou metal alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido desódio ou hidróxido de potássio ou alcoolatos de sódio ou potássio, por e-xemplo, metóxido de sódio ou baseada em nitrogênio, por exemplo, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undeca-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano(DABCO) (também conhecido como trietilenodiamina). Misturas de tais ba-ses podem ser também usadas. A reação é convenientemente realizada emumà temperatura de -80°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de30-100°C. A reação é convenientemente realizada em um solvente, por e-xemplo, um solvente orgânico, polar ou não polar, como hidrocarbonetos,éteres, amidas, por exemplo, DME, Diglima, dioxano, THF, anisol, NMP,DMSO ou álcool; o álcool ROH pode também atuar como o solvente.
A etapa (i)(c) é convenientemente realizada em temperaturassituando-se na faixa de -80°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de0°C a 70°C. Trialometanos são derivados de metano onde três átomos dehidrogênio são substituídos por halogênios iguais ou diferentes como flúor,cloro ou bromo. Exemplos de tais trialometanos são clorofórmio, bromofór-mio, cloro-dibromometano ou bromo-diclorometano. Bases de hidróxido a-dequadas são hidróxidos de metais álcali ou metais alcalino-terrosos taiscomo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reação é conveniente-mente realizada em um solvente, tais como hidrocarboneto; por exemplo,hexano, cicloexano, metilcicloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, porexemplo, diclorometano ou clorobenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter,terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano, ou água. Misturas de tais sol-ventes podem ser também usadas. O álcool e/ou trialometano podem sertambém usados como o solvente; em uma modalidade, o álcool R-OH é u-sado como o solvente; em uma modalidade adicional é usado o trialometanocomo o solvente.
As etapas (ii) a (iv) são conforme definidas acima.
O composto de fórmula (VI) conforme definido acima pode serpreparado a partir de um composto de fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R, R1 e η são conforme acima, diretamente ou via um composto defórmula (XII)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R, R1 são como acima.
Dessa maneira, um quarto aspecto da invenção fornece um pro-cesso de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido aci-ma, compreendo o referido processo
(i) (a) a reação de um composto de fórmula (XI) conforme definidoacima com um agente de cianação; ou
(b) (i) a reação de um composto de fórmula (XI) conforme definido acimacom um agente de cloração para dar um composto de fórmula (XII) conformedefinido acima,
(ii) seguido pela reação do composto de fórmula (VI) com um agente de cia-nação;
para dar um composto de fórmula (VI) conforme definido acima,
(ii) a reação de um composto de fórmula (VI) com um álcool de fórmula<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual m, m' e A sao conforme definidos acima para darum composto de fórmula (II) conforme definido acima;
(iii) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e
<formula>formula see original document page 13</formula>
(iv) a reação de um composto de fórmula (II) com ^—= , em queL é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
A etapa (i)(a) é convenientemente realizada na presença de áci-dos de Bronsted, tais como ácido mineral forte, por exemplo, cloreto de hi-drogênio, brometo de hidrogênio ou ácido sulfúrico, ou ácidos de Lewis, talcomo um composto do grupo (III), por exemplo, triflúoreto de boro, sais demetal, por exemplo, sais de zinco tais como cloreto de zinco (II), brometo dezinco (II), sais de ferro tal como cloreto de ferro (III), sais de cobalto tal comocloreto de cobalto (II), sais de antimônio tal como cloreto de antimônio (V),sais de escândio tal como triflato escândio, sais de ítrio tal como triflato deítrio, sais de índio tal como cloreto de índio (III), sais de lantânio tal comotriflato de lantânio (III) ou sais de bismuto tal como cloreto de bismuto (III).Preferencialmente, o ácido é usado em quantidades subestequiométricas.Agentes de cianação adequados incluem cianeto de hidrogênio, cianossila-nos, tal como cianeto de trialquilsilila, por exemplo, cianeto de trimetilsilila oucomo cianoidrinas. A reação é convenientemente realizada em um solvente,tais como hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloexanoou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou cloroben-zeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetrai-drofurano; uma amida, por exemplo, Ν,Ν-dimetilamida, N,N-dimetilacetamidaou N-metilpirrolidiona. Misturas de solventes podem ser também usadas. Areação é convenientemente realizada em temperaturas situando-se na faixade -80°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de O0C a 70°C.
A etapa (i)(b)(i) é convenientemente realizada em umà tempera-tura situando-se na faixa de -80°C a 100°C, preferencialmente dentro da fai-xa de O0C a 25°C. Convenientemente os agentes de cloração são cloretosorgânicos tais como cloretos de alcanoíla inferior, por exemplo, cloreto deacetila, ou cloretos de ácidos inorgânicos, por exemplo, cloretos de tionila,cloreto de sulfurila ou oxicloreto de fósforo. É possível também usar umamistura de agentes de cloração. A reação é realizada em um solvente ade-quado, tal como hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilci-cloexano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ouclorobenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano outetraidrofurano. Misturas de solventes podem ser também usadas.
A etapa (i)(b)(ii) é realizada em um solvente adequado, tal comohidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilciloexano ou tolueno;um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clorobenzeno; uméter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano,umas amidas, por exemplo, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona; ouágua. Misturas de tais solventes podem ser também usadas. Agentes decianação adequados incluem cianetos de metais tais como cianetos de me-tais álcali ou alcalinos-terrosos, por exemplo, cianeto de sódio ou cianeto depotássio. A reação é convenientemente realizada em temperaturas situando-se na faixa de -50°C a 100°C, preferencialmente O0C a 40°C.
As etapas (ii) a (iv) são realizadas conforme descrito acima.
O composto de fórmula (VII) conforme definido acima pode serpreparado a partir de um composto de fórmula (XIII)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1, η e X são conforme definido acimae W é halogênio, preferivel-mente cloro.
Dessa maneira, um quinto aspecto da invenção fornece um pro-cesso para a preparação de um composto de fórmula (I) conforme definidoacima, compreendendo o referido processo
(i) a reação de um composto de fórmula (XIII) conforme definidoacima com um álcool de fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>
em que A, m e m' são conforme definidos acima para dar um composto defórmula (VII) conforme definido acima.
(ii) a reação de um composto de fórmula (VII) com um álcool R-OH1em que R É conforme definido acima para dar um composto de fórmula (III),conforme definido acima;
(iii) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e
(iv) a reação de um composto de fórmula (II) com —= , na qualL É conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
A etapa (i) é convenientemente realizada na presença de umabase, tal como trialquilamina sob as condições usuais para conversão de umcloreto ácido com um álcool. Por exemplo, o solvente pode ser um álcoolcomo álcool propargílico e à temperatura de reação situa-se entre -20°C a150°C, preferencialmente dentro da faixa de O0C a 60°C.
As etapas (ii) a (iv) são realizadas conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula (VIII) conforme definidos acima podemser preparados a partir de um composto de fórmula (XIV)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1 e η são conforme definidos acima.
Dessa maneira, um sexto aspecto da invenção fornece um pro-cesso de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido aci-ma, compreendendo o referido processo
(i) a halogenação de um composto de fórmula (XIV) conforme defi-nido acima para dar um composto de fórmula (VIII) conforme definido acima;
(ii) a reação de um composto de fórmula (VIII) com um álcool R-OH,em que R é conforme definido acima para dar um composto de fórmula (VIII)conforme definido acima;(iii) a esterificação de um composto de fórmula (V) para dar umcomposto de fórmula (III) conforme definido acima;
(iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e
(v) a reação de um composto de fórmula (II) com -—= , em queL é conforme definido acima, para dar o composto de fórmula (I).
A etapa (i) pode ser realizada em fusão ou em um solvente iner-te como o ácido acético ou na maioria do solventes halogenados aromáticose alifáticos. Para uma taxa de reação rápida, a adição de um catalisador co-mo o fósforo vermelho, tricloreto ou brometo de fósforo, pentacloreto oubrometo de fósforo, cloreto de tionila ou brometo de tionila, fosgeno, em umafaixa de 0,01 -1,0 mol por mol do composto (XIV), é recomendada, preferen-temente em uma faixa de 0,1 a 0,5 mol. A halogenação de (XIV) pode serrealizada sem o brometo, cloreto ou a succinimida correspondente em umàtemperatura entre 50°C a 200°C, preferencialmente 80°C a 150°C.
As etapas (ii) a (v) podem ser realizadas como descritas acima.
Compostos da fórmula (IX) como definidos acima, podem serpreparados a partir de um composto da fórmula (X) como definido acima oua partir de um composto da fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual, R1 e η são como definidos acima.
Conseqüentemente, um sétimo aspecto da invenção fornece umprocesso para preparação de um composto da fórmula (I) como definido a-cima, o dito processo compreendendo:
(i) (a) a adição de um anion de trihalometano a um composto dafórmula (X) como definido acima; ou
(b) a adição de um trihaloacetaldeído a um composto da fórmula (XV) comodefinido acima;
para formar um composto da fórmula (IX) como definido acima;(ii) a reação de um composto da fórmula (IX) com um álcool R-OHcom trihalometano e na presença de um base para formar um composto dafórmula (V) como definido acima;
(iii) a esterificação de um composto da fórmula (V) para formar umcomposto da fórmula (III) como definido acima;
(iv) reação de um composto da fórmula (III) com um composto dafórmula (IV) como definido acima para formar um composto da fórmula (II)como definido acima; e
<formula>formula see original document page 17</formula>
reação de um composto da fórmula (II) com ^—^ , em que L é comodefinido acima, para formar o composto da fórmula (I).
A etapa (i)(a) é convenientemente realizada em um solvente, taiscomo hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloexano outolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou dicloroben-zeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano ou tetrai-drofurano; uma amida, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona; ou água. Misturas de solventes po-dem ser também usadas. Trialometanos são derivados de metano onde trêshidrogênios são substituídos por halogênios iguais ou diferentes como flúor,cloro ou bromo. Exemplos de tais trialometanos são clorofórmio, bromofór-mio, clorodibromometano ou bromodiclorometano. É possível também usarsais de metais álcali ou alcalinos-terrosos ou ácidos trialometano carboxíli-cos na presença do ácido trialometano carboxílico correspondente tais comoo sal de sódio do ácido tricloroacético ou o sal de potássio do ácido tricloroa-cético. A reação é convenientemente realizada em temperaturas situando-sena faixa de -80°C a 150°C, preferencialmente dentro da faixa de O a 70°C.
A etapa (i)(b) é realizada em um solvente adequado, tais comodissulfeto de carbono; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometanoou clorofórmio; um composto aromático, por exemplo, clorobenzeno, dicloro-benzeno, triclorobenzeno, nitrobenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter,terc-butilmetiléter, dioxano ou tetraidrofurano. Misturas de solventes podemser também usadas. Trialoacetaldeidos são derivados de acetaldeído ondetrês átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio iguaisou diferentes, tais como flúor, cloro ou bromo. Exemplos de tais trialoacetal-deídos são tricloroacetaldeído, tribromoacetaladeído, clorodibromoacetaldeí-do ou bromodicloroacetaldeído. A reação é convenientemente realizada emtemperaturas situando-se na faixa de -80°C a 150°C, preferencialmente den-tro da faixa de -100C a 70°C.
As etapas (ii) a (v) são realizadas conforme definido acima.Os compostos de fórmula (XI) conforme definidos acima sãopreparados a partir de compostos de fórmula (X) conforme definidos acima.
Dessa maneira, um oitavo aspecto da invenção fornece um pro-cesso de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido aci-ma, compreendendo o referido processo
(i) a reação de um composto de fórmula (X) conforme definido aci-ma com um álcool R-OH na presença de um ácido para dar um composto defórmula (XI) conforme definido acima;
(ii) (a) a reação de um composto de fórmula (XI) com um agente decianação; ou
(b) (i) a reação de um composto de fórmula (XI) com um agente de cloraçãopara dar um composto de fórmula (XII) conforme definido acima, seguido por
(ii) a reação do composto de fórmula (XII) com um agente de cianação;para dar um composto de fórmula (VI) conforme definido acima.
(iii) a reação de um composto de fórmula (VI) com um álcool de fór-mula
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual A, m e m' são conforme definidos acima para darum composto de fórmula (III) conforme definido acima;
(iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e
<formula>formula see original document page 18</formula>
(v) a reação de um composto de fórmula (II) com ^—= , em que
L é conforme definido acima, para dar o composto de fórmula (I).
A etapa (i) é realizada na presença de um solvente adequadotais como um hidrocarboneto, por exemplo, hexano, cicloexano, metilcicloe-xano ou tolueno; um cloroidrocarboneto, por exemplo, diclorometano ou clo-robenzeno; um éter, por exemplo, dietiléter, terc-butilmetiléter, dioxano outetraidrofurano. Em uma modalidade preferida, o álcool R-OH é usado comoum solvente. Misturas de solventes podem ser também usadas. A reação érealizada na presença de um ácido, tais como um ácido de Bronsted, porexemplo, ácidos minerais fortes, por exemplo, cloreto de hidrogênio, brometode hidrogênio ou ácido sulfúrico; um ácido de Lewis, tal como um compostodo grupo (III), por exemplo, triflúoreto de boro, sais de metal, por exemplo,sais de zinco tais como cloreto de zinco (II), brometo de zinco (II), sais deferro tal como cloreto de ferro (III), sais de cobalto tal como cloreto de cobal-to (II), sais de antimônio tal como cloreto de antimônio (V), sais de escândiotal como triflato escândio, sais de ítrio tal como triflato de ítrio, sais de índiotal como cloreto de índio (III), sais de lantânio tal como triflato de lantânio (III)ou sais de bismuto tal como cloreto de bismuto (III). Preferencialmente, oácido é usado em quantidades subestequiométricas. A reação pode sertambém realizada na presença de ortoéster, tal como ortoéster de ácidosalquilcarboxílicos inferiores e álcoois alquílicos inferiores tais como ortofor-mato de trimetila, ortoacetato de trimetila, ortoformiato de trietila ou ortoace-tato de trietila. Preferencialmente, é usado um ortoéster quando os produtosde reação (éster e álcool) puderem ser removidos da mistura reacional pordestilação. A reação é convenientemente realizada em temperaturas situan-do-se na faixa de -80°C ao ponto de ebulição da mistura reacional, preferen-cialmente dentro da faixa de O0C a 100°C.
As etapas (ii) a (v) são realizadas conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula (XIII) conforme definidos acima podemser preparados a partir dos compostos de fórmula (XVI)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R1, W e η são conforme definidos acima.
Dessa maneira, um nono aspecto da invenção fornece um pro-cesso de preparação de um composto de fórmula (I) conforme definido aci-ma, compreendendo o referido processo:
(i) a halogenação de um composto de fórmula (XVI) conforme defi-
nido acima para dar um composto de fórmula (XIII) conforme definido acima;(ii) a reação de um composto de fórmula (XIIII) com um álcool de
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que A, m e m' são conforme definidos acima para dar um composto defórmula (VII) conforme definido acima.
(iii) a reação de um composto de fórmula (VIII) com um álcool R-OH,em que R é conforme definido acima para dar um composto de fórmula (III)conforme definido acima;
(iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e
<formula>formula see original document page 20</formula>
(v) a reação de um composto de fórmula (II) com ^—^ , em que
L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
A etapa (i) é realizada conforme descrito na patente Canadense967978 em um fundido ou em um solvente inerte tais como hidrocarbonetosclorados ou aromáticos clorados na faixa de temperatura de 50°C a 150°C.
As etapas (ii) a (v) são realizadas conforme definido acima.
Os compostos de fórmulas (IV), (X), (XIV) e (XVI) são conheci-dos na técnica e os processos para sua preparação estão prontamente dis-poníveis para a pessoa versada na técnica.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IV) podem ser pre-parados através de um novo processo de acordo com o seguinte esquemade reação:<formula>formula see original document page 21</formula>
Os processos da técnica anterior para preparação dos compos-tos de fórmula (IVA) geram uma quantidade considerável de resíduo aquosoe/ou o uso de catalisadores onerosos; o resíduo aquoso gerado necessitaser tratado (destruição do cianeto com alvejante ou peróxido de hidrogênio),que é muito oneroso e gera efluentes aquosos, que ainda contêm compo-nentes tóxicos.
No esquema acima, o composto (IVB) é convertido no composto(IVA) através de um dos seguintes processos:
(i) reação do composto (IVB) com um cianeto, por exemplo, cianetode sódio ou potássio (preferencialmente com um ligeiro excesso) em um pHentre 5 e 9, preferencialmente entre 6 e 7 e redução subseqüente do pH pa-ra abaixo de 3 ou
(ii) reação do composto (IVB) com HCN em um solvente orgânicoou aquoso; ou
(iii) reação do composto (IVB) com acetona cianidrina na presençade uma quantidade catalítica de cianeto ou uma base comum.
O composto (IVA) é então reduzido usando H2/Pd-C eH2SO4ZMeOH. Em um primeiro método H2/Pd-C e H2SOVMeOH são adicio-nados juntos e o processo procede via o intermediário (IVA"); em um segun-do método o H2SOVMeOH é adicionado primeiro para dar o intermediário(IVA1)1 seguido de redução usando H2/Pd-C.
Assim, uma alternativa adicional da invenção fornece um pro-cesso de preparação do composto (IV), compreendo o referido processo:(i) a reação do composto (IVB)
(a) com um cianeto, por exemplo, cianeto de sódio ou potássio (pre-ferencialmente com um ligeiro excesso) em um pH entre 5 e 9, preferencial-mente entre 6 e 7 e subseqüente redução do pH para abaixo de 3 ou
(b) com HCN em um solvente orgânico ou aquoso; ou
(c) com acetona cianidrina na presença de uma quantidade catalíti-ca de cianeto ou uma base comum;para dar o composto (IVA), e
(ii) a redução do composto (IVA) usando H2/Pd-C e H2SOVMeOHvia o intermediário (IVA1) ou (IVA") e seus tautômeros para dar o composto(IV).
Os intermediários (IVA1) bem como (IVA") e seu tautômero de"hidroxienamina" são também novos e formam um aspecto adicional da in-venção.
Muitos dos intermediários de fórmulas (II), (III), (V), (VI), (VII),
(XI) ou (XII), em particular onde R1 é halo, por exemplo, 4-cloro, são tambémnovos e dessa maneira individualmente fornecem um aspecto adicional dainvenção.
Um esquema de reação representando todas as várias reaçõesdescritas acima é apresentado na Figura 1.
A invenção será agora melhor ilustrada com referência aos se-guintes exemplos:
Exemplo 1: 1-(Bis-prop-2-inilóxi-metil)-4-cloro-benzeno (4-cloro-benzaldeído-diproparqilacetal) (Composto de fórmula XI)
<formula>formula see original document page 22</formula>
4-Cloro-benzaldeído (14,2 g) é adicionado a álcool propargílico(56,6 g) e ácido clorídrico concentrado (0,1 ml). A mistura reacional é agitadae aquecida a 80°C. Em seguida é adicionado ortoformiato de trimetila (11,9g) continuamente por 1 hora. A mistura reacional é agitada a 85°C por 5 ho-ras e algum material é destilado. A fase orgânica é lavada com solução dehidrogenossulfito de sódio a 40% (2 χ 200 ml), seca (sulfato de sódio) e eve-porada. 1-(Bis-prop-2-inilóxi-metil)-4-cloro-benzeno (18,8 g) é obtido comoóleo incolor.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2.45 (t, 2H); 4.15 (dd, 2H); 4.3 (dd, 2H); 5.85 (s,1H); 7.35 (d, 2H); 7.45 (d, 2H).
Exemplo 2: 1-Cloro-4-(cloro-prop-2-inilóxi-metil)-benzeno (Composto de fór-mula XII)
1-(Bis-prop-2-inilóxi-metil)-4-cloro-benzeno (11,7 g) é adiciona-do a cloreto de acetila (19,9 g) e cloreto de tionila (0,2 ml) em 1 hora. À tem-peratura é mantida a 20°C por resfriamento ocasional. A mistura reacional éagitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura reacional é evapo-rada a 20-30°C usando vácuo. 1 -Cloro-4-(cloro-prop-2-inilóxi-metil)-benzenoé obtido como um óleo.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2.6 (t, 1H); 4.6 (d, 2H); 6.75 (s, 1H); 7.35 (d, 2H);7.45 (d, 2H).
Exemplo 3: : (4-Cloro-fenil)-prop-2-inolóxi-acetonitrila (Composto de fórmulaVI)
1-Cloro-4-(cloro-prop-2-inilóxi-metil)-benzeno (13,0 g) é adicio-nado a cianeto de sódio (3,1 g) em N,N-dimetilformamida (40 ml) por 2 horasà temperatura ambiente. A mistura reacional é agirada à temperatura ambi-ente por 3 horas e a seguir derramada em água (200 ml), que continha hi-dróxido de sódio (4 g). A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2 χ200 ml). As fases orgânicas são lavadas com água (2 χ 50 ml), combinadas,secas (sulfato de sódio) e evaporadas. É obtida (4-Cloro-fenil)-prop-2-inolóxi-acetonitrila (9,2 g) que é purificada por cromatografia em coluna instantâneaem sílica-gel usando acetato de etila/hexano como eluente.1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2,6 (t, 1H); 4,4 (d, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m,4H).
Exemplo 4: (4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acetonitrila (Composto de fórmulaVI)
Sob uma atmosfera de nitrogênio, cianeto de trimetilsilila (3,1 g)é adicionado a brometo de bismuto (III) (0,22 g) e 1 -(bis-prop-2-inilóxi-metil)-10 4-cloro-benzeno (6,7 g) em diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente. Amistura reacional é agitada por 48 horas à temperatura ambiente e a seguirderramada em ácido clorídrico a 0,5 M (50 ml). A fase orgânica é separada,seca (sulfato de magnésio) e evaporada. É obtida (4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acetonitrila bruta como um óleo.1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2,6 (t, 1H); 4,4 (d, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m,4H).
Exemplo 5: Éster metílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético(Composto de fórmula III).
<formula>formula see original document page 24</formula>
Uma mistura de (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acetonitrila (6,4 g) eácido clorídrico a 37% (12,6 g) em metanol (40 ml) é aquecida ao refluxo por16 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente e é adicio-nada água (25 ml). A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2 χ 25ml). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água (1 χ 25 ml), se-cas (sulafato de sódio) e evaporadas. É obtido éster metílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético como óleo.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2.5 (t, 1H);3.7 (s, 3H); 4.15 (dd, 1H); 4.3 (dd, 1H);5.2 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 4H).
Exemplo 6: Ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (Composto de fórmulaV)
álcool propargílico (70 ml) é adicionada a 4-cloro-benzaldeído (7,2 g) e cloro-fórmio (13,4 g) em álcool propargílico (10 ml) por 5 horas a 50°C. A misturareacional é agitada a 50°C por 3 horas adicionais. Após resfriamento à tem-peratura ambiente é adicionada água (150 ml). A mistura resultante é extraí-da com terc-butil metil éter (150 ml). A fase orgânica é novamente extraídacom hidróxido de potássio a 4M (50 ml). Os extratos aquosos alcalinos sãocombinados, extraídos com água (1 χ 100 ml), secos (sulfato de magnésio) eevaporados. É obtido ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (7,7 g) comoóleo que se solidifica em repouso.
b) 4-Cloro-benzaldeído (7,2 g) em álcool propargílico (15 ml) é a-
quecido a 50°C. Uma mistura de hidróxido de potássio (31,2 g, pureza 90%)em álcool propargílico bem como uma mistura de bromofórmio (13 g) emálcool propargílico (15 ml) são adicionadas simultaneamente em um períodode 1 hora a 50°C. A mistura reacional é agitada a 50°C por 5 horas adicio-nais. Após resfriamento à temperatura ambiente é adicionada água (150 ml).A mistura resultante é extraída com terc-butil metil éter (150 ml). A fase or-gânica é novamente extraída com hidróxido de potássio a 4M (50 ml). A faseorgânica é novamente extraída com hidróxido de potássio a 4M (50 ml). Osextratos aquosos alcalinos são combinados e tornados ácidos (pH<3) pelaadição de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2 χ 150 ml). As fases orgânicas são combinadas, extraídascom água (1 χ 100 ml), secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. Ácido (4-Cl a)
Uma mistura de hidróxido de potássio (23,4 g, pureza 90%) emcloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (10,4 g) é obtido como óleo, que se solidifi-ca em repouso.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,5 (t, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,3 (dd, 1H); 5,2 (s, 1H);7,3 - 7,5 (m, 4H); 7,2 - 9,5 (s, amplo, 1H).
Exemplo 7: 2,2.2-Tricloro-1-(4-cloro-fenil)-etanol (Composto de fórmula IX)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma mistura de 4-cloro-benzaldeído (35,5 g) e ácido tricloro acé-tico (61,5 g) em N,N-dimetilformamida (200 ml) é agitada a 30-35°C. Sal desódio do ácido tricloro acético (71,5 g) é adicionado em porções em um perí-odo de 20 minutos. Resfriamento ocasional é necessário. A mistura reacio-nal é derramada em água (700 ml). A fase aquosa é extraída com acetato deetila (600 ml). A fase orgânica é separada, lavada com água (300 ml), seca(sulfato de magnésio) e evaporada. 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-fenil)-etanol éobtido como óleo.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm): 4,1 (s, amplo, 1H); 5,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,55 (d,2H).
Exemplo 8: 2,2.2-Tricloro-1-(4-cloro-fenil)-etanol (Composto de fórmula IX)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma mistura de clorobenzeno (1400 g)e tricloro-acetaldeído(384 g) é agitada a 0-2°C. Cloreto de alumínio (274 g) é adicionado em por-ções em um período de 110 minutos à mesmà temperatura. Resfriamentoocasional é necessário. A mistura reacional é agitada a 0-5°C por 5 horas. Amistura reacional é derramada em água gelo/água (3000 g). A fase orgânicaé separada, lavada três vezes com água (500 g cada), seca (sulfato de só-dio) e evaporada. 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-fenil)-etanol é obtido como óleo.1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 4,1 (s, largo, 1H); 5,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,55 (d,2H).Exemplo 9: Ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (Composto de fórmula V)
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma mistura de álcool propargílico (300 g) e 2,2,2-tricloro-1-(4-cloro-fenil)-etanol (501 g) é adicionada uma solução a 15% de hidróxido desódio (1820 g) e álcool propargílico em um período de três horas a 70-75°C.Resfriamento ocasional é necessário. A mistura reacional é agitada à mes-mà temperatura por 3 horas. Após ser destilada a maior parte do solvente, oresíduo é destilado à temperatura ambiente e água/acetato de etila é adicio-nado. A fase orgânica é novamente extraída com hidróxido de sódio a 2M(50 ml). Os extratos aquosos alcalinos combinados são acidificados (pH<3)pela adição de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extraída duasvezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, extraídascom água, secas (sulfato de sódio) e evaporadas. Ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (10,4 g) é obtido como óleo.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm): 2,5 (t, 1H); 4,15 (dd, 1H); 4,3 (dd, 1H); 5,2 (s, 1H);7,3 - 7,5 (m, 4H); 7,2 - 9,5 (s, amplo, 1H).
Exemplo 10: 2-(4-Cloro-fenil)-N-r2-(3-metóxi-4-prop-2-inolóxi-fenil)-etil1-2-prop-2-iniloxiacetamida (Composto de fórmula I)
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de 1 mol de 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2-prop-2-iniloxiacetamida em 500 ml de tolueno, são adi-cionados 207 g de carbonato de potássio (1,5 mol) e 10 g de brometo detetrabutilamônio. A mistura é aquecida a 90°C e 1,4 mol de cloreto de propa-ragila como uma solução a 35% em tolueno são adicionados em um períodode 30 minutos. Após 3 horas a conversão de 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2-prop-2-iniloxiacetamida está completa. Para dissolveros sais são adicionados 500 ml de água e separado da fase de tolueno pro-duto. O tolueno é completamente evaporado a 80°C/2 KPa (20 mbar) esubstituído por metanol. O produto 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(3-metóxi-4-prop-2-inilóxi-fenil)-etil]-2-prop-2-iniloxiacetamida é cristalizado da solução por res-friamento a 0°C, filtrado e lavado com 200 ml de metanol a 0°C. O produto éseco a 50°C sob vácuo. 315 g de 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(3-metóxi-4-prop-2-inilóxi-fenil)-etil]-2-prop-2-iniloxiacetamida são obtidas com uma pureza porLC de 98%. Ponto de fusão = 94-96°C.
Exemplo 11: 2-(4-Cloro-fenil)-N-r2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil1-2- prop-2-inilóxi-acetamida (composto de fórmula II)
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de 1 mol de éster 2-[2-(4-cloro-fenil)-2-prop-2-inilóxi-acetóxi]-etílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético ("glicolés-ter") em 500 g de clorobenzeno (obtido de 1 mol de ácido (4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético), são adicionados 1,05 mol de 4-(2-amino-etil)-2-metóxi-fenol ("AE-fenol") e 0,3 mol de dietilaminoetanol. A mistura reacionalé aquecida a 90-100°C e o clorobenzeno é destilado sob vácuo. Após agita-ção por 3-4 horas a 90-100°C a conversão do glicoléster está completa. 500g de tolueno e 250 ml de água são adicionados. Após agitação por 5 minutosa 50 - 70°C a fase aquosa é separada. À fase de tolueno são adicionados250 ml de água e o pH é ajustado a 0,5 - 1,0 com ácido clorídrico aquoso a32% para remover o excesso de AE-fenol e dimetilaminoetanol. A fase a-quosa é separada e a fase de tolueno de 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2- prop-2-inilóxi-acetamida, 20 g de Prolith rapid (agente dealvejamento) são opcionalmente adicionadas, agitada por 30 minutos a 50-60°C e a seguir filtrada. O filtrado de tolueno contendo o produto 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2- prop-2-inilóxi-acetamida com 92%de rendimento (por análise por LC) é diretamente usado na etapa seguinte.2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2- prop-2-inilóxi-acetamida pode ser parcialmente isolada por cristalização/filtração da solu-ção de tolueno a -10°C com um rendimento de 224 g (60% do teórico base-ado no glicoéster). Ponto de fusão = 93-95°C.
Exemplo 11a: 2-(4-Cloro-fenil)-N-f2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2- prop-2-inilóxi-acetamida (composto de fórmula II)
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de 1 mol de éster 2-[2-(4-cloro-fenil)-2-prop-2-inilóxi-acetóxi]-etílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético ("glicolés-ter") em 500 g de clorobenzeno (obtido de 1 mol de ácido (4-Cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético), são adicionados 1,05 mol de 4-(2-amino-etil)-2-metóxi-fenol ("AE-fenol") e 0,3 mol de dietilaminoetanol. A mistura reacionalé aquecida a 90-100°C e o clorobenzeno é destilado sob vácuo. Após agita-ção por 3-4 horas a 90-100°C a conversão do glicoléster está completa. 500g de tolueno e 250 ml de água são adicionados. Após agitação por 5 minutosa 50 - 70°C a fase aquosa é separada. À fase de tolueno são adicionados250 ml de água e o pH é ajustado a 0,5 - 1,0 com ácido clorídrico aquoso a32% para remover o excesso de AE-fenol e dimetilaminoetanol. A fase a-quosa é separada e a fase de tolueno de 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2- prop-2-inilóxi-acetamida, 20 g de Prolith rapid (agente dealvejamento) são opcionalmente adicionadas, agitada por 30 minutos a 50-60°C e a seguir filtrada. Ao filtrado de tolueno, é adicionada uma solução deNa2CO3 a 12% ou uma solução de K2CO3 a 50% é adicionada e o pH ajus-tado a 8,5-10,5 para eliminar subprodutos com as porções de ácido. A ca-mada orgânica contendo o produto 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2-prop-2-inilóxi-acetamida com 92% de rendimento (através deanálise por LC) é diretamente usado na próxima etapa. 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2-prop-2-inilóxi-acetamida pode ser parcial-mente isolada por cristalização/filtração da solução de tolueno a -10°C comum rendimento de 224 g (60% do teórico baseado em glicoéster). Ponto defusão = 93-95°C.
Exemplo 12: Éster 2-hidróxi etílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético ou 2-í2-(4-cloro-fenil)-2-prop-2-inilóxi-acetóxi)-etílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (Composto de fórmula III)
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma solução de ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (1mol) em 600 g de clorobenzeno são adicionados 0,75 mol de etilenoglicol e 4g de ácido p-toluenossulfônico e aquecidos sob vácuo ao refluxo a 90-100°C. A água da reação é separada do condensado e o clorobenzeno reci-clado no reator. Após 1 hora a esterificação está completa. Ao final são des-tiladas 100 g de clorobenzeno. A mistura reacional contém uma mistura demono- e diésteres do etilenoglicol que são diretamente convertidos a 2-(4-Cloro-fenil)-N-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-etil]-2-prop-2-inilóxi-acetamida napróxima etapa (Exemplo 11) sem separação.
Exemplo 13: Éster metílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético(Composto de fórmula III)
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma solução de ácido 4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (1mol) em 500 g de clorobenzeno são adicionados 2 mois de metanol, 1 molde éster trimetílico do ácido ortofórmico e 4 g de ácido p-toluenossulfônico. Amistura é aquecida a 50-60°C e mantida por 2-3 horas até que a esterifica-ção do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético esteja completa. Os com-postos de baixo ponto de ebulição como metanol e formiato de metila sãodestilados sob vácuo a 50-60°C. A solução de "éster metílico" em cloroben-zeno pode ser diretamente convertida a Il na próxima etapa sem separação.Quando o solvente foi destilado sob vácuo, foram obtidas 245 g de óleo,contendo 236 g de éster metílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético determinado através de análise por LC.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2,5 (s, HC=); 3,7 (s, OCH3) (4,2 + 4,3 (2d, CH2);5,2 (1s, CH); 7,35 (4H, Ar).
Exemplo 14: Ácido 4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético (composto de fórmula V)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em um reator agitado 500 g de clorobenzeno, 177-187 g de hi-dróxido de potássio 90-95% (3,0 mols) e 112 g de álcool propargílico (2mois) são pré-carregados. A 15-20°C uma solução de 1 mol de ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético em 800 g de clorobenzeno (ou uma mistura reacionalde 1 mol de ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético/cloreto de ácido descrita noExemplo 15a) é adicionada através de um funil de gotejamento em um perí-odo de 2 horas. A mistura reacional é mantida por outras 1-2 horas, até quea conversão do ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético esteja completa. A massareacional é diluída com 500 ml de água e o pH é ajustado a 0,5 com ácidoclorídrico a 35-40°C. A fase aquosa é separada da fase de produto orgânicoe a seguir 800 g de clorobenzeno são destiladas sob vácuo a 90-100°C. Asolução de clorobenzeno restante contém 218 g de ácido 4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético através de análise por LC (rendimento = 97% do teórico ba-seado no ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético). A solução em clorobenzeno deácido 4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético pode ser diretamente usada na pró-xima etapa.
O "ácido propargílico" ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético pode serparcialmente isolado por concentração a uma solução a 50% e cristaliza-ção/filtração a 0°C. Cerca de 170 g de ácido 4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético podem ser isoladas em uma forma cristalizada. Ponto de fusão = 69-70°C.
Exemplo 15: Ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético (Composto de fórmula VIII)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em um reator agitado com condensador de refluxo (conectado aum lavador cáustico) 171 g de ácido 4-clorofenil acético são pré-carregadasem 750 g de clorobenzeno e 41 g de tricloreto de fósforo (0,3 mol) são adi-cionadas. A mistura é aquecida a 100-110°C e 280 g de bromo (1,75 mol)são adicionadas dentro de 1 hora através de um funil de gotejamento. A mis-tura reacional é agitada por outras 3-4 horas a 110-115°C até que a conver-são do ácido 4-clorofenil acético esteja completa (controle por LC). A misturareacional é resfriada a 50°C e 100 ml de água são adicionados. O excessode bromo é destruído pela adição de solução de NaHSO3. A mistura reacio-nal é ajustada a pH 1 com solução aquosa de NaOH e a seguir a fase deproduto orgânico é separada da fase aquosa. A fase de clorobenzeno con-tém 237 g de ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético por análise por LC (rendi-mento = 95% do teórico baseado no ácido 4-clorofenilacético). O "bromoáci-do" ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético pode ser parcialmente isolado porconcentração a uma solução a 50% e cristalização/filtração a 0°C. Cerca de200 g de ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético podem ser isoladas em uma for-ma cristalizada. Ponto de fusão = 92-93°C.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm): 5,3 (s, 1H); 7,4 (4H, Ar); 9,7 (1H, OH).
Exemplo 15a: Ácido bromo-(4-cloro-feni0acético (Composto de fórmula VIII)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em um reator agitado com condensador de refluxo (conectado a um lavadorcáustico) 171 g de ácido 4-clorofenil acético são pré-carregadas em 400 g declorobenzeno e aquecidos a 105°C. 42 g de cloreto de tionila são adiciona-das a 105-110°C dentro de 30 minutos para formar parcialmente o cloretoácido. À mistura reacional são adicionadas 256 g de bromo (1,6 mol) dentrode 90 minutos a 105-108°C. A mistura reacional é agitada por outras 2-3 ho-ras a 105-108°C até que a conversão do ácido 4-clorofenil-acético estejacompleta (controle por HPLC). O excesso de bromo é destilado como umamistura de bromo/clorobenzeno a 90°C até que seja atingido um vácuo de25 KPa (250 mbar) e a cor da mistura reacional tenha mudado de marrompara amarelo. O destilado de bromo pode ser reusado na próxima batelada.
A mistura reacional, contendo uma mistura de ácido bromo-(4-cloro-fenil)acético e cloreto ácido é diluída com clorobenzeno a um peso de 800 ge pode ser diretamente convertida a ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético de acordo com o Exemplo 14.
Exemplo 16: Cloreto de bromo-(4-cloro-fenil)-acetila (Composto de fórmula XIII)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em um reator agitado com condensador de refluxo (conectado aum lavador cáustico) 171 g de ácido 4-clorofenil acético (1 mol) são pré-carregadas em 600 g de tolueno e 7 g de dimetilformamida. A mistura é a-quecida a 50°C e 125 g de fosgênio são introduzidas subsuperficialmenteem um período de 2-3 horas. O tolueno é completamente destilado sob vá-cuo e ao resíduo de ácido 4-clorofenil acético são adicionadas 226 g debromo a 90°C dentro de 1 -2 horas. Para completa conversão a mistura rea-cional é agitada por outra hora e em seguida é aplicado vácuo para removero excesso de bromo. O resíduo laranja de 290 g contém cerca de 260 g decloreto de ácido 4-clorofenil-bromoacético (97% do teórico, baseado no áci-do 4-clorofenil acético), determinado como derivado de éster metílico poranálise GC.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 5,7 (s, 1H); 7,4 (s, 4H, Ar)Exemplo 17: Éster prop-2-inílico do ácido (4-cloro-fenil)-prop-2-inilóxi-acético(Composto de fórmula III)
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma mistura de 70 ml de álcool propargílico e 35 ml de N-etildiisopropilamina são adicionadas 14 g de cloreto de bromo-(4-clorofenil)acetila dentro de 15 minutos a 0 - 5°C para formar um composto defórmula VII. A mistura reacional é então aquecida a 60°C e agitada nestàtemperatura por 8 horas para dar o composto de fórmula (III) acima. A mistu-ra reacional é descarregada em 400 ml de água gelada. O pH é ajustado a 3com ácido clorídrico e o produto é extraído 3 vezes com 100 ml de dietiléter.
Os extratos combinados são secos sobre MgSO4 e o solvente evaporado a50°C sob vácuo. Resíduo 12 g de óleo amarronzado.
1H RMN (CDCI3) δ (ppm) : 2,45 + 2,55 (2s, HC=); 4,2 + 4,7 (2q, CH2); 5,3 (1s,CH); 7,4 (4H, Ar)
Exemplo 18: 4-(1-hidroxiacetonitrila)-2-metóxi-fenol (composto de fórmula IVA)
A1. Em um frasco de fundo redondo de 1 litro 80 g (0,52 eq.) de4-hidróxi-3-metóxi-benzaldeído (composto (IVB), vanilina) foram suspensasem 135 g de água a 5°C. Em um período de 2 horas 90 g (0,64 eq.) de umasolução de cianeto de sódio a 35% e 78 g (0,68 eq.) de ácido clorídrico a32% foram alimentadas em paralelo controlando o pH em 6,5 e temperaturaa 5°C. Ao final da alimentação, a suspensão foi agitada por 6,8 horas e pHem 6,5 e 5°C para completar a conversão da reação. Subseqüentemente opH foi ajustado a 1 -2 com HCI a 32% seguido pela adição de 160 g de metilterc-butil éter (MTBE) para extrair a cianoidrina para o solvente orgânico. Amistura de duas camadas foi agitada à temperatura ambiente por até 1 hora.
Após isso o agitador foi desligado para permitir a separação de camadas, acamada aquosa inferior foi separada e à camada de MTBE foi adicionada0,8 g (0,01 eq.) de ácido cloroacético para estabilizar a cianoidrina antes datroca de solvente. A solução de MTBE foi destilada sob pressão reduzida a40-60°C (10-50 KPa)(100-500 mbar) fornecendo 93 g (94% de rendimentoquímico isolado) do composto (IVA) como um óleo ou resíduo cristalino amarelo.
A2. Em um frasco de fundo redondo de 1 litro 100 g (0,64 eq.) de4-hidróxi-3-metóxi benzaldeído (composto IVB, vanilina) são suspensas em165 g de água à temperatura ambiente. Subseqüentemente a suspensãoresultante é resfriada sob boa agitação a 15°C e a seguir agitada por 30 min.
A seguir 130 g (0,8 eq.) de uma solução de cianeto de sódio a 30% e 130 g(0,4 eq.) de ácido sulfúrico a 30% são alimentadas em paralelo em um perí-odo de 4-6 h controlando o pH em 6,0 a 6,5 e à temperatura em 15°C. Aofinal da co-adição a massa reacional é deixada agitar até que ocorra cristali-zação do produto, daí por diante a suspensão é agitada por 2 horas a pH 6,5e 15°C para completar a conversão da reação. Subseqüentemente o pH éajustado para £1,5 com a adição de aproximadamente 2 g de ácido sulfúricoa 30% seguido pela adição de 170 g de terc-butil éter (MTBE). O produto éextraído para a camada orgânica sob agitação por 1 ha 25-30°C. Após issoo agitador é desligado para permitir a separação de camadas, a camada a-quosa inferior é separada e à camada de MTBE é adicionada 1 g (0,01 eq.)de ácido cloroacético para estabilizar a cianoidrina antes da troca do solven-te. A solução de MTBE é então destilada sob pressão reduzida a 40-60°C10-50 KPa (100-500 mbar) fornecendo 112 g (96% de rendimento químicoisolado) do composto (IVA) como um óleo ou resíduo cristalino amarelo.
A3. Em um frasco de fundo redondo de 1 litro 160 g (1,03 eq.) de4-hidróxi-3-metóxi benzaldeído (composto IVB, vanilina) são suspensas em160 g de água à temperatura ambiente. Subseqüentemente 4 g de metil terc-butil éter (MTBE) são adicionadas e a suspensão resultante é resfriada sobboa agitação a 15°C. O pH é então ajustado para 7,0 a 7,5 pela adição deaproximadamente 4 g de NaOH a 10%. Em seguida 85 g (1,26 eq.) de solu-ção aquosa de HCN a 40% é alimentada à suspensão de vanilina/água emum período de 30-60 min. Ao final da adição de HCN (se requerido) o pH éajustado para 6,5 com ácido sulfúrico a 20% ou NaOH a 10%. A massa rea-cional clarifica rapidamente e é então deixada agitar por 3 h a 15°C e pH a6,0 a 6,5. Usualmente durante o período de agitação o produto começa acristalizar de uma solução clara - uma vez que a cristalização tenha ocorridoa suspensão é deixada agitar por 1 -2 h para completar a conversão da reação.
Subseqüentemente o pH é ajustado para ,5 com a adição deaproximadamente 3 g de ácido sulfúrico a 20% seguido pela adição de 170 gde terc-butil éter (MTBE). O produto é extraído para a camada orgânica sobagitação por 1 h a 25-30°C. Após isso o agitador é desligado para permitir aseparação de camadas, a camada aquosa inferior é separada e à camadade MTBE é adicionada 1 g (0,01 eq.) de ácido cloroacético para estabilizar acianoidrina antes da troca do solvente. A solução de MTBE é então destiladasob pressão reduzida a 40-60°C (100-500 mbar) fornecendo 180 g (96% derendimento químico isolado) do composto (IVA) como um óleo ou resíduocristalino amarelo.
B. Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi equipado com umagitador mecânico, termômetro, condensador, lavador de gases (NaO-ChNaOH 1:1) e uma atmosfera inerte. Uma solução de HCN em tetraidrofu-rano (THF) (17% em peso) foi preparada antes deste experimento atravésde métodos conhecidos na literatura. Hidróxido de potássio (0,026 g, 0,02eq.) e solução de cianeto de hidrogênio em THF (5,02 ml, 1,5 eq.) foram car-regados no reator, seguido de uma carga adicional de THF (5 ml). Vanilina(3,07 g) foi dissolvida em THF (5 ml) e carregada no reator de agitação porvários minutos. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas(pequena quantidade de sólido branco em um líquido amarelo-pálido), e emseguida analisada por HPLC quantitativa para determinar o rendimento.Conversão 90%; rendimento 83%.
C. A um frasco contendo 8,5 g de acetona cianoidrina (1 eq.)foram adicionadas 15,2 g de vanilina (1 eq.) em porções em 1 h. Após agita-ção por 1 h, 0,8 ml de solução aquosa de cianeto de sódio foi adicionado(0,05 eq.). A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por5 dias antes da extinção pela adição de 75 g de metil terc-butil éter (MTBE) e9 g de água. A análise da camada orgânica por HPLC indicou a formação devanilina cianoidrina com 36% de rendimento, com a vanilina não reagidasendo o único outro componente visível.
Exemplo 19: 4-aminoetil-2-metóxi-fenol (Composto de fórmula IV via o inter-mediário IVA")
A um reator de pressão de 300 ml foram adicionados 30 ml demetanol e 31,1 g de ácido sulfúrico a 98% (1,41 eq.). Uma suspensão de 3,8g de catalisador de 5% de paládio em carvão vegetal (0,004 eq.) em 10 mlde metanol foi adicionada, seguido por uma lavagem com 10 ml de metanol.
Com o reator sob 500 KPa (5 bar) de pressão de hidrogênio e enquanto eramantida umà temperatura de 20-25°C, 100 g de solução de vanilina cianoi-drina em metanol a 40% (1 eq. de vanilina cianoidrina) foi alimentada em umperíodo de 4 h, seguido por uma lavagem com 15 ml de metanol. Após 20minutos de agitação, a pressão foi aliviada e adicionados 75 ml de água.
Esta mistura foi lavada com 3 χ 25 ml de água e essas lavagens combinadascom o licor-mãe para dar um solução de produto de 315 g, contendo 10,0%de AE-fenol por HPLC (86% de rendimento).

Claims (21)

1. Processo de preparação de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 38</formula>em que:R é um grupo alquinila;Rl é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,fenila e fenilalquila, sendo possível por sua vez para todos os grupos prece-dentes conter um ou mais átomos de halogênio idênticos ou diferentes; alcó-xi; alquenilóxi; alcoxialquila; haloalcóxi; alquiltio; haloalquiltio; alquilsulfonila;formila; alcanoíla; hidróxi; halogênio; ciano; nitro; amino; alquilamino; dialqui-lamino; carboxila; alcoxicarbonila; alqueniloxicarbonila ou alquiniloxicarbonila; eη é um número inteiro de 0 a 3, compreendendo o referido processo:(i) a reação de um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 38</formula>em que R, R1 são conforme definidos acima;m e m' são independentemente 0 ou 1;quando m e m' forem ambos 0, A é um grupo alquila, alquenilaou alquinila (convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos independentemente seleciona-dos halogênio, hidróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;quando um de m e m1 for 0 e o outro for 1, A é um grupo alcano-diila, alquenodiila ou alquinodiila contendo pelo menos dois átomos de car-bono (e convenientemente tendo até 8 átomos de carbono), opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de ha-logênio, hidróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;quando m e m' forem ambos 1, A é um grupo alcanotriila, alque-notriila ou alquinotriila contendo pelo menos três átomos de carbono (e con-venientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituídopor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hi-dróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;e em que se o grupo A contiver três ou mais átomos de carbono,um ou mais dos átomos de carbono pode ser cada um opcionalmente substi-tuído por um átomo de oxigênio, contanto que haja pelo menos um átomo decarbono entre quaisquer dois átomos de oxigênio na molécula,com um composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 39</formula>para dar um composto de formula (II)<formula>formula see original document page 39</formula>em que R, R1 e η são conforme definidos acima, e(ii) a reação de um composto de fórmula (II) com <formula>formula see original document page 39</formula>em queL é um grupo de saída, para dar o composto de fórmula (I) conforme definidoacima.
2. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo(i) (a) a esterificação de um composto de fórmula (V)<formula>formula see original document page 40</formula>em que R, R1 e η são conforme definidos acima; ou(b) a reação de um composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 40</formula>em que R, R1 e η são conforme definidos acima, com um álcool de fórmula<formula>formula see original document page 40</formula>na qual A, m e m' são conforme definidos acima; ou(c) a reação de um composto de fórmula (VII)<formula>formula see original document page 40</formula>em que R11 m, m', η e A são conforme definidos acima e X é um grupo desaída, com álcool R-OH, em que R é conforme definido acima;para dar um composto de fórmula (III) conforme definido acima;(ii) a reação de um composto de fórmula (III) com um compostode fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula(II) conforme definido acima; e(iii) a reação de um composto de fórmula (II) com <formula>formula see original document page 40</formula> em que L é conforme definido acima, para dar o composto de fórmula (I).
3. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo(i) (a) a reação de um composto de fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 41</formula>em que R1, η e X são conforme definidos acima com um álcool R-OH1 emque R é conforme definido acima; ou(b) a reação de um composto de fórmula (IX)<formula>formula see original document page 41</formula>em que R1 e η são conforme definidos acima e cada Y pode ser igual ou di-ferente e é um grupo alcóxi ou halogênio, com um álcool R-OH, em que R éconforme definido acima, na presença de uma base; ou(c) a reação de um composto de fórmula (X)<formula>formula see original document page 41</formula>em que R1 e η são como definidos acima, com um álcool R-OH, em que R écomo definido acima, e um trialometano e na presença de uma base;para dar um composto de fórmula (V) conforme definido acima;(ii) a esterificação de um composto de fórmula (V) para dar umque L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
4. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo(i) (a) a reação de um composto de fórmula (XI)<formula>formula see original document page 42</formula>em que R1 R1 e η são conforme definidos acima com um agente de ciana-ção; ou(b) (i) a reação de um composto de fórmula (XI) conforme defini-do acima com um agente de cloração para dar um composto de fórmula (XII)em que R, R1 e η são conforme definidos acima,(ii) seguido pela reação do composto de fórmula (XII) com umagente de cianação;para dar um composto de fórmula (VI) conforme definido acima;(ii) a reação de um composto de fórmula (VI) com um álcool defórmula<formula>formula see original document page 42</formula> na qual m, m' e A são conforme definidos acima para darum composto de fórmula (III) conforme definido acima;(iii) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (II)como definido acima; e(iv) a reação de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 42</formula>, em queL é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
5. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo(i) a reação de um composto de fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 42</formula>em que R11 η e X são conforme definidos acima e W é halogênio, com umálcool de fórmula <formula>formula see original document page 43</formula>na qual m, m' e A são conforme definidos acima para dar um composto de fórmula (VII) conforme definido acima;(ii) a reação de um composto de fórmula (VII) com álcool R-OH, emque R é conforme definido acima para dar um composto de fórmula (III) con-forme definido acima;(iii) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e(iv) a reação de um composto de fórmula (II) com <formula>formula see original document page 43</formula>em que L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
6. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo(i) a halogenação de um composto de fórmula (XIV)<formula>formula see original document page 43</formula>e que R1 e η são conforme definidos acima para dar um composto de fórmu-la (VIII) conforme definido acima;(ii) a reação de um composto de fórmula (VIII) com um álcool Ρ-ΟΗ em que R é conforme definido acima para dar um composto de fórmula(V) conforme definido acima;(iii) a esterificação de um composto de fórmula (V) para dar umcomposto de fórmula (III) conforme definido acima;(iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um compostode fórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula(II) conforme definido acima; e(v) a reação de um composto de fórmula (II) com —<formula>formula see original document page 43</formula>em que L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
7. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo(i) (a) a adição de um ânion de trialometano a um composto defórmula (X) conforme definido acima; ou(b) a adição de um trialoacetaldeído a um composto de fórmula<formula>formula see original document page 44</formula>em que R1 e η são conforme definidos acima;para dar um composto de fórmula (IX) conforme definido acima;(ii) a reação de um composto de fórmula (IX) com um álcool R-OHcom trialometano e na presença de um base para dar um composto de fór-mula (V) conforme definido acima;(iii) a esterificação de um composto de fórmula (V) para dar umcomposto de fórmula (III) conforme definido acima;(iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e(v) a reação de um composto de fórmula (II) com ^—^ , em queL é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
8. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo:(i) a reação de um composto de fórmula (X) conforme definido aci-ma com um álcool R-OH na presença de um ácido para dar um composto defórmula (XI) conforme definido acima;(ii) (a) a reação de um composto de fórmula (XI) com um agente decianação; ou(b) (i) a reação de um composto de fórmula (XI) com um agentede cloração para dar um composto de fórmula (XII) conforme definido acima,seguido por (ii) reação do composto de fórmula (XII) com um agente de cianação;para dar um composto de fórmula (VI) como definido acima;(iii) a reação de um composto de fórmula (VI) com um álcoolde fórmula<formula>formula see original document page 45</formula>em que m, m' e A são conforme definidos acima para darum composto de fórmula (III) conforme definido acima;(iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula(IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II).Como definido acima; e(v) reação do composto de fórmula (II) com <formula>formula see original document page 45</formula>em que L é como definido acima, para formar o composto de fórmula (I).
9. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) con-forme definido acima, compreendendo o referido processo:(i) a halogenação de um composto de fórmula (XVI)<formula>formula see original document page 45</formula>em que R1, W e η são conforme definidos acima para dar um composto defórmula (XIII) conforme definido acima;(ii) a reação de um composto de fórmula (XIII) com um ál-cool de fórmula<formula>formula see original document page 45</formula>na qual, m, m1 e A são conforme definidos acima para darum composto de fórmula (VII) conforme definido acima;(iii) a reação de um composto de fórmula (VII) com álcool R-OH, em que R éconforme definido acima para dar um composto de fórmula (III) conformedefinido acima;(iv) a reação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV) conforme definido acima para dar um composto de fórmula (II)conforme definido acima; e(v) a reação de um composto de fórmula (II) com <formula>formula see original document page 45</formula>em que L é conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (I).
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores no qual R é etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1 -inila, but-2-inila,-1-metil-2-butinila, hex-1-inila, 1-etil-2-butinila ou oct-1-inila.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, no qual R éprop-2-inila.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, no qual R1 é 4-cloro, 4-bromo, 3,4-dicloro, 4-cloro-3-flúor, 3-cloro--4-flúor, 4-metila, 4-etila, 4-propargilóxi, 3-metila, 4-flúor, 4-etenila, 4-etinila, 4-propila, 4-isopropila, 4-terc-butila, 4-etoxi, 4-etiniloxi, 4-fenióxi, 4-metiltio, 4-metilsulfonila, 4-ciano, 4-nitro, 4-metoxicarbonila, 3-bromo, 3-cloro, 2-cloro,-2,4-dicloro, 3,4,5-tricloro, 3,4-diflúor, 3,4-dibromo, 3,4-dimetóxi, 3,4-dimetila,-3-cloro-4-ciano, 4-cloro-3-ciano, 3-bromo-4-metila, 4-metóxi-3-metila, 3-flúor--4-metóxi, 4-cloro-3-metila, 4-cloro-3-triflúormetila, 4-bromo-3-cloro, 4-triflúormetila, 4-triflúormetóxi, 4-metóxi.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, no qual R1 é 4- cloro.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, no qual η é 1.
15. Processo de preparação do composto (IV) compreendendo oreferido processo:(i) a reação do composto (IVB)<formula>formula see original document page 46</formula>(a) com um cianeto em um pH entre 5 e 9, e subseqüentemente re-duzindo o pH para abaixo de 3; ou(b) com HCN em um solvente orgânico ou aquoso; ou(c) com acetona cianoidrina na presença de uma quantidade catalí-tica de cianeto ou de uma base comum;para dar o composto (IVA)<formula>formula see original document page 47</formula>(ii) a redução do composto (IVA) usando H2/Pd-C eH2SOVMeOH via o intermediário (IVA1) ou (IVA") e seus tautômeros<formula>formula see original document page 47</formula>para dar o composto (IV).
16. Intermediário de fórmula (IVA1).
17. Intermediário de fórmula (IVA") e seu tautômero de "hidroxi-enamina".
18. Processo de preparação de um composto de fórmula (II)conforme definido acima, compreendendo o referido processo a reação deum composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 47</formula>em que R, R1 são conforme definidos acima;m e m1 são independentemente 0 ou 1;quando m e m' forem ambos 0, A é um grupo alquila, alquenilaou alquinila (convenientemente tendo até oito átomos de carbono), opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos independentemente seleciona-dos halogênio, hidróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;quando um de m e m1 for 0 e o outro for 1, A é um grupo alcano-diila, alquenodiila ou alquinodiila contendo pelo menos dois átomos de car-bono (e convenientemente tendo até 8 átomos de carbono), opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de ha-logênio, hidróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;quando m e m' forem ambos 1, A é um grupo alcanotriila, alque-notriila ou alquinotriila contendo pelo menos três átomos de carbono (e con-venientemente tendo até oito átomos de carbono), opcionalmente substituídopor um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hi-dróxi, alcóxi, C1-4 dialquilamino ou ciano;e em que se o grupo A contiver três ou mais átomos de carbono,um ou mais dos átomos de carbono pode ser cada um opcionalmente substi-tuído por um átomo de oxigênio, contanto que haja pelo menos um átomo decarbono entre quaisquer dois átomos de oxigênio na molécula,com um composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 48</formula>
19. Intermediário de fórmula (II), (III), (V), (VI), (VII), (XI) ou (XII)conforme definido acima.
20. Intermediário de acordo com a reivindicação 16, no qual R1 éhalo.
21. Intermediário de acordo com a reivindicação 17, no qual R1 é 4-cloro.
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