BRPI0616594A2 - diaminas, composição farmacêutica contendo as mesmas, processo para prepará-las e uso das mesmas - Google Patents

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alkyl
hydrogen
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BRPI0616594-0A
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Peter Josef Flor
Andreas Marzinzik
Bernard Roy
Joachim Nozulak
Silvio Ofner
Carsten Spanka
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Novartis Ag
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Abstract

DIAMINAS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO AS MESMAS, PROCESSO PARA PREPARá-LAS E USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se às diaminas inéditas da fórmula (I) nas quais todas as variáveis são definidas na especificação, na forma de base livre ou na forma de adição ácida, à sua preparação, ao seu uso como medicamentos, e aos medicamentos que as compreendem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIAMINAS,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AS MESMAS, PROCESSOPARA PREPARÁ-LAS E USO DAS MESMAS".
A presente invenção refere-se ao uso de diaminas de fórmula Ipara a fabricação de preparações farmacêuticas para o tratamento de dis-túrbios associados a irregularidades da transmissão de sinal glutamatérgico,GABAérgico e/ou monoaminárgico e de distúrbios do sistema nervoso regu-lados, totalmente ou em parte, por mGluR7, diaminas inéditas de fórmula I,métodos de sua preparação, e composições farmacêuticas que as contêm.
Surpreendentemente, verificou-se que as diaminas de fórmula Ipossuem propriedades farmacológicas vantajosas e são adequadas, porexemplo, para o tratamento de distúrbios associados a irregularidadesda transmissão de sinal glutamatérgico, GABAérgico e/ou monoaminárgicoe de distúrbios do sistema nervoso regulados, totalmente ou em parte, pormGluR7.
Portanto, em um aspecto, a presente invenção está relacionadaao uso de uma diamina de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
Z é -C(O)-, -C(S)- ou uma ligação;
η é 0,1, 2 ou 3;
ρ é 0 ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;
R1 representa
alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12)arilóxinão-substituído ou substituído, (C5-C12)IneterocicIiIa não-substituída ou subs-tituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C14)arila não-substituída ou substituída;alquenila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídapor alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12)arilóxi não-substituído ou substituído, (C5-C12)heterociclila não-substituída ousubstituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída;
(C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída,(C5-C12)heterociclila não-substituída ou substituída contendo oxi-gênio, enxofre ou nitrogênio,
(C4-C12)arila não-substituída ou substituída, ou
(C4-C12)hetarila não-substituída ou substituída; e
R1 representa hidrogênio, (C4-C12)arila não-substituída ou substi-tuída, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída, ou
alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino ou di-alquil amino; ou
R1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-C16)heterociclil mono-, di, tri ou tetracíclico não-substituído ou substituído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,
R2 representa hidrogênio ou alquila, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída,
R3 representa hidrogênio, (C4-C16)arila não-substituída ou substi-tuída, (C3-C5)cicloalquila não-substituída ou substituída, (C5-C12)heterociclilanão-substituída ou substituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio; (C4-C12)hetarila não-substituída ou substituída; alquila que é não-substituída ousubstituída por hidróxi, amino, (C4-C12)arila não-substituída ou substituída,(C4-C12)hetarila não-substituída ou substituída ou arila não-substituída ousubstituída; ou R17-C(O)-, em que R17 representa alquila não-substituída ousubstituída, (C4-C12)arila não-substituída ou substituída ou (C4-C12)hetarilanão-substituída ou substituída; e
R3 representa hidrogênio, alquila, alquil carbonila ou (C4-C12)arilalquila não-substituída ou substituída, ou
R3 e R3', juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-C12)heterociclil cíclico não-substituído ou substitu-ido que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,
para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou pre-venção de um distúrbio ou uma condição na qual o receptor de mGluR7 temuma participação ou está implicado.
Os termos gerais usados anteriormente e a seguir possuem, depreferência, dentro do contexto deste pedido, os seguintes significados, amenos que indicado de forma diferente:
Quando as formas no plural forem usadas para compostos, sais,e similares, isso também englobará um único composto, sal, ou similares.
Alquila é especialmente alquila de, e incluindo, 1, até, e incluin-do, 7, de preferência de, e incluindo, 1, a, e incluindo, 4, átomos de carbono,e é linear ou ramificada; de preferência, alquila é metila, etila, propila, porexemplo, n-propila ou isopropila, butila, por exemplo, n-butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila.
Alcóxi é especialmente alquila de, e incluindo, 1, até, e incluindo,7, de preferência de, e incluindo, 1, a, e incluindo, 4 átomos de carbono, e élinear ou ramificado; de preferência, alcóxi é metóxi, etóxi ou propóxi, porexemplo, n-propóxi.
Alquenila é especialmente alquenila de, e incluindo, 1, até, e in-cluindo, 7, de preferência de, e incluindo, 1, a, e incluindo, 4 átomos de car-bono, e é linear ou ramificada, e ligada à molécula por meio de um átomo decarbono que possui ligações simples, ou seja, que é hibridizado em sp3; depreferência, alquenila é alila.
Halogênio ou halo é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo,especialmente flúor, cloro ou bromo.
Arila é um radical aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclicoque possui 4 a 14 átomos de carbono, em particular 4 a 12, de preferência 6a 12 átomos de carbono, sendo totalmente insaturado ou parcialmentesaturado. Em uma modalidade preferida, arila é especialmente fenila, fluo-renila, indanila, acenaftilenila, 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d] ciclo-heptenila,tetra-hidronaftila ou naftila.
Heterociclila contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, como aquidefinido, representa um sistema heterocíclico mono-, bi-, tri- ou tetracíclicocom 1 ou 2 heteroátomos selecionados especialmente de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, que pode ser insaturado ou total ou parcialmente saturado,e é, de preferência, tiazolila, especialmente tiazol-5-ila, benzo[b]furila, espe-cialmente benzo[b]furan-6-ila, benzoxazolila, especialmente benzoxazol-2-ila, piridila, especialmente 2-piridila, pirimidila, indolila, especialmente indol-6-ila, quinolinila, di-hidro-quinolinila, especialmente 3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-ila, isoquinolinila, di-hidro-isoquinolinila, especialmente 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-ila, fenoxazinila, especialmente fenoxazin-10-ila, carbazolila,especialmente 1-carbazol-9-ila, dibenzo[b,f]azepinila, especialmente diben-zo[b,f]azepin-5-ila, di-hidro-dibenzo[b,f]azepinila, especialmente 10,11 -di-hidro-dibenzo[b,f] azepin-5-ila, cromanila, por exemplo, 2H-cromanila, espe-cialmente 2H-croman-4-ila, di-hidro-cromanila, por exemplo, 3,4-di-hidro-2H-cromanila, especialmente 3,4-di-hidro-2H-croman-4-ila, piperidinila, por e-xemplo, piperidin-1-ila ou piperidin-4-ila, 5,6,11,12-tetra-hidro-dibenzo[a,e]ciclo-octen-5,11 -iminila, especialmente 5,6,11,12-tetra-hidro-dibenzo[a,e]ciclo-octen-5,11-imina-14-ila, 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5,10-iminila, benzo[1,4]dioxinila, por exemplo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxini-la, especialmente 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ila ou tieno-pirimidila, porexemplo, tieno[2,3-d]-pirimidila, especialmente tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ila.
Cicloalquila é especialmente (C3-C8)cicloalquila, especificamenteciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila ou ciclo-octila, de preferência ciclopropila.
Hetarila refere-se a uma porção heterocíclica que é insaturadano anel que liga o radical heteroarila ao resto da molécula na fórmula I, emque, pelo menos no anel de ligação, mas opcionalmente também em qual-quer anel anelado, um ou mais, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, sãosubstituídos, cada um, por um heteroátomo selecionado do grupo que con-siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; por exemplo, tienila, furila, piranila,tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila,imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxa-zolila, piridila, pirazinila, pirimidila, piridazila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, iso-quinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, cinolinila,pteridinila, carbazolila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila,benzo[b]furila, benzoxazolila, benztiazolila, fenoxazinila, dibenzo[b,f] azepini-la, cromanila, benzo[1,4]dioxinila ou tieno-pirimidila.
Hetarila de preferência representa um sistema heterocíclicomono-, bi-, tricíclico com 1 ou 2 heteroátomos que consistem em nitrogênio,oxigênio e enxofre, que é totalmente insaturado e é, de preferência, tiazolila,especialmente tiazol-5-ila, benzo[b]furila, especialmente benzo[b]furan-6-ila,benzoxazolila, especialmente benzoxazol-2-ila, piridila, especialmente 2-piridila, pirimidila, indolila, especialmente indol-6-ila, quinolila, isoquinolila,fenoxazinila, carbazolila, dibenzo[b,f]azepinila, cromanila, por exemplo, 2H-cromanila, benzo[1,4]dioxinila ou tieno-pirimidila, por exemplo, tieno[2,3-d]-pirimidila, especialmente tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ila.
A menos que mencionado de forma diferente, o termo "não-substituído ou substituído", como aqui usado, significa que o respectivoradical é não-substituído ou substituído por um ou mais, de preferência, atéquatro, especialmente um ou dois substituents, selecionados de amino, C1-C4alquil amino, di(C1-C4 alquil)-amino, hidróxi-C1-C4 alquil amino, fenil-C1-C4alquil amino, C3-C5 cicloalquil amino, di(C3-C5) cicloalquil amino, N-C1-C4 al-quil-N-C3-C5 cicloalquil amino, C1-C4 alcanoil amino, halogênio, hidróxi, C1-C4alcóxi, perflúor-C1-C4 alcóxi, C3-C5 cicloalquila, C3-Cs cicloalquilóxi, C1-C4 al-cóxi C1-C4 alcóxi, di(C1-C4 alquil)-amino Ci-C4 alcóxi, carbamoíla, N-C1-C4alquil-carbamoíla, N,N-di(C1-C4 alquil)-carbamoíla, nitro, ciano, carbóxi, C1-C4 alcóxi carbonila, C1-C4 alcanoíla, C1-C4 alcanoilóxi, benzoíla, amidino,guanidino, ureído, mercapto, C1-C4 alquiltio, piridila, fenila, fenóxi, feniltio,fenil-C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfonila, fenilsulfonila, C1-C4 alquilfenil-sulfonila, C1-C4 alquenila, C4-C8 heterociclila, C4-C8 heterociclilóxi, C4-C8heterociclil C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquileno dióxi ligados em átomos adjacentes30 de carbono do anel, e C1-C4 alquila, que é não-substituída ou substituída porhalogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi, nitro, imino, ciano, carbóxi, C1-C4 alcóxicarbonila, C1-C4 alcanoíla, C1-C4 alcanoilóxi ou C4-C8 heterociclila.Em função do(s) átomo(s) de carbono assimétrico presente(s)nas diaminas de fórmula I e seus sais, os compostos podem existir na formaopticamente ativa ou na forma de misturas de isômeros ópticos, por exem-plo, na forma de misturas racêmicas. Todos os isômeros ópticos e suas mis-turas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção.
Por causa do relacionamento íntimo entre os compostos inéditosna forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais quepodem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou iden-tificação dos compostos inéditos, qualquer referência aos compostos livresfeita anteriormente e que venha a ser feita a seguir deve ser entendida comotambém se referindo aos sais correspondentes, como adequado e conveni-ente.
Os sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácida,de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fór-mula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Para fins de isolamento ou purificação, também é pos-sível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos oupercloratos. Para uso terapêutico, são empregados somente sais farmaceu-ticamente aceitáveis ou compostos livres (quando aplicável, na forma depreparações farmacêuticas), e esses são, portanto, preferidos.
Os compostos de fórmula I, incluindo seus sais de adição ácida,também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou podem incluir o solven-te usado para cristalização.
Na fórmula I, as seguintes definições são preferidas, indepen-dentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação:
(a) Z é -C(O)- ou uma ligação;
(b) η é O, 1 ou 2;
(c) ρ é O ou 1;
(d) R1 representa (Ci.6)alquila, por exemplo, metila, que é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou substituída por halogênio, (Ci^)alcóxi ou trifluorometóxi, fenó-xi, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanila ou (C5-C7)cicloalquila; (Ci-6)alquenila; naf-tila, 9H-fluorenila, 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptenila, 2,3-di-hidro-benzo[b] furila, 2,3-di-hidrocromenila; fenila que é não-substituída ou substi-tuída por fenila ou (C1-6)alcóxi; ou piperidinila, que é substituída por pirimidi-la; e R1 representa fenila, hidrogênio ou (C1-6)alquila;
(e) alternativamente, R1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênioao qual estão anexados, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ia, lb, Icou Id,
<formula>formula see original document page 8</formula>
(f) A representa NeE representa CR4R4', ou A representaCR4R4' e E representa N,
(g) G representa CH2,
(h) X representa oxigênio, uma ligação, -CH=CH- ou -CH2-CH2-,
(i) m é 0 ou 1,
(j) R4 e R4' representam, independentemente um do outro, hidro-gênio ou (C1-6)alquila,
(k) R5 representa hidrogênio, (C1-6)alquila, CF3 ou halogênio,
(I) R6 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila,
(m) R7 e R8 são ambos hidrogênio,
(n) R9 e R10 são ambos hidrogênio,
(o) R11 é hidrogênio ou (C1-6)alcóxi,
(p) R12 representa hidrogênio,
(q) R13 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila,
(r) R2 representa hidrogênio, (C1-6)alquila, benzila ou fenila, queé não-substituída ou substituída por halogênio,
(s) R3 representa hidrogênio, fluorenila, 2,3-di-hidrocromenila,1 ,2,2a,3,4,5-hexa-hidro-acenaftila, 1,2-di-hidro-acenaftila, tetra-hidronaftilaque é não-substituída ou substituída por (Ci^)alcóxi; benzoxazolila; ciano-piridila; (Ci-6)alquil tieno[2,3-d]-pirimidila; N-(Ci^)alquil piperidinila, que ésubstituída por fenila; (C3-C4)cicloalquila, que é substituída por fenila; 2,3-di-hidro-indenila; (Ci^)alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi,amino, naftila, indolila, tiazolila, piridila ou fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por halogênio, fenila, nitro, di-(Ci_6>alquil amino, di-(Ci^)alquil amino (Ci^)alcóxi, (Ci^)alquila, (Ci.6)alcóxi, triflu-orometila ou trifluorometóxi; ou R17-C(O)-, em que R17 representa (C^) al-quila, fenila, indolila ou benzo[b]furila, que, em cada caso, é substituída porciano, carbóxi ou (Ci^)alcóxi carbonila;
(t) R3 representa hidrogênio, (Ci-6)alquila, (Ci^)alquil carbonilaou benzila,
(u) Alternativamente, R3 e R3 , juntos com o átomo de nitrogênioao qual estão anexados, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ie ou If,
<formula>formula see original document page 9</formula>
(v) Q representa NeT representa CR16R16', ou Q representaCR16R16' e T representa N,
(w) R14 representa hidrogênio,
(x) R15 representa hidrogênio,
(y) R16 representa hidrogênio,
(z1) R17 representa hidrogênio,
(z2) R16 representa hidrogênio,
(z3) R18 representa hidrogênio.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece processos para aprodução dos compostos de fórmula I, que compreende as etapas definidasabaixo.
(a) Para a produção de um composto de fórmula I1 em que Z éC(O) e em que os outros radicais e símbolos possuem os significados apre-sentados para um composto de fórmula I acima, por reação de um haleto de
fórmula II
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que η, ρ, Z, R11 R1 e R2 são definidos como para um composto de fórmu-la I acima, e Y é Cl1 Br ou I com uma amina de fórmula III
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R3 e R3 são definidos como para um composto de fórmula I acima.
(b) Compostos de fórmula I, em que Z é C(O) e em que os outrosradicais e símbolos possuem os significados apresentados para um compos-to de fórmula I acima, também podem ser preparados por acoplamento deum ácido carboxílico de fórmula IV
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que n, p, R3, R3 e R2 são como definidos acima para um composto defórmula I, com uma amina primária ou secundária de fórmula V
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1 e R1 são como definidos acima para um composto de fórmula I.
(c) Alternativamente, compostos de fórmula I, em que Z é C(O),R3 é R17-C(O)-, em que R17 representa alquila não-substituída ou substituí-da, ou R3 é alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi, amino,(C4-C12)arila não-substituída ou substituída, (C4-C12)hetarila não-substituídaou substituída ou arila não-substituída ou substituída, R3' é hidrogênio e osoutros radicais e símbolos possuem os significados apresentados para umcomposto de fórmula I acima, podem ser sintetizados por alquilação, alquila-ção redutora ou acilação da diamina de fórmula I, em que R3 e R3' são am-bos hidrogênio, com um agente alquilante, um composto carbonila ou umagente de acilação.
(d) Um composto de fórmula I, em que Z é C(O), ρ é 0 e os ou-tros radicais possuem os significados apresentados para um composto defórmula I acima, podem ser preparados por reação de um cloreto de carba-moíla de fórmula VI:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 e R1 são como definidos acima para um composto de fórmula I,com uma amina primária ou secundária de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R3 e R3 são como definidos acima para um composto de fórmula I.
(e) Um composto de fórmula I, em que Z é uma ligação e os ou-tros radicais possuem os significados apresentados para um composto defórmula I acima, pode ser preparado submetendo-se uma diamina de fórmula Vll
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que n, p, R1 e R2 são como definidos acima para um composto de fórmu-la I, por um processo de alquilação ou acilação conhecido como tal por for-necer diaminas de fórmula I.
A reação do processo (a) pode ser efetuada de acordo com mé-todos convencionais conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito nosExemplos, por exemplo, em um solvente adequado, por exemplo, um álcool,opcionalmente na presença de uma base adequada, por exemplo, carbonatode potássio.
A formação de amida do processo (b) pode ser realizada porprocedimentos padronizados, por exemplo, como descrito nos Exemplos. Areação pode ser realizada, por exemplo, em um solvente adequado na pre-sença de uma base, por exemplo, uma trialquilamina, opcionalmente um re-movedor de água, por exemplo, diciclo-hexil-carbodi-imida ou di-isopropil-carbodi-imida, e, também opcionalmente, hidroxil-benzotriazol, entre a tem-peratura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente empregado.
A alquilação, a alquilação redutora e a acilação, como descritasno processo (c), podem ser obtidas da forma conhecida na técnica. A alqui-lação redutora pode ser realizada, por exemplo, com hidrogenação na pre-sença de um catalisador, por exemplo, platina ou paládio, o qual, de prefe-rência, está ligado a um material transportador, por exemplo, carbono, ou umcatalisador de metal pesado, por exemplo, níquel de Raney, em pressãonormal ou em pressões a partir de 0,1 a 10 MegaPascaI (MPa), ou com re-dução através de hidretos complexos, por exemplo, boroidretos, especial-mente acetoboroidretos de metal alcalino, por exemplo, acetoboroidreto desódio, na presença de um ácido adequado, de preferência, ácidos relativa-mente fracos, por exemplo, ácido acético, em solventes habituais, por exem-pLo, álcoois, como metanol ou etanol.
O Processo (d) pode ser realizado entre 15°C e 50°C, especial-mente entre cerca de 20°C a cerca de 25°C, em um solvente adequado, porexemplo, diclorometano, opcionalmente na presença de uma base adequa-da, por uma duração entre 3 e 36 horas, por exemplo, cerca de 24 horas.
Uma diamina de fórmula VII, em que n, p, R1 e R2 são como de-finidos acima para um composto de fórmula I, usada como material de parti-da no processo (e), pode ser obtida pela seguinte seqüência de reação. Umcomposto de fórmula I, em que Z é uma ligação e os outros radicais possu-em os significados apresentados para um composto de fórmula I acima, po-de ser preparado por reação de uma diamina de fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 12</formula>em que η, ρ, e R2 são como definidos acima para um composto de fórmula I,e PG representa um grupo de proteção, é reagido com um halogeneto defórmula IX,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que Hal representa halogênio, de preferência bromo, e R1 tem o signifi-cado definido acima para um composto de fórmula I para gerar uma diaminade fórmula X,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que n, p, R1 e R2 são como definidos acima para um composto de fórmu-la I, e PG representa um grupo de proteção. A referida diamina de fórmula Xé então submetida às condições de reação sob as quais o grupo de proteçãoé dividido, liberando uma diamina de fórmula VII.
Todos os processos de (a) a (d) também podem ser realizadosem fase sólida com o uso de uma metodologia bem-estabelecida, por exem-plo, como descrito nos Exemplos.
Um composto de fórmula I assim obtido pode ser convertido emoutro composto de fórmula I de acordo com métodos convencionais, por e-xemplo, aqueles descritos nos Exemplos.
O desenvolvimento das misturas de reação de acordo com osprocessos acima, e a purificação dos compostos assim obtidos, podem serrealizados de acordo com procedimentos conhecidos.
Sais de adição ácida podem ser produzidos a partir das baseslivres de uma forma conhecida, e vice-versa.
Os compostos de fórmula I em forma opticamente pura podemser obtidos a partir dos racematos correspondentes de acordo com procedi-mentos bem-conhecidos. Alternativamente, podem ser usados materiais departida opticamente puros.
Os materiais de partida de fórmulas Il - IX são conhecidos oupodem ser obtidos a partir de compostos conhecidos, com a utilização deprocedimentos convencionais, por exemplo, aqueles descritos nos Exemplos.Os compostos de fórmula I obtidos de acordo com o processodescrito acima também podem ser convertidos em outros compostos de fór-mula I da forma habitual, por exemplo, como descrito nos Exemplos 114 ou 115.
Os sais de adição ácida resultantes podem ser convertidos emoutros sais de adição ácida ou nas bases livres de uma forma conhecida per se.
Um composto de fórmula I, em que Z é C(O), pode serconvertido no respectivo composto em que Z é C(S), por exemplo, por rea-ção com reagente de Lawesson, (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditiafosfetan) em um hidrato de carbono halogenado, por exemplo, dicloro-metano, ou um solvente aprótico, por exemplo, tolueno, em temperaturas apartir de cerca de 30°C até o refluxo.
Grupos de proteção
Caso um ou mais grupos funcionais diferentes, por exemplo,carbóxi, hidróxi, amino ou mercapto, sejam ou precisem ser protegidos emum composto de fórmulas Il ou III, porque eles não devem participar da rea-ção, esses grupos serão aqueles normalmente usados na síntese de com-postos peptídicos, e também de cefalosporinas e penicilinas, além de deri-vados de ácidos nucleicos e açúcares.
Os grupos de proteção podem já estar presentes nos precurso-res, e devem proteger os grupos funcionais de interesse contra reações se-cundárias indesejadas, por exemplo, acilações, eterificações, esterificações,oxidações, solvólise e reações similares. É uma característica de grupos deproteção que eles se doem facilmente, ou seja, sem reações secundáriasindesejadas, para remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise, outambém por atividade enzimática, por exemplo, sob condições análogas àscondições fisiológicas, e que eles possam não estar presentes nos produtosfinais. O versado sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos de pro-teção são adequados com as reações mencionadas anteriormente e queserão mencionadas a seguir.
A proteção desses grupos funcionais por esses grupos de prote-ção, os próprios grupos de proteção e suas reações de remoção, são descri-tos, por exemplo, em trabalhos de referência padronizados, por exemplo, J.F. W. McOmie1 "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in OrganicSynthesis", Wiley, Nova York 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores:E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em"Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgânica), Hou-ben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, emH.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Aminoáci-dos, peptídeos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, eBasel 1982 e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosac-charide und Derivate" (Química de carboidratos: monossacarídeos e deriva-dos), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Condições do processo geral
Todas as etapas do processo aqui descritas podem ser realiza-das sob condições de reação conhecidas, de preferência sob aquelas espe-cificamente mencionadas, na ausência, ou normalmente, na presença desolventes ou diluentes, de preferência, que sejam inertes em relação aosreagentes usados, e capazes de dissolvê-los, na ausência ou presença decatalisadores, agentes de condensação ou agentes neutralizantes, por e-xemplo, permutadores de íons, tipicamente permutadores de cátions, porexemplo, na forma de H+, dependendo do tipo de reação e/ou dos reagentesem temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, na faixa de-100°C a cerca de 190°C, de preferência, a partir de cerca de -80°C a cercade 150°C, por exemplo, a -80 a -60°C, em temperatura ambiente, a -20°C a40°C, ou no ponto de ebulição do solvente usado, sob pressão atmosféricaou em um frasco fechado, onde sob pressão apropriada e/ou em uma at-mosfera inerte, por exemplo, sob argônio ou nitrogênio.
Sais podem estar presentes em todos os compostos e provisó-rios de partida, caso esses contenham grupos formadores de sal. Sais tam-bém podem estar presentes durante a reação desses compostos, desde queeles não atrapalhem a reação.Os solventes adequados que podem ser selecionados para areação em questão incluem, por exemplo, água, ésteres, tipicamente alca-noatos inferiores de alquila inferior, por exemplo, acetato de dietila, éteres,tipicamente éteres alifáticos, por exemplo, éter dietílico ou éteres cíclicos,por exemplo, tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tipica-mente benzeno ou tolueno, álcoois, tipicamente metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilas, tipicamente acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, tipi-camente diclorometano, amidas de ácido, tipicamente dimetilformamida, ba-ses, tipicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, por exemplo, piridina,ácidos carboxílicos, tipicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por e-xemplo, ácido acético, anidridos de ácido carboxílico, tipicamente anidridosde alcano ácido inferior, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cícli-cos, lineares ou ramificados, tipicamente ciclo-hexano, hexano ou isopenta-no, ou misturas desses solventes, por exemplo, soluções aquosas, a menosque estabelecido de forma diferente na descrição do processo. Tais misturassolventes também podem ser usadas no processamento, por exemplo, atra-vés de cromatografia ou distribuição.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece diaminasinéditas de fórmula I,
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
Z é -C(O)-, -C(S)- ou uma ligação;
η é 0, 1, 2 ou 3;
ρ é 0 ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;
R1 representa
alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-Ci2JariIoxinão-substituído ou substituído, (C5-Ci2)heterociclila não-substituída ou subs-tituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C14)arila não-substituída ou substituída;
alquenila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídapor alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12)arilóxi não-substituído ou substituído, (C5-C12)heterociclila não-substituída ousubstituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída;
(C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, (C5-C12) hete-rociclila não-substituída ou substituída contendo oxigênio, enxofre ou nitro-gênio, (C4-C12)arila não-substituída ou substituída, ou (C4-C12)hetarila não-substituída ou substituída; e
Rr representa hidrogênio, (C4-C12)arila não-substituída ou substi-tuída, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída, ou
alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino ou di-alquil amino; ou
R1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-Ci6)heterociclil mono-, di, tri ou tetracíclico não-substituído ou substituído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,
R2 representa hidrogênio ou alquila, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída,
R3 representa hidrogênio, (C4-C16)arila não-substituída ou substi-tuída, (C3-C5)cicloalquila não-substituída ou substituída, (C5-C12)heterociclilacontendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio; (C4-C12)hetarila não-substituída ousubstituída; alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi, amino,(C4-Ci2)arila, (C4-C12)hetarila ou arila não-substituída ou substituída; ou R17-C(O)-, em que R17 representa alquila, (C4-C12)arila ou (C4-C12)hetarila; e
R3 representa hidrogênio, alquila, alquil carbonila ou (C4-Ci2)arilalquila não-substituída ou substituída, ou
R3 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-Ci2)heterociclil cíclico não-substituído ou substitu-ído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, desde que, se η for O, Zfor -C(O)-, ρ for 1, R1 for benzila, R2 for fenila e R1' e R3' forem hidrogênio,então R3 não representará benzila ou acetila; se η for O1 Z for -C(O)-, ρ for 1,R1 for fenetila, R1' for hidrogênio, R2 for fenila e R3, for hidrogênio, então R3não representará hidrogênio; se η for 1, Z for uma ligação, ρ for 1, R1 for di-fenil metila e R1', R2 e R3' forem todos hidrogênios, então R3 não será difenilmetila ou benzila; e, se Z for uma ligação, ρ for 1, R1 e R1' em conjunto re-presentarem a estrutura de subfórmula lc, X representar -CH2-CH2-, R2 forhidrogênio e η for 1 ou 2, então R3 e R3', juntos com o átomo de nitrogênioao qual estão anexados, não representarão piperidinila e R3 e R3' não serãosimultaneamente metila;
na forma de base livre ou na forma de sal de adição ácida.
De acordo com a presente invenção, são preferidas essas dia-minas de fórmula I, nas quais:
Z é -C(O)- ou uma ligação;
η é 0, 1 ou 2;
ρ é 0 ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;
R1 representa
(C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituí-da por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino, di-(C1-6) al-quil amino, arilóxi, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanila, (C4-C7)cicloalquila oufenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou substituída por halogênio, (C1.β) alcóxi ou trifluorometóxi;
(C1-6)alquenila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubsti-tuída por (C1-6)oxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino, Cli-(C1-6)alquil amino, arilóxi, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanila, (C4-C7)cicloalquila ou
25 fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou substituída por halogênio, (Ci_β) alcóxi ou trifluorometóxi;
(C4-C7)cicloalquila, 1,4-dioxano, naftila, 9H-fluorenila, 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptenila, 2,3-di-hidrobenzo[b]furila, 2,3-di-hidrocromenila;
fenila que é não-substituída ou substituída por fenila ou (C1- al-cóxi; ou
piperidinila que é não-substituída ou substituída por fenila ou pi-rimidila; e
R1 representa hidrogênio, fenila, benzila ou(C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituí-da por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino; ou
R1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ia, Ib1 Ic ou Id,
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
A representa NeE representa CR4R4', ou A representa CR4R4' eE representa N,
G representa uma ligação simples, CHR191 -CH2CH2-, -CH=CH-,S(O)t ou NR20, em que t é 0, 1 ou 2, e R19 e R201 independentemente um dooutro, representam hidrogênio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mo-no-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino
X representa oxigênio, uma ligação simples, CHR21, -CH=CH- ou-CH2-CH2-, S(O)r ou NR22, em que r é O, 1 ou 2, e R21 e R221 independente-mente um do outro, representam hidrogênio ou (Ci-6)alquila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogê-nio, amino, (C-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,m é O ou 1,
R4 e R4' representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por(C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquilamino,
R5 representa hidrogênio, halogênio, (C1-6)alcóxi, fenila ou (C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi,hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,
R6 representa hidrogênio, halogênio, fenila ou (C1-6)alquila que énão-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halo-gênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,
R7 e R8 representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio, halogênio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mono-, di- ou tris-substituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino oudi-(C1-6)alquil amino,
R9 e R10 representam, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, (C1-6)alcóxi, fenila ou (C1-6)alquila que é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,
R11 é hidrogênio, halogênio, (C1-6)alcóxi, fenila ou (C1-6)alquilaque é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidró-xi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,
R12 é hidrogênio, halogênio, (C1-6)alcóxi, fenila ou (C1-6)alquilaque é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidró-xi, halogênio, amino, (C6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino, e
R13 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila que é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino,(C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,
R2 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila, ou benzila, naftila oufenila, a qual, em cada caso, é não-substituída ou substituída por halogênio,(C1-6)alcóxi, (C1-6)alquila, hidróxi, trifluorometila, amino, (C1-6)alquil amino oudi-(C1-6)alquil amino,
R3 representa hidrogênio, fluorenila, 2,3-di-hidrocromenila,1,2,2a, 3,4,5-hexa-hidro-acenaftila, 1,2-di-hidro-acenaftila, tetra-hidronaftilaque é não-substituída ou substituída por (C1-6)alcóxi; benzoxazolila; ciano-piridila; (C1-6) alquil tieno[2,3-d]-pirimidila; N-(C1-6 )alquil piperidinila, que ésubstituída por fenila; (C3-C4)cicloalquila, que é substituída por fenila; 2,3-di-hidro-indenila; (C1-6)alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi,amino, naftila, indolila, tiazolila, piridila ou fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por halogênio, fenila, nitro, di-(C1-6)alquil amino, di-(C1-6)alquil amino (C1-6)alcóxi, (C1-6)alquila, (C1-6)alcoxi, tri-fluorometila ou trifluorometóxi; ou R17-C(O)-, em que R17 representa (C1-6)alquila, fenila, indolila ou benzo[b]furila, que, em cada caso, é substituídapor ciano, carbóxi ou (C1-6)alcóxi carbonila; e
R3' representa hidrogênio, (C1-6)alquila, (C1-6)alquil carbonila oubenzila, ou
R3 e R3', juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula le ou If,
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Q representa NeT representa CR16R16', ou Q representa CR16R16' eT representa N,
R14 representa hidrogênio, halogênio, (C1-6)alcóxi, fenila ou (C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi,hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,
R151 R161 R16' R17 e R18 representam, independentemente um dooutro, hidrogênio, halogênio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquilamino ou di-(C1-6)alquil amino,
desde que, se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for benzila, R2 forfenila e R1' e R3' forem hidrogênio, então R3 não representará benzila ou a-cetila; se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for fenetila, R1' for hidrogênio, R2 forfenila e R3' for hidrogênio, então R3 não representará hidrogênio; se η for 1,Z for uma ligação, ρ for 1, R1 for difenil metila e R1', R2 e R3' forem todos hi-drogênios, então R3 não será difenil metila ou benzila; e, se Z for uma liga-ção, ρ for 1, R1 e R1' em conjunto representarem a estrutura de subfórmulaIc1 X representar -CH2-CH2-, R2 for hidrogênio e η for 1 ou 2, então R3 e R3',juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, não representa-rão piperidinila e R3 e R3' não serão simultaneamente metila.
São mais preferidas aquelas diaminas de fórmula I, nas quais:
Z é -C(O)- ou uma ligação;η é O, 1 ou 2;
ρ é O ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;R1 representa
(C1-6)alquila que é não-substituída ou mono- ou dissubstituídapor fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou substituída por halogênio,(C1-6)alcóxi ou trifluorometóxi, fenóxi, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanila ou (C5-C7) cicloalquila;
(C1-6)alquenila; naftila, 9H-fluorenila, 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptenila, 2,3-di-hidrobenzo[b]furila, 2,3-di-hidrocromenila;fenila que é não-substituída ou substituída por fenila ou (C1-1) alcóxi; ou
piperidinila, que é substituída por pirimidila; e
R1 representa fenila, hidrogênio ou (Ci^)alquila; ou
R1 e Rr1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ia, lb, Ic ou Id,
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
A representa NeE representa CR4R4', ou A representa CR4R4' eE representa Ν,
G representa CH2,
X representa oxigênio, uma ligação, -CH=CH- ou -CH2-CH2-,m é 0 ou 1,
R4 e R4' representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio ou (C1-6)alquila,
R5 representa hidrogênio, (C1-6)alquila, CF3 ou halogênio,
R6 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila,
R7 e R8 são ambos hidrogênio,
R9 e R10 são ambos hidrogênio,
R11 é hidrogênio ou (C1-6)alcóxi,
R12 representa hidrogênio, e
R13 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila,
R2 representa hidrogênio, (C1-6)alquila, benzila ou fenila, que énão-substituída ou substituída por halogênio,
R3 representa hidrogênio, fluorenila, 2,3-di-hidrocromenila,1,2,2a, 3,4,5-hexa-hidro-acenaftila, 1,2-di-hidro-acenaftila, tetra-hidronaftilaque é não-substituída ou substituída por (C1-6)alcóxi; benzoxazolila; ciano-piridila; (C1-6) alquil tieno[2,3-d]-pirimidila; N-(C1-6)alquil piperidinila, que ésubstituída por fenila; (C3-C4)cicloalquila, que é substituída por fenila; 2,3-di-hidro-indenila; (C1-6)alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi,amino, naftila, indolila, tiazolila, piridila ou fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por halogênio, fenila, nitro, di-(C1-6)alquil amino, di-(C1-6)alquil amino (C1-6)alcóxi, (C1-6)alquila, (C1-6)alcóxi, triflu-orometila ou trifluorometóxi; ou R17-C(O)-, em que R17 representa (C1-6) al-quila, fenila, indolila ou benzo[b]furila, que, em cada caso, é substituída porciano, carbóxi ou (C1-6)alcóxi carbonila; e
R3 representa hidrogênio, (C1-6)alquila, (C1-6)alquil carbonila oubenzila, ou
R3 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ie ou If,<formula>formula see original document page 24</formula>
em que
Q representa NeT representa CR16R16', ou Q representaCR16R16' e T representa N1 e
R14, R151 R16, R16' R17 e R18 são todos hidrogênio,desde que, se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for benzila, R2 for
fenila e R1' e R3' forem hidrogênio, então R3 não representará benzila ou a -cetila; se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for fenetila, R1' for hidrogênio, R2 forfenila e R3' for hidrogênio, então R3 não representará hidrogênio; se η for 1,Z for uma ligação, ρ for 1, R1 for difenil metila e R1', R2 e R3' forem todos hi-drogênios, então R3 não será difenil metila ou benzila; e, se Z for uma liga-ção, ρ for 1, R1 e R1' em conjunto representarem a estrutura de subfórmulalc, X representar -CH2-CH2-, R2 for hidrogênio e η for 1 ou 2, então R3 e R3',juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, não representa-rão piperidinila e R3 e R3' não serão simultaneamente metila.
Diaminas de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveisde adição ácida, daqui por diante denominados agentes da invenção, exi-bem propriedades farmacológicas valiosas e são, portanto, úteis como subs-tâncias farmacêuticas.
Em particular, os agentes da invenção exibem uma ação ativa-dora acentuada e seletiva em receptores metabotrópicos de glutamato hu-mano (mGluRs). Isso pode ser determinado in vitro, por exemplo, em recep-tores metabotrópicos de glutamato humano recombinante, especialmentesubtipos acoplados a adenilato ciclase destes, por exemplo, mGluR7, com ouso de procedimentos diferentes como, por exemplo, a medida da inibiçãodo acúmulo de cAMP estimulado por forscolina, como descrito por P.J. Floret al., Neuropharmacology Vol. 36, páginas 153-159 (1997) e F. Gasparini etal., J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol 290, páginas 1678-1687 (1999), ou por de-terminação de em qual extensão a elevação submáxima induzida por ago-nista da ligação de GTP-gama-S é intensificada, como descrito por M. Maj etal., Neuropharmacology Vol. 45, 895-906 (2003), e referências nele citadas.O isolamento e a expressão de subtipos de mGluR7 humano são descritosem P.J. Flor et al., Neuropharmacology Vol. 36, páginas 153-159 (1997).
Agentes da invenção selecionados exibem valores de EC50 para a estimula-ção de ligação de GTP-gama-S, induzida de forma submáxima por DL-AP4,medida em membranas de células recombinantes que expressam mGluR7bhumano ou mGluR7b de rato de cerca de 1 nM a cerca de 50 μΜ. Além dis-so, agentes da invenção selecionados exibem valores de EC50 para a inibi-ção do acúmulo de cAMP estimulado por forscolina em células recombinan-tes que expressam mGluR7b humano ou mGluR7b de rato de cerca de 1 nMa cerca de 50 μΜ.
Os agentes da invenção são, portanto, úteis no tratamento dedistúrbios associados a irregularidades da transmissão de sinal glutamatér-gico, GABAérgico e/ou monoaminárgico, e de distúrbios do sistema nervosoregulados, totalmente ou em parte, por mGluR7.
Distúrbios associados às irregularidades da transmissão de sinalglutamatérgico, GABAérgico e/ou monoaminárgico são, por exemplo, epilep-sia, isquemias cerebrais, especialmente isquemias agudas, distúrbios ocula-res, especialmente glaucoma e doenças isquêmicas do olho, prurido, es-pasmos musculares, por exemplo, espasticidade local ou geral e, em particu-lar, convulsões ou dor.
Distúrbios do sistema nervoso regulados totalmente ou em partepor mGluR7 são, por exemplo, processos degenerativos agudos, traumáti-cos e crônicos do sistema nervoso, por exemplo, doença de Parkinson, de-mência associada à doença de Parkinson, demência senil, doença de Al-zheimer, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múl-tipla, doenças psiquiátricas, por exemplo, esquizofrenia, distúrbios de ansie-dade e depressão.
A utilidade dos agentes da invenção no tratamento dos distúrbiosmencionados anteriormente pode ser confirmada através de vários testespadronizados que incluem, apenas como exemplo, o teste indicado abaixo:
A atividade dos agentes da invenção em distúrbios de ansiedadepode ser demonstrada em modelos padronizados como, por exemplo, a hi-pertermia induzida por estresse em camundongos [veja A. Lecci et al., Psy-chopharmacol. Vol. 101, páginas 255-261 (1990)]. Em doses de cerca de 0,1a cerca de 100 mg/kg por via oral ou por via intravenosa, os agentes da in-venção revertem a hipertermia induzida por estresse.
Para todas as indicações mencionadas anteriormente, a dosa-gem adequada irá, evidentemente, variar dependendo, por exemplo, docomposto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natu-reza e da gravidade da condição tratada. No entanto, em geral, são obtidosresultados satisfatórios em animais em uma dosagem diária a partir de cercade 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferosmaiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada estáem uma faixa a partir de cerca de 5 a 1.500 mg, de preferência, cerca de 10a cerca de 1.000 mg do composto, convenientemente administrada em do-ses divididas em até 4 vezes ao dia.
De acordo com o que foi apresentado anteriormente, a presenteinvenção também fornece um agente da invenção para uso como uma subs-tância farmacêutica, por exemplo, no tratamento de distúrbios associados airregularidades da transmissão de sinal glutamatérgico, GABAérgico e/ou monoaminárgico, e de distúrbios do sistema nervoso regulados, totalmenteou em parte, por mGluR7.
A invenção também fornece o uso de um agente da invenção notratamento de distúrbios associados a irregularidades da transmissão de si-nal glutamatérgico, GABAérgico e/ou monoaminárgico, e de distúrbios dosistema nervoso regulados, totalmente ou em parte, por mGluR7.
Além disso, a invenção fornece o uso de um agente da invençãopara a fabricação de uma composição farmacêutica projetada para o trata-mento de distúrbios associados a irregularidades da transmissão de sinalglutamatérgico, GABAérgico e/ou monoaminárgico, e de distúrbios do siste-ma nervoso regulados, totalmente ou em parte, por mGluR7.
Em um aspecto adicional, a invenção está relacionada a um mé-todo de tratamento de distúrbios regulados, totalmente ou em parte, por m-GluR7, cujo método compreende a administração a um organismo de san-gue quente que necessita desse tratamento de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um agente da invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãocomposições para administração enteral, por exemplo, nasal, retal ou oral,ou administração parenteral, por exemplo, intramuscular ou intravenosa, aanimais de sangue quente (seres humanos e animais), que compreendemuma dose eficaz do ingrediente farmacológico ativo isoladamente ou juntocom uma quantidade significativa de um veículo farmaceuticamente aceitá-vel. A dose do ingrediente ativo depende da espécie do animal de sanguequente, do peso corporal, da idade e da condição do indivíduo, dos dadosfarmacocinéticos individuais, da doença tratada e do modo de administração.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 95%, de preferência de aproximadamente20% a aproximadamente 90% do ingrediente ativo. Composições farmacêu-ticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, em forma de do-se unitária, por exemplo, na forma de ampolas, frascos, supositórios, drá-geas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma forma conhecida per se, por exemplo, através de processosconvencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção.
Um composto de fórmula I pode ser administrado isoladamenteou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, a possívelterapia por combinação assumindo a forma de combinações fixas, ou a ad-ministração de um composto da invenção e de um ou mais outros agentesterapêuticos sendo escalonada ou dada independentemente um do outro, oua administração combinada de combinações fixas e de um ou mais outrosagentes terapêuticos.
Por exemplo, caso o distúrbio a ser tratado seja epilepsia, os ou-tros agentes terapêuticos podem ser selecionados de barbituratos e deriva-dos destes, benzodiazepinas, carboxamidas, hidantoínas, succinimidas, áci-do valproico e outros derivados de ácido graxo, antagonistas de AMPA eoutros fármacos antiepilépticos. O termo "barbituratos e derivados destes",como aqui usado, inclui, sem limitação, fenobarbital e primidon. O termo"benzodiazepinas", como aqui usado, inclui, sem limitação, clonazepam, dia- zepam e lorazepam. O termo "carboxamidas", como aqui usado, inclui, semlimitação, carbamazepina e oxcarbazepina. O termo "hidantoínas", comoaqui usado, inclui, sem limitação, fenitoína. O termo "succinimidas", comoaqui usado, inclui, sem limitação, etossuximida, fensuximida e messuximida.O termo "ácido valproico e outros derivados de ácido graxo", como aqui usa-do, inclui, sem limitação, sal sódico de ácido valproico, mono-hidrato de clo-ridrato de tiagabina e vigabatrina. O termo "outros fármacos antiepilépticos",como aqui usado, inclui, sem limitação, Ievetiracetam, lamotrigina, gabapen-tina, sultiam e felbamato.
Caso o distúrbio a ser tratado seja doença de Alzheimer, o outroagente terapêutico será, de preferência, um nootrópico. O termo "nootrópi-co", como aqui usado, inclui, sem limitação, antagonistas de cálcio, inibido-res da colinesterase, di-hidroergotoxina, nicergolina, piracetam, derivados depurina, piritinol, vincamina e vinpocetina. O termo "antagonistas de cálcio",como aqui usado, inclui, sem limitação, cinarizina e nimodipina. O termo "ini- bidores da colinesterase", como aqui usado, inclui, sem limitação, cloridratode donepezila, rivastigmina e bromidrato de galantamina. O termo "derivadosde purina", como aqui usado, inclui, sem limitação, pentifilina.
Caso o distúrbio a ser tratado seja esquizofrenia, os outros agen-tes terapêuticos podem ser selecionados de antipsicóticos convencionais eantipsicóticos atípicos. O termo "antipsicóticos convencionais", como aquiusado, inclui, sem limitação, haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupentixol.O termo "antipsicóticos atípicos", como aqui usado, relaciona-se a clozarila,risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol.
Caso os distúrbios a serem tratados sejam distúrbios de ansie-dade, os outros agentes terapêuticos podem ser selecionados do grupo queconsiste em benzodiazepinas, inibidores seletivos da captação de serotonina(SSRIs), inibidores seletivos da captação de serotonina e norepinefrina (SN-Ris), buspirona e pregabalina. O termo "benzodiazepinas", como aqui usado,inclui, sem limitação, clonazepam, diazepam e lorazepam. Um SSRI ade-quado para a presente invenção é selecionado especialmente de fluoxetina,fuvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Um SNRI ade-quado for a presente invenção é selecionado especialmente de venlafaxina eduloxetina.
A estrutura dos ingredientes ativos identificados por números decódigos, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida na versão atual dolivro-texto-padrão "The Merck Index" ou em bases de dados, por exemplo,
Patentes Internacionais (por exemplo, "IMS World Publications"). O conteúdocorrespondente dessas referências é aqui incorporado por referência. Aque-les versado na técnica são totalmente capazes de identificar os ingredientesativos e, com base nessas referências, do mesmo modo serão capazes defabricar e testar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos deteste padronizados, tanto in vitro quanto in vivo.
Em aspectos adicionais, a presente invenção fornece:
- um método de tratamento de um distúrbio ou uma condição naqual o receptor de mGluR7 tem uma participação ou está implicado, cujométodo compreende a administração a um indivíduo que necessita dessetratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma diamina defórmula I em forma de base livre ou em forma de sal de adição ácida farma-ceuticamente aceitável;
- uma diamina de fórmula I em forma de base livre ou em formade sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, para uso como umasubstância farmacêutica; e
- uma composição farmacêutica que compreende uma diaminade fórmula I em forma de base livre ou em forma de sal de adição ácida far-maceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo farmaceuticamente a-ceitável.
Além disso, agentes da invenção adequadamente marcadoscom isótopo exibem propriedades valiosas como agentes de marcação his-topatológica, agentes para exames de imagem e/ou biomarcadores, daquipor diante, "marcadores", para a marcação seletiva do subtipo 7 do receptormetabotrópico de glutamato (receptor mGlu7). Mais particularmente, os a-gentes da invenção são úteis como marcadores para a marcação dos recep-tores mGlu7 centrais e periféricos in vitro ou in vivo. Em particular, compos-tos da invenção que são adequadamente marcados com isótopos são úteiscomo marcadores de PET. Esses marcadores de PET são marcados comum ou mais átomos selecionados do grupo que consiste em 11C, 13N, 15O118F.
Portanto, os agentes da invenção são úteis, por exemplo, paradeterminação dos níveis de ocupação do receptor de um fármaco que atuano receptor mGlu7, ou para fins diagnósticos para doenças causadas pordesequilíbrio ou disfunção de receptores mGlu7, e para o monitoramento daeficácia do tratamento farmacológico de tais doenças.
De acordo com o que foi apresentado acima, a presente inven-ção fornece um agente da invenção para uso como marcador para examesde imagens neurológicas.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece umacomposição para a marcação de estruturas cerebrais e do sistema nervosoperiférico que envolvem receptores mGlu7 in vivo e in vitro, que compreendeum agente da invenção.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um mé-todo para a marcação de estruturas cerebrais e do sistema nervoso periféri-co que envolvem receptores mGlu7 in vitro ou in vivo, que compreende ocontato de tecido cerebral com um agente da invenção.
O método da invenção pode compreender uma etapa adicionaldestinada a determinar se o agente da invenção marcou a estrutura-alvo. Areferida etapa adicional pode ser efetuada observando-se a estrutura-alvocom o uso de tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografiacomputadorizada por emissão de fóton único (SPECT), ou qualquer disposi-tivo que permita a detecção de radiações radioativas.
Os Exemplos a seguir ilustram a invenção.Abreviações
As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica e,em particular, possuem os significados apresentados abaixo.
Ac = AcetilaBAL = Vinculador estrutural amidaBn = BenzilaDCC = Diciclo-hexil-carbodi-imidaDCE = 1,2-DicloroetanoDCM = DiclorometanoDIC = Di-isopropilcarbodi-imidaDIPEA = A/,A/-Di-isopropiletilaminaDMA = N,/V-DimetilacetamidaDMF = W,A/-DimetilformamidaDMSO = DimetilsulfóxidoEE = AcetatodeetilaESI-MS = Espectroscopia de massa por ionização por eletrosprayHATU = Hexafluorofosfato de 0-(7-azobenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônioHOBt = 1-HidroxibenzotriazoIHPLC = cromatografia líquida de alto desempenhoHx = Hexanosp.f. = Ponto de fusãoMTBE = Éter metil terc-butílicoRMN = Espectroscopia por ressonância magnética nuclearRf = Fator de retenção (TLC)TA = Temperatura ambienteTFA = Ácido trifluoracéticoTHF = Tetra-hidrofuranoTLC = Cromatografia de camada finatR = Tempo de retenção (HPLC)
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos queindicado de forma diferente, as reações são realizadas em temperatura am-biente. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partidaé confirmada por métodos analíticos padronizados, por exemplo, microanáli-se e características espectroscópicas (por exemplo, MS, IR, RMN).Análise HPLC de produtos finais e intermediários:
Gradiente A: Realizado em um sistema Waters equipado comum amostrador automático CTC Analytics HTS PAL, bombas 515 e um de-tectar 996 DAD operando a 210 nm. Coluna: CC70/3 Nucleosil 100-3 Ci8 (3μ, 70 χ 3 mm, Macherey-Nagel, N0 de ordem 721791.30), temperatura: 45°C,fluxo: 0,8 ml min"1. Eluentes: A: Água + H3PO4 a 0,2% (85%, (Merck 100552)+ Me4NOH a 2%, (10%, Merck 108123), B: Acetonitrila + água a 20% +H3PO4 a 0,1% (85%) + Me4NOH a 1% (10%). Gradiente: 0% de B a 95% deB em 10 minutos, depois 95% de B em 5 minutos.
Gradiente B: Realizado em um sistema Waters 2690 equipadocom um detectar 996 DAD operando a 220 - 400 nm (Plot Total). Coluna:CC30/3 Nucleosil 100-3 Ci8 HD (3 μ, 30 χ 3 mm, Macherey-Nagel, N0 de or-dem 721196.30), temperatura: 35°C, fluxo: 1 ml min"1. Eluentes: A: Água +TFA a 0,1%, B: Acetonitrila + TFA a 0,1%. Gradiente: 5% de B a 100% de Bem 4 minutos, depois 100% de B em 1 minuto.
Gradiente C: Realizado em um sistema Agilent série 1100 equi-pado com detectar DAD operando a 254 nm. Coluna: ZORBAX Eclips XDBC18 (5 μ, 150 χ 4,6 mm, Agilent, N0 de ordem 7995118-595), fluxo: 1,5 mlmin"1. Eluentes: A: Água + TFA a 0,1%, B: Acetonitrila + TFA a 0,1%. Gradi-ente: 0% de B a 100% de B em 15 minutos, depois 100% de B em 5 minu-tos.
Gradiente D: Realizado em um dispositivo Agilent série 1100 edetecção UV a 215 nm. Coluna: Prontosil RP-Ci8-H (3 μ, 53 χ 4 mm, Bis-choff, N0 de ordem 0604F185PS030), fluxo: 1,5 ml min"1. Eluentes: A: Água+ TFA a 0,1%, B: Acetonitrila + TFA a 0,1%. Gradiente: 5% de B a 100% deB em 10 minutos.
Gradiente E: Realizado em um dispositivo Agilent série 1100 edetecção UV a 215 nm. Coluna: Nucleodur RP-Ci8-ec (3 μ, 53 χ 4 mm, Ma-cherey-Nagel, N0 de ordem 760050.40), fluxo: 1 ml min"1. Eluentes: A: Água+ TFA a 0,1%, Β: Acetonitrila + TFA a 0,1%. Gradiente: 5% de B a 100% deB em 10 minutos.
Separações de HPLC preparatória:
Gradiente F: Realizada em um sistema Waters equipado combomba 600, detector MS ZQ Micromass, e um detector UV 2487 operando a214 nm. Coluna: XTerra Prep MS Ci8 (5 μ, 50 χ 19 mm, Waters, N0 de ordem18600 1930), fluxo: 20 ml min"1. Eluentes: A: Água + TFA a 0,1%, B: Aceto-nitrila + TFA a 0,1%. Gradiente: 5% de B por 1 minuto, depois 5% de B a95% de B em 6 minutos.
Gradiente G: Realizado em um sistema Shimadzu equipado com controlado-ra SCL-8A, bombas 2x LC-8A e um detector Bischoff Lambda 1000 operan-do a 215 nm. Coluna: Waters Symmetry C18 (5 μ, 50 χ 19 mm, Waters, N0de ordem 18600 0210), fluxo: 20 ml min"1. Eluentes: A: Água + TFA a 0,1%,B: Acetonitrila + TFA a 0,1%. Gradiente: 5% de B a 100% de B em 15 minu-tos.
Exemplo 1: Cloridrato de 2-(3.4-dicloro-benzilamino)-A/,A/-difenil-acetamida
a) Uma solução de cloro-acetilcloreto (4,48 ml, 56,3 mmols) emtolueno (5 ml) é adicionada em temperatura ambiente a uma solução agitadade difenilamina (8,66 g, 51,1 mmols) e trietilamina (8,6 ml, 61,4 mmols) emtolueno (45 ml). A solução resultante é agitada por 90 minutos em tempera-tura ambiente, e depois é levada até o refluxo por 18 horas. O tolueno é e-vaporado, e o resíduo é dissolvido em DCM, lavado consecutivamente coma solução diluída de HCI (2 N) e salmoura. A camada orgânica é seca comsulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia(CH2CI2/hexanos, 4:1) para gerar 2-cloro-/V,/V-difenil-acetamida como cristaiscastanhos (método modificado de acordo com R. Sarges et al., J. Med.Chem. 1989 32(2), 437-444).
b) Uma solução de 2-cloro-A/,/V-difenil-acetamida (5 g, 20,3mmols), 3,4-diclorobenzil-amina (8,95 g, 50,9 mmols) em etanol (30 ml) érefluída por 12 horas. A solução é concentrada até cerca de 10 ml, e a sus-pensão é retirada por filtração. O filtrado é evaporado, e o resíduo é filtradosobre sílica (CH2CI2ZMeOH, 98:2). A fração purificada é dissolvida em umasolução saturada de HCI em acetato de etila, da qual o sal clorídrico foi reti-rado por filtração após resfriamento. O composto do título é obtido comocristais incolores: 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): δ 3,75 (s, 2H); 4,15 (s,2H); 7,2-7,6 (m, 11H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 9,55 (NH ,1H), ESI+ MS: m/z= 385,1 (MH+).
Exemplo 2: Cloridrato de 2-(2-cloro-benzilamino)-A/.A/-difenil-acetamida
a) A uma solução resfriada em gelo de difenil-amina (4,87 g, 28,8mmols) e piridina (2,52 ml, 31,4 mmols) em 1,2-dicloroetano (40 ml), é adi-cionada uma solução de bromoacetilbrometo (2,5 ml, 30,0 mmols) em 1,2-dicloroetano (10 ml) em uma velocidade tal que a temperatura interna dovaso da reação permaneça abaixo de 30°C. Após o término da adição, obanho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada por 1 hora emtemperatura ambiente. A seguir, a mistura de reação é derramada em águagelada (100 ml). A mistura é acidificada por adição de HCI a 2 M, e é adicio-nado acetato de etila (50 ml). A camada orgânica é separada, lavada (2 χágua (100 ml), salmoura 1 χ (100 ml)), seca sobre Na2SO4, filtrada e evapo-rada in vácuo. O óleo marrom obtido é purificado por recristalização por éterdietílico, para gerar 2-bromo-N,N-difenil-acetamida como cristais esbranqui-çados (método modificado de acordo com F. Oezkanli et al., Arzneim. Fors-ch. 1994 44(8), 920-924).
b) Uma solução de 2-bromo-N,N-difenil-acetamida (200 mg, 0,69mmol) e 2-cloro-benzilamina (208 μΙ, 1,73 mmol) em etanol seco (1,5 ml) éaquecida até 80°C com agitação em um Pierce Reacti-Vial de 4 ml de um diapara o outro. Após alcançar temperatura ambiente, a mistura de reação éderramada em uma mistura de acetato de etila (10 ml) e solução saturada deNaHCO3 (10 ml). A camada orgânica é separada, lavada (1x H2O, 2x sal-moura), seca sobre Na2SO4, e evaporada até seca. O resíduo é purificadopor cromatografia instantânea (sistema de cromatografia FIashMaster, cartu-cho Flash-Si de 10 g) (IST ISOLUTE® SPE, gradiente de acetato de etila/hexanos), para gerar um óleo amarelo. A base livre é dissolvida em acetatode etila (2 ml) e acidificada por adição de algumas gotas de 4 M a HCI emdioxano. O precipitado é retirado por filtração e lavado com éter dietílico. Asecagem in vácuo a 60°C de um dia para o outro gerou cloridrato de 2-(2-cloro-benzilamino)-A/,A/-difenil-acetamida como um pó amarelo pálido. P.f. =213-214,5°C; HPLC: tR = 6,99 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 351(MH+).
Exemplos 3-43
Seguindo os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 1 e2, são obtidos os compostos seguintes com o uso de materiais de partidaadequados:
Exemplo 3: Cloridrato de 2-(2.2-difenil-etilamino)-A/.A/-difenil-acetamida
P.f. = 232-234°C; HPLC: tR = 8,18 minutos (gradiente A); ESI+
MS: m/z = 407,5 (MH+).
Exemplo 4: Cloridrato de 2-f(naftalen-1-ilmetil)-amino1-A/.A/-difenil-acetamidaP.f. = 233-235°C; HPLC: tR = 7,60 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 367,5 (MH+).
Exemplo 5: N-benzidril-2-(2-cloro-benzilamino)-acetamidaP.f. = 98-99°C; HPLC: tR = 7,56 minutos (gradiente A); ESI+ MS:m/z = 365,3 (MH+).
Exemplo 6: Cloridrato de 2-(2-cloro-benzilamino)-1-(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etanona
P.f. = 182-186°C; HPLC: tR = 6,58 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 315,2 (MH+).
Exemplo 7: Cloridrato de 1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-2-(2.2-difenil-etilamino)-etanona
P.f. = 174-178°C; HPLC: tR = 8,07 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 371,5 (MH+).
Exemplo 8: Cloridrato de 2-(2.2-difenil-etilamino)-A/-metil-A/-fenil-acetamida
P.f. = 221-223°C; HPLC: tR = 6,11 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 345,5 (MH+).
Exemplo 9: Cloridrato de 2-(3,4-Dicloro-benzilamino)-A/-metil-A/-fenil-acetamida
P.f. = 221-224°C; HPLC: tR = 6,04 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 323,2 (MH+).Exemplo 10: Cloridrato de 1 -(3.4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2-(2.2-difenil-etilamino)-etanona
P.f. = 72-78°C; HPLC: tR = 7,93 minutos (gradiente A); ESI+ MS:m/z = 371,5 (MH+).
Exemplo 11: Cloridrato de 2-(2.2-difenil-etilamino)-A/-isopropil-/V-fenil-acetamida
P.f. = 240-243°C; HPLC: tR = 8,19 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 373,5 (MH+).
Exemplo 12: Cloridrato de A/-isopropil-2-f(naftalen-1-ilmetil)-amino1-A/-fenil-acetamida
P.f. = 224-226°C; HPLC: tR = 7,50 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 333,3 (MH+).
Exemplo 13: Cloridrato de 2-(3.4-dicloro-benzilamino)-A/-isopropil-A/-fenil-acetamida
P.f. = 245-250°C; HPLC: tR = 7,61 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 351,3 (MH+).
Exemplo 14: 2-(3.4-di-hidro-1H-isoauinolin-2-in-A/.A/-difenil-acetamida
P.f. = 202-204°C; HPLC: tR = 7,11 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 343,4 (MH+).
Exemplo 15: 2-(benzidril-amino)-A/,A/-difenil-acetamida
P.f. = 122-123°C; HPLC: tR = 8,56 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 393,5 (MH+).
Exemplo 16: Cloridrato de 2-(2.2-difenil-etilamino)-1-fenoxazin-10-il-etanona
P.f. = 215-216°C; HPLC: tR = 8,77 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 421,5 (MH+).
Exemplo 17: Cloridrato de 1-carbazol-9-il-2-(2,2-difenil-etilamino)-etanona
P.f. = 250°C; HPLC: tR = 9,06 minutos (gradiente A); ESI+ MS:m/z = 405,3 (MH+).
Exemplo 18: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-/V-naftalen-1-il-acetamida
P.f. = 132-134°C; HPLC: tR = 8,85 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 367,3 (MH+).
Exemplo 19: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-A/-bifenil-2-il-acetamidaP.f. = 151-158°C; HPLC: tR = 10,74 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 393,4 (MH+).
Exemplo 20: Cloridrato de A/-benzil-2-(2.2-difenil-etilamino)-A/-fenil-acetamida
P.f. = 188-190°C; HPLC: tR = 8,83 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 421,6 (MH+).
Exemplo 21: Cloridrato de A/-benzil-2-(2-cloro-benzilamino)-A/-fenil-acetamida
P.f. = 190-192°C; HPLC: tR = 7,63 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 365,4 (MH+).
Exemplo 22: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-A/-benzil-/V-fenil-acetamida
P.f. = 181-182°C; HPLC: tR = 8,97 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 407,6 (MH+).
Exemplo 23: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-1 -(3.4-di-hidro-2/-/-quinolin-1 -il)-etanona
P.f. = 191-194°C; HPLC: tR = 7,90 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 357,6 (MH+).
Exemplo 24: 2-(benzidril-amino)-/V-metil-A/-fenil-acetamida
P.f. = 115-116°C; HPLC: tR = 7,24 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 331,5 (MH+).
Exemplo 25: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-A/-isopropil-A/-fenil-acetamida
P.f. = 241-243°C; HPLC: tR = 8,09 minutos (gradiente A); ESI+MS: m/z = 359,6 (MH+).
Exemplo 26: Cloridrato de 2-(2.2-difenil-etilamino)-1 -(8-metil-3.4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona
P.f. = 82-95°C; HPLC: tR = 8,25 minutos (gradiente A); ESI+ MS:m/z = 385,3 (MH+).
Exemplo 27: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-1-(8-metil-3,4-di-hidro-2/-/-auinolin-1 -il)-etanona
P.f. = 128-136°C; HPLC: tR = 8,22 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 371,3 (MH+).
Exemplo 28: Cloridrato de rac-2-(2.2-difenil-etilamino)-1-(2-metil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona
P.f. = 212-215°C; HPLC: tR = 8,21 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 385,5 (MH+)-
Exemplo 29: Cloridrato de 1 -(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-2-(1.1 -dimetil-2-fenil-etilamino)-etanona
Goma amarela, HPLC: tR = 7,23 minutos (gradiente A), ESI+ MS:m/z = 323,4 (MH+).
Exemplo 30: Cloridrato de 1 -(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-2-(1 -metil-1 -fenil-etilamino)-etanona
Goma amarela, HPLC: tR = 6,65 minutos (gradiente A), ESI+ MS:m/z = 309,5 (MH+).
Exemplo 31: 1-(3.4-di-hidro-2H-auinolin-1-il)-2-(9H-fluoren-9-ilamino)-etanona
P.f. = 82-84°C; HPLC: tR = 7,75 minutos (gradiente A), ESI+ MS:m/z = 355,6 (MH+).
Exemplo 32: Cloridrato de 1-(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-2-(2.2-difenil-propilamino)-etanona
P.f. = 210-212°C; HPLC: tR = 8,20 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 385,8 (MH+).
Exemplo 33: Cloridrato de 2-(3.4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-1-(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona
P.f. = 201-203°C; HPLC: tR = 6,63 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 307,3 (MH+).
Exemplo 34: 1,3-Bis-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-propan-1-ona
Xarope marrom pálido, HPLC: tR = 10,57 minutos (gradiente A),ESI+ MS: m/z = 321,4 (MH+).
Exemplo 35: Cloridrato de rac-A/.A/-difenil-2-(1-fenil-etilamino)-acetamida
P.f. = 232-236°C; 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): δ 1,36 (d, J = 8 Hz,3H), 3,13 (s, 2H), 3,77 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,08 - 7,35 (m, 15H); ESI+ MS: m/z=331,2 (MH+).
Exemplo 36: Cloridrato de 1-dibenzorb.flazepin-5-il-2-(1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-1 -ilamino)-etanonaP.f. = 245-246°C; HPLC: tR = 2,65 minutos (gradiente B), ESI+MS: m/z = 381,2 (MH+).
Exemplo 37: Cloridrato de 2-benzilamino-A/.A/-difenil-acetamida
P.f. = 234-237°C; HPLC: tR = 2,40 minutos (gradiente B), ESI+MS: m/z = 317,2 (MH+).
Exemplo 38: Cloridrato de 1-(10,11-di-hidro-dibenzofb.flazepin-5-il)-2-fenetil-amino-etanona
HPLC: tR = 2,64 minutos (gradiente B), ESI+ MS: m/z = 357,2(MH+).
Exemplo 39: Cloridrato de 1-dibenzofb.f1azepin-5-il-2-(8-metóxi-1.2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilamino)-etanona
P.f. = 167-271 °C; HPLC: tR = 2,73 minutos (gradiente B), ESI+MS: m/z = 411,2 (MH+).
Exemplo 40: Cloridrato de 2-(3.3-difenil-propilamino)-A/.A/-difenil-acetamida
P.f. = 227-230°C; HPLC: tR = 2,94 minutos (gradiente B), ESI+MS: m/z = 421,2 (MH+).
Exemplo 41: Cloridrato de 2-fenetilamino-A/,A/-difenil-acetamida
P.f. = 250-253°C; HPLC: tR = 2,48 minutos (gradiente B), ESI+MS: m/z = 331,2 (MH+).
Exemplo 42: Cloridrato de 1-dibenzo[b,fjazepin-5-il-2-(3.4-dicloro-benzil-amino)-etanona
P.f. = 244-249X; HPLC: tR = 2,82 minutos (gradiente B), ESI+MS: m/z = 409,0 (MH+).
Exemplo 43: Cloridrato de 1-dibenzoíb.f1azepin-5-il-2-fenetilamino-etanona
P.f. = 243-259°C; HPLC: tR = 2,58 minutos (gradiente B), ESI+MS: m/z = 355,2 (MH+).
Exemplo 44: Trifluoroacetato de rac-1-(3,4-di-hidro-2/-/-quinolin-1-il)-2-(1-fenil-etilamino)-etanona
a) 2-bromo-1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etanona é preparadade forma análoga à bromo-A/,A/-difenil-acetamida (Exemplo 1, etapa a) a par-tir de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (7,89 ml, 59,1 mmols), piridina (5,23 ml,65,0 mmols) e bromoacetilbrometo (5,77 ml, 65 mmols) em 1,2-dicloroetano(60 ml). O composto do título é obtido como um óleo esverdeado.
b) A uma solução de 2-bromo-1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etanona (25 mg, 0,1 mmol) e rac-1-feniletilamina (25 μΙ, 0,2 mmol) em N1N-dimetil acetamida (0,6 ml), é adicionada uma solução de Na2C03 a 30% emágua (75 μΙ, 0,21 mmol). A mistura de reação é agitada em um tubo de rea-ção calcinado de polipropileno de 4,5 ml por 24 horas a 50°C (sintetizadorMiniBlock® Mettler-Toledo Bohdan posição 48). A seguir, a solução é filtradae submetida diretamente à HPLC preparatória (gradiente F). O composto dotítulo é obtido como uma goma amarela; HPLC: tR = 6,64 minutos (gradienteA); ESI+ MS: m/z = 295 (MH+).
Exemplos 45 - 82
Seguindo os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 44,são obtidos os compostos seguintes com o uso de materiais de partida ade-quados:
Exemplo 45: Trifluoroacetato de 1-(3.4-di-hidro-2H-auinolin-1-il)-2-(1-nafta-len-1-il-etilamino)-etanona
HPLC: tR = 7,40 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 345,5(MH+).
Exemplo 46: Trifluoroacetato de 1-(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-2-(2-trifluo-rometóxi-benzilamino)-etanona
HPLC: tR = 7,24 minutos (gradiente A); ESI+ MS: m/z = 365,3(MH+).
Exemplo 47: Trifluoroacetato de (R)-1 -(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-2-ímetil-(1-fenil-etil)-aminol-etanona
HPLC: tR = 6,59 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 309,4(MH+).
Exemplo 48: Trifluoroacetato de 2-f 1 -(4-cloro-fenil)-etilamino1-1 -(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona
HPLC: tR = 7,06 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 329,3(MH+).
Exemplo 49: Trifluoroacetato de 2-(croman-4-ilamino)-1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-etanonaHPLC: tR = 6,54 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 323,4(MH+).
Exemplo 50: Trifluoroacetato de A/.A/-difenil-2-(2-trifluorometóxi-benzilamino)-acetamida
HPLC: tR = 7,69 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 401,6(MH+).
Exemplo 51: Trifluoroacetato de 2-í2-(1H-indol-3-il)-etilamino1-A/./\/-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,34 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 370,6(MH+).
Exemplo 52: Trifluoroacetato de 2-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-A/.A/-difenil-acetamida
HPLC: tR = 6,65 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 347,4(MH+).
Exemplo 53: Trifluoroacetato de 2-í1-(4-cloro-fenil)-etilamino1-A/./\/-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,54 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 365,4(MH+).
Exemplo 54: Trifluoroacetato de re/-(1R.2aS)-2-(1.2.2a.3.4.5-hexa-hidro-acenaftilen-1-ilamino)-A/.A/-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,70 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 383,6(MH+).
Exemplo 55: Trifluoroacetato de 2-(2.3-dimetil-benzilamino)-/V.A/-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,50 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 345,5(MH+).
Exemplo 56: Trifluoroacetato de 2-(2.4-dicloro-benzilamino)-A/,A/-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,48 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 385,5(MH+).
Exemplo 57: Trifluoroacetato de trans-2-(1-metil-3-fenil-piperidin-4-ilamino)-N,N-difenil-aeetamidaHPLC: tR = 7,74 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 400,7(MH+).
Exemplo 58: Trifluoroacetato de frans-A/.A/-difenil-2-(2-fenil-ciclopropilamino)-acetamida
HPLC: tR = 7,46 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 343,4(MH+).
Exemplo 59: Trifluoroacetato de (S)-2-(8-metóxi-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-ilamino)-N,N-difenil-acetamida
HPLC: tp = 7,45 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 387,7 (MH+).
Exemplo 60: Trifluoroacetato de 2-(1.2-difenil-etilamino)-N.N-difenil-aceta-mida
HPLC: tR = 8,33 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 407,7 (MH+).
Exemplo 61: Trifluoroacetato de rac-2-( 1 -naftalen-1 -il-etilamino)-N.N-difenil-acetamida
HPLC: tp = 7,82 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 381,7(MH+).
Exemplo 62: Trifluoroacetato de 2-(2-eloro-6-metil-benzilamino)-A/./V-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,48 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 365,5(MH+).
Exemplo 63: Trifluoroacetato de rac-2-(aeenaften-1-ilamino)-1-(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-etanona
HPLC: tR = 7,38 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 343,4 (MH+).
Exemplo 64: Trifluoroacetato de 2-(2-bromo-benzilamino)-N.N-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,37 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 395,3 (MH+).
Exemplo 65: Trifluoroacetato de 2-(2-metil-benzilamino)-N,N-difenil-aeeta-midaHPLC: tR = 7,33 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 331,4(MH+).
Exemplo 66: Trifluoroacetato de N,N-difenil-2-(2-trifluorometil-benzilamino)-acetamida
HPLC: tR = 7,69 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 385,4(MH+).
Exemplo 67: Trifluoroacetato de 2-(2-etóxi-benzilamino)-N,N-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,61 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 361,4(MH+).
Exemplo 68: Trifluoroacetato de 2-r(bifenil-2-ilmetil)-amino1-N,N-difenil-acetamida
HPLC: tR = 8,21 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 393,5(MH+).
Exemplo 69: Trifluoroacetato de rac-2-(aeenaften-1-ilamino)-N,N-difenil-acetamida
HPLC: tR = 7,90 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 379,4(MH+).
Exemplo 70: Trifluoroacetato de (S)-1-(3.4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-2-(1-fenil-etilamino)-etanona
HPLC: tR = 6,51 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 295,4(MH+).
Exemplo 71: Trifluoroacetato de (R)-1-(3.4-di-hidro-2H-auinolin-1-il)-2-(1-fenil-etilamino)-etanona
HPLC: tR = 6,54 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 295,4(MH+).
Exemplo 72: Trifluoroacetato de rac-5.6.11.12-tetra-hidro-2-metóxi-14-(2.2-difeniletil)amino)acetil-dibenzofa.eteiclo-octen-5.11 -imina
HPLC: tR = 8,83 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 489,7(MH+).
Exemplo 73: Trifluoroacetato de (4'S.5S.10R)-12-(croman-4-ilamino)aeetil-10.11-di-hidro-5-metil-5H-dibenzora.d1cielo-hepten-5-10-iminaHPLC: tR = 7,93 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 411,6(MH+).
Exemplo 74: Trifluoroacetato de 2-(benzidril-amino)-1-(6-metil-3,4-di-hidro-2/-/-quinolin-1 -il)-etanona
HPLC: tR = 5,23 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 371,2(MH+).
Exemplo 75: Trifluoroacetato de 2-(2.2-difenil-etilamino)-1 -(6-metil-3,4-di-hidro-2/-/-quinolin-1 -il)-etanona
HPLC: tR = 5,51 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 385,6(MH+).
Exemplo 76: Trifluoroacetato de 2-(3,4-dieloro-benzilamino)-1 -(6-metil-3.4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona
HPLC: tR = 5,11 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 364,3(MH+).
Exemplo 77: Trifluoroacetato de rac-1 -(6-metil-3.4-di-hidro-2/-/-quinolin-1 -il)-2-(1 -naftalen-1 -il-etil-amino)-etanona
HPLC: tR = 5,16 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 359,1(MH+).
Exemplo 78: Trifluoroacetato de (S)-2-(eroman-4-ilamino)-1-(6-metil-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1 -il)-etanona
HPLC: tR = 4,63 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 337,0(MH+).
Exemplo 79: Trifluoroacetato de (S)-2-(eroman-4-ilamino)-1 -(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-2/-/-quinolin-1-il)-etanona
HPLC: tR = 4,97 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 391,0(MH+).
Exemplo 80: Trifluoroacetato de rac-2-(benzidril-amino)-1-(6-flúor-2-metil-3.4-di-hidro-2/-/-quinolin-1-il)-etanona
HPLC: tR = 5,26 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 389,1(MH+).
Exemplo 81: Trifluoroacetato de rac-2-(benzidril-amino)-1 -(2.2,4.7-tetrametil-3.4-di-hidro-2H-quinolin-1-iD-etanonaHPLC: tR = 6,02 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 413,1(MH+).
Exemplo 82: Trifluoroacetato de (R)-1-(3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-2-(1-fenil-propilamino)-etanona
HPLC: tR = 4,51 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 309,0 (MH+).
Exemplo 83: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-N-(3.3-difenil-propil)-acetamida
a) A uma solução de a-aminodifenilmetano (3,40 ml, 20 mmols)em clorofórmio (20 ml), são adicionados trietilamina (1,4 ml, 10 mmols), bro-moacetato de etila (1,1 ml, 10 mmols) e peneiras moleculares de 4 A. A mis-tura de reação é agitada em temperatura ambiente sob argônio por 20 horas(aparelho Büchi Syncore). A seguir, as peneiras moleculares são retiradaspor filtração e o filtrado extraído uma vez com água. A camada aquosa élavada com clorofórmio uma vez. As camadas orgânicas combinadas sãosecas (Na2SO)4) e evaporadas para gerar um xarope amarelo. O produto bru-to é purificado por cromatografia instantânea para gerar (benzidril-amino)-acetato de etila como um óleo incolor.
b) Uma solução de (benzidril-amino)-acetato de etila (781 mg,2,9 mmols) em KOH a 2 M em metanol (5 ml, 10 mmols) é refluída por 2 ho-ras. A seguir, o solvente é evaporado e o resíduo dissolvido novamente emágua. O pH da solução é ajustado até 7,3 por adição de HCI a 2 M. Os cris-tais precipitados são coletados, lavados com água e secos com alto vácuopara gerar ácido (benzidril-amino)-acético como cristais incolores.
c) A uma solução de ácido (benzidril-amino)-acético (139 mg, 0,5mmol) em DMF (5 ml), são adicionados trietilamina (209 μl, 1,5 mmol), HOBt(122 mg, 0,9 mmol), DIC (116 μl, 0,75 mmol), e 3,3-difenilpropilamina (106mg, 0,5 mmol). A mistura de reação é agitada em um reator Büchi Syncorepor 72 horas em temperatura ambiente. A mistura é diluída com água, e ex-traída duas vezes com tolueno. As camadas orgânicas combinadas são se-cas (Na2S04) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvidoem éter, e filtrado sobre Hyflo. Ao filtrado transparente, são adicionados HCIa 4 M em dioxano (125 μΙ, 0,5 mmol), e a suspensão obtida é agitada por 15minutos. O precipitado branco é retirado por filtração, lavado com éter, e se-co em alto vácuo para gerar o composto do título como cristais incolores: P.f.= 177,5-178,10C; HPLC: tR =11,52 minutos (gradiente C), ESI+ MS: m/z =435,2 (MH+).
Exemplo 84: Cloridrato de 2-(benzidril-amino)-N-benzil-acetamida
O composto do título é preparado por acoplamento de ácido(benzidril-amino)-acético (exemplo 44, etapa b) com benzilamina, de acordocom o procedimento apresentado no exemplo 44, etapa c, e é obtido comocristais incolores: P.f. = 161,9-162,9°C; HPLC: tR = 12,08 minutos (gradienteC), ESI+ MS: m/z = 330,9 (MH+).
Exemplo 85: Cloridrato de 2-r2-(2-hidróxi-etóxi)-benzilamino1-N,N-difenil-acetamida
a) 2-amino-N,N-difenil-acetamida: uma solução de 2-cloro-N,N-difenil-acetamida (8,5 g, 34,6 mmols, Exemplo 1, etapa a) em metanol satu-rado com amônia (800 ml, 2,8 M) é agitada a 60°C por 19 horas. A seguir,mais 80 ml da amônia em metanol são adicionados, e a agitação continuapor 24 horas a 60°C. A evaporação do solvente e a cromatografia em sílica-gel (gradiente de DCM/metanol) geram frações puras de um óleo amareloque, com o repouso, se solidifica. P.f. = 108-110°C.
b) Cloridrato de 2-[2-(2-hidróxi-etóxi)-benzilamino]-N,N-difenil-acetamida: a uma solução de 2-amino-N,N-difenil-acetamida (102 mg, 0,451mmol) em metanol (1 ml), são adicionados 2-(2-hidróxi-etóxi)-benzaldeído(50 mg, 0,301 mmol), ácido acético (26 μl, 0,451 mmol) e triacetoxiboroidretode sódio (191 mg, 0,903 mmol). Após agitação da mistura por 1,5 hora emtemperatura ambiente, o solvente é removido in vácuo, e o resíduo é dissol-vido em DCM, lavado consecutivamente duas vezes com uma solução a-quosa de hidróxido de sódio (1 M) e salmoura. A camada orgânica é secacom sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografiaem sílica-gel (gradiente de DCM/metanol), e o composto do título obtido éconvertido em seu sal de cloridrato por tratamento de uma solução de dioxa-no com cloreto de hidrogênio em dioxano. P.f. = 90-160°C; HPLC: tR = 2,34minutos (gradiente Β), ESI+ MS: m/z = 377,2 (MH+).
Exemplo 86: Cloridrato de /V.A/-difenil-2-(1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-ilamino)-acetamida
O composto do título é obtido de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 85.; p.f. = 274-295°C; HPLC: tR = 2,60 minutos (gradi-ente B), ESI+ MS: m/z = 357,2 (MH+).
Exemplo 87: Cloridrato de 2-amino-N-í(difenilcarbamoil)-metil1-2-fenil-acetamida
a) éster terc-butílico de ácido (R)-({[(Difenilcarbamoil)-metil]- carbamoil}-fenil-metil)-carbâmico: a uma suspensão de ácido (R)-ferc-butoxi-carbonilamino-fenil-acético (100 mg, 0,398 mmol) e 2-amino-N,N-difenil-acetamida (90 mg, 0,398 mmol, Exemplo 85, etapa a) em DCM/THF (1,5 ml,2:1), são adicionados piridina (6 μΙ, 0,08 mmol), DCC (90 mg, 0,438 mmol) eHOBT (54 mg, 0,398 mmol), e a mistura é agitada em temperatura ambientepor 16 horas. A suspensão da reação é filtrada, o filtrado diluído com acetatode etila, e lavado consecutivamente três vezes com a solução aquosa satu-rada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica é seca com sulfa-to de sódio e evaporada, para gerar o produto desejado como um óleo ama-relo que é usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. HPLC: ír =3,14 minutos (gradiente B), ESI+ MS: m/z = 482,2 (MeNa+).
b) (R)-2-amino-/S/-[(difenilcarbamoil)-metil]-2-fenil-acetamida:({[(Difenilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-fenil-metil)-carbâmico (95mg, 0,207 mol) é tratado com 1 ml de uma solução de cloreto de hidrogênioem dioxano (4 M) por 10 minutos. O óleo marrom-claro obtido após evapora-ção do solvente é cristalizado por DCM e éter dietílico para gerar o compostodo título como um pó branco. P.f. = 177-185°C (dec.); 1H-RMN (400 MHz;CDCI3): δ 3,94 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,53 (s, 1H), 7,10 - 7,45 (m, 15H), 7,82(b,1H); ESI+ MS: m/z = 360,2 (MH+).
Exemplo 88: Cloridrato de (R)-2-amino-A/-(2-dibenzoíb,f1azepin-5-il-2-oxo-etil)-2-fenil-acetamida
a) 2-amino-1-dibenzo[b,f]azepin-5-il-etanona: esse composto épreparado de forma similar ao Exemplo 85, etapa a. HPLC: tR = 2,07 (gradi-ente Β), ESI+ m/z = 251,2 (MH+).
b) éster terc-butílico de ácido (R)-[(2-dibenzo[b,f]azepin-5-il-2-oxo-etilcarbamoil)-fenil-metil]-carbâmico: esse composto é preparado deforma similar ao Exemplo 87, etapa a. HPLC: tR = 3,14 (gradiente c), ESI+m/z = 506,2 (M*Na+).
c) cloridrato de (R)-2-amino-N-(2-dibenzo[b,f]azepin-5-il-2-oxo-etil)-2-fenil-acetamida: esse composto é preparado de forma similar ao e-xemplo 87, etapa b. P.f. 179 - 185°C; HPLC: tR = 2,43 (gradiente B), ESI+m/z = 384,0 (MH+).
Exemplo 89: Cloridrato de (S)-2-amino-A/-(2-dibenzorb.f1azepin-5-il-2-oxo-etil)-2-fenil-acetamida
Esse composto é preparado de acordo com os procedimentosdescritos no Exemplo 88. P.f. 192-233°C; HPLC: tR = 2,43 (gradiente B), E-Sl+ m/z = 384,2 (MH+).
Exemplos 90 - 91
Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o proce-dimento apresentado no Exemplo 2.
Exemplo 90: Cloridrato de rac-2-(2.2-difenil-etilamino)-A/./\/-difenil-propiona-mida
P.f. = 122-125°C; HPLC: tR = 8,79 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 421,6 (MH+).
Exemplo 91: Cloridrato de rac-2-(indan-2-ilamino)-A/.A/-difenil-propionamida
P.f. = 208-210°C; HPLC: tR = 7,61 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 357,6 (MH+).
Exemplos 92 - 94
Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o proce-dimento apresentado no Exemplo 44.
Exemplo 92: Trifluoroacetato de rac-2-(2-metil-benzilamino)-A/.A/-difenil-propionamida
HPLC: tR = 7,47 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 345,5(MH+).
Exemplo 93: Trifluoroacetato de rac-/V./V-difenil-2-(2-trifluorometil-benzil-amino)-propionamida
HPLC: tR = 8,08 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 399,4(MH+).
Exemplo 94: Trifluoroacetato de rac-2-[(bifenil-2-ilmetil)-amino1-N.N-difenil-propionamida
HPLC: tR = 8,40 minutos (gradiente A), ESI+ MS: m/z = 407,6 (MH+).
Exemplos 95: Cloridrato de rac-2-(benzidril-amino)-N-(3.3-difenil-propil)-propionamida
O composto do título é preparado de acordo com o procedimentoapresentado no Exemplo 83. Cristais incolores: p.f. = 210,3-212,0°C; HPLC:tR = 15,92 minutos (gradiente C), ESI+ MS: m/z = 448,9 (MH+).
Exemplos 96 - 98
Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o proce-dimento apresentado no Exemplo 44.
Exemplo 96: Cloridrato de rac-3-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-N.N-difenil-propionamida
P.f. = 192-198°C; HPLC: tR = 7,91 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 382,1 (MH+).
Exemplo 97: Cloridrato de rac-3-(indan-2-ilamino)-N.N-difenil-propionamidaP.f. = 239-2410C; HPLC: tR = 7,50 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 358,2 (MH+).
Exemplo 98: Cloridrato de rac-3-(2.2-difenil-etilamino)-N,N-difenil-propionamida
P.f. = 198-200°C; HPLC: tR = 8,57 minutos (gradiente A), ESI+MS: m/z = 422,5 (MH+).
Exemplo 99: Fumarato de rac-N-benzil-2-benzilamino-2-fenil-acetamida
a) (Benzilcarbamoil-fenil-metil)-carbamato de terc-butila: umasolução de ácido terc-butoxi-carbonil-amino-fenil-acético (7,54 g, 30 mmols),4-N,N-dimetilamino-piridina (1,83 g, 15 mmols) em THF (150 ml), é agitadapor 5 minutos em temperatura ambiente. Di-(N-succinimidil)-carbonato (7,69g, 30 mmols) é adicionado, e a mistura resultante é agitada por 18 horas.Benzilamina (3,2 g, 30 mmols) é adicionada, e a solução é agitada por mais18 horas em temperatura ambiente. A suspensão resultante é filtrada, e ofiltrado é evaporado. O resíduo é dissolvido em diclorometano e lavado su-cessivamente com uma solução de NaHSO4 (2 N), uma solução saturada deK2CO3 e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgSO4 e evaporada. Oproduto bruto é recristalizado por éter, para gerar o composto desejado.
b) 2-amino-/V-benzil-2-fenil-acetamida: éster terc-butílico de áci-do (benzilcarbamoil-fenil-metil)-carbâmico (8,7 g, 25,4 mmols) é dissolvidoem HCI de acetato de etila saturada (100 ml). A solução é agitada em tem-peratura ambiente de um dia para o outro. A solução é concentrada, e oscristais resultantes são dissolvidos em CH2CI2 e lavados com uma soluçãosaturada de K2C03. A camada orgânica é seca e evaporada para gerar ocomposto desejado.
c) fumarato de A/-benzil-2-benzilamino-2-fenil-acetamida: 2-amino-N-benzil-2-fenil-acetamida (529 mg, 2,2 mmols), benzaldeído (202 μΙ,2 mmols) são agitados por 2 horas em temperatura ambiente em uma solu-ção de 1,2-dicloroetano, metanol e ácido acético (6:3:1, 20 ml). Ciano-boroidreto apoiado em polímero (1 g, 4,3 mmols) é adicionado, e a mistura éagitada por 18 horas. A suspensão é filtrada, o filtrado é evaporado, e o re-síduo é purificado por cromatografia (CH2CI2/MeOH, 99:1) para gerar o com-posto desejado. O composto é dissolvido em etanol, e é adicionado ácidofumárico (1 mol-equivalente). A solução é levada até seu ponto de ebulição eresfriada, para gerar o sal de fumarato. ESI+ MS: m/z = 331,2 (MH+).
Exemplos 100-113
Os compostos seguintes são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos no Exemplo 99, partindo das aminas e aldeídos ade-quados:
Exemplo 100: rac-A/-(4-cloro-benzil)-2-(4-dimetilamino-benzilamino)-2-fenil-acetamida
ESI+ MS: m/z = 408,2 (MH+).
i1: rac-A/-(4-cloro-benzil)-2-(4-nitro-benzilamino)ESI+ MS: m/z = 410,1 (MH+).Exemplo 102: rac-A/-(2.2-difenil-etil)-2-fenil-24(piridin-2-ilmetin-amino1-acetamida
Cristais incolores, ESI+ MS: m/z = 422,2 (MH+).
Exemplo 103: Fumarato de rac-/V-benzil-2-(4-metóxi-benzilamino)-2-fenil-acetamida
Cristais incolores, p.f. 153-155°C, ESI+ MS: m/z = 361,3 (MH+).
Exemplo 104: rac-A/-(4-cloro-benzil)-2-fenil-2-(4-trifluorometil-benzilamino)-acetamida
Cristais incolores, ESI+ MS: m/z = 433,2 (MH+).
Exemplo 105: Fumarato de rac-A/-(4-cloro-benzil)-2-(4-metóxi-benzilaminoV2-fenil-acetamida
Cristais incolores, ESI+ MS: m/z = 395,2 (MH+).
Exemplo 106: rac-/V-benzil-2-dibenzilamino-2-fenil-acetamida
Cristais incolores, p.f. 109-119,5°C, ESI+ MS: m/z = 421,2 (MH+).
Exemplo 107: Fumarato de rac-A/-benzil-2-(4-dimetilamino-benzilamino)-2-fenil-acetamida
Cristais amarelos, p.f. 159-161 °C, ESI+ MS: m/z = 374,3 (MH+).
Exemplo 108: Fumarato de rac-A/-benzil-2-(4-cloro-benzilamino)-2-fenil-acetamida
Cristais incolores, p.f. 142-205°C (dec.), ESI+ MS: m/z = 365,2(MH+).
Exemplo 109: Fumarato de rac-A/-(4-cloro-benzil)-2-(2,4-dicloro-benzil-amino)-2-fenil-acetamida
Cristais incolores, ESI+ MS: m/z = 433,1 (MH+).
Exemplo 110: rac-2-amino-A/-(2.2-difenil-etil)-2-fenil-acetamidaCristais incolores, ESI+ MS: m/z = 331,2 (MH+).
Exemplo 111: Fumarato de rac-A/-(4-cloro-benzil)-2-r4-(3-dimetilamino-propóxi)-benzilamino1-2-fenil-acetamida
Cristais incolores, ESI+ MS: m/z = 466,2 (MH+).
Exemplo 112: rac-A/-benzil-2-(3.5-dimetóxi-benzilamino)-2-fenil-acetamida
Cristais incolores, p.f. 107-108°C, ESI+ MS: m/z = 391,3 (MH+).
Exemplo 113: rac-A/-benzil-2-(4-cloro-benzilamino)-A/-metil-2-fenil-acetamidaO composto do título é preparado da mesma forma, partindo de2-amino-A/-benzil-W-metil-2-fenil-acetamida: cristais incolores, ESI+ MS: m/z= 379,2 (MH+).
Exemplo 114: Fumarato de rac-N-benzil-2-f(4-cloro-benzil)-metil-amino1-2-fenil-acetamida
N-benzil-2-(4-cloro-benzilamino)-2-fenil-acetamida (730 mg, 2mmols, exemplo 8u), formaldeído (1 ml, solução aquosa a 37%) são agita-dos por 2 horas em temperatura ambiente em uma solução de dicloroetileno,metanol e ácido acético (6:3:1, 20 ml). Ciano-boroidreto apoiado em políme-ro (1 g, 4,3 mmols) é adicionado, e a mistura é agitada por 18 horas. A sus-pensão é filtrada, o filtrado é evaporado, e o resíduo é purificado por croma-tografia (CH2CI2/MeOH, 99:1) para gerar o composto desejado como cristaisincolores; 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 2,05 (s, 3H); 3,4 (dd, 2H); 4,08 (s ,1H); 4,3 (dd, 2H); 7,1-7,4 (m, 12H); 7,48 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); ESI+ MS: m/z=379,2 (MH+).
Exemplo 115: rac-2-racetil-(4-cloro-benzil)-amino1-N-benzil-2-fenil-acetamidaN-benzil-2-(4-cloro-benzilamino)-2-fenil-acetamida (730 mg, 2mmols, Exemplo 108) e trietilamina (348 μΙ, 2,5 mmols) são dissolvidas emcloreto de metileno (20 ml) e resfriadas até -20°C. Brometo de acetila (163μL, 2,2 mmols) em cloreto de metileno (1 ml) é adicionado lentamente, e asolução resultante é agitada por 30 minutos e depois é aquecida até 0°C eagitada por mais 90 minutos. A solução é aquecida até a temperatura ambi-ente, e é agitada de um dia para o outro. A mistura é lavada com uma solu-ção diluída de HCI (2 N), seca e evaporada. O resíduo é purificado por cro-matografia (CH2CI2/MeOH, 99:1), e a fração enriquecida é recristalizada poréter para gerar o composto desejado. ESI+ MS: m/z = 407,2 (MH+).
Exemplos 116-118
Os compostos seguintes são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos no Exemplo 115, partindo dos materiais de partida a-propriados:
Exemplo 116: rac-N-(Benzilcarbamoil-fenil-metil)-4-ciano-benzamida
Cristais incolores, p.f. 176-178°C, ESI+ MS: m/z = 368,2 (MH+).Exemplo 117: ácido 6-r(Benzilcarbamoil-fenil-metil)-carbamoil1-1H-indol-2-carboxílico
P.f. 258-260°C.
Exemplo 118: éster metílico de ácido (6-[(Benzilcarbamoil-fenil-metil]-carbamoil]-benzofuran-3-il)-acético
Preparado a partir de 2-amino-N-benzil-2-fenil-acetamida (exem-plo 8a) e ácido 3-metóxi-carbonilmetil-benzofuran-6-carboxílico; p.f. 129-131°C.
Exemplos 119-120
Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o proce-dimento apresentado no Exemplo 44:
Exemplo 119: Cloridrato de rac-2-(benzidril-amino)-N-benzil-2-fenil-acetamida
Sólido incolor: p.f. = 218,4-219,2°C (dec.); HPLC: tR = 6,13 minu-tos (gradiente C), ESI+ MS: m/z = 407,1 (MH+).
Exemplo 120: Cloridrato de rac-2-(benzidril-amino)-N-(3-cloro-benzil)-2-fenil-acetamida
Sólido incolor: p.f. = 215-216°C, HPLC: tR = 6,54 minutos (gradi-ente C), ESI+ MS: m/z = 441,2 (MH+).
Exemplo 121: trifluoroacetato de rac-2-(benzo-oxazol-2-ilamino)-N-benzil-2-(4-flúor-fenil)-acetamida
a) Uma solução de DMA (1 ml) contendo ácido (9H-fluoren-9-ilmetóxicarbonilamino)-(4-flúor-fenil)-acético (55 mg, 0,14 mmol, 2 eq.), HA-TU (53 mg, 0,14 mmol, 2 eq.) e DIPEA (48 μl, 0,28 mmol, 4 eq.) é preparadae adicionada à resina benzilamina-BAL (85 mg, 70 pmols, carga = 0,8mmol/g, LCC Reactospheres, LCC Engineering & Trading GmbH, CH-4622Egerkingen, Suíça) após 5 minutos de ativação. A suspensão é agitada deum dia para o outro em temperatura ambiente. A solução é drenada, e solu-ção de acoplamento fresca (1 ml) é adicionada, e a mistura é agitada pormais 3 horas. A resina é drenada e lavada com DMA (3x).
b) A resina obtida na etapa (a) é suspensa em piperidina a 20%em DMA (1 ml) e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Esseprocedimento é repetido duas vezes com piperidina a 20% em DMA fresca(2x 1 ml). A seguir, a resina é drenada e lavada com DMA (3x), isopropanol(2x), DCE (2x), NMP (2x).
c) Uma solução de NMP (0,5 ml) contendo 2-clorobenzo-oxazol(107 mg, 0,7 mmol, 5 eq.) e trietilamina (97 μΙ, 0,7 mmol, 5 eq.) é preparadae adicionada à resina obtida na etapa b). A suspensão é agitada de um diapara o outro a 95°C, e a resina é lavada com DMA (2x), DMA/H20 7:3 (1x),isopropanol (2x), DCE (2x). O produto bruto é obtido após clivagem em TFAa 20% em DCM por 3,5 horas em temperatura ambiente, e purificado porHPLC preparatória (gradiente G). A liofilização com íerc-butanol gera o com-posto do título como um pó incolor. 1H-RMN (400 MHzl DMSO-d6): δ 4,25(dd, J = 15,3, 5,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, 1H), 5,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J =7,3 Hz, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,24 (m, 8H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J =9,2, 5,5 Hz1 2H), 8,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,94 (t, J = 6,1 Hz, 1H); HPLC: tR =5,5 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 376,4 (MH+).
Exemplos 122-131
Os exemplos seguintes são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos no Exemplo 121.
Exemplo 122: Trifluoroacetato de rac-2-(Benzo-oxazol-2-ilamino)-2-(4-flúor-fenil)-A/-metil-acetamida
HPLC: tR = 4,0 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 300,3(MH+).
Exemplo 123: Trifluoroacetato de rac-A/-alil-2-(benzo-oxazol-2-ilamino)-2-(4-flúor-feniO-acetamida
HPLC: tR = 4,7 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 326,3(MH+).
Exemplo 124: Trifluoroacetato de rac-2-(benzo-oxazol-2-ilamino)-2-(4-flúor-fenil)-A/-(2-trifluorometóxi-benzil)-acetamida
HPLC: tR = 6,3 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 460,4(MH+).
Exemplo 125: Trifluoroacetato de rac-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-/V-ciclo-hexilmetil-2-fenil-acetamidaHPLC: tR = 6,1 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 349,4(MH+).
Exemplo 126: Trifluoroacetato de rac-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-2-fenil-N-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-acetamida
HPLC: tR = 3,9 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 414,4(MH+).
Exemplo 127: Trifluoroacetato de rac-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-N-(3-metil-butil)-2-fenil-acetamida
HPLC: tR = 5,6 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 323,4(MH+).
Exemplo 128: Trifluoroacetato de rac-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-N-fenetil-2-fenil-acetamida
HPLC: tR = 5,6 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 357,4(MH+).
Exemplo 129: Trifluoroacetato de rac-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-N-(3.4-dimetóxi-benzil)-2-fenil-acetamida
HPLC: tR = 5,9 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 403,5(MH+).
Exemplo 130: Trifluoroacetato de rac-2-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-N-(2.3-di-hidro-benzon.41dioxin-2-ilmetil)-2-fenil-acetamida
HPLC: tR = 5,7 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 401,4(MH+).
Exemplo 131: Cloridrato de rac-N-(2,2-difenil-etil)-2-(4-flúor-fenil)-2-(5-metil-tienof2,3-d1-pirimidin-4-ilamino)-acetamida
HPLC: tR = 4,63 minutos (gradiente E), ESI+ MS: m/z = 497,7(MH+).
Exemplo 132: Trifluoroacetato de rac-2-acetilamino-N-benzil-2-fenil-acetamida
À resina 2-amino-N-benzil-N-BAL-2-fenil-acetamida (160 mg,0,128 mmol, carga de 0,8 mmol g~1, preparada de acordo com o exemplo 4a,etapas a e b), é adicionada uma mistura de anidrido acético, piridina e DMA1:1:8 (1,2 ml). A suspensão é agitada por 10 minutos em temperatura ambi-ente. A solução é drenada, solução de acilação fresca (1,2 ml) é adicionada,e a suspensão é agitada por mais 10 minutos. A resina é então drenada elavada com DMA, metanol, água, DCM, metanol e DCM (2x). O produto bru-to é obtido após clivagem em TFA a 20% em DCM (2x 1,5 hora), e purificadopor HPLC preparatória (gradiente G).
A liofilização com terc-butanol gera o composto do título comoum pó incolor. HPLC: tR = 4,0 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 283,1(MH+).
Exemplos 133-134
Os exemplos seguintes são preparados de acordo com os pro-cedimentos descritos no Exemplo 132.
Exemplo 133: Trifluoroacetato de rac-2-acetilamino-N-(2-fenóxi-etil)-2-fenil-acetamida
HPLC: tR = 4,3 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 313,5(MH+).
Exemplo 134: Trifluoroacetato de rac-2-acetilamino-2-fenil-A/-(2-trifluoro-metóxi-benziD-acetamida
HPLC: tR = 5,1 minutos (gradiente D), ESI+ MS: m/z = 367,5(MH+).
Exemplo 135: Fumarato de rac-N-benzil-3-(4-cloro-benzilamino)-3-fenil-propionamida
O composto do título é preparado pelo procedimento descrito noExemplo 99, partindo de ácido 3-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico:Cristais incolores, 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): δ 2,5 (ddd, 2H); 3,45 (ddd,2H); 3,95 (t, 1H); 4,28 (ddd , 2H); 7,0-7,4 (m, 14H); 8,35 (t, 1H), ESI+ MS:m/z = 379,2 (MH+).
Exemplo 136: rac-N-(2,2-difenil-etil)-3-fenil-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-propio-namida
O composto do título é preparado da mesma forma descrita noExemplo 99, partindo de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiônico,2,2-difenil-etilamina e piridina-2-carbaldeído: Cristais incolores, p.f. 68-70°C,1H-RMN (400 MHz; CDCI3): δ 2,65 (dd, 1H); 3,1 (dd, 1H) ;3,2 (dd, 1H); 3,75(m, 2H); 3,8-4,1 (abx, 2H); 4,2 (t, 1H); 6,85 (t, NH); 7,0-7,4 (m, 15H); 7,8 (t,1H); 8,6 (d, 1H) ESI+ MS: m/z = 436,2 (MH+).
Exemplo 137: Benzilamida de ácido 10.11-di-hidro-dibenzofb.flazepina-5-carboxílico
A uma solução de cloreto de 10,11-di-hidro-dibenzo[b,f]azepina-5-carbonila (194 mg, 0,602 mmol, CAS 33948-19-5) em DCM (2 ml), é adi-cionada benzilamina (145 μΙ, 1,32 mmol), e a mistura á agitada em tempera-tura ambiente por 27 horas. A mistura é concentrada in vácuo, e purificadapor cromatografia em sílica-gel (gradiente de hexano/acetato de etila 85:15 -0:100). O composto do título é obtido como um sólido branco. HPLC: tR =3,16 (gradiente c), 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): δ 2,70-2,90 (b, 2H), 3,30-3,50(b, 2H), 4,44 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 7 Hz,1H); ESI+ m/z = 329,2 (MH+).
Exemplo 138: Dicloridrato de /V,^dibenzidril-etano-1,2-diamina
A síntese do composto do título é descrita em EP058373A1 (Ci-ba-Geigy AG).
Cristais incolores: p.f. 282-283°C.
Exemplo 139: Dicloridrato de A/^-Bis-fbis^-flúor-feniO-metilJ-etano-l^-diamina
A síntese do composto do título é descrita em EP058373A1 (Ci-ba-Geigy AG).
Cristais incolores: p.f. 297-298°C.
Exemplo 140: A/,A/'-Bis-[(4-metóxi-fenil)-fenil-metil]-etano-1,2-diamina
A síntese do composto do título é descrita em EP058373A1 (Ci-ba-Geigy AG).Cristais incolores: p.f. 97-98°C.
Exemplo 141: Dimesilato de A/,A^Bis-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-etano-1,2-diamina
(4-Cloro-fenil)-fenil-metanona (21,5 g, 99 mmols) e etano-1,2-diamina (25 ml) são agitados por 20 horas a 180°C. Uma suspensão de bo-roidreto de sódio (13 g) em água (30 ml) é adicionada a uma solução docomposto bruto dissolvido em metanol (300 ml). A mistura é refluída por 1hora. É adicionada água, e a mistura é extraída com cloreto de metileno,seca e evaporada, para gerar 23 g de composto bruto. É acrescentado ácidometanossulfônico a uma solução do composto bruto em acetona. Os cristaisresultantes são o sal de dimetanossulfonato, p.f. 233-235°C, ESI+ MS: m/z = 463 (MH+).
Exemplo 142: di-(trifluoroacetato) de (S,S)-N,N-di-croman-4-il-etano-1,2-diamina
A uma solução resfriada em gelo de (S)-4-aminocromano (200mg, 1,34 mmol) e trietilamina (207 μΙ, 1,47 mmol) em diclorometano seco (5ml), é adicionado lentamente cloreto de oxalila (57 μΙ, 0,67 mmol) por meiode uma seringa hipodérmica. A seguir, a suspensão de cor marrom-escura éagitada por 3 horas em temperatura ambiente sob argônio. A seguir, a mistu-ra de reação é derramada em água gelada. O precipitado é retirado por fil-tração, lavado com água gelada seguida por éter dietílico. O resíduo é secoa vácuo a 50°C de um dia para o outro, para gerar (S,S)-N,N-di-croman-4-il-oxalamida como um pó castanho.
A uma suspensão de (S1S)-N,N-di-croman-4-il-oxalamida (102mg, 0,29 mmol) em THF seco (5 ml), é adicionado lentamente 1 M de com-plexo de borano-THF em THF (4,92 ml, 4,63 mmols) por meio de uma serin-ga hipodérmica sob argônio. Após o término da efervescência, a suspensãoagora incolor espessa é levada ao refluxo e mantida nessa temperatura deum dia para o outro. Após alcançar temperatura ambiente, a mistura de rea-ção incolor transparente é derramada em uma mistura de acetato de etila(25 ml) e água (25 ml). A camada orgânica é separada, e a fase aquosa éextraída duas vezes com acetato de etila (10 ml). Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporadosaté secos. O resíduo é purificado por HPLC preparatória (gradiente F) paragerar o composto do título como um pó incolor, HPLC: tR = 3,35 minutos(gradiente A); ESI+ MS: m/z = 295 (MH+).
Exemplo 143: Dicloridrato de N-benzidril-W-^H-fluoren-g-iO-etano-l ,2-diamina
N'1'-benzidril-etano-1,2-diamina (600 mg, 2 mmols) [preparadade acordo com EP58373A1, Ciba-Geigy AG] é suspensa em 10 ml de DCM.
A essa mistura, 1,4 ml de trietilamina e 9-bromofluoreno (540 mg, 2,2mmols) são adicionados, e a reação é agitada por 22 horas em temperaturaambiente. Subseqüentemente, DCM é adicionado, e a fase orgânica é lava-da com solução concentrada de NaHCO3. A fase aquosa é extraída nova-mente com DCM. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4,filtradas e evaporadas até secas. O resíduo é purificado por cromatografiainstantânea (ciclo-hexano/acetato de etila, 1:1) para gerar o composto dotítulo. Cristais incolores: p.f. 89,0 - 91,1 °C, ESI+ MS: m/z = 391 (MH+).Exemplo 144: A/-benzidril-/V-(10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il)-etano-1,2-diamina
Preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exem-plo 143. Resina incolor, HPLC: tR = 6,55 minutos (gradiente Acetonitrila +AcOH a 0,1%/água + AcOH a 0,1%, Acetonitrila de O a 100% em 8 minutos.Acetonitrila 100% por 2 minutos; coluna :Waters XTerra® MS C 18, 4,6 χ 100mm), ESI+ MS: m/z = 419 (MH+).
Exemplo 145: Benzil-[2-(10,11 -di-hidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-amina
Síntese de acordo com CH368493, Geigy AG, 24.06.1958. ESI+MS: m/z = 329 (MH+).
Exemplo 146: Cloridrato de rac-[2-(10,11-di-hidro-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-propil]-dimetilamina
Síntese de acordo com CH368493, Geigy AG, 24.06.1958. p.f.172- 173°C.
Exemplo 147: Cloridrato de 5-(2-piperidin-1-il-etil)-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina
Síntese de acordo com W. Schindler, Helv. Chim. Acta\ 37,472,481 ,(1954); p.f. 278 - 280°C.
Exemplo 148: Cápsulas macias
Cinco mil cápsulas macias de gelatina, cada uma compreenden-do 0,05 g de ingrediente ativo de um dos compostos de fórmula I menciona-dos nos Exemplos precedentes, são preparadas da seguinte forma:
Composição
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litrosProcesso de preparação: o ingrediente ativo pulverizado é sus-penso em Lauroglicol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., SaintPriest, França) e triturado em um pulverizador úmido para produzir um ta-manho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da misturasão então introduzidas em cápsulas macias de gelatina com o uso de umamáquina de preenchimento de cápsulas.

Claims (11)

1. Uso de uma diamina de fórmula I<formula>formula see original document page 61</formula>em queZ é -C(O)-, -C(S)- ou uma ligação;η é O, 1,2 ou 3;ρ é O ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;R1 representaalquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12)arilóxinão-substituído ou substituído, (C5-C12)heterociclila não-substituída ou subs-tituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)CiCloaIquiIa não-substituída ou substituída, ou (C4-Ci4)arila não-substituída ou substituída;alquenila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídapor alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12arilóxi não-substituído ou substituído, (C5-C12eterociclila não-substituída ousubstituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)CiCloalilnão-substituída ou substituída, ou (C4-C1)arila não-substituída ou substituída;(C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída,(C5-C1)heterociclila não-substituída ou substituída contendo oxi-gênio, enxofre ou nitrogênio,(C4-C1)arila não-substituída ou substituída, ou(C4-C1)hetarila não-substituída ou substituída; eR1 representa hidrogênio, (C4-C1)arila não-substituída ou substi-tuída, (C4-C1)aril alquila não-substituída ou substituída oualquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino ou di-alquil amino; ouR1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-Ci6)heterociclil mono-, di, tri ou tetracíclico não-substituído ou substituído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,R2 representa hidrogênio ou alquila, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída, ou (C4-Ci2)arila não-substituída ou substituída,R3 representa hidrogênio, (C4-Ci6)arila não-substituída ou substi-tuída, (C3-C5)CicIoaIquiIa não-substituída ou substituída, (C5-Ci2)heterociclilanão-substituída ou substituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio; (C4-Ci2)hetarila não-substituída ou substituída; alquila que é não-substituída ousubstituída por hidróxi, amino, (C4-Ci2)arila não-substituída ou substituída,(C4-Ci2)hetarila não-substituída ou substituída ou arila não-substituída ousubstituída; ou R17-C(O)-, em que R17 representa alquila não-substituída ousubstituída, (C4-Ci2)arila não-substituída ou substituída, ou (C4-Ci2)hetarilanão-substituída ou substituída; eR3' representa hidrogênio, alquila, alquil carbonila ou (C4-Ci2)arilalquila não-substituída ou substituída, ouR3 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-Ci2)heterociclil cíclico não-substituído ou substitu-ído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,sendo o referido uso caracterizado pelo fato de que é para a fa-bricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúr-bio ou uma condição na qual o receptor de mGluR7 tem uma participação ouestá implicado.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o distúrbio ou a condição em que o receptor de mGluR7 tem umaparticipação ou está implicado é selecionado de epilepsia, isquemia cerebral,distúrbios oculares, especialmente glaucoma e doenças isquêmicas do olho,prurido, espasmos musculares, convulsões ou dor.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o distúrbio ou a condição em que o receptor de mGluR7 tem umaparticipação ou está implicado é selecionado de processos degenerativosagudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso e doenças psiquiátricas.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fatode que o distúrbio ou condição é selecionado de doença de Parkinson, de-mência senil, doença de Alzheimer1 coréia de Huntington1 esclerose lateralamiotrófica e esclerose múltipla, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade edepressão.
5. Método de tratamento de um distúrbio ou uma condição naqual o receptor de mGluR7 tem uma participação ou está implicado, caracte-rizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo que ne-cessita desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma diamina de fórmula I como definida na reivindicação 1 em forma de ba-se livre ou em forma de sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
6. Diamina, caracterizada pelo fato de que apresenta a fórmula I<formula>formula see original document page 63</formula>em queZ é -C(O)-, -C(S)- ou uma ligação;η é 0, 1, 2 ou 3;ρ é 0 ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;R1 representaalquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-Ci2)arilóxinão-substituído ou substituído, (C5-Ci2)heterociclila não-substituída ou subs-tituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, ou (C4-Ci4)arila não-substituída ou substituída;alquenila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídapor alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12)arilóxi não-substituído ou substituído, (Cs-Ci2JheterocicIiIa não-substituída ousubstituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (Ca-Cs)CicIoaIquiIa não-substituída ou substituída, ou (C4-C^arila não-substituída ou substituída;(Ca-Ce)CiCloaIquiIa não-substituída ou substituída, (C5-C12) hete-rociclila não-substituída ou substituída contendo oxigênio, enxofre ou nitro-gênio, (C4-Ci2)arila não-substituída ou substituída, ou (C4-C12)hetarila não-substituída ou substituída; eR1' representa hidrogênio, (C4-C12)arila não-substituída ou substi-tuída, (C4-C12)ariI alquila não-substituída ou substituída oualquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino ou di-alquil amino; ouR1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-C16)heterociclil mono-, di, tri ou tetracíclico não-substituído ou substituído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,R2 representa hidrogênio ou alquila, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída,R3 representa hidrogênio, (C4-Ci6)arila não-substituída ou substi-tuída, (C3-C5)cicloalquila não-substituída ou substituída, (C5-C12)heterociclilacontendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio; (C4-C12)hetarila não-substituída ousubstituída; alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi, amino,(C4-C12)hetarila ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída; ou R17-C(O)-,em que R17 representa alquila, (C4-C12)arila ou (C4-C12)hetarila; eR3' representa hidrogênio, alquila, alquil carbonila ou (C4-C12)arilalquila não-substituída ou substituída, ouR3 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-C12)heterociclil cíclico não-substituído ou substitu-ído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,desde que, se η for O, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for benzila, R2 forfenila e R1' e R3' forem hidrogênio, então R3 não representará benzila ou a-cetila; se η for O, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for fenetila, R1' for hidrogênio, R2 forfenila e R3' for hidrogênio, então R3 não representará hidrogênio; se η for 1,Z for uma ligação, ρ for 1, R1 for difenil metila e R1', R2 e R3' forem todos hi-drogênios, então R3 não será difenil metila ou benzila; e, se Z for uma Iiga-ção, ρ for 1, R1 e R1' em conjunto representarem a estrutura de subfórmulaIc, X representar -CH2-CH2-, R2 for hidrogênio e η for 1 ou 2, então R3 e R3',juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, não representa-rão piperidinila e R3 e R3' não serão simultaneamente metila;na forma de base livre ou na forma de sal de adição ácida.
7. Diamina de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, carac-terizada pelo fato de que:Z é -C(O)-ou uma ligação;η é O, 1 ou 2;ρ é O ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;R1 representa(C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituí-da por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino, di-(C1-6) al-quil amino, arilóxi, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanila, (C4-C7)cicloalquila ou fe-nila, a qual, ela própria, é não-substituída ou substituída por halogênio, (C1-6)alcóxi ou trifluorometóxi;(C1-6)alquenila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubsti-tuída por (C1-6)alcoxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino, di-(C1-6)alquil amino, arilóxi, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanila, (C4-C7)cicloalquila oufenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou substituída por halogênio, (Ci.6)alcóxi ou trifluorometóxi;(C4-C7)cicloalquila, 1,4-dioxano, naftila, 9H-fluorenila, 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptenila, 2,3-di-hidrobenzo[b]furila, 2,3-di-hidro-cromenila;fenila que é não-substituída ou substituída por fenila ou (C1.6) al-cóxi; oupiperidinila que é não-substituída ou substituída por fenila ou pirimidila; eR1 representa hidrogênio, fenila, benzila ou(C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituí-da por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino; ouR1 e R1', juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ia, lb, Ic ou Id,<formula>formula see original document page 66</formula>em queA representa NeE representa CR4R4', ou A representa CR4R4' eE representa N,G representa uma ligação simples, CHR191 -CH2CH2-, -CH=CH-,S(O)t ou NR20, em que t é O, 1 ou 2, e R19 e R20, independentemente um dooutro, representam hidrogênio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mo-no, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,X representa oxigênio, uma ligação simples, CHR21, -CH=CH- ou-CH2-CH2-, S(0)rou NR22, em que r é O, 1 ou 2, e R21 e R22, independente-mente um do outro, representam hidrogênio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogê-nio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,m é O ou 1,R4 e R4' representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por(C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquilamino,R5 representa hidrogênio, halogênio, (C1-6)alcóxi, fenila ou (C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi,hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,R6 representa hidrogênio, halogênio, fenila ou (C1-6)alquila que énão-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halo-gênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,R7 e R8 representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio, halogênio ou (Ci^)alquila, que é não-substituída ou mono-, di- ou tris-substituída por (Ci^)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1^alquil amino oudi-(Ci-6)alquil amino,R9 e R10 representam, independentemente um do outro, hidro-gênio, halogênio, (Ci^)alcóxi, fenila ou (Ci^)alquila que é não-substituída oumono-, di- ou trissubstituída por (Ci^)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (Ci^)alquil amino ou di-(Ci^)alquil amino,R11 é hidrogênio, halogênio, (Ci^)alcóxi, fenila ou (Ci^)alquilaque é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (Ci^)alcóxi, hidró-xi, halogênio, amino, (Ci^)alquil amino ou di-(Ci.6)alquil amino,R12 é hidrogênio, halogênio, (Ci^)alcóxi, fenila ou (Ci_6)alquilaque é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (Ci.6)alcóxi, hidró-xi, halogênio, amino, (Ci^)alquil amino ou di-(Ci^)alquil amino, eR13 representa hidrogênio ou (Ci.6)alquila que é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituída por (Ci^)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino,(Ci-6)alquil amino ou di-(Ci^)alquil amino,R2 representa hidrogênio ou (Ci.6)alquila, oubenzila, naftila ou fenila, a qual, em cada caso,é não-substituídaou substituída por halogênio, (Ci^)alcóxi, (Ci.6)alquila, hidróxi, trifluorometila,amino, (Ci.6)alquil amino ou di-(Ci^)alquil amino,R3 representa hidrogênio, fluorenila, 2,3-di-hidrocromenila,-1,2,2a, 3,4,5-hexa-hidro-acenaftila, 1,2-di-hidro-acenaftila, tetra-hidronaftilaque é não-substituída ou substituída por (Ci.6)alcóxi; benzoxazolila; ciano-piridila; (Ci-e) alquil tieno[2,3-d]-pirimidila; N-(Ci^)alquil piperidinila, que ésubstituída por fenila; (C3-C4)cicloalquila, que é substituída por fenila; 2,3-di-hidro-indenila; (C1^alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi,amino, naftila, indolila, tiazolila, piridila ou fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por halogênio, fenila, nitro, di-(Ci_6>alquil amino, di-(Ci^)alquil amino (Ci.6)alcóxi, (Ci^)alquila, (Ci-6)alcóxi, triflu-orometila ou trifluorometóxi; ou R17-C(O)-, em que R17 representa (Ci^) al-quila, fenila, indolila ou benzo[b]furila, que, em cada caso, é substituída porciano, carbóxi ou (C1-6)alcóxi carbonila; eR3' representa hidrogênio, (C1-6)alquila, (C1-6)alquil carbonila oubenzila, ouR3 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ie ou If,<formula>formula see original document page 68</formula>em queQ representa NeT representa CR16R16', ou Q representaCR16R16' e T representa N,R14 representa hidrogênio, halogênio, (C1-6)alcoxi, fenila ou (C1-6)alquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi,hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquil amino ou di-(C1-6)alquil amino,R15, R16, R16' R17 e R18 representam, independentemente um dooutro, hidrogênio, halogênio ou (C1-6)alquila, que é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída por (C1-6)alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, (C1-6)alquilamino ou di-(C1-6)alquil amino,desde que, se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for benzila, R2 forfenila e R1' e R3' forem hidrogênio, então R3 não representará benzila ou a -cetila; se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for fenetila, R1' for hidrogênio, R2 forfenila e R3' for hidrogênio, então R3 não representará hidrogênio; se η for 1,Z for uma ligação, ρ for 1, R1 for difenil metila e R1', R2 e R3' forem todos hi-drogênios, então R3 não será difenil metila ou benzila; e, se Z for uma liga-ção, ρ for 1, R1 e R1' em conjunto representarem a estrutura de subfórmulaIc, X representar -CH2-CH2-, R2 for hidrogênio e η for 1 ou 2, então R3 e R3',juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, não representa-rão piperidinila e R3 e R3' não serão simultaneamente metila;na forma de base livre ou na forma de sal de adição ácida.
8. Diamina de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, carac-terizada pelo fato de que:Z é -C(O)- ou uma ligação;η é O1 1 ou 2;ρ é 0 ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;R1 representa(C1-6)alquila que é não-substituída ou mono- ou dissubstituídapor fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou substituída por halogênio,(C1-6)alcóxi ou trifluorometóxi, fenóxi, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxanila ou (C5-C7) cicloalquila;(C1-6)alquenila; naftila, 9H-fluorenila, 10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-heptenila, 2,3-di-hidrobenzo[b]furila, 2,3-di-hidrocromenila;fenila que é não-substituída ou substituída por fenila ou (C1-6)alcóxi; oupiperidinila, que é substituída por pirimidila; eRr representa fenila, hidrogênio ou (C1-6)alquila; ouR1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ia, Ib1 Ic ou Id, em que:A representa NeE representa CR4R4', ou A representa CR4R4' eE representa N,G representa CH2,X representa oxigênio, uma ligação, -CH=CH- ou -CH2-CH2-,m é O ou 1,R4 e R4' representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio ou (C1-6)alquila,R5 representa hidrogênio, (C1-6)alquila, CF3 ou halogênio,R6 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila,R7 e R8 são ambos hidrogênio,R9 e R10 são ambos hidrogênio,R11 é hidrogênio ou (C1-6)alcóxi,R12 representa hidrogênio, eR13 representa hidrogênio ou (C1-6)alquila,R2 representa hidrogênio, (C1-6)alquila, benzila ou fenila, que énão-substituída ou substituída por halogênio,R3 representa hidrogênio, fluorenila, 2,3-di-hidrocromenila,-1 ,2,2a,3,4,5-hexa-hidro-acenaftila, 1,2-di-hidro-acenaftila, tetra-hidronaftilaque é não-substituída ou substituída por (Ci^)alcóxi; benzoxazolila; ciano-piridila; (Ci.6)alquil tieno[2,3-d]-pirimidila; N-(Ci.6)alquil piperidinila, que ésubstituída por fenila; (C3-C4)cicloalquila, que é substituída por fenila; 2,3-di-hidro-indenila; (Ci^)alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi,amino, naftila, indolila, tiazolila, piridila ou fenila, a qual, ela própria, é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por halogênio, fenila, nitro, di-(Ci^)alquil amino, di-(Ci^)alquil amino (Ci^)alcóxi, (Ci^)alquila, (Ci^)alcóxi, triflu-orometila ou trifluorometóxi; ou R17-C(O)-, em que R17 representa (Ci.6) al-quila, fenila, indolila ou benzo[b]furila, que, em cada caso, é substituída porciano, carbóxi ou (Ci.6)alcóxi carbonila; eR3' representa hidrogênio, (Ci.6)alquila, (Ci.6)alquil carbonila oubenzila, ouR3 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam uma estrutura cíclica de fórmula Ie ou If, em que:Q representa NeT representa CR16R16', ou Q representaCR16R16' e T representa N, eR141 R151 R16, R16' R17 e R18 são todos hidrogênio,desde que, se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for benzila, R2 forfenila e R1' e R3' forem hidrogênio, então R3 não representará benzila ou a-cetila; se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for fenetila, R1' for hidrogênio, R2 forfenila e R3' for hidrogênio, então R3 não representará hidrogênio; se η for 1,Z for uma ligação, ρ for 1, R1 for difenil metila e R1', R2 e R3' forem todos hi-drogênios, então R3 não será difenil metila ou benzila; e, se Z for uma liga-ção, ρ for 1, R1 e R1' em conjunto representarem a estrutura de subfórmulaIc, X representar -CH2-CH2-, R2 for hidrogênio e η for 1 ou 2, então R3 e R3',juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, não representa-rão piperidinila e R3 e R3' não serão simultaneamente metila;na forma de base livre ou na forma de sal de adição ácida.
9. Diamina de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, carac-terizada pelo fato de que está na forma de base livre ou em forma de sal deadição ácida farmaceuticamente aceitável, para uso como uma substânciafarmacêutica.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma diamina de fórmula I como definida em reivindicação 6 emforma de base livre ou em forma de sal de adição ácida farmaceuticamenteaceitável e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Processo para a preparação de uma diamina de fórmula I<formula>formula see original document page 71</formula>em queZ é -C(O)-, -C(S)- ou uma ligação;η é O1 1,2 ou 3;ρ é 0 ou 1, desde que ρ seja 1 quando Z for uma ligação;R1 representaalquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12)arilóxinão-substituído ou substituído, (C5-C12)heterociclila não-substituída ou subs-tituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C14)arila não-substituída ou substituída;alquenila, que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídapor alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino, di-alquil amino, (C4-C12)arilóxi não-substituído ou substituído, (C5-C12)heterociclila não-substituída ousubstituída contendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio, (C3-C8)cicloalquila não-substituída ou substituída, ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída;(C3-C5)cicloalquila não-substituída ou substituída, (C5-Ci2)heterociclila não-substituída ou substituída contendo oxigênio, enxofreou nitrogênio, (C4-C12)arila não-substituída ou substituída ou (C4-C12)hetarilanão-substituída ou substituída; eR1 representa hidrogênio, (C4-Ci2)arila não-substituída ou substi-tuída, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída oualquila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída poralcóxi, hidróxi, halogênio, amino, alquil amino ou di-alquil amino; ouR1 e R1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-C16)heterociclil mono-, di, tri ou tetracíclico não-substituído ou substituído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,R2 representa hidrogênio ou alquila, (C4-C12)aril alquila não-substituída ou substituída ou (C4-C12)arila não-substituída ou substituída,R3 representa hidrogênio, (C4-C16)arila não-substituída ou substi-tuída, (C3-C5)cicloalquila não-substituída ou substituída, (C5-C12)heterociclilacontendo oxigênio, enxofre ou nitrogênio; (C4-C12)hetarila não-substituída ousubstituída; alquila que é não-substituída ou substituída por hidróxi, amino,(C4-C12)arila, (C4-C12)hetarila ou arila não-substituída ou substituída; ou R17-C(O)-, em que R17 representa alquila, (C4-C12)arila ou (C4-C12)hetarila; eR3' representa hidrogênio, alquila, alquil carbonila ou (C4-Ci2)arilalquila não-substituída ou substituída, ouR3 e R3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexa-dos, formam um grupo (C5-C12)heterociclil cíclico não-substituído ou substitu-ído que contém pelo menos um átomo de nitrogênio,desde que, se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for benzila, R2 forfenila e R1' e R3' forem hidrogênio, então R3 não representará benzila ou a-cetila; se η for 0, Z for -C(O)-, ρ for 1, R1 for fenetila, R1' for hidrogênio, R2 forfenila e R3' for hidrogênio, então R3 não representará hidrogênio; se η for 1,Z for uma ligação, ρ for 1, R1 for difenil metila e R1', R2 e R3' forem todos hi-drogênios, então R3 não será difenil metila ou benzila; e, se Z for uma liga-ção, ρ for 1, R1 e R1' em conjunto representarem a estrutura de subfórmulaIc, X representar -CH2-CH2-, R2 for hidrogênio e η for 1 ou 2, então R3 e R3',juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, não representa-rão piperidinila e R3 e R3' não serão simultaneamente metila; sendo o referi-do processo caracterizado pelo fato de quea) Z é C(O) e os outros radicais e símbolos possuem os signifi-cados apresentados para um composto de fórmula I acima que compreendea etapa de reação de um haleto de fórmula<formula>formula see original document page 73</formula>em que η, ρ, Z, R11 R1 e R2 são definidos como para um composto de fórmu-la I acima, e Y é Cl, Br ou I com uma amina de fórmula Ill<formula>formula see original document page 73</formula>em que R3 e R3 são definidos como para um composto de fórmula I acima;b) em que Z é C(O) e os outros radicais e símbolos possuem ossignificados apresentados para um composto de fórmula I acima, é prepara-do por acoplamento de um ácido carboxílico de fórmula IV<formula>formula see original document page 73</formula>em que n, p, R3, R3 e R2 são como definidos acima para um composto defórmula I, com uma amina primária ou secundária de fórmula V<formula>formula see original document page 73</formula>em que R1 e R1 são como definidos acima para um composto de fórmula I;c) em que Z é C(O)1 R3 é R17-C(O)-, em que R17 representa al-quila não-substituída ou substituída, ou R3 é alquila que é não-substituída ousubstituída por hidróxi, amino, (C4-C^arila não-substituída ou substituída,(C4-Ci2)hetarila não-substituída ou substituída ou arila não-substituída ousubstituída, R3' é hidrogênio e os outros radicais e símbolos possuem ossignificados apresentados para um composto de fórmula I acima, é sintetiza-do por alquilação, alquilação redutora ou acilação da diamina de fórmula I,em que R3 e R3' são ambos hidrogênio, com um agente alquilante, um com-posto carbonila ou um agente de acilação;d) em que Z é C(O), ρ é O e os outros radicais possuem os signi-ficados apresentados para um composto de fórmula I acima, podem ser pre-parados por reação de um cloreto de carbamoíla de fórmula Vl<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1 e R1 são definidos como acima para um composto de fórmula I,com uma amina primária ou secundária de fórmula Ill<formula>formula see original document page 74</formula>em que R3 e R3 são como definidos acima para um composto de fórmula I;oue) em que Z é uma ligação e os outros radicais possuem os sig-nificados apresentados para um composto de fórmula I acima, é preparadosubmetendo-se uma diamina de fórmula Vll<formula>formula see original document page 74</formula>em que n, p, R1 e R2 são como definidos acima para um composto de fórmu-la I, alquilação ou acilação para gerar diaminas de fórmula I;em que os compostos de partida de fórmula Il a Vll tambémpodem estar presentes com grupos funcionais na forma protegida, senecessário, e/ou na forma de sais, desde que esteja presente um grupoformador de sal e que seja possível a reação na forma de sal;em que quaisquer grupos de proteção em um derivado protegidode uma diamina da fórmula I são removidos;e, se desejado, uma diamina livre de fórmula I é convertida emum sal, um sal passível de obtenção de uma diamina de fórmula I éconvertido no sal livre de diamina ou outro sal, e/ou uma mistura de diami-nas isoméricas de fórmula I é separada nos isômeros individuais.
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