CH368493A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Iminodibenzylderivates - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung     eines    neuen     Iminodibenzylderivates       Die vorliegende     Erfindung    bezieht sich     auf        ein     Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivates des       Iminodibenzyls    mit     wertvollen    pharmakologischen  Eigenschaften.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das  bisher nicht bekanntgewordene     5-(a-Dimethylamino-          methyl    -     äthyl)    -     iminodibenzyl        [5-(a-Dimethylamino-          methyl    -     äthyl)    -10,11-     dihydro-5-dibenzo[b,f]        azepin]     der Formel  
EMI0001.0018     
    die sedative Wirkung seiner bekannten     Isomeren    und  Homologen erheblich zu steigern vermag.

   Es eignet  sich insbesondere in Kombination mit dem     isomeren          5-(ss-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl    oder     5-(y-          Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl    zur Behand  lung von gewissen Formen von     Geisteskrankheiten,     vor allem Gemütsdepressionen, wobei sich solche  Kombinationen durch gute therapeutische Wirkung  und das Fehlen vegetativer Nebenwirkungen aus  zeichnen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur     Herstellung     einer Verbindung der Formel I ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     5-(a-Methylaminomethyl-äthyl)-          iminodibenzyl        methyliert.    Die     Methylierung    kann di  rekt, z. B. mit     Dimethylsulfat    oder mit einem     Me-          thylhalogenid,    oder reduktiv, z. B. mit Formaldehyd,  in Ameisensäure und Reduktion des erhaltenen 5-(a  N-Formyl-methyl-aminomethyl-äthyl)-iminodibenzyls    mit einem     Alkalimetall-Erdmetallhydrid,    z.

   B.     Li-          thiumaluminiumhydrid,    durchgeführt werden.  



  Die hier als Ausgangsstoff benötigte     Monomethyl-          aminoverbindung    kann ihrerseits wiederum in ana  loger Weise durch direkte     Methylierung    oder durch       Formylierung    und anschliessende Reduktion der       Formylaminoverbindung    aus dem     5-(a-Aminomethyl-          äthyl)-iminodibenzyl    hergestellt werden.

   Die     Methy-          lierung    dieser primären     Aminoverbindung    mit     Di-          methylsulfat    oder einem     -Methylhalogenid    kann na  turgemäss in     einem    einzigen Arbeitsgang ohne Isolie  rung der als Zwischenprodukt auftretenden     Mono-          methylaminoverbindung    zur als Endstoff gewünsch  ten     Dimethylaminoverbindung    führen.

   Die weiter  oben als Zwischenprodukt genannte     N-Formyl-          methylaminoverbindung        kann    nicht nur durch     For-          mylierung    der     Monomethylaminoverbindung,    son  dern ferner auch durch     Methylierung    der aus der pri  mären     Aminoverbindung    leicht     erhältlichen        Formyl-          aminoverbindung    hergestellt werden.  



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die  Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich     zu        Volum-          teilen    wie g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  a) 97,5 Teile     Iminodibenzyl    werden in 1200  Teilen Eisessig unter gelindem Erwärmen gelöst, und  die Lösung wird auf 20      abgekühlt.    Dann werden  unter     Rühren    34     Volumteile        Acetaldehyd    zugegeben,  und anschliessend wird eine Lösung von 50 Teilen       Kaliumcyanid    in 80 Teilen Wasser derart     zutropfen     gelassen, dass die Temperatur unterhalb 30  bleibt.

    Nach     fünfstündigem    Rühren gibt man 17     Volumteile          Acetaldehyd,    gefolgt von 25 Teilen     Kaliumcyanid        in     40 Teilen Wasser, und nach weiteren 4-5 Stunden  nochmals 14     Volumteile        Acetaldehyd    und 25 Teile       Kaliumcyanid    in 40 Teilen Wasser zu und rührt     noch         etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Die  dabei eingetretene     Kristallisation    wird durch Kühlen  und tropfenweise Zugabe von etwa 800 Teilen  Wasser vervollständigt. Der Niederschlag wird abge  saugt und mit Wasser gewaschen.

   Das so erhaltene       5-(a-Cyano-äthyl)-ininodibenzyl        schmilzt    bei 80 bis  82 . Nach Umkristallisation aus     Äther-Methanol     oder aus     Äther-Petroläther    erhält man es in Prismen  vom     Smp.    80-81 .  



  b) 5 Teile     5-(a-Cyano-äthyl)-iminodibenzyl    wer  den in Gegenwart von 3-5 Teilen     Raney-Nickel    in  einer Mischung von 50 Teilen Wasser, 1,7 Teilen  Ammoniak und 170 Teilen     Dioxan    bei 60-100  und  30-140     atm.    Druck, z. B. bei 80  und etwa 140     atm.     Druck, während 30 Minuten hydriert. Nach dem Er  kalten wird vom Katalysator     abfiltriert,    das Filtrat  eingedampft, der Rückstand in 100     Volumteilen     Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit  50     Volumteilen    2n     Salzsäure    ausgeschüttelt. Hierbei  fällt ein Teil des Amins als Hydrochlorid kristallin  aus.

   Der Niederschlag wird     abfiltriert,    das Filtrat in  Phasen getrennt und die ätherische Phase nochmals  mit 25     Volumteilen    2n     Salzsäure    und hierauf mit  Wasser     extrahiert.     



  Die vereinigten     salzsauren    und     wässrigen    Auszüge  werden     alkalisch    gestellt und     ausgeäthert,    der Äther  extrakt mit wenig Wasser gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und     mit    2     Volumteilen    5,6n     äthano-          lischer    Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid  kristallin oder amorph ausfällen kann. Die     Flüssigkeit     wird     abdekantiert    und der Rückstand mit Aceton  angerieben. Hierauf wird das rohe Hydrochlorid ab  filtriert und aus Wasser oder aus Methanol unter Zu  satz von Äther umkristallisiert.

   Man erhält dabei das  Hydrochlorid des     5-(a-Aminomethyl-äthyl)-iminodi-          benzyls    in Prismen vom     Smp.    228-230 .  



  c) 125 Teile des obigen Amins werden aus der  entsprechenden Menge Hydrochlorid     freigesetzt    und  in 75     Volumteilen    Benzol gelöst. Zu dieser Lösung  fügt man 14,7 Teile feingepulvertes     calc.        Natrium-          carbonat,    erwärmt das     Gemisch    unter Rühren auf  50  und lässt eine Lösung von 9,6     Volumteilen     (= 12,6 Teile)     Dimethylsulfat        zutropfen.    Hierbei lässt  man die Temperatur nicht über 60  steigen und er  wärmt das Reaktionsgemisch nach Abklingen der       exothermen    Reaktion noch etwa 4 Stunden auf 50  bis 60 ,

       kühlt    es dann ab und versetzt es mit so  viel Wasser, dass der Niederschlag gelöst wird.  Hierauf werden die Phasen getrennt, die     wässrige     Phase mit Äther extrahiert und der Ätherauszug mit  der     Benzollösung    vereinigt, mit etwas Wasser ge  waschen, getrocknet und eingedampft. Das     5-(a-Di-          methylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl    bleibt als  Öl zurück.

   Es wird durch     Versetzen    mit     äthanolischer     Salzsäure in das Hydrochlorid     übergeführt    und dieses  aus     Aceton-Äther    oder aus     Methanol-Aceton-Äther          umkristallisiert,    wobei es in     hexagonalen    Platten vom       Smp.    185-187  erhalten wird.  



  Das als Ausgangsstoff für die     Methylierung     gemäss Beispiel 1 c) benötigte primäre     Amin    kann    anstatt nach Beispiel 1 b) beispielsweise auch in fol  gender Weise erhalten werden:  50 Teile     5-(a-Cyano-äthyl)-iminodibenzyl    werden  in 600     Volumteilen        abs.    Äther gelöst und zu einer  Lösung von 12,5 Teilen     Lithiumaluminiumhydrid    in  300     Volumteilen        abs.    Äther so     zugetropft,    dass der  Äther gelinde siedet.

   Nach     beendigtem        Zutropfen     wird die Reaktionslösung 4 Stunden unter     Rückfluss     gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und  zur Zerstörung des überschüssigen     Lithiumalumi-          niumhydrids    tropfenweise mit 60     Volumteilen    Me  thanol in 200     Volumteilen    Äther versetzt.

   Darauf  werden 75 Teile Wasser     zugetropft,    der Nieder  schlag wird     abfiltriert,    das Filtergut mit Äther ge  waschen und das Filtrat mit 120     Volumteilen    4n  Salzsäure durchgeschüttelt, wobei ein dicker Kristall  brei entsteht, der     abfiltriert    und mit 100     Volumteilen          20o/oiger        Natriumchloridlösung    gewaschen wird. Das  erhaltene Hydrochlorid des     5-(a-Aminomethyl-äthyl)-          iminodibenzyls    weist nach Trocknen den     Smp.    228  bis 230  auf.  



  <I>Beispiel 3</I>  a) 10 Teile des nach Beispiel 1 b) erhaltenen  5 - (a -     Aminomethyl-äthyl)-iminodibenzyls    werden in  100 Teilen     Methylformiat    12 Stunden unter     Rückfluss     gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch einge  dampft und der Rückstand aus wenig Äther kristalli  siert, wobei man das     5-(a-Formylaminomethyl-äthyl)-          iminodibenzyl    vom     Smp.    114-l15  erhält.  



  b) 5 Teile dieser     Formylverbindung    werden in  50 Teilen     Tetrahydrofuran    gelöst, unter Rühren zu  einer Lösung von 1,6 Teilen     Lithiumaluminiumhydrid          zugetropft    und das Ganze 5 Stunden unter     Rückfluss     gekocht.

   Nach dem Erkalten lässt man 1,6 Teile Me  thanol, gelöst in 10 Teilen     Tetrahydrofuran,    zu  tropfen,     setzt    hierauf 1,6 Teile Wasser zu, filtriert  das     Aluminiumhydroxyd    ab und extrahiert das Filtrat  nach Zusatz von 100 Teilen Äther mit verdünnter       Salzsäure.    Der saure Auszug wird alkalisch gestellt,  mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt einge  dampft.

   Das zurückbleibende rohe     5-(a-Methyl-          aminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl    wird mittels     ätha-          nolischer        Chlorwasserstofflösung    in das Hydrochlorid  umgewandelt, welches nach Kristallisation aus     Me-          thanol-Aceton    bei 229-231      schmilzt.     



  c) 5 Teile der freien     Methylaminoverbindung     werden in 50 Teilen     Methylformiat    48-72 Stunden  unter     Rückfluss    gekocht, das Reaktionsgemisch wird  eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen  und die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure extra  hiert. Hierauf wird die Ätherlösung eingedampft,  wobei man das amorphe     5-[a-(N-Formyl-methyl-          aminomethyl)-äthyl]-iminodibenzyl    erhält.  



  d) 4 Teile der rohen     Formylmethylaminoverbin-          dung    werden in 50 Teilen Äther gelöst, zu einer Lö  sung von 1,5 Teilen     Lithiumaluminiumhydrid    rasch       zugetropft,    und das Reaktionsgemisch wird 5 Stun  den unter     Rückfluss    gekocht. Hierauf wird es mit  1,5 Teilen Methanol in 10 Teilen Äther zersetzt und  nach Zugabe von 1,5 Teilen Wasser filtriert. Das      Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, der  saure Extrakt alkalisch gestellt,     ausgeäthert    und die  Ätherlösung eingedampft.

   Der Rückstand stellt das  rohe     5-(a-Dimethylaminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl     dar, welches mittels     äthanolischem    Chlorwasserstoff  in sein Hydrochlorid übergeführt werden kann.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-(a-Dimethyl- aminomethyl-äthyl)-iminodibenzyl der Formel EMI0003.0006 dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(a-Methylamino- methyl-äthyl)-iminodibenzyl methyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Methylierung direkt, z. B. mit Dimethylsulfat oder mit einem Methylhalogenid, durchgeführt wird.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass eine reduktive Methylierung, z. B. mit Formaldehyd in Ameisensäure und Reduktion des erhaltenen 5-(a-N-Formyl-methylaminomethyl- äthyl)-iminodibenzyls mit einem Alkalimetall-Erd- metallhydrid, durchgeführt wird. 3.

   Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetall - Erdmetallhydrid Lithiumaluminiumhy- drid verwendet.