BRPI0616646A2 - compostos, composição farmacêutica, uso e processo de fabricação de antagonistas de receptores de mch seletivos - Google Patents

compostos, composição farmacêutica, uso e processo de fabricação de antagonistas de receptores de mch seletivos Download PDF

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Nader Fotouhi
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Kyungjin Kim
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Kshitij Chhabilbhai Thakkar
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO E PROCESSO DE FABRICAçãO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE MCH SELETIVOS. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I). Em que A, R~ 1~, R~ 2~, R~ 4~, R~ a~ e R~ b~ são aqueles descritos no relatório descritivo, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos, e composições farmacêuticas que os contêm são úteis para o tratamento da obesidade, hiperfagia, ansiedade, depressão e desordens e doenças relacionadas.

Description

COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO E PROCESSO DEFABRICAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE MCH SELETIVOS
A presente invenção refere-se a antagonistas dehormônio concentrador de melanina e a seus derivados. Osantagonistas e respectivos derivados são úteis para otratamento da obesidade, hiperfagia, ansiedade, depressãoe desordens e doenças a relacionadas.
O hormônio concentrador de melanina (MCH) é umpeptideo cíclico que foi primeiramente isolado dapituitária do salmão (Oncorhynchus keta - Kawauchir Nature305, 321-333) . A seqüência para MCH foi mostrada comosendo idêntica em todos os peixes teleósteos onde causagranulação da melanina e, então regula a mudança decoloração. Relatos recentes também sugerem que o MCHdesempenha um papel na absorção de alimentos nosteleósteos. 0 MCH também inibe a liberação de ACTH atuandoentão como um antagonista de alfa-MSH. 0 MSH foisubseqüentemente identificado em mamíferos como umnonapeptídeo. 0 primeiro receptor MCH (depois denominadoMCHRl) é um receptor acoplado a uma G-proteína (GPCR) efoi identificado utilizando uma técnica de "farmacologiareversa". Isto é, foi demonstrado que o ligante natural deGPCR órfão, SLC-I, foi o MCH em mamíferos. Em seqüência aesta determinação, um segundo receptor MCH (MCHR-2) foiidentificado. 0 papel do MCH no comportamento alimentarem animais foi objeto de investigação por alguns anos(Qu,et al. (1996) Nature, 380: 243-247; Rossi et al. (1997)Endocrinology 138: 351-355; Shimada et al. (1998) Nature396: 670-674). 0 MCH é predominantemente expresso nohipotálamo lateral e a zona incerta do sistema nervosocentral (SNC). A administração central é conhecida paraestimular o equilíbrio de energia. MCH é regulado nohipotálamo lateral durante o jejum. (Rossi et al. (1997)Endocrinology 138: 351-355). Experimentos anestésicosmostraram que camundongos carecem de peptídeos MCH sãomagros, hipofágicos e mantêm taxas metabólicas elevadas.
Os níveis de mRNA MCH são aumentados tanto em camundongosnormais quanto obesos. Camundongos transgênicos quesobreexpressam MCH são obesos e também resistentes àinsul ina. Animais geneticamente alterados que carecem dogene que codifica o receptor MCH são moderadamentehiperfágicos, mas mostram resistência a se tornarem obesose possuem um taxa metabólica aumentada (Shimada et al.(1998) Nature 396: 670-674). Era considerado que o MCHexercia seus respectivos efeitos no comportamentoalimentar por meio de aglutinação de um receptor MCH(MCHR1 ou MCHR2) resultando em mobilização de cálciointracelular e uma redução concomitante nos níveis de AMPcíclicos. A consistência de tais descobertas sugere que oantagonismo MCH poderia seguramente levar á perda de pesoem humanos. Também em amparo a este aspecto, um número deestudos descrevem estatisticamente uma reduçãosignificativa da absorção de alimentos em roedores seguidode administração aguda de antagonistas de receptores deMCH e/ou uma redução estatisticamente significativa dopeso corporal após a administração crônica de pequenasmoléculas de antagonistas de receptor MCH (Borowsky et al.(2002) Nature Medicine 8 (8):825-830; Souers et al. (2005)Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 2752-2757, Vasudevan et al.(2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 4174-4179, Kym et al.(2005) J. Med. Chem. 5888-91; McBriar et al. (2005) J.Med. Chem. 48: 2274); Takekawa et al. (2002) Eur. J.Pharmacol. 438(3): 129-135; Kowalski et al. Eur. J.Pharmacol. (2004) 497: 41-47). O papel preciso do MCH naatenuação da absorção de alimentos não é claro a partirdestes estudos porque as pequenas moléculas deantagonistas de receptor MCH são descritas tanto 1) nãoseletivo para o receptor MCH ou 2) não são descritos dadosde seletividade.
Além disso, o antagonismo de MCHRl com uma moléculapequena é agora reconhecido como uma estratégia promissorapara o tratamento da obesidade. A citações a seguirrelatam antagonistas de receptor de MCH: Kato et al., WO2001/21577; Chen et al., WO 2002/089729; Collins et al.,WO 2003/105850; Souers et al., US 2005/0137243; Hulme etal., WO 2005/019167; Tempest et al., WO 2005/019240;Barvian et al., WO 2004/092181; Barvian et al. WO2005/042541; McKittrick et al., WO 2002/051809; Sasikumaret al. WO 2005/034947; Devita et al., WO 2003/045313;Gillig et al., W02005/040257; and Schwink et al., WO2004/072025.
O MCH tem sido reportado como modulador decomportamento e estados de doença que não a hiperfagia ea obesidade. Os antagonistas de MCHRl tem sido reportadoscomo inibidores do comportamento em roedores que modelam adepressão e a ansiedade em humanos (Hervieu (2003) ExpertOpinion on Therapeutic Targets 7(4), 495-511 andreferences therein; Georgescu et al. (2005) Journal ofNeuroscience 25(11), 2933-2940; Chaki et al. (2005)Journal of Pharm. and Exptl. Therapeutics 313, 831-839).Estes modelos de roedores incluem testes de nado forçado,vocalização e vários modelos de interação social. Estudosrecentes também apoiam um papel do MCHRl na cognição(Adamantidis et al. (2005) European Journal ofNeuroscience 21, 2837-2844).
Ainda há uma necessidade de proporcionar antagonistasde receptores de MCH seletivos para direcionar o papel doreceptor MCH na absorção de alimentos e na regulação dopeso corporal. Diferentemente da quatindade de medicaçõesexistentes destinadas a perda de peso, crê-se que umantagonista de receptor MCH possa proporcionar um meio deseguramente reduzir a absorção de alimentos e o pesocorporal humano. Tais antagonistas de receptor MCH seriamúteis para o tratamento de, por exemplo, obesidade,hiperfagia, ansiedade, depressão e desordens relacionadas.
Em uma modalidade da presente invenção é proporcionadoum composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 é benzimidazola ou azabenzimidazola,não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída comum grupo selecionado a partir de um grupo que consistede halogênio, hidroxila, -SCH3, -SO2CH3, fenila, (C3-C6)-cicloalquila, oxigênio, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alkoil, (C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila and(C1-C6) -alquila substituted with hidroxil;
R2 is selected from the group consisting of hidrogênio,halogênio, (C1-C6) alquila, hidroxil, halogênio-(C1-C6) -alquila, (C1-C6) alquila substituted with hidroxil,-OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6) alcóxi, -CH2OHand
-CH2OCH3;
A is C-R3 or N;
one of R3 or R4 is hidrogênio or halogênio and the otherone is selected from the group consisting ofhidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila, -CN, -NH2, -
NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 e azaindano;
R5 é selecionado a partir de um grupo que consiste de (C1-C6) -alquila, halogênio- (C1-C6) -alquila,(C1-C6)-alquila substituída com hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, um heterociclo que é umanel heteroaromático de 5 ou 6 membros conectado a umcarbono do anel que possui de 1 a 3 heteroátomos noanel selecionados a partir de um grupo que consiste deS, N e 0; e
Ra e Rb são hidrogênio ou Ra e Rb são substituídos por umaligação -C-C- para formar uma dupla ligação entre osátomos de carbono Ra e Rb que estão conectados;
E seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma outra modalidade da presente invenção, éproporcionada uma composição farmacêutica que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto deacordo com a Fórmula (I) ou um de seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e um veiculofarmaceuticamente aceitável.
Ainda em uma outra modlidade da presente invenção, éproporcionado um método para o tratamento da obesidade emum paciente que necessita de tal tratamento, compreendendoa administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de acordo com a fórmula (I) ou seu salfarmaceuticamente aceitável no paciente necessitado.
Em uma outra modalidade da presente invenção, sãoproporcionados compostos de fórmula para o uso comosubstâncias terapeuticamente ativas.
Em uma outra modalidade, é proporcionado o uso de umcomposto de fórmula (I), de acordo com a presente invençãopara a preparação de medicamentos para o tratamento deobesidade, hiperfagia, ansiedade, depressão e desordensrelacionadas e doenças.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-sea um processo para a preparação de compostos de fórmula(I) .
Em uma outra modalidade da presente invenção, éproporcionado um composto da fórmula (I-B):(I-B))<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R1 é benzimidazola ou azabenzimidazola, não substituído oumono-, di- or trissubstituído com um grupo selecionado apartir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila, -SCH3, fenil, (C3-C6) cicloalquila, oxigênio, (C1-C6) alcóxi,(C1-C6) alquila ramificada ou não ramificada e (C1-C6) alquilaramificada ou não ramificada substituída com hidroxila;R2 é hidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila substituída ou10 não substituída, hidroxila, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3,OSO2CH3, (C1-C6) alcóxi, -CH2OH or -CH2OCH3;R3 é H ou halogênio;
R4 é hidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 ou azaindano;R5 é (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C3-C6) cicloalquilasubstituídos ou não substituídos, ramificados ou nãoramificados; heterociclo não substituído saturado,insaturado ou heterociclo parcialmente saturado que é umanel heteroaromático de 5 ou 6 membros conectado a umcarbono do anel que possui de 1 a 3 heteroátomos do anelselecionados a partir de um grupo que consiste de S, Ne 0;
E seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Deve ser entendido que a terminologia empregadapresentemente é para fins de descrição das modalidadesparticulares, e não pretendem ser limitativas. Também,apesar de quaisquer métodos, dispositivos e materiaissimilares ou equivalentes àqueles descritos presentementepossam ser utilzados na prática ou em testes da invenção,serão descritos os métodos preferidos, dispositivos emateriais.
Conforme utilizado presentemente, o termo "alquila"significa, por exemplo, um radical hidrocarbil ramificado,não ramificado, saturado ou insaturado (por exemplo,alquenil ou alquinil) que pode ser substituído ouinsubstituído. 0 grupo alquila, mais preferivelmente Ci toCio-alquila, mais preferivelmente Ci a C6-alquila, maispreferivelmente metila, etila, propila (n-propila ouisopropila), butila (n-butila, isobutila ou butilaterciária) ou pentila (incluindo n-pentila e isopentila),mais preferivelmente, metila. Será apreciado, portanto,que o termo "alquila" conforme utilizado presentementeinclui alquila (ramificada ou não ramificada) , alquenila(ramificada ou não ramificada) e alquinila (ramificada ounão ramificada).
Conforme utilizado presentemente, o termo "arila"significa, por exemplo, um grupo aromático carbocíclicosubstituído ou não substituído, tal como fenil ou naftil,ou um grupo heteroaromático substituído ou não substituídocontendo um ou mais preferivelmente um, heteroátomo, talcomo piridil, pirrolil, furanil, thienil, thiazolil,isothiazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil,thiadiazolil pirazolil, imidazolil, triazolil, pirimidinilpiridazinil, pirazinil, triazinil, indolil, indazolil,quinolil, quinazolil, benzimidazolil, benzothiazolil,benzisoxazolil e benzisotiazolil.
Os grupos alquila e arila podem ser substituídos ounão substituídos. Onde substituídos estes serãogeralmente, por exemplo, de 1 a 3 substituintes presentes,preferivelmente 1 substituinte. Substituintes podemincluir, por exemplo: grupos contendo carbono tais comoalquila alquila, arila, arilalquila (por exemplo, fenilsubstituída ou não substituída, benzil substituído ou enão substituído); átomos de halogênio e grupos que contêmhalogênio tais como halogênioalquila (por exemplo,triflúormetil); grupos contendo oxigênio tais como álcoois(por exemplo, hidroxila, hidroxialquila,aril(hidroxil)alquila), éteres (por exemplo alcóxi,ariloxi, alcóxialquila, ariloxialquila) , aldeídos (porexemplo, carboxaldeído), cetonas (por exemploalquilacarbonil, alquilacarbonilalquila, arilcarbonil,arilalquilacarbonil, aricarbonilalquila), ácidos (porexemplo, carboxi, carboxialquila), derivados de ácido taiscomo ésteres (por exemplo alcóxicarbonil,alcóxicarbonilalquila, alquilacarboniloxi,alquilacarboniloxialquila), amidas (por exemploaminocarbonil, mono- ou di-alquilaaminocarbonil,aminocarbonilalquila, mono- ou di-alquilaaminocarbonilalquila, arilaminocarbonil),carbamatos (por exemplo alcoxicarbonilamino,arloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- ou di-alquilaaminocarboniloxi, arilminocarbonloxi) e uréias (porexemplo mono- or di- alquilaaminocarbonilamino ouarilaminocarbonilamino); grupos contendo nitrogênio taiscomo aminas (por exemplo amino, mono- ou di-alquilaamino,aminoalquila, mono- ou di-alquilaaminoalquila), azidas,nitriles (por exemplo ciano, cianoalquila), nitro; gruposcontendo enxofre tais como tióis, tioéteres, sulfóxidos esulfonas (por exemplo alquiltio, alquilsulfinil,alquilsulfonil, alquiltioalquila, alquilsulfinilalquila,alquilsulfonilalquila, ariltio, arisulfinil, arisulfonil,aritioalquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila);e grupos heterociclos que contêm um ou mais,preferivelmente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil,furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, thiazolil,isotiazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil,aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, pirrolinil,imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil,tetrahidrofuranil, piranil, pironil, piridil, pirazinil,piridazinil, piperidil, hexahidroazepinil, piperazinil,morfolinil, tianaftil, benzofuranil, isobenzofuranil,indolil, oxiindolil, isoindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopiranil, coumarinil, isocoumarinil,quinolinil, isoquinolinil, nafftridinil, cinolinil,quinazolinil, piridopiridil, benzoxazinil, quinoxalinil,cromenil, cromanil, isocromanil, ftalazinil e carbolinil).
Conforme utilizado presentemente, o termo "alcóxi"significa o grupo -O-alquila, em que alquila possui osignificado conforme definido anteriormente. Os preferidossão os grupos (C1-C6 -alcóxi. Exemplos de grupos alcóxiinferiores, são, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi,isopropoxi, butoxi, isobutoxi e hexiloxi, com metoxi sendoespecialmente preferido.
The term "alcoil" significa o grupo -CO-alquila, e quealquila possui significado conforme definidoanteriormente. Um grupo alcoila é o grupo cetila (-CO-CH3).Conforme utilizado anteriormente, o termo "halogênio"significa, por exemplo, radicais flúor, cloro, bromo ouiodo, preferivelmente os radicais flúor, cloro ou bromo,mais preferivelmente os radicais flúor ou cloro.
Conforme utilizado presentemente, o termo"cicloalquila" ou " (C3-C6)-cicloalquila" significa umradical carbociclico monovalente de três a seis,preferivelmente de três a cinco átomos de carbono. Estetermo é também exemplificado por radicais tais comociclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil, com ociclopropil sendo especialmente preferido.
O termo "halogenioalquila" ou "halogenio-(Ci-C6) -alquila" refere-se refers a grupos alquila conformedefindios anteriormente os quais são mono- oumultiplamente substituídos com radicais halogênio,preferivelmente com radicais flúor ou clor, maispreferivelmente com flúor. Exemplos de gruposhalogenioalquila inferiores são, por exemplo -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 e os gruposespecificamente exemplificados presentemente.
O termo "anel heteroaromático de 5 ou 6 membros"refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros quecompreende um, dois ou três átomos selecionados a partirde enxofre, nitrogênio e oxigênio. Exemplos de tais anéisheteroaromáticos são furil, piridil, pirazinil,pirimidinil, piridazinil, tienil, isoxazolil, thiazolil,isotiazolil, oxazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil,oxadiazolil, oxatriazolil, tetrazolil, pentazolil epirrolil. 0 tienil é especialmente preferido.
Os compostos da fórmula (I), em que Ra e Rb, sãosubstituídos por uma ligação -C-C- para formar uma ligaçãodupla entre os átomos de carbono Ra e Rb conectados, são oscompostos que possui a fórmula (I-C):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que A, R1 e R2 e R3 são conforme definidos anteriormente.
"Farmaceuticamente aceitável", tal como em veículo,excipiente, etc., farmaceuticamente aceitáveis significafarmacologicamente aceitável e substancialmente não tóxicoa um indivíduo em quem o composto em particular éadministrado.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais deadição ácida convencionais ou sais de adição básica queretêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostosde fórmula (I) e são formados a partir de ácidos orgânicosou inorgânicos não tóxicos ou bases orgânicas ouinorgânicas não tóxicas adequados. Uma amostra de sais deadição ácida inclui aquela derivada de ácidos inorgânicostais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácidoiodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido sulfâmico, o ácidofosfórico e o ácido nítrico, o ácido metanossulfônico, oácido oxálico, o ácido succínico, o ácido cítrico, o ácidomálico, o ácido láctico, o ácido fumárico e outros. Umaamostra de sais de adição básica incluem aqueles derivadosde amônio, potássio, sódio, e hidróxidos quaternários deamônio, tais como, por exemplo, hidróxido detetrametilamônio. A modificação química de um compostofarmacêutico (i.e., a droga) dentro do sal é uma técnicabem conhecida que é utilizada na tentativa de melhorar aspropriedades que envolvem a estabilidade química oufísica, por exemplo, caráter higroscópico, fluidez ousolubilidade dos compostos. Ver, por exemplo, H. Ansel et.al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995) nas pp. 196 e 1456-1457.
Em uma modalidade preferida, a presente invençãorefere-se a um composto da fórmula (I), em que Ri ébenzimidazola, que é insubstituída ou mono-, bi- or trissubstituída com um grupo selecionado a partir de um grupoque compreende halogênio, hidroxil, -SCH3, -SO2CH3, fenil,(C3-C6)-cicloalquila, oxigênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alkoil, (Ci-C6)-alquila, halogênio-(Ci-C6)-alquila e (Ci-C6)-alquila substituído com hidroxila.
Em uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I) que possui afórmula (I-A)em que
A, R2, R4, Ra e Rb são conforme definidos na reivindicação1,R6 é selecionado a partir de um grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, hidroxil, -SCH3,-SO2CH3, fenil, (C3-C6) -cicloalquila, oxigênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcoila,(Ci-C6)-alquila, halogênio- (Ci-C6) -alquila e (Ci-C6)-alquila substituída com hidroxila;R7 é selecionada a partir de um grupo que consiste dehalogênio, hidroxil, -SCH3, -SO2CH3, fenil, (C3-C6)-cicloalquila, oxigênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alkoil,(Ci-C6)-alquila, halogênio- (Ci-C6) -alquila e (Ci-C6)-alquila substituída com hidroxila;
B é C-R8 ou N; e
R8 é selecionado a partir de um grupo que consiste dehidrogênio, halogênio e (Ci-C6) -alquila; e seu salfarmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, R6 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, fenil, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcoil, (Ci-C6)-alquila, halogênio-(Ci-C6)-alquila e (Ci-C6)-alquilasubstituída com hidroxila.
Preferivelmente, R7 é selecionado a partir do grupo queconsiste de halogênio, -SO2CH3 e (Ci-C6) -alquila.
Em uma modalidade preferida, um composto de fórmula(I) é proporcionado em que B é C-R8 e R8 é selecionado apartir de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio e(C1-C6) -alquila.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invençãorefere-se a um composto de fórmula (I), em que R2 éselecionada a partir de um grupo que consiste dehalogênio, (C1-C6) alquila, hidroxil, halogênio-(C1-C6) -alquila, (C1-C6) alquila substituída com hidroxila,-OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (Ci-C6) alcóxi, -CH2OH e -CH2OCH3.
Mais preferivelmente, R2 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invençãorefere-se a um composto de fórmula (I) em que A é C-R3; umdos R3 ou R4 é hidrogênio ou halogênio e o outro éselecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio,halogênio, (C1-C6)-alquila, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 e azaindano, e R5 é selecionado a partir de um grupoque consiste de (C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila substituída com hidroxila, (C1-C6)-alcóxi,(C3-C6)-cicloalquila, um heterociclo em que um anel20 heteroaromático de 5 ou 6 conectado pelo carbono do anelque possui de 1 a 3 heteroátomos do anel selecionados apartir de um grupo que consiste de S, N e 0.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invençãorefere-se a um composto de fórmula (I) , em que R3 é25 hidrogênio e R4 é selecionado a partir do grupo queconsiste de hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 e azaindano, e R5 é selecionadoa partir de um grupo que consiste de (C1-C6)-alquila,halogênio-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila substituído comhidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C3-C6) -cicloalquila, umheterociclo que é um anel heteroaromático de 5 ou 6membros que possui de 1 a 3 heteroátomos no anelselecionados a partir de um grupo que consiste de S, N and 0, e (C1-C6)-alquila substituído com um anelheteroaromático de 5 ou 6 membros que é ligado pelocarbono do anel que possui de 1 a 3 heteroátomos do anelselecionados a partir do grupo que consiste de S, N e 0.
Mais preferivelmente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila, -CN, -NH2, e -OCH3.
Em uma outra modalidade preferida, um composto defórmula (I) é proporcionado, em que R4 é -NHCO-R5 e R5 éselecionado a partir do grupo que consiste de (C1-C6)- alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilasubstituído com hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, um heterociclo que é um anel heteroaromáticode 5 or 6 membros ligado por um carbono do anel memberedheteroaromático ring connected by a ring carbon que possuide 1 a 3 heteroátomos do anel selecionados a partir de umgrupo que consiste de S, Ne 0.
Um composto de fórmula (I), de acordo com a presenteinvenção, em que A é N, é também preferido.
Além disso, é preferido um composto de fórmula (I), emque Ra e Rb são hidrogênio.
Exemplos, de compostos preferidos de (I) da presenteinvenção são os seguintes:
5-azepan-l-il-6- (4-flúor-fenil)-pirazina-2-ácidocarboxílico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2-ácidocarboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2-ácidocarboxilico ((S) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida e6-(4-cloro-fenil)-5-piperidin-l-il-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2 ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-l-il-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,5-azepan-l-il-6- (4-cloro-fenil)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-piraζina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(hexil-metil-amino)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5- (ciclopropilmetil-amino)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-azetidin-l-il-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-azetidin-l-il)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(3-etoxi-azetidin-l-il)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropil-metil-amino)-pirazina-2-ácido carboxílico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-piraζina-2-ácido carboxilico ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino] -pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-fenil-5-piperidin-l-il-pirazina-2-ácido carboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-triflúormetil-fenil)-piraζina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-triflúormetil-fenil) -pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-triflúormetil-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-piraζina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
5-[metil-(3-metil-butil)-amino]-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,5-(ciclopropil-metil-amino)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-piraζina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-6-(4-triflúormetoxi-5 fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cIoro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-ácidocarboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopentilmetoxi-pirazina-2-ácidocarboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,6-(2, 4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(2,4-dicloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metoxi-propoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(3-metil-butoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico piperidin-l-ilamida,6-(4-cloro-fenil)-5- (2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico (1-hidroximetil-ciclopropil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico piperidin-l-ilamida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico (1-hidroxi-ciclopropilmetil)-amida,
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-flúor-fenil)-pirazina-2-ácidocarboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-piraζina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico (2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-pirazina-2-ácido carboxilico(2,2-diciclopropil-2-hidroxi-etil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico (1-hidroximetil-ciclopropilmetil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-[(S)-I-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(2-hidroxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-butoxi-6-(4-cloro-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-triflúor-etoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-triflúor-l-metil-etoxi) -pirazina-2-ácido carboxilico ( (R)-2-ciclopropil-2-hidroxipropil)-amida,
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-flúor-fenil)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-flúor-fenil)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5- (2,2,2-triflúor-etoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(2,2,2-triflúor-etoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5- (2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-triflúormetil-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-ciclopentilmetoxi-6-(4-triflúormetil-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(3-metoxi-propoxi)-6-(4-triflúormetil-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4-triflúormetil-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico (2ciclopropi1-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(3-metil-butoxi)-6-(4-triflúormetil-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,5-butoxi-6-(4-triflúormetil-fenil)-piraζina-2-ácidocarboxilico (2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,5-[(S)-I-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-6-(4-triflúormetil-fenil)-piraζina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(2,2,2-triflúor-etoxi)-6-(4-triflúormetil-fenil)-piraζina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,5-(2-metoxi-etoxi)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida
5-ciclopropilmetoxi-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(piridazin-3-ilmetoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,6-(4-flúor-fenil)-5-(pirazin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-triflúormetoxi-fenil) -piraζina-2-ácido carboxilico ((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácidocarboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
6-(4-flúor-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
5-(piridin-2-ilmetoxi)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-piraζina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida,
5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil) -amida,
5-(pirimidin-4-ilmetoxi)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil) -amida,
5-(pirazin-2-ilmetoxi)-6-(4-triflúormetoxi-fenil)-pirazina-2-ácido carboxilico ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil) -amida,
6-(4-cloro-fenil)-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-pirazina-2-ácido carboxilico ( (S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-amida,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.É especialmente preferido um composto de fórmula (I)selecionado a partir de um grupo que consiste de:
1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola,
Ácido ciclopropano carboxilico {(R)-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-amida,
N-{ (S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroxi-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-propionamida,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
N-{ (S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida;dicloreto,
(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-carbonitrila,
1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola; dicloreto,
1-[(3R, 4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-lH-benzoimidazola,
1- [(3S, 4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-lH-benzoimidazola,
1-[(3S,4S)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola; dicloride,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-flúor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-flúor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-olf
2-{1-[(3S,4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
(S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-carbonitrila,
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-3-ol,2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-6-flúor-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-3-ol,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
É também preferido um composto de fórmula (I)selecionado a partir do grupo que consiste de:(S)-2-{ (3R,4R)-4-[6-flúor-2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-3 metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-carbonitrila,
N-((R)-2-{(3R,4R)-4-[6-flúor-2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida,
(S)-2-{ (3S,4S)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il] -3-metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-carbonitrila,
(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-3-ol,
(S)-2-[(3R,4R)-3-metoxi-4-(5-metil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-carbonitrila,
2-[1-((3R,4R)-l-indan-2-ilmetil-3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il]-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
2-{1-[(3R,4R)-1-(5-flúor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,
N-((R)-2-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il] -piperidin-l-ilmetil}-indan-5-il) -propionamida,
(S)-2-[(3R,4R)-A-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il) -3-metoxi-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-carbonitrila,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme descrito acima, acima, os compostos defórmula (!) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sãoantagonistas de receptores de hormônio concentradores demelanina e são então úteis para o tratamento de obesidade,hiperfagia, ansiedade, depressão e desordens e doençasrelacionadas. Preferivelmente, os compostos de fórmula (I)são úteis para o tratamento da obesidade.
A presente invenção também se refere a composiçõesfarmacêuticas que compreendem uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto conforme definidoacima e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Em umamodalidade preferida, a invenção também refere-se a umacomposição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) parao tratamento da obesidade, hiperfagia, ansiedade,depressão e doenças relacionadas.
Na prática do método da presente invenção, umaquantidade eficaz de qualquer um dos compostos da presenteinvenção ou uma combinação de qualquer um dos referidoscompostos ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável,é administrado oralmente (por exemplo, pela cavidadebucal), por via sublingual, parenteral (por exemplo, porvia intramuscular, intravenosa ou subcutânea), por viaretal (por exemplo, por meio de supositórios ou porlavagens), por via transdérmica (por exemplo,eletroporação cutânea) ou por inalação (por exemplo, pormeio de aerosol), e na forma de dosagens sólida, liquidaou gasosa, incluindo tabletes e suspensões. Aadministração pode ser conduzida em uma única unidade deforma de dosagem com terapia continua ou em uma única doseterapêutica ad libitum. A composição terapêutica podetambém estar na forma de uma emulsão de óleo ou dispersãoem conjunção com sal lipofílico tal como ácido pamóico,ou na forma de uma composição de liberação sustentadabiodegradável para administração subcutânea ouintramuscular.
Veículos farmacêuticos úteis para a preparação dascomposições da invenção, podem ser sólidos, líquidos ougasosos; então, as compoisções podem tomar a forma detabletes, pílulas, cápsulas, supositórios, pós,formulações entericamente revestidas ou outras formulaçõesprotegidas (por exemplo aglutinação em resinas trocadorasde íons ou embalagem e vesícuias) , formulações deliberação sustentada, soluções, suspensões, elixires,aerosóis e outros. 0 veículo pode ser selecionado a partirdos vários óleos incluindo aqueles de petróleo, animal,vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo deamendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, eoutros. Água, solução salina, dextrose aquosa, e glicóissão preferidos como veículos líquidos, particularmente(quando isotônico com o sangue) para soluções injetáveis.Por exemplo, formulações para administração intravenosacompreendem soluções aquosas estéreis do(s) ingrediente(s)ativo que são preparadas pela dissolução de ingredienteativo em água para produzir uma solução aquosa e formar asolução estéril. Excipientes farmacêuticos adequadosincluem celulose, talco, glicose, gelatina, malte, arroz,farinha, giz, sílica, estearato de magnésio, estearato desódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leitesem creme e seco, glicerol, propileno glicol, água,etanol, e outros. As composições podem ser submetidas aaditivos farmacêuticos convencionais tais comoconservantes, agentes estabilizantes, agentesumidificantes ou emulsificantes, sais para ajuste dapressão osmótica, tampões e outros. Veículos farmacêuticosadequados e suas formulações são descritos em Remington1SPharmaceutical Sciences by E. W. Martin. Tais composiçõesirão, em qualquer circunstância conter uma quantidadeefet iva do composto ativo junto com um veículo adequado demodo a preparar uma forma de dosagem própria paraadminstração própria no recipiente.
As preparações farmacêuticas podem também conteragentes conservantes, agentes solubilizante, agentesestabilizantes, agentes umidificadores, agentes adoçantes,agentes corantes, agentes flavorizantes, sais para variara pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ouantioxidantes. Também podem conter outras substânciasterapêuticas valiosas, incluindo ingredientes ativosadicionais que não aqueles da fórmula (I).
A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem de umcomposto de acordo com a presente invenção pode variardentro de limites amplos e pode ser determinada de umamaneira conhecida na arte. Tal dosagem será ajustada aosrequisitos individuais de cada caso em particularincluindo o composto específico a ser administrado, a rotade administração, a condição a ser tratada, bem como opaciente a ser tratado. A quantidade terapeuticamenteeficaz dos compostos da fórmula I pode variar dentro delimites amplos, a depender da doença a ser controlada, daidade e da condição individual do paciente, e o modo deadministraçãom e será, evidentemente, ajustado aosrequisitos individuais em cada caso particular.
Preferivelmente, a quantidade terapeuticamente eficazpode estar entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kgpor dia, mais preferivelmente de cerca de 0,3 mg/kg acerca de 10 mg/kg por dia.
A dosagem diária pode ser administrada como uma doseúnica ou em doses divididas, ou para administraçãoparenteral, a dosagem deve ser dada em uma infusãocontinua.
Também, a presente invenção refere-se a um composto defórmula (I) conforme definido acima para uso como umasubstância terapeuticamente ativa, particularmente comouma substância terapeuticamente ativa para o tratamento deobesidade, hiperfagia, ansiedade, depressão e desordens edoenças relacionadas.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-seao uso de um composto de fórmula (I) conforme definidoacima para o tratamento da obesidade, hiperfagia,ansiedade, depressão e doenças e desordens relacionadas.
Além disso, a presente invenção refere-se a umcomposto de fórmula (I) conforme definido acima para apreparação de medicamentos para o tratamento da obesidade,hiperfagia, ansiedade, depressão e doenças e desordensrelacionadas. Preferivelmente, a invenção refere-se ao usode um composo de fórmula (I) para a preparação demedicamentos para o tratamento da obesidade.A presente invenção também se refere a um processopara a fabricação de um composto de fórmula (I), conformedefinido acima, cujo processo compreende:
a) o acoplamento de um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que B, R2, R6 and R7 são conforme definidosanteriormente, com um ácido carboxilico de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que A, R4, Ra e Rb são conforme definidosanteriormente, e redução da amida resultante com borano ouhidreto de litio e alumínio e, se desejado, conversão docomposto resultante de fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável, ou
b) acoplamento de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 33</formula>
em que Β, R2, Rô e R7 são conforme definidosanteriormente, com um halogênio metilindano de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que A, R4, Ra e Rb são conforme definidosanteriormente e X é bromo ou iodo, sob condições básicase, se desejado, converter o composto resultante de fórmula(I) em um sal farmaceuticamente aceitável, ou
c) alquilar um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que B, R2, R6 e R7 são conforme definidosanteriormente, na presença de um agente redutor com umaldeido da fórmula (V)<formula>formula see original document page 34</formula>
em que A, R4, Ra e Rb são conforme definidosanteriormente, e, se desejado, converter o composto defórmla (I) em um sal farmaceuticamente aceitável.
Então, os compostos da presente invenção podem serpreparados começando com materiais de partidacomercialmente disponíveis e utilizando técnicassintéticas gerais e procedimentos conhecidos por aquelesversados na técnica. Serão descritos posteriormente osesquemas de reação preferidos para a preparação de taiscompostos. Uma outra exemplificação é encontrada nosexemplos específicos detalhados abaixo.
Esquema 1 - Método de Acoplamento Ά
<formula>formula see original document page 34</formula>
As 4-Benzimidazoilpiperinas podem acopladas a toácidos carboxílicos de indano via metodologias deacoplamento bem estabelecidas e a amida resultante podeser reduzida utilizando borano ou hidreto de lítio ealumínio para gerar uma piperidina N-substituída.Alternativamente, iodometil- ou bromometilindano napresença de uma base tal como carbonato de potássio podeser utilizada para N-alquilar benzimidazolipiperidinasconforme mostrado no esquema 2.
Esquema 3 - Método de Acoplamento C
<formula>formula see original document page 35</formula>
Alternativamente, a benzimidazolil piperidina pode seralquilada de maneira reduzida com indane-2-carboxaldeídoutilizando um agente redutor tal comotriacetoxiborohidreto de sódio conforme mostrado noesquema 3.
As benzimidazolas poderiam ser preparadas a partir dascorrespondentes 4-fenilenediaminilpiperidina por um dostrês métodos mostrados no esquema 4: 1) condensação dediamina com um ácido carboxilico 2) condensação com umcarboxaldeido para formar a benzimidazolina seguida poruma oxidação in situ com um oxidante tal como Oxone® nabenzimidazola correspondente ou 3) condensação com umortoformato.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os indano ácido carboxilicos, indano carboxaldeidos e2-iodometilindanos podem se comprados ou preparados deacordo com os métodos descritos na literatura química.
Intermediários Preferidos
Preparação da 4- (2-amino-4-metil-fenilamino) -Bocpiperidina
<formula>formula see original document page 36</formula>
A 4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-Boc piperidina foisintetizada a partir da 4-amino Boc piperidina e 4-flúor-3-nitrotolueno por métodos análogos àqueles descritos porHenning et. al. J. Med. Chem. 1987, 30, 814-819. Umexemplo vem a seguir:
4-(4-Metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina-1-ácidocarboxilico tert-butil éster
Uma mistura de 4-amino-l-Boc-piperidina (78 g; 390xtvmol), 4-flúor-3-nitrotolueno (50 g; 354 mmol), e iPr2NEt(91.5 g; 708 mmol) em 1-butanol (1.5 L) foi aquecida sobrefluxo durante a noite. 0 solvente foi removido sobpressão reduzida. 0 resíduo cru foi purificado por meio decromatografia flash (CH2Cl2 to 1% CH3OH in CH2Cl2) paragerar o 4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina-l-ácidocarboxilico tert-butil éster como um pó de cor alaranjada(76.3 g, 64%).
LRMS (M+l) - Calculado: 336.2; Encontrado 336.2.4- (2-amino-4-metil-fenilainino) -piperidina-l-ácidocarboxilico tert-butil éster
Em uma solução de 4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina-l-ácido carboxilico tert-butil éster (9.5 g,28.4 mmol) em etanol (150 mL) foi adicionado catalisador10% Pd/C (125 mg) e a mistura reacional foi agitada sob H2aproximadamente 3,40 atm(50 psi) à temperatura ambiente- por 1 h. 0 catalisador foi então removido por meio defiltração em um colchão de Celite® e lavado com etanol. 0filtrado foi concentrado à vácuo para gerar 4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-ácido carboxilico tert-butil éster (7.83 g) com 90% de rendimento.
LRMS (M+l) - Calculado: 306.2; Encontrado 306.2.1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ 6.40 (d, J=8 Hz, 1H), 6.37 (d,J=I. 7 Hz, 1H), 6.28 (dd, J1=I. 7 Hz, J2=8 Hz, IH,), 4.44 (s,2Η) , 3.96 (d, J= 8 Hz, 1Η) , 3.88 (brd, J=13 Hz, 2H) , 3.32(m, 1H) , 2.88 (m, 2H, ) , 2.07 (s, 3H) , 1.88 (dd, J1=3 Hz,J2=13 Ηζ, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (m, 2H).
Preparação de uma mistura racêmica de (R) -4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-(R)-hidroxi-Boc piperidina e (S)-4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-(S)-hidroxi-Boc piperidina
<formula>formula see original document page 38</formula>
rac-A-(2-Amino-4-metil-fenilamino)-3-(R)-hidroxi-Bocpiperidina
1,2,3,6-Tetrahidropiridina (66 g; 795 mmol) em CH2Cl2(2000 mL) foi tratada com di-tert-butil dicarbonato (170g; 780 mmol) . Foi observada a evolução de um gás. Após 60min. todos os voláteis foram removidos in vácuo gerando aN-Boc tetrahidropiridina como um óleo leve. A N-Bromosuccinimida (214 g; 1200 mmol) foi adicionada emporções por 20 minutos em uma solução de N-Boc-dihidropiridina em água (600 mL) e CH3CN (2400 mL) at 0°C.Após 4h à temperatura ambiente todos os voláteis foramremovidos sob pressão reduzida e a mistura reacional foidiluída com água (400 mL) e extraída três vezes com étedietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secas com MgSO4. A filtração seguida de remoçãodos voláteis sob pressão reduzida rendeu um sólido oleosoque foi dissolvido em CH3OH e tratado com solução aquosa deKOH (1.0 M; 500 mL, 500 mmol). Após agitação por uma hora,todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e osólido resultante foi suspenso em água (1000 mL) eextraída três vezes com CH2Cl2. As fases orgânicascombinadas foram secas em MgSO4. A filtração e a remoção devoláteis sob pressão reduzida renderam um epóxido cru comoum óleo (157.5 g; quantitativo).
0 epóxido cru (teórico: 795 mmol) foi dissolvido emetanol (270 mL) e água (2100 mL) e tratado com NaN3 (73.2g; 1.12 mol). A suspensão resultante foi agitada por 20hapós o que foi extraída três vezes com éter dietílico. Asfases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes comágua, uma vez com salmoura e seca em MgSO4. A filtraçãoseguida da remoção dos voláteis sob pressão reduzidarendeu uma mistura 4:1 de 4-azido-3-hidroxi-Boc piperidinaand 3-azido-4-hidroxi-Boc piperidina (174.6 g; 93% de1,2,3,6-tetrahidropiridina).
Uma mistura racêmica 4:1 de trans-4-azido-3-hidroxi-Boc piperidina e 3-azido-4-hidroxi-Boc piperidina (58 g;252 mmol), 4-flúor-3-nitrotolueno (60 g, 387 mmol) e Na2CO3(85 g, 800 mmol) em 1-butanol foi aquecida em refluxo por24h. A mistura reacional foi então resfriada e todos osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida. Uma lamaalaranjada resultante foi lavada com hexano por três vezese seca in vácuo. 0 sólido resultante foi suspenso em H2O eo pH foi ajustado a 7 com ácido acético. A suspensão foiagitada por Ih e o produto racêmico I-Boc -trans-3-metoxi-4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina foi coletado pormeio de filtração como um sólido alaranjado e seco invácuo (55.6 g, 63%).
Uma mistura racêmica de I-Boc-trans-3-hidroxi-4-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina (15.0 g, 42.6 mmol) e10% Pd em carvão (1.5g, 10% em peso) em etanol (280 mL)foi agitada sob 1 atm de H2 gás por 17h. 0 catalisadorsólido foi então removido por filtração através de Celitee todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzidapara render o produto racêmico l-Boc-trans-4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-hidroxi-piperidina as a heavy oil(14.1 g, quantitativo).
LRMS (M+l) - Calculado: 322.2; Encontrado: 322.2Resolução quiral
A mistura racêmica l-Boc-trans-4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-hidroxi-piperidina foi resolvida emenantiômeros RR e SS via cromatografia quiral. (PDR ChiralInc., Lake Park, FL).<formula>formula see original document page 41</formula>
2-Isopropil-I-(3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-lH-benzoimidazola
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-metoxi-piperidina-l-ácido carboxilico etil éster (750 mg,2.44 mmol) em ácido isobutirico (15 mL) foi submetida àirradiação de microondas por Ih com uma temperaturaresultante de 180°C. A mistura reacional foi resfriada àtemperatura ambiente e então diluída com CH2Cl2 (150 mL) ecom uma solução saturada de NaHCO3 (200 mL). A camadaaquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratosorgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados, econcentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatografia flash (15/1CH2C12/CH30H) para render 4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidina-l-ácidocarboxilico etil éster (465 mg, 56 %) como uma cerasólida.
LRMS (M+l) - Calculado: 359.5; Encontrado: 359.5
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de 4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-l-ácido carboxilico etil éster(465 mg, 1.37 mmol) em uma solução de 1/1 IN KOH/EtOH (10mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida e o residuo foipurificado por meio de cromatografia flash (15/1CH2Cl2ZCH3OH) para render 2-isopropil-l- (3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-lH-benzoimidazola (69 mg, 18 %)como um sólido brancoa white solid.LRMS (M+l) - Calculado: 287.4; Encontrado: 287.4
2-Etil-l-(3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-lH-benzoimidazola
<formula>formula see original document page 42</formula>Em uma solução de 4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-metoxi-piperidina-l-ácido carboxilico etil éster (800 mg,2.60 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionado 1,1,1-trietoxi etano (550 mg, 3.12 mmol). Após aquecimento a60°C por 30 min., a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por meio decromatografia flash (15/1 CH2C12/CH30H) em 4-(2-etil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidina-l-ácidocarboxilico etil éster (940 mg, 89%) como um sólidobranco.
LRMS (M+l) - Calculado: 345.4; Encontrado: 345.4
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução de 4-(2-etil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidina-l-ácido carboxilico etil éster (940mg, 3.08 mmgol) em uma solução 1/1 IN de KOH/EtOH (20 mL)foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia flash (15/1CH2C12/CH30H) em 2-etil-l- (3-metoxi-piperidin-4-il) -5-metil-lií-benzoimidazola (132 mg, 16%) como um sólidobranco.
LRMS (M+l) - Calculado: 273.4; Encontrado: 273.42-Ciclopropil-I- (3-metoxi-piperidin-4-il) -5-metil-lH-benzoimidazola sal de cloreto
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em uma solução de 4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-3-hidroxi-piperidina-l-ácido carboxílico tert-butil éster (2g, 6.23 mmol) em uma solução 3% de H20/DMF (10 mL) foiadicionado Oxone® (3.05 g, 4.96 mmol). A mistura foiagitada por Ih e vertida em uma solução de NaOH 0.2 N (25mL). Após agitação por 5 minutos, a camada aquosa foiextraída quatro vezes com acetato de etila. Os extratosorgânicos combinados foram lavados com água (2 χ 50 mL),salmoura (1 χ 50 mL), seca em Na2SO4, filtrada, econcentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor meio de cromatograf ia flash (4/1 acetato deetila/hexanos) para render 4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroxi-piperidina-l-ácidocarboxílico tert-butil éster (860 mg, 37 %).
LRMS (M+l) - Calculado: 371.5; Encontrado: 371.5<formula>formula see original document page 45</formula>
Em uma solução de 4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroxi-piperidina-l-ácidocarboxilico tert-butil éster (860 mg, 2.3 mmol) em THFseco (10 mL) a 0°C foi adicionado NaH (dispersão 60% emóleo, 129 mg, 3.22 mmol). Após agitação por 20 minutos,foi adicionado iodeto de metila. Após agitação por 15minutos, a mistura foi deixada à temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi diluída com acetato deetila e partida com água. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com água, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados, econcentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foipurificado por meio de cromatografia flash (2/3 acetato deetila/hexanos) para render 4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidina-l-ácidocarboxilico tert-butil éster (650 mg, 73%).
LRMS (M+l) - Calculado: 385.5; Encontrado: 385.5.
<formula>formula see original document page 45</formula>Uma solução de 4-(2-ciclopropil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-3-metoxi-piperidina-l-ácido carboxilico tert-butiléster (650 mg, 1.69 mmol) em uma solução de 4 MHCl/dioxane (3 mL) foi agitada por 0.5h. 0 solvente foiremovido para gerar um sal de cloreto de 2-ciclopropil-l-(3-metoxi-piperidin-4-il)-5-metil-lH-benzoimidazola emrendimento quantitativo sem purificação posterior.
LRMS (M+l) - Calculado: 285.4; Encontrado: 285.4
4-(5-Metil-2-fenilbenzimidazolil)-N-Boc piperidina
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma pequena garrafa de pressão foi colocado 4 — (2 —amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-ácido carboxilicotert-butil éster, benzaldeido (92 pL, 0.90 mmol), ehidrogenossulfito de sódio (147 mg, 1.48 mmol) em DMF (5mL). A garrafa foi lacrada e aquecida a 100°C por duashoras e então agitada a 25°C durante por 16 h. A misturareacional foi então concentrada in vácuo e partida entreacetato de etila (15 mL) e salmoura/água (1:1, 15 mL). Afase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentradasob pressão reduzida. A cromatografia flash (Biotage 40Scolumn, 40/60 acetato de etila/hexanos) gerou 4—(5—metil—2-fenil-benzoimidazol-l-il)-piperidina-l-ácido carboxilicotert-butil éster (339 mg, quantitative) como uma espumapúrpura leve.LRMS (M+l) - Calculado: 392.2333; Encontrado: 392.2332
2- (5-Metil-I-piperidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il) -propan-2-ol
<formula>formula see original document page 47</formula>
2-(5-Metil-l-piperidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-propan-2-ol foi preparado a partir de 4-(2-amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-l-ácido carboxilico tert-butiléster e ácido 2-hidroxi-isobutírico de acordo com oprocedimento descrito por Skolnik et. al. J. Amer. Cheia.Soc., 1943, 65, 1854-1858. Os rendimentos de produto apósa lavagem com água e secagem variaram de 78-87% com umsólido esbranquiçado. 1H RMN ( DMS0-d6, 300 MHz) □ 7.60(d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.36 (brs, 1 Η), 6.99(dd, Ji=I.4 Hz, J2=8.4Hz, 1 H,), 5.63 (s, 1 Η), 5.30(m, 1 Η), 3.10(br m, 2 H,),2.54 (br m, 2 Η), 2.37(s, 3H), 2.22-2.36(m, 3 Η), 1.74(brd, 2 Η), 1.61 (s, 6 H).
HRMS (M+l) - Calculado: 274.1914; Encontrado: 274.1914.
Mistura racêmica de dicloreto de trans-4-(2,5-Dimetilbenzimidazol-l-il) -3-hidroximetilpiperidina
<formula>formula see original document page 47</formula>
NaCNBH3 (5.05 g; 110 mmol) e NH4OAc (8.25 g; 110 mmol)foram adicioandos a uma solução de N-Boc-3-etilcarboxi-4-piperidona (3.0 g; 11 mmol) em etanol (100 mL) sob argônio(Ar). A mistura foi aquecida em refluxo por 2h e entãoresfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foramremovidos por filtração através de um leito de Celite® etodos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 0sólido resultante em forma de goma foi suspenso em EtOAce lavado uma vez com solução saturada de Na2CO3 e uma vezcom salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4. Afiltração para remoção de sólidos seguida de remoção devoláteis sob pressão reduzida renderam a N-Boc-3-carboxietil-4-aminopiperidina (2.17 g; 72%) na forma de umóleo.
4-Flúor-3-nitrotolueno (2.63 g; 17 mmol), N-Boc-3-carboxietil-4-aminopiperidina (3.7 g; 13.55 mmol) e Na2CO3(27 mmol) in 1-butanol (40 mL) foram aquecidos sob refluxopor 18 h. A mistura reacional foi então resfriada e ossólidos foram removidos por filtração. A remoção dosvoláteis sob pressão reduzida seguido de cromatografiafIash (15-25% de acetato de etila em hexano) renderam umamistura racêmica trans-4-(4-metil-2-nitrofenilamino)-3-etoxicarbonil-4-Boc piperidina como um óleo alaranjado(1.23 g; 22%).
4-(4-Metil-2-nitrofenilamino)-3-etoxicarbonil-4-Bocpiperidina (1.20 g; 2.94 mmol) e 10% Pd/C (200 mg) foramadicionados em etanol (20 mL) e a mistura reacional foiagitada sob pressão de hidrogênio (60 psi) por lh. Amistura reacional foi evacuada e purgada com nitrogênio.
Os sólidos foram removidos por filtração através de umleito de Celite® e os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida. O óleo amarronzado resultante foi dissolvido emácido acético (12 mL) e trimetil ortoacetato (3 mL) . Amistura reacional foi então aquecida a IOO0C por 1 h. Apósresfriamento, todos os voláteis foram removidos sobpressão reduzida para render a mistura racêmica trans-4-(2, 5-dimetilbenzimidazol-l-il)-3-carboxietil-N-Bocpiperidina.
Foi adicionado hidreto de litio e alumínio (76 mg; 2mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2, 5-dimetilbenzimidazol-l-il)-3-carboxietil-N-Boc piperidina(310 mg; 0.77 mmol) em THF (5 mL) sob Ar a 0°C. Após lh,foi adicionado Na2SO4 decahidrato (500 mg; 1.55 mmol)cuidadosamente em porções. A mistura reacional foi agitadapor 2h e o sólido cinza que foi formado durante esteperíodo foi removido por meio de filtração em Celite®. Osteores voláteis foram removidos sob pressão reduzida e oproduto racêmico trans-4-(2,5-dimetilbenzimidazol-l-il)-3-hidroximetil-N-Boc piperidina foi isolado por meio decromatografia flash (258 mg; 93%) na forma de um póbranco.
A mistura racêmica trans -4-(2,5-Dimetilbenzimidazol-1-il)-3-hidroximetil-N-Boc piperidina (250 mg; 0.70 mmol)foi dissolvida em HCl 4M em dioxane por 60 min. Todos osteores voláteis foram então removidos sob pressão reduzidae o sólido viscoso resultante foi triturado com dietiléter para gerar a mistura racêmica de dicloreto de trans-4-(2,5-dimetilbenzimidazol-l-il)-3-hidroximetilpiperidinana forma de um sólido branco (231 mg; quantitativo).
LRMS (M+l) - Calculado: 259.2; Encontrado: 259.1Preparação da mistura racêmica de dicloreto de trans-3- [2-Hidroxi-2-metilpropoxi] -4- [2,5-dimetilbenzimidazol-lil] -piperidina
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução é mantida sob agitação da misturaracêmica de trans-3-hidroxi-4-[2,5-dimetilbenzimidazol-lil ] -N-Boc-piperidina (950 mg; 2.75 mmol) em THF (30 mL)sob argônio Ar resfriado a 0°C. NaH (dispersão oleosa 60%;132 mg; 3.3 mmol) foi adicionada e a mistrua foi agitadapor 15 minutos seguido de adição de tert-butilbromoacetato (516 μί; 3.5 mmol). A mistura reacional foiaquecida à temperatura ambiente e deixada sob agitação por14h, após as quais a mistura foi vertida dentro de umasolução saturada de NH4Cl e extraída três vezes. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas emMgSO4. A filtração seguida da remoção dos voláteis sobpressão reduzida rendeu o produto cru. 0 tert-Butil ésterfoi isolado como um óleo por meio de cromatografia flash(470 mg; 37%).
O tert-Butil éster (470 mg; 1.02 mmol) em THF (10 mL)foi tratado com CH3MgBr (1.0 M in THF; 3 mL, 3 mmol). Amistura reacional foi deixada sob agitação por Ih e entãovertida em uma solução saturada de NH4Cl e extraída trêsvezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secas sob MgSO4. Afiltração seguida da remoção de voláteis sob pressãoreduzida rendeu o produto cru. A trans-3-[2-Hidroxi-2-metilpropoxi]-4-[2,5-dimetilbenzimidazol-lil]-N-Boc-piperidina foi isolada por meio de cromatografia flash naforma de um óleo (324 mg; 78%).
A mistura racêmica de trans-3-[2-hidroxi-2-metilpropoxi]-4-[2,5-dimetilbenzimidazol-l-il]-N-Boc-piperidina (320 mg; 0.77 mmol) foi tratada com HCl 4M emdioxano por Ih após a qual todos os voláteis foramremovidos sob pressão reduzida para render o produtodicloreto de trans-3-[2-hidroxi-2-metilpropoxi]-4-[2,5-dimetilbenzimidazol-lil]-piperidina (300 mg;quantitativo).
LRMS (M+l) - Calculado: 317.2; Encontrado: 317.2
Dicloreto de 4-(5-flúor-2-metilbenzimidazol-l-il)-3-metoxi- piperidina
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma mistura racêmica de trans-3-hidroxi-4-amino-Boc-piperidina (3.90 g, 18.05 mmol), 2,5-difluornitrobenzeno(3.5 g, 22 mmol) e Na2CC>3 (3.18 g; 30 mmol) em 1-butanol(100 mL) foi aquecida a 90°C por 16 h. a mistura reacionalfoi então resfriada e os sólidos foram removidos por meiode filtração com Celite®. A mistura reacional foiconcentrada in vácuo para o produto racêmico trans-4—(4—flúor-2-nitrofenilfenilamino)-3-hidroxi-Boc-piperidina naforma de um sólido alaranjado (4.56 g; 78%).
A mistura racêmica de trans-4-(4-Flúor-2-nitrofenilfenilamino)-3-hidroxi-Boc-piperidina (4.5 g;12.85 mmol) e Pd/C 10% (500 mg) foram agitados em etanol(100 mL) sob pressão de hidrogênio de aproximadamente 4,83atm(60 psi) por 2h. O catalisador foi então removido porfiltração com Celite®. Todos os teores voláteis foramremovidos sob pressão reduzida para render o produto deredução como uma espuma castanha-alaranjada que foiutilizada sem purificação posterior.
O produto de diamina foi dissolvido em ácido acético(30 mL) e trimetil ortoacetato (10 mL) e aquecida a 70°Cpor lh. A mistura reacional foi então resfriada àtemperatura ambiente e todos os teores voláteis foramremovidos para render uma espuma marrom da qual o produto4-(5-flúor-2-metilbenzimidazol-l-il)-3-hidroxi-Boc-piperidina foi isolado por meio de cromatograf ia flash(acetato de etila) na forma de um sólido espumosocastanho-alaranjado (2.74 g, 61%).
4-(5-flúor-2-metilbenzimidazol-l-il)-3-hidroxi-Boc-piperidina (205 mg, 0.59 mmol) mmol) em THF (5 mL) eresfriada a 0°C sob Ar. NaH (dispersão oleosa 60%; 32 mg,0.8 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitadapor 15 minutos. Foi então adicioando iodometano (0.8mmol). Após agitação por 3h à temperatura ambiente, amistura reacional foi vertida em uma solução saturada deNaHCO3 e extraída três vezes com acetato de etila. Ascamadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas emMgSO4. A filtração seguida da remoção de teores voláteissob pressão reduzida rendeu o produto cru do qual ah 4 —(5 —flúor-2-metilbenzimidazol-l-il)-3-metoxi-Boc-piperidina(191 mg, 8 9%) foi isolado na forma de uma cera sólida.
0 éter metilico foi dissolvido (185 mg, 0.23 mmol) wasdissolved em 4M de HCl em dioxano e agitada por 90 minutosapós os quais todos os teores voláteis foram removidos sobpressão reduzida. A goma sólida resultante foi trituradacom dietil éter para render o dicloreto de 4-(5-flúor-2-metilbenzimidazol-l-il)-3-metoxi- piperidina na forma deum sólido esbranquiçado (76 mg, quantitativo).
LRMS (M+l) - Calculado: 263.1; Encontrado: 263.2
Dicloreto de N-{(R) -2-[4-(2,5-Dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroxi-piperidina
<formula>formula see original document page 53</formula>
A mistura racêmica de cis-3-amino-4-amino-N-etoxicarbonilpiperidina foi preparada de acordo com ométodo descrito por Kim et. al. Syn. Comm. 2001, 31, 1081-89. A arilação com 4-flúor-3-nitrotolueno e subseqüenteconversão em 2,5-dimetilbenzimidazola foi efetuada deacordo com os métodos descritos. A remoção do grupo deproteção de etil carbamato foi realizada pelos métodosconvencionais, Morice et. al. Tetrahedron Letters 2001,42(37), 6499-6502.1- (5-Metil-l-piperidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il) -etanona
<formula>formula see original document page 54</formula>
0 p-Nitrofenil 2,2-dietoxiproprionato foi preparadopelo método descrito por J. L. LaMattina e David E. Muse.J. Org. Chem., 52, 3479 (1987).
O tert-butil éster de 4-(2-Amino-4-metil-fenilamino)-piperidina-1-ácido carboxilico (400 mg, 1.31 mmol), p-nitrofenil 2,2-dietoxiproprionato (1.00 g, 3.50 mmol), eDMAP (1.00 g, 8.2 mmol) foram combinados com acetonitrila(3 mL) e aquecido em um banho de óleo a 800C por 2h. Amistura foi resfriada, diluída com éter dietílico (IOOmL),lavada uma vez com uma solução saturada aquosa de NH4Cl ewater, três vezes com solução de hidróxido de sódio aquoso5%, uma vez com salmoura e seco em MgSO4 anidro econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvidoem colchão de sílica gel e o colchão foi eluído em hexanospara gerar 4-[2-(2,2-dietoxi-propionilamino)-4-metil-fenilamino]-piperidina-l-ácido carboxilico tert-butiléster (550 mg, 0.81 mmol, 62%) na forma de um óleoamarelho pálido. O tert-butil éster do 4-[2-(2,2-Dietoxi-propionilamino)-4-metil-fenilamino]-piperidina-l-ácidocarboxilico (500 mg, 1.11 mmol) foi dissolvido em ácidoacético glacial (5 mL), e a mistura foi aquecida a 90°Cdurante a noite. A mistura foi resfriada, concentrada sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi partido entreCH2Cl2 (50 mL) e uma solução aquosa diluída de K2CO3. Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com CH2Cl2 (2 χ 25 mL) . As camadas combinadasforam secas em Na2SO4 e filtrada. 0 filtrado foiconcentrado a aproximadamente 30 mL, e foram adicionadosdi-tert-butildicarbonato (218 mg, 1 mmol) e DMAP (5 mg,0.04 mmol). A mistura foi então agitada durante a noite àtemperatura ambiente, lavada com uma solução aquosasaturada de NH4Cl solution e seca em Na2SO4. A mistura foiconcentrada, e o resíduo foi purificado por meio decromatografia flash (30% acetato de etila em hexanos) paragerar o tert-butil éster 4-(2-acetil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-piperidina-1-ácido carboxílico (270mg, 0.756 mmol, 68%) na forma de cera sólida.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): □ = 7.66 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 5.73 (m, 1H) ,4.34 (br. m, 3H), 2.91 (br. t, 1H), 2.85 (s, 3H) , 2.48 (s,3H), 2.41 (br. q, 1H), 1.91 (br. d, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
o tert-butil éster 4-(2-acetil-5-metil-benzoimidazol-1-il)-piperidina-l-ácido carboxílico (107 mg, 0.30 mmol)foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoracético (2mL) e CH2Cl2 (2 mL) à temperatura ambiente e agitado porIh. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi partido entre uma solução aquosa de K2CO3 (20mL) e CH2Cl2 (20 mL) . A camada orgânica foi separada, e acamada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 15 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro econcentradas sob pressão reduzida para gerar 1-(5-metil-l-piperidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-etanona na forma deum óleo (77 mg, 0.30 mmol, 100%) que foi utilizado sempurificação ou caracterização posteriores.
2,6-Dimetil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de 5-bromo-2-metil-piridina (1.47 g, 8.54mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi tratada com uma solução fria deperóxido de hidrogênio 30% (4.6 mL) em ácido acético (13.8mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 18he vertida em água e galo (5 mL). A mistura resultante foiajustada ao pH = 9 com a adição de K2CO3. A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 15 minutos e diluídacom CH2Cl2 (10 mL). A camada aquosa foi extraída três vezescom CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados comsalmoura, secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentradossob pressão reduzida para gerar o N-óxido de 5-bromo-2-metil-piridina na forma de um sólido branco (1.6 g, 99%)que foi utilizado sem purificação posterior.
Uma solução de N-óxido de 5-bromo-2-metil-piridina(536 mg, 2.85 mmol) em H2SO4 concentrado (3.0 mL) foiadicionada gota-a-gota em uma solução de ácido nítricofumegante HNO3 (2.4 mL) H2SO4 concentrado (3.2 mL) a 0°C. Amistura reacional foi aquecida a 90°C por l,5h. A misturareacional foi resfriada à temperatura ambiente e vertidaem gelo (50 g) . A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 20mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura,secos em Na2SO4 anidro, filtrado e concentratedo sobpressão reduzida para gerar 5-bromo-2-metil-4-nitro-piridina N-óxido na forma de um sólido amarelado (520 mg,78%) que foi utilizado sem purificação posterior.
o N-óxido de 5-Bromo-2-metil-4-nitro-piridina (520 mg,2.23 mmol) foi misturado com o tert-butil éster de 4-amino-piperidina-l-ácido carboxilico (1.56 g, 7.80 mmol)em um tubo de microondas. A mistura reacional foiirradiada em um forno de microondas a 140 0C por Ih. Amistura reacional foi dissolvida em CH2Cl2 (5 mL) . Acromatografia flash (10/1 CH2C12/CH30H) gerou 4-(6-metil-4-nitro-piridin-N-óxido-3-ilamino)-piperidina-1-ácidocarboxilico tert-butil éster (380 mg, 48%) na forma de umsólido vermelho.
Uma solução de 4-(6-metil-4-nitro-piridin-W-óxido-3-ilamino)-piperidina-l-ácido carboxilico tert-butil éster(40 mg, 0.113 mmol) em ácido acético (1 mL) foi tratadacom ferro em pó (80 mg). A mistura reacional foi agitada a115°C por 5h e então foi tratada com anidrido acético (2mL). A mistura resultante foi aquecida a 140°C por 18 h. 0solvente foi evaporado e a mistura foi diluída com água(10 mL) . A mistura foi ajustada a um pH = 10 pela adiçãode hidróxido de sódio sólido. A mistura aquosa foiextraída por três vezes com CH2Cl2. Os extratos combinadosforam lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. A cromatografia flash(10/1 CH2C12/CH30H) gerou 1-[4-(2, 6-dimetil-imidazo [ 4 , 5-c] -piridin-3-il)-piperidin-l-il]-etanona (20 mg, 65%) naforma de um sólido marrom.
Uma solução de 1-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il)-piperidin-l-il]-etanona (20 mg, 0.074 mmol)em etanol (0.5 mL) foi tratada com HCl concentrado (0.5mL) . A mistura reacional foi aquecida a IOO0C por 18h. Osolvente foi evaporado e a mistura foi diluída com água (2mL) . A mistura foi lavada duas vezes com dietil éter e afase aquosa foi ajustada para pH = 10 pela adição de umasolução aquosa de NaOH aquoso 25%. A mistura aquosa foiextraída com CH2Cl2 (5 χ 10 mL) . Os extratos combinadosforam lavados com salmoura, secos com Na2SO4 anidro,filtrado e concentrado in vácuo para gerar 2,6-dimetil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina (13 mg, 77%) comoum sólido amarelo pálido que foi utilizado sem purificaçãoposterior.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): □ 8.85 (s, 1 Η) , 7.41 (s, 1 Η) ,4.25 (m, 1 H), 3.34 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.82 (t, 2 H, J= 12.3 Hz), 2.65 (s, 3 Η), 2.35 (m, 2H), 1.93 (d, 2 H, J =10.2 Hz).
((S)-2-Iodometil-indan-5-il)-ácido carbâmico tert-butilés ter
<formula>formula see original document page 58</formula>
(S) -5-Bromo-indan-2-ácido carboxílico5.0 g (21 mmol) de 5-Bromo-lH-indene-2-ácidocarboxilico foi suspensa com uma solução de CH3OH (200 mL)e THF (20 mL) em uma garrafa de hidrogenação Parr e amistura foi aquecida a ~ 40-42°C. A completa dissoluçãoocorreu dentro de 5 min. A solução foi resfriada àtemperatura ambiente e foi borbulhado argônio dentro dasolução de reação. O frasco foi equipado com um septo euma pipeta de vidro para entrada de gás e equipada com umaagulha para permitir a ventilação dos gases de saida. Foitomado o cuidado para não alterar a composição dossolventes através de evaporação pela rápida introdução deargônio. Este processo foi continuado por 5 minutos. Foiadicionado Ru (OAc)2[(S)-BINAP] (125 mg, 0.15 mmol)sobargônio; o frasco foi evacuado e recarregado comhidrogênio por três vezes e hidrogenado com agitação aaproximadamente 3,54-3,67 atm (52-54 psi) a temperaturaambiente por 64h. A hidrogenação foi descontinuada e amistura reacional foi evaporada à secura. 0 resíduo foipartido com água (25 mL) e etil éter (25 mL). A agitaçãoda mistura foi levada a pH 10.8 pela adição de NaOH 15%aquoso (~ 4mL). A fase aquosa foi resfriada com agitaçãoem um banho de gelo a 2-3°C. Foi adicionado HClconcentrado aquoso a um pH de 1,88 1.2 mL). Foramobtidos sólidos fartamente. A mistura foi extraída trêsvezes com éter etílico. Os extratos combinados foramlavados com salmoura e secos com MgSO4. A filtração seguidada remoção dos voláteis sob pressão reduzida proporcionou4.78 g de um sólido branco acinzentado. 0 sólido foidissolvido em CH3OH (10 mL), aquecido a 40°C e foiadicionada uma solução de (R)-a-metilbenzilamina (2.3 g,18.98 mmol) em 5 mL de CH3OH. A solução vigorosamenteagitada foi levada a 680C em um banho de óleo e o volumefoi reduzido para 5-7 mL. 30 mL de etil éter foramadicionados de uma só vez e a mistura foi colocada parareservada para lentamente resfriar e cristalizar. Após 2hos sólidos foram filtrados e lavados com éter etilico paragerar, após secagem em papel de filtro, 4.75 g de cristaisbrancos. Uma segunda leva de cristais gerarm 0,98g. Aprimeira leva foi suspensa em etil éter (50 mL) e agitadacom IN HCl (25 mL) até ambas as camadas clarearem. Asfases foram separadas e a fase aquosa foi extraída trêsvezes com 25mL de éter dietílico. Cada extrato lavado porsua vez com porções de 15mL de salmoura. Os extratosforam combinados e secos em MgSO4, filtrados e evaporadospara render 3.1 g de um sólido branco. [a]D589= + 24. 88(0.82 %, CH3OH) RMN, ms. A HPLC quiral indicou -96.5 to 100% e.e.(enantiômero por enantiômero). A segunda leva decristais foi tratada da mesma forma para proporcionar umapequena quantidade de ácido com características similaresao material primeiramente obtido.
Preparação do ( (S) -5-Bromo-lndan-2-il) -metanol
3.05 g (S)-5-Bromo-indan-2-ácido carboxílico (12.65mmol) foi dissolvido em THF seco (75 mL). A mistura foiresfriada com agitação a 0-2°C sob argônio. IM de BH3 emTHF (18.4 mL; 18.4 mmol) foi adicionado via seringa a umarápida taxa de gotejamento. A mistura foi agitada a O0Cpor 30min então deixada aquecer à temperatura ambiente eagitação por 90 min. A mistura reacional foi resfriadanovamente a 0°C e tratada cuidadosamente com 10 mL deágua. Os teores de voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e o resíduo foi partido entre dietil éter (100mL) e salmoura (50 mL). A fase aquosa foi extraída com 100mL de etil éter e cada extrato com salmoura. Os extratoscombinados foram secos em Na2SO4, filtrado e os voláteisforam removidos sob pressão reduzida para gerar 2.8 5 g doálcool como um sólido branco cristalino.
1H-RMN (CDCl3) □ 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.98 (d, 1H),3.61 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 1.41 (br s, 1H).
Preparação de ( (S) -2-Hidroximet±l-±ndan-5-±l) -ácidocarbâmico tert-butil éster
((S)-5-Bromo-indan-2-il)-metanol (1.45 g, 6.38 mmol)foi dissolvido em tolueno (12 mL) e foi borbulhado gásargônio na solução por 10 minutos. Foram adicionados àmistura reacional sob agitação na seguinte ordem: tert-butil carbamato (1.25g, 10.67 mmol), cobre (I) iodeto(255mg, 1.33 mmol), K2CO3 (2.46 g, 17.8 mmol) e finalmenteN,N'-dimetiletilene-1,2-diamina (285pL, 2.61 mmol). Amistura foi mecanicamente agitada sob argônio a 110°C.
Após 18h, o monitoramento da reação por TLC monitoringmostrou que havia material de partida restante, foramadicionados os seguintes reagentes adicionais: tert-butilcarbamato (125 mg, 1.06 mmol), cobre (I) iodeto (25 mg,0.13 mmol), carbonato de potássio (250 mg, 1.8 mmol) eN,N'-dimetiletileno-1,2-diamina (30μL, 0.27 mmol). Foicontinuado o aquecimento a IlO0C por 2h após o qual amistura reacional foi resfriada, os sólidos foramremovidos por filtração e o filtrado foi evaporado,dissolvido em uma quantidade mínima de CH2Cl2 e purificadopor meio de cromatografia flash (etil éter). Um produtocru foi obtido o qual foi cristalizado com 1:1 dietiléter:hexano para gerar o carbamato como 410g de cristaisbrancos. A água mãe, compreendeu uma mistura do produtode sejado e o material de partida foi reservado para sernovamente reagido.
((S)-2-Iodometil-indan-5-il)-ácido carbâmico tert-butiléster
0 (S)-2-hidroximetil-indan-5-il-ácido carbâmico tert-butil éster (2.15 g, 8.16 mmol) anteriormente mencionadofoi dissolvido em 50 mL de CH2Cl2. O cloreto de p-Toluenosulfonila (1.63 g, 8.54 mmol) e DMAP (1.1 g, 9.0mmol) foram adicionados e a solução foi agitada por 22horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foidiluída com 50 mL de CH2Cl2 e lavada por sua vez comsolução saturada aquosa de NaHCO3 e salmoura (100 mL cada).
Cada lavagem foi extraída com uma pequena porção de CH2Cl2.Os extratos foram combinados, secos em Na2SO4, filtrados eevaporados. 0 resíduo foi dissolvido em éter etílicoaquecido (25 mL) e deixado cristalizar. 0 sólido foifiltrado, lavado com etil éter frio e seco paraproporcioanr um sólido beje como éster de ácido tolueno-4-(S)-5-tert-butoxicarbonilamino-indan-2-ilmetil sulfônico(2.1 g, 86 %). Os dados de 1H-RMN e MS (espectro de massas)foram compatíveis com a estrutura.
éster de ácido (S)-5-tert-butoxicarbonilamino-indan-2-ilmetil tolueno-4-sulfônico (2.93g, 7.02 mmol) foidissolvido em DMF (60 mL), aquecido e agitado a 70°C comiodeto de litio (4.7 g, 35.1 mmol) por 18 horas. Os teoresvoláteis foram removidos sob pressãor reduzida e o resíduoresultante foi agitado com 100 mL de CH2Cl2 e os sólidosforam removidos por filtração. 0 filtrado foi novamenteevaporado, o resíduo foi purificado por cromatografiaflash em coluna (10% de etil éter em hexanos) para renderum sólido branco como tert-butil éster (S)-2-iodometil-indan-5-il-ácido carbâmico (2.05 g, 78.5 %).
[a]D589 = + 16. 48 (0.825 %, CH3OH).
LRMS (M+l) - Calculado: 374.2; Encontrado: 374.1.
tert-butil éster (R)-2-iodometil-indan-5-il-ácidocarbâmico foi também preparado utilizando o mesmoprocedimento com catalisador quiral de rutênio,Ru (OAc)2[(R)-BINAP].
Indan-2-ácido carboxilico
O composto título foi preparado pelo procedimentodescrito por T. Tomiyama, S. Wakabayashi, and M. Yokota.J. Med. Chem., 32, 1988 (1989).
((S)-5-Ciano-indan-2-il)-aldeido
O (S)-5-bromoindan-2-il-metanol (600 mg, 2.64 mmol)foi misturado com cianeto de zinco DMF (15 mL). A estasolução foi adicionado paládio tetrakistrifenilfosfina(180 mg, 0.15 mmol) . A mistura foi aquecida em microondasa 175°C por 20 minutos. Os solventes foram evaporados e oresíduo foi extraídocom acetato de etila e ácidoclorídrico 0.IN. A camada orgânica foi lavada com salmourae seca em Na2SO4. Os solvente foram evaporados e o resíduofoi purificado através de uma cromatografia flash emcoluna Biotage utilizando hexanos e acetato de etila (2:1to 1:1 ratio) para gerar (S)-5-cianoindan-2-il-metanolcomo um óleo incolor (357 mg, 78%) . A análise de HPLCquiral não indicou racemização.
1H-RMN (CDCl3) □ 7.24 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) ,3.38 (br s, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.56 (m, 3H) , 1.43 (br s,1H); LRMS (M+l) - Calculado: 174.1; Encontrado: 174.1.
o (S)-5-cianoindan-2-il-metanol acima (132 mg, 0.76mmol) foi dissolvido em 10 mL de CH2Cl2. A esta solução foiadicionado periodinano Dess-Martin (334 mg, 0.79 mmol) a0°C. A solução foi agitada a O0C por um minuto e o banhode gelo foi removido. Após agitação à temperatura ambientepor 10 minutos, a mistura reacional foi extraído foiextraída com CH2Cl2 e uma solução concentrada de NaHCO3. Acamada orgânica foi seca e os solventes foram evaporados.o resíduo foi seco e então uma mistura de éter e éter depetróleo (20 mL, razão de 1.5:1) foi adicionada. 0 sólidofoi filtrado e o filtrado foi concentrado para gerar o(S)-5-cianoindan-2-il-carboxaldeído como um óleo (114 mg,88%). 0 aldeído quiral foi utilizado sem purificaçãoposterior.
Preparação de ((S)-5-Bromo-±ndan-2-il)-aldeídoO periodinan Dess-Martin (2.70 g, 6.36 mmol) foiadicionado a uma solução de (S)-5-bromoindan-2-il-metanol(1.38 g, 6.08 mmol) em CH2Cl2 (75 mL) a 0°C. 0 banho degelo foi removido e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 75 minutos. A mistura foi extraída com CH2Cl2e com solução concentrada de NaHCO3. A camada orgânica foilavada com salmoura e seca em Na2SO4. Os solventes foramevaporados e o resíduo foi seco in vácuo para gerar ummaterial parcialmente na forma de cera. Este material foitriturado com uma mistura de éter e éter de petróleo (60mL, razão 1:1). 0 precipitado foi removido por meio defiltração e o filtrado foi concentrado. 0 material oleosofoi tratado com uma mistura de éter e éter de petróleo(1:1 razão, 30 mL). Novamente, o sólido foi removido pormeio de filtração e o filtrado foi concentrado para gerar(S)-5-bromoindan-2-il-carboxaldeído como um óleo quegradualmente solidificou quando armazenado a frio (1.335g, 97.6%).
1H-RMN (CDCl3) □ = 9.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d,1H), 7.00 (d, 1H), 3.05-3.30 (m, 5H).
A invenção será presentemente descrita pelos exemplosabaixo, os quais são entendidos como sendo uma ilustraçãoapenas e não são limitativos do escopo da presenteinvenção.EXEMPLOS
Exemplo 1
1- [ (3R, 4R) -1- ((S) -5-Bromo-indan-2-ilmetil) -3-metoxi-piperidin-4-il] -2,5-dimetil-lH-benzoimidazola
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em um frasco equipado com um agitador magnético efunil de adição sob uma atmosfera de argônio foiadicionado (S)-5-bromo-indan-2-ácido carboxilico (383 mg,1.59 mmol, obtido pelos seguintes procedimentos dapublicação de patente WO 96/23760), EDCI (358 mg, 1.87mmol), HOBT (291 mg, 2.16 mmol) e CH2Cl2 (3 mL) . Estasolução foi agitada a 25°C por 5 minutos. Esta solução foi
<formula>formula see original document page 66</formula>
então agitada a 25 C por 5 min. A esta solução foi entãoadicionada gota-a-gota uma solução de adicionada gota-a-(3R, 4R)-1-(3-metoxi-piperidin-4-il)-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola (375 mg, 1.44 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) . Areação foi agitada a 25°C de um dia para o outro a 25°C porhoras. A reação foi partida pela adição de água (IOmL)e extraída três vezes com CH2Cl2. Os extratos orgânicosforam combinados e secos em Na2SO4, filtrados econcentrados in vácuo. A cromatografia flash (colunaBiotage 12M, 3% CH3OH em acetato de etila mais 1% NH4OH)gerou o produto desejado que foi contaminado com algumHOBT. A espuma produto foi então dissolvida em CH2Cl2 (10mL) e lavada com uma solução de NaHCO3 (10 mL). A camadaorgânica foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado sobpressão reduzida para render ((S)-5-bromo-indan-2-il)-[(3R, 4R) -4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidin-l-il]-metanona (579 mg, 83%) como uma espumaamarela clara.
HR-ES ( + ) m/e CALCD para C25H28N3O2Br (M+H)+ 482.1438,encontrado 482.1436.
[a] 83d = -7.3° (c=0 . 37, CH2Cl2).
1H RMN (DMS0-d6, 400 MHζ) : DDDDl-SS (m, 2H), 2.15 (m, 1H,CH), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.31-3.52(m, 3H), 2.50(s, 3H, CH3),2.59-2.82 (m, 3H), 2.90(s, 3H, OCH3), 2.93-3.09(m, 3H),3.37(m, 1H, NCH of NCH2), 3.89(m, 1H, NCH), 4.08(m, 1H,OCH), 7.00 (brd, 1H, Jortho=8.3 Hz, aromático), 7.19 (d, 1H,J=8.0 Hz, Aromático), 7.29 (dd, 1H, Jortho=8.3 Hz, Jmeta=I · 8Hz, aromático), 7.31(brs, 1H, aromático), 7.42(brs, 1H,aromático), 7.44 (brd, 1H, aromático).
Um balão de fundo redondo sob uma atmosfera de argôniocontendo uma suspensão de LiAlH4 (119 mg) em THF (8 mL) foiresfriado a 0'C em um banho de gelo. A esta suspensão foilentamente adicionada uma solução de ( (S)-5-bromo-indan-2-il) -[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidin-l-il]-metanona (119 mg, 0.25 mmol) em THF (3 mL)via siringa. A solução foi então agitada a 0 0C por 30minutos, aquecida a 80 C por 15 minutos e então resfriadade volta a 0 °C. A reação foi então partida pela adiçãogota-a-gota de água (0.11 mL), solução aquosa 15% de NaOH(0.11 mL) e água (0.33 mL). A solução foi então agitada a25°C por Ih e então foi diluída com THF (10 mL) e filtradacom Celite® para removr o material insolúvel. Acromatografia flash (Coluna Biotage 40S, 5% CH3OH emacetato de etila) geraram uma goma incolor (108 mg) quecontinha dois componentes. Este material foi entãopurificado em HPLC preparativa (Impaq C18, coluna de 2 χ10 cm 5/95 acetonitrila/água mais 0.1% TFA para 90/10acetonitrila/água mais 0.1% TFA) para render 1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola (42 mg, 37%) (o segundo picopara eluir da coluna livre com base em lavagem com umasolução de IM K2CO3 e extraindo com 3/2 de clorofórmio/CH3OH) como um sólido branco.
HRMS (M+l) - Calculado 468.1645; Encontrado 468.1645[a] 30d = -25.0° (c=0. 30, CH3OH)
1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : □ = 1.88(m, 2H) , 2.15(m, 1H,CH), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.31-3.52 (m, 3H) , 2.50(s, 3H, CH3),2.59-2.82 (m, 3H) , 2.90(s, 3H, OCH3), 2.93-3.09(m, 3H) ,3.37(m, 1H, NCH of NCH2), 3.89(m, 1H, NCH), 4.08(m, 1H,OCH) , 7.00 (brd, 1H, Jortho=8.3 Hz, Aromático) , 7.19 (d, 1H,J=8.0 Hz, Aromático), 7.29 (dd, 1H, Jortho=8.3 Hz, Jmeta=I · 8Hz, Aromático), 7.31(brs, 1H, Aromático), 7.42 (brs, 1H,Aromático), 7.44(brd, 1H, Aromático).Exemplo 2
Ciclopropano ácido carboxilico { (R) -2-[ (3R,4R)-3-hidroxi-4- (2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il) -piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il>-amida
<formula>formula see original document page 69</formula>
640 mg (1.85 mmol) trans-4-(2-isopropil-5-metil-benzimidazol-l-il)-piperidin-3-ol foi combinado com 690 mg(1.85 mmol) de ((R)-2-iodometil-indan-5-il)-ácidocarbâmico tert-butil éster e Cs2CO3 (1.62 g: 4.97 mmol) em25 mL de acetonitrila e a mistura foi agitada e aquecidaaquecida a 85°C por 20 horas. Um adicional de 600 mg (1.8mmol) de carbonato de césio foi adicionado e a agitaçãocontinuou por 17 horas. A mistura foi resfriada, filtradae o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado pormeio de cromatograf ia flash (1-5% CH3OH in CH2Cl2) paragerar o produto acoplado (402 mg, 42%) na forma de umaespuma âmbar.
A espuma acima mencionada, { (R)-2-[(3R,4R)-3-Hidroxi-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-ácido carbâmico tert-butil éster (400mg, 0.77 mmol), foi dissolvida em dioxano (4 mL) e 4 mL de4M de HCl anidro em foi adicionado à solução sob agitação.
Foram adicionadas algumas gotas de CH3OH para dissolver osólido pegajoso resultante da solução. A agitação foicontinuada por 90 minutos e a mistura foi evaporada àsecura in vácuo. O resíduo da evaporação foi triturado cométer etílico e a crosta corada resultante foi coletada(405 mg) como sal de (3R,4R)-1-((R)-5-amino-indan-2-ilmetil)-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il) -piperidin-3-ol-tricloreto.
suspensa em 2 mL de THF enquanto agitada e foi adicionadatrietilamina (170 pL, 1.22 mmol) . A mistura foi tratadacom cloreto de ciclopropanocarbonila (27 pL, 0.29 mmol) ea agitação continuou por 2h. A mistura reacional foifiltrada, o filtrado foi evaporado e o resíduo purificadopor cromatografia flash em coluna (1-5% CH3OH in CH2Cl2)para gerar a amida produto.
HRMS (M+l) - Calculado: 487.3068; Encontrado: 487.3064
Exemplo 3
N-{(R) -2-[4-(2,5-Dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroximetil-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida
<formula>formula see original document page 70</formula>
Dicloreto de cis-4-(2,5-Dimetilbenzimidazol-l-il)-3-hidroximetilpiperidina (313 mg; 0.94 mmol), 3—[3—iodopropil]-W-Boc aniline (361 mg. 1 mmol) e Cs2CO3 (1625mg; 5 mmol) were adicionados a CH3CN e a mistura reacionalfoi aquecida em refluxo por 14h. Após resfriamento àtemperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada emCelite® e todos os teores voláteis foram removidos sobpressão reduzida para gerar um óleo marrom do qual oproduto Boc anilina foi isolado por cromatografia flash(0-10% CH3OH in EtOAc) como um óleo pesado (191 mg; 39%).
0 produto (191 mg) foi dissolvido em 4M HCl em dioxanoe agitado por Ih após o que todos os teores voláteis foramremovidos sob pressão reduzida para gerar um óleo pesadoque foi suspenso em CH2Cl2 e lavado com NaOH 0.1M. A faseorgânica foi seca em Na2CO3. A filtração e a remoção dosvoláteis rendeu a anilina como um óleo pesado (86 mg; 59%).
A anilina (65 mg; 0.165 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2(1 mL). Diisopropiletilamina (70 pL; 0.4 mmol) e cloretode ciclopropanocarbonila (18 \xL; 0.2 mmol) foramadicionados e a mistura reacional foi agitada por Ih.
Todos os teores voláteis foram removidos e a W-{(R)-2-[4-(2, 5-Dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroximetil-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida foi isolada por meiode cromatograf ia flash (1-10% CH3OH in EtOAc) como uma ceraoleosa (68 mg; 90%).
HRMS (M+l) - Calculado: 475.3068; Encontrado: 475.3069Exemplo 4
N-{(S)-2-[4-(2-Etoxi-5-metil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-l-ilmetil] -indan-5-il} -isobutiramida
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em uma solução de 100 mL em balão de fundo redondofoi adicionado 3-nitro-4-fluortolueno (1.55 g, 10 mmol),4-amino-l-N-Boc-piperidina (2.40 g, 12 mmol), K2CO3 em pó(2.76 g, 20 mmol) e DMF seco (30 mL). A mistura agitada a85 0C durante a noite. Os solventes foram evaporados sobpressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato deetila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e filtrada.
A remoção dos solventes sob pressão reduzida rende umresíduo oleoso. 0 4-(4-metil-2-nitrofenilamino)-piperidina-l-ácido carboxílico tert-butil éster foiisolado na forma de um sóido (3.13 g, 94%) por meio de umacromatografia flash em coluna Biotage utilizando hexanos eacetato de etila (razão 3/1).
0 sólido acima (3.0 g, 8.96 mmol) foi dissolvido emuma mistura de THF e CH3OH (100 mL). Então foi adicionado10% de Pd em carvão (0.60 g). A mistura foi hidrogenada aaproximadamente 3,40 atm (50 psi) por 2h. A mistura foifiltrada através de um colchão de Celite® e lavado comCH3OH. 0 filtrado foi evaporado à secura para gerar umresíduo róseo na forma de 4-(2-amino-4-metilfenilamino)-piperidina-l-ácido carboxílico tert-butil éster (2.72 g, 100%).
A diamina acima (361 mg, 1.18 mmol) Foi misturada comcarbonato de tetraetila (272 mg, 1.20 eq) em 4 mL de ácidoacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por4 horas até todo material de partida ter sido consumido. Asolução foi evaporada e o resíduo foi extraído com acetatode etila e solução concentrada de bicarbonato de sódio. Acamada orgânica foi seca e os solventes foram evaporados.
O resíduo resultante foi purificado por meio decromatografia flash em coluna Biotage utilizando acetatode etila e hexanos (razão 1:2) para gerar um materialoleoso na forma de 4-(2-etoxi-5-metilbenzoimidazol-l-il)-piperidina-l-ácido carboxílico tert-butil éster (367 mg,86%). ES-MS showed m/e 360 (M++l). 1H-RMN (CDCl3) δ 7.33(s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.58 (q, 2H), 4.23-4.33 (m, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25-2.31 (m,2H), 1.82 (d, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (t, 3H).
O derivado de benzimidazola acima (367 mg) foidissolvido em 2mL de CH2Cl2. Então o ácido trifluoracético(1 mL) foi adicionado e a solução foi agitada àtemperatura ambiente por Ih. A mistura foi evaporada àsecura e o resíduo foi extraído com CH2Cl2, salmoura esolução 2N de NaOH. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca em Na2S04. Após a evaporação dos solventes,foi obtido um resíduo oleoso (217 mg, 0.84 mmol) na formade 4-(2-etoxi-5-metilbenzoimidazol-l-il)-piperidina quefoi então misturada com (S) -(2-iodometil-indan-5-il)-ácidocarbâmico tert-butil éster (224 mg, 0.60 mmol) carbonatode césio (817 mg, 2.51 mmol) em 10 mL of acetonitrila. Amistura foi agitada a 85°C por 16h. A mistura reacionalfoi filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduofoi purificado através de cromatografia flash em colunaBiotage utilizando CH3OH 5% em CH2Cl2 para gerar ummaterial amarronzado e leve (206 mg, 68%) na forma de (S)-{2-[4-(2-etoxi-5-metilbenzoimidazol-l-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-ácido carbâmico tert-butil éster.
0 material acima (206 mg, 0.41 mmol) foi dissolvido em1 mL de CH2Cl2. Então, 1 mL de ácido trif luoracético foiadicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambientepor 2h. Os solventes foram evaporados. 0 resíduo foi secosob vacuum durante a noite para gerar um resíduo marromescuro na forma de um sal de triftalato de amina. 0 salfoi dissolvido em 5 mL de CH2Cl2 contendo trietil amina(0.36 mL, 6.0 eq). Após agitação por 5 minutes, foi obtidauma solução clara. A mistura foi resfriada em um banho degelo e foi adicionado cloreto de isobutirila (0.051 mL,0.49 mmol). A solução resultante foi agitada a O0C por30min. e à temperatura ambiente por 2h. Os solventes foramevaporados e o resíduo foi extraído com acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com solução concentradade bicarbonato de sódio e seco em Na2SO4. Após a evaporaçãode solventes, o resíduo foi purificado através decromatografia flash em coluna de Biotage utilizando CH3OH5% em CH2Cl2 para gerar uma isobutiril amida (100 mg, 52%).1H-RMN (CDCl3) δ 7.52 (s, 1Η), 7.33 (s, 1Η), 7.24 (d, 1Η),7.13 (m, 3Η), 6.94 (d, 1Η), 4.59 (q, 2Η), 4.16 (br m, 1Η),3.05 (br s, 4H), 2.74 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H),2.13 (m, 2H), 1.80 (br d, 2H), 1.48(t, 3H), 1.24 (d, 6H).
HRMS (M+l) - Calculado: 475.3068; Encontrado 475.3069
Exemplo 5
N-{ (S) -2-[(3R,4R)-4-(2,5-Dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroxi-piperidin-l-ilmetil] -indan-5-il}-propionamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
Sal de tricloreto de (3R,4R)-1-(S)-(5-amino-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-3-ol(95 mg, 0.19 mmol, preparado antes) foi suspenso em THF (2mL) com agitação magnética. Foi adicionada trietilamina(130 pL, 0.93 mmol) e a mistura foi agitada enquanto foiadicionado cloreto de propionila (21 pL, 0.24 mmol). Amistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio por2horas então filtrado através de um colchão de Celite® eevaporada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio decromatografia flash em coluna eluindo com misturas de CH3OHe CH2CI2 para gerar o produto puro na forma de uma espumabranca (27 mg, 32 %).
HRMS (M+l) - Calculado: 447.2755; Encontrado: 447.2757Exemplo 6
((R) -2-{4-[2-(1-Hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-il)-ácidocarbâmico metil éster
<formula>formula see original document page 76</formula>
Em uma solução de sal de cloreto de 2-(5-metil-l-piperidin-4-il-líí-benzoimidazol-2-il) -propan-2-ol (158 mg,0.55 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado Nr Ν-diisopropiletilamina (150 mg, 1.15 mmol). Após agitaçãopor 10 minutos, foi adicionado 5-tert-butoxicarbonilamino-indan-2-ácido carboxilico (140 mg, 0.55 mmol) na misturareacional seguido de EDCI (195 mg, 1.10 mmol) e HOBT (137mg, 1.10 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 4houras, a mistura reacional foi diluída com água e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila. Osextratos orgânicos combinados foram lavados combicarbonato de sódio saturado, salmoura e seco em Na2S04.Os extratos foram filtrados e concentrados in vácuo paragerar (2-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidina-l-carbonil}-indan-5-il)-ácido carbâmico tert-butil éster (266 mg, 98 %) como umsólido branco sem purificação posterior.LRMS (M+l) - Calculado: 533.3; Encontrado: 533.2.Em uma solução de (2-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidina-l-carbonil}-indan-5-il)-ácido carbâmico tert-butil éster (266 mg, 0.49 mmol)em dioxano (2 mL) foi adicionado HCl 4M (2 ml). Após areação ser completada, a mistura reacional foi agitada porlhour. A mistura de solvente foi partida com bicarbonatode sódio saturado e extraída com acetato de etila, osextratos foram secos em Na2SO4 e concentrados para gerar(5-amino-indan-2-il)-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-l-il}-metanona (200mg, 95 %) na forma de um sólido branco.
LRMS (M+l) - Calculado: 433.2; Encontrado: 433.2.
Em uma solução de (5-amino-indan-2-il)-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il] -piperidin-l-il}-metanona (150 mg, 0.35 mmol) em THF (10mL) foi adicionado gota-a-gota hidreto de litio e alumínioIM (0.76 ml, 0.76 mmol) em THF. Após agitação por 30minutos, a mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitadapor 20 minutos. A mistura reacional foi partida com água(0.3 ml) e com solução 4M de NaOH (0.1 ml) a O0C. Amistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por45 minutos. A suspensão foi filtrada em colchão de Celite®,lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentradocom acetato de etila, e o filtrado foi concentrado invácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flashpara gerar 2-{l-[1-(5-amino-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-líí-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol (87 mg, 60%) como um sólido branco.
LRMS (M+l) - Calculado: 419.3; Encontrado: 419.2Em uma solução de 2-{1-[1-(5-amino-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol(36 mg, 0.096 mmol), Nr N—diisopropiletilamine (37 mg,0.29 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado metil cloroformato(9 mg, 0.11 mmol). Após agitação durante a noite, amistura reacional foi partida com diamina-3 suportada emsilica (95 mg, silica gel cromatográfica de alta pureza -Silicycle) para remover a quantidade excessiva de metilcloroformato. A mistura foi filtrada e concentrada invácuo, e o resíduo foi purificado por eluente decromatografia flash para gerar (2-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-1-ilmetil}-indan-5-il)-ácido carbâmico metil éster (20 mg,59 %) na forma de um sólido branco.
LRMS (M+l) - Calculado: 477.3; Encontrado: 477.2
Exemplo 7
Éster de ácido 4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-1-((R) -5-isobutirilamino-indan-2-ilmetil) -piperidin-3-ilmetanossulfônico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em uma solução de N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-Dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroxi-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida; composta com ácido trifluoracético(235 mg; 0.51 mmol) e diisopropiletilamina (122 mL; 0.7mmol) em CH2Cl2 foi tratado com cloreto de metanossulfonila(47 mL; 0.6 mmol). A mistura reacional foi agitada por Ihe então vertida em solução saturada de NaHCO3. A faseaquosa foi extraída três vezes com CH2Cl2 e as camadasorgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. A filtração e aremoção dos teores voláteis sob pressão reduzida gerou umsólido amarronzado do qual o produto de mesilato foiisolado por meio de cromatograf ia flash (0-10% CH3OH emEtOAc) na forma de uma cera sólida (171 mg; 62%)
HRMS(M+l) - Calculado: 539.2687; Encontrado: 539.2668
Exemplo 8
N-((R)-2-{4-[2-(I-Hidroxi-1-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida
<formula>formula see original document page 79</formula>
Em uma solução de 2-{1-[1-(5-amino-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol(50 mg, 0.12 mmol), Nr W-diisopropiletilamina (46 mg, 0.36mmol) em THF (3 mL) foi adicionado cloreto de propionila(12 mg, 0.13 mmol). Após agitação durante a noite, amistura reacional foi partida com diamina-3 suportada emsilica (119 mg, sílica gel cromatográfica - Silicycle)para remover o excesso de cloreto de propionila. A misturafoi filtrada e concentrada in vácuo, e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia flash para gerar N-(2-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il] -piperidin-l-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida (54 mg,95%) como um sólido branco.
LRMS (M+l) - Calculado: 475.3; Encontrado: 475.1
Exemplo 9
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-Dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-hidroxi-piperidin-l-ilmetil] -indan-5-il}-isobutiramida;sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 80</formula>
0 sal de tricloreto de (3R,4R)-1-(S) -(5-amino-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetilbenzoimidazol-l-il)-piperidin-3-ol foi suspenso em THF (2 mL) sob agitação. A trietilamina(155 yL, 1.1 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitadapor 15. 0 cloreto de isobutirila (28 yL, 0.267 mmol) foiadicionado e a mistura foi adicionada por 90 minutos. Amistura reacional foi purificada em cromatografia flash emcoluna (1-5% CH3OH/EtOAc) e então através de HPLCpreparativa de fase reversa (H20/CH3CN with 0.1% TFA) paragerar a amida (18.3 mg, 12 %).LRMS (M+l) - Calculado: 4 61.2; Encontrado: 4 61.3
Exemplo 10
N- { (R) -2-[4-(2,6-Dimetil-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida; compostocom trifluor-ácido acético
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de 5-bromo-2-metil-piridina (1.47 g, 8.54mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi tratada com uma solução a friode peróxido de hidrogênio 30% (4.6 mL) em ácido acético(13.8 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi então agitada a50°C por 18h e vertida em água e gelo (5 mL) . A misturaresultante foi ajustada a um pH = 9 por adição de K2CO3. Amistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min ediluída com CH2Cl2 (10 mL) . A camada aquosa foi extraídacom CH2Cl2 (3 χ 20 mL) . Os extratos combinados foramlavados com salmoura (1 χ 20 mL) , seco em Na2SO4 anidro,filtrado e concentrado in vácuo para gerar 5-bromo-2-metil-piridina N-óxido na forma de um sólido branco (1.620 g, 99%) que foi utilizado sem purificação posterior.
Uma solução de 5-bromo-2-metil-piridina N-óxido (536mg, 2.85 mmol) ácido sulfúrico concentrado (3.0 mL)adicionado gota-a-gota uma solução de ácido nítricofumegante (2.4 mL) em ácido sulfúrico concentrado (3.2 mL)a 0°C. A mistura reacional foi aquecida a 90°C por l,5h. Amistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente evertida em gelo (50 g). A mistura foi extraída com CH2Cl2(3 χ 20 mL). Os extratos combinados foram lavados comsolução saturada de cloreto de sódio (1 χ 20 mL), seco emsulfato de sódio anidro Na2SO4, filtrado e concentrado invácuo para gerar 5-bromo-2-metil-4-nitro-piridina N-óxidocomo um sólido amarelo (520 mg, 78%) que foi utilizado sempurificação posterior.
5-Bromo-2-metil-4-nitro-piridina N-óxido (520 mg, 2.23mmol) foi misturado com 4-amino-piperidina-l-ácidocarboxílico tert-butil éster (1.56 g, 7.80 mmol) em umtubo de microondas. A mistura reacional foi irradiada emum forno de microondas a 140°C por lh. A mistura foidissolvida em CH2Cl2 (5 mL). A cromatografia flash gerou(10% CH3OH in CH2Cl2) 4-(6-metil-4-nitro-piridin-N-óxido-3-ilamino)-piperidina-l-ácido carboxílico tert-butil éster(380 mg, 48%) na forma de um sóildo vermelho.
Uma solução de 4-(6-metil-4-nitro-piridin-W-óxido-3-ilamino)-piperidina-l-ácido carboxílico tert-butil éster(40 mg, 0.113 mmol) em ácido acético (1 mL) foi tratadacom pó de ferro (80 mg). A mistura reacional foi agitada a115°C por 5h e então foi tratada com anidrido acético (2mL). A mistura resultante foi aquecida a 140°C por 18h. Osolvente foi evaporado e a mistura foi diluída com água(10 mL). A mistura foi ajustada a um pH = 10 pela adiçãode hidróxido de sódio sólido. A mistura aquosa foiextraída três vezes com CH2Cl2. Os extratos combinadosforam lavados com uma solução de cloreto de sódio aquoso esaturado (1 χ 20 mL) , seco em Na2SO4 anidro, filtrado econcentrado in vácuo. A cromatografia flash (10% CH3OH emCH2Cl2) gerou 1-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il)-piperidin-l-il]-etanona (20 mg, 65%) como um sólidomarrom.
Uma solução de 1-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]-piridin-3-il)-piperidin-l-il]-etanona (20 mg, 0.0735 mmol)in etanol (0.5 mL) foi tratada com HCl concentrado (0.5mL) . A mistura reacional foi aquecida a IOO0C por 18h. Osolvente foi evaporado e a mistura foi diluída com água (2mL) . A mistura foi lavada com dietil éter (2 χ 20 mL) eajustada a pH = 10 pela adição de uma solução 25% aquosade hidróxido de sódio. A mistura aquosa foi extraída comCH2Cl2 (5 χ 10 mL) . Os extratos combinados foram lavadoscom salmoura, secos com Na2SO4 anidro, filtrado econcentrado in vácuo para gerar 2,6-dimetil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina (13 mg, 77%) como um sólidoamarelo claro que foi utilizado sem purificação posterior.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8.85 (s, 1 Η) , 7.41 (s, 1 Η) ,4.25 (m, 1 Η), 3.34 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.82 (t, 2 H, J= 12.3 Hz), 2.65 (s, 3 Η), 2.35 (m, 2H), 1.93 (d, 2 H, J =10.2 Hz).
Uma solução de 2,6-dimetil-3-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina (20 mg, 0.086 mmol) em acetonitrila(0.80 mL) foi tratada com (R) -(2-iodometil-indan-5-il)-ácido carbâmico tert-butil éster (50 mg, 0.13 mmol) ecarbonato de césio (85 mg, 0.26 mmol). A mistura foiagitada a 85°C por 4h. A mistura foi filtrada e o solventefoi evaporado. A cromatograf ia flash (10/1 CH2C12/CH30H)gerou (R)-{2-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-ácido carbâmico tert-butil éster (22 mg, 54%) na forma de um sólido amarelo.
(R) -{2-[4-(2,6-Dimetil-imidazo[4,5-c]piridin-3-il) -piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-ácido carbâmico tert-butil éster (22 mg, 0.046 mmol) foi tratado com 4, OM deHCl em dioxano (1.0 mL, 4 mmol). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 18h. O solvente foi evaporado e oresíduo foi dissolvido em piridina (1 mL). A mistura foiresfriada em um banho de gelo e foi tratada com cloreto deisobutila (0.1 mL, 0.96 mmol). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 18h. O solvente foi evaporado e oproduto cru foi purificado por meio de HPLC em coluna paragerar N-{(R)-2-[4-(2,6-dimetil-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida;
composto com ácido trifluoracético (20 mg, 67%) na formade um óleo marrom claro.
HRMS (M+l) - Calculado: 446.2915; Encontrado: 446.2915.
Exemplo 11
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-Bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il] -5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 84</formula>A amina quiral (2R, 3'R)-2-[1-(3-metoxi-piperidina-4-il)-5-metil-lH-benzimidazol-2-il]-propanol (1.30g, 4.29mmol) foi dissolvida em IOOmL de dicloroetano àtriacetoxiborohidreto (2.86 g, 3.0 eq) A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 20 minutos para geraruma solução quase clara. A esta solução foi adicionado(S)-5-bromoindan-2-carboxaldeido (1.0 g, 4.44 mmol) em 7mLde dicloroetano gota-a-gota. A adição foi completa em 20minutes. A mistura foi agitada à temperatura ambienet eentão extraída com CH2Cl2 e solução de bicarbonato de sódioconcentrado. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e 0,1 Nde soluções de hidróxido de sódio. A fase orgânicacombinada foi primeiro lavada com uma solução de hidróxidode sódio e então com salmoura. A camada orgânica foi secaem Na2SO4 e os solventes foram evaporados. O resíduopurificado através de cromatografia utilizando acetato deetila e hexano (2:1) para gerar o composto desejado naforma de um sólido branco (1.50 g, 69%).
LRMS (M+l) - Calculado: 513.5; Encontrado: 513.5
Exemplo 12
2-{1-[1-(6,7-Dihidro-5H-[2]piridin-6-ilmetil)-piperidin-4-il] -5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 85</formula>6, 7-DihidroSH- [2]piridin-6-carbaldeído
<formula>formula see original document page 86</formula>
3,4-Bis-clorometil-piridina foi preparada a partir dapiridina-3,4-diácido carboxilico (Aldrich) de acordo comum procedimento descrito por Yoshiizumi et. al. Bioorganic& Medicinal Chem 2003, 11 (3), 433-450. O rendimentoisolado do produto após duas etapas está 76% na forma deum óleo.
Em uma solução de dietil malonato (140 mg, 0.874 mmol)em DMF (2 mL) foi adicionado hidreto de litio (18 mg, 2.19mmol) a 0°C. Após cessar a evolução de gás hidrogênio,foi adicionado 3,4-bis-clorometil-piridina (154 mg, 0.874mmol) e a reação foi deixada aquecer à temperaturaambiente. Após aquecimento por 2h a 100°C, a misturareacional foi diluída com água e extraída com acetato deetila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura e secos em Na2SO4. 0 filtrado foi concentrado invácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash(30% CH3OH em CH2Cl2) para gerar 5,7-dihidro-[2]piridina-6,6-diácido carboxilico dietil éster (159 mg, 76%) naforma de um óleo.Uma mistura de 5,7-dihidro-[2]piridina-6, 6-diácidocarboxílico dietil éster (55 mg, 0.209 mmol), KOH (94 mg,1.67 mmol), H2O (1.5 mL) e etanol (1.5 mL) foi aquecida emrefluxo por 24h. A mistura reacional foi então resfriada eo solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduofoi diluído com água e o pH foi ajustado a 3-4 com 2M deHCl. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado comCH3OH. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzidapara gerar um produto cru de 5,7-dihidro-[2]piridina-6, 6-diácido carboxílico (43 mg, 100 %) na forma de um sólidoamarelo.
5, 7-Dihidro-[2]piridina-6,6-diácido carboxílico (40mg, 0.193 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecido em refluxopor 2h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida paragerar o produto cru 6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-ácidocarboxílico (31 mg, 100 %) na forma de um sólido amarelo.
Em uma solução de 6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-ácidocarboxílico (45 mg, 0.276 mmol) em etanol (4 mL) foiadicionado H2SO4 (0.1 mL) a 0°C. A reação foi deixadaaquecer à temperatura ambiente e então aquecida sobrefluxo por 3 h. A mistura reacional foi então resfriada etodos os teores voláteis foram removidos sob pressãoreduzida. A mistura reacional foi ajustada para pH = 8 comNaHCO3 saturado e a camada aquosa foi extraída com acetatode etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom NaHCO3 saturado, salmoura e secos em Na2SO4. Afiltração seguida da remoção de teores voláteis sobpressão reduzida rendeu 6, 7-dihidro-5íí-[2] piridina-6-ácidocarboxílico etil éster (45 mg, 76%) na forma de um óleo.Em uma solução de 6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-ácidocarboxílico etil éster (40 mg, 0.209 mmol) em etanol (2mL) foi adicionado NaBH4 (40 mg, 1.04 mmol) em uma porção a0°C. A mistura reacional foi agitada por 5 min àtemperatura ambiente e então aquecida em refluxo por 6h. Amistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente,filtrada, e lavada com etanol. Após a remoção dos teoresvoltáteis sob pressão reduzida, o resíduo foi purificadopor meio de cromatograf ia flash (5-10% CH3OH em CH2Cl2)para gerar (6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-il)metanol (20mg, 64 %) na forma de um óleo.
Em uma solução de (6,7-dihidro-5JÍ- [2 ] piridina-6-il) metanol (20 mg, 0.134 mmol) em CH2Cl2 foi adicionadoperiodinano Dess-Martin (80 mg, 0.188 mmol) a 0°C. Areação foi deixada aquecer à temperatura ambiente eagitada por Ih. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2,lavada com bicarbonato de sódio saturado e seco em Na2SO4.
Os extratos foram filtrados através de um colchão desílica gel e concentrados para gerar 6,7-dihidro-5H-[2] piridina-6-carbaldeído (14 mg, 71 %) na forma de umóleo.
LRMS (M+l) - Calculado: 405.2; Encontrado: 405.2
Exemplo 132- { 6-Flúor-l- [1- (5-f lúor-indan-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -5-meti1-1 H-benζoimidaζol-2-i1}-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de l-cloro-5-flúor-4-metil-2-nitro-benzene(2 g, 10.55 mmol), 4-amino-piperidina-l-ácido carboxílicotert-butil éster (2.32 g, 11.58 mmol), e iPr2NEt (3.8 mL)foi aquecida por 2h a 180 0C por aquecimento emmicroondas. Após resfriamento, a mistura reacional foidiluída com CH2Cl2 e então filtrada. Os voláteis foramremovidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor meio de cromatografia (25% acetato de etila inhexanos) para gerar 4-(5-flúor-4-metil-2-nitro-fenilamino)piperidina-l-ácido carboxílico tert-butil éster(0.68 g, 18 %) na forma de um sólido marrom.
Uma solução de 4-(5-flúor-4-metil-2-nitro-fenilamino)-piperidina-l-ácido carboxílico tert-butiléster (680 mg, 1.92 mmol) e 10% Pd/C (68 mg) em etanol (20mL) foi agitada sob hidrogênio a aproximadamente 3,40 atm(50 psi) por 4h. A mistura reacional foi filtrada em umcolchão de Celite® e os teores voláteis foram removidos. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia flash(10% CH3OH em CH2Cl2) para gerar 4-(2-amino-5-f lúor-4-metil-fenilamino)piperidina-l-ácido carboxilico tert-butiléster (500 mg, 80%) na forma de um óleo.
Em uma solução de 4-(2-amino-5-flúor-4-metil-fenilamino)piperidina-l-ácido carboxilico tert-butil éster(250 mg, 0.309 mmol) em ácido fórmico (3 mL) foiadicionado metil ortoformato (0.5 mL). Após aquecimentopor 3h a 60°C, Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida para gerar o produto cru 6-flúor-5-metil-l-piperidin-4-il-lH-benzoimidazola (180 mg, 99%) na forma deum sólido marrom.
Uma mistura de 6-flúor-5-metil-l-piperidin-4-il-lH-benzoimidazola (70 mg, 0.300 mmol) e 5-fluorindano-2-carbaldeido (49 mg, 0.300 mmol) em CH3OH (4 mL) e ácidoacético (0.2 mL) foi agitado a temperatura ambiente por 15min. NaCNBH3 (40 mg, 0.635 mmol) foi adicionado e então amistura reacional foi agitada por lh. 0 solvente foiremovido e o resíduo diluído com CH2Cl2. As camadasorgânicas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado,salmoura, e seco em Na2SO4. Os extratos orgânicos foramremovidos à pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor meio de cromatografia flahs (5% CH3OH em CH2Cl2) paragerar 6-flúor-l-[1-(5-flúor-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-lfí-benzoimidazola (28 mg, 24 %) na forma de umsólido branco.
Em uma solução de 6-flúor-l-[1-(5-flúor-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-líí-benzoimidazola (25 mg,0.065 mmol) em THF anidro (2 mL) foi adicionado tert-BuLi(0.058 mL, 1.7 M in pentane) a -78°C. Após agitação por 10minutos, foi adicionada acetona anidra (0.008 mL) was e amistura reacional foi agitada a -780C por 40 minutos. Apóspartição com IM de HCl (0.2 mL) a mistura foi deixadaaquecer à temperatura ambiente. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetatode etila. As camadas orgânicas foram lavadas combicarbonato de sódio saturado, salmoura, e seco em Na2SO4.Os extratos foram removidos e o resíduo foi purificado pormeio de cromatografia flash (20/1 CH2C12/CH30H) para gerar2-{6-flúor-l-[1-(5-flúor-indan-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol (5 mg, 17 %) naforma de um sólido branco.
LRMS (M+l) - Calculado: 440.2; Encontrado: 440.2
A Tabela 1 abaixo apresenta dados de atividade invitro, do Método de Acoplamento e massas dos compostosrepresentativos da presente invenção. A atividade In vitro(ensaio de aglutinação) é indicado pelo seguinte: +++ =IC50 < 20 nM; ++ = 20 nM < IC50 < 200 nM; + = 200 nM < IC50<5000 Nm.
TABELA 1
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Exemplo 127
Ensaio de aglutinação em Filtro MCHR
A competição de ensaios de aglutinação foramrealizados utilizando membranas de células CHO-Kl queexpressam de maneira estável os receptores humanosrecombinantes MCHRl. As reações de aglutinação (90 μΐ,volume final) foram realizadas à temperatura ambiente pormeio da encubação de membranas de 2.8 pg com 0.2 nM de[Fe13, [125I] Tyr19]-MCH (PerkinElmer) na ausência ou presençade várias concentrações de ligantes competidores no tampãode aglutinação (50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 0.05 mM BSA, 1mM fenantrolina, 0.03 mM Triton X-100). O [Fe13, [125I] Tyr19]-MCH foi adicionado por 15min seguindo da adição deligantes competidores, e as reações foram encubadas por umperíodo de Ih. As reações foram terminadas por meio defiltração rápida em placas de filtro pré-aquecidas e quecontém 96 poços (Millipore; MultiScreen 0.65 um GFB filterplates). As placas foram tratadas por 12h a 4 0C com umasolução que contém uma solução 0.5% depolivinilpirrolidona contendo 1% de BSA e 0.1% de Tween20, e então lavada com uma solução de 10 mM Tris resfriadaem gelo, pH 7.5 (5 *200 μL). As placas foram drenadasseguindo de 5 min de encubação com tampão ligante (200 μΐ)à temperatura ambiente. A terminação em seguida àsreações de aglutinação, os filtros foram lavados comtampão de aglutinação resfriado com gelo (4 χ200 μΐ) . Asplacas de filtro foram secas ao ar por 30 min, foiadicionado um "cocktail de cintilação" (60 μΐ) em cadapoçoe a radioatividade emanada das placas foi deteminadautilizando uma leitora Micro-beta plate(Wallace/PerkinElmer).
Exemplo 128
Ensaio de AMP Cíclico
As atividade antagonista funcional dos compostosselecionados da presente invenção foram caracterizados emcélulas CHO-Kl que expressam de maneira estável os altosniveis humanos de receptores MCH-Rl. As células foramcultivadas em meio DMEM/F12 contendo 10% de FBS, 1%Pen/Strep, e 500mg/ml G418 e crescidas até atingirem 75-85% de confluência.
As células foram cultivadas por 18h antes do ensaiocom 5mL de Versene®, lavada com meio DMEM/F12 e plaqueadasem placas de 384 poços (9000 células/poço) contendo meioDMEM/F12 sem vermelho fenol, 10% FBS, 1% Pen/Strep, e 500mg/ml G418. Antes do ensaio, o meio de cultura foisubstituído por um meio DMEM/F12 médium sem vermelho fenol(50 μL/well) contendo 0.5mM de 3-isobutil-l-metilxantina,0.5 mg/ml de BSA, 5 μΜ de forscolina, and 0.4nM de MCHhumano. As células foram encubadas no escuro por 30 min a25 0C na ausência ou presença de concentrações variáveisde antagonistas (1.1 μΐ, 100% DMSO). 0 meio de incubaçaõfoi descartado e substituído com ensaio de Iise de tampão(50 μl/poço) proporcionado pelo Tropix kit (AppliedBiosystems) e as placas encubadas por 45 min a 37°C. Osníveis intracelulares de cAMP gerado nas células CHO-Klcells foram medidas utilizando o Tropix Kit.
Resumidamente, 20 μΐ do lisado foi transferido para asplacas de anticorpos pré-revestidas (384-poços; Tropixkit) em 10 μΐ de conjugado fosfatase alcalina e 20μ1 deanticorpo anti-cAMP e as placas foram encubadas por Ih àtemperatura ambiente enquanto sob agitação. As placasforam então lavadas cinco vezes com tampão de lavagem (70μl) e lacradas secas. Uma solução de CSPD/Sapphire-II RTUsubstrato/intensificadora (30 μΐ) foi adicionado e asplacas encubadas por 45 min à temperatura ambienteenquanto sob agitação. 0 sinal gerado foi medidoutilizando um luminômetro. (VICTOR-V; 1 sec/well).
A Tabela 2 abaixo apresenta os dados de aglutinaçãoMCH-R in vitro selecionados:TABELA 2
<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>
Deve ser entendido que a presente invenção não é limitadaa modalidades particulares da presente invenção descritaacima, bem como variações de modalidades particularespodem ser feitas e ainda assim estão incluídas no escopodas reivindicações apensas.

Claims (24)

1. Composto caracterizado pelo fato de compreender afórmula (I)<formula>formula see original document page 139</formula>em queR1 é benzimidazola ou azabenzimidazola,não substituída ou mono-, di- ou tri-substituída com umgrupo selecionado a partir de um grupo que consiste dehalogênio, hidroxila, -SCH3, -SO2CH3, fenila, (C3-C6)-cicloalquila, oxigênio, (C1-C6) -alcóxi, (C1-C6)-alkoil,(C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alquila substituída com hidroxil; R2 é selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, (C1-C6)alquila, hidroxil, halogênio-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)alquila substituído com hidroxil,-OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6) alcóxi, -CH2OH e-CH2OCH3; A é C-R3 ou N; um de R3 ou R4 é hidrogênio ouhalogênio and o outro é selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,-CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 e azaindano;R5 é selecionado a partir de um grupo que consiste de (C1-C6) -alquila, halogênio- (C1-C6) -alquila,(C1-C6)-alquila substituída com hidroxila, (Ci-C6)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, um heterociclo que é umanel heteroaromático de 5 ou 6 membros conectado a umcarbono do anel que possui de 1 a 3 heteroátomos noanel selecionados a partir de um grupo que consiste deS, N e 0; eRa e Rb são hidrogênio ou Ra e Rb são substituídos por umaligação -C-C- para formar uma dupla ligação entre os átomosde carbono Ra e Rb que estão conectados;E seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Ri é benzimidazola, que énão substituída ou mono-, bi- ou trissubstituída com umgrupo selecionado a partir de um grupo que consiste dehalogênio, hidroxil, -SCH3, -SO2CH3, fenil, (C3-C6)-cicloalquila, oxigênio, (Ci-C6) -alcóxi, (Ci-C6)-alkoil, (Ci-C6)-alquila, halogênio-(Ci-C6)-alquila e (Ci-C6)-alquilasubstituída com hidroxila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por compreender a fórmula (I-A)<formula>formula see original document page 140</formula>Α, R2, 1*4, Ra e Rb são conforme definidos na reivindicação-1,R6 é selecionado a partir de um grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, hidroxil, -SCH3,-SO2CH3, fenil, (C3-C6) -cicloalquila, oxigênio, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoila,(C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alquila substituída com hidroxila;R7 é selecionada a partir de um grupo que consiste dehalogênio, hidroxil, -SCH3, -SO2CH3, fenil, (C3-C6)-cicloalquila, oxigênio, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alkoil,(C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alquila substituída com hidroxila;B é C-R8 ou N; eR8 é selecionado a partir de um grupo que consiste dehidrogênio, halogênio e (Ci-C6)-alquila; e seu salfarmaceuticamente aceitável.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado a partir deum grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, fenil, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcoil, (C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alquilasubstituída com hidroxila.
5. Composto de acordo com as reivindicações 3 ou 4,caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado a partir deum grupo que consiste de halogênio, -SO2CH3 e (C1-C6) -alquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 3 a 5, caracterizado pelo fato de que B éC-R8 e R8 é selecionado a partir de um grupo que consistede hidrogênio, halogênio e(C1-C6) -alquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2é selecionado a partir do grupo que consiste de halogênio,(C1-C6) alquila, hidroxila, halogênio--C1-C6)-alquila, (C1-C6) alquila substituída com hidroxila,-OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6) alcóxi, -CH2OH e -CH2OCH3.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2é hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Aé C-R3; um dos R3 ou R4 é hidrogênio ou halogênio e o outroé selecionado a partir de um grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, (C1-C6) -alquila, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 e azaindano, e R5 é selecionado a partir deum grupo que consiste de (C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila substituída com hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, um heterociclo que um anel de-5 ou 6 membros heteroaromático conectado a um carbono doanel que possui de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partirde um grupo que consiste de S, N e 0, e (C1-C6)-alquilasubstituído por um anel heteroaromático conectado ao anelde carbono que possui de 1 a 3 heteroátomos do anelselecionado a partir de um grupo que consiste de S, N e 0.
10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3é hidrogênio e R4 é selecionado a partir de um grupo queconsiste de hidrogênio, halogênio, (C1-C6) -alquila, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 e azaindano, e R5 é selecionadoa partir de um grupo que consiste de (C1-C6) -alquila,halogênio-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila substituída comhidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, umheterociclo que compreende um anel heteroaromático de 5 ou-6 membros que possui de 1 a 3 átomos de heteroanelselecionados a partir de um grupo que consiste de S, N e 0.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de queR4 é selecionado a partir de um grupo que consiste dehidrogênio, halogênio, (C1-C6) -alquila, -CN, -NH2, e -OCH3.
12. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de queR4 é -NHCO-R5 e R5 é selecionado a partir de um grupo queconsiste de (C1-C6)-alquila, halogênio-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila substituída com hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, um heterociclo que compreende um anelheteroaromático de 5 ou 6 membros que possui de 1 a 3átomos de heteroanel selecionados a partir de um grupo queconsiste de S, Ne 0.
13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de queA é N.
14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Rae Rb são hidrogênio.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de umgrupo que consiste de:-1- [(3R, 4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola,ciclopropaneácido carboxilico {(R)-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(2-isopropil-5-metil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-1-ilmetil]-indan-5-il}-amida,N-{ (S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il) -3-hidroxi-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-propionamida,-2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,N-{ (S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil]-indan-5-il}-isobutiramida;dicloreto,(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi--piperidin-l-ilmetil]-indan-5-carbonitrila,1-[(3R, 4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola; dicloreto,-1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-lH-benzoimidazola,-1-[(3S,4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2-isopropil-5-metil-lH-benzoimidazola,-1-[(3S,4S)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-2,5-dimetil-lH-benzoimidazola; dicloreto,-2- {1-[(3R,4R)-1-((S)-5-flúor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi--piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,-2- {1-[(3R,4R)-1-((R)-5-flúor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,-2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,-2-{1-[(3R, 4R)-1-((R)-5-cloro-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,-2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,-2- {1-[(3S,4S)-1-((R)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,(S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-carbonitrila,(3R, 4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-3-ol,-2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il]-6-flúor-5-metil-lH-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,(3R, 4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-benzoimidazol-l-il]-piperidin-3-ol,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de umgrupo que consiste de:(S)-2-{(3R,4R)-4-[6-flúor-2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-3 metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-carbonitrila,N-((R)-2-{(3R,4R)-4-[6-flúor-2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida,(S) -2-{ (3S,4S)-4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il]-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil}-indan-5-carbonitrila,(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-piperidin-3-ol,(S)-2-[(3R,4R)-3-metoxi-4-(5-metil-benzoimidazol-l-il) -piperidin-l-ilmetil]-indan-5-carbonitrila,-2-[1-((3R,4R)-l-indan-2-ilmetil-3-metoxi-piperidin-4-il) -5-metil-lH-benzoimidazol-2-il]-propan-2-ol,-2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-bromo-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il] -5-metil-lJí-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,-2-{1-[(3R,4R)-1-(5-flúor-indan-2-ilmetil)-3-metoxi-piperidin-4-il] -5-metil-lJÍ-benzoimidazol-2-il}-propan-2-ol,N-((R)-2-{4-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-5-metil-benzoimidazol-l-il] -piperidin-l-ilmetil}-indan-5-il)-propionamida,(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-dimetil-benzoimidazol-l-il)-3-metoxi-piperidin-l-ilmetil] -indan-5-carbonitrila,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto caracterizado pelo fato de compreender afórmula (I-B)<formula>formula see original document page 146</formula>em que:Ri é benzimidazola ou azabenzimidazola, não substituído oumono-, di- or trissubstituido com um grupo selecionado apartir do grupo que consiste de halogênio, hidroxila,SCH3, fenil, (C3-C6) cicloalquila, oxigênio, (C1-C6) alcóxi,(C1-C6) alquila ramificada ou não ramificada e (C1-C6) alquilaramificada ou não ramificada substituída com hidroxila;R2 é hidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila substituída ounão substituída, hidroxila, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3,OSO2CH3, (C1-C6) alcóxi, -CH2OH or -CH2OCH3;R3 é H ou halogênio;R4 é hidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 ou azaindano;R5 é (C1-C6) alquila, (C1-C6Jalcoxi, (C3-C6) cicloalquilasubstituídos ou não substituídos, ramificados ou nãoramificados; heterociclo não substituído saturado,insaturado ou heterociclo parcialmente saturado que é umanel heteroaromático de 5 ou 6 membros conectado a umcarbono do anel que possui de 1 a 3 heteroátomos do anelselecionados a partir de um grupo que consiste de S, Ne 0;E seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I) conforme descrito em qualquer umadas reivindicações de 1 a 17 ou seu sal farmaceuticamenteaceitável, seu veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Uso de uma composição farmacêutica no tratamentoda obesidade caracterizado pelo fato de compreender aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável, conforme definido na reivindicação 1, em umpaciente necessitado de tratamento.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que a quantidadeterapeuticamente eficaz varia de cerca de 0.01 mg/kg acerca de 50 mg/kg por dia.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que a quantidadeterapeuticamente eficaz varia de cerca de 0.3 mg/kg a cercade 10 mg/kg por dia.
22. Composto de fórmula (I), de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo uso comosubstâncias terapeuticamente ativas.
23. Uso de um composto, conforme descrito em qualqueruma das reivindicações de 1 a 17 caracterizado pelapreparação de medicamentos para o tratamento da obesidade,hiperfagia, ansiedade, depressão e desordens e doençasrelacionadas.
24. Processo para obtenção de um composto de fórmula(I) caracterizado por compreender:a) o acoplamento de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 148</formula>em que Β, R2, R6 and R7 são conforme definidosanteriormente, com um ácido carboxilico de fórmula (III)<formula>formula see original document page 149</formula>em que A, R4, Ra e Rb são conforme definidos anteriormente,e redução da amida resultante com borano ou hidreto delitio e alumínio e, se desejado, conversão do compostoresultante de fórmula (I) em um sal farmaceuticamenteaceitável, oub) acoplamento de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 149</formula>em que B, R2, Re e R7 são conforme definidos anteriormente,com um halogênio metilindano de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 149</formula>em que A, R4, Ra e Rb são conforme definidos anteriormente eX é bromo ou iodo, sob condições básicas e, se desejado,converter o composto resultante de fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável, ouc) alquilar um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 150</formula>em que B, R2, R6 e R7 são conforme definidosanteriormente, na presença de um agente redutor com umaldeido da fórmula (V)<formula>formula see original document page 150</formula>em que A, R4, Ra e Rb são conforme definidos anteriormente,e, se desejado, converter o composto de fórmula (I) em umsal farmaceuticamente aceitável.
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