ES2226129T3 - Derivados de 2-0x0imidazol. - Google Patents
Derivados de 2-0x0imidazol.Info
- Publication number
- ES2226129T3 ES2226129T3 ES98921842T ES98921842T ES2226129T3 ES 2226129 T3 ES2226129 T3 ES 2226129T3 ES 98921842 T ES98921842 T ES 98921842T ES 98921842 T ES98921842 T ES 98921842T ES 2226129 T3 ES2226129 T3 ES 2226129T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- amino
- carbamoyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) donde Ar1 representa un anillo aromático carbo- o herocíclico que puede tener un sustituyente; C y representa un grupo mono-, bi-, o triciclico alifático carbocíclico que tiene entre 3 y 20 átomos de carbono, que puede tener un sustituyente;N representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno mono- o bicíclico alifático que tiene 3 a 14 átomos de carbono, que puede tener un sustituyente, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo ciclo(alquilo inferior), un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo amino di(alquilo inferior), un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo inferior o un grupo carbamoilo di(alquilo inferior), o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente; y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, una sal o un éster de éste, un procedimiento de producción para el miso y un analgésico; un liberador con la tolerancia a un analgésico narcótico representado po la morfina; un liberador contra la dependencia de un analgésico narcótico representado por la morfina, un potenciador analgésico, un antiobesico, un medicamento para mejorar la función cerebral, un remedio para corea, un antidepresivo, un remedio para la diabetes para la hipotensión, que comprende un ingrediente efectivo del mismo.
Description
Derivados de 2-oxoimidazol.
La presente invención es útil en el campo de la
medicina. Más específicamente, el derivado de
2-oxoimidazol de la presente invención tiene una
acción para inhibir la unión de nociceptina a un receptor de
nociceptina ORL1 y es útil como un analgésico, un aliviador contra
la tolerancia a un analgésico narcótico representado por morfina, un
aliviador contra la dependencia de un analgésico narcótico
representado por morfina, un intensificador de analgésico, un
antiobésico, una droga para el mejoramiento de la función cerebral,
un remedio para la esquizofrenia, un remedio para el mal de
Parkinson, un remedio para la corea, un antidepresivo, un remedio
para la diabetes insípida, un remedio para la poliuria, o un remedio
para la hipotensión.
La nociceptina (la misma substancia que la
orfanina FQ) es un péptido que comprende 17 aminoácidos y que tiene
una estructura similar a aquélla del péptido opioide. La nociceptina
tiene una actividad reforzadora sobre la reacción contra la
estimulación nociceptiva, una actividad estimuladora del apetito,
una actividad para reducir una capacidad de aprendizaje espacial, un
antagonismo contra una acción analgésica de un agonista de opiato
clásico, una acción inhibitoria de la liberación de dopamina, una
acción de diuresis de agua, una acción vasodilatadora, y un acción
reductora de la presión sanguínea sistémica, y se considera que
interviene en el control del dolor, del apetito y del aprendizaje de
memoria a través del receptor de nociceptina ORL1 [véase Nature,
vol. 377, página 532, (1995); Society for Neuroscience, vol. 22,
página 455, (1996); NeuroReport, vol 8, página 423 (1997); Eur. J.
Neuroscience, vol. 9, página 194, (1997);
Neuro-science, vol. 75, páginas 1 y 333 (1996); y
Life Science, vol. 60, páginas PL15 y PL141, (1997]. Además, se sabe
que la tolerancia a la morfina se reduce en un ratón
"knock-out" en el cual se presenta una
deficiencia de un receptor de nociceptina ORL1 [Neuroscience
Letters, vol. 237, página 136, (1997)].
En consecuencia, se puede esperar que una
substancia que impida específicamente la unión de la nociceptina con
un receptor de nociceptina ORL1 sea útil como un analgésico contra
enfermedades acompañadas con dolor tales como dolor canceroso, dolor
postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y
neuralgia, un aliviador contra la tolerancia a un analgésico
narcótico representado por morfina, un aliviador contra la
dependencia de un analgésico narcótico representado por morfina, un
intensificador de analgésico, un antiobésico, una droga para el
mejoramiento de la función cerebral, un remedio para la
esquizofrenia, un remedio para el mal de Parkinson, un remedio para
la corea, un antidepresivo, un remedio para la diabetes insípida, un
remedio para la poliuria, o un remedio para la hipotensión.
Un compuesto que es estructuralmente similar al
compuesto de la presente invención se da a conocer en la publicación
internacional WO 96/13262 y similares. Sin embargo, ni se describe
ni se indica específicamente el compuesto de la presente invención,
ni se describe tampoco del todo una acción para impedir la unión de
la nociceptina a un receptor de nociceptina ORL1.
Más específicamente, la publicación internacional
WO 96/13262 da a conocer
1,3-dihidro-1-{1-[piperidin-4-il]piperidin-4-il}-2H-bencimidazol-2-onas
y
1,3-dihidro-1-(4-amino-1-ciclohexil)-2H-bencimidazol-2-onas
y derivados de las mismas, su preparación, métodos de uso y
composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. De
acuerdo con esta publicación, estos compuestos presentan actividad
antimuscarínica y son útiles en el tratamiento y / o prevención de
miopía (comúnmente conocida como visión corta).
Baboulène y otro(s) (Chimie Thérapeutique,
1972, páginas 493 a 502) describen un método para la creación de un
anillo de ciclopropano que permite la obtención de
1-cloro-metil-2-para-fluorbenzoíl-ciclopropano,
intermediario en la síntesis de
1-piperidino-metil-2-para-fluorbenzoíl
ciclopropanos. De acuerdo con este documento, estos compuestos
exhiben actividad neuroléptica.
La publicación internacional WO 97/40035 da a
conocer compuestos de la siguiente fórmula
en la cual las ligaduras punteadas
son enlaces extras opcionales que dan lugar a la formación de
cualquier isómero tautomérico compatible con los substituyentes X y
R^{3}; R^{3} es inexistente, hidrógeno o alquilo; X es O, S,
imino, alcoxilo, alquiltio o imino; R^{1} es hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo,
acilalquilo, alcoxialquilo, dialcoxialquilo o fenilalquilo que
pueden estar substituidos con alquilo, halógeno, amino, nitro o
ciano; y R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente
entre sí son hidrógeno, halógeno, amino, nitro, CN, CF_{3}, COOH,
COO-alquilo, alquilo, acilo, alcoxilo,
-(CH_{2})_{n}-OH en donde n es 0, 1, 2 ó
3;
-(CH_{2})_{m}-O-alquilo
en donde m es 0, 1, 2 ó 3,
-(CH_{2})_{p}-O-acilo en
donde p es 0, 1, 2 ó 3; o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con este
documento, estos compuestos son útiles como productos farmacéuticos,
por ejemplo, en el tratamiento de lesiones traumáticas de nervios
periféricos, de la médula, y / o de la médula espinal, daño neuronal
isquémico cerebral, neuropatía y especialmente neuropatía
periférica, demencia, mal de Alzheimer, mal de Huntington, mal de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o cualquier otra
enfermedad
neurodegenerativa.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un analgésico, un aliviador contra la tolerancia a un
analgésico narcótico representado por morfina, un aliviador contra
la dependencia de un analgésico narcótico representado por morfina,
un intensificador de analgésico, un antiobésico, una droga para el
mejoramiento de la función cerebral, un remedio para la
esquizofrenia, un remedio para el mal de Parkinson, un remedio para
la corea, un antidepresivo, un remedio para la diabetes insípida, un
remedio para la poliuria, o un remedio para la hipotensión, que son
novedosos y tienen una acción para impedir la unión de la
nociceptina con un aceptor de nociceptina ORL1.
Los inventores de la presente han hallado que un
compuesto representado por la fórmula [I] tiene una elevada afinidad
respecto de un receptor de nociceptina e impide la acción de la
nociceptina, siendo por lo tanto útil como un analgésico contra
enfermedades acompañadas con dolor tales como dolor canceroso, dolor
postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y
neuralgia, un aliviador contra la tolerancia a un analgésico
narcótico representado por morfina, un aliviador contra la
dependencia de un analgésico narcótico representado por morfina, un
intensificador de analgésico, un antiobésico, una droga para el
mejoramiento de la función cerebral, un remedio para la
esquizofrenia, un remedio para el mal de Parkinson, un remedio para
la corea, un antidepresivo, un remedio para la diabetes insípida, un
remedio para la poliuria, o un remedio para la hipotensión, y, de
este modo, han completado la presente invención:
[en la cual 3
representa un aniilo aromático carbocíclico o de tiofeno o piridina,
que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste
en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino,
un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxilo inferior y un grupo carboxilo; Ar^{2} representa un
carbociclo aromático, o grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo, que pueden
tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un
grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxilo inferior y un grupo carboxilo; Cy representa un grupo
carbocíclico mono-, bi- o tricíclico alifático que tiene
de 6 a 10 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquinilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior y un grupo
representado por -R^{4}; 4
representa 1,4-piperidinodiílo,
1,3-piperidinodiílo o
1,3-pirrolidinodiílo, que pueden tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo representado
por -R^{3}; R^{1} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo, o un grupo alquilo
inferior que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un
grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino, un
grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo alquilo
inferior-sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino,
un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoil-amino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un grupo
alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo y un grupo representado por
-Ar^{2}; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{3} representa un grupo alquilo inferior que
puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en
un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino,
un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoil-amino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo
(di-alquilo
inferior)carbamoil-oxilo, un grupo carboxilo,
un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo alquilo inferior-carbamoílo, un
grupo di(alquilo inferior)carbamoílo, un grupo
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo
o pteridinilo, y un grupo representado por -R^{5};
R^{4} representa un grupo alquilo inferior que puede tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo
carbocícliclo aromático, o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo; y R^{5}
representa un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, o un grupo alcoxilo
inferior, que puede tener un grupo carbocíclico aromático, o un
grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo
o
pteridinilo].
pteridinilo].
La presente invención se refiere al compuesto
representado por la fórmula [I], sales o ésteres del mismo, y a un
proceso de producción y a usos del mismo.
Los símbolos y los términos descriptos en la
presente memoria descriptiva serán explicados.
El término \lceilátomo de halógeno\rfloor
significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y
un átomo de yodo.
El término \lceilgrupo alquilo
inferior\rfloor significa un alquilo lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
ter-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, isohexilo,
1-metilpentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1,1,2-trimetil-propilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
y
1-etil-1-metilpropilo.
El término \lceilgrupo alquilo
inferior-amino\rfloor significa un grupo amino
monosubstituido con los grupos alquilo inferior descriptos
anteriormente e incluye, por ejemplo, metilamino, etilamino,
propilamino, isopropilamino, butilamino,
sec-butilamino y ter-butilamino.
El término \lceilgrupo di(alquilo
inferior)amino\rfloor significa un grupo amino
disubstituido con los grupos alquilo inferior descriptos
anteriormente e incluye, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino,
etilmetilamino, dipropilamino, metilpropilamino y
diisopropilamino.
El término \lceilgrupo alcoxilo
inferior\rfloor significa un grupo alcoxilo que tiene los grupos
alquilo inferior descriptos anteriormente, es decir, un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por
ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo,
isobutoxilo, ter-butoxilo y pentiloxilo.
El término \lceilanillo carbocíclico
aromático\rfloor significa un anillo de benceno, un anillo de
naftaleno o un anillo de antraceno.
El término \lceilanillo heterocíclico
aromático\rfloor significa un anillo heterocíclico aromático
monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos uno,
preferentemente de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser los mismos o
diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de
oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o un anillo
heterocíclico aromático de tipo condensado formado por la
condensación del anillo heterocíclico aromático monocíclico anterior
con el anillo carbocíclico aromático anterior o por la condensación
de anillos heterocíclicos aromáticos monocíclicos iguales o
diferentes entre sí e incluye, por ejemplo, un anillo de pirrol, un
anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de imidazol, un
anillo de pirazol, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un
anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de triazol, un
anillo de tetrazol, un anillo de oxadiazol, un anillo de tiadiazol,
un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de
pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de indol, un anillo
de benzofurano, un anillo de benzotiofeno, un anillo de
bencimidazol, un anillo de benzoxazol, un anillo de bencisoxazol, un
anillo de benzotiazol, un anillo de bencisotiazol, un anillo de
indazol, un anillo de purina, un anillo de quinolina, un anillo de
isoquinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de naftiridina, un
anillo de quinoxalina, un anillo de quinazolina, un anillo de
cinolina y un anillo de pteridina.
El término \lceilgrupo carbocíclico
aromático\rfloor significa un grupo formado a partir de los
anillos carbocíclicos aromáticos descriptos anteriormente e incluye
fenilo, naftilo y antrilo.
El término \lceilgrupo heterocíclico
aromático\rfloor significa un grupo formado a partir de los
anillos heterocíclicos aromáticos descriptos anteriormente e
incluye, por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo,
isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo y pteridinilo.
El término \lceilgrupo alquilideno
inferior\rfloor significa un grupo alquilideno lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo,
metileno, etilideno, propilideno, isopropilideno y butilideno.
El término \lceilgrupo alquenilo
inferior\rfloor significa un grupo alquenilo lineal o ramificado
que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 1-butenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-etil-1-etenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
3-metil-2-butenilo
y 4-pentenilo.
El término \lceilgrupo alquinilo
inferior\rfloor significa un grupo alquinilo lineal o ramificado
que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo,
etinilo, 2-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
2-butinilo,
1-metil-2-butinilo y
2-pentinilo.
El término \lceilgrupo cicloalquilo
inferior\rfloor significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo
y ciclohexilo.
El término \lceilgrupo carbocíclico mono-, bi-
o tricíclico alifático\rfloor es un grupo carbocíclico
saturado o no saturado y significa un grupo mono-, bi- o
tricíclico. El mismo incluye, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo,
1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo,
3-ciclo-pentenilo,
1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo,
1,3-ciclohexadienilo,
1-cicloheptenilo,
2-ciclo-heptenilo,
1,3-cicloheptadienilo,
1-ciclooctenilo, 2-ciclooctenilo,
3-ciclooctenilo, 4-ciclooctenilo,
1,3-ciclooctadienilo,
1-ciclononenilo, 2-ciclononenilo,
3-ciclononenilo, 4-ciclononenilo,
1,3-ciclononadienilo,
1-ciclodecenilo, 2-ciclodecenilo,
3-ciclodecenilo, 4-ciclodecenilo,
1,3-ciclodecadienilo,
1-cicloundecenilo,
2-cicloundecenilo,
1,3-cicloundecadienilo,
1-ciclodo-decenilo,
2-ciclododecenilo,
1,3-ciclododecadienilo,
biciclo[3.2.1]oct-1-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-2-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-6-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-8-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-1-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-2-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-3-ilo,
triciclo[3.2.1.1^{3\text{.}7}]non-1-ilo,
triciclo[3.3.1.1^{3\text{.}7}]
dec-1-ilo y
triciclo[3.3.1.1^{3\text{.}7}]dec-2-ilo.
El término \lceilgrupo heterocíclico mono-
o bicíclico alifático que contiene nitrógeno \rfloor
significa un grupo heterocíclico alifático saturado que contiene al
menos un átomo de nitrógeno como un átomo anular y significa un
grupo mono- o bicíclico. Incluye, por ejemplo, un grupo
representado por:
en los cuales m representa un
número entero de 3 a 9; q, r y t pueden ser los mismos o diferentes
y representan un número entero de 0 a 3; y s representa un número
entero de 1 a
4.
El término \lceilgrupo alcoxilo
inferior-carbonilo\rfloor significa un grupo
alcoxicarbonilo que tiene los grupos alcoxilo inferior descriptos
anteriormente, es decir, significa un grupo alcoxicarbonilo que
tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Incluye, por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
ter-butoxicarbonilo y pentiloxicarbonilo.
El término \lceilgrupo alquilo
inferior-carbamoílo\rfloor significa un grupo
carbamoílo que está monosubstituido con los grupos alquilo inferior
descriptos anteriormente e incluye, por ejemplo, metilcarbamoílo,
etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo,
butilcarbamoílo, sec-butilcarbamoílo y
ter-butilcarbamoílo.
El término \lceilgrupo di(alquilo
inferior)carbamoílo\rfloor significa un grupo carbamoílo
que está disubstituido con los grupos alquilo inferior descriptos
anteriormente e incluye, por ejemplo, dimetilcarbamoílo,
dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo,
metilpropilcarbamoílo y diisopropilcarbamoílo.
El término \lceilgrupo alquilo
inferior-sulfonilamino\rfloor significa un grupo
sulfonilamino que tiene los grupos alquilo inferior descriptos
anteriormente e incluye, por ejemplo, metilsulfonilamino,
etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino,
butilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino y
ter-butilsulfonilamino.
El término \lceilgrupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino\rfloor
significa un grupo sulfonilamino que tiene los grupos alquilo
inferior-amino descriptos anteriormente e incluye,
por ejemplo, (metilamino)sulfonilamino,
(etilamino)lsulfonilamino, (propilamino)sulfonilamino,
(isopropilamino)sulfonilamino,
(butilamino)sulfonilamino,
(sec-butilamino)sulfonilamino y
(ter-butilamino)sulfonilamino.
El término \lceilgrupo di(alquilo
inferior-amino)sulfonilamino\rfloor
significa un grupo sulfonilamino que tiene los grupos
di(alquilo inferior)amino descriptos anteriormente e
incluye, por ejemplo, (dimetilamino)sulfonilamino,
(dietilamino)sulfonilamino,
(etilmetilamino)sulfonil-amino,
(dipropilamino)sulfonilamino,
(metilpropilamino)sulfonilamino y
(diisopropilamino)-sulfonilamino.
El término \lceilgrupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino\rfloor significa
un grupo alquilcarbamoílo que está monosubstituido con los grupos
alquilo inferior-carbamoílo descriptos anteriormente
e incluye, por ejemplo, (metilcarbamoil)amino,
(etilcarbamoil)amino, (propilcarbamoil)amino,
(isopropilcarbamoil)amino, (butilcarbamoil)amino,
(sec-butilcarbamoil) sulfonilamino y
(ter-butilcarbamoil)amino.
El término \lceilgrupo
(di-alquilo
inferior-carbamoíl)amino\rfloor significa
un grupo amino que está monosubstituido con los grupos
di(alquilo inferior)carbamoílo descriptos
anteriormente e incluye, por ejemplo,
(dimetilcarbamoíl)amino, (dietilcarbamoíl)amino,
(etilmetilcarbamoíl)amino, (dipropilcarbamoíl)amino,
(metilpropilcarbamoíl)amino y
(diisopropilcarbamoíl)amino.
El término \lceilgrupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo\rfloor significa un grupo
oxilo que tiene los grupos alquilo
inferior-carbamoílo descriptos anteriormente e
incluye, por ejemplo, metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo,
propilcarbamoiloxilo, isopropilcarbamoiloxilo, butilcarbamoiloxilo,
sec-butilcarbamoiloxilo y
ter-butilcarbamoiloxilo.
El término \lceilgrupo di(alquilo
inferior)carbamoiloxilo\rfloor significa un grupo oxilo que
tiene los grupos di(alquilo inferior)carbamoílo
descriptos anteriormente e incluye, por ejemplo,
dimetilcarbamoiloxilo, dietilcarbamoiloxilo,
etilmetilcarbamoiloxilo, dipropilcarbamoiloxilo,
metilpropilcarbamoiloxilo y diisopropilcarbamoiloxilo.
El término \lceilcicloalquilo que tiene de 3 a
10 átomos de carbono\rfloor incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y
ciclodecilo.
El término \lceilsal\rfloor del compuesto
representado por la fórmula [I] significa una sal farmacéuticamente
aceptable convencional e incluye, por ejemplo, una sal de adición de
base de un grupo carboxilo cuando el compuesto tenga tal grupo
carboxilo, y una sal de adición de ácido de un grupo amino cuando el
compuesto tenga tal grupo amino, o de un anillo heterocíclico básico
cuando el compuesto tenga tal anillo heterocíclico básico.
La sal de adición de base anterior incluye, por
ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de
potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y
una sal de magnesio; sales de amonio; y sales de aminas orgánicas
tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de
diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de
trietanolamina, sal de procaína y sal de
N,N'-dibencil-etilendiamina.
La sal de adición de ácido anterior incluye, por
ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro,
sulfato, nitrato, fosfato y perclorato; sales de ácidos orgánicos
tales como maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato y
trifluoracetato; y sulfonatos tales como metanosulfonato,
isetionato, benceno-sulfonato y
p-tolueno-sulfonato.
El término \lceiléster\rfloor del compuesto
representado por la fórmula [I] significa un sal farmacéuticamente
aceptable convencional de un grupo carboxilo si el compuesto tiene,
por ejemplo, tal grupo carboxilo, e incluye, por ejemplo, ésteres
con grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; ésteres con grupos
aralquilo tales como bencilo y fenetilo; ésteres con grupos
alquenilo inferiores tales como alilo y 2-butenilo;
ésteres con grupos alcoxialquilo inferiores tales como metoximetilo,
2-metoxietilo y 2-etoxietilo;
ésteres con grupos alcanoiloxialquilo inferiores tales como
acetoximetilo, pivaloiloximetilo y
1-pivaloiloxietilo; ésteres con grupos
alcoxicarbonilalquilo inferiores tales como metoxicarbonilmetilo e
isopropoxicarbonilmetilo; ésteres con grupos carboxialquilo
inferiores tales como carboximetilo; ésteres con grupos
alcoxicarboniloxialquilo inferiores tales como
1-(etoxicarboniloxi)etilo y
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; ésteres con grupos
carbamoiloxialquilo inferiores tales como carbamoiloximetilo;
ésteres con ftalidilo; ésteres con grupos
(2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo
substituidos en 5)-metilo tal como
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
A fin de dar a conocer de modo más específico al
compuesto de la presente invención representado por la fórmula [I]
descripta anteriormente, se explicarán más en detalle varios
símbolos utilizados en la fórmula [I] con referencia a los ejemplos
específicos adecuados del mismo.
El compuesto de la presente invención
representado por la fórmula [I] tiene estereoisómeros tales como un
isómero óptico, un diastereoisómero y un isómero geométrico en un
cierto caso, que están presentes en dependencia de las formas de los
substituyentes, incluyendo el compuesto de la presente invención
representado por la fórmula [I] todos estos estereoisómeros y
mezclas de los mismos.
A fin de evitar innecesaria confusión en la
presente memoria descriptiva, un número de posición en la porción de
anillo de 2-oxoimidazol del compuesto de la presente
invención se fijará según se muestra en la siguiente fórmula [a] por
razones de conveniencia:
y los átomos anulares del anillo
carbo- o heterocíclico aromático representado por
7 , que no estén poseídos conjuntamente por dos o más
anillos, deberán ser numerados en el sentido horario en orden
sucesivo respecto de la porción de anillo de
2-oxo-imidazol descripta
anteriormente.
Por lo tanto, cuando el anillo carbo-
o heterocíclico aromático representado por 8 en el
grupo representado por la fórmula [a] es un anillo de benceno, el
número de posición del grupo anterior es como se muestra en la
fórmula [a']:
Un compuesto representado por la fórmula
[I-a] está incluido en el compuesto representado por
la fórmula [I]:
[en la cual 11 y
Ar^{2} son como se ha definido anteriormente;
y
Cy^{10} representa un grupo carbocíclico
alifático mono-, bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10
átomos de carbono, que puede tener un substituyente seleccionado del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino y un grupo alcoxilo inferior;
El término \lceilun anillo carbocíclico
aromático o de tiofeno o piridina que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior y un grupo carboxilo\rfloor significa el anillo
carbocíclico aromático o de tiofeno o piridina sin substituir o el
anillo carbocíclico aromático o de tiofeno o piridina descripto
anteriormente que tiene un substituyente en un posición de
substitución opcional. Los substituyentes anteriores pueden ser los
mismos o diferentes, y al menos uno, preferentemente uno o dos
substituyentes, puede ser seleccionados del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un
grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxilo inferior y un grupo carboxilo.
Ejemplos adecuados del átomo de halógeno en los
substituyentes anteriores incluyen un átomo de flúor y un átomo de
cloro.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo inferior en
los substituyentes anteriores incluyen metilo y etilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-amino en los substituyentes anteriores
incluyen metilamino y etilamino.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)amino en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilamino y dietilamino.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo inferior en
los substituyentes anteriores incluyen metoxilo, etoxilo y
propoxilo.
Los substituyentes anteriores son de modo
adecuado un átomo de halógeno y un grupo alquilo inferior.
Ejemplos adecuados del anillo carbocíclico
aromático de 14 incluye un anillo de benceno.
Por lo tanto, 16 incluye, por
ejemplo, un anillo de benceno, un anillo de
4-fluorbenceno, un anillo de
5-fluorbenceno, un anillo de
6-fluorbenceno, un anillo de
7-fluorbenceno, un anillo de
4-clorobenceno, un anillo de
5-clorobenceno, un anillo de
6-clorobenceno, un anillo de
7-clorobenceno, un anillo de
4-metilbenceno, un anillo de
5-metilbenceno, un anillo de
6-metilbenceno, un anillo de
7-metilbenceno, un anillo de
4-metilaminobenceno, un anillo de
5-metilaminobenceno, un anillo de
6-metilamino-benceno, un anillo de
7-metilaminobenceno, un anillo de
4-dimetilaminobenceno, un anillo de
5-dimetilaminobenceno, un anillo de
6-dimetildiaminobenceno, un anillo de
7-dimetil-aminobenceno, un anillo de
4-metoxibenceno, un anillo de
5-metoxibenceno, un anillo de
6-metoxibenceno, un anillo de
7-metoxibenceno y un anillo de piridina. Entre
ellos, son adecuados un anillo de benceno y un anillo de
4-fluorbenceno.
En este caso, el número de posición anterior
muestra el número de posición del átomo anular del anillo carbo-
o heterocíclico aromático, que es asignado cuando el
anillo carbo- o heterocíclico aromático está condensado
con el anillo de 2-oxoimidazol.
Cy representa un grupo carbocíclico alifático
mono-, bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilideno inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
amino, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior
y un grupo representado por -R^{4}.
El término \lceilun grupo carbocíclico
alifático mono-, bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10
átomos de carbono, que puede tener un substituyente seleccionado del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilideno
inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior,
un grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino, un
grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo
inferior y un grupo representado
por-R^{4}\rfloor significa el grupo carbocíclico
alifático mono-, bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10
átomos de carbono sin substituir precedente o el grupo carbocíclico
alifático mono-, bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10
átomos de carbono precedente que tiene un substituyente en una
posición de substitución opcional. Los substituyentes anteriores
pueden ser los mismos o diferentes, y al menos uno, preferentemente
uno o dos substituyentes pueden ser seleccionados del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilideno inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
amino, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior
y un grupo representado por -R^{4}.
Ejemplos adecuados del átomo de halógeno en los
substituyentes anteriores incluyen un átomo de flúor y un átomo de
cloro.
Ejemplos adecuados del grupo alquilideno inferior
en los substituyentes anteriores incluyen metileno y etilideno.
Ejemplos adecuados del grupo alquenilo inferior
en los substituyentes anteriores incluyen vinilo,
1-propenilo y 2-propenilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquinilo inferior
en los substituyentes anteriores incluyen etinilo,
2-propinilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-amino en los substituyentes anteriores
incluyen metilamino y etilamino.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)amino en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilamino y dietilamino.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo inferior en
los substituyentes anteriores incluyen metoxilo, etoxilo y
propoxilo.
R^{4} representa un grupo alquilo inferior que
puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en
un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un
grupo carbocíclico aromático o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo.
El término \lceilun grupo alquilo inferior que
puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en
un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un
grupo carbocíclico aromático o grupo heterocíclico
especificado\rfloor significa un grupo alquilo inferior sin
substituir o un grupo alquilo inferior que tiene un substituyente en
una posición de substitución opcional. Los substituyentes anteriores
pueden ser los mismos o diferentes, y al menos uno, preferentemente
un substituyente, puede ser seleccionado del grupo que consiste en
un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un
grupo carbocíclico aromático o grupo heterocíclico especificado.
Ejemplos adecuados del grupo cicloalquilo que
tiene de 3 a 10 átomos de carbono en los substituyentes anterioresw
incluyen ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Ejemplos adecuados del grupo carbocíclico
aromático en los substituyentes anteriores incluyen fenilo.
Ejemplos adecuados del grupo heterocíclico
aromático en los substituyentes anteriores incluyen furilo, tienilo
y piridilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo inferior de
R^{4} incluyen metilo, etilo, propilo, ispropilo, butilo,
sec-butilo, ter-butilo y
pentilo.
Por lo tanto, R^{4} incluye, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, ter-butilo, pentilo,
ciclohexilmetilo, bencilo y piridilmetilo, y entre otros, son
adecuados metilo, etilo y propilo.
Son adecuados para el substituyente para Cy un
átomo de halógeno, un grupo alquilideno inferior y un grupo
representado por -R^{4}.
El grupo carbocíclico alifático mono-, bi-
o tricíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono de Cy
es preferentemente un grupo que no contiene ningún anillo de benceno
como una unidad de constitución para el grupo carbocíclico alifático
anterior y es adecuadamente un grupo carbocíclico alifático mono-,
bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono,
de modo más preferido de 8 a 10 átomos de carbono. Más
específicamente, ejemplos adecuados de los mismpos incluyen, además
de ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
1-ciclooctenilo, 1-ciclononenilo,
1-ciclodecenilo,
biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-2-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-3-ilo,
triciclo[3.2.1.1^{3\text{.}7}]non-1-ilo,
y
triciclo[3.3.1.1^{3\text{.}7}]dec-1-ilo,
siendo preferido en particular ciclooctilo.
Por lo tanto, ejemplos adecuados de Cy incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo,
3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo,
2-ciclohexenilo,
1,3-ciclohexadienilo,
1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo,
1,3-cicloheptadienilo,
1-ciclooctenilo, 2-ciclooctenilo,
3-ciclooctenilo, 4-ciclooctenilo,
1,3-ciclooctadienilo,
1-ciclononenilo, 2-ciclononenilo,
3-ciclononenilo, 4-ciclononenilo,
1,3-ciclononadienilo,
1-ciclodecenilo, 2-ciclodecenilo,
3-ciclodecenilo, 4-ciclodecenilo,
1,3-ciclodecadienilo,
biciclo[3.2.1]oct-1-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-2-ilo,
biciclo[3.2.1] oct-3-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-6-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-8-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-1-ilo,
biciclo[4.4.0] dec-2-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-3-ilo,
triciclo[3.2.1.1^{3\text{.}7}]non-1-ilo,
triclo[3.3.1.1^{3\text{.}7}]dec-1-ilo,
triciclo
[3.3.1.1^{3\text{.}7}]dec-2-ilo,
5,5-difluorciclooctilo,
1-metilciclooctilo,
2-metilciclooctilo,
2-etilciclo-octilo,
1-propilciclooctilo,
2-metilenciclooctilo,
1-ciclohexilmetilciclooctilo y
1-bencilciclo-octilo. Entre ellos,
son adecuados ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo,
ciclodecilo, 1-ciclooctenilo,
1-ciclononenilo, 1-ciclodecenilo,
biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
biciclo[4.4.0] dec-2-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-3-ilo,
triciclo[3.2.1.1^{3\text{.}7}]non-1-ilo,
triciclo[3.3.1.1^{3\text{.}7}]dec-1-ilo,
1-metilciclooctilo,
2-metilciclooctilo,
1-etilciclooctilo,
1-propilciclooctilo y
2-metilen-ciclooctilo.
(en el cual 19 y
R^{1} son sinónimos con aquéllos descriptos anteriormente) sobre
un átomo de carbono anular opcionalmente substituible
y
está unido al grupo representado por
(en el cual Cy y R^{2} son
sinónimos con aquéllos descriptos anteriormente) sobre un átomo de
nitrógeno
anular.
El término
\lceil1,4-piperidinodiílo,
1,3-piperidinodiílo o
1,3-pirrolidinodiílo, que pueden tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo representado
por -R^{3}\rfloor significa el grupo heterocíclico
alifático que contiene nitrógeno sin substituir precedente o el
grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno precedente que
tiene un substituyente en una posición de substitución opcional. Los
substituyentes anteriores pueden ser los mismos o diferentes, y al
menos uno, preferentemente uno o dos substituyentes, pueden ser
seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilideno
inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior,
un grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino, un
grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo representado
por -R^{3}.
Ejemplos adecuados del átomo de halógeno en los
substituyentes anteriores incluyen un átomo de flúor y un átomo de
cloro.
Ejemplos adecuados del grupo alquilideno inferior
en los substituyentes anteriores incluyen metileno y etilideno.
Ejemplos adecuados del grupo alquenilo inferior
en los substituyentes anteriores incluyen vinilo,
1-propenilo y 2-propenilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquinilo inferior
en los substituyentes anteriores incluyen etinilo y
2-propinilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-amino en los substituyentes anteriores
incluyen metilamino y etilamino.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)amino en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilamino y dietilamino.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo inferior en
los substituyentes anteriores incluyen metoxilo, etoxilo y
propoxilo.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo
inferior-carbonilo en los substituyentes anteriores
incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-carbamoílo en los substituyentes anteriores
incluyen metilcarbamoílo y etilcarbamoílo.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilcarbamoílo y dietilcarbamoílo.
R^{3} representa un grupo alquilo inferior que
puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en
un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino,
un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoiloxilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un
grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo
o pteridinilo, y un grupo representado por -R^{5}.
Los substituyentes anteriores pueden ser los
mismos o diferentes, y al menos uno, preferentemente uno o dos
substituyentes, pueden ser seleccionados del grupo que consiste en
un grupo alquilo inferior que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-sulfonilamino, un grupo
aminosulfonilamino, un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo (dialquilo
inferior)-carbamoil-oxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo,
isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo, y un grupo representado por
-R^{5}.
Los substituyentes anteriores pueden ser los
mismos o diferentes, y al menos uno, preferentemente uno o dos
substituyentes, pueden ser seleccionados del grupo que consiste en
un grupo alquilo inferior que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-sulfonilamino, un grupo
aminosulfonilamino, un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo (dialquilo
inferior)-carbamoil-oxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo, los grupos heterocíclicos aromáticos
especificados y un grupo representado por -R^{5}.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-sulfonilamino en los substituyentes
anteriores incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino.
Ejemplos adecuados del grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino en los
substituyentes anteriores incluyen (metilamino)sulfonilamino
y (etilamino)ulfonilamino.
Ejemplos adecuados del grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino en los
substituyentes anteriores incluyen
(dimetilamino)sulfonilamino y
(dietilamino)sulfonilamino.
Ejemplos adecuados del grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino en los
substituyentes anteriores incluyen (metilcarbamoil)amino y
(etilcarbamoil)amino.
Ejemplos adecuados del grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino en los
substituyentes anteriores incluyen (dimetilcarbamoil)amino y
(dietilcarbamoil)amino.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo en los substituyentes
anteriores incluyen metilcarbamoiloxilo y etilcarbamoiloxilo.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)carbamoiloxilo en los substituyentes anteriores
incluyen dimetilcarbamoiloxilo y dietilcarbamoiloxilo.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo
inferior-carbonilo en los substituyentes anteriores
incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-carbamoílo en los substituyentes anteriores
incluyen metilcarbamoílo y etilcarbamoílo.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilcarbamoílo y dietilcarbamoílo.
Ejemplos adecuados del grupo heterocíclico
aromático en los substituyentes anteriores incluyen triazolilo y
tetrazolilo.
R^{5} representa un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, o un grupo alcoxilo inferior, que puede tener
un grupo carbocíclico aromático o un grupo pirrolilo, furilo,
tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o
pteridinilo.
Un ejemplo adecuado del grupo carbocíclico
aromático en el substituyente anterior incluye fenilo, y un ejemplo
adecuado del grupo heterocíclico aromático en el substituyente
anterior incluye piridilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-amino de R^{5} incluyen metilamino y
etilamino.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)amino de R^{5} incluyen dimetilamino y
dietilamino.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo inferior de
R^{5} incluyen metoxilo, etoxilo y propoxilo.
Adecuados como R^{5} es el grupo alcoxilo
inferior precedente que tiene un grupo aromático carbo-
o heterocíclico como un substituyente en una posición de
substitución opcional.
En concordancia, R^{5} incluye, por ejemplo,
metilamino, dimetilamino, bencilamino,
bencil(metil)amino, metoxilo, benciloxilo,
2-piridilmetilamino,
3-piridilmetilamino,
4-piridil-metilamino,
2-piridilmetiloxilo,
3-piridilmetiloxilo y
4-piridilmetiloxilo. Entre los mismos son apropiados
metoxilo, benciloxilo y 3-piridilmetiloxilo.
Adecuados como un substituyente para R^{3} son
un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino,
un grupo (alquilo
inferior-amino)-sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior-carbonilo y un grupo
representado por -R^{5}. Más preferentemente adecuado
son un grupo alquilo inferior-sulfonilamino, un
grupo aminosulfonilamino, un grupo carbamoilamino, un grupo
hidroxilo y un grupo representado por -R^{5}.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo inferior de
R^{3} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo e isobutilo.
En concordancia, ejemplos adecuados de R^{3}
incluyen metilo, etilo, aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
metilaminometilo, 1-metilaminoetilo,
2-metilamino-etilo,
dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo,
3-metilaminopropilo,
3-dimetilaminopropilo,
(metilsulfonilamino)metilo,
2-(metilsulfonilamino)etilo,
(aminosulfonilamino)metilo,
2-(aminosulfonilamino)etilo,
[(dimetilaminosulfonil)amino]metilo,
2-[(dimetil-aminosulfonil)amino]etilo,
(carbamoilamino)metilo, 2-(carbamoilamino)etilo,
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
metoximetilo, 1-metoxietilo,
2-metoxietilo, carbamoiloximetilo,
2-(carbamoiloxi)etilo, carboximetilo,
1-carboxietilo, 2-carboxietilo,
metoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo,
2-metoxicarbonil-etilo,
etoxicarbonilmetilo, 1-etoxicarboniletilo,
2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo,
1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo,
metilcarbamoilmetilo, 1-metilcarbamoiletilo,
2-metilcarbamoil-etilo,
dimetilcarbamoilmetilo,1-dimetilcarbamoiletilo,
2-dimetilcarbamoiletilo, benciloximetilo,
(2-piridilmetiloxi)metilo,
(3-piridilmetiloxi)metilo y
(4-piridilmetiloxi)metilo. Entre éstos son
adecuados metilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, (metilsulfonilamino)metilo,
(aminosulfonilamino)metilo, (carbamoilamino)metilo y
(3-piridilmetiloxi)metilo.
Un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo y un grupo representado por
R^{3} son adecuados como un substituyente para
21 .
En consecuencia, 22 incluye, por
ejemplo, 1,3-pirrolidinodiílo,
1,3-piperidinodiílo,
1,4-piperidinodiílo,
3-metilen-1,4-piperidinodiílo,
3-vinil-1,4-piperidinodiílo,
3-amino-1,4-piperidinodiílo,
3-carboxi-1,4-piperidinodiílo,
4-metoxicarbonil-1,4-piperidinodiílo,
2-etoxi-carbonil-1,4-piperidinodiílo,
3-etoxicarbonil-1,4-piperidinodiílo,
4-etoxicarbonil-1,4-piperidinodiílo,
2,3-dietoxicarbonil-1,4-piperidinodiílo,
2,4-dietoxicarbonil-1,4-piperidinodiílo,
3,4-dietoxicarbonil-1,4-piperidinodiílo,
3-carbamoil-1,4-piperidinodiílo,
2-metil-1,4-piperidinodiílo,
3-metil-1,4-piperidinodiílo,
4-metil-1,4-piperidinodiílo,
2,3-dimetil-1,4-piperidinodiílo,
2,4-dimetil-1,4-piperidinodiílo,
3,3-dimetil-1,4-piperidinodiílo,
3,4-dimetil-1,4-piperidino-diílo,
3,5-dimetil-1,4-piperidinodiílo,
3-etil-1,4-piperidinodiílo,
2-aminometil-1,4-piperidinodiílo,
3-amino-metil-1,4-piperidinodiílo,
4-aminometil-1,4-piperidinodiílo,
2,3-bis(aminometil)-1,4-piperidinodiílo,
2,4-bis(aminometil)-1,4-piperidinodiílo,
3,4-bis(aminometil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(2-aminoetil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(3-aminopropil)-1,4-piperidinodiílo,
3-metilaminometil-1,4-piperidinodiílo,
3-dimetilaminometil-1,4-piperidinodiílo,
3-(2-dimetilaminoetil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(3-metilaminopropil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(3-dimetilaminopropil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(metilsulfonilamino)metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(aminosulfonilamino)metil-1,4-piperidinodiílo,
3-[(dimetilaminosulfonil)amino]metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(carbamoilamino)-metil-1,4-piperidinodiílo,
2-hidroximetil-1,4-piperidinodiílo,
3-hidroximetil-1,4-piperidinodiílo,
4-hidroximetil-1,4-piperidinodiílo,
2,3-bis(hidroximetil)-1,4-piperidinodiílo,
2,4-bis(hidroximetil)-1,4-piperidinodiílo,
3,3-bis(hidroximetil)-1,4-piperidinodiílo,
3,4-bis(hidroximetil)-1,4-piperidinodiílo,
3,5-bis(hidroximetil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(1-hidroxietil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(2-hidroxietil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(1,2-dihidroxietil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(1-hidroxipropil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(3-hidroxipropil)-1,4-piperidinodiílo,
2-metoximetil-1,4-piperidinodiílo,
3-metoximetil-1,4-piperidinodiílo,
4-metoximetil-1,4-piperidinodiílo,
2,3-bis(metoximetil)-1,4-piperidinodiílo,
2,4-bis(metoximetil)-1,4-piperidinodiílo,
3,4-bis(metoximetil)-1,4-piperidinodiílo,
3-carbamoiloximetil-1,4-piperidinodiílo,
3-(2-etoxicarboniletil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(benciloximetil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(2-piridilmetiloxi)metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(3-piridilmetiloxi)-metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(4-piridilmetiloxi)metil-1,4-piperidinodiílo
y
3-(5-tetrazolilmetil)-1,4-piperidinodiílo.
Entre éstos son adecuados 1,4-piperidinodiílo,
4-metoxi-carbonil-1,4-piperidinodiílo,
3-metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(metilsulfonilamino)metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(aminosulfonilamino)metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(carbamoilamino)metil-1,4-piperidinodiílo,
2-hidroximetil-1,4-piperidinodiílo,
3-hidroximetil-1,4-piperidinodiílo,
3-(1-hidroxietil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(1-hidroxipropil)-1,4-piperidinodiílo
y
3-(3-piridilmetiloxi)metil-1,4-piperidinodiílo.
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo o un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo, o un grupo alquilo
inferior que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un
grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino, un
grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un grupo
alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior)-carbamoílo y un grupo representado por
-Ar^{2}.
Ejemplos adecuados del grupo alquenilo
representado por R^{1} incluyen vinilo,
1-propenilo y 2-propenilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquinilo
representado por R^{1} incluyen etinilo y
2-propinilo.
Ejemplos adecuados del grupo cicloalquilo
inferior representado por R^{1} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo
y ciclopentilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-amino representado por R^{1} incluyen
metilamino y etilamino.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)amino representado por R^{1} incluyen dimetilamino
y dietilamino.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo inferior
representado por R^{1} incluyen metoxilo, etoxilo y propoxilo.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo
inferior-carbonilo representado por R^{1} incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-carbamoílo representado por R^{1}
incluyen metilcarbamoílo y etilcarbamoílo.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo representado por R^{1} incluyen
dimetilcarbamoílo y dietilcarbamoílo.
El término \lceilun grupo alquilo inferior que
puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en
un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoil-amino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo
(di-alquilo inferior-carbamoil)
amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo
carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoiloxilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo,
un grupo alquilo inferior-carbamoílo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo representado
por -Ar^{2}\rfloor significa el grupo alquilo
inferior sin substituir precedente o el grupo alquilo inferior
precedente que tiene un substituyente en una posición de
substitución opcional. Los substituyentes anteriores pueden ser los
mismos o diferentes, y al menos uno, preferentemente uno o dos
substituyentes, pueden ser seleccionados del grupo que consiste en
un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo
amino, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un grupo
alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di-(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo carboxilo, un
grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo
carbamoílo, un grupo alquilo inferior-carbamoílo, un
grupo di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo
representado por -Ar^{2}.
Ejemplos adecuados del átomo de halógeno en los
substituyentes anteriores incluyen un átomo de flúor y
similares.
Ejemplos adecuados del grupo cicloalquilo
inferior en los substituyentes anteriores incluyen ciclopropilo y
ciclobutilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-amino en los substituyentes anteriores
incluyen metilamino y etilamino.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)amino en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilamino y dietilamino.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-sulfonilamino en los substituyentes
anteriores incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino.
Ejemplos adecuados del grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino en los
substituyentes anteriores incluyen (metilamino)sulfonilamino
y (etilamino)sulfonilamino.
Ejemplos adecuados del grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino en los
substituyentes anteriores incluyen
(dimetilamino)sulfonilamino y
(dietilamino)sulfonilamino.
Ejemplos adecuados del grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino en los
substituyentes anteriores incluyen (metilcarbamoil)amino y
(etilcarbamoil)amino.
Ejemplos adecuados del grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino en los
substituyentes anteriores incluyen (dimetilcarbamoil)amino y
(dietilcarbamoil)amino.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo inferior en
los substituyentes anteriores incluyen metoxilo, etoxilo y
propoxilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo en los substituyentes
anteriores incluyen metilcarbamoiloxilo y etilcarbamoiloxilo.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)carbamoiloxilo en los substituyentes anteriores
incluyen dimetilcarbamoiloxilo y dietilcarbamoiloxilo.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo
inferior-carbonilo en los substituyentes anteriores
incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-carbamoílo en los substituyentes anteriores
incluyen metilcarbamoílo y etilcarbamoílo.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilcarbamoílo y dietilcarbamoílo.
Ar^{2} representa un grupo carbocíclico
aromático o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo,
isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo, que pueden tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior y un grupo carboxilo.
Los substituyentes anteriores pueden ser iguales
o diferentes y al menos uno, preferentemente uno o dos
substituyentes, pueden ser seleccionados del grupo que consiste en
un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un
grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxilo inferior y un grupo carboxilo.
Ejemplos adecuados del átomo de halógeno en los
substituyentes anteriores incluyen un átomo de flúor y un átomo de
cloro.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo inferior en
los substituyentes anteriores incluyen metilo y etilo.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo
inferior-amino en los substituyentes anteriores
incluyen metilamino y etilamino.
Ejemplos adecuados del grupo di(alquilo
inferior)amino en los substituyentes anteriores incluyen
dimetilamino y dietilamino.
Ejemplos adecuados del grupo alcoxilo inferior en
los substituyentes anteriores incluyen metoxilo, etoxilo y
propoxilo.
De modo adecuado los substituyentes anteriores
son un átomo de halógeno y un grupo alquilo inferior.
Ejemplos adecuados del grupo carbocíclico
aromático de Ar^{2} incluyen fenilo, y ejemplos adecuados del
grupo heterocíclico aromático adecuado de Ar^{2} incluyen
piridilo.
En concordancia, ejemplos adecuados de Ar^{2}
incluyen fenilo, 2-fluorfenilo,
3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-metilfenilo,
3-metil-fenilo,
4-metilfenilo, 2-metilaminofenilo,
3-metilaminofenilo,
4-metilaminofenilo,
2-dimetil-amino-fenilo,
3-dimetilaminofenilo,
4-dimetilaminofenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. Entre éstos
son adecuados fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo.
Ejemplos adecuados de los substituyentes para el
grupo alquilo inferior de R^{1} incluyen un átomo de halógeno, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)-sulfonilamino, un grupo
aminosulfonilamino, un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonil-amino,
un grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior, un
grupo carboxilo y un grupo representado por
-Ar^{2}.
Ejemplos adecuados del grupo alquilo inferior de
R^{1} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo e isobutilo.
Por lo tanto, ejemplos adecuados del grupo
alquilo inferior representado por R^{1} que puede tener los
substituyentes descriptos anteriormente incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, 2-fluoretilo,
2,2-difluoretilo,
2,2,2-trifluoretilo, ciclopropilmetilo,
2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo,
2-dietilaminoetilo,
2-(metilsulfonilamino)-etilo,
2-(aminosulfonilamino)-etilo,
2-[(dimetilaminosulfonil)amino]-etilo,
2-(carbamoilamino)-etilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
metoximetilo, 2-metoxietilo,
2-(carbamoiloxi)etilo, carboxi-metilo,
bencilo, 2-piridilmetilo,
3-piridilmetilo y 4-piridilmetilo.
Entre éstos, son adecuados metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo, 2-fluoretilo,
2,2-difluoretilo, ciclopropilmetilo,
2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo y
2-hidroxietilo.
2-hidroxietilo.
Ejemplos adecuados de R^{1} incluyen un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un grupo
alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior) carbamoílo y un grupo representado por
-Ar^{2}.
De acuerdo con esto, ejemplos adecuados de
R^{1} incluyen un átomo de hidrógeno, 2-propenilo,
2-propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
dimetilamino, hidroxilo, metoxilo, etoxicarbonilo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, 2-fluoretilo,
2,2-difluoretilo,
2,2,2-trifluoretilo, ciclopropilmetilo,
2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo,
2-dietil-aminoetilo,
2-(metilsulfonilamino)etilo,
2-(aminosulfonilamino)etilo,
2-[(dimetilaminosulfonil)-amino]etilo,
2-(carbamoilamino)etilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxietilo, metoximetilo,
2-metoxi-etilo,
2-(carbamoiloxi)etilo, carboximetilo, bencilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo y
4-piridil-metilo. Entre éstos, son
adecuados un átomo de hidrógeno, 2-propinilo,
hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
2-fluoretilo, 2,2-difluoretilo,
ciclopropilmetilo, 2-amino-etilo,
2-metilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo y
2-hidroxietilo.
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior.
Ejemplos adecuados de R^{2} incluyen un átomo
de hidrógeno, metilo, etilo y propilo, de modo más preferido un
átomo de hidrógeno y metilo.
Seguidamente se explicarán los procesos de
producción del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención
representado por la fórmula [I] puede ser producido, por ejemplo,
mediante métodos mostrados en los procesos de producción 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9 ó 10 siguientes.
Proceso de producción
1
Un compuesto representado por la fórmula
[II]:
[en el cual 24
representa un anillo aromático carbocíclico o de tiofeno o de
piridina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo di(alquilo inferior)amino y un grupo alcoxilo
inferior y un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo hidroxilo y un grupo
carboxilo, que pueden estar protegidos; Ar^{2p} representa un
grupo carbocíclico aromático o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo, que pueden
tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo
di(alquilo inferior)amino y un grupo alcoxilo inferior
y un grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino,
un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, que pueden estar
protegidos;
[en la cual Cy^{p} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquinilo inferior, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior y un grupo
representado por -R^{4}, y un grupo amino y un grupo
alquilo inferior-amino que pueden estar protegidos;
L^{1} representa un grupo saliente; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R^{4} representa un grupo
alquilo inferior que puede tener un substituyente seleccionado del
grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10
átomos de carbono y un grupo carbocíclico aromático o un grupo
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo
o pteridinilo] para preparar un compuesto representado por la
fórmula
[IV]:
[en la cual 28 ,
29 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente}, y se eliminan los grupos
protectores si es necesario, con lo que se obtiene el compuesto
representado por la fórmula
[I].
Ejemplos del grupo saliente representado por
L^{1} incluyen un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un
átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo sulfonilo orgánico tal
como metanosulfonilo, etanosulfonilo y bencenosulfonilo, y un grupo
sulfoniloxilo orgánico tal como metanosulfoniloxilo,
trifluormetanosulfoniloxilo y
p-tolueno-sulfo-niloxilo.
En la reacción descripta anteriormente, cuando un
grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo que no
participan en la reacción están presentes en las substancias de
reacción, es preferible que el grupo amino, el grupo hidroxilo y el
grupo carboxilo mencionados estén debidamente protegidos con un
grupo protector para un grupo amino, un grupo protector para un
grupo hidroxilo y un grupo protector para un grupo carboxilo, y que
la reacción se lleve a cabo entonces y que los grupos protectores
anteriores sean elminados después de finalizada la reacción.
Son preferidos como el grupo protector para un
grupo amino un grupo aralquilo tal como, por ejemplo, bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo y tritilo; un grupo
alcanoílo inferior tal como, por ejemplo, formilo, acetilo,
propionilo, butirilo y pivaloílo; un grupo arilalcanoílo tal como,
por ejemplo, fenilacetilo y fenoxiacetilo; un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo tal como, por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y
ter-butoxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo
tal como, por ejemplo, benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; un
grupo alquilo inferior-sililo tal como, por ejemplo,
trimetilsililo y ter-butildimetilsililo; por
ejemplo, un grupo ftaloílo; y un grupo aralquilideno, tal como, por
ejemplo, bencilideno, p-clorobencilideno y
o-nitrobencilideno. En particular, son preferidos
acetilo, pivaloílo, benzoílo, etoxicarbonilo y
ter-butoxicarbonilo.
Son preferidos como el grupo protector para un
grupo hidroxilo un grupo alquilsililo tal como, por ejemplo,
trimetilsililo y ter-butildimetilsililo; un grupo
alcoxilo inferior-metilo tal como, por ejemplo,
metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; por ejemplo, un
grupo tetrahidropiranilo; por ejemplo, un grupo
trimetilsililetoximetilo; un grupo aralquilo tal como, por ejemplo,
bencilo, p-metoxi-bencilo,
2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo y tritilo; y un grupo acilo tal como,
por ejemplo, formilo y acetilo. En particular son preferidos
metoximetilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetilo,
ter-butildi-metilsililo y
acetilo.
Son preferidos como el grupo protector para un
grupo carboxilo un grupo alquilo inferior tal como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; un
grupo haloalquilo inferior tal como, por ejemplo,
2,2,2.tricloroetilo; un grupo alquenilo inferior tal como, por
ejemplo, 2-propenilo; y un grupo aralquilo tal como,
por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo y tritilo. En particular
son preferidos metilo, etilo, ter-butilo,
2-propenilo, bencilo,
p-metoxibencilo y benzhidrilo.
La reacción del compuesto representado por la
fórmula [II] con el compuesto representado por la fórmula [III] se
lleva a cabo usualmente en un solvente inerte que no ejerza un
efecto adverso sobre la reacción, siendo tanto el compuesto [II]
como el compuesto [III] empleados en la misma molaridad o bien
cualquiera de ellos en una molaridad con un ligero exceso.
Son preferidos como el solvente inerte mencionado
éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y dioxano;
hidrocarburos haogenados tales como, por ejemplo, cloruro de
metileno y cloroformo; y solventes apróticos polares, tales como,
por ejemplo, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida
y acetonitrilo.
Además, la reacción descripta anteriormente se
lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, y se
prefieren como la base mencionada bases orgánicas tales como, por
ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina y diisopropilamida de litio,
o bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidruro de sodio,
hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y
carbonato ácido de sodio.
La cantidad de uso de la base anterior es de un
mol a más de un mol, preferentemente de 1 a 2 moles por mol del
compuesto representado por la fórmula [II].
La temperatura de reacción es usalmente de
-78 a 150ºC, preferentemente de temperatura ambiente a
120ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 5 minutos
a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Luego de la finalización de la reacción se
realizan elaboraciones usuales, con lo cual se obtiene el producto
crudo del compuesto representado por la fórmula [IV]. El compuesto
representado por la fórmula [IV] así obtenido es refinado de acuerdo
con un método convencional o, sin refinar, se llevan a cabo las
reacciones de eliminación de los grupos protectores para un grupo
amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo si es necesario,
combinándolos de la manera adecuada, con lo que puede producirse el
compuesto representado por la fórmula [I].
Los métodos de eliminación de los grupos
protectores son diferentes dependiendo de los tipos de los grupos
protectores y de la estabilidad del compuesto objetivo [I] y se
realizan, por ejemplo, de acuerdo con un método descripto en una
referencia bibliográfica [véase Protective Groups in Organic
Synthesis ("grupos protectores en síntesis orgánica") escrito
por T. W. Greene, John Wiley & Sons Co., Ltd., (1981) (al que se
hace referencia de aquí en más como literatura P)] o un método de
acuerdo con el mismo, por ejemplo, solvólisis utilizando un ácido o
una base, es decir, un método en el cual se agregan de 0,01 mol a
más en exceso de un ácido, preferentemente ácido trifluoracético,
ácido fórmico, ácido clorhídrico y similares, o de una cantidad
equimolar a más en exceso de una base, preferentemente hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio y similares, reducción química
utilizando un complejo de hidruro metálico o reducción catalítica
utilizando catalizador de paladio-carbón o un
catalizador de níquel Raney.
Proceso de producción
2
El compuesto representado por la fórmula
[II]:
[en la cual 31 ,
32 y R^{1p} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente] se hace reaccionar con un compuesto representado por
la fórmula
[V]:
[V]OHC-Cy^{P}
[en la cual Cy^{p} es sinónimo de
aquél descripto anteriormente] para preparar un compuesto
representado por la fórmula
[VI]:
[en la cual 34 ,
35 Cy^{p} y R^{1p} son sinónimos de aquéllos
descriptos anteriormente], y luego se eliminan si es necesario los
grupos protectores, después de la reducción del compuesto [VI], con
lo cual se puede obtener el compuesto representado por la fórmula
[I-1]:
[en la cual 37
38 , Cy y R^{1} son sinónimos de aquéllos
descriptos
anteriormente].
El proceso de producción 2 es un proceso para la
producción del compuesto en el cual R^{2} en la fórmula es un
átomo de hidrógeno entre los compuestos de la presente invención
representado por la fórmula [I], es decir, el compuesto representado
por la fórmula [I-1]:
La reacción del compuesto representado por la
fórmula [II] con el compuesto representado por la fórmula [V] se
lleva a cabo usualmente utilizándolos tanto en la misma molaridad
como cada uno de ellos en un ligero exceso molar.
La reacción se lleva a cabo usualmente en un
solvente inerte, y el solvente inerte citado incluye alcoholes tales
como, por ejemplo, metanol, etanol y propanol; éteres tales como,
por ejemplo, éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo
y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como, por ejemplo,
benceno, tolueno, clorobenceno y xileno; solventes apróticos polares
tales como, por ejemplo, dimetilformamida, acetato de etilo,
acetonitrilo y triamida hexametilfosfórica; o mezclas de estos
solventes.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC
hasta el punto de ebullición del solvente empleado para la reacción,
preferentemente desde una temperatura ambiente a 100ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 5 minutos
a 48 horas, preferentemente de 10 minutos a 24 horas.
Después de finalizada la reacción descripta
anteriormente, la solución de reacción es empleada para una reacción
de reducción en la siguiente etapa sin modificaciones o se somete a
destilación, o se separa el compuesto representado por la fórmula
[XVI] utilizando métodos de separación convencionales, pudiendo
procederse a realizar la reacción de reducción subsecuente.
La reacción de reducción anterior puede ser
realizada empleando un complejo de hidruro metálico tal como, por
ejemplo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohoidruro de sodio y alumino
hidruro de litio, o mediante reducción catalítica utilizando un
catalizador de paladio-carbón y un catalizador de
níquel de Raney.
En particular, cuando se emplea un agente
reductor que reduce preferencialmente imina, tal como
cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, el
compuesto representado por la fórmula [VI] puede ser sometido a
reacción de reducción tal como se encuentra sin aislamiento.
Cuando se utiliza un complejo de hidruro metálico
como el agente reductor, la cantidad de uso del agente reductor es
esualmente de 1 mol a más de un mol, preferentemente de 1 a 5 moles
por mol de la imina descripta anteriormente.
En la reacción de reducción anterior, en función
del tipo de agente reductor, puede emplearse adecuadamente como un
solvente, solventes inertes incluyendo alcoholes tales como, por
ejemplo, metanol y etanol; éteres tales como, por ejemplo, éter
dimetílico, éter etílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano y diglima; hidrocarburos
halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo
y dicloroetano; hidrocarburos alifáticos tales como, por ejemplo,
pentano, hexano, heptano y ciclohexano; e hidrocarburos aromáticos
tales como, por ejemplo, benceno, o tolueno; o mezclas de estos
solventes.
La temperatura de reacción es usualmente de
-20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a una temperatura
ambiente.
El tiempo de reacción es usualmente de 5 minutos
a 7 días, preferentemente de 1 a 6 horas.
Usualmente, la presión de hidrógeno en la
reacción de reducción catalítica es preferentemente de una presión
atmosférica a 5 atm. La cantidad de uso del catalizador es
usualmente de 1/100 veces a una vez, preferentemente de 1/100 a 1/10
veces, la cantidad en peso del compuesto [VI] que es el material de
partida.
Después de la finalización de la reacción, tiene
lugar una elaboración usual tras la eliminación de los grupos
protectores cuando éstos estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, con lo que se puede producir
el compuesto representado por la fórmula [I-1].
Los métodos descriptos en el proceso de
producción 1 anterior pueden ser aplicados sin modificaciones para
la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
3
Un compuesto representado por la fórmula
[VII]:
[en la cual 40 ,
41 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente] se hace reaccionar con un
compuesto representado por la fórmula
[VIII]:
[VIII]X^{1}-CO-X^{2}
[en la cual X^{1} y X^{2}
pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa un grupo
imidazolilo, un grupo metoxilo o un grupo etoxilo] para preparar el
compuesto representado por la fórmula
[IV]:
[en la cual 43 ,
44 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente], y se eliminan si es necesario
los grupos protectores, con lo cual se puede obtener el compuesto
representado por la fórmula
[I].
La reacción del compuesto representado por la
fórmula [VII] con el compuesto representado por la fórmula [VIII] se
lleva a cabo habitualmente empleando de 1 mol a más de un mol,
preferentemente de 1 a 2 moles del compuesto representado por la
fórmula [VIII] por mol de compuesto representado por la fórmula
[VII].
La reacción se lleva a cabo usualmente en un
solvente inerte, y como tal solvente inerte son adecuados, por
ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, éter
etílico, benceno, tolueno y dimetilformamida, o mezclas de
éstos.
La temperatura de reacción es usualmente de
-78ºC a 100ºC, preferentemente de una temperatura
ambiente a 80ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 5 minutos
a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Además, la reacción descripta anteriormente puede
ser realizada en presencia de una base cuando el caso lo requiera, y
como la base anterior son preferidas bases orgánicas tales como, por
ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
4-dimetil-amino-piridina
y diisopropilamida de litio, o bases inorgánicas tales como, por
ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio y carbonato ácido de sodio.
La cantidad de uso de la base anterior es de 2
moles a más moles en exceso, preferentemente de 2 a 3 moles por mol
del compuesto representado por la fórmula [VII].
Después de finalizada la reacción, se realizan
elaboraciones usuales después de eliminar los grupos protectores
cuando los mismos estén presentes o sin modificaciones en el caso de
que los grupos protectores no estén presentes, pudiendo así ser
producido el compuesto representado por la fórmula [I].
Los métodos descriptos en el proceso de
producción 1 anterior pueden ser aplicados sin modificaciones para
la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
4
Un compuesto representado por la fórmula
[IX]:
[en la cual Cy^{ap} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 3 a 20 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior
y un grupo representado por -R^{4}, y un grupo amino y
un grupo alquilo inferior-amino que pueden estar
protegidos; y 46 , 47 , R^{1p},
R^{2} y R^{4} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente] se hace reaccionar con un compuesto representado por
la fórmula
[X]:
[X]R^{a}
- Mg -
X^{3}
[en la cual R^{a} representa un
grupo alquilo inferior; y X^{3} representa un átomo de halógeno] o
un compuesto representado por la fórmula
[XI]:
[XI]R^{a}-Li
[en la cual R^{a} es sinónimo de
aquél descripto anteriormente] para preparar un compuesto
representado por la fórmula
[XII]:
[en la cual 49 ,
50 , Cy^{ap}, R^{a}, R^{1p} y R^{2} son
sinónimos de aquéllos descriptos anteriormente]. Entonces, el
compuesto anteior [XII] se somete a una reacción de deshidratación
para preparar de este modo un compuesto representado por la fórmula
[IV-2]:
[en la cual R^{aa} representa un
grupo alquilideno inferior obtenido mediante la conversión de un
átomo de carbono de R^{a} unido a Cy^{ap} en un grupo divalente;
y 52 , 53 , Cy^{ap}, R^{a},
R^{1p} y R^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente], o un compuesto representado por la fórmula
[IV-3]:
[en la cual Cy^{bp} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 3 a 20 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior
y un grupo representado por -R^{4}, y un grupo amino y
un grupo alquilo inferior-amino que pueden estar
protegidos, en donde un átomo de carbono anular al cual está unido
R^{a} forma un doble enlace con cualquiera de los átomos de
carbono anulares adyacentes al átomo de carbono anterior; y
55 , 56 , R^{a}, R^{1p}, R^{2} y
R^{4} son sinónimos de aquéllos descriptos anteriormente], siendo
los grupos protectores eliminados si es necesario, con lo cual se
puede obtener un compuesto representado por la fórmula
[I-2]:
[en la cual Cy^{a} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 3 a 20 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
amino, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior
y un grupo representado por -R^{4}; y
58 59 , R^{aa}, R^{1}, R^{2} y
R^{4} son sinónimos de aquéllos descriptos anteriormente], o un
compuesto representado por la fórmula
[I-3]:
[en la cual Cy^{b} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 3 a 20 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
amino, un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior
y un grupo representado por -R^{4}; en donde un átomo
de carbono anular al cual está unido R^{a} forma un doble enlace
con cualquiera de los átomos de carbono anulares adyacentes al átomo
de carbono anterior y 61 , 62 ,
R^{a}, R^{1}, R^{2} y R^{4} son sinónimos de aquéllos
descriptos
anteriormente].
El proceso de producción 4 es un proceso para la
producción del compuesto que tiene un grupo alquilideno inferior
como substituyente en Cy en la fórmula o el compuesto que tiene al
menos un doble enlace en Cy en la fórmula entre los compuestos de la
presente invención representados por la fórmula [I], es decir, el
compuesto representado por la fórmula [I-2] o el
compuesto representado por la fórmula [I-3].
La reacción del compuesto representado por la
fórmula [IX] con el compuesto representado por la fórmula [X] o el
compuesto representado por la fórmula [XI] se lleva a cabo
usualmente empleando ambos en la misma molaridad o cualquiera de
ellos en un ligero exceso molar. La reacción se realiza en un
solvente inerte que no ejerza ningún efecto adverso sobre la
reacción.
Preferidos como el tal solvente inerte son éteres
tales como, por ejemplo, éter etílico, tetrahidrofurano y
dioxano.
La temperatura de reacción es usualmente de
-100ºC hasta el punto de ebullición del solvente
utilizado para la reacción, preferentemente de -70 a
50ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 5 minutos
a 7 días, preferentemente de 10 minutos a 24 horas.
La reacción de deshidratación del compuesto de la
fórmula [XII] puede ser llevada a cabo, por ejemplo, haciendo
reaccionar el compuesto [XII] con cloruro de metanosulfonilo en un
solvente inerte tal como acetato de etilo en presencia de
trietilamina para preparar el mesilato correspondiente y luego se
hace reaccionar con el mismo una base tal como trietilamina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido
de potasio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, metanol
y etanol.
Después de finalizada la reacción, se llevan a
cabo elaboraciones usuales después de la eliminación de los grupos
protectores cuando éstos estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, con lo que se puede producir
el compuesto representado por la fórmula [I-2] o el
compuesto representado por la fórmula [I-3].
Los métodos descriptos en el proceso de
producción 1 anterior pueden ser aplicados sin modificaciones para
la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
5
El compuesto representado por la fórmula
[IV-2]:
[en la cual 64 ,
65 , Cy^{ap}, R^{aa}, R^{1p} y R^{2} son
sinónimos de aquéllos descriptos anteriormente], o un compuesto
representado por la fórmula
[IV-3]:
[en la cual 67 ,
68 , Cy^{bp}, R^{a}, R^{1p} y R^{2} son
sinónimos de aquéllos descriptos anteriormente], se reduce para
prepara un compuesto representado por la fórmula
[IV-4]:
[en la cual Cy^{aap} representa
un grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico
que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, que puede tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo
alcoxilo inferior y un grupo representado por -R^{4},
y un grupo amino y un grupo alquilo inferior-amino
que pueden estar protegidos; y 70 ,
71 , R^{a}, R^{1p}, R^{2} y R^{4} son
sinónimos de aquéllos descriptos anteriormente], siendo los grupos
protectores eliminados si es necesario, con lo cual se puede obtener
un compuesto representado por la fórmula
[I-4]:
[en la cual Cy^{aa} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 3 a 20 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino, un
grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo
inferior y un grupo representado por -R^{4}; y
73 74 , R^{a}, R^{1}, R^{2} y
R^{4} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El proceso de producción 5 es un proceso para la
producción del compuesto que tiene al menos un grupo alquilo
inferior como un substituyente en Cy en la fórmula entre los
compuestos de la presente invención representados por la fórmula
[I], es decir, el compuesto representado por la fórmula
[I-4].
La reacción para reducir el compuesto
representado por la fórmula [IV-2] o para reducir el
compuesto representado por la fórmula [IV-3] puede
llevarse a cabo usualmente en un solvente inerte mediante reducción
catalítica empleando un catalizador de
paladio-carbón, un catalizador de níquel de Raney, o
un catalizador de platino.
El tal solvente inerte incluyre, por ejemplo,
alcoholes tales como metanol, etanol y propanol, tetrahidrofurano,
cloroformo, ácido acético, o mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción es usualmente de
-20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a una temperatura
ambiente.
El tiempo de reacción es usualmente de 5 minutos
a 7 días, preferentemente de 10 minutos a 24 horas.
Habitualmente, la presión de hidrógeno en la
reacción de reducción catalítica es preferentemente de una presión
atmosférica a 5 atm. La cantidad de uso del catalizador es
usualmente de 0,01 a 1 g, preferentemente de 0,05 a 0,2 g por g del
compuesto [IV-2] o del compuesto
[IV-3] que es el material de partida.
Después de finalizada la reacción, se llevan a
cabo elaboraciones usuales tras la eliminación de los grupos
protectores cuando éstos estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, con lo que se puede producir
el compuesto representado por la fórmula [I-4].
Los métodos descriptos en el proceso de
producción 1 precedente pueden ser aplicados sin modificaciones para
la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
6
Un compuesto representado por la fórmula
[IV-5]:
[en la cual 76 ,
77 , Cy^{p}, y R^{2} son sinónimos de aquéllos
descriptos anteriormente] se hace reaccionar con un compuesto
representado por la fórmula
[XIII]:
[XIII]R^{1ap}-L^{2}
[en la cual R^{1ap} representa un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo o un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo, o un grupo carboxilo, un grupo
carbamoílo o un grupo alquilo inferior-carbamoílo,
que pueden estar protegidos, o un grupo alquilo inferior que puede
tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior,
un grupo di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo representado
por -Ar^{2p}, y un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonil-amino,
un grupo carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo carboxilo, un
grupo carbamoílo y un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, que pueden estar protegidos;
L^{2} representa un grupo saliente; y Ar^{2p} es sinónimo de
aquél descripto anteriormente] para preparar un compuesto
representado por la fórmula
[IV-6]:
[en la cual 79 ,
80 , Cy^{p}, R^{1ap} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente], siendo los grupos protectores
eliminados si es necesario, con lo cual se puede obtener un
compuesto representado por la fórmula
[I-5]:
[en la cual R^{1a} representa un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo o un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo, o un grupo alquilo
inferior que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un
grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino, un
grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo
inferior-amino)sulfonil-amino,
un grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un grupo
alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo y un grupo representado por
-Ar^{2}; y 82 , 83 , Ar^{2}, Cy y
R^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El proceso de producción 6 es un proceso para la
producción - entre los compuestos de la
presente invención representados por la fórmula [I] -
del compuesto en el cual R^{1} en la fórmula
representa un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior,
un grupo cicloalquilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo,
un grupo alquilo inferior-carbamoílo o un grupo
di(alquilo inferior)-carbamoílo, o un grupo
alquilo inferior que puede tener un substituyente seleccionado del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo
inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo
inferior-amino)-sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoil-amino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un
grupo alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo y un grupo representado por
-Ar^{2}, es decir, el compuesto representado por la fórmula
[I-5].
Para el grupo saliente representado por L^{2}
se puede indicar el mismo grupo saliente que se indicó para
L^{1}.
La reacción del compuesto representado por la
fórmula [IV-5] con el compuesto representado por la
fórmula [XIII] puede ser realizada de acuerdo con la reacción del
compuesto representado por la fórmula [II] con el compuesto
representado por la fórmula [III] en el proceso de producción 1
descripto anteriormente.
Después de finalizada la reacción, se llevan a
cabo elaboraciones usuales tras la eliminación de los grupos
protectores cuando éstos estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, con lo que se puede producir
el compuesto representado por la fórmula [I-5].
Los métodos descriptos en el proceso de
elaboración 1 precedente pueden ser aplicados sin modificaciones
para la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
7
Un compuesto representado por la fórmula
[XIV]:
[en la cual 86 ,
87 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente] se hidroliza para preparar un
compuesto representado por la fórmula
[IV-7]:
[en la cual R^{3a} representa un
grupo carbamoílo o un grupo carboxilo, y 86 ,
87 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente], y -
cuando R^{3a} es un grupo carboxilo - el
tal grupo carboxilo es convertido, si es necesario, en un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo. Los grupos protectores
son luego eliminados, si es necesario, con lo cual se puede obtener
un compuesto representado por la fórmula
[I-6]:
[en la cual R^{3b} representa un
grupo carbamoílo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, y 89 ,
90 , Cy, R^{1} y R^{2} son sinónimos de aquéllos
descriptos
anteriormente].
El proceso de producción 7 es un proceso para la
producción - entre los compuestos de la
presente invención representados por la fórmula [I] -
del compuesto que tiene un grupo carbamoílo, un grupo
carboxilo o un grupo alcoxilo inferior-carbonilo
como un substituyente en el mismo átomo de carbono anular al cual
están unidos un grupo representado por 91 y un grupo
representado por
es decir, el compuesto representado
por la fórmula
[I-6].
La reacción de hidrólisis del compuesto
representado por la fórmula [XIV] se lleva a cabo usualmente
haciendo reaccionar el compuesto anterior con un cantidad en exceso
de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico o una base tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio, en un solvente tal como, por ejemplo, agua,
hidrato de metanol, hidrato de etanol e hidrato de dioxano.
La temperatura de reacción es usualmente de una
temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente utilizado
para la reacción, preferentemente de 50ºC hasta el punto de
ebullición del solvente utilizado para la reacción.
El tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos
a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 8 horas cuando es
producido el compuesto en el cual R^{3a} es un grupo carbamoílo y
usualmente de una hora a 7 días, preferentemente de 8 horas a 3 días
cuando es producido el compuesto en el cual R^{3a} es un grupo
carboxilo.
Después de finalizada la reacción, se llevan a
cabo elaboraciones usuales tras la eliminación de los grupos
protectores cuando ésots estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, o cuando R^{3a} es un grupo
carboxilo, tal grupo carboxilo es convertido en un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo mediante un método que es bien
conocido en el campo de la química orgánica, y luego se realiza el
mismo tratamiento descripto anteriormente, con lo que se puede
producir el compuesto representado por la fórmula
[I-6].
Los métodos descriptos en el proceso de
elaboración 1 precedente pueden ser aplicados sin modificaciones
para la elaboración de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
8
El compuesto representado por la fórmula
[II]:
[en la cual 94 ,
95 y R^{1p} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente] se hace reaccionar con un ácido carboxílico
representado por la fórmula
[XV]:
[XV]HOOC-Cy^{p}
en la cual Cy^{p} es sinónimo de
aquél descripto anteriormente] o un derivado reactivo del mismo para
preparar un compuesto representado por la fórmula
[XVI]:
[en la cual 97 ,
98 , Cy^{p} y R^{1p} son sinónimos de aquéllos
descriptos anteriormente], y después de reducir el compuesto [XVI],
se eliminan los grupos protectores si es necesario, con lo cual
puede obtenerse el compuesto representado por la fórmula
[I-1]:
[en la cual 100 ,
101 , Cy y R^{1} son sinónimos de aquéllos
descriptos
anteriormente].
El proceso de producción 8 es un proceso para la
producción del compuesto entre los compuestos de la presente
invención representados por la fórmula [I] en el cual R^{2} en la
fórmula es un átomo de hidrógeno, es decir, el compuesto
representado por la fórmula [I-1].
Se usan haluros de ácido, anhídridos de ácido
mixtos, ésteres activados y amidas activadas como el derivado
reactivo del ácido carboxílico representado por la fórmula [XV].
Cuando el ácido carboxílico representado por la
fórmula [XV] es utilizado, la reacción se lleva a cabo
preferentemente en presencia de un agente de condensación tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
y cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolilo
La reacción del compuesto representado por la
fórmula [II] con el ácido caboxílico representado por la fórmula
[XV] o el derivado reactivo del mismo se lleva a cabo con una
relación de un mol o más de un mol, preferentemente de 1 a 5 moles
del ácido caboxílico representado por la fórmula [XV] o el derivado
reactivo del mismo, por mol del compuesto representado por la
fórmula [II].
La reacción se lleva a cabo usualmente en un
solvente inerte, y el solvente inerte citado incluye hidrocarburos
halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano y tricloroetileno;
éteres tales como, por ejemplo, éter etílico, tetrahidrofiurano y
dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como, por ejemplo, benceno,
tolueno, clorobenceno y xileno; solventes apróticos polares tales
como, por ejemplo, dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, acetato
de etilo y triamida hexametilfosfórica; o mezclas de estos
solventes.
La temperatura de reacción es usualmente de
-70ºC hasta el punto de ebullición del solvente
utilizado para la reacción, preferentemente de -20ºC a
100ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 5 minutos
a 7 días, preferentemente de 10 minutos a 24 horas.
Además, la reacción descripta anteriormente puede
desarrollarse en presencia de una base a fin de permitir que la
reacción progrese suavemente.
La base anterior incluye bases inorgánicas tales
como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y
carbonato ácido de sodio, o bases orgánicas tales como, por ejemplo,
trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina y
N,N-dimetilanilina.
La cantidad de uso de la base anterior es de un
mol a más de un mol, preferentemente de 1 a 5 moles por mol del
derivado reactivo del ácido carboxílico representado por la fórmula
[XV].
El haluro de ácido del compuesto representado por
la fórmula [XV] puede ser obtenido haciendo reaccionar el ácido
carboxílico representado por la fórmula [XV] con un agente
halogenante de acuerdo con un método convencional. Son empleados
como el agente halogenante, por ejemplo, cloruro de tionilo,
tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de
fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de oxalilo y fosgeno.
El anhídrido de ácido mixto del compuesto
representado por la fórmula [XV] puede ser obtenido haciendo
reaccionar el ácido carboxílico representado por la fórmula [XV] con
clorocarbonato de alquilo tal como clorocarbonato de etilo y cloruro
carboxílico alifático tal como cloruro de acetilo de acuerdo con un
método convencional.
El éster activado del compuesto representado por
la fórmula [XV] puede ser obtenido haciendo reaccionar el ácido
carboxílico representado por la fórmula [XV] con un compuesto de
N-hidroxi tal como, por ejemplo,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida y
1-hidroxibenzotriazol y un compuesto de fenol tal
como, por ejemplo, 4-nitrofenol,
2,4-dinitrofenol,
2,4,5-dinitrofenol,
2,4,5-trifluorfenol y pentafluorfenol en presencia
de un agente de condensación tal como, por ejemplo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida y
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
de acuerdo con un método convencional.
La amida activada del compuesto representado por
la fórmula [XV] puede ser obtenida haciendo reaccionar el ácido
carboxílico representado por la fórmula [XV] con, por ejemplo,
1,1'-carbonildiimidazol y
1,1'-carbonilbis(2-metilimidazol)
de acuerdo con un método convencional.
Después de finalizada la reacción descripta
anteriormente, la solución de reacción es empleada para una reacción
de reducción en la siguiente etapa sin modificaciones o se somete a
destilación, o se separa el compuesto representado por la fórmula
[XVI] utilizando métodos de separación convencionales, pudiendo
procederse a realizar la reacción de reducción subsecuente.
La reacción de reducción anterior puede ser
llevada a cabo utilizando un complejo de hidruro metálico tal como,
por ejemplo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, alumino
hidruro de litio, un complejo de
borano-trietilamina, un complejo de
borano-sulfuro de dimetilo y un complejo de
borano-dimetilamina como un agente reductor.
La cantidad de uso del agente reductor es
usualmente de un mol a más de un mol, preferentemente de 1 a 5 moles
por mol del compuesto representado por la fórmula [XVI].
En la reacción de reducción anterior, en función
del tipo de agente reductor, puede emplearse adecuadamente como un
solvente, solventes inertes que incluyen alcoholes tales como, por
ejemplo, metanol y etanol; éteres tales como, por ejemplo, éter
dimetílico, éter etílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano y diglima; hidrocarburos
halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo
y dicloroetano; hidrocarburos alifáticos tales como, por ejemplo,
pentano, hexano, heptano y ciclohexano; e hidrocarburos aromáticos
tales como, por ejemplo, benceno y tolueno; o mezclas de estos
solventes.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a
100ºC, preferentemente de una temperatura ambiente a 80ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos
a 2 días, preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Después de la finalización de la reacción, tiene
lugar una elaboración usual después de la eliminación de los grupos
protectores cuando éstos estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, con lo que se puede producir
el compuesto representado por la fórmula [I-1].
Los métodos descriptos en el proceso de
producción 1 precedente pueden ser aplicados sin modificaciones para
la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
9
Un compuesto representado por la fórmula
[XVII]:
[en la cual 103 y
R^{1p} son sinónimos de aquéllos descriptos anteriormente], se
hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula
[XVIII]:
[en la cual 107 ,
Cy^{p}, L^{1} y R^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente] para preparar el compuesto representado por la
fórmula
[IV]:
[en la cual 106 ,
107 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente], siendo los grupos protectores
eliminados si es necesarios, con lo cual se puede obtener el
compuesto representado por la fórmula
[I].
La reacción del compuesto representado por la
fórmula [XVII] con el compuesto representado por la fórmula [XVIII]
puede ser llevada a cabo de acuerdo con la reacción del compuesto
representado por la fórmula [II] con el compuesto representado por
la fórmula [III] en el proceso de producción 1 descripto
anteriormente.
Después de la finalización de la reacción, tienen
lugar las elaboraciones usuales tras la eliminación de los grupos
protectores cuando éstos estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, con lo que se puede producir
el compuesto representado por la fórmula [I].
Los métodos descriptos en el proceso de
producción 1 precedente pueden ser aplicados sin modificaciones para
la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
Proceso de producción
10
Un compuesto representado por la fórmula
[IV-8]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la cual R^{3aa} representa un
grupo alcoxilo inferior-carbonilo o un grupo alquilo
inferior que tiene un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, y 109
110 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente] es reducido para preparar un
compuesto representado por la fórmula
[IV-9]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la cual R^{3bb} representa un
grupo hidroximetilo o un grupo alquilo inferior que tiene un grupo
hidroximetilo, y 112 , 113 , Cy^{p},
R^{1p} y R^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente] siendo los grupos protectores eliminados si es
necesarios, con lo cual se puede obtener el compuesto representado
por la fórmula
[I-7]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la cual 115 ,
116 , Cy, R^{1}, R^{2} y R^{3bb} son sinónimos
de aquéllos descriptos
anteriormente].
El proceso de producción 10 es un proceso en el
cual al menos un grupo alcoxilo inferior-carbonilo o
un grupo alquilo inferior que tiene un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, que está presente sobre un grupo
representado por 117 es reducido para convertir el
grupo anterior en un grupo hidroximetilo o un grupo alquilo inferior
que tiene un grupo hidroximetilo, es decir, un proceso para la
producción de un compuesto representado por la fórmula
[I-7] entre los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula [I].
La reacción de reducción anterior del compuesto
representado por la fórmula [IV-8] puede ser llevada
a cabo utilizando como agente reductor un complejo de hidruro
metálico tal como, por ejemplo, borohidruro de litio, borohidruro de
sodio, trietilborohidruro de litio,
tri(sec-butil)borohidruro de litio,
tri(sec-butil)borohidruro de potasio,
alumino hidruro de litio, hidruro de diisobutil aluminio y un
complejo de borano-sulfuro de dimetilo,
preferentemente borohidruro de litio, alumino hidruro de litio e
hidruro de diisobutil aluminio.
La cantidad de uso del agente reductor es
usualmente de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 3 moles por mol
del compuesto representado por la fórmula
[IV-8].
En la reacción de reducción anterior, en función
del tipo de agente reductor, puede emplearse adecuadamente como un
solvente, solventes inertes que incluyen alcoholes tales como, por
ejemplo, metanol y etanol; éteres tales como, por ejemplo, éter
dimetílico, éter etílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano y diglima; hidrocarburos
halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo
y dicloroetano; hidrocarburos alifáticos tales como, por ejemplo,
pentano, hexano, heptano y ciclohexano; e hidrocarburos aromáticos
tales como, por ejemplo, benceno, o tolueno; o mezclas de estos
solventes.
La temperatura de reacción es usualmente de
-78ºC hasta el punto de ebullición del utilizado para la
reacción, preferentemente de -78ºC a una temperatura
ambiente.
El tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos
a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 2 horas.
Después de la finalización de la reacción, tiene
lugar una elaboración usual después de la eliminación de los grupos
protectores cuando éstos estén presentes en el producto resultante o
sin modificaciones en el caso de que no estén presentes los grupos
protectores en el producto resultante, con lo que se puede producir
el compuesto representado por la fórmula [I-7].
Los métodos descriptos en el proceso de
producción 1 precedente pueden ser aplicados sin modificaciones para
la eliminación de los grupos protectores y la elaboración.
El aislamiento y la refinación del compuesto
representado por las fórmulas [I], [I-2],
[I-3], [I-4], [I-5],
[I-6] o [I-7] obtenido mediante el
método descripto anteriormente se logran llevando a cabo métodos de
separación convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía de
columna utilizando gel de sílice y resinas adsorbentes,
cromatografía líquida, extracción con solvente o
recristalización/reprecipitación, solos o combinándolos
adecuadamente.
adecuadamente.
El compuesto representado por las fórmulas [I],
[I-2], [I-3], [I-4],
[I-5], [I-6] o [I-7]
puede ser convertido en una sal o éster farmacéuticamente aceptable
de acuerdo con un método convencional, o inversamente, la sal o
éster puede ser convertida en el compuesto libre de acuerdo con un
método convencional.
Pueden utilizarse productos comerciales para el
compuesto representado por las fórmulas [II], [III], [V], [VII],
[VIII], [IX], [X], [XI], [XIII], [XIV], [XV], [XVII] o [XVIII], o
los mismos pueden ser producidos mediante métodos descriptos en las
literaturas [ver publicación internacional WO 96/13262 gaceta; J.
Org. Chem., vol. 33, página 2157, (1968); ibídem, vol. 43, página
147, (1978); y Organic Reactions, página 405, (1975)] o un método de
acuerdo con las mismas, o los métodos siguientes o métodos
descriptos en los ejemplos de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Proceso de producción
A
[en el cual L^{3} representa un
grupo saliente, R^{pp} representa un grupo protector para un grupo
amino, y 119 120 , L^{2},
R^{1ap}, X^{1} y X^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula 8 ó
9. De acuerdo con el presente proceso de producción, un compuesto
representado por la fórmula 1 se hace reaccionar con un compuesto
representado por la fórmula 2 para preparar un compuesto
representado por la fórmula 3, y luego se reduce el grupo nitro del
compuesto 3, con lo cual se produce un compuesto representado por la
fórmula 6. A continuación, (1) el compuesto anterior 6 se hace
reaccionar con el compuesto representado por la fórmula [XIII] para
preparar un compuesto representado por la fórmula 7, y luego el
compuesto 7 anterior se hace reaccionar con el compuesto
representado por la fórmula [VIII], con lo cual se produce un
compuesto representado por la fórmula 9, o (2) el compuesto 6
anterior se hace reaccionar con el compuesto representado por la
fórmula [VIII] para preparar un compuesto representado por la
fórmula 8, y luego el tal compuesto 8 se hace reaccionar con el
compuesto representado por la fórmula [XIII], con lo cual se puede
producir un compuesto representado por la fórmula 9.
El compuesto representado por la fórmula 6 puede
ser producido también mediante la reacción de un compuesto
representado por la fórmula 4 con un compuesto representado por la
fórmula 5 para formar una imina y luego reduciéndola.
El grupo saliente representado por L^{3}
incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, un
grupo sulfonilo orgánico tal como metanosulfonilo, etanosulfonilo y
bencenosulfonilo, y un grupo sulfoniloxilo orgánico tal como
metanosulfoniloxilo, trifluormetanosulfoniloxilo y
p-tolueno-sulfoniloxilo.
El grupo protector para un grupo amino
representado por R^{pp} incluye los grupos protectores para un
grupo amino que se mencionan en el proceso de producción 1 descripto
anteriormente. Entre ellos, se prefieren
t-butoxicarbonilo y bencilo.
Una etapa para la producción del compuesto 3 a
partir del compuesto 1 se lleva a cabo de la misma manera que
aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto representado
por la fórmula [II] con el compuesto representado por la fórmula
[III] en el proceso de producción 1 descripto anteriormente, y por
lo tanto, se pueden aplicar las mismas condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto 6 a
partir del compuesto 3 se lleva a cabo haciendo reaccionar el
compuesto 3 con polvo de hierro y cloruro de amonio en un solvente
tal como, por ejemplo, hidrato de metanol, hidrato de etanol e
hidrato de dioxano.
La temperatura de reacción es usualmente de una
temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente utilizado
para la reacción, preferentemente de 50ºC hasta el punto de
ebullición del solvente utilizado para la reacción.
El tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos
a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Una etapa para la producción del compuesto 7 a
partir del compuesto 6 y una etapa para la producción del compuesto
9 a partir del compuesto 8 se pueden llevar a cabo respectivamente
de la misma manera que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el
compuesto representado por la fórmula [II] con el compuesto
representado por la fórmula [III] en el proceso de producción 1
descripto anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las
mismas condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto 8 a
partir del compuesto 6 y una etapa para la producción del compuesto
9 a partir del compuesto 7 se pueden llevar a cabo respectivamente
de la misma manera que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el
compuesto representado por la fórmula [VII] con el compuesto
representado por la fórmula [VIII] en el proceso de producción 3
descripto anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las
mismas condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto 6 a
partir del compuesto 4 se puede llevar a cabo de la misma manera que
aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto representado
por la fórmula [II] con el compuesto representado por la fórmula [V]
y luego se somete el compuesto resultante a una reacción de
reducción en el proceso de producción 2 descripto anteriormente, y
por lo tanto, se pueden aplicar las mismas condiciones de
reacción.
El compuesto representado por la fórmula 8 ó 9
puede ser derivado al compuesto representado por la fórmula [II]
mediante el desbloqueo del grupo protector R^{pp} del compuesto
anterior.
El grupo protector precedente puede ser
desbloqueado de acuerdo con el método descripto en la literatura P
descripta anteriormente.
Se pueden emplear productos comerciales para el
compuesto representado por la fórmula 1, 2 ó 4, o puede ser
producido mediante la combinación adecuada, si es necesario, de
métodos de conocimiento público, los métodos descriptos en los
ejemplos de referencia o métodos de acuerdo con ellos.
\newpage
Proceso de producción
B
\vskip1.000000\baselineskip
[en el cual Ac representa un grupo
acetilo; L^{4} representa un grupo saliente; R^{b} representa un
grupo alquilo inferior; y 122 , 123 ,
R^{pp}, X^{1} y X^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula 11 ó
13. De acuerdo con el presente proceso de producción, el grupo nitro
del compuesto representado por la fórmula 3 es reducido mediante
hidrazina en presencia de níquel de Raney para preparar un compuesto
representado por la fórmula 10, y luego se hace reaccionar el
compuesto 10 anterior con el compuesto representado por la fórmula
[VIII], con lo cual se puede producir un compuesto representado por
la fórmula 11. Además, el compuesto 11 anterior se hace reaccionar
con un compuesto representado por la fórmula 12 en presencia de una
base, con lo cual se puede producir un compuesto representado por la
fórmula 13.
El compuesto representado por la fórmula 11 puede
ser producido también haciendo reaccionar el compuesto representado
por la fórmula 3 con paraformaldehido y un cianuro para preparar un
compuesto representado por la fórmula 21 y luego se hace reaccionar
el compuesto de la fórmula 21 con una base.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo saliente representado por L^{4}
incluye los mismos grupos salientes que aquéllos indicados para
L^{1} descripto anteriormente.
Una etapa para producir el compuesto 10 a partir
del compuesto 3 se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el
compuesto 3 con hidrazina en un solvente tal como, por ejemplo,
metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo o una mezcla de
éstos en presencia de un catalizador de níquel de Raney.
La cantidad de uso del catalizador de níquel de
Raney es usualmente de 1/100 veces a una vez, preferentemente de
1/100 a 1/10 veces, la cantidad en peso del compuesto 3, y la
cantidad de uso de la hidrazina es de 1 a 10 moles, preferentemente
de 2 a 3 moles por mol del compuesto 3.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC
al punto de ebullición del solvente utilizado para la reacción,
preferentemente de 0ºC a una temperatura ambiente.
El tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos
a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Una etapa para la producción del compuesto 11 a
partir del compuesto 10 se puede llevar a cabo de la misma manera
que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto
representado por la fórmula [VII] con el compuesto representado por
la fórmula [VIII] en el proceso de producción 3 descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto 13 a
partir del compuesto 11 se puede llevar a cabo de la misma manera
que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto
representado por la fórmula [II] con el compuesto representado por
la fórmula [III] en el proceso de producción 1 descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción. Además, es posible substituir, por ejemplo,
un diazo-compuesto tal como diazometano por el
compuesto 12 y alquilar un grupo hidroxilo del compuesto 11 de
acuerdo con un método convencional.
Una etapa para la producción del compuesto 21 a
partir del compuesto 3 se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el
compuesto 3 con paraformaldehido y un cianuro tal como, por ejemplo,
cianuro de potasio y cianuro de sodio en ácido acético, agua,
metanol, etanol, dioxano o una mezcla de éstos en presencia de un
ácido de Lewis tal como cloruro de zinc.
La cantidad de uso del ácido de Lewis,
paraformaldehido o cianuro de potasio es de 1 a 10 moles,
preferentemente de 2 a 3 moles por mol del compuesto 3.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC
hasta el punto de ebullición del solvente utilizado para la
reacción, preferentemente de una temperatura ambiente a 60ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 15 minutos
a 3 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Una etapa para la producción del compuesto 11 a
partir del compuesto 21 se puede llevar a cabo haciendo reaccionar
el compuesto 21 con una base en, por ejemplo, agua, metanol, etanol,
dioxano, dimetilformamida o una mezcla de éstos.
Preferida como la base anterior son bases
orgánicas tales como, por ejemplo, trietilamina y piridina o bases
inorgánicas tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de
sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio.
La cantidad de uso de la base anterior es de 1 a
10 moles, preferentemente de 2 a 3 moles por mol de compuesto
21.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC
hasta el punto de ebullición del solvente utilizado para la
reacción, preferentemente de una temperatura ambiente hasta el punto
de ebullición del solvente utilizado para la reacción.
El tiempo de reacción es usualmente de 15 minutos
a 2 días, preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
El compuesto representado por la fórmula 11 ó 13
puede ser convertido en el compuesto representado por la fórmula
[II] mediante el desbloqueo del grupo protector R^{pp} del
compuesto anterior.
El grupo protector anterior puede ser
desbloqueado de acuerdo con el método descripto en la literatura P
mencionada anteriormente.
\newpage
Proceso de producción
C
[en el cual 125 ,
126 , L^{4}, R^{b}, R^{pp}, X^{1} y X^{2}
son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula 15 ó
17. De acuerdo con el presente proceso de producción, el compuesto
representado por la fórmula 6 se hace reaccionar con cloramina para
preparar un compuesto representado por la fórmula 14, y entonces el
tal compuesto 14 se hace reaccionar con el compuesto representado
por la fórmula [VIII], con lo cual se puede producir el compuesto
representado por la fórmula 15. Posteriormente, el compuesto 15
anterior se hace reaccionar con un compuesto representado por la
fórmula 12 ó 16 en presencia de una base, con lo cual se puede
producir el compuesto representado por la fórmula 17.
Una etapa para la producción del compuesto 14 a
partir del compuesto 6 se puede llevar a cabo aplicando la así
denominada reacción de Rasching [ver Ber., vol. 40, página 4580,
(1907)] en la cual el compuesto 3 se hace reaccionar con una
solución acuosa de cloramina en presencia de gelatina.
La cantidad de uso de clotamina es de 0,1 a 2
moles, preferentemente de 0,2 a 0,8 mol por mol del compuesto 6.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a
100ºC, preferentemente de una temperatura ambiente a 100ºC.
El tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos
a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Una etapa para la producción del compuesto 15 a
partir del compuesto 14 se puede llevar a cabo de la misma manera
que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto
representado por la fórmula [VII] con el compuesto representado por
la fórmula [VIII] en el proceso de producción 3 descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto 17 a
partir del compuesto 15 se puede llevar a cabo de la misma manera
que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto
representado por la fórmula [II] con el compuesto representado por
la fórmula [III] en el proceso de producción 1 descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción.
El compuesto representado por la fórmula 15 ó 17
puede ser convertido en el compuesto representado por la fórmula
[II] mediante el desbloqueo del grupo protector R^{pp} del
compuesto anterior.
El grupo protector anterior puede ser
desbloqueado de acuerdo con el método descripto en la literatura P
mencionada anteriormente.
Proceso de producción
D
[en el cual 128 ,
129 , L^{2}, L^{3}, R^{1ap}, R^{2} y
Cy^{p} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula
[VII-a] o [VII-b]. De acuerdo con el
presente proceso de producción, el compuesto representado por la
fórmula 1 se hace reaccionar con un compuesto representado por la
fórmula 18 para preparar un compuesto representado por la fórmula
19, y luego se reduce el grupo nitro del compuesto 19 anterior, con
lo cual se puede producir el compuesto representado por la fórmula
[VII-a]. Posteriormente, el compuesto
[VII-a] anterior se hace reaccionar con el compuesto
representado por la fórmula [XIII], con lo cual se puede producir el
compuesto representado por la fórmula
[VII-b].
[VII-b].
Una etapa para la producción del compuesto 19 a
partir del compuesto 1 se puede llevar a cabo de la misma manera que
aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto representado
por la fórmula [II] con el compuesto representado por la fórmula
[III] en el proceso de producción 1 descripto anteriormente, y por
lo tanto, se pueden aplicar las mismas condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto
[VII-a] a partir del compuesto 19 se puede llevar a
cabo de la misma manera que aquélla de la etapa para producir el
compuesto 6 a partir del compuesto 3 en el proceso de producción A
descripto anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las
mismas condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto
[VII-b] a partir del compuesto
[VII-a] se puede llevar a cabo de la misma manera
que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto
representado por la fórmula [II] con el compuesto representado por
la fórmula [III] en el proceso de producción 1 descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción.
Pueden utilizarse productos comerciales para el
compuesto representado por la fórmula 18, o el mismo puede ser
producido combinando de manera adecuada, si es necesario, métodos de
conocimiento público, los métodos descriptos en los ejemplos de
referencia o métodos de acuerdo con los mismos.
Proceso de producción
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en el cual 131 ,
132 , R^{2} y Cy^{p} son sinónimos de aquéllos
descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula
[VII-c]. De acuerdo con el presente proceso de
producción, el grupo nitro del compuesto representado por la fórmula
19 se reduce mediante hidrazina en presencia de níquel de Raney, con
lo cual se puede producir el compuesto representado por la fórmula
[VII-c].
La presente etapa se puede llevar a cabo de la
misma manera que aquélla de la etapa para producir el compuesto 10 a
partir del compuesto 3 en el proceso de producción B descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción.
\newpage
Proceso de producción
F
[en el cual 134 ,
135 , R^{2} y Cy^{p} son sinónimos de aquéllos
descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula
[VII-d]. De acuerdo con el presente proceso de
producción, el compuesto representado por la fórmula
[VII-a] se hace reaccionar con cloramina, con lo
cual se puede producir el compuesto representado por la fórmula
[VII-d].
La presente etapa se puede llevar a cabo de la
misma manera que aquélla de la etapa para producir el compuesto 14 a
partir del compuesto 6 en el proceso de producción C descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción.
Proceso de producción
G
[en el cual 137 ,
138 , R^{1p} y Cy^{ap} son sinónimos de aquéllos
descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula
[IX-a]. De acuerdo con el presente proceso de
producción, el compuesto representado por la fórmula [II] se hace
reaccionar con paraformaldehido y un compuesto representado por la
fórmula 20, con lo cual se puede producir el compuesto representado
por la fórmula [IX-a].
Una así denominada reacción de Mannich que es
bien conocida en el campo de la química de síntesis orgánica puede
ser aplicada a la presente etapa, y por consiguiente pueden
aplicarse las condiciones generales de la reacción de Mannich a las
condiciones de reacción de la misma.
El compuesto [II] se hace reaccionar con
paraformaldehido y uns cetona representada por la fórmula 20 en un
solvente tal como, por ejemplo, agua, metanol, etanol y dioxano en
condiciones de acidez obtenidas por la adición de ácido acético o
ácido clorhídrico, con lo cual se puede producir el compuesto
representado por la fórmula [IX-a].
La cantidad de uso de paraformaldehido es de 1 a
10 moles, preferentemente de 1 a 3 moles por mol del compuesto [II],
y la cantidad de uso de la cetona representada por la fórmula 20 es
de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 3 moles, por mol de
compuesto [II].
La temperatura de reacción es usualmente de una
temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente
utilizado para la reacción, preferentemente de 50ºC hasta el punto
de ebullición del solvente utilizado para la reacción.
El tiempo de reacción es usualmente de 10 minutos
a 24 horas, preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Pueden utilizarse productos comerciales para el
compuesto representado por la fórmula 20, o el mismo puede ser
producido combinando de manera adecuada, si es necesario, métodos de
conocimiento público, los métodos descriptos en los ejemplos de
referencia o métodos de acuerdo con los mismos.
Proceso de producción
H
[en el cual 140 ,
141 , R^{pp}, R^{2} y Cy^{p} son sinónimos de
aquéllos descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula
[VII-e]. De acuerdo con el presente proceso de
producción, el grupo nitro de un compuesto representado por la
fórmula 22 se reduce para producir de tal modo un compuesto
representado por la fórmula 23, y entonces el tal compuesto 23 se
hace reaccionar con un compuesto representado por 24 para formar una
imina, a lo que le sigue la reducción de ésta, con lo cual se puede
producir el compuesto representado por la fórmula
[VII-e].
Una etapa para la producción del compuesto 23 a
partir del compuesto 22 se puede llevar a cabo de la misma manera
que aquélla de la etapa para producir el compuesto 6 a partir del
compuesto 3 en el proceso de producción A descripto anteriormente, y
por lo tanto, se pueden aplicar las mismas condiciones de
reacción.
Una etapa para la producción del compuesto
representado por la fórmula [VII-e] a partir del
compuesto 23 se puede llevar a cabo de la misma manera que aquélla
de la etapa para hacer reaccionar el compuesto representado por la
fórmula [II] con el compuesto representado por la fórmula [V] y
luego se somete el compuesto resultante a una reacción de reducción
en el proceso de producción 2 descripto anteriormente, y por lo
tanto, se pueden aplicar las mismas condiciones de reacción.
Pueden utilizarse productos comerciales para el
compuesto representado por la fórmula 22 ó 24, o el mismo puede ser
producido combinando de manera adecuada, si es necesario, métodos de
conocimiento público, los métodos descriptos en los ejemplos de
referencia o métodos de acuerdo con los mismos.
Proceso de producción
I
[en el cual 144
145 , L^{2}, L^{3}, R^{1ap}, R^{pp}, R^{2},
Cy^{p}, X^{1} y X^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula
[XIV-a] o [XIV-b]. De acuerdo con el
presente proceso de producción, un compuesto representado por la
fórmula 24 se hace reaccionar con un compuesto representado por la
fórmula 25 y cianuro para preparar un compuesto representado por la
fórmula 26, y entonces se elimina el grupo protector R^{pp} del
compuesto 26 con lo cual se produce un compuesto representado por la
fórmula 28. Seguidamente, (1) el compuesto 28 anterior se hace
reaccionar con el compuesto representado por la fórmula [XIII] para
preparar un compuesto representado por la fórmula 29 y luego el
compuesto 29 anterior se hace reaccionar con el compuesto
representado por la fórmula [VIII], con lo cual se produce el
compuesto representado por la fórmula [XIV-b]; o (2)
el compuesto 28 anterior se hace reaccionar con el compuesto
representado por la fórmula [VIII] para preparar el compuesto
representado por la fórmula [XIV-a], y entonces el
compuesto [XIV-a] anterior se hace reaccionar con el
compuesto representado por la fórmula [XIII], con lo cual se puede
producir el compuesto representado por la fórmula
[XIV-b].
[XIV-b].
El compuesto representado por la fórmula 28 se
puede producir asimismo haciendo reaccionar el compuesto
representado por la fórmula 24 con cloruro de amonio y cianuro para
preparar un compuesto representado por la fórmula 27, y luego el
compuesto 27 anterior se hace reaccionar con el compuesto 1, a lo
que le sigue la reducción del grupo nitro del compuesto
resultante.
Una etapa para la producción del compuesto 26 ó
27 a partir del compuesto 24 se puede llevar a cabo haciendo
reaccionar el compuesto 24 con un cianuro tal como cianuro de
potasio, cianuro de sodio y cianuro de trimetilsililo y el compuesto
25 o cloruro de amonio en un solvente tal como agua, metanol, etanol
y dioxano en presencia de ácido acético, sulfito ácido de sodio y
ácido clorhídrico, es decir, aplicando la así denominada reacción
de
Strecker.
Strecker.
La cantidad de uso del cianuro es de 1 a 10
moles, preferentemente de 2 a 3 moles por mol del compuesto 24.
La cantidad de uso del compuesto 25 o de cloruro
de amonio es de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 3 moles por mol
del compuesto 24.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC
al punto de ebullición del solvente utilizado para la reacción,
preferentemente de 0ºC a una temperatura ambiente.
El tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos
a 5 días, preferentemente de 1 a 24 horas.
Una etapa para la producción del compuesto 28 a
partir del compuesto 26 se puede llevar a cabo mediante el
desbloqueo del grupo protector R^{pp} de acuerdo con el método
descripto en la literatura P mencionada anteriormente.
Una etapa para la producción del compuesto 28 a
partir del compuesto 27 se puede llevar a cabo de la misma manera
que aquélla de la etapa para producir el compuesto 6 a partir del
compuesto 1 a través del compuesto 3 en el proceso de producción A
descripto anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las
mismas condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto 29 a
partir del compuesto 28 y una etapa para la producción del compuesto
[XIV-b] a partir del compuesto
[XIV-a] se pueden llevar a cabo respectivamente de
la misma manera que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el
compuesto representado por la fórmula [II] con el compuesto
representado por la fórmula [III] en el proceso de producción 1
descripto anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las
mismas condiciones de reacción.
Una etapa para la producción del compuesto
[XIV-a] a partir del compuesto 28 y una etapa para
la producción del compuesto [XIV-b] a partir del
compuesto 29 se pueden llevar a cabo respectivamente de la misma
manera que aquélla de la etapa para hacer reaccionar el compuesto
representado por la fórmula [VII] con el compuesto representado por
la fórmula [VIII] en el proceso de producción 3 descripto
anteriormente, y por lo tanto, se pueden aplicar las mismas
condiciones de reacción.
Pueden utilizarse productos comerciales para el
compuesto representado por la fórmula 25, o el mismo puede ser
producido combinando de manera adecuada, si es necesario, métodos de
conocimiento público, los métodos descriptos en los ejemplos de
referencia o métodos de acuerdo con los mismos.
\newpage
Proceso de producción
J
[en el cual 147 ,
R^{1p}, X^{1} y X^{2} son sinónimos de aquéllos descriptos
anteriormente].
El presente proceso de producción es un proceso
para la producción de un compuesto representado por la fórmula
[XVII]. De acuerdo con el presente proceso de producción, el
compuesto representado por la fórmula [XVII] puede ser producido
haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 30 con
el compuesto representado por la fórmula [VIII].
La presente etapa se puede llevar a cabo
respectivamente de la misma manera que aquélla de la etapa para
hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula [VII] con
el compuesto representado por la fórmula [VIII] en el proceso de
producción 3 descripto anteriormente, y por lo tanto, se pueden
aplicar las mismas condiciones de reacción.
Pueden utilizarse productos comerciales para el
compuesto representado por la fórmula 30, o el mismo puede ser
producido combinando de manera adecuada, si es necesario, métodos de
conocimiento público, los métodos descriptos en los ejemplos de
referencia o métodos de acuerdo con los mismos.
Los substituyentes de los compuestos obtenidos en
los procesos de producción 1 a 10 y A a J descriptos anteriormente
pueden ser convertidos, si es necesario, en otros substituyentes
sometiéndolos a modificación química mediante métodos que son bien
conocidos en el campo de la química orgánica, y esto hace posible
producir otros compuestos deseados.
Por ejemplo, cuando un grupo hidroxilo está
presente como el substituyente, tal grupo hidroxilo puede ser
convertido, por ejemplo, en un grupo carbamoiloxilo, un grupo
alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo amino o
un grupo alcoxilo inferior que pueden tener un substituyente.
Además, el grupo hidroxilo es oxidado para formar un grupo formilo,
y entonces el compuesto que tiene tal grupo formilo puede ser
sometido a diversas reacciones de alargamiento de cadena o aminación
reductiva.
Un grupo hidroxilo puede ser convertido en un
grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoiloxilo haciendo reaccionar un compuesto que
tiene tal grupo hidroxilo con, por ejemplo, fosgeno, amoníaco,
alquilo inferior-amino tal como, por ejemplo,
metilamino o di(alquilo inferior)amino tal como
dimetilamina.
Un grupo hidroxilo puede ser convertido en un
grupo amino a través de un grupo azido o un átomo de halógeno.
Un grupo azido puede ser convertido en un grupo
amino por reducción catalítica utilizando un catalizador metálico
tal como, por ejemplo, un catalizador de
paladio-carbón, reducción con fosfina o reducción
empleando un complejo de hidruro metálico.
Un átomo de halógeno puede ser convertido en un
grupo amino mediante la substitución con un grupo amino o
convirtiéndolo en un grupo azido y entonces se utiliza el método
descripto anteriormente.
Un grupo hidroxilo puede ser convertido en un
grupo alcoxilo inferior que puede tener un substituyente mediante,
por ejemplo, una reacción de síntesis de éter de Williamson.
Un grupo hidroxilo puede ser oxidado para dar un
grupo formilo mediante, por ejemplo, un método de oxidación de
Swern, un método de oxidación con clorocromato de piridinio (PCC) y
un método de oxidación con dicromato de piridinio (PDC).
La reacción de alargamiento de cadena puede
realizarse usualmente mediante una reacción de formación de enlace
carbono-carbono que es bien conocida en el campo de
la química orgánica, incluyendo tal reacción de formación de enlace
carbono-carbono, por ejemplo, una reacción de
substitución o reacción de adición qie se lleva a cabo en presencia
de una base; una reacción de adición que se lleva a cabo haciendo
reaccionar un reactivo organo-metálico; una reacción
de adición tipo Michael; una reacción con sal de fosfonio o
fosfonato en presencia de una base; una reacción en correspondencia
con Wittig utilizando un reactivo de tipo Topfer, un reactivo de
tipo Nozaki-Lombard o un complejo de
alquilidencarbeno metálico; una reacción de adición que se lleva a
cabo mediante conversión en haluro o conversión en tosilhidrazona y
que se hace reaccionar entonces con una base metálica alcalina tal
como t-butillitio para generar cpn ello especies
aniónicas; o una reacción de Simons-Smith.
Además, cuando un grupo amino está presente como
el substituyente, tal grupo amino puede ser convertido, por ejemplo,
en un grupo (alquilo inferior)sulfonilamino, un grupo
aminosulfonilamino, un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino o un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino.
Un grupo amino puede ser convertido en un grupo
(alquilo inferior)sulfonilamino haciendo reaccionar un
compuesto que tiene el citado grupo amino con, por ejemplo, un
cloruro de (alquilo inferior)sulfonilo tal como cloruro de
metanosulfonilo.
Un grupo amino puede ser convertido en un grupo
aminosulfonilamino, un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino o un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino haciendo
reaccionar un compuesto que tiene el citado grupo amino con, por
ejemplo, un cloruro de sulfamoílo, un cloruro de (alquilo
inferior)sulfamoílo tal como cloruro de metilsulfamoílo, o un
cloruro de di(alquilo inferior)sulfamoílo tal como
cloruro de dimetilsulfamoílo.
Un grupo amino puede ser convertido en un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino o un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino haciendo reaccionar
un compuesto que tiene el citado grupo amino con, por ejemplo,
fosgeno y, por ejemplo, amoníaco, una alquilo
inferior-amina tal como metilamina o una
di(alquilo inferior)amina tal como dimetilamina.
En el caso de las reacciones de conversión de los
substituyentes descriptas anteriormente, es preferible llevar a cabo
las reacciones después de proteger de forma adecuada los grupos
funcionales que no toman parte en las reacciones y eliminar tales
grupos protectores después de finalizadas las reacciones.
Se ha comprobado, por ejemplo, mediante los
ejemplos de ensayo farmacológico siguientes que los compuestos de la
presente invención son útiles desde el punto de vista medicinal.
Ejemplo de ensayo farmacológico
1
Se clonó ADNc que codifica un gen de receptor de
nociceptina humano en un vector de expresión pCR3 (Invitrogen) para
preparar pCR3/ORL1. Seguidamente, se transfectó pCR3/ORL1 en células
CHO utilizando un transfectam (Nippongene) para obtener una cepa de
expresión estable (células CHO / ORL1) que tiene resistencia contra
1 mg/ml de G418. Se prepararon membranas a partir de esta cepa de
expresión estable para llevar a cabo un ensayo de unión a
receptor.
11 \mug de membrana, 50 pM de
[^{125}I]Tyr^{14}-nociceptina (Amersham),
1 mg de SPA (Amersham) y un compuesto ensayado se suspendieron en un
tampón de NC (Hepes 50 mM, cloruro de sodio 10 mM, cloruro de
magnesio 1 mM, cloruro de calcio 2,5 mM, 0,1% de BSA, 0,025% de
bacitracina, pH 7,4) y se incubó a 37ºC durante 60 minutos, y se
determinó entonces la radioactividad. La actividad de unión al
receptor de nociceptina se mostró por la concentración de 50% de
inhibición (valor CI_{50}) de unión de
[^{125}I]Tyr^{14}-nociceptina por los
compuestos de la presente invención que tenían diversas
concentraciones. Los resultados de los mismos se muestran en la
Tabla 1.
| Compuestos | Valor de CI_{50} (nM) |
| Ejemplo 6 | 8,0 |
| Ejemplo 24 | 6,1 |
| Compuestos | Valor de CI_{50} (nM) |
| Cuerpo de (3S*, 4S*) del ejemplo 42 | 1,8 |
| Ejemplo 68 | 3,0 |
| Ejemplo 95 | 2,3 |
| Ejemplo 102 | 1,9 |
Ejemplo de ensayo farmacológico
2
Se utilizaron células CHO que expresaban
establemente un receptor de nociceptina ORL1 para investigar la
acción de un compuesto ensayado contra activación de proteína G
provocada por nociceptina. Una membrana preparada a partir de la
célula CHO / ORL1, 50 nM de nociceptina, 200 pM de GTP \gamma
[^{35}S] (NEN), 1,5 mg de SPA (Amersham) y el compuesto ensayado
se mezclaron en un tampón GDP (Hepes 20 mM, cloruro de sodio 100 mM,
cloruro de magnesio 10 mM, EDTA 1 mM, GDP 5 \muM, pH 7,4) y se
incubaron a 25ºC durante 150 minutos, y entonces se determinó la
radioactividad. El antagonismo contra activación de proteína G
provocada por nociceptina se mostró por la concentración de 50% de
inhibición (valor CI_{50}) de unión de GTP \gamma [^{35}S] por
los compuestos de la presente invención que tenían diversas
concentraciones. Los resultados de los mismos se exhiben en la Tabla
2. Esto mostró que los compuestos de la presente invención tenían
antagonismo contra activación de proteína G provocada por
nociceptina.
| Compuestos | Valor de CI_{50} (nM) |
| Ejemplo 6 | 670 |
| Ejemplo 24 | 18 |
| Cuerpo de (3S*, 4S*) del ejemplo 42 | 18 |
| Ejemplo 68 | 27 |
| Ejemplo 95 | 12 |
| Ejemplo 102 | 5,8 |
Se puede encontrar a partir de los resultados
descriptos anteriormente que los compuestos de la presente invención
evitan específicamente que la nocicpetina se una a un receptor de
nociceptina ORL1 y por lo tanto son útiles como un analgésico contra
enfermedades acompañadas con dolores tales como dolor canceroso,
dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor
crónico y neuralgia, un aliviador contra la tolerancia a un
analgésico narcótico representado por morfina, un aliviador contra
la dependencia de un analgésico narcótico representado por morfina,
un intensificador de analgésico, un antiobésico, una droga para el
mejoramiento de la función cerebral, un remedio para la
esquizofrenia, un remedio para el mal de Parkinson, un remedio para
la corea, un antidepresivo, un remedio para la diabetes insípida, un
remedio para la poliuria, o un remedio para la hipotensión.
El compuesto representado por la fórmula [I]
puede ser administrado por vía oral o no oral, y la formulación del
mismo en una forma que sea adecuada para tal administración hace
posible ofrecer el compuesto como un analgésico, un aliviador contra
la tolerancia a un analgésico narcótico representado por morfina, un
aliviador contra la dependencia de un analgésico narcótico
representado por morfina, un intensificador de analgésico, un
antiobésico, una droga para el mejoramiento de la función cerebral,
un remedio para la esquizofrenia, un remedio para el mal de
Parkinson, un remedio para la corea, un antidepresivo, un remedio
para la diabetes insípida, un remedio para la poliuria, o un remedio
para la hipotensión. Cuando el compuesto de la presente invención se
utiliza clínicamente, es posible adicionar aditivos
farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las formas de
administración del mismo para convertir el compuesto en diversas
preparaciones y luego administrarlas. En este caso, pueden emplearse
diversos aditivos que se utilizan habitualmente en el campo de la
preparación como los aditivos e incluyen, por ejemplo, gelatina,
lactosa, azúcar blanco, óxido de titanio, almidón, celulosa
cristalina, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa,
almidón de maíz, cera microcristalina, vaselina blanca, metasilicato
aluminato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico,
citrato trisódico, hidroxipropil celulosa, sorbitol, ésteres de
ácidos grasos saturados, polisorbato, ésteres de ácidos grasos de
azúcar, polioxietileno, aceite de castor endurecido,
polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, anhídrido silícico
liviano, talco, aceites vegetales, alcohol bencílico, goma arábiga,
polipropilen glicol, polialquilen glicol, ciclodextrina e
hidroxipropil ciclodextrina.
Las formas de las preparaciones farmacéuticas
obtenidas en la forma de las mezclas de estos aditivos incluyen
preparaciones farmacéuticas sólidas tales como, por ejemplo,
tabletas, cápsulas, gránulos, polvos y supositorios; y preparaciones
farmacéuticas líquidas tales como, por ejemplo, jarabes, elixires y
soluciones parenterales, y los mismos pueden ser preparados de
acuerdo con métodos convencionales en el campo de preparación de
productos farmacéuticos. En el caso de las preparaciones
farmacéuticas líquidas, las mismas pueden estar en una forma en la
cual se encuentran disueltas o suspendidas en agua u otro medio
adecuado en uso. Además, particularmente en el caso de las
soluciones parenterales, las mismas pueden ser disueltas o
suspendidas, si es necesario, en una solución de cloruro de sodio
fisiológica o una solución de glucosa, pudiendo agregarse al mismo
un tampón y un preservador.
Estas preparaciones farmacéuticas pueden contener
los compuestos de la presente invención en una proporción de 1,0 a
100% en peso, preferentemente de 1,0 a 60% en peso en base a los
componentes farmacéuticos totales. Estas preparaciones farmacéuticas
pueden contener otros compuestos que sean terapéuticamente
efectivos.
Cuando los compuestos de la presente invención se
emplean como un analgésico, un aliviador contra la tolerancia a un
analgésico narcótico representado por morfina, un aliviador contra
la dependencia de un analgésico narcótico representado por morfina,
un intensificador de analgésico, un antiobésico, una droga para el
mejoramiento de la función cerebral, un remedio para la
esquizofrenia, un remedio para el mal de Parkinson, un remedio para
la corea, un antidepresivo, un remedio para la diabetes insípida, un
remedio para la poliuria, o un remedio para la hipotensión, la
dosificación y frecuencia de administración del mismo varían en
función del sexo, edad, peso corporal y grado de síntoma de un
paciente y el tipo y categoría de los efectos terapéuticos
pretendidos. En general, en el caso de administración oral, la dosis
de 0,01 a 20 mg/kg de un adulto, que se divide en una a varias
veces, es administrada preferentemente un día, y en el caso de
administración no oral, la dosis de 0,002 a 10 mg/kg de un adulto,
que se divide en una a varias veces, es administrada preferentemente
un día. Además, los mismos pueden ser admnistrados preventivamente
en función de los síntomas.
La presente invención será explicada más
específicamente con referencia a ejemplos y ejemplos de referencia,
pero de ninguna manera la presente invención estará restringida a
los mismos.
Se agregaron 58 mg de bromuro de ciclohexilmetilo
a una suspensión de 3 ml de dimetilformamida de 50 mg de
4-(2-ceto-5-metil-1-bencimidazolinil)piperidina
y 48 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente, y la
suspensión se calentó a 80ºC y se agitó durante 2 horas. La solución
de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo, Se lavó con agua y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por
destilación, y el residuo resultante se sreparó y refinó por medio
de cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo / metanol =
20 / 1), con lo cual se obtuvieron 27 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-1,85 (13 H, m); 2,06 (2 H, m); 2,16 (2 H, d, J
= 7,5 Hz); 2,36 (3 H, s); 2,40 (2 H, m); 3,00 (2 H, m); 4,32 (1 H.
m); 6,87 (2 H, m); 7,15 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
EM-BAR (M+H)^{+}:
328
(Este ejemplo se brinda para referencia y / o
comparación).
Se utilizó bromuro de ciclopropilmetilo para
obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que
el del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,13 (1 H,
m); 0,54 (1 H, m); 0,90 (1 H, m); 1,25 (2 H, s); 1,81 (3 H, m);
2,18 (2 H, m); 2,30-2,58 (6 H, m); 3,25 (2 H, m);
4,36 (1 H. m); 6,85 (1 H, d, J = 8,1 Hz); 6,91 (1 H, s); 7,21 (1 H,
d, J = 8,1 Hz); 9,10 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
286
Se adicionaron 93 mg de triacetoxiborohidruro de
sodio a una solución de 3 ml de tetrahidrofurano de 50 mg de
4-(2-ceto-5-metil-1-bencimidazolinil)piperidina
y 62 mg de ciclooctanocarbaldehido, y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó
el solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y
refinó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice
(acetato de etilo / hexano = 3 / 1), con lo cual se obtuvieron 43 mg
del compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido
incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (2 H,
m); 1,40-1,85 (15 H, m); 2,04-2,20
(4 H, m); 2,35-2,48 (5 H, m); 3,02 (2 H, m); 4,32 (1
H. m); 6,85 (1 H, d, J = 8,1 Hz); 6,90 (1 H, s); 7,15 (1 H, d, J =
8,1 Hz); 8,66 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
356
Se utilizó
biciclo[4.4.0]decano-3-carbaldehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,82-1,45 (10 H, m); 1,45-1,80 (8 H,
m); 2,00-2,21 (5 H, m); 2,36 (3 H, s); 2,42 (2 H,
m); 3,03 (2 H, m); 4,35 (1 H. m); 6,88 (2 H, m); 7,16 (1 H, d, J =
7,8 Hz); 8,31 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
382
Se utilizó
biciclo[4.4.0]decano-2-carbaldehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,68-1,00 (4 H, m); 1,09-1,35 (5 H,
m); 1,40-1,84 (9 H, m); 2,00 (3 H, m); 2,23 (2 H,
m); 2,36 (3 H, s); 2,45 (2 H, m); 3,04 (2 H, m); 4,35 (1 H. m); 6,86
(1 H, d, J = 8,1 Hz); 6,93 (1 H, s); 7,16 (1 H, d, J = 8,1 Hz); 9,23
(1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
382
Se utilizó
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (5 H,
m); 1,42-1,84 (12 H, m); 2,05-2,18
(4 H, m); 2,45 (2 H, m); 3,04 (2 H, m); 4,35 (1 H. m); 7,06 (3 H,
m); 7,28 (1 H, m); 9,10 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
342
Se utilizó p-toluenosulfonato de
1-ciclohexiletilo para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3 H,
d, J = 6,6 Hz); 1,19 (2 H, m); 1,25 (5 H, m); 1,75 (5 H, m); 2,10 (1
H, m); 2,26 (3 H, m); 2,37 (3 H, s); 2,40 (1 H, m); 2,64 (1 H, m);
2,80 (2 H, m); 4,28 (1 H, m); 6,87 (2 H, m); 7,14 (1 H, d, J = 8,1
Hz); 8,52 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
342
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y p-toluenosulfonato de
1-ciclo-hexiletilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3 H,
d, J = 6,6 Hz); 1,15-1,40 (7 H, m);
1,68-1,89 (5 H, m); 2,12 (1 H, m);
2,20-2,50 (4 H, m); 2,68 (1 H, m); 2,84 (2 H, m);
4,33 (1 H, m); 7,08 (3 H, m); 7,32 (1 H, m); 8,92 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
328
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y
triciclo[3.3.1.1^{3\text{.}7}]decano-3-carbaldehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,52 (4 H,
m); 1,70 (9 H, m); 1,96 (6 H, m); 2,42 (4 H, m); 2,89 (2 H, m); 4,29
(1 H. m); 7,08 (3 H, m); 7,28 (1 H, m); 8,76 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
366
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y
biciclo[4.4.0]decano-2-carbaldehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-1,01 (4 H, m); 1,10-1,32 (5 H,
m); 1,40-1,85 (9 H, m); 2,00 (3 H, m); 2,22 (2 H,
m); 2,48 (2 H, m); 3,04 (2 H, m); 4,38 (1 H. m); 7,06 (3 H, m); 7,30
(1 H, m); 9,19 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
368
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y ciclononanocarbaldehido para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (4 H,
m); 1,34 (1 H, m); 1,42-1,68 (9 H, m); 1,79 (3 H,
m); 2,14-2,20 (5 H, m); 2,45 (2 H, m); 2,64 (1 H,
s); 3,03 (2 H, m); 4,35 (1 H. m); 7,06 (3 H, m); 7,34 (1 H, m); 9,44
(1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
356
Se utilizaron
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6 y bromuro de
t-butildimetilsililoxipropilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 30.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (2 H,
m); 1,40-1,98 (18 H, m); 2,05-2,19
(4 H, m); 2,45 (2 H, m); 3,03 (2 H, m); 3,54 (2 H, m); 4,07 (2 H, t,
J = 9,1 Hz); 4,36 (1 H, m); 7,02-7,15 (3 H, m); 7,32
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
Se agregaron 6 mg de hidruro de sodio al 60% a
una solución de 3 ml de dimetilformamida de 30 mg de
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. Luego, se adicionaron a la misma 22 mg de
bromuro de propargilo, y la solución se siguió agitando a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió el secado sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se separó y refinó por medio de cromatografía de columna
de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 2), con lo cual se
obtuvieron 29 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un
líquido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (1 H,
m); 1,40-1,85 (16 H, m); 2,03-2,18
(4 H, m); 2,28 (1 H, t, J = 2,7 Hz); 2,42 (2 H, m); 3,00 (2 H, m);
4,34 (1 H, m); 4,68 (2 H, d, J = 2,7 Hz); 7,10 (2 H, m); 7,19 (1 H,
m); 7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
380
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y ciclodecanocarbaldehido para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,38-1,69 (18 H, m); 1,80 (3 H, m);
2,04-2,18 (4 H, m); 2,45 (2 H, m); 3,02 (2 H, m);
4,35 (1 H. m); 7,07 (3 H, m); 7,28 (1 H, m); 9,19 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
370
Se agregaron 9 mg de hidruro de sodio al 60% a
una solución de 3 ml de dimetilformamida de 30 mg de
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. Luego, se adicionó a la misma una
solución de 1 ml de dimetilformamida de 46 mg de cloruro de
4-piridilmetilo, y la solución se siguió agitando a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió el secado sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se separó y refinó por medio de cromatografía de columna
de gel de sílice (cloroformo / metanol = 100 / 1). Se disolvió en
cloruro de hidrógeno al 10% en metanol, y luego se eliminó el
solvente por destilación, con lo cual se obtuvieron 32 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,28-2,12 (17 H, m);
2,88-3,08 (4 H, m); 3,17 (2 H, m); 3,60 (2 H, m);
4,65 (1 H, m); 5,38 (2 H, s); 7,10 (3 H, m); 7,81 (1 H, d, J = 4,8
Hz); 7,86 (2 H, d, J = 6,6 Hz); 8,82 (2 H, d, J = 6,6 Hz); 10,39 (1
H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
433
Se utilizó yoduro de metilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3 H,
m); 1,40-1,80 (14 H, m); 2,02-2,16
(4 H, m); 2,42 (2 H, m); 2,99 (2 H, m); 3,41 (3 H, s); 4,35 (1 H,
m); 6,97 (1 H, m); 7,07 (2 H, m); 7,27 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
356
Se utilizó cloruro de
3-piridilmetilo para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 15.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,28-1,69 (12 H, m); 1,75 (2 H, m); 1,90
(2 H, m); 2,04 (1 H, m); 2,92 (4 H, m); 3,15 (2 H, m); 3,60 (2 H,
m); 4,64 (1 H, m); 5,26 (2 H, s); 7,06 (2 H, m); 7,26 (1 H, m); 7,87
(2 H, m); 8,31 (1 H, m); 8,78 (1 H, t, J = 5,1 Hz); 8,88 (1 H, d, J
= 5,1 Hz); 10,50 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
433
Se utilizó cloruro de
2-piridilmetilo para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 15.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,20-1,68 (12 H, m); 1,75 (2 H, m); 1,90
(2 H, m); 2,05 (1 H, m); 2,94 (4 H, m); 3,15 (2 H, m); 3,62 (2 H,
m); 4,63 (1 H, m); 5,24 (2 H, s); 7,06 (3 H, m); 7,38 (1 H, m); 7,46
(1 H, m); 7,76 (1 H, d, J = 7,2 Hz); 7,95 (1 H, m); 8,60 (1 H, m);
10,18 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
433
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y metanosulfonato de cicloheptil-metilo para obtener
el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (2 H,
m); 1,40-1,74 (9 H, m); 1,82 (4 H, m);
2,05-2,19 (4 H, m); 2,45 (2 H, m); 3,01 (2 H, m);
4,35 (1 H. m); 7,08 (3 H, m); 7,28 (1 H, m); 9,36 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
328
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y
biciclo[3.2.1]octano-1-carbaldehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,03 (2 H,
t, J = 12,0 Hz); 1,25-1,95 (11 H, m);
2,04-2,25 (6 H, m); 2,42 (2 H, m); 3,01 (2 H, m);
4,35 (1 H. m); 7,07 (3 H, m); 7,28 (1 H, m); 9,30 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
340
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y 1-cicloocteno-carbaldehido para
obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que
el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,45-1,68 (8 H, m); 1,79 (2 H, m);
2,00-2,15 (4 H, m); 2,25 (2 H, m); 2,44 (2 H, m);
2,88 (2 H, s); 3,04 (2 H, m); 4,35 (1 H, m); 5,53 (1 H, t, J = 7,8
Hz); 7,07 (3 H, m); 7,29 (1 H, m); 8,77 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
340
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y metanosulfonato de 1-ciclodecenilmetilo para
obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que
el del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,15-1,84 (10 H, m); 2,02-2,50 (10
H, m); 2,25 (2 H, m); 2,89 (6/5 H, s); 2,96 (4/5 H, s); 3,05 (4 H,
m); 3,44 (1 H, m); 5,36 (2/5 H, t, J = 9,0 Hz); 5,66 (3/5 H, t, J =
7,8 Hz); 7,06 (3 H, m); 7,28 (1 H, m); 8,66 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
368
Se adicionaron 43 mg de carbonato de sodio y 40
mg de yoduro de potasio a una solución de 2 ml de ciclohexanol de
100 mg de
4-amino-1-(1-etilciclooctilmetil)piperidina
y 57 mg de 2-fluornitrobenceno, y la solución se
calentó y agitó a 150ºC durante 3 horas. Se dejó que la solución de
reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo. Se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por
destilación, y el residuo resultante se separó y refinó por medio de
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 10), con lo cual se obtuvieron 140 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de una substancia amarilla aceitosa.
Se disolvieron 140 mg de
4-(2-nitrofenilamino)-1-(1-etilciclooctilmetil)piperidina
en un solvente mixto de 10 ml de metanol - 5 ml de
cloroformo, y se agregó a la solución resultante 50 mg de paladio al
10% sobre carbón. La solución se agitó a una presión atmosférica y a
temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La
solución de reacción se filtró a través de celite, y luego se
concentró el filtrado. Acto seguido, se disulvió el residuo
resultante en 10 ml de cloroformo, y se agregó a la solución
resultante 130 mg de carbonildiimidazol. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se
concentró, y el residuo resultante se separó y refinó por medio de
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 3), con lo cual se obtuvieron 123 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,81 (3 H,
t, J = 7,5 Hz); 1,23 (2 H, m); 1,36 (2 H, q, J = 7,5 Hz);
1,42-1,75 (12 H, m); 2,10 (2 H, s); 2,42 (4 H, m);
2,89 (2 H, m); 4,29 (1 H. m); 7,07 (3 H, m); 7,25 (1 H, m); 8,25 (1
H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
370
Se utilizó yoduro de etilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3 H,
m); 1,34 (3 H, t, J = 7,2 Hz); 1,40-1,80 (14 H, m);
2,03-2,18 (4 H, m); 2,42 (2 H, m); 2,98 (2 H, m);
3,94 (2 H, q, J = 7,2 Hz); 4,34 (1 H, m); 7,00 (1 H, m); 7,05 (2 H,
m); 7,28 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
370
Se utilizó bromuro de isopropilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3 H,
m); 1,43-1,84 (20 H, m); 2,02-2,18
(4 H, m); 2,43 (2 H, m); 2,99 (2 H, m); 4,36 (1 H, m); 4,74 (1 H,
quinteto, J = 6,9 Hz); 7,05 (2H, m); 7,14 (1 H, m); 7,28 (1 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
384
Se utilizó yoduro de isobutilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,96 (6 H,
d, J = 6,6 Hz); 1,26 (3 H, m); 1,42-1,84 (14 H, m);
2,02-2,28 (5 H, m); 2,43 (2 H, m); 2,99 (2 H, m);
3,67 (2 H, d, J = 6,9 Hz); 3,34 (1 H, m); 6,98 (1 H, m); 7,05 (2H,
m); 7,28 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
398
Se agregaron 1 ml de ácido clorhídrico 1 N y 40
mf de paraformaldehido a una solución de 3 ml de etanol de 218 mg de
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
mientras se enfriaba con hielo, y la solución se controló a
temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla resultante una solución
de 2 ml de etanol de 155 mg de ciclooctano, y luego se calentó la
solución y se agitó a 55ºC durante 2 horas y a 75ºC durante 16
horas. La solución de reacción se concentró, y se agregaron 10 ml de
una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada para
alcalinizar la solución, a lo que le siguió extracción con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se concentró para obtener
330 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de una
substancia aceitosa amarilla.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,22-1,32 (1 H, m); 1,38-1,90 (11 H,
m); 2,08-2,23 (2 H, m); 2,31-2,47 (5
H, m); 2,78 (1 H, dd, J = 12 Hz, 8,9 Hz); 2,91-3,04
(2 H, brm); 3,09 (1 H, brd, J = 12 Hz); 4,27-4,38 (1
H, m); 7,01-7,07 (2 H, m);
7,08-7,14 (1H, m); 7,18-7,24 (1 H,
m); 9,84 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
356
Una solución de 2 ml de tetrahidrofurano de 27 mg
de
1-[1-(2-oxociclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se dejó enfriar a -76ºC, y se agregaron a la misma una
solución de 0,15 ml de éter (1,5 M) de metil litio y un sal de
complejo de bromuro de litio, a lo que le siguió agitación durante
40 minutos. Se adicionaron 5 ml de agua, y la solución se dejó
calentar a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Luego, se concentró, y el residuo
resultante se separó y refinó por medio de cromatografía de columna
de gel de sílice (cloroformo / metanol = 20 / 1), con lo cual se
obtuvieron 23 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un
substancia aceitosa amarilla.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3 H,
s); 1,38-1,67 (10 H, m); 1,76-1,85
(3 H, m); 1,91-2,03 (2 H, m);
2,15-2,31 (2 H, m); 2,34-2,51 (2 H,
m); 2,65 (1 H, dd, J = 13 Hz, 4,6 Hz); 2,78 (1 H, dd, J = 13 Hz, 5,1
Hz); 3,12 (1 H, brd, J = 11 Hz); 3,29 (1 H, brd, J = 11 Hz);
4,35-4,46 (1 H, m); 5,9-6,4 (1 H,
br); 6,98-7,10 (3 H, m); 7,17-7,21
(1H, m); 9,2-9,8 (1 H, br).
EM-HR (M+H)^{+}:
372,2633
Se adicionaron 0,02 ml de trietilamina y 0,5 ml
de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 0,5 ml de acetato de
etilo de 29 mg de
1-[1-(2-hidroxi-2-metilciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 40
minutos. Los materiales insolubles resultantes se separaron por
filtración, y se concentró el filtrado. Entonces, se disolvió el
residuo así obtenido en 0,5 ml de acetonitrilo. Se añadió a la
solución resultante una silución de 0,5 ml de tetrahidrofurano de 20
mg de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 13,5 horas.
Luego, la solución de reacción se concentró, y el residuo resultante
se separó y refinó por medio de cromatografía de columna de gel de
sílice (acetato de etilo), con lo cual se obtuvieron 16 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un substancia aceitosa
amarilla.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,90 (14 H, m); 2,03-2,47 (7 H,
m); 3,00-3,10 (2 H, m); 4,30-4,40 (1
H, m); 4,80 (1 H, s); 4,87 (1 H, s); 7,03-7,11 (3 H,
m); 7,26-7,30 (1H, m); 9,40-9,75 (1
H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
354
Se añadieron 7 mg de paladio al 10% sobre carbón
a una solución de 5 ml de acetato de etilo de 7 mg de
1-[1-(2-metilenciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona,
y la solución se agitó durante 21,5 horas bajo flujo de hidrógeno.
Los materiales insolubles se separaron por filtración y el filtrado
se concentró. Entonces, el residuo así obtenido se separó y refinó
por medio de cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de
etilo), con lo cual se obtuvieron 2,5 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un substancia aceitosa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,81-0,96 (3 H, m); 1,20-1,50 (7 H,
m); 1,53-1,73 (3 H, m); 1,77-2,0 (7
H, m); 2,07-2,30 (3 H, m); 2,37-2,50
(3 H, m); 4,27-4,40 (1 H, m);
7,04-7,10 (2 H, m); 7,26-7,30 (2 H,
m); 8,59 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
356
Se utilizó yoduro de propilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,98 (3 H,
t, J = 7,5 Hz); 1,27 (3 H, m); 1,44-1,80 (18 H, m);
2,03-2,15 (4 H, m); 2,42 (2 H, m); 2,98 (2 H, m);
3,84 (2 H, t, J = 7,2 Hz); 4,36 (1 H, m); 6,99 (1 H, m); 7,06 (2H,
m); 7,28 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
384
Se agregaron 9 mg de hidruro de sodio al 60% a
una solución de 3 ml de dimetilformamida de 30 mg de
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. Entonces se agregó a la mezcla resultante
una solución de 1 ml de dimetilformamida de 69 mg de bromuro de
t-butildimetilsililoxietilo, y la solución se siguió
agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Luego se eliminó por destilación el solvente, y se
adicionaron 3 ml de cloroformo al residuo resultante. Seguidamente,
se adicionó al mismo 0,35 ml de una solución de fluoruro de
tetrabutil amonio 1 M en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, y
la solución se agitó durante una hora. La solución de reacción se
concentró, y el residuo resuiltante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo / metanol =
100 / 1), con lo cual se obtuvieron 15 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (2 H,
m); 1,38-1,83 (15 H, m); 2,02-2,16
(4 H, m); 2,43 (2 H, m); 3,00 (2 H, m); 3,97 (2 H, t, J = 5,4 Hz);
4,05 (2 H, t, J = 5,4 Hz); 4,35 (1 H. m); 7,18 (3 H, m); 7,20 (1 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
386
Se utilizó cloruro de metoximetilo para obtener
el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (2 H,
m); 1,40-1,82 (15 H, m); 2,04-2,18
(4 H, m); 2,44 (2 H, m); 3,00 (2 H, m); 3,37 (3 H, s); 3,46 (1 H,
m); 5,29 (2 H. s); 7,07-7,18 (3 H, m); 7,29 (1 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
386
Se utilizó cloruro de metoxietilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (2 H,
m); 1,40-1,82 (15 H, m); 2,02-2,18
(4 H, m); 2,43 (2 H, m); 3,00 (2 H, m); 3,34 (3 H, s); 3,68 (2 H, t,
J = 5,7 Hz); 4,05 (2 H, t, J = 5,7 Hz); 4,35 (1 H, m); 7,08 (3 H,
m); 7,28 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
Se utilizó hidrocloruro de cloruro de
dimetilaminoetilo para obtener el compuesto del encabezamiento
mediante el mismo método que el del Ejemplo 15.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30-1,92 (15 H, m); 2,83 (3 H, s); 2,85
(3 H, s); 2,95 (2 H, m); 2,34 (2 H, m); 3,40 (2 H, t, J = 6,3 Hz);
3,56-3,72 (6 H, m); 4,24 (2 H, t, J = 6,3 Hz); 4,59
(1 H, m); 7,10 (2 H, m); 7,36 (1 H, m), 7,82 (1 H, m); 10,52 (2 H,
br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
412
Se utilizó hidrobromuro de bromuro de
dietilaminoetilo para obtener el compuesto del encabezamiento
mediante el mismo método que el del Ejemplo 15.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,21 (6 H, t, J = 7,2 Hz); 1,30-1,92 (15
H, m); 2,92 (4 H, m); 3,06-3,55 (10 H, m); 3,60 (2
H, m); 4,27 (2 H, t, J = 6,6 Hz); 4,59 (1 H, m); 7,10 (1 H, m); 7,41
(1 H, m); 7,80 (1 H, m); 10,46 (1 H, br), 10,70 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
440
Se agregaron 1,9 g de acetato de amonio y 310 mg
de cianoborohidruro de sodio a una solución de 20 ml de metanol de
500 mg de
1-bencil-3-metil-4-piperidona,
y la solción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La
solución de reacción se diliuyó con acetato de etilo y se lavó con
hidróxido de sodilo 1 N, a lo que le siguió secado sobre sulfato de
sodio anhidro. Entonces, el solvente se separó por destilación, con
lo cual se obtuvieron 470 mg del compuesto del encabezamiento en la
forma de una substancia aceitosa.
Se agregaron 245 mg de carbonato de sodio y 20 mg
de yoduro de potasio a una solución de 5 ml de ciclohexanol de 470
mg de
1-bencil-3-metil-4-aminopiperidina
y 325 mg de 2-fluornitrobenceno, y la solución se
calentó y agitó a 150ºC durante 4 horas. Se dejó que la solución de
reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo. Se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por
destilación, y el residuo resultante se separó y refinó por medio de
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 10), con lo cual se obtuvieron 287 mg del compuesto del
encabezamiento (3RS,
4RS)-3-metil-4-(2-nitrofenilamino)-1-bencilpiperidina
en la forma de una substancia amarilla aceitosa y 218 mg de
(3RS,4SR)-3-metil-4-(2-nitrofenilamino)-1-bencilpiperidina
en la forma de una substancia amarilla aceitosa
Se disolvieron 285 mg de
(3RS,4RS)-3-metil-4-(2-nitrofenilamino)-1-bencilpiperidina
en un solvente mixto de 10 ml de metanol - 1 ml de
cloroformo, y se adicionaron a la solución formada 80 mg de paladio
al 10% sobre carbón. La solución se agitó a una presión atmosférica
y a una temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmósfera de
hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celite, y
se concentró entonces el filtrado. Seguidamente, se disolvió el
residuo resultante en 10 ml de cloroformo, y se agregaron a la
solución resultante 220 mg de carbonildiimidazol. La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de
reacción se concentró, y el residuo resultante se separó y refinó
por medio de cromatografía de columna de gel de sílice (coroformo /
metanol = 100 / 1), con lo cual se obtuvieron 155 mg del compuesto
del encabezamiento en la forma de un sólido blanco.
Se disolvieron 150 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-bencil-3-metil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en un solvente mixto de 5 ml de metanol y 3 ml de cloroformo, y se
agregaron a la solución resultante 50 mg de hidróxido de paladio al
20%. La solución se agitó a 3 atm y a temperatura ambiente durante
12 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se
filtró a través de celite, y el solvente en el filtrado se eliminó
por destilación, con lo cual se obtuvieron 140 mg del compuesto del
encabezamiento (en la forma de un sólido blanco.
Se utilizaron
(3RS,4RS)-4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)-3-metilpiperidina
y ciclooctano-carbaldehido para obtener el compuesto
del encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo
3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,76 (3 H,
d, J = 6,6 Hz); 1,26 (2 H, m); 1,45-1,82 (14 H, m);
2,13 (4 H, m); 2,42 (1 H, m); 2,55 (1 H, m); 2,99 (2 H, m); 3,98 (1
H, m); 7,07 (3 H, m); 7,25 (1 H, m); 8,48 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
355
Se utilizó
(3RS,4SR)-3-metil-4-(2-nitrofenilamino)-1-bencilpiperidina
obtenida en el Ejemplo 35 (2) para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante los mismos métodos que aquéllos del Ejemplo
35 (3), (4) y (5).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (3 H,
d, J = 7,2 Hz); 1,45-1,80 (14 H, m); 2,04 (3 H, m);
2,28 (2 H, m); 2,76 (1 H, m); 3,03 (2 H, m); 4,46 (1 H, m); 7,05 (3
H, m); 7,20 (1 H, m); 8,31 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
355
Se agregaron 1000 mg de triacetoxiborohidruro de
sodio a una solución de 25 ml de tetrahidrofurano de 500 mg de
hidrocloruro de
3-etoxicarbonil-4-piperidona
y 420 mg de ciclooctanocarbaldehido, y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por
destilación el solvente y el residuo resuiltante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato
de etilo / hexano = 30 / 1), con lo cual se obtuvieron 325 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
Se agregaron 523 mg de acetato de amonio y 85 mg
de cianoborohidruro de sodio a una solución en 10 ml de metanol de
200 mg de
1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidona,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
hidróxido de sodio 1 N, a lo que le siguió secado sobre sulfato de
sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y
el residuo resultante se disolvió en 1 ml de ciclohexanol. Se
agregaron a esto 116 mg de 2-fluornitrobenceno, 88
mg de carbonato de sodio y 10 mg de yoduro de potasio, y la solución
se calentó y agitó a 150ºC durante 17 horas. La solución de reacción
se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo. Se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación y el
residuo resuiltante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 10 / 1) y
cromatografía de capa fina preparativa [Kiselgel® 60F_{254}, Art.
5744 (fabricada por Merck Co., Ltd); (acetato de etilo / hexano = 2
/ 1)], con lo cual se obtuvieron 67 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de una substancia aceitosa amarilla y 30
mg de un isómero
(3RS,4SR)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-(2-nitrofenilamino)-piperidina
en la forma de una substancia aceitosa amarilla.
Se utilizó
(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-(2-nitrofenilamino)-piperidina
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 35 (3).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,96 (3 H,
t, J = 7,5 Hz); 1,25 (2 H, m); 1,44-1,83 (14 H, m);
2,16 (3 H, m); 2,25 (1 H, t,
\hbox{J =} 11,7 Hz); 2,56 (1
H, m); 3,00 (1 H, m); 3,19 (1 H, m); 3,64 (1 H, m); 3,90 (2 H, m);
4,40 (1 H, m); 7,05 (3 H, m); 7,16 (1 H, m); 8,40 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se utilizó
(3RS,4SR)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-(2-nitrofenilamino)piperidina
obtenida en el Ejemplo 37 (2) para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que aquél del Ejemplo 35
(3).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:1,09 (3 H,
t, J = 7,2 Hz); 1,21 (2 H, m); 1,42-1,75 (14 H, m);
1,99 (1 H, m); 2,10 (1 H, m); 2,17 (2 H, m); 2,38 (1 H, m); 3,06 (1
H, m); 3,28 (1 H, m); 3,34 (1 H, m); 3,98 (2 H, m); 4,36 (1 H, m);
7,02 (3 H, m); 7,53 (1 H, m); 8,10 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se agregaron 3 mg de alumino hidruro de litio a
una solución de 2 ml de tetrahidrofurano de 12 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-di-hidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se
agregó 1 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la misma
se agitó durante 5 minutos. Entonces, la solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se
eliminó por destilación el solvente, y el residuo resuiltante se
separó y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (cloroformo / metanol = 30 / 1), con lo cual se obtuvieron 5
mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido
incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:1,25 (2 H,
m); 1,35-1,90 (15 H, m); 2,05-2,30
(4 H, m); 2,36 (1 H, m); 2,62 (1 H, m); 3,03 (2 H, m); 3,38 (2 H,
m); 4,38 (1 H, m); 7,08 (3 H, m); 7,30 (1 H, m); 9,18 (1 H,
brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
372
Se utilizó
1-[(3RS,4SR)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta:1,10-1,90 (18 H, m); 2,04 (1 H, m); 2,15 (2
H, m); 2,61 (1 H, m); 3,15 (2 H, m); 3,38 (1 H, m); 3,92 (1 H, m);
4,70 (1 H, m); 7,08 (3 H, m); 7,87 (1 H, m); 9,21 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
372
Se emplearon
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y yoduro de etilo para obtener el compuesto del encabezamiento
mediante el mismo método que aquél del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3 H,
t, J = 7,2 Hz); 1,25 (2 H, m); 1,32 (3 H, t, J = 7,2 Hz);
1,42-1,80 (13 H, m); 2,17 (4 H, m); 2,26 (1 H, t, J
= 11,4 Hz); 2,58 (1 H, m); 2,99 (1 H, m); 3,18 (1 H, m); 3,66 (1 H,
m); 3,86 (2 H, q, J = 7,2 Hz); 3,91 (2 H, q, J = 7,2 Hz); 4,39 (1 H,
m); 6,98 (1 H, m); 7,06 (2 H, m); 7,16 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
442
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (2 H,
m); 1,34 (3 H, t, J = 7,2 Hz); 1,40-1,78 (13 H, m);
1,89 (1 H, m); 2,04-2,33 (6 H, m); 2,61 (1 H, m);
3,00 (2 H, m); 3,34 (2 H, m); 3,96 (2 H, m); 4,39 (1 H, m); 7,08 (3
H, m); 7,32 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
La resolución óptica de la
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroximetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida anteriomente se llevó a cabo utilizando una columna de
resolución óptica (columna CHIRALPAK AD fabricada por Daicel Co.,
Ltd.; dietilamina al 0,1% en hexano / alcohol isopropílico = 800 /
200), y se obtuvieron un compuesto denominado un cuerpo (3R*,4R*)
del compuesto del encabezamiento,
[\alpha]_{D}^{20}-6,20º (c = 1,000, HCl
0,1 N) (en la forma de hidrocloruro) por razones de conveniencia de
la primera fracción y un compuesto denominado un cuerpo (3S*,4S*)
del compuesto del encabezamiento, [\alpha]_{D}^{20} +
6,40º (c = 1,000, HCl 0,1 N) (en la forma de hidrocloruro) por
razones de conveniencia de la última fracción.
Se emplearon
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y yoduro de propilo para obtener el compuesto del encabezamiento
mediante el mismo método que aquél del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3 H,
t, J = 7,1 Hz); 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz);1,22 (2 H, m);
1,40-1,80 (16 H, m); 2,16 (3 H, m); 2,26 (1 H, t, J
= 11,4 Hz); 2,58 (1 H, m); 2,98 (1 H, m); 3,16 (1 H, m); 3,67 (1 H,
m); 3,83 (2 H, q, J = 7,4 Hz); 3,86 (2 H, q, J = 7,1 Hz); 4,39 (1 H,
m); 6,96 (1 H, m); 7,05 (2 H, m); 7,15 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
456
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,96 (3 H,
t, J = 7,2 Hz); 1,24 (2 H, m); 1,40-1,92 (18 H, m);
2,16 (3 H, m); 2,26 (1 H, m); 2,60 (1 H, m); 3,00 (2 H, m); 3,33 (2
H, m); 3,87 (2 H, t, J = 7,2 Hz); 4,39 (1 H, m); 7,06 (3 H, m); 7,31
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
La resolución óptica de la
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroximetil-4-piperidil]-3-propil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida anteriomente se llevó a cabo utilizando una columna de
resolución óptica (columna CHIRALPAK AD fabricada por Daicel Co.,
Ltd.; dietilamina al 0,1% en hexano / alcohol isopropílico = 800 /
200), y se obtuvieron un compuesto denominado un cuerpo (3R*,4R*)
del compuesto del encabezamiento por razones de conveniencia de la
primera fracción y un compuesto denominado un cuerpo (3S*,4S*) del
compuesto del encabezamiento por razones de conveniencia de la
última fracción.
Se utilizó
1-bencil-3-etoxicarbonil-4-piperidona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mimos
métodos que aquéllos del Ejemplo 37 (2) y (3).
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-bencil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo de Referencia 2 (3).
Se emplearon
1-[(3RS,4RS)-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y
biciclo[4.4.0]decano-2-carbaldehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 3.
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-(biciclo[4.4.0]dec-2-ilmetil)-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-1,04 (4 H, m); 1,06-2,72 (21 H,
m); 2,92-3,18 (2 H, m); 3,39 (2 H, s);
4,30-4,43 (1 H. m); 7,03-7,34 (4 H,
m); 9,10 (1 H, s).
EM-BAR (M+H)^{+}:
398
Se emplearon
1-[(3RS,4RS)-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 45 (2) y ciclononanocarbaldehido para obtener
el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que aquél
del Ejemplo 3.
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclononilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,78-0,92 (4 H, m); 1,08-2,40 (19 H,
m); 2,51-2,68 (1 H, m); 3,03 (2 H, m); 3,38 (2 H,
s); 4,24-4,43 (2 H. m); 7,04-7,34 (4
H, m); 8,46 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
386
Se disolvieron 0,96 g de
1-bencil-4-piperidona
en 10 ml de tetrahidrofurano, y se agregaron a esta solución 0,6 ml
de formaldehído al 35%. Esta mezcla se refrigeró con hielo, y se
agregó a la misma 20 ml de una solución acuosa de 104 mg de
carbonato de potasio. Luego se agitó la solución durante 2,5 horas.
La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Luego se eliminó por destilación el solvente y el
residuo resuiltante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 3 / 1), con lo
cual se obtuvieron 266 mg del compuesto del encabezamiento en la
forma de una substancia cristalina incolora.
Se disolvieron 259 mg de
1-bencil-3,3-bis(hidroximetil)-4-piperidona
en 4 ml de cloruro de metileno, y se agregaron 0,18 ml de cloruro de
metoximetilo y 0,45 ml de diisopropiletilamina a 0ºC bajo atmósfera
de nitrógeno, a lo que le siguió agitación a temperatura ambiente
durante 11 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le siguió
secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por
destilación el solvente, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato
de etilo / hexano = 1 / 3), con lo cual se obtuvieron 236 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de una substancia aceitosa
incolora.
Se utilizó
1-bencil-3,3-bis[(metoximetiloxi)metil]-4-piperidona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 35 (1) y (2).
Se utilizó
1-bencil-3,3-bis[(metoximetiloxi)metil]-4-(2-nitrofenilamino)piperidina
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 35 (3), (4) y (5).
Se disolvieron 7 mg de
1-[1-ciclooctilmetil-3,3-bis[(metoximetiloxi)metil]-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en 0,2 ml de tetrahidrofurano, y se agregaron a la solución
resultante 2 ml de ácido clorhídrico 6 N, a lo que le siguió
agitación a 60ºC durante 4 horas. La solución de reacción se
concentró para obtener 9 mg del compuesto del encabezaqmiento en la
forma de un polvo incoloro.
RMN de ^{1}H (D_{2}O) \delta:
1,32-1,79 (17 H, m); 1,95-2,14 (4 H,
m); 3,00-3,06 (2 H, br); 3,14-3,78
(9 H, m); 7,07-7,31 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
402
Se utilizaron
1-[1-ciclooctilmetil-3,3-bis[(metoximetiloxi)metil]-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 47 (4) y yoduro de etilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que aquél del
Ejemplo 13.
Se empleó
1-[1-ciclooctilmetil-3,3-bis[(metoximetiloxi)metil]-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 47 (5).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,31 (3 H,
t, J = 7,2 Hz); 1,36-1,87 (15 H, m);
1,96-2,04 (1 H, m); 2,17-2,25 (1 H,
m); 3,05 (2 H, brd, J = 7,8 Hz); 3,13-3,35 (2 H,
m); 3,52-3,62 (4 H, m); 3,65-3,82 (2
H, m); 3,93-4,03 (2 H, m); 7,10-7,27
(3 H, m); 7,72-7,75 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
430
Se agregaron 4 g de tamices moleculares de 3 A a
una solución de 40 ml de tetrahidrofurano de 480 mg de
2-hidroxi-2-metoxiacetato
de metilo bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionó posteriormente
a dicha mezcla 0,44 ml de bencilamina, a lo que le siguió agitación
a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los materiales insolubles
se separaron de la solución de reacción por filtración, y se
añadieron al filtrado 2,6 ml de
trans-1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno.
Entonces, se agregaron gota a gota 4,0 ml de solución de cloruro de
cinc 1,0 M en éter, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se adicionó una solución saturada acuosa de
bicarbonato de sodio a la solución de reacción, y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por
destilación el solvente, y el residuo resuiltante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato
de etilo / hexano = 1 / 3 a 2 / 1), con lo cual se obtuvieron 422 mg
del compuesto del encabezamiento en la forma de una substancia
aceitosa amarilla.
Se enfriaron 6 ml de una solución de
metanol-tetrahidrofurano (1 : 1) de 212 g de
1-bencil-6-metoxicarbonil-1,6-dihidro-4(5H)-piridinona
con hielo bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionaron a dicha
mezcla 342 mg de borohidruro de sodio, a lo que le siguió agitación
a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregaron 175 mg de
cloruro de litio a la solución de reacción, y 6 horas después, se
adicionaron 125 mg de cloruro de litio, continuando seguidamente la
agitación durante 3 días. La solución de reacción se enfrió con
hielo y se le agregó agua. Entonces se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Luego, se eliminó el solvente por
destilación, lo que permitió obtener 204 mg de producto en bruto del
compuesto del encabezamiento.
204 mg del producto en bruto de
1-bencil-4-hidroxi-2-hidroximetilpiperidina
anterior se disolvieron en 4 ml de cloruro de metileno, y se le
añadieron a esta solución 149 mg de cloruro de
ter-butildimetilsililo, 0,14 ml de trietilamina y 11
mg de 4-dimetilamino-piridina, a lo
que le siguió agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
agregó agua a la solución de reacción, y se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por destilación el
solvente y el residuo resultante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 2 a 2 / 1), con lo cual se obtuvieron 126 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de una substancia aceitosa incolora.
Se enfrió con hielo una solución de 4 ml de
tetrahidrofurano de 123 mg de
1-bencil-2-(ter-butildimetilsililoximetil)-4-hidroxipiperidina,
y se le adicionaron a la misma en orden 146 mg de trifenilfosfina,
0,12 mg de difenilfosforil azida y 0,12 ml de azocarboxilato de
diisopropilo bajo atmósfera de nitrógeno, a lo que le siguió
agitación a temperatura ambiente durante una hora. La solución de
reacción se enfrió con hielo, y se le agregaron a la misma una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. Entonces se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó
por destilación el solvente y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato
de etilo / hexano = 1 / 6), con lo cual se obtuvieron 40 mg del
cuerpo (2RS,4SR) del compuesto del encabezamiento en la forma de una
substancia aceitosa incolora y 85 mg del cuerpo (2RS,4RS) del
compuesto del encabezamiento en la forma de una substancia aceitosa
amarilla.
Se disolvieron 82 mg de
(2RS,4RS)-4-azido-1-bencil-2-(ter-butildimetilsililoximetil)-piperidina
en 3 ml de agua-tetrahidrofurano (1 : 10), y se
adicionaron a la mezcla así formada 61 mg de trifenilfosfina, a lo
que le siguió agitación a 85ºC durante 4 horas. La solución de
reacción se concentró, y el residuo resultante se utilizó para
obtener el compuesto del encabezamiento por medio del mismo método
que el del Ejemplo 35 (2).
Se utilizó
(2RS,4RS)-1-bencil-2-(ter-butildimetilsililoximetil)-4-(2-nitrofenilamino)-piperidina
para obtener el compuesto del encabezamiento por medio del mismo
método que el del Ejemplo 35 (3).
Se disolvieron 22 mg de
1-[(2RS,4RS)-1-bencil-2-(ter-butildimetilsililoximetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en 20 mg de metanol, y se le agregó a esta solución paladio al 10%
sobre carbón para catalizar la reacción a una presión de hidrógeno
de 4 kg/cm^{2} durante 22 horas. La solución de reacción se filtró
a través de celite, y se obtuvo un residuo mediante la
concentración del filtrado para obtener el compuesto del
encabezamiento por medio del mismo método que el del Ejemplo 35
(5).
Se emplearon
(1-[(2RS,4RS)-2-(ter-butildimetilsililoximetil)-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y yoduro de etilo para obtener el compuesto del encabezamiento por
medio del mismo método que el del Ejemplo 13.
Se agregó 0,05 ml de una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio 0,1 M en tetrahidrofurano a una solución de 2 ml de
tetrahidrofurano de 2 mg de
(1-[(2RS,4RS)-2-(ter-butil-dimetilsililoximetil)-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se
añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la
solución de reacción, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces, el solvente se eliminó por destilación, y el
residuo resultante se separó y refinó mediante cromatografía de capa
fina preparativa (Kiselgel® 60F_{254}, Art. 5744 (fabricada por
Merck Co., Ltd); con lo cual se obtuvieron 1,3 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de una substancia sólida incolora.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (3 H,
t, J = 7 Hz); 1,45-1,78 (15 H, brm);
1,82-1,92 (1 H, m); 1,92-2,12 (1 H,
m); 2,80-2,90 (1 H, m); 2,95-3,10 (2
H, m); 3,18-3,44 (2 H, m);
3,60-3,69 (2 H, m); 3,78-3,98 (4 H,
m); 4,27-4,46 (1 H, m); 7, 01-7,17
(4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
Se agregaron 4 mg de hidruro de sodio al 60% a
una solución de dimetilformamida de 28 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroximetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Entonces, se agregaron a la misma 46 \mul de yoduro de metilo, y
la solución se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2
horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre
sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por destilación el
solvente y el residuo resuiltante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 4), con lo cual se obtuvieron 4 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-0,93 (1 H, m); 1,18-1,39 (6 H,
m); 1,40-1,88 (13 H, m); 1,88-2,19
(4 H, m); 2,42-2,83 (2 H, m);
2,94-3,20 (6 H, m); 3,90-4,00 (2 H,
m); 4,10-4,23 (1 H, m); 6,98-7,12 (4
H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se utilizó bromuro de bencilo para obtener el
compuesto del encabezamiento por medio del mismo método que el del
Ejemplo 50.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,81-0,92 (1 H, m); 1,18-1,39 (8 H,
m); 1,40-1,82 (10 H, m); 1,82-2,57
(7 H, m); 2,80-3,34 (4 H, m);
3,83-4,02 (2 H, m); 4,15-4,32 (2 H,
m); 6,97-7,39 (9 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
490
Se emplearon
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
e hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoetilo para obtener el
compuesto del encabezamiento por medio de los mismos métodos que
aquéllos del Ejemplo 13 y luego del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,19-1,37 (4 H, m); 1,40-1,93 (12 H,
m); 1,98-2,40 (12 H, m); 2,51-2,71
(3 H, m); 2,95-3,08 (2 H, m);
3,27-3,38 (2 H, m); 3,93-4,10 (2 H,
m); 4,32-4,44 (1 H, m); 7,02-7,13 (3
H, m); 7,29-7,35 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
443
La resolución óptica de la
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroximetil-4-piperidil]-3-(2-dimetilaminoetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
se llevó a cabo utilizando una columna de resolución óptica (columna
CHIRALPAK AD fabricada por Daicel Co., Ltd.; dietilamina al 0,1% en
hexano / alcohol isopropílico = 400 / 200), y se obtuvieron un
compuesto denominado un cuerpo (3R*,4R*) del compuesto del
encabezamiento, [\alpha]_{D}^{20} -18,8º
(c = 1,000, CHCl_{3}) (en la forma de dihidrocloruro) por razones
de conveniencia de la primera fracción y un compuesto denominado un
cuerpo (3S*,4S*) del compuesto del encabezamiento,
[\alpha]_{D}^{20} + 13,4º (c = 1,000, CHCl_{3}) (en
la forma de dihidrocloruro) por razones de conveniencia de la última
fracción.
Se emplearon
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y bromuro de isopropilo para obtener el compuesto del encabezamiento
por medio de los mismos métodos que aquéllos del Ejemplo 13 y luego
del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,16-1,35 (5 H, m); 1,37-1,79 (18 H,
m); 1,98-2,40 (5 H, m); 2,49-2,69 (1
H, m); 2,95-3,07 (2 H, m); 3,25-3,38
(2 H, m); 4,30-4,42 (1 H, m);
4,68-4,80 (1 H, m); 7,02-7,39 (4 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se emplearon
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y bromuro de metoxietilo para obtener el compuesto del
encabezamiento por medio de los mismos métodos que aquéllos del
Ejemplo 13 y luego del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,33 (5 H, m); 1,38-1,92 (12 H,
m); 1,92-2,25 (6 H, m); 2,98-3,14 (2
H, m); 3,24-3,39 (5 H, m); 3,68 (2 H, m);
4,05-4,13 (2 H, m); 4,31-4,47 (1 H,
m); 7,02-7,17 (3 H, m); 7,29-7,40 (1
H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
430
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y
1-metil-ciclooctano-1-carbal-dehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 3 y luego del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3 H,
s); 1,28 (3 H, m); 1,40-1,75 (13 H, m); 2,10 (2 H,
s); 2,27 (1 H, t, J = 2,7 Hz); 2,48 (4 H, m); 2,89 (2 H, m); 4,27 (1
H, m); 4,67 (2 H, d, J = 2,7 Hz); 7,12 (2 H, m); 7,18 (1 H, m); 7,28
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
394
Se utilizó
1-[1-(1-etilciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,80 (3 H,
t, J = 7,8 Hz); 1,18-1,74 (18 H, m); 2,09 (2 H, s);
2,27 (1 H, t, J = 2,1 Hz); 2,41 (4 H, m); 2,88 (2 H, m); 4,28 (1 H,
m); 4,67 (2 H, d, J = 2,1 Hz); 7,11 (2 H, m); 7,18 (1 H, m); 7,28 (1
H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
408
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y
1-propil-ciclooctano-1-carbal-dehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 3 y luego del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3 H,
t, J = 6,9 Hz); 1,25 (6 H, m); 1,40-1,74 (14 H, m);
2,10 (2 H, s); 2,27 (1 H, t,
\hbox{J =} 2,7 Hz); 2,40 (4
H, m); 2,85 (2 H, m); 4,28 (1 H, m); 4,67 (2 H, d, J = 2,7 Hz); 7,10
(2 H, m); 7,18 (1 H, m); 7,25 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
422
Se agregó una solución de 10 ml de dimetil
sulfóxido de 570 mg de complejo de trióxido de
azufre-piridina a una solución de 10 ml de dimetil
sulfóxido de 480 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroximetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 42 y 1,0 ml de trietilamina a temperatura
ambiente, y la solución se agitó a la misma temperatura durante 2
horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre
sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por destilación el
solvente y el residuo resuiltante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 3), con lo cual se obtuvieron 253 mg del compuesto del
encabezamiento.
Se utilizaron una solución de tetrahidrofurano de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y dimetilamina para obtener el compuesto del encabezamiento mediante
el mismo método que aquél del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,85-0,94 (3 H, m); 1,18-1,38 (5 H,
m); 1,39-1,80 (13 H, m); 1,96-2,25
(10 H, m); 2,37-2,73 (2 H, m);
2,94-3,27 (2 H, m); 3,90-4,13 (3 H,
m); 6,98-7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
427
Se utilizaron
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 58 e hidrocloruro de metilamina para obtener
el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que aquél
del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,16-1,38 (6 H, m); 1,38-1,90 (13 H,
m); 1,92-2,67 (12 H, m); 2,94-3,20
(2 H, m); 3,93 (2 H, m); 4,10-4,23 (1 H, m);
6,97-7,12 (3 H, m); 7,24-7,31 (1 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
413
Se agregaron 86 \mul de trietilamina y luego 30
\mul de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 7 ml de
acetato de etilo de 99 mg de
1-[(3S*,4S*)-1-ciclooctilmetil-3-hidroximetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 42 a temperatura ambiente, a lo que le siguió
agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Los materiales
insolubles contenidos en la solución de reacción se separaron por
filtración, y el solvente se eliminó por destilación. El residuo
resultante se disolvió en 2,5 ml de dimetilformamida y se añadió a
esta solución 48 ml de azida de sodio, a lo que le siguió agitación
a 80ºC durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La misma se
lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Luego se eliminó por destilación el solvente y el residuo
resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 1), con lo cual se
obtuvieron 75 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un
sólido incoloro.
Se disolvieron en 35 ml de metanol 350 mg de
1-[(3S*,4S*)-3-azidometil-1-ciclo-octilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y se agregaron a esta solución 150 mg de hidróxido de paladio al 20%
y 5 ml de cloruro de hidrógeno al 10% en metanol, a lo que le siguió
agitación a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 15
horas bajo atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró
a través de celite y se concentró el filtrado. Seguidamente, el
residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una
solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y salmuera saturada, a lo
que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se
eliminó por destilación el solvente y el residuo resuiltante se
separó y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (cloroformo / metanol = 50 / 1), con lo cual se obtuvieron
223 mg del compuesto del encabezamiento.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-0,97 (3 H, m); 1,16-1,36 (8 H,
m); 1,42-1,88 (8 H, m); 1,88-2,32 (7
H, m); 2,42-2,58 (3 H, m); 3,03-3,16
(2 H, m); 3,91-3,99 (2 H, m);
4,26-4,31 (1 H, m); 6,99-7,12 (3 H,
m); 7,30-7,34 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
399
[\alpha]_{D}^{20} + 10,8º (c = 0,5,
CHCl_{3})
Se agregaron 64 mg de hidruro de sodio al 60% a
una solución de 8 ml de dimetilformamida de 360 mg de
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. Luego, se agregó a la misma 515 mg de
bromuro de
bis(ter-butoxicarbonil)amino-etilo,
y se continuó la agitación de la solución a 80ºC durante 15 horas.
Se dejó que la solución de reacción se enfriara a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La misma se lavó con agua
y salmuera concentrada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se disolvió en cloruro de hidrógeno al 10% en metanol,
continuando la agitación a temperatura ambiente durante una hora. La
solución de reacción se concentró y luego se diluyó con acetato de
etilo. Se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se
eliminó por destilación el solvente y el residuo resultante se
separó y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice
\hbox{(cloroformo /} metanol = 40 / 1), con lo
cual se obtuvieron 307 mg del compuesto del encabezamiento en la
forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,18-2,03 (19 H, m); 2,10-2,20 (4 H,
m); 2,48 (2 H, m); 3,02-3,14 (4 H, m); 3,96 (2 H, t,
\hbox{J =} 6,3 Hz); 4,38 (1 H, m); 7,08 (3 H, m); 7,32 (1
H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
385
Se utilizaron
4-cloro-3-nitropiridina
y
4-amino-1-ciclooctilmetil-piperidina
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 23.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (2 H,
m); 1,42-1,86 (15 H, m); 2,10 (4 H, m); 2,36 (2 H,
m); 3,02 (2 H, m); 4,32 (1 H. m); 7,22 (1 H, m); 8,30 (1 H, m); 8,36
(1 H, s); 8,48 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
343
Se agregaron 45 \mul de fosfonoacetato de
trietilo y luego 9 mg de hidruro de sodio al 60% a una solución de
1,5 ml de tetrahidrofurano de 60 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclo-octilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejem-plo 58 (1) mientras se enfriaba
con hielo, y la solución se agitó durante una hora bajo las mismas
condiciones de enfriamiento. Se dejó que la solución de reacción se
calentara a la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo. Se lavó con solución acuosa de sulfato ácido de sodio 1 N y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se disolvió en 5 ml de metanol. Se agregaron a la mezcla
resultante 50 mg de paladio al 10% sobre carbón, y la solución se
agitó a una presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 12
horas bajo atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró
a través de celite, y luego el filtrado se concentró. El residuo
resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (cloroformo / metanol = 30 / 1), con lo cual se
obtuvieron 26 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (3 H,
m); 1,18-1,28 (3 H, m); 1,34 (3 H, m);
1,40-1,81 (17 H, m); 2,02-2,58 (6 H,
m); 2,95-3,07 (2 H, m); 3,87-4,19 (5
H. m); 6,93-7,13 (3 H, m); 7,18-7,24
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
470
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-(2-etoxicarboniletil)-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 63 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,08-1,40 (10 H, m); 1,40-1,92 (15
H, m); 1,96-2,25 (3 H, m); 2,25-2,62
(2 H, m); 2,97-3,12 (2 H, m);
3,40-3,52 (2 H, m); 3,89-4,21 (3 H.
m); 6,98-7,13 (3 H, m); 7,20-7,30 (1
H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
428
Se adicionaron 127 mg de
ter-butóxido de potasio a una solución de 7 ml de
tetrahidrofurano de 400 mg de bromuro de metiltrifenilfosfonio
mientras se enfriaba con hielo, y la solución se agitó durante 30
minutos. Luego, se agregó a aquélla una solución de 8 ml de
tetrahidrofurano de 60 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 58 (1), y se continuó la agitación durante 30
minutos mientras se enfriaba con hielo. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces,
se eliminó el solvente por destilación, y el residuo resultante se
disolvió en 10 ml de metanol. Se agregó a la mezcla resultante
paladio al 10% sobre carbón, y la solución se agitó a una presión
atmosférica y a temperatura ambiente durante 12 horas bajo atmósfera
de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celite,
y luego el filtrado se concentró. El residuo resultante se separó y
se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 30 / 1), con lo cual se obtuvieron 65 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,75 (3 H,
m); 0,96-1,17 (1 H, m); 1,17-1,49 (7
H, m); 1,50-1,89 (14 H, m);
1,98-2,20 (3 H, m); 2,24-2,50 (2 H,
m); 2,95-3,12 (2 H, m); 3,90-4,18 (3
H. m); 6,97-7,11 (3 H, m); 7,21-7,30
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
398
Se utilizaron
1-[(3RS,4RS)-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y
1-etilciclooctano-1-carbaldehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
El compuesto del encabezamiento se obtuvo
mediante el mismo método que el del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,83 (3 H,
t, J = 6,6 Hz); 1,14-1,20 (4 H, m);
1,20-1,86 (13 H, m); 2,30-2,65 (6 H,
m); 2,92 (2 H, m); 3,38 (2 H, brs); 4,34 (1 H. m); 7,11 (3 H, m);
7,28 (1 H, m); 9,14 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
Se empleó
1-[(3RS,4RS)-3-etoxicarbonil-1-(1-etilciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 66 (1) para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 13.
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-3-etoxicarbonil-1-(1-etilciclooctilmetil)-4-piperidil]-3-propargil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 39
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,81 (3 H,
t, J = 7,2 Hz); 1,20-1,70 (18 H, m); 1,78 (1 H, m);
2,30 (1 H, t, J = 2,4 Hz); 2,32-2,64 (4 H, m); 2,89
(2 H, m); 3,33 (2 H, brs); 4,32 (1 H, m); 4,70 (2 H, m); 7,13 (2 H,
m); 7,20 (1 H, m); 7,29 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
438
Se empleó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 37 para obtener
3-[2-[bis(ter-butoxicarbonil)
amino]-etil]-1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona
mediante el mismo método que el del Ejemplo 61.
La resolución óptica del compuesto obtenido
anteriormente se llevó a cabo utilizando una columna de resolución
óptica (columna CHIRALPAK AD fabricada por Daicel Co., Ltd.;
dietilamina al 0,1% en hexano / alcohol
\hbox{isopropílico
=} 800 / 200) para obtener un compuesto denominado un cuerpo
(3S*,4S*) del compuesto del encabezamiento por razones de
conveniencia de la primera fracción y un compuesto denominado un
cuerpo (3R*,4R*) del compuesto del encabezamiento por razones de
conveniencia de la última fracción.
Se desbloqueó
3-[2-[bis(ter-butoxicarbonil)amino]etil]-1-[(3S*,4S*)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
con cloruro de hidrógeno al 10% en metanol, y entonces se obtuvo el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3 H,
m); 1,40-2,32 (17 H, m); 2,45 (1 H, m); 2,69 (1 H,
m); 3,08 (4 H, m); 3,34 (2 H, m); 4,00 (2 H, m); 4,39 (1 H. m); 7,08
(3 H, m); 7,38 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
415
[\alpha]_{D}^{20} + 2,40º (c =
0,500, DMSO) (en la forma de dihidrocloruro)
Se utilizó
1-[1-(biciclo[4.4.0]dec-2-ilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 10 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-1,02 (3 H, m); 1,12-1,34 (5 H,
m); 1,46 (2 H, m); 1,54-2,10 (11 H, m); 2,22 (2 H,
m); 2,28 (1 H, t, J = 2,4 Hz); 2,45 (2 H, m);
2,90-3,11 (2 H, m); 4,34 (1 H, m); 4,68 (2 H, d, J =
2,4 Hz); 7,10 (2 H, m); 7,18 (1 H, m); 7,29 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
406
Se utilizaron
1-[1-(biciclo[4.4.0]dec-2-ilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en en Ejemplo 10 y bromuro de bencilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,83-1,01 (2 H, m); 1,10-1,84 (16 H,
m); 1,88-2,06 (2 H, m); 2,20-2,28 (2
H, m); 2,45 (3 H, m); 2,95 (1 H, m); 3,05 (1 H, m); 4,39 (1 H. m);
5,07 (2 H, s); 6,88 (1 H, m); 7,01 (2 H, m); 7,30 (6 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
458
Se utilizaron
1-[1-(1-etilciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 23 y yoduro de etilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,80 (3 H,
t, J = 7,5 Hz); 1,24 (2 H, m); 1,34 (3 H, t, J = 7,2 Hz); 1,36 (2 H,
q, J = 7,5 Hz); 1,40-1,72 (14 H, m); 2,09 (2 H, s);
2,41 (4 H, m); 2,88 (2 H, m); 3,94 (2 H, q, J = 7,2 Hz); 4,30 (1 H.
m); 7,01 (1 H, m); 7,07 (2 H, m); 7,24 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
398
Se adicionaron 127 mg de
ter-butóxido de potasio a una solución de 7 ml de
tetrahidrofurano de 400 mg de bromuro de metiltrifenilfosfonio
mientras se enfriaba con hielo, y la solución se agitó durante 30
minutos. Entonces, se agregó a la misma una solución de 8 ml de
tetrahidrofurano de 157 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 58 (1) y se continuó agitando la solución
durante 30 minutos mientras se enfriaba con hielo. La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces se eliminó el solvente por destilación, y la
mezcla resultante se diluyó en 3 ml de tetrahidrofurano. Se
adicionaron a la misma 173 mg de
9-borabi-ciclo[3.3.1]nonano
mientras se enfriaba con hielo, y la solución se agitó durante una
hora. Se añadieron a la misma 100 \mul de agua, 3 ml de solución
acuosa de hidróxido de sodio 3 N y 3 ml de solución acuosa de
peróxido de hidrógeno al 30%, y se continuó la agitación a
temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces,
se eliminó el solvente por destilación, y el residuo resultante se
separó y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (cloroformo / metanol = 20 / 1), con lo cual se obtuvieron 57
mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido
incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-0,92 (1 H, m); 1,15-1,38 (6 H,
m); 1,40-1,95 (14 H, m); 2,03-2,21
(4 H, m); 2,29-2,78 (2 H, m);
2,97-3,16 (2 H, m); 3,51 (2 H, t, J = 6,6 Hz);
3,75-3,84 (1 H, m); 3,88-4,00 (2 H,
m); 4,02-4,21 (1 H, m); 6,99-7,12 (3
H, m); 7,23-7,34 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se utilizaron
1-[1-(1-etilciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 23 y bromuro de ciclopropilmetilo para
obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que
el del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:0,43 (2 H,
m); 0,54 (2 H, m); 0,80 (3 H, t, J = 7,5 Hz); 1,24 (2 H, m); 1,36 (2
H, q, J = 7,5 Hz); 1,40-1,73 (14 H, m); 2,09 (2 H,
s); 2,41 (4 H, m); 2,88 (2 H, m); 3,75 (2 H, q, J = 6,9 Hz); 4,30 (1
H. m); 7,06 (3 H, m); 7,25 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
424
Se adicionaron 5,5 mg de hidruro de sodio al 60%
a una solución de 1,5 ml de dimetilformamida de 25 mg de
1-[1-(1-etilciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 23 a temperatura ambiente, y la solución se
agitó durante 30 minutos. Entonces, se agregó a la solución de
reacción una solución de 0,5 ml de dimetilformamida de 60 mg de
bromuro de 2-trimetilsililoxietilo y se continuó
agitando la solución durante 10 horas. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces
se eliminó el solvente por destilación, y la mezcla resultante se
disolvió en 1 ml de cloroformo. Se adicionó a la misma 1,0 ml de
fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano, y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el
residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 1), con lo
cual se obtuvieron 7 mg del compuesto del encabezamiento en la forma
de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,80 (3 H,
t, J = 7,5 Hz); 1,24 (2 H, m); 1,36 (2 H, q, J = 7,5 Hz);
1,40-1,74 (14 H, m); 2,09 (2 H, s); 2,40 (4 H, m);
2,89 (2 H, m); 3,98 (2 H, m); 4,04 (2 H, m); 4,30 (1 H, m); 7,08 (3
H, m); 7,27
(1 H, m).
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se adicionaron 127 mg de
ter-butóxido de potasio a una solución de 7 ml de
tetrahidrofurano de 400 mg de bromuro de metiltrifenilfosfonio
mientras se enfriaba con hielo, y la solución se agitó durante 30
minutos. Entonces, se agregó a la misma una solución de 8 ml de
tetrahidrofurano de 157 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 58 (1), y se continuó agitando la solución
durante 30 minutos mientras se enfriaba con hielo. La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces se eliminó el solvente por destilación, y la
mezcla resultante se disolvió en un solvente mixto de 4 ml de
acetonitrilo y 2 ml de agua. Se adicionaron a la misma 83 mg de
N-óxido de N-metilmorfolina y luego 3 ml de
tetróxido de osmio (solución de ter-butanol de 5
mg/ml) mientras se enfriaba con hielo, y la solución se agitó
durante 12 horas mientras se calentaba gradualmente a temperatura
ambiente. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y
se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le siguió secado
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por
destilación, y el residuo resultante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice
\hbox{(cloroformo
/} metanol = 20 / 1), con lo cual se obtuvieron 43 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,83-0,93 (1 H, m); 1,20-1,39 (6 H,
m); 1,40-2,20 (18 H, m); 2,20-2,39
(1 H, m); 2,42-2,80 (2 H, m);
2,95-3,11 (2 H, m); 3,27-3,39 (1 H,
m); 3,49-3,56 (1 H, m); 3,90-3,99 (2
H, m); 4,23-4,48 (1 H, m); 7,01-7,22
(3 H, m); 7,27-7,35 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
430
Se utilizó
1-[1-(1-etilciclooctilmetil)-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 61.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,81 (3 H,
t, J = 7,5 Hz); 1,25 (2 H, m); 1,37 (2 H, q, J = 7,5 Hz);
1,42-1,75 (14 H, m); 2,11 (2 H, s); 2,42 (4 H, m);
2,90 (2 H, m); 3,12 (2 H, t, J = 6,0 Hz); 3,63 (2 H, br); 3,99 (2 H,
t, J = 6,0 Hz); 4,29 (1 H, m); 7,08 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
413
Se agregó 0,5 ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 N a una solución de 2 ml de tetrahidrofurano de
50 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxi-carbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 37 a temperatura ambiente, y la solución se
agitó durante 2 días. La solución de reacción se concentró, y el
residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (cloroformo /
\hbox{metanol =}
10 / 1), con lo cual se obtuvieron 32 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,20 (2 H, m); 1,35-1,75 (14 H, m);
2,02-2,15 (4 H, m); 2,29 (1 H, m); 2,89 (1 H, m);
3,08 (1 H, m); 3,45 (2 H, m); 4,20 (1 H, m); 6,95 (3 H, m); 7,15 (1
H, m); 10,75 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
386
Se disolvieron 10 mg de
1-[(3RS,4RS)-3-carboxil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 77 en 0,5 ml de cloruro de tionilo, y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se separó
y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 10 / 1), con lo cual se obtuvieron 5 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (2 H,
m); 1,35-1,90 (12 H, m); 2,10-2,55
(6 H, m); 3,04 (1 H, m); 3,18 (1 H, m); 3,54-3,78 (2
H, m); 4,32 (1 H, m); 5,75 (1 H, br); 6,16 (1 H, br); 7,03 (3 H, m);
7,16 (1 H, m); 9,24 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
385
Se adicionó 0,5 ml de anhídrido trifluoracético a
una solución de 2 ml de piridina de 65 mg de
3-(2-aminometil)-1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 61, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó
el solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 100 / 1), con lo cual se obtuvieron 33 mg
del compuesto del encabezamiento.
Se adicionaron 6 mg de hidruro de sodio al 60% a
una solución de 2 ml de dimetilformamida de 33 mg de
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-3-[2-(trifluoracetilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se agitó durante 30 minutos a
tempera-tura ambiente. Entonces, se agregaron 20
\mul de yoduro de metilo a la misma y se continuó agitando la
solución durante una hora a la misma temperatura. La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces se eliminó el solvente por destilación, y el
residuo resultante se disolvió en 2 ml de
agua-metanol (1 / 10). A esta mezcla se le agregaron
30 mg de carbonato de potasio, y la solución se agitó durante 6
horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó
el solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 20 / 1), con lo cual se obtuvieron 3 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (2 H,
m); 1,40-1,93 (15 H, m); 2,08-2,18
(4 H, m); 2,45 (2 H, m); 2,50 (3 H, s); 3,04 (4 H, m); 4,04 (2 H, t,
J = 6,3 Hz); 4,37 (1 H, m); 7,06 (3 H, m); 7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
399
Una solución de 0,5 ml de dimetilsulfóxido de 72
\mul de trietilamina y 41 mg de un complejo de trióxido de
asufre-piridina se agregó a una solución de 1 ml de
dimetilsulfóxido de 35 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil)-3-(2-hidroxietil)-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 72, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó
el solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato
de etilo / hexano = 1 / 3), con lo cual se obtuvieron 6 mg del
compuesto del encabezamiento.
Se utilizaron
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y una solución de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano para obtener
el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-0,93 (2 H, m); 1,15-1,86 (23 H,
m); 1,91-2,28 (9 H, m); 2,32-2,61 (1
H, m); 2,97-3,09 (2 H, m); 3,89-4,18
(3 H, m); 6,97-7,12 (3 H, m);
7,20-7,31 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
441
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-(2-hidroxipropil)-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 64 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 80
(1).
Se utilizaron
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-(2-formiletil)-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y una solución de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano para obtener
el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,82-0,91 (2 H, m); 1,01-1,38 (11 H,
m); 1,38-1,83 (13 H, m); 1,90-2,20
(10 H, m); 2,35-2,53 (1 H, m);
2,95-3,10 (2 H, m); 3,89-4,15 (3 H,
m); 7,00-7,12 (3 H, m); 7,22-7,28 (1
H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
455
Se empleó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 37 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante los mismos métodos que aquéllos del Ejemplo
13 y luego del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (2 H,
m); 1,38-1,91 (14 H, m); 2,00-2,23
(6 H, m); 2,29 (1 H, t, J = 2,1 Hz); 2,59 (1 H, m); 3,02 (2 H, m);
3,36 (2 H, m); 4,38 (1 H, m); 4,69 (2 H, m); 7,12 (2 H, m); 7,22 (1
H, m); 7,31 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
410
Se agregaron 120 \mul de una solución de
bromuro de metilmagnesio 0,87 M en tetrahidrofurano a una solución
de 1 ml de tetrahidrofurano de 34 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenids en el Ejemplo 58 (1) mientras se enfriaba con hielo, y la
solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua y salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de
sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y
el residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía
de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 3 / 1),
para obtener 4 mg de un compuesto denominado un cuerpo (3R*,4R*) del
compuesto del encabezamiento procedente de la primera fracción por
razones de conveniencia y 5 mg de un compuesto denominado un cuerpo
(3S*,4S*) del compuesto del encabezamiento procedente de la última
fracción por razones de conveniencia.
Cuerpo (3R*,4R*):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,84-0,94 (2 H, m); 1,07-1,13 (3 H,
m); 1,14-1,95 (19 H, m); 1,97-2,36
(4 H, m); 2,50-2,75 (1 H, m);
2,97-3,12 (2 H, m); 3,41-3,56 (1 H,
m); 3,86-4,08 (2 H, m); 4,35-4,55 (1
H, m); 7,02-7,16 (3 H, m); 7,28-7,37
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Cuerpo (3S*,4S*):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (3 H,
m); 1,20-1,41 (6 H, m); 1,41-1,87
(13 H, m); 1,97-2,23 (6 H, m);
2,42-2,72 (1 H, m); 2,95-3,13 (2 H,
m); 3,53-3,68 (1 H, m); 3,88-4,02 (2
H, m); 4,27-4,45 (1 H, m); 7,00-7,12
(3 H, m); 7,30-7,40 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se utilizó una solución de bromuro de
etilmagnesio 1,0 M en tetrahidrofurano para obtener un compuesto
denominado un cuerpo (3R*,4R*) del compuesto del encabezamiento
procedente de la primera fracción por razones de conveniencia y un
compuesto denominado un cuerpo (3S*,4S*) del compuesto del
encabezamiento procedente de la última fracción por razones de
conveniencia por el mismo método que el del Ejemplo 83.
Cuerpo (3R*,4R*):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-0,91 (5 H, m); 1,21-1,38 (7 H,
m); 1,40-1,89 (13 H, m); 2,01-2,22
(5 H, m); 2,53-2,70 (1 H, m);
2,92-3,16 (3 H, m); 3,89-4,08 (2 H,
m); 4,38-4,57 (1 H, m); 7,03-7,13 (3
H, m); 7,31-7,35 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
428
Cuerpo (3S*,4S*):
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,70-0,98 (4 H, m); 1,07-1,87 (18 H,
m); 1,98-2,70 (9 H, m); 2,92-3,26 (3
H, m); 3,85-4,07 (2 H, m); 4,30-4,52
(1 H, m); 7,00-7,16 (3 H, m);
7,30-7,42 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
428
Se agregaron 60 \mul de trietilamina y 17
\mul de cloruro de metanosulfonilo a 2 ml de una solución de 2 ml
de cloruro de metileno de 50 mg de
3-(2-aminometil)-1-(1-ciclooctil-metil-4-piperidil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 61, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó
el solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 10 / 1), con lo cual se obtuvieron 47 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,31 (2 H, m); 1,39-1,85 (15 H,
m); 2,02-2,18 (4 H, m); 2,44 (2 H, m); 2,88 (3 H,
s); 3,02 (2 H, m); 3,53 (2 H, m); 4,09 (2 H, t, J = 5,7 Hz); 4,33 (1
H, m); 5,10 (1 H, m); 7,10 (3 H, m); 7,31 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
463
Se agregó una solución de 3,5 ml de cloruro de
metileno de 92 \mul de trietilamina, 400 \mul de
ter-butanol y 170 \mul de isocianato de
clorosulfonilo a una solución de 2 ml de cloruro de metileno de 50
mg de
3-(2-aminoetil)-1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 61, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró, y
el residuo resultante se disolvió en 1 ml de cloruro de hidrógeno al
10% en metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución de reacción se concentró nuevamente y
luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con una solución
acuosa de hidróxido de sodio 2 N y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el
residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (cloroformo / metanol = 20 / 1), con lo
cual se obtuvieron 41 mg del compuesto del encabezamiento en la
forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,15-1,30 (2 H, m); 1,35-1,84 (15 H,
m); 2,00-2,16 (4 H, m); 2,42 (2 H, m); 2,98 (2 H,
m); 3,50 (2 H, m); 4,12 (2 H, t, J = 5,7 Hz); 4,29 (1 H, m); 5,15 (2
H, br); 5,34 (1 H, br); 7,18 (3 H, m); 7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
464
Se agregaron 60 \mul de trietilamina y luego 24
\mul de cloruro de dimetilsulfamoílo a una solución de 2 ml de
cloruro de metileno de 50 mg de
3-(2-aminometil)-1-(1-ciclooctil-metil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 61, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante una hora. La solución de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó
el solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 20 / 1), con lo cual se obtuvieron 32 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,25(2 H, m); 1,39-1,80 (15 H, m);
2,01-2,20 (4 H, m); 2,44 (2 H, m); 2,73 (6 H, s);
3,01 (2 H, m); 3,46 (2 H, m); 4,07 (2 H, t, J = 6,0 Hz); 4,33 (1 H,
m); 5,02 (1 H, m); 7,10 (3 H, m); 7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
492
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-(2-formiletil)-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 81 (1) e hidrocloruro de metilamina para
obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que
el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,83-1,00 (4 H, m); 1,02-1,83 (20 H,
m); 1,90-2,52 (11 H, m); 2,96-3,08
(2 H, m); 3,89-4,17 (3 H, m);
6,96-7,09 (3 H, m); 7,19-7,27 (1 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
441
Se utilizó
1-[(3S*,4S*)-3-aminometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 60 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 85.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,15-1,40 (5 H, m); 1,41-1,91 (14 H,
m); 1,98-2,30 (4 H, m); 2,39-2,68 (2
H, m); 2,68-2,85 (4 H, m); 2,97-3,14
(3 H, m); 3,88-4,08 (2 H, m);
4,16-4,34 (1 H, m); 5,30-5,55 (1 H,
br); 7,03-7,18 (3 H, m); 7,25-7,33
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
477
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-(3-hidroxipropil)-4-piperidil]-3-etil-1,3-di-hidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 64 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 60.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-0,94 (6 H, m); 1,17-2,39 (29 H,
m); 3,85-4,13 (3 H, m); 6,98-7,17 (3
H, m); 7,25-7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
427
[\alpha]_{D}^{20} -42,0º
(c = 0,5, CHCl_{3}) (como hidrocloruro)
Se adicionaron 127 mg de
ter-butóxido de potasio a una solución de 7 ml de
tetrahidrofurano de 400 mg de bromuro de metiltrifenilfosfonio
mientras se enfriaba con hielo, y la solución se agitó durante 30
minutos. Luego, se agregó a la misma uns solución de 8 ml de
tetrahidrofurano de 157 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-formil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 58 (1), y la solción se continuó agitando
durante 30 minutos mientras se enfriaba con hielo. La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el
residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (cloroformo / metanol = 100 / 1), con lo
cual se obtuvieron 141 mg del compuesto del encabezamiento en la
forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,19-1,33 (6 H, m); 1,40-1,84 (13 H,
m); 1,94-2,17 (4 H, m); 2,37-2,52 (1
H, m); 2,91-3,23 (3 H, m); 3,93 (2 H, m);
4,08-4,30 (1 H, m); 4,76-4,85 (2 H,
m); 5,49-5,61 (1 H, m); 6,96-7,09 (3
H, m); 7,20-7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
396
Se agregaron 39 mg de trifenilfosfina y 81 mg de
tetrabromuro de carbono a una solución de 2,5 ml de cloroformo de 49
mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroxi-metil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 42, y se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera saturada, a lo que le siguió secado
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por
destilación, y el residuo resultante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 1), con lo cual se obtuvieron 30 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
Se agregaron 24 mg de yoduro de sodio y 49 \mul
de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-un-deceno
a una solución de 1,5 ml de tolueno de 15 mg de
1-[(3RS,4RS)-3-bromometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se agitó a 110ºC durante 16 horas. La solución de
reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo. Se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por
destilación, y el residuo resultante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 2), con lo cual se obtuvieron 2 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,84-0,93 (2 H, m); 1,22-2,13 (18 H,
m); 2,17-2,57 (3 H, m); 2,75-3,17 (2
H, m); 3,43-3,53 (1 H, m); 3,91-4,05
(2 H, m); 4,43 (1 H, s); 4,92 (1 H, s); 5,01-5,16 (1
H, m); 6,99-7,22 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
382
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil)-3-(2-hidroxietil)-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 72 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 60.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,78-0,96 (6 H, m); 1,05-2,38 (27 H,
m); 3,88-4,07 (2 H, m); 4,22-4,37 (1
H, m); 6,92-7,15 (3 H, m); 7,21-7,28
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
413
Se utilizó
1-[(3S*,4S*)-3-aminometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 60 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 87.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,40 (5 H, m); 1,40-1,89 (13 H,
m); 2,03-2,28 (4 H, m); 2,39-2,65 (2
H, m); 2,67-2,78 (6 H, m); 2,90-3,09
(5 H, m); 3,91-4,04 (2 H, m);
4,17-4,32 (1 H, m); 5,20-5,38 (1 H,
br); 7,03-7,15 (3 H, m); 7,26-7,32
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
506
Se utilizó
1-[(3S*,4S*)-3-aminometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 60 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 86.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,39 (6 H, m); 1,40-1,97 (13 H,
m); 2,02-2,24 (4 H, m); 2,41-2,72 (2
H, m); 2,81-3,10 (4 H, m); 3,88-4,03
(2 H, m); 4,18-4,38 (1 H, m);
4,77-4,91 (2 H, br); 5,01-5,20 (1 H,
m); 7,03-7,17 (3 H, m); 7,24-7,32
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
478
[\alpha]_{D}^{20} -
30,4º (c = 0,5; CHCl_{3}) (como hidrocloruro)
Se utilizó
5-bromo-2-fluornitrobenceno
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 37 (2) y luego del Ejemplo 35
(3).
Se utilizaron
5-bromo-1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y yoduro de etilo para obtener el compuesto del encabezamiento
mediante el mismo método que el del Ejemplo 13.
Se utilizaron
5-bromo-1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (2 H,
m); 1,35 (3 H, t, J = 7,2 Hz); 1,41-1,95 (12 H, m);
2,02-2,40 (6 H, m); 2,54 (2 H, m); 3,03 (2 H, m);
3,34 (2 H, m); 3,94 (2 H, m); 4,38 (1 H, m); 7,19 (3 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}: 478 /
480
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroximetil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 39 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 60
(1).
Se utilizaron
1-[(3RS,4RS)-3-azidometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoetilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-3-azidometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 60 (2).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3 H,
m); 1,27-2,28 (19 H, m); 2,32 (6 H, s); 2,52 (2 H,
m); 2,64 (2 H, m); 3,05 (2 H, m); 4,00 (2 H, m); 4,24 (1 H, m); 7,07
(3 H, m); 7,32 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
442
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-3-aminometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 97 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 85.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (3 H,
m); 1,35-1,90 (13 H, m); 1,98-2,22
(4 H, m); 2,31 (6 H, s); 2,43-2,72 (4 H, m); 2,76
(3 H, s); 2,83 (1 H, m); 3,02 (3 H, m); 4,00 (2 H, m); 4,23 (1 H,
m); 5,48 (1 H, br); 7,08 (3 H, m); 7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
520
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-3-aminometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 97 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 86.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (4 H,
m); 1,40-1,88 (12 H, m); 2,02-2,20
(4 H, m); 2,30 (6 H, s); 2,52 (2 H, m); 2,77-3,08
(6 H, m); 3,86 (1 H, m); 4,22 (2 H, m); 4,90 (1 H, br); 5,06 (2 H,
br); 7,04 (1 H, m); 7,10 (2 H, m); 7,30 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
521
Se empleó
1-[(3RS,4RS)-3-azidometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 97 (1) para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 13.
Se agregaron 18 mg de trifenilfosfina a una
solución de 3,3 ml de tetrahidrofurano-agua (10 : 1)
de 39 mg de
1-[(3RS,4RS)-3-azidometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-[2-[bis-(ter-butoxicarbonil)amino]etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solucioón se calentó en reflujo durante 2 horas. La solución de
reacción se concentró, y el residuo resultante se separó y se refinó
mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo /
metanol = 10 / 1), con lo cual se obtuvieron 25 mg del
compuesto.
Se agregaron 18 \mul de trietilamina y 3 \mul
de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 1 ml de cloruro de
metileno de 13 mg de
1-[(3RS,4RS)-3-aminometil-1-ciclooctil-metil-4-piperidil]-3-[2-[bis(ter-butoxicarbonil)amino]etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se
disolvió en cloruro de hidrógeno al 10% en metanol, y la solución se
continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N y salmuera saturada, a
lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se
eliminó por destilación el solvente y el residuo resultante se
separó y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (cloroformo / metanol = 10 / 1, 0,1% de amoníaco acuoso), con
lo cual se obtuvieron 2 mg del compuesto del encabezamiento en forma
de un líquido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,17-1,32 (5 H, m); 1,40-1,91 (17 H,
m); 2,07-2,23 (2 H, m); 2,63 (3 H, s);
2,75-3,17 (5 H, m); 3,91-4,16 (2 H,
m); 4,16-4,36 (1 H, m); 7,02-7,13
(3 H, m); 7,30-7,38 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
492
Se empleó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 37 y bromuro de 2-fluoretilo
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 13 y luego del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,38 (4 H, m); 1,39-1,94 (13 H,
m); 1,99-2,48 (5 H, m); 2,63 (1 H, br); 3,06 (2 H,
br); 3,36 (2 H, d, J = 2,8 Hz); 4,13-4,47 (3 H, m);
4,72 (2 H, dt, J = 4,8 Hz; 47,1 Hz); 7,08-7,43 (4 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
418
Se empleó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 37 y bromuro de
2,2-difluoretilo para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante los mismos métodos que aquéllos del Ejemplo
13 y luego del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,38 (4 H, m); 1,40-1,81 (10 H,
m); 1,82-2,30 (7 H, m); 2,30-2,71 (2
H, m); 2,98-3,12 (2 H, m); 3,37 (2 H, s);
4,17-4,43 (3 H, m); 6,05 (2 H, tt, J = 4,2 Hz; 55,2
Hz); 7,09-7,39 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
436
Se empleó
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 37 y yoduro de
2,2,2-trifluoretilo para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante los mismos métodos que aquéllos del Ejemplo
13 y luego del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,38 (5 H, m); 1,40-1,94 (12 H,
m); 1,94-2,28 (7 H, m); 2,30-2,71 (2
H, m); 2,98-3,12 (2 H, m); 3,38 (2 H, s);
4,33-4,60 (3 H, m); 7,08-7,40 (4 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
454
Se utilizaron
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
y
5,5-difluorciclooctano-1-carbal-dehido
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,38 (3 H, m); 1,51-1,93 (10 H,
m); 1,93-2,24 (6 H, m); 2,37-2,53 (2
H, m); 2,89-3,13 (2 H, m); 4,23-4,46
(1 H, m); 6,98-7,33 (4 H, m); 9,37 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
378
Se utilizaron
1-(3-pirrolidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
y ciclooctanocarbaldehido para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,24-1,84 (15, m); 2,10-2,40 (5 H,
m); 2,55 (1 H, m); 3,13 (2 H, m); 5,20 (1 H, m); 7,07 (3 H, m); 7,84
(1 H, brs); 8,93 (1 H, brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
328
Se utilizaron
1-(3-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
y ciclooctanocarbaldehido para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (2 H,
m); 1,38-2,23 (20 H, m); 2,65 (1 H, m); 2,91 (2 H,
m); 4,45 (1 H, m); 7,06 (3 H, m); 7,20 (1 H, m); 8,96 (1 H,
brs).
EM-BAR (M+H)^{+}:
342
Se utilizó
1-[(3RS,4RS)-3-aminometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-[2-[bis(ter-butoxi-carbonil)amino]etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 100 (2) para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 86.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,38 (6 H, m); 1,40-2,60 (21 H,
m); 2,90-3,09 (3 H, m); 3,15-3,23 (1
H, m); 3,93-4,38 (3 H, m); 7,05-7,36
(4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
493
Se utilizó
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6 y bromoacetato de etilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
Se adicionaron 100 \mul de una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1 N a una solución de 1 ml de tetrahidrofurano
de 3 mg de
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-3-etoxi-carbonilmetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La
solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se separó
y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 5 / 1), con lo cual se obtuvieron 2 mg del
compuesto en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,80-1,80 (5 H, m); 1,82-2,55 (18 H,
m); 2,97 (2 H, m); 4,35 (3 H, m); 6,90 (3 H, m); 7,35 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
Se agregaron 4 \mul de trietilamina y 6 \mul
de difenilfosforil azida a una solución de 1,5 ml de benceno de 10
mg de
1-[(3RS,4RS)-3-carboxil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 77, y la solución se calentó en reflujo
durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a la
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con
agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (cloroformo / metanol = 10 / 1), con lo cual se
obtuvo 1 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un
líquido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,17-1,40 (4 H, m); 1,40-1,94 (15 H,
m); 2,01-2,48 (2 H, m); 2,94-3,22 (2
H, m); 3,48-3,70 (1 H, m); 3,93-4,11
(1 H, m); 7,03-7,41 (4 H, m); 8,30 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
357
(Este ejemplo se proporciona para referencia y /
o comparación).
Se agregaron 100 mg de alumino hidruro de litio a
una solución de 10 ml de tetrahidrofurano de 150 mg de oxima de
2-bencil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ona,
y la solución se calentó en reflujo durante 2 horas. La solución de
reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, y se agregaron a
la misma 10 g de sulfato de sodio decahidrato. La solución se agitó
a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se filtró, siendo
el solvente eliminado por destilación. El residuo resultante se
disolvió en 4 ml de n-butanol, y se añadieron a la
solución resultante 92 mg de 2-fluornitrobenceno y
138 mg de carbonato de sodio, a lo que le siguió calentamiento en
reflujo durante 14 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a
la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó
con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 4), con lo cual se
obtuvieron 40 mg de un cuerpo axial del compuesto del encabezamiento
y 80 mg de un cuerpo ecuatorial del compuesto del
encabezamiento.
Se utilizaron el cuerpo ecuatorial y el cuerpo
axial del
2-bencil-5-(2-nitrofenil-amino)-2-azabiciclo[2.2.2]octano
para obtener el cuerpo ecuatorial y el cuerpo axial del compuesto
del encabezamiento mediante los mismos métodos que aquéllos del
Ejemplo 35 (3), (4) y (5) respectivamente.
Cuerpo ecuatorial:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,05-1,34 (8 H, m); 1,34-2,20 (13 H,
m); 2,40 (2 H, m); 3,34 (2 H, m); 3,40 (2 H, d, J = 6,9 Hz); 4,78 (1
H, m); 7,15 (4 H, m); 8,88 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
368
Cuerpo axial:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,40 (4 H, m); 1,40-1,89 (15 H,
m); 2,03 (2 H, m); 2,24 (2 H, m); 2,33 (2 H, m); 2,49 (2 H, m); 4,72
(1 H, m); 7,15 (3 H, m); 7,30 (1 H, m); 8,57 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
368
(Este ejemplo se proporciona para referencia y /
o comparación).
Se utilizó
2-amino-8-bencil-8-azabiciclo[4.3.0]nonano
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 35 (3), (4) y (5).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (2 H,
m); 1,34-2,00 (20 H, m); 2,18-3,26
(7 H, m); 4,57 (1 H, m); 7,04 (3 H, m); 7,12 (1 H, m); 8,70 (1 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
382
Se empleó hidrocloruro de
2-clorometilpiridina para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que aquél del Ejemplo
50.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,21-1,32 (5 H, m); 1,40-1,83 (14 H,
m); 1,94-2,19 (4 H, m); 2,41-2,96 (2
H, m); 2,97-3,25 (2 H, m); 3,28-3,38
(2 H); 3,85-3,92 (2 H, m); 4,20-4,43
(3 H, m); 6,93-7,30 (6 H, m);
7,49-7,57 (1 H, m); 8,41-8,46 (1 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
491
Se utilizó hidrocloruro de
4-clorometilpiridina para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 50.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,19-1,32 (5 H, m); 1,40-1,67 (6 H,
m); 1,67-1,88 (8 H, m);1,92-2,20 (4
H, m); 2,42-2,92 (2 H, m); 2,95-3,22
(2 H, m); 3,22-3,35 (2 H, m);
3,80-3,90 (2 H, m); 4,19-4,32 (3 H,
m); 6,90-7,30 (6 H, m); 8,41 (2 H, d, J = 6,0
Hz).
EM-BAR (M+H)^{+}:
491
Se utilizó hidrocloruro de
3-clorometilpiridina para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 50.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,19-1,31 (6 H, m); 1,34-1,88 (13 H,
m); 1,91-2,18 (4 H, m); 2,42-2,60 (1
H, m); 2,76-3,17 (3 H, m); 3,20-3,32
(2 H, m); 3,83-4,32 (5 H, m);
6,96-7,42 (6 H, m); 8,33 (2 H, d, J = 1,8 Hz); 8,46
(1 H, dd,
\hbox{J =} 1,8; 4,8 Hz).
EM-BAR (M+H)^{+}:
491
Se agregaron 20 mg de carbonilimidazol a una
solución de tetrahidrofurano de 10 mg de
1-[(3RS,4RS)-3-aminometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 60, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó
el solvente por destilación, y el residuo resultante se disolvió en
2 ml de amoníaco acuoso al 25% en tetrahidrofurano (5 : 1) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
amoníaco acuoso, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el
residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (cloroformo / metanol = 10 / 1), con lo
cual se obtuvieron 4 mg del compuesto del encabezamiento.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,16-1,30 (3 H, m); 1,35 (3 H, t, J = 7,2 Hz);
1,39-1,78 (11 H, m); 1,78-2,21 (7 H,
m); 2,38-2,63 (2 H, m); 2,96-3,12 (2
H, m); 3,43-3,54 (1 H, m); 3,86-4,07
(2 H, m); 4,26 (1 H, br); 4,43 (2 H, br); 5,55 (1 H, br);
7,03-7,38 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
442
Se agregaron 9 \mul de isocianato de
clorosulfonilo a una solución de 1 ml de tolueno de 30 mg de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-etoxicarbonil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 41, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Luego se adicionó 1 ml de agua a la
misma, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera, a lo que le aiguió secado sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (cloroformo / metanol = 10 / 1), con lo cual se
obtuvieron 18 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un
líquido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3 H,
m); 1,25-1,76 (15 H, m); 1,88 (2 H, br);
2,40-3,50 (9 H, m); 3,63-4,06 (4 H,
m); 4,51 (1 H, br); 7,06 (3 H, m); 7,43 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
443
Se emplearon
3-(2-aminometil)-1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 61 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que aquél del Ejemplo
115.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,17-1,38 (3 H, m); 1,40-1,65 (7 H,
m); 1,65-1,79 (6 H, m); 2,02-2,20 (5
H, m); 2,37-2,53 (2 H, m); 3,01 (2 H, m);
3,49-3,57 (2 H, m); 4,03 (2 H, m);
4,22-4,35 (1 H, m); 4,62 (2 H, br); 5,56 (1 H, br);
7,07-7,32 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
428
Se agregaron 105 mg de hidruro de sodio al 60% a
una solución de 6 ml de dimetilformamida de 300 mg de
1-ciclooctilmetil-4-piperidona,
y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Entonces, se añadieron a la misma 160 \mul de yoduro de metilo, y
se continuó la agitación de la solución durante 8 horas. La solución
de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el
residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 20), con
lo cual se obtuvieron 45 mg del compuesto del encabezamiento en la
forma de un líquido incoloro. Se obtuvieron además 42 mg de
1-ciclooctilmetil-3,5-dimetil-4-piperidona
en la forma de un líquido incoloro.
Se utilizó
1-ciclooctilmetil-3,3-dimetil-4-piperidona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 35 (1), (2) y (3).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,85-0,95 (6 H, br); 1,10-1,88 (10
H, m); 1,90-2,19 (6 H, m); 2,51 (1 H, m); 2,75 (2 H,
m); 3,00 (2 H, m); 3,50 (1 H, m); 4,28 (2 H, m); 7,05 (3 H, m); 7,30
(1 H, m); 9,30 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
370
Se empleó
1-ciclooctilmetil-3,5-dimetil-4-piperidona
obtenida en el Ejemplo 118 (1) para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante los mismos métodos que aquéllos del Ejemplo
35 (1) y (2). Se obtuvo también
1-ciclooctilmetil-r-3,c-5-dimetil-c-4-(2-nitrofenil-amino)piperidina.
Se empleó
1-ciclooctilmetil-r-3,c-5-dimetil-t-4-(2-nitrofenilamino)piperidina
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que aquél del Ejemplo 35 (3).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (6 H,
t, J = 6,9 Hz); 1,20-1,95 (15 H, m); 2,90 (2 H, m);
3,24 (2 H, m); 3,33 (2 H, m); 3,74 (2 H, m); 4,28 (1 H, m);
6,98-7,20 (4 H, m); 7,70 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
370
Se empleó
1-ciclooctilmetil-r-3,c-5-dimetil-c-4-(2-nitrofenilamino)piperidina
obtenida en el Ejemplo 119 (1) para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que aquél del Ejemplo 35
(3).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,75 (6 H,
m); 1,16-1,91 (17 H, m); 2,12 (2 H, m); 2,49 (2 H,
m); 2,98 (2 H, m); 3,75 (1 H, m); 7,06 (4 H, m); 8,98 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
370
Se utilizó
1-[1-(5,5-difluorciclooctilmetil)-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 104 e hidrocloruro de cloruro de
dimetilaminoetilo para obtener el compuesto del encabezamiento
mediante el mismo método que el del Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,09-1,36 (4 H, m); 1,50-1,69 (3 H,
m); 1,70-1,96 (5 H, m); 1,96-2,18 (7
H, m); 2,30-2,56 (2 H, m); 2,34 (6 H, s); 2,65 (2 H,
t, J = 7,5 Hz); 2,91-3,03 (2 H, m); 4,00 (2 H, t, J
= 7,5 Hz); 4,22-4,42 (1 H, m);
7,01-7,30 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
449
Se utilizó
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6 y bromuro de alilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,15-1,37 (1 H, m); 1,39-1,86 (17 H,
m); 2,01-2,24 (3 H, m); 2,32-2,60 (2
H, m); 2,95-3,12 (2 H, m); 4,27-4,56
(3 H, m); 5,16-5,28 (2 H, m);
5,80-6,01 (1 H, m); 6,94-7,32 (4 H,
m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
382
Se utilizó
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 6 y bromuro de ciclopentilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,18-1,36 (2 H, m); 1,39-1,87 (18 H,
m); 1,88-2,27 (9 H, m); 2,31-2,60 (2
H, m); 2,90-3,11 (2 H, m); 4,23-4,43
(1 H, m); 4,79-4,93 (1 H, m);
6,96-7,34 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
410
Se empleó
1-ciclooctilmetil-4-piperidona
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante los mismos
métodos que aquéllos del Ejemplo 35 (1) y (2).
Se agregaron 60 mg de cianuro de potasio, 100 mg
de cloruro de zinc y 27 mg de paraformaldehido a una solución de 2
ml de ácido acético de 100 mg de
4-(2-nitrofenil-amino)-1-ciclooctilmetilpiperidina,
y la solución se agitó a 60ºC durante 18 horas. La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución
acuosa de hidróxido de potasio 2 N y salmuera saturada, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por
destilación el solvente y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato
de etilo / hexano = 1 / 2), con lo cual se obtuvieron 13 mg del
compuesto del encabezamiento.
Se disolvieron 13 mg de
4-[N-(cianometil)-2-nitrofenilamino)-1-ciclooctilmetilpiperidina
en 1 ml de una solución de etanol acuoso al 90%, y se agregaron a la
misma 10 mg de carbonato de sodio, a lo que le siguió agitación a
80ºC durante 12 horas. La solución de reacción se concentró, y el
residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (cloroformo / metanol = 10 / 1), con lo
cual se obtuvieron 6 mg del compuesto del encabezamiento en la forma
de un líquido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 (2 H,
m); 1,36-1,81 (15 H, m); 1,94-2,28
(4 H, m); 2,37 (2 H, m); 2,99 (2 H, m); 3,18 (1 H, br); 4,22 (1 H,
m); 7,11 (2 H, m); 7,31 (2 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
358
Se disolvieron 4 mg de
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 124 en 1 ml de cloroformo, y se agregó a la
solución formada 0,5 ml de una solución de diazometano -
éter dietílico, a lo que le siguió agitación a 80ºC
durante 15 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo
resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (cloroformo / metanol = 40 / 1), con lo cual se
obtuvieron 3 mg del compuesto del encabezamiento en la forma de un
líquido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (4 H,
m); 1,40-1,87 (13 H, m); 2,11 (4 H, m); 2,43 (2 H,
m); 3,02 (2 H, m); 4,10 (3 H, s); 4,35 (1 H, m); 7,12 (3 H, m); 7,30
(1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
372
Se disolvieron 125 mg de ácido
1-ciclohexilmetil-1-ciclooctanocarboxílico
en 6 ml de cloruro de tionilo, y se agregaron a la solución
resultante 6 ml de piridina, a lo que le siguió agitación a
temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió secado sobre sulfatode sodio anhidro. Entonces,
se eliminó el solvente por destilación, y el residuo resultante se
disolvió en 1,5 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron a la solución
así formada 5 mg de hidruro de litio, y la solución se agitó durante
30 minutos a 50ºC. La solución de reacción se dejó enfriar a la
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con
una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por destilación el
solvente y el residuo resultante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano
= 1 / 4), con lo cual se obtuvieron 10 mg del compuesto del
encabezamiento en la forma de una substancia incolora aceitosa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,86-1,02 (2 H, m); 1,10-1,41 (8 H,
m); 1,41-1,93 (18 H, m); 2,17-2,27
(3 H, m); 2,33-2,52 (4 H, m);
2,87-3,00 (2 H, m); 4,25-4,38 (1 H,
m); 7,02-7,30 (4 H, m); 9,09 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
438
Se utilizó ácido
1-bencil-1-ciclooctanocarboxílico
para obtener el compuesto del encabezamiento mediante el mismo
método que el del Ejemplo 126.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,38-1,80 (14 H, m); 2,09-2,18 (4 H,
m); 2,26-2,57 (4 H, m); 2,68 (2 H, s);
2,92-3,01 (2 H, m); 4,25-4,39 (1 H,
m); 7,02-7,36 (9 H, m); 9,33 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
432
Se utilizó ácido
3-noradamantanocarboxílico para obtener el compuesto
del encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo
126.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,45-1,98 (12 H, m); 1,99-2,08 (1 H,
m); 2,10-2,38 (4 H, m); 2,38-2,60 (4
H, m); 2,98-3,19 (2 H, m); 4,26-4,41
(1 H, m); 7,00-7,33 (4 H, m); 9,68 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
352
Se disolvieron 620 mg de
1,2-fenilendiamina, 1,3 g de
1-ciclooctilmetil-4-piperidona
y 370 mg de cianuro de potasio en 4 ml de hidrato de metanol al 50%,
y se adicionó a la solución formada 1 ml de cloruro de hidrógeno al
10% en metanol, a lo que le siguió agitación a temperatura ambiente
durante 20 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y
salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio
anhidro. Luego se eliminó por destilación el solvente y el residuo
resultante se disolvió en 8 ml de cloroformo. Se agregaron a la
mezcla así formada 390 \mul de de trietilamina y 690 mg de
carbonildiimidazol, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, a
lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se
eliminó por destilación el solvente y el residuo resultante se
separó y se refinó utilizando una columna de resolución óptica
(columna CHIRALPAK AD fabricada por Daicel Co., Ltd.; dietilamina al
0,1% en hexano / alcohol isopropílico = 400 / 100), con lo cual se
obtuvieron 352 mg del compuesto del encabezamiento.
Se disolvieron 9 mg de
1-(4-ciano-1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona
en 1 ml de metanol, y se agregaron al producto resultante 300 \mul
de solución acuosa de hidróxido de sodio 6 N, a lo que le siguió un
calentamiento en reflujo durante 3 días. La solución de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, y se agregó a la misma cloruro de
hidrógeno al 10% en metanol. Se ajustó el pH a aproximadamente 8, y
entonces se separaron los materiales insolubles por filtración. El
solvente se eliminó por destilación y el residuo resultante se
disolvió en 1 ml de cloruro de tionilo, a lo que le siguió agitación
a temperatura ambiente durante 5 minutos. El cloruro de tionilo se
separó por destilación, y se añadieron al residuo resultante 5 ml de
metanol, a lo que le siguió agitación a temperatura ambiente durante
10 minutos. Luego, el solvente se eliminó por destilación, y el
residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una
solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y salmuera saturada, a lo
que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se
eliminó por destilación el solvente y el residuo resultante se
separó y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 2), con lo cual se
obtuvieron 3 mg del compuesto del encabezamiento.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,21 (2 H,
m); 1,37-1,80 (13 H, m); 2,10 (2 H, d, J = 7,5 Hz);
2,48-2,65 (6 H, m); 2,84 (2 H, m); 3,70 (3 H, s);
7,04 (3 H, m); 7,17 (1 H, d, J = 7,2 Hz); 8,87 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
Se utilizó bromuro de ciclobutilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,07-1,31 (4 H, m); 1,32-1,79 (16 H,
m); 1,79-2,18 (4 H, m); 2,30-2,50 (3
H, m); 2,80-3,07 (4 H, m); 4,26-4,39
(1 H, m); 4,91 (1 H, m); 7,01-7,32 (4 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
396
Se emplearon
1-(ciclooctilmetil-4-metoxicarbonil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona
obtenido en el Ejemplo 129 y yoduro de etilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (2 H,
m); 1,32 (3 H, t, J = 7,2 Hz); 1,37-1,78 (13 H, m);
2,10 (2 H, m); 2,45-2,66 (6 H, m); 2,84 (2 H, m);
3,70 (3 H, s); 3,90 (2 H, q, J = 7,2 Hz); 6,97-7,12
(1 H, m); 7,19 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
428
Se empleó
1-(1-ciclooctilmetil-4-metoxicarbonil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenido en el Ejemplo 129 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,20-1,32 (4 H, m); 1,40-1,79 (11 H,
m); 1,99 (2 H, m); 2,13 (2 H, m); 2,30 (2 H, m); 2,79 (4 H, m); 4,15
(2 H, s); 7,06 (3 H, m); 7,64 (1 H, m); 8,41 (1 H, br).
EM-BAR (M+H)^{+}:
372
Se empleó
1-(1-ciclooctilmetil-4-metoxicarbonil-4-piperidil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-benci-midazol-2-ona
obtenido en el Ejemplo 131 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 39.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,21-1,30 (2 H, m); 1,33 (3 H, t, J = 7,2 Hz);
1,40-1,79 (13 H, m); 1,98 (2 H, m); 2,11 (2 H, m);
2,27 (2 H, m); 2,79 (4 H, m); 3,91 (3 H, q, J = 7,2 Hz); 4,16 (2 H,
s); 7,00-7,13 (3 H, m); 7,66 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
400
Una solución de 0,5 ml de dimetilformamida de
36,8 mg de
4-bromo-1-ciclooctil-metilpiperidina
se añadió a una suspensión de 1,0 ml de dimetilformida de 11,2 mg de
1-dimetilamino-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
7,6 mg de hidruro de sodio al 60% y 108 mg de yoduro de potasio a
temperatura ambiente, y la solución se agitó a 150ºC durante 2
horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, a lo que le
siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se eliminó por
destilación el solvente y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de capa fina preparativa [Kiselgel®
60F_{254}, Art. 5744 (fabricada por Merck Co., Ltd), (acetato de
etilo / hexano = 1 / 2)] con lo cual se obtuvieron 0,7 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un líquido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (2 H,
m); 1,38-1,81 (15 H, m); 2,00-2,14
(4 H, m); 2,27-2,50 (2 H, m);
2,96-3,00 (2 H, m); 3,01 (6 H, s); 4,30 (1 H, m);
7,05 (2 H, m); 7,18 (1 H, m); 7,23 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
385
Se adicionaron 0,26 ml de trietilamina y 87
\mul de cloruro de metanosulfonilo a una solución de 10 ml de
acetato de etilo de 0,3 g de
1-[(3RS,4RS)-1-ciclooctilmetil-3-hidroxi-metil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenida en el Ejemplo 42, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Los materiales insolubles se separaron
de la solución de reacción por filtración y el solvente se eliminó
por destilación. El residuo resultante se disolvió en 6 ml de
dimetilformamida y se añadieron al producto así formado 0,11 mg de
cianuro de sodio, a lo que le siguió agitación a 60ºC durante 13
horas. La solución de reacción de dejó enfriar a la temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con agua y
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y el residuo
resultante se separó y se refinó mediante cromatografía de columna
de gel de sílice (cloroformo / metanol = 30 / 1), con lo cual se
obtuvieron 301 mg del compuesto del encabezamiento.
Se adicionaron 32 mg de cloruro de aluminio y 70
mg de azida de sodio a una solución de 2 ml de tetrahidrofurano de
49 mg de
1-[(3RS,4RS)-3-cianometil-1-ciclooctilmetil-4-piperidil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
y la solución se calentó en reflujo durante 10 horas. La solución de
reacción de dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluyó
con acetato de etilo. Se lavó con agua y salmuera saturada, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el
solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(cloroformo / metanol = 50 / 1), con lo cual se obtuvieron 5 mg del
compuesto del encabezamiento en la forma de un sólido incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
0,83-1,75 (19 H, m); 1,80-1,96 (2 H,
m); 2,05 (2 H, t, d = 6,9 Hz); 2,52-2,69 (2 H, m);
2,72-3,02 (2 H, m); 3,06-3,21 (2 H,
m); 3,94-4,26 (3 H, m); 7,12-7,25 (3
H, m); 7,41 (1 H, t, J = 6,9 Hz).
EM-BAR (M+H)^{+}:
452
Se utilizó cloroformiato de etilo para obtener el
compuesto del encabezamiento mediante el mismo método que el del
Ejemplo 13.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (2 H,
m); 1,48 (3 H, t, J = 7,5 Hz); 1,50-1,79 (15 H, m);
2,10 (4 H, m); 2,47 (2 H, m); 3,00 (4 H, m); 4,32 (1 H, m); 4,51 (2
H, q, J = 7,5 Hz); 7,09-7,21 (2 H, m); 7,28 (1 H,
m); 7,92 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
414
Se utilizó
1-(1-ciclooctilmetil-4-piperidil)-3-(2-hidroxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
obtenido en el Ejemplo 30 para obtener el compuesto del
encabezamiento mediante el mismo método que el del Ejemplo 116.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (2 H,
m); 1,15-1,80 (15 H, m); 2,05-2,20
(4 H, m); 2,42 (2 H, m); 3,01 (2 H, m); 4,14 (2 H, m); 4,36 (2 H,
m); 4,60 (1 H, m); 7,15 (3 H, m); 7,29 (1 H, m).
EM-BAR (M+H)^{+}:
429
Ejemplo de referencia
1
Se agregaron 1,4 g de carbonato de sodio y 20 mg
de yoduro de potasio a una solución de 10 ml de ciclohexanol de 2,0
g de
4-amino-1-bencilpiperidina
y 2,4 g de 2-cloro-nitrobenceno, y
la asolución se agitó a 150ºC durante 24 horas. La solución de
reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo. Se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por
destilación, y el residuo resultante se separó y se refinó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo /
\hbox{hexano =} 1 / 10), con lo cual se obtuvieron 2,77 g
del compuesto del encabezamiento en la forma de una substancia
aceitosa amarilla.
Se disolvieron en 60 ml de metanol 2,77 g de
4-(2-nitrofenilamino)-1-bencilpiperidina,
y se adicionaron a la solución formada 500 mg de paladio al 10%
sobre carbón, a lo que le siguió agitación a presión atmosférica y a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3
horas. La solución de reacción se filtró a través de celite, y luego
se concentró el filtrado. A continuación, el residuo resultante se
disolvió en 50 ml de cloroformo, y se adicionaron a la solución así
obtenida 2,2 g de carbonildiimidazol, a lo que le siguió agitación a
temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada,
a lo que le siguió secado sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces,
se eliminó el solvente por destilación, y el residuo resultante se
separó y se refinó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 3), con lo cual se
obtuvieron 1,29 g del compuesto del encabezamiento en la forma de un
sólido blanco.
Se disolvieron 1,2 g de
1-(1-bencil-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en 50 ml de metanol, y se le agregaron a la solución así formada 400
mg de hidróxido de paladio al 20%, a lo que le siguió agitación a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 atm
durante 12 horas. La solución de reacción se filtró a través de
celite, y luego se eliminó el solvente del filtrado por destilación
para obtener 1,0 g del compuesto en la forma de un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,80 (2 H, m); 2,64 (2 H, m); 3,08 (2 H, m); 3,37 (2 H,
m); 3,80 (1 H, br); 4,52 (1 H, m); 6,98 (3 H, m); 7,48 (1 H, m);
10,93 (1 H, brs).
Ejemplo de referencia
2
Se agregaron 6,2 g de carbonato de sodio y 50 mg
de yoduro de potasio a una solución de 50 ml de ciclohexanol de 11,0
g de
4-amino-1-bencilpiperidina
y 10,0 g de
4-cloro-3-nitrotolueno,
y la solución se calentó y agitó a 150ºC durante 41 horas. La
solución de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se
diluyó con acetato de etilo. Se lavó con agua y salmuera saturada, y
se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, se eliminó el
solvente por destilación, y el residuo resultante se separó y se
refinó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato
de etilo / hexano = 1 / 3), con lo cual se obtuvieron 6,2 g del
compuesto del encabezamiento en la forma de una substancia aceitosa
amarilla.
Se disolvieron 6,2 g de
4-(2-nitro-4-metilfenilamino)-1-bencilpiperidina
en un solvente mixto de 60 ml de metanol y 15 ml de
tetrahidrofurano, y se adicionaron a la solución así formada 1,5 g
de paladio al 10% sobre carbón, a lo que le siguió agitación a
presión atmosférica y a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a
través de celite, y luego se concentró el filtrado. A continuación,
el residuo resultante se disolvió en 100 ml de cloroformo, y se
adicionó a la solución así obtenida 4,6 g de carbonildiimidazol, a
lo que le siguió agitación a temperatura ambiente durante 12 horas.
La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua y salmuera saturada, a lo que le siguió secado sobre sulfato de
sodio anhidro. Entonces, se eliminó el solvente por destilación, y
el residuo resultante se separó y se refinó mediante cromatografía
de columna de gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 1 / 3), con
lo cual se obtuvieron 3,6 g del compuesto del encabezamiento en la
forma de un sólido blanco.
Se disolvieron 2,5 g de
1-(1-bencil-4-piperidil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en 100 ml de etanol, y se le agregaron a la solución así formada 800
mg de hidróxido de paladio al 20%, a lo que le siguió agitación a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 atm
durante 12 horas. La solución de reacción se filtró a través de
celite, y luego se eliminó el solvente del filtrado por destilación
para obtener 1,6 g del compuesto en la forma de un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 1,54 (2 H, m); 2,15 (2 H, m); 2,28 (3 H, s); 2,54 (2 H,
m); 3,04 (2 H, m); 3,28 (1 H, br); 4,18 (1 H, m); 6,77 (2 H, m);
7,14 (1 H, m); 10,69 (1 H, br).
Ejemplo de referencia
3
Se agregaron gota a gota 286 \mul de
cloroformiato de etilo a una solución de 5 ml de piridina de 450 mg
de N'-(2.aminofenil)acetohidrazida, y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante una hora y luego se calentó en reflujo
durante 14 horas. El solvente se separó por destilación, y el
residuo resultante se diluyó con cloroformo y agua. La capa acuosa
se lavó con cloroformo, y se filtraron de la capa acuosa los
cristales obtenidos, a lo que le siguió secado a presión reducida,
con lo cual se obtuvieron 167 mg del compuesto del encabezamiento en
la forma de un sólido blanco.
Se suspendieron 200 mg de
1-acetamido-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
en 5 ml de ácido clorhídrico conecentrado, y la solución se agitó a
120ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró para
obtener 167 mg del compuesto en la forma de un sólido blanco.
Se agitaron a presión atmosférica y a temperatura
ambiente durante 30 minutos bajo atmósfera de hidrógeno una
suspensión de 1 ml de ácido acético de 10 mg de hidrocloruro de
1-amino-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona,
20 \mul de formalina al 35% y paladio al 10% sobre carbón. La
solución de reacción se filtró a través de celite, y luego se diluyó
con acetato de etilo. Se lavó con solución acuosa de hidróxido de
sodio 2 N y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces se
eliminó el solvente del filtrado por destilación para obtener 11,2
mg del compuesto en la forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 2,98 (6 H, s); 6,98-7,21 (4 H, m).
El compuesto de la presente invención impide
específicamente la unión de la nociceptina con un receptor de
nociceptina ORL1 y es por lo tanto útil como un analgésico contra
enfermedades acompañadas con dolores tales como dolor canceroso,
dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor
crónico y neuralgia, un aliviador contra la tolerancia a un
analgésico narcótico representado por morfina, un aliviador contra
la dependencia de un analgésico narcótico representado por morfina,
un intensificador de analgésico, un antiobésico, una droga para el
mejoramiento de la función cerebral, un remedio para la
esquizofrenia, un remedio para el mal de Parkinson, un remedio para
la corea, un antidepresivo, un remedio para la diabetes insípida, un
remedio para la poliuria, o un remedio para la hipotensión.
Claims (17)
1. Un compuesto representado por la fórmula
[I]
[en la cual 149
representa un aniilo aromático carbocíclico o de tiofeno o piridina,
que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste
en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino,
un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxilo inferior y un grupo carboxilo; Ar^{2} representa un
grupo carbocíclico aromático, o grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo, que pueden
tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un
grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxilo inferior y un grupo carboxilo; Cy representa un grupo
carbocíclico mono-, bi- o tricíclico alifático que tiene
de 6 a 10 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquinilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior y un grupo
representado por -R^{4}; 150
representa 1,4-piperidinodiílo,
1,3-piperidinodiílo o
1,3-pirrolidinodiílo, que puede tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo representado
por -R^{3}; R^{1} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo
inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo
alquilo inferior-carbamoílo o un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo, o un grupo alquilo
inferior que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un
grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino, un
grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoil-amino, un grupo (alquilo
inferiorcarbamoil)amino, un grupo (di-alquilo
inferior-carbamoil)-amino, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un
grupo alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo y un grupo representado por
-Ar^{2}; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior; R^{3} representa un grupo alquilo inferior que
puede tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en
un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino,
un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonil-amino,
un grupo carbamoil-amino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoiloxilo, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo carbamoílo, un
grupo alquilo inferior-carbamoílo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo, un grupo pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o
pteridinilo, y un grupo representado por -R^{5};
R^{4} representa un grupo alquilo inferior que puede tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo
carbocícliclo aromático, o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo; y R^{5}
representa un grupo alquilo inferior-amino, un grupo
di(alquilo inferior)amino, o un grupo alcoxilo
inferior, que puede tener un grupo carbocíclico aromático, o un
grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo
o pteridinilo; y en
donde:
"alquilo inferior" significa un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alcoxilo inferior" significa un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alquilideno inferior" significa un grupo
alquilideno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alquenilo inferior" significa un grupo
alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"alquinilo inferior" significa un grupo
alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"cicloalquilo inferior" significa un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
"alcoxilo
inferior-carbonilo" significa un grupo
alcoxi-carbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de
carbono].
2. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, que es un compuesto representado por la fórmula
[I-a]:
[en la cual 152 y
Ar^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1;
y
Cy^{10} representa un grupo carbocíclico
alifático mono-, bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10
átomos de carbono, que puede tener un substituyente seleccionado del
grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)-amino y un grupo alcoxilo inferior:
3. El compuesto según se describe en la
reivindicación 2, en el cual el grupo carbocíclico alifático mono-,
bi- o tricíclico de Cy^{10} tiene de 8 a 10 átomos de
carbono.
4. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual 154 es un anillo
carbocíclico aromático que puede tener un substituyente seleccionado
del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo di(alquilo
infeior)amino, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior
y un grupo carboxilo.
5. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual el anillo carbocíclico aromático de
155 es un anillo de benceno.
6. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual el grupo carbocíclico alifático mono-,
bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
de Cy es ciclohexilo.
7. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual el grupo carbocíclico alifático mono-,
bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
de Cy es cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo,
1-ciclooctenilo, 1-ciclononenilo,
1-ciclo-decenilo,
biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-2-ilo,
biciclo[4.4.0]dec-3-ilo,
triciclo[3.2.1.1^{3\text{.}7}]-non-1-ilo
o triciclo[3.3.1.1^{3\text{.}7}]
dec-1-ilo.
8. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual el grupo carbocíclico alifático mono-,
bi- o tricíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
de Cy es ciclooctilo.
9. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual 156 es
1,4-piperidinodiílo,
4-metoxi-carbonil-1,4-piperidinodiílo,
3-metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(metilsulfonil-amino)metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(aminosulfonil-amino)metil-1,4-piperidinodiílo,
3-(carbamoil-amino)metil-1,4-piperidinodiílo,
2-hidroximetil-1,4-piperidinodiílo,
3-hidroximetil-1,4-piperidino-diílo,
3-(1-hidroxietil)-1,4-piperidinodiílo,
3-(1-hidroxipropil)-1,4-piperidinodiílo
o
3-(3-piridil-metiloxi)-metil-1,4-piperidinodiílo.
10. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual 157 es
1,4-piperidinodiílo.
11. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual 158 es
3-metil-1,4-piperidinodiílo
o
3-hidroximetil-1,4-piperidinodiílo.
12. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo amino, un grupo
alquilo inferior-amino, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoil)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxilo inferior, un grupo carbamoiloxilo, un grupo
alquilo inferior-carbamoiloxilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
carboxilo, un grupo alcoxilo inferior-carbonilo, un
grupo carbamoílo, un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo y un grupo representado por
-Ar^{2}.
13. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el cual R^{2} es un átomo de hidrógeno o
metilo.
14. Un proceso de producción para un compuesto
representado por la fórmula [I] según se define en la reivindicación
1, una sal o éster del mismo, en el cual un compuesto representado
por la fórmula [II]:
[en la cual 160
representa un anillo aromático carbocíclico o de tiofeno o de
piridina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo di(alquilo inferior)amino y un grupo alcoxilo
inferior y un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo hidroxilo y un grupo
carboxilo, que pueden estar protegidos; Ar^{2p} representa un
grupo carbocíclico aromático o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo, que pueden
tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo
di(alquilo inferior)amino y un grupo alcoxilo inferior
y un grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino,
un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, que pueden estar
protegidos;
[en la cual Cy^{p} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquinilo inferior, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior y un grupo
representado por -R^{4}, y un grupo amino y un grupo
alquilo inferior-amino que pueden estar protegidos;
L^{1} representa un grupo saliente; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R^{4} representa un grupo
alquilo inferior que puede tener un substituyente seleccionado del
grupo que consiste en un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10
átomos de carbono y un grupo carbocíclico aromático o un grupo
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo
o pteridinilo] para preparar un compuesto representado por la
fórmula
[IV]:
[en la cual 164 ,
165 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente}, y se eliminan los grupos
protectores si es necesario, y en
donde:
"alquilo inferior" significa un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alcoxilo inferior" significa un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alquilideno inferior" significa un grupo
alquilideno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alquenilo inferior" significa un grupo
alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"alquinilo inferior" significa un grupo
alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"cicloalquilo inferior" significa un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
"alcoxilo
inferior-carbonilo" significa un grupo
alcoxi-carbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de
carbono.
15. Un proceso de producción para un compuesto
representado por la fórmula [I] según se define en la reivindicación
1, una sal o éster del mismo, en el cual un compuesto representado
por la fórmula [XVII]:
[en la cual 167
representa un anillo aromático carbocíclico o de tiofeno o de
piridina que puede tener un substituyente seleccionado del grupo que
consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo di(alquilo inferior)amino y un grupo alcoxilo
inferior y un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo hidroxilo y un grupo
carboxilo, que pueden estar protegidos; Ar^{2p} representa un
grupo carbocíclico aromático o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo, que pueden
tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo
di(alquilo inferior)amino y un grupo alcoxilo inferior
y un grupo amino, un grupo alquilo inferior-amino,
un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, que pueden estar
protegidos; R^{1p} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo o un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo, o un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo hidroxilo, un grupo
carboxilo, un grupo carbamoílo o un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, que pueden estar protegidos, o
un grupo alquilo inferior que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior, un grupo
di(alquilo inferior)-carbamoiloxilo, un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo
di(alquilo inferior)carbamoílo y un grupo representado
por -Ar^{2p}, y un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino, un grupo
(alquilo inferior-amino)sulfonilamino, un
grupo (di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo carboxilo, un
grupo carbamoílo y un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, que pueden estar protegidos] se
hace reaccionar con un compuesto represrentado por la fórmula
[XVIII]
[en la cual Cy^{p} representa un
grupo carbocíclico alifático mono-, bi- o tricíclico que
tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que puede tener un substituyente
seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquinilo inferior, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior y un grupo
representado por -R^{4}, y un grupo amino y un grupo
alquilo inferior-amino que pueden estar protegidos;
L^{1} representa un grupo saliente; 169 representa
1,4-piperidinodiílo,
1,3-piperidinodiílo o
1,4-pirrolidinodiílo, que pueden tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilideno inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo di(alquilo
inferior)amino, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alcoxilo
inferior-carbonilo, un grupo di(alquilo
inferior)carbamoílo y un grupo representado por
-R^{3p}, y un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-amino, un grupo hidroxilo, un grupo
carboxilo, un grupo carbamoílo y un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, que pueden estar protegidos;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; R^{3p} representa un grupo alquilo inferior que puede
tener un substituyente seleccionado del grupo que consiste en un
grupo di(alquilo inferior)carbamoiloxilo, un grupo
alcoxilo inferior-carbonilo, un grupo
di(alquilo inferior)-carbamoilo, un grupo
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo
o pteridinilo y un grupo representado por -R^{5p}, y
un grupo amino, un grupo alquilo
inferior-sulfonilamino, un grupo aminosulfonilamino,
un grupo (alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
(di-alquilo
inferior-amino)sulfonilamino, un grupo
carbamoilamino, un grupo (alquilo
inferior-carbamoíl)-amino, un grupo
(di-alquilo
inferior-carbamoíl)amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carbamoiloxilo, un grupo alquilo
inferior-carbamoiloxilo, un grupo carboxilo, un
grupo carbamoílo y un grupo alquilo
inferior-carbamoílo, que pueden estar protegidos;
R^{4} representa un grupo alquilo inferior que puede tener un
substituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo
carbocíclico aromático, o un grupo pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o pteridinilo; y R^{5p}
representa un grupo alquilo inferior-amino que puede
estar protegido, un grupo di(alquilo
inferior)-amino o un grupo alcoxilo inferior, que
pueden tener un grupo carbocíclico aromático o un grupo pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o
pteridinilo] para preparar un compuesto representado por la fórmula
[IV]:
[en la cual 171 ,
172 , Cy^{p}, R^{1p} y R^{2} son sinónimos de
aquéllos descriptos anteriormente}, y se elimina los grupos
protectores si es necesario, y en
donde:
"alquilo inferior" significa un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alcoxilo inferior" significa un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alquilideno inferior" significa un grupo
alquilideno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"alquenilo inferior" significa un grupo
alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"alquinilo inferior" significa un grupo
alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"cicloalquilo inferior" significa un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
"alcoxilo
inferior-carbonilo" significa un grupo
alcoxi-carbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de
carbono.
16. Un antagonista de receptor de nociceptina que
comprende un ingrediente efectivo de un compuesto representado por
la fórmula [I] según se define en la reivindicación 1, una sal o
éster del mismo.
17. Un analgésico, un aliviador contra la
tolerancia a un analgésico narcótico representado por morfina, un
aliviador contra la dependencia de un analgésico narcótico
representado por morfina, un intensificador de analgésico, un
antiobésico, una droga para el mejoramiento de la función cerebral,
un remedio para la esquizofrenia, un remedio para el mal de
Parkinson, un remedio para la corea, un antidepresivo, un remedio
para la diabetes insípida, un remedio para la poliuria, o un remedio
para la hipotensión, que comprende un ingrediente efectivo de un
compuesto representado por la fórmula [I] según se define en la
reivindicación 1, una sal o éster del mismo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15791397 | 1997-05-30 | ||
| JP15791397 | 1997-05-30 | ||
| JP19185997 | 1997-07-02 | ||
| JP19185997 | 1997-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2226129T3 true ES2226129T3 (es) | 2005-03-16 |
Family
ID=26485197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98921842T Expired - Lifetime ES2226129T3 (es) | 1997-05-30 | 1998-05-27 | Derivados de 2-0x0imidazol. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6258825B1 (es) |
| EP (1) | EP0990653B1 (es) |
| JP (1) | JP4366532B2 (es) |
| KR (1) | KR20010020172A (es) |
| CN (1) | CN1258294A (es) |
| AT (1) | ATE276242T1 (es) |
| AU (1) | AU732329B2 (es) |
| CA (1) | CA2291094C (es) |
| DE (1) | DE69826278T2 (es) |
| ES (1) | ES2226129T3 (es) |
| WO (1) | WO1998054168A1 (es) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1679099A (en) | 1998-01-19 | 1999-08-02 | Pfizer Inc. | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists |
| ID29137A (id) * | 1998-07-27 | 2001-08-02 | Schering Corp | Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1 |
| MA26659A1 (fr) | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
| US6340681B1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
| US6984664B2 (en) | 1999-12-06 | 2006-01-10 | Euro-Celtique, S.A. | Tertiary amino compounds having opioid receptor affinity |
| US6686370B2 (en) | 1999-12-06 | 2004-02-03 | Euro-Celtique S.A. | Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity |
| AU1816901A (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-12 | Euro-Celtique S.A. | Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity |
| EP1122257B1 (en) * | 2000-01-05 | 2005-10-12 | Pfizer Inc. | Benzimidazole compounds as ORL1-receptor agonists |
| US6916822B2 (en) | 2000-02-18 | 2005-07-12 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists |
| WO2001072710A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Heterocycle derivatives and drugs |
| WO2002022579A2 (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Sepracor, Inc. | Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof |
| CN1509184A (zh) * | 2001-03-19 | 2004-06-30 | �ձ���ҩ��ʽ���� | 止痒剂 |
| RU2268883C2 (ru) | 2001-04-18 | 2006-01-27 | Эро-Селтик, С.А. | Аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе |
| JP4489354B2 (ja) | 2001-04-18 | 2010-06-23 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | スピロインデンおよびスピロインダン化合物類 |
| KR100628292B1 (ko) | 2001-04-18 | 2006-09-27 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 스파이로파이라졸 화합물 |
| EP1385518B1 (en) | 2001-04-18 | 2008-08-06 | Euro-Celtique S.A. | Benzimidazolone compounds |
| IL158484A0 (en) | 2001-04-18 | 2004-05-12 | Euro Celtique Sa | Nociceptin analogs |
| US20030078278A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-04-24 | Pfizer Inc. | Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor |
| JP4056977B2 (ja) | 2002-03-29 | 2008-03-05 | 田辺三菱製薬株式会社 | 睡眠障害治療薬 |
| ITMI20031349A1 (it) * | 2003-07-01 | 2005-01-02 | Ufpeptides S R L | Antagonisti del recettore nop e loro usi terapeutici. |
| AR045939A1 (es) | 2003-09-25 | 2005-11-16 | Solvay Pharm Bv | Derivados de bencimidazolona y quinazolinona como agonistas de los receptores orl 1 humanos |
| AR045843A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-16 | Solvay Pharm Bv | Derivados de bencimidazolonas y quinazolinonas sustituidas con hidronopol como agonistas en receptores orl 1 humanos |
| US20050228023A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-10-13 | Sri International | Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor |
| US7300947B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-dihydroxyalkyl-substituted 2-oxo-imidazole derivatives |
| AR054816A1 (es) * | 2005-07-13 | 2007-07-18 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de n-dihidroxialquil 2-oxo- imidazol sustituidos |
| ATE429428T1 (de) | 2005-09-30 | 2009-05-15 | Hoffmann La Roche | Indanderivate als antagonisten des mch-rezeptors |
| JP2009525269A (ja) | 2006-01-30 | 2009-07-09 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物 |
| US8093245B2 (en) * | 2006-12-14 | 2012-01-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-amino-1H-pyrimidin-2-one based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
| EP2397477B1 (en) * | 2007-01-16 | 2014-03-05 | Purdue Pharma LP | Heterocyclic-substituted piperidine compounds and the uses thereof |
| BRPI0808025A2 (pt) * | 2007-03-01 | 2014-06-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Composto de benzimidazol e uso farmacêutico do mesmo |
| MY150602A (en) * | 2007-08-31 | 2014-01-30 | Purdue Pharma Lp | Subtituted-quinoxaline-type piperidine compounds and the uses thereof |
| KR101333660B1 (ko) | 2008-07-21 | 2013-11-27 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 치환-퀴녹살린-형 가교-피페리딘 화합물 및 그의 용도 |
| ES2449222T3 (es) | 2008-07-30 | 2014-03-18 | Purdue Pharma Lp | Análogos de buprenorfina |
| TW201016675A (en) * | 2008-09-16 | 2010-05-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof |
| ES2691671T3 (es) * | 2010-06-24 | 2018-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato |
| ES2566828T3 (es) | 2010-09-21 | 2016-04-15 | Purdue Pharma L.P. | Análogos de buprenorfina como agonistas y/o antagonistas del receptor opioide |
| EP2788358B1 (en) | 2011-12-08 | 2018-08-29 | Purdue Pharma LP | Quaternized buprenorphine analogs |
| AR091027A1 (es) | 2012-05-11 | 2014-12-30 | Purdue Pharma Lp | Analogos de benzomorfano y el usos de estos |
| EP2917182B1 (en) | 2012-11-09 | 2018-01-03 | Purdue Pharma LP | Benzomorphan analogs and the use thereof |
| US8969358B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
| CA2948144A1 (en) | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Purdue Pharma L.P. | Benzomorphan analogs and use thereof |
| CN117642389A (zh) * | 2021-07-14 | 2024-03-01 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 |
| CN116496270B (zh) * | 2022-01-27 | 2024-09-24 | 四川大学华西医院 | 一类4-氨基哌啶衍生物及其制备方法和用途 |
| CN115353437B (zh) * | 2022-08-24 | 2024-01-12 | 南京蕃茂生物科技有限公司 | 一种顺-2-甲基-7-十八烯以及顺式-7,8-环氧-2-甲基十八烷的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080328A (en) | 1971-07-13 | 1978-03-21 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof |
| US3989707A (en) * | 1974-06-21 | 1976-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazolinone derivatives |
| JPS51128974A (en) * | 1975-05-01 | 1976-11-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Process for producing piperidylbenzimidazole derivatives |
| JPS5946218B2 (ja) * | 1976-06-26 | 1984-11-10 | ウェルファイド株式会社 | 脂環式誘導体 |
| DK8492D0 (da) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | Lundbeck & Co As H | Behandling af psykoser |
| JP2002515008A (ja) | 1994-10-27 | 2002-05-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ムスカリン・アンタゴニスト |
| US6180649B1 (en) * | 1996-04-19 | 2001-01-30 | Nerosearch A/S | 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity |
-
1998
- 1998-05-27 ES ES98921842T patent/ES2226129T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-27 KR KR1019997009740A patent/KR20010020172A/ko not_active Withdrawn
- 1998-05-27 CA CA002291094A patent/CA2291094C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-27 WO PCT/JP1998/002335 patent/WO1998054168A1/ja not_active Ceased
- 1998-05-27 DE DE69826278T patent/DE69826278T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-27 JP JP50048299A patent/JP4366532B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-27 CN CN98805660A patent/CN1258294A/zh active Pending
- 1998-05-27 US US09/424,114 patent/US6258825B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-27 AT AT98921842T patent/ATE276242T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 AU AU74532/98A patent/AU732329B2/en not_active Ceased
- 1998-05-27 EP EP98921842A patent/EP0990653B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7453298A (en) | 1998-12-30 |
| AU732329B2 (en) | 2001-04-12 |
| DE69826278T2 (de) | 2005-11-10 |
| EP0990653B1 (en) | 2004-09-15 |
| WO1998054168A1 (en) | 1998-12-03 |
| CA2291094C (en) | 2008-02-26 |
| ATE276242T1 (de) | 2004-10-15 |
| DE69826278D1 (de) | 2004-10-21 |
| EP0990653A4 (en) | 2001-04-11 |
| EP0990653A1 (en) | 2000-04-05 |
| CN1258294A (zh) | 2000-06-28 |
| KR20010020172A (ko) | 2001-03-15 |
| US6258825B1 (en) | 2001-07-10 |
| JP4366532B2 (ja) | 2009-11-18 |
| CA2291094A1 (en) | 1998-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2226129T3 (es) | Derivados de 2-0x0imidazol. | |
| US12162872B2 (en) | Cycloalkylurea derivative | |
| EP1221443B1 (en) | Substituted imidazolidinone derivatives | |
| AU2003214503B2 (en) | Tropane derivatives as CCR5 modulators | |
| JPWO1998054168A1 (ja) | ２−オキソイミダゾール誘導体 | |
| DE60201859T2 (de) | Pharmazeutische Verwendung von N-Carbamoylazol-Derivate | |
| DE602004010708T2 (de) | Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen | |
| US20190270741A1 (en) | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors | |
| MX2014011373A (es) | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2. | |
| ES2249237T3 (es) | Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor orl1. | |
| JPWO2002085890A1 (ja) | ベンズイミダゾロン誘導体 | |
| WO1999055674A1 (en) | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| US12122763B2 (en) | Substituted piperidines for androgen receptor degradation | |
| TW201240987A (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
| US11352357B2 (en) | Cycloalkylurea derivative | |
| US20070185157A1 (en) | Tropane derivatives useful in therapy | |
| WO2002057265A1 (en) | Compounds substituted with bicyclic amino groups | |
| CA2713412A1 (en) | Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA2870527A1 (en) | Nitrogenated bicyclic aromatic heterocyclic compound | |
| JP2000169476A (ja) | ４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−含窒素複素環式化合物 | |
| WO2000034280A1 (en) | 4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds | |
| JPWO2000031061A1 (ja) | ２−オキソイミダゾール誘導体 | |
| WO2000031061A1 (en) | 2-oxoimidazole derivatives | |
| JPWO2000034280A1 (ja) | ４−オキソイミダゾリジン−２−スピロ−含窒素複素環式化合物 | |
| OA17143A (en) | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors |