BRPI0616663A2

BRPI0616663A2 - composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto

Info

Publication number: BRPI0616663A2
Application number: BRPI0616663-6A
Authority: BR
Inventors: Per I Arvidsson; Erwan Arzel; Jeremy Burrows; Helena Gybaeck; Tobias Rein; Didier Rotticci; Peter Siderman
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-10-03
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2011-06-28
Also published as: SA06270365B1; ZA200802637B; CA2624869A1; US20080255106A1; EP1934217A4; AR057525A1; KR20080057334A; TW200800984A; AU2006297889A1; IL189945A0; WO2007040439A1; JP2009510162A; CN101321754A; NO20082054L; UY29823A1; EP1934217A1

Abstract

COMPOSTO E UMA BASE LIVRE OU UM SAL, SOLVATO OU SOLVATO DE UM SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a novos compostos da fórmula I como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato do seu sal, um processo para a sua preparação e novos intermediários usados neste, formulações farmacêuticas contendo os ditos compostos terapeuticamente ativos e ao uso dos ditos compostos ativos na terapia.

Description

"COMPOSTO E UMA BASE LIVRE OU UM SAL, SOLVATO OUSOLVATO DE UM SAL DO MESMO FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UMCOMPOSTO, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMCOMPOSTO"

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a novos compostos dafórmula I, como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou solvato do seu sal, à formulações farmacêuticas contendo os ditoscompostos e ao uso dos ditos compostos na terapia. A presente invençãoainda diz respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula Ie a novos intermediários usados neste.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A glicogeno sintase cinase-3 (GSK3) é uma serina/treoninaproteína cinase composta de duas isoformas (a e β), que são codificadas porgenes distintos mas são altamente homólogas com o domínio catalítico. AGSK3 é altamente expressada no sistema nervoso central e periférico. AGSK3 fosforila diversos substratos incluindo tau, β-catenina, glicogenosintase, piruvato desidrogenase e fator de início de alongamento 2b (eIF2b). ainsulina e os fatores de crescimento ativam a proteína cinase B, que fosforila aGSK3 no resíduo de serina 9 e o inativa.

Demências do mal de Alzheimer (AD) e taupatias

O AD é caracterizado pelo declínio cognitivo, disfimçãocolinérgica e morte neuronal, emaranhamentos neurofibrilares e placas senisque consistem de depósitos de amilóide-β. A seqüência destes eventos em ADnão está claro, mas acredita-se que estejam relacionados. A glicogeno sintasecinase 3 β (GSK^) ou Tau (τ) que fosforila a cinase seletivamente fosforila aproteína associada com microtúbulo τ em neurônios em locais que sãohiperfosforilados em cérebros com AD. A proteína τ hiperfosforilada temafinidade com relação aos microtúbulos e acumula como filamentos hélicosem pares, que são os componentes principais que constituem osemaranhamentos neurofibrilares e os filamentos de neuropila nos cérebroscom AD. Isto resulta na despolimerização de microtúbulos, que leva à mortede axônios e à distrofia neurítica. Os emaranhados neurofibrilares sãoconsistentemente observados em doenças, tais como AD, esclerose lateralamiotrófica, parkinsonismo-demência de Gaum, degeneração corticobasal,demência pugilística e trauma da cabeça, síndrome de Down, parkinsonismopós-encefalático, paralisia supranuclear progressiva, doença de Niemann-Picke doença de Pick. Além das culturas himpocampais amilóides-β a primáriasresultarem na hiperfosforilação de τ e um estado semelhante a filamentoshélicos em pares por intermédio da atividade de GSK3P, seguido pelainterrupção de transporte axonal e morte neuronal (Imahori and Uchida., J.Biochem 121:179-188, 1997). O GSK3p preferivelmente rotula osemaranhados neurofibrilares e mostrou ser ativo em pré-emaranhados deneurônios em cérebros com AD. Os níveis de proteína de GSK3 também sãoaumentados em 50 % no tecido cerebral de pacientes com AD. Além disso, oGSK3P fosforila a piruvato desidrogenase, uma enzima chave no caminhoglicolítico e evita a conversão do piruvato a acetil-Co-A (Hoshi et al., PNAS93:2719-2723, 1996). O acetil-Co-A é crítico para a síntese de acetilcolina,um neurotransmissor com funções cognitivas. Desta maneira, a inibição deGSK3P pode ter efeitos benéficos na progressão bem como os déficitscognitivos associados com o mal de Alzheimer e outras doenças referidas acima.

Doenças Neurodegenerativas Crônicas e Agudas

A ativação mediada pelo fator de crescimento do caminhoPI3K/Akt mostrou desempenhar um papel chave na sobrevivência neuronal. aativação deste caminho resulta na inibição de GSK3p. Estudos recentes (Bhatet al., PNAS 97: 11074-11079 (2000)) indicam que a atividade GSK3p éaumentada em modelos celular e de animal de neurodegeneração tal como aisquemia cerebral ou a perda do fator de crescimento subseqüente. Porexemplo, a fosforilação de sítio ativo foi aumentada em neurônios vulneráveisà apoptose, um tipo de morte celular habitualmente considerada ocorrer emdoenças degenerativas crônicas e agudas tais como Mal de Alzheimer, Mal deParkinson, esclerose amiotrófica lateral, Doença de Huntington e demência doHIV, acidente vascular isquêmica e trauma de cabeça. O lítio foineuroprotetor na inibição da apoptose em células e no cérebro em doses queresultaram na inibição de GSK3p. Assim os inibidores de GSK3P podem serúteis na atenuação do curso de doenças neurodegenerativas.

Distúrbios Bipolares (BD)

Os Distúrbios Bipolares são caracterizados pelos episódiosmaníacos e episódios depressivos. O lítio tem sido usado para tratar BD combase nos seus efeitos estabilizadores de humor. A desvantagem do lítio é ajanela terapêutica estreita e o perigo de dosagem excessiva que pode levar àintoxicação com lítio. A descoberta recente de que o lítio inibe GSK3 emconcentrações terapêuticas têm incitado a possibilidade de que esta enzimarepresenta um alvo chave da ação do lítio no cérebro (Stambolic et al., Curr.Biol. 6: 1664-1668, 1996; Klein e Melton; PNAS 93: 8455-8459, 1996). Ainibição de GSK3P pode ser portanto de relevância terapêutica no tratamentode BD assim como nos pacientes AD que têm distúrbios afetivos.

Esquizofrenia

GSK3 está envolvido nas cascatas de transdução de sinal deprocessos celulares múltiplos, particularmente durante o desenvolvimentoneural. Kozlovsky et al (Am J Psychiatry Maio de 2000; 157(5): 831-3)descobriram que os níveis de GSK3p foram 41 % mais baixos nos pacientesesquizofrênicos do que em pacientes de comparação. Este estudo indica que aesquizofrenia envolve a patologia de neurodesenvolvimento e que aregulagem de GSK3 anormal pode desempenhar um papel na esquizofrenia.Além disso, os níveis de β-catenina reduzidos foram relatados em pacientesque exibem a esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9: 1379-1383 (1998)).

Diabetes

A insulina estimula a síntese de glicogênio em músculosesqueletais por intermédio da desfosforilação e assim a ativação da glicogêniosintase. Sob condições de repouso, a GSK3 fosforila e inativa a glicogêniosintase por intermédio da desfosforilação. A GSK3 também é superexpressada em músculos de pacientes diabéticos do Tipo II (Nikoulina et al.,Diabetes Fev de 2000; 49(2): 263-71). A inibição de GSK3 aumenta aatividade da glicogênio sintase diminuindo deste modo os níveis da glicosepela sua conversão para glicogênio. A inibição da GSK3 portanto pode ser derelevância terapêutica no tratamento da diabete Tipo I e Tipo II e daneuropatia diabética.

Perda de Cabelo

GSK3 fosforila e degrada β-catenina. A β-catenina é um efetordo caminho para a síntese de ceratonina. A estabilização de β-catenina podeser levada a aumentar o desenvolvimento de cabelo. Camundongos queexpressam uma β-catenina estabilizada pela mutação de sítios fosforiladospelo GSK3 passam por um processo que se parece com a morfogênese capilarde novo (Gat et al., Cell 25 de Nov de 1998; 95 (5): 605-14)). Os novosfolículos formaram glândulas sebáceas e papila dérmica, normalmenteestabelecidos apenas na embriogênese. Assim, a inibição de GSK3 podeoferecer tratamento para a calvície.

Contraceptivos orais

Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod Jun de 2000; 62 (6): 1647 -54) relataram que GSK3 é alto em esperma capaz de mover-se versus imóvel.A imunocitoquímica revelou que GSK3 está presente no flagelo e na porçãoanterior da cabeça do esperma. Estes dados sugerem que GSK3 poderia serum elemento chave subjacente ao início da motilidade no epidídimo e aregulagem da função de esperma maduro. Os inibidores de GSK3 podem serúteis como contraceptivos para os homens.

Distúrbios relacionados como o ossoFoi mostrado que os inibidores de GSK3 poderiam ser usados

para o tratamento de distúrbios relacionados com o osso. Isto foi debatido porexemplo, em Tobias et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, Fev de2002, pp 41-56.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é fornecer compostos tendoum efeito inibidor seletivo em GSK3 bem como ter uma boabiodisponibilidade. Conseqüentemente, a presente invenção fornece umcomposto da fórmula I:

A presente invenção diz respeito a um composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que;

R1 é selecionado de hidrogênio, halo, CN, NO2, alquila Ci.3,haloalquila Ci.3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc5 CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri eC(O)Rj;

R2eR4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila Ci.3, haloalquila Ci.3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;

R3eR5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C 1.3 e haloalquila C 1.3;

R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, alquila C1-6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila Cue, alquila C1-6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A;ou

R6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.

Ra é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituída com um ou mais alcóxiC1-3;

Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila, a dita alquila C1-6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituída com um ou mais ORa ou NRaRe ou

Rb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3 e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmenteoxidado a -SO2-;

Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci^ e haloalquila, a dita alquila C1-6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa ou

Rd e Re podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C1-3;

Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;

Ri é alquila C 1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, é opcionalmente substituído com um ou mais ORa;

Rj é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN;

A é halo, CN, ORa ou NRbRc;

como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também diz respeito a um composto dafórmula I:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que;

R1 é hidrogênio, halo, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquila C1.3,ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri ou C(O)Rj;

R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila Cu3, haloalquila C1.3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;

R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;

R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 and heteroarila, a dita alquila C1-6 e heteroarila opcionalmentesubstituído com um ou mais A;

Ra é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-

Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila, a dita alquila C1-6 ou haloalquila opcionalmentesubstituído com um ou mais OR ou NRaRe OU

Rb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C1-3;

Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila, a dita alquila C1-6 ou haloalquila opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa; ou

Rd e Re podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C1-3;

Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-

R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais ORa;

R1 é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN;A é halo, CN, ORa ou NRbRc;

uma forma de realização da presente invenção fornece umcomposto da fórmula I, em que

R1 é hidrogênio, haloalquila Cm, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh ou SO2Ri;

R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquila C1-3, ORa, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORh e SO2Ri;

R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ehaloalquila C 1-3;

Ra é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

Rb e Rc são independentemente selecionados de alquila C1-6 ehaloalquila ou

Rb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC 1-3, a dita alquila C 1-3 ou haloalquila C 1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C 1-3;

Rh é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;

R1 é alquila C 1-3 ou haloalquila C 1-3;

A é halo, CN, ORa ou NRbRc;como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável.uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que

R1 é hidrogênio, haloalquila C1, SO2NRbRc5 C(O)NRbRc,CH2NRbRc ou SO2Ri;

R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,haloalquila C1.3, CH2ORh e SO2Ri;

R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ehaloalquila C1-3;

R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio ealquila C1-6, a dita alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais A;

Ra é alquila C1-3;

Rb e Rc são independentemente alquila C 1.6; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um alquila C 1.3;Rh é haloalquila Ci.3;R1 é alquila C 1.3;A é ORa;

Ainda, em uma outra forma de realização, a presente invençãofornece um composto da fórmula I, em que

R1 é selecionado de hidrogênio, alquila C 1.3, haloalquila C 1.3,ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;

R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, alquila C1.3, haloalquila Cw, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;

R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C 1.3 e haloalquila C 1.3;

R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6, alquila Ci_6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila Ci.6, alquila Ci.6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais Aou

R6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1.3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1.3 ou haloalquila Ci_3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.

Ra é hidrogênio, alquila Ci_3 ou haloalquila C1.3, a dita alquilaCi_3 ou haloalquila C1.3, é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;

Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6 e haloalquila, a dita alquila Ci_6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituída com um ou mais ORa ou NRaRe OU

Rb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci_3 ou haloalquilaC1.3, a dita alquila C1.3 ou haloalquila Ci_3, é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1.3 e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmenteoxidado a -SO2-;

Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci^ e haloalquila, a dita alquila Ci_6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa ou

Rd e Re podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci_3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1.3 ou haloalquila Ci„3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C 1.3;

Rh é hidrogênio, alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1.3, é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;

R1 é alquila C 1.3 ou haloalquila C 1.3, a dita alquila C 1.3 ouhaloalquila Ci_3, é opcionalmente substituído com um ou mais ORa;

Rj é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1.3, ORa, halo ou CN;

A é halo, CN, ORa ou NRbRc;

Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que

R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila C 1.3, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, SO2Ri e SO2RbRc;

R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, haloalquila Cu3, ORa, CH2NRbRc, CH2ORh e SO2Ri;

R3eR5 são independentemente selecionados de hidrogênio ouhaloalquila C 1.3;

R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6, alquila Ci_6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila Ci_6, alquila Ci_6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A;ou

R6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila Cn3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.

Ra é alquila C1-3;

Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila ou

Rb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3 e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmenteoxidado a -SO2-;

R é haloalquila C1-3,

R é alquila C1-3;

Ri é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN;

A é halo, CN ou ORa,como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção,

R e Rsão hidrogênio.

Uma outra forma de realização da presente invenção forneceum composto da fórmula I, em que

R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila C1-3, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, SO2Ri e SO2RbRc;

R2eR4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, haloalquila Cn3, ORa, CH2NRbRc, CH2ORh e SO2Ri;

R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,opcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila Cn3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.

Ra é alquila C1-3;

R é haloalquila C1-3,

R é alquila C1-3;

De acordo com uma forma de realização da presente invenção,

R e Rsão hidrogênio.

R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila C1-3, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, SO2R1 e SO2RbRc;

R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, alquila C1-6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila C1-6, alquila C1-6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais Aou

R6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.

Ra é alquila C1-3;

Rh é haloalquila C1-3;

Ri é alquila C1-3;

A é halo, CN ou ORa,

como uma base livre ou um sal, sólvato ou solvato de um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável.

Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um composto da fórmula I, em que R6 e R7 são independentementeselecionados de hidrogênio e alquila C1-6, a dita alquila C1-6 é substituída comum ORa e Ra é alquila C 1.3. Ainda, de acordo com uma outra forma derealização da presente invenção, a dita alquila Ci_6 é propila e Ra é metila.

De acordo com uma outra forma de realização da presenteinvenção, dita alquila Cw alquila em R6 ou R7 é alquila C 1.3 arila. Ainda deacordo com uma outra forma de realização a dita Alquila C 1.3 arila émetilfenila.

A presente invenção também diz respeito a compostosselecionados de:

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{3-[(2,2,3,3-

tetrafluoropropoxi)metil] fenil} -3H-imidazo [4,5 -b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de 2-[3-Fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de 2-[3-Metóxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de 2-{4-[(l,l-Dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3 -Metoxipropil)-2- [4-(piperidin-1 -ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]pirídino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-

il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de 2-{4-[(Dipropilamino)sulfonil]fenil}-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;

Cloridreto de 2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;N-Ciclopentil-8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-

triazabiciclo[4.3.0]nona-l,3,5,7-tetraeno-5-carboxamida;

N-(3-Metoxibenzil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida e

3-[4-({2- [4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il} carbonil)piperazin-1 -il]propanonitrila;

A presente invenção também diz respeito a um compostoselecionado de:7-Cloro-2-[2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]pirídina;

7-Cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2- {3 - [(2,2,3,3 -tetrafluoropropoxi)metil] fenil} -3H-imidazo[4,5-b]piridina;

4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;

7-Iodo-2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5-b]piridina;

4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;

ácido 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico;

7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]pirídina;

7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2- [3 -fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b] piridina;

7-Cloro-2- [3 -metóxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3 -(trifluorometil)fenil] -3 H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2- {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo [4,5 -b] piridina;

7-Cloro-2-{4-[(l, 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2- [3 -(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5-b]piridina;

7-Cloro-2- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)metil] fenil} -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina;

4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dipropilbenzeno-sulfonamida;

7-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;

7-Cloro-2- [3 -(metilsulfonil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina e

8- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -2,7,9-triazabiciclo [4.3.0]nona-l,3,5,7-tetraeno-5-carboxilato de metila.

Estes compostos que seguem os compostos são úteis comointermediários na preparação de compostos de acordo com a Fórmula I:

Estão listadas abaixo as definições de vários termos usados norelatório descritivo e reivindicações para descrever a presente invenção.

Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui tanto cadeiareta quanto ramificada bem como grupos alquila cíclicos. O termo alquila C1.3tendo de 1 a 3 átomos de carbono e pode ser, mas não é limitado a, metila,etila, n-propila, i-propila ou ciclopropila. O termo alquila Ci_6 tendo de 1 a 6átomos de carbono e pode ser, mas não é limitado a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neo-pentila, n-hexila, i-hexila, ciclopentila ou cicloexila.

O termo "alcóxi C 1.3" inclui tanto cadeia reta quantoramificadas. O termo "alcóxi C1^" tendo de 1 a 3 átomos de carbono e podeser, mas não é limitado a, metóxi, etóxi, n-propóxi ou i-propóxi.

O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromoe iodo.

O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila, definidocomo acima, em que um ou diversos dos hidrogênio substituintes foramsubstituídos com substituintes halogênios, em que o termo halogênio édefinido como acima.O termo "arila" refere-se a um sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendopelo menos um anel aromático insaturado. O "arila" pode ser fundido com umanel de cicloalquila C5.7 para formar um sistema de anel de hidrocarbonetobicíclico. Exemplos e os valores adequados do termo "arila", mas nãolimitando-se, são fenila, naftila, indanila ou tetralinila.

O termo "alquila Ci_6 arila", inclui grupos alquilarila tantosubstituídos quanto não substituídos, que podem ser substituídos no alquilae/ou arila e pode ser, mas não limitado a, benzila, metilfenila ou etilfenila.

Como usado neste, "heteroarila" refere-se a um heterocicloaromático tendo pelo menos um membro de anel de heteroátomo, tal comoenxofre, oxigênio ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem sistemasmonocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Osexemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila (isto é,piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é,furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila,pirrolila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila,pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila,benzotienila, purinila, carbazolila, fluorenonila, benzimidazolila, indolinila eoutros. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila tem de 1 a cercade 20 átomos de carbono e em outras formas de realização de cerca de 3 acerca de 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupoheteroarila contém de 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6átomos que formam o anel. Em algumas formas de realização, o grupoheteroarila ou heteroaromático tem de 1 a cerca de 4, de 1 a cerca de 3 ou 1 a2 heteroátomos. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ouheteroaromático tem 1 heteroátomo.

O termo "anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendoum ou mais heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O ou S"refere-se a um anel heterocíclico mono ou bicíclico que pode ser saturado ouparcialmente saturado que pode conter opcionalmente uma função carbonila eque pode ser, mas não é limitado a, azetidinila, imidazolidinila, imidazolinila,morfolinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, pirazolidinila, pirazolinila,pirrolidinila, pirrolinila, l-metil-l,4-diazepano, tetra-hidropiranila outiomorfolinila. No caso onde o anel heterocíclico contém um heteroátomoselecionado de S ou N, estes átomos podem estar, opcionalmente em umaforma oxidada, tal como SO ou SO2.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado do composto dainvenção é, por exemplo, um sal de adição ácida, por exemplo, um ácidoinorgânico ou orgânico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitáveladequado dos compostos da invenção é um sal de metal alcalino, um sal demetal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica que produz umcátion fisiologicamente aceitável.

Alguns compostos da fórmula I pode ter centros isoméricosestereogênicos e/ou geométricos (isômeros E e Z) e deve ser entendido que ainvenção abrange todas os tais diastereoisômeros e isômeros geométricosóticos.

A presente invenção diz respeito ao uso de compostos dafórmula I como definido anteriormente bem como aos sais destes. Os saispara o uso nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamenteaceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos dafórmula I.

Deve ser entendido que a presente invenção diz respeito aqualquer uma e a todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.

Um objetivo da invenção é fornecer os compostos da fórmula Ipara o uso terapêutico, especialmente os compostos que são úteis para aprevenção e/ou tratamento de condições associadas com a glicogeno sintasecinase-3 (GSK3) em mamíferos incluindo o homem. Particularmente, oscompostos da fórmula I apresentando uma afinidade seletiva para GSK-3.

Métodos de Preparação

Um outro aspecto da presente invenção fornece um processopara a preparação de um composto da fórmula I como uma base livre ou umsal farmaceuticamente aceitável deste. Por toda a seguinte descrição de taisprocessos é entendido que, quando apropriado, os grupos de proteçãoadequados serão adicionados a e subseqüentemente removido dos váriosreagentes e intermediários de uma maneira que será facilmente entendido poruma pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica. Os procedimentosconvencionais usando-se tais grupos de proteção bem como os exemplos degrupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999.

Será estimado que certos dos vários substituintes de anel noscompostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações desubstituição aromática padrão ou gerados pelas modificações de grupofuncional convencional antes de ou seguindo imediatamente o processomencionado acima e como tais estão incluídos no aspecto do processo dainvenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução deum substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução desubstituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Osreagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidosna técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituiçãoaromáticas incluem a introdução de um grupo nitro usando-se ácido nítricoconcentrado, a introdução de um grupo acila usando-se, por exemplo, umhaleto de acila e ácido de Lewis (tais como tricloreto de alumínio) sob ascondições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando-se umhaleto de alquila e ácido de Lewis (tais como tricloreto de alumínio) sob ascondições de Friedel Crafts e a introdução de um grupo halogênio. Osexemplos particular de modificações incluem a redução de um grupo nitro aum grupo amino, por exemplo, pela hidrogenação catalítica com umcatalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídricocom aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.

Métodos de Preparação de Intermediários

Os processos para a preparação dos intermediários, em que R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rb e Rc são, a não ser que especificado de outramaneira, definido como na fórmula I, compreende o seguinte:

<formula>formula see original document page 23</formula>

(i) Condensação de diamina II com um ácido carboxílico dotipo III para dar um intermediário IV pode ser realizado por

(a) Primeiro, reagir II e III na presença de um catalisadoradequado, por exemplo, hexafluorofosfato o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio, em um solvente, tal como acetonitrila, dimetil formamida ouuma mistura destes. Uma base adequada, tal como N,N-diisopropiletilaminapode ser usada na reação, que pode ser usada em uma temperatura na faixa de0 °C a +20° C.

(b) Segundo, aquecer o intermediário resultante em um ácidoorgânico adequado, tal como ácido acético, em uma temperatura na faixa de+150° C a +200° C usando-se um banho de óleo ou um forno de microondas.

<formula>formula see original document page 23</formula>

(ii) Conversão de um composto do tipo IV em um cloreto dotipo V pode ser atingido por (a) primeiro, reagir IV com um oxidanteapropriado, por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, em um solventeadequado, por exemplo, ácido acético, em uma temperatura na faixa de +20°C a +30° C; (b) segundo, reação do intermediário formado com oxicloreto defósforo puro em uma temperatura na faixa de +100° C a +150° C usando-seum banho de óleo ou um forno de microondas.

<formula>formula see original document page 24</formula>

(iii) Hidrólise de um éster do tipo Va (V, em que R1 é CO2R eem que R é metila) ao ácido correspondente VI pode ser realizada pela reaçãocom uma base adequada, tal como lítio, sódio ou hidróxido de potássio oucarbonato de potássio, em misturas de água e um co-solvente adequado, porexemplo, tetra-hidrofurano ou metanol, em uma temperatura na faixa de +20°C a +120° C usando-se um banho de óleo ou um forno de microondas.

<formula>formula see original document page 24</formula>

(iv) Formação de uma amida do tipo VIII a partir do ácidocorrespondente VI e uma amina VII pode ser realizado pela reação de VI eVII na presença de um catalisador adequado, por exemplo, hexafluorofosfatode o-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio, em um solvente, tal comoacetonitrila, dimetil formamida ou uma mistura destes. Uma base adequada,tais como Ν,Ν-diisopropiletilamina pode ser usada na reação, que pode serrealizada em uma temperatura na faixa de O0 C a +20° C. Alternativamente,uma solução de VI em um solvente, tal como dimetil acetamida pode serprimeiro reagido com l,r-carbonilbis(lH-imidazol) em uma temperatura nafaixa de +80° C a +120° C e depois reagido com a amina VII em umatemperatura na faixa de +100° C a +150° C, usando-se um banho de óleo ouum forno de microondas.

<formula>formula see original document page 25</formula>

(v) Um composto do tipo VIII podem ser transformados emum composto do tipo IX pela reação com um agente de reação adequada, porexemplo, borano, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, emuma temperatura na faixa de O0 C a +60° C.

<formula>formula see original document page 25</formula>

(vi) Um composto do tipo V podem ser transformados noiodeto correspondente X por (a) primeiro, tratamento com HCl em umsolvente adequado tal como éter dietílico para dar o sal de cloridreto e (b)segundo, reação do sal com NaI em um solvente adequado, por exemplo,acetonitrila, em uma temperatura na faixa de +150° C a +175° C usando-seum banho de óleo ou um forno de microondas.

<formula>formula see original document page 25</formula>(vii) Um composto do tipo Va ou Xa pode ser convertido emuma carboxamida do tipo XII pela reação com uma amina XI de acordo como seguinte (em que R é alquila, por exemplo, metila ou etila).

(a) na presença de um catalisador adequado, por exemplo,PdCl2(dppf), co-reagentes de amina adequados, tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e imidazol e molibdênio hexacarbonila, areação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como THF peloaquecimento a uma temperatura na faixa de +125° C a +175° C em um fornode microondas;

(b) na presença de um catalisador adequado, por exemplo,Pd(OAc)2/l,3-bis(difenilfosfmo)propano ou PdCl2(BINAP), a reação éconduzida em uma autoclave sob uma pressão de monóxido de carbono de 1 a5 bar, em um solvente adequado, tal como dioxano e em uma temperatura nafaixa de+80° C a+120° C.

<formula>formula see original document page 26</formula>

(viii) Hidrólise de um éster do tipo XII ao ácidocorrespondente XIII pode ser realizado descrito acima para a conversão de Vaa VI.

Métodos de Preparação de Produtos Finais

Um outro objetivo da invenção são processos para apreparação de um composto da fórmula geral I, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, Rb e Rc são, a não ser que especificado de outra maneira, definido comona fórmula I, compreende:<formula>formula see original document page 27</formula>

(i) Um composto do tipo V ou X pode ser ligado com umaamina XI para dar um composto do tipo I como descrito acima para a reaçãode Va ou Xa com XI para dar XII.

<formula>formula see original document page 27</formula>

(ii) Um éster do tipo XII podem ser transformados em umcomposto do tipo Ia (I, A=CONRbRc) por (a) primeiro, aquecimento nítidocom uma amina VII em uma temperatura na faixa de +180° C a +220° Cusando-se um banho de óleo ou um forno de microondas e (b) segundo, apóso esfriamento, adicionar um catalisador adequado tal como hexafluorofosfatoo-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio e continuando a reação emuma temperatura na faixa de 0°C a +20°C.

<formula>formula see original document page 27</formula>

(iii) A copulação de um ácido carboxílico do tipo XIII comuma amina do tipo VII para dar Ia pode ser realizada como descrito acimapara a preparação de VIII de VI e VII.

Conseqüentemente, em um aspecto da presente invenção, éfornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula I, emque R1, R2, R3, R4, R5, R6, R75 Rb e Rc são, a não ser que especificado de outramaneira, definidos como na fórmula I, que compreende:

(i) copulação carbonilativa catalisada por metal de umcomposto do tipo V ou X com uma amina XI, usando-se molibdêniohexacarbonila ou gás monóxido de carbono, opcionalmente com co-reagentede amina adicionado.

(ii) Um éster do tipo XII pode ser ligado com uma amina VIIpara dar um composto do tipo Ia (I, A=CONRbR0) aquecendo-se primeiro oXII com a amina pura VII e depois adicionar um catalisador adequado econtinuar a reação.

(iii) Formação de uma amida do tipo Ia também pode serrealizada pela reação de um ácido carboxílico do tipo XIII com uma amina dotipo VII, na presença de um catalisador adequado, opcionalmente com umabase de amina adicionada. Alternativamente, o ácido XIII pode ser primeiroreagido com uma agente ativador e depois reagido com a amina.

O sal clorídrico de um composto da fórmula I pode ser obtidoa partir de um composto fórmula I pelo tratamento com ácido clorídrico emuma faixa de temperatura entre 0o C e +25° C, em um solvente adequado talcomo diclorometano, tetra-hidrofurano ou mistura de diclorometano/metanol.

Métodos Gerais

Todos os solventes usados foram de grau analítico e ossolventes anidros comercialmente disponíveis foram rotineiramente usadospara as reações. As reações foram tipicamente realizadas sob uma atmosferainerte de nitrogênio ou argônio.

Os espectros de 1H, 19F e 13C NMR foram registrados em 400MHz para próton, 376 MHz para flúor-19 e 100 MHz para carbono-13, emum Espectrômetro de RMN Varian Unity+ 400 equipado com uma cabeça desonda de 5 mm BBO com Z-gradientes ou um espectrômetro de RMN BrukerAvance 400 equipado com uma cabeça de sonda de fluxo inverso duplo de 60μΐ com Z-gradientes ou um espectrômetro de RMN Bruker DPX400 equipadocom uma cabeça de sonda de 4 núcleos equipado com Z-gradientes ou umespectrômetro de RMN Bruker Avance 600 equipado com uma cabeça desonda de 5 mm BBI com Z-gradientes. A não ser que especificamenteobservado nos exemplos, os espectros foram registrados em 400 MHz parapróton, 376 MHz para flúor-19 e 100 MHz para carbono-13. Os seguintessinais de referência foram usados: a linha média de DMSO-d6 δ 2,50 (1H), δ39,51 (13C); a linha média de CD3OD δ 3,31 (1H) ou δ 49,15 (13C), CDCl3 δ7,26 ( 1Η) e a linha média de CDCl3 δ 77,16 (13C) (a não ser que indicado deoutra maneira).

Os espectros de massa foram registrados em um Waters LCMSque consiste de um Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996 e umespectrômetro de massa de pólo quádruplo simples ZQ. O espectrômetro demassa foi equipado com uma fonte de íon de eletropulverização (ESI) operadaem um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem capilar foi de 3 kV avoltagem de cone foi de 30 V. O espectrômetro de massa foi submetido àvarredura entre m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. Asseparações foram realizadas em Waters X-Terra MS C8 (3,5 μιη, 50 ou 100mm χ 2,1 mm i.d.) ou um ACE 3 AQ (100 mm χ 2,1 mm i.d.) obtido doScantecLab. Taxas de fluxo foram reguladas a 1,0 ou 0,3 ml/minuto,respectivamente, a temperatura da coluna foi ajustada a 40° C. um gradientelinear foi aplicado usando-se um sistema de fase móvel neutro ou ácido,começando em 100 % A (A:95:5 0,1M de NH4OAciMeCN ou 95:5 de 8 mMde HCOOH:MeCN) finalizando em 100 % de B (MeCN).

Alternativamente, os espectros de massa foram registrados emum sistema Waters LC-MS (Sample Manager 2777C, bomba binária de 1525μ, 1500 Column Oven, ZQ, PDA2996 e detector ELS5 Sedex 85). ASeparação foi realizada usando-se uma coluna Zorbax (C8, 3,0 χ 50 mm, 3μπι). Um gradiente linear de 4 minutos foi usado começando em 100 % A (A:95:5 10 mM de NH4OAciMeOH ) e finalizando em 100 % de B (MeOH). OZQ foi equipado com uma fonte de íon APPI/APCI combinada e submetida àvarredura no modo positivo entre m/z 120-800 com um tempo de varredura de0,3 s. O repulsor APPI e a coroa APCI foram ajustados a 0,86 kV e 0,80 μΑ,respectivamente. Além disso, a temperatura de dessolvatação (300° C), gás dedessolvatação (400 L/Hr) e o gás de cone (5 L/Hr) foram constantes tantopara o modo APCI quanto para o APPI.

Alternativamente, espectros de massa foram registrados emum Waters LCMS que consiste de um Módulo de Separações Alliance 2690,Detector de Absorbância Waters 2487 Dual 1 (220 e 254 nm) e umespectrômetro de massa de pólo quádruplo simples Waters ZQ. Oespectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon deeletropulverização (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. Avoltagem capilar foi de 3 kV a voltagem de cone foi de 30 V. O espectrômetrode massa foi submetido à varredura entre m/z 97-800 com um tempo devarredura de 0,3 ou 0,8 s. As separações foram realizadas em um ChromolithPerformance RP-18e (100 χ 4,6 mm). Um gradiente linear foi aplicadocomeçando em 95 % A (A: 0,1 % de HCOOH (aq.)) finalizando em 100 % B(MeCN) em 5 minutos. Taxa de fluxo: 2,0 ml/minuto.

O aquecimento por microondas foi realizado em uma cavidadede microondas de modo simples Creator or Smith Synthesizer produzindoirradiação contínua a 2450 MHz.

As análises de HPLC foram realizadas em um sistema AgilentHPlOOO que consiste de Desgaseificador a Vácuo G1379A Micro, Bombabinária G1312A, auto amostrador de placa G1367A Well, Compartimento decoluna termofixo G1316A e detector de série de diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 3,0 χ 100 mm, 3,5 μιτι. A temperatura da coluna foiajustada a 40° Cea taxa de fluxo a 1,0 ml/minuto. O detector de série dediodo foi submetido à varredura 210 a 300 nm, a largura da etapa e do picoforam ajustados a 2 nm e 0,05 minuto, respectivamente. Um gradiente linearfoi aplicado, começando em 100 % A (95:5 10 mM de NH4OAciMeCN) efinalizando em 100 % de B (B: acetonitrila), em 4 minutos.

Um procedimento de trabalho típico após a reação consistiu deextração do produto com um solvente, tal como acetato de etila, lavando-secom água seguido pela secagem da fase orgânica em MgSO4 ou Na2SO4,filtração e concentração da solução a vácuo.

A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placasde TLC Merck (gel de sílica 60 F2S4) e o UV visualizou os pontos. Acromatografia cintilante foi realizada em um Combi Flash® Companion™usando-se colunas cintilantes de fase normal RediSep™. Os solventes típicosusados para a cromatografia cintilante foram misturas declorofórmio/metanol, diclorometano/metanol, heptano/acetato de etila,clorofórmio/metanol/amônia (aq.) e diclorometano/metanol/amônia (aq.). Ascolunas trocadoras de íon SCX foram realizadas em colunas Isolute®. Acromatografia através das colunas trocadoras de íon foram tipicamenterealizadas em solventes tais como o metanol ou amônia a 10 % em metanol.

A cromatografia preparativa foi realizada em uma HPLC deautopurificação Waters com um detector de série de diodo. Coluna: XTerraMS C8, 19 χ 300 mm, 10 μπι. Gradientes rigorosos com MeCN/(95:5 0,1MNH4OAcMeCN) foram usados em uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto.Alternativamente, a purificação foi atingida em uma HPLC semi-preparativaShimadzu LC-8A com um detector de UV-vis.-Shimadzu SPD-IOA equipadocom uma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μιη, 100 mm χ 19 mm). Osgradientes rigorosos com MeCN/0,1 % de ácido trifluoroacético em MilliQWater foram usados em uma taxa de fluxo de 10 ml/minuto.A formação de sais de cloridreto dos produtos finais foramtipicamente realizados pela dissolução em solvente ou misturas de solventes,tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, diclorometano/metanol, seguidopela adição de 1M de HCl em éter dietílico.

As seguintes abreviações foram usadas:

<table>table see original document page 32</column></row><table>NH4OAc acetato de amônio;

Pd(OAc)2 diacetato de paládio;

PdCl2(dppf)*DCM cloreto de (l,l'-bis(difenilfosfino)-

ferroceno)paládio (II) aduto de diclorometano;

Pd(dppf)Cl2 cloreto de 1, r-bis(difenilfosfino)-ferroceno

paládio (II);

PdCl2(BINAP) dicloreto de 2,2'-bis(difenilfosfina)-l,r-binaftil

paládio (II)

POCl3 oxidicloreto de fósforo

r.t. temperatura ambiente;

THF tetra-hidrofurano.

Os materiais de partida usados estiveram disponíveis a partirde fontes comerciais ou preparados de acordo com os procedimentos daliteratura e tiveram dados experimentais de acordo com aqueles relatados. Oseguinte é um exemplo de um material de partida que foi preparado:

2-(Benzilóxi)-4-cloro-3-nitropirídina: Arvanitis, A.G., et al,Bioorganic & Medicinal CHemistry Letters, 2003, 13, 125-128.

Os compostos foram denominados usando-se ACD/Name,versão 8.08, software da Advanced Chemistry Development, Inc.(ACD/Labs), Toronto ON5 Canada, www.acdlabs.com, 2004 ou usando-seOpeneye lexichem versão 1.4 (Copyright © 1997-2006 OpenEye ScientificSoftware, Santa Fe, New México) para gerar o nome IUPAC.

Os seguintes métodos gerais de A a F, os grupos R', R e Rjsão usados independentemente para indicar a diversidade de substituiçãodentro de cada estrutura. A identidade de R1, R2 e R3 estará clara para umapessoa habilitada na técnica com base nos materiais de partida eintermediários para cada exemplo específico. Por exemplo, no Exemplo 1,que refere-se ao método geral B, Bl é 7-cloro-2-[2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina tal que R1 é 2-trifluorometil-, B2 é 7-iodo-2-[2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina e B3 é 3-metoxipropilaminatal que R2 é hidrogênio e R3 é 3-metoxipropil-.

Método geral A

<formula>formula see original document page 34</formula>

O ácido A2 (1,0 equiv.) e HBTU (1,0 equiv.) foramdissolvidos em uma mistura de MeCN/DMF (8:2) sob atmosfera deargônio. (i-Pr)2NEt (3,0 equiv.) foi adicionado às gotas e então 2,3-diaminopiridina Al (1,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi entãovertida em uma solução saturada de NaHCOs e o produto foi extraído comEtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (aq.), água ecloreto de amônia saturada (aq.). A camada orgânica foi secada (Na2SO4),filtrada e evaporada a vácuo a produzir um produto bruto, que foi diluídoem HOAc. A solução foi agitada a +180° C por 10 minutos em um reatorde microondas. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente eusada na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. m-CPBA (4,0equiv.) foi adicionado à solução de ácido acético de imidazopiridina A3 e amistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Asolução foi evaporada a vácuo e Et2O foi adicionado. A mistura foi filtradae o N-óxido, que precipitou, foi lavado com Et2O. O sólido foi entãosecado a vácuo durante a noite a +40° C. Uma suspensão do sólido emPOCl3 foi aquecida em um reator de microondas por 10 minutos a +120° C.

A solução foi concentrada a vácuo e basificada com NaHCO3 saturado(aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foisecada (Na2SO4), filtrada e evaporada a vácuo a produzir um sólido brutoque foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.Método geral B

<formula>formula see original document page 35</formula>

A imidazopiridina Bl (1,0 equiv.) foi colocada em suspensãoem THF e IM de HCl em éter foi adicionado lentamente. Os solventes foramremovidos a vácuo e o sal resultante foi secado a +60° C a vácuo. O sal foimisturado com iodeto de sódio (10 equiv.) e acetonitrila foi adicionada. Amistura de reação foi agitada a +160° C por 10 minutos em um reator demicroondas. Após esfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida emuma solução de Na2S2O3 (10 %) e NaHCO3 saturado (aq.). O produto foiextraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada econcentrada a vácuo para produzir o iodoimidazopiridina B2 como umproduto bruto.

A iodoimidazopiridina B2 (1,0 equiv.) foi misturada com umaamina B3 (4,0 equiv.), DBU (3,0 equiv.), imidazol (0,5 equiv.), Mo(CO)6 (1,0equiv) e PdCl2(dppf)*DCM (0,1 equiv.) em THF. A mistura de reação foiaquecida a +150° C por 15 minutos em um reator de microondas. Após esfriarem temperatura ambiente o solvente foi evaporado a vácuo. O produto brutofoi diluído em MeOH e pré-purificado com uma coluna SCX (resinatrocadora de íon), seguido pela purificação por HPLC preparativo. Apósextração com EtOAc, secagem (Na2SO4) e filtração, o solvente foi evaporadoa vácuo para produzir um sólido. Este sólido foi dissolvido em THF e IM deHCl em éter foi adicionado. O produto sal de cloridreto foi produzido apósevaporação do solvente a vácuo.

Método geral C

<formula>formula see original document page 35</formula>(i-Pr)2NEt (3,0 equiv.) foi adicionado para uma suspensão deácido benzóico Cl (1,0 equiv.), a amina C2 (1,2 equiv.) e HBTU (1,2 equiv.)em MeCN (5mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambientepor 30 minutos. O NaHCO3 saturado (aq.) foi adicionado e o produtoprecipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado. O produtofoi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Método geral D

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma solução do ácido Dl (1 eq) em CCI4 (30 ml) foi agitada a+80°C. AIBN (50 mg) foi adicionado. Bromo (1 eq) foi adicionado às gotasem 5h. Após o esfriamento até a temperatura ambiente o solvente foiremovido sob vácuo a produzir uma substância de bromo bruto D2.

A Morfolina (2,0 ml) foi adicionada para uma suspensão desubstância bruta D2 em THF (100 ml) e a mistura foi agitada em refluxo por 2horas. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e o solventeevaporado sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em NaOH de IN desolução aquosa (50 ml) e esta solução foi extraída com CHCl3 três vezes. Acamada aquosa foi acidificada ao pH 1 com HCl aquoso concentrado. Estasolução foi concentrada sob vácuo a 15 ml e então filtrada. O sal obtido D3foi secado sob vácuo por 15 horas.Método geral E

<formula>formula see original document page 37</formula>

2,3-Diamino-4-cloropiridina El (preparado de acordo comEP0420237) (143 mg, 1,0 mmol) e o ácido amino E2a-i (1,0-1,1 mmol) foramdissolvidos em POCl3 (15 ml) em um frasco de microondas de 20 ml. Amistura de reação foi agitada a +150°C por 30 minutos em um reator demicroondas. Após esfriar, o solvente foi removido sob vácuo. Uma soluçãosaturada de NaHCO3 foi adicionada e esta solução foi extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi secada durante Na2SO4 filtrada e evaporada sob vácuo aproduzir E3a-i como um produto bruto.

Procedimento geral para amidação:

A imidazopiridina E3a-i (1,0 equiv.) foi colocada emsuspensão em THF e IN de HCl em éter foi adicionado lentamente. Ossolventes foram removidos a vácuo e o sal resultante foi secado a +60° C avácuo. O sal foi misturado com NaI (10 equiv.) e MeCN foi adicionado. Amistura de reação foi agitada a +160° C por 10 minutos em um reator demicroondas. Após esfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida emuma solução de Na2S2O3 (10 %) e NaHCO3 saturado (aq.). O produto foiextraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO^, filtrada econcentrada a vácuo a produzir a iodoimidazopiridina E4a-i como um produtobruto.

Esta iodoimidazopiridina E4a-i (1,0 equiv.) foi misturada com3-metoxipropilamina (4,0 equiv.), DBU (3,0 equiv.), imidazol (0,5 equiv.)Mo(CO)6 (1,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 equiv.) em THF. A mistura de reaçãofoi aquecida a +150° C por 15 minutos em um reator de microondas. Apósesfriar em temperatura ambiente o solvente foi evaporada a vácuo. O produtobruto foi diluído em MeOH e pré-purificado com uma coluna SCX (resinatrocadora de íon), seguido pela purificação por HPLC preparativo. Apósextração com EtOAc, secagem (Na2SO^ e filtração o solvente foi evaporadoa vácuo a produzir um sólido. Este sólido foi dissolvido em THF e IN de HClem éter foi adicionado. O composto do título E5 a-i foi produzido apósevaporação do solvente a vácuo.

Método geral F

<formula>formula see original document page 38</formula>

A imidazopiridina Fl (1,0 equiv.) foi colocada em suspensãoem THF e IN de HCl em éter foi adicionado lentamente. Os solventes foramremovidos a vácuo e o sal resultante foi secado a +60° C a vácuo. O sal foimisturado com NaI (10 equiv.) e CH3CN foi adicionado. A mistura de reaçãofoi agitada a +160° C por 10 minutos em um reator de microondas. Apósesfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em uma solução deNa2S2O3 (10 %) e NaHCO3 saturado (aq.).

O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foisecada (Na2SO^, filtrada e concentrada a vácuo a produzir aiodoimidazopiridina F2 como um produto bruto.

A iodoimidazopiridina F2 (1,0 equiv.) foi misturada com 3-metoxipropilamina (4,0 equiv.), DBU (3,0 equiv.), imidazol (0,5 equiv.)Mo(CO)6 (1,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (0,1 equiv.) em THF. A mistura de reaçãofoi aquecida a +150° C por 15 minutos em um reator de microondas. Apósesfriar em temperatura ambiente o solvente foi evaporada a vácuo. O produtobruto foi diluído em MeOH e pré-purificado com uma coluna SCX (resinatrocadora de íon), seguido pela purificação por HPLC preparativo. Apósextração com EtOAc, secagem (Na2SO4) e filtração o solvente foi evaporadoa vácuo a produzir um sólido. Este sólido foi dissolvido em THF e IN de HClem éter foi adicionado. O composto do título foi produzido após evaporaçãodo solvente a vácuo.

EXEMPLOS DE TRABALHO

Abaixo seguem diversos exemplos não limitantes doscompostos da presente invenção.

Exemplo 1

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 39</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando-se 7-cloro-2-[2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (45 mg, 0,15 mmol, obtido do Exemplo l(a)) e 3-metoxipropilamina (55 mg, 0,62 mmol), produzindo 19 mg (30 %) docomposto do título.

1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,82 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,09-8,00(m, 2 H), 7,98-7,87 (m, 3 H), 3,63-3,56 (m, 2 H), 3,53 (t, J - 6,1 Hz, 2 H),3,35 (s, 3 H), 1,98-1,92 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -60,21(s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+l).EXEMPLO 1 (A) 7-CLORO-2-[2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL] -3 H-IMIDAZO [4,5 -B]PIRIDINA

<formula>formula see original document page 40</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando-se 2,3-diaminopiridina (0,272 g, 2,5 mmoles) e ácido 2-(trifluorometil)benzóico (0,475 g, 2,5 mmoles). Após purificação por HPLCpreparativo, o composto do título foi produzido em 0,545 g (73 %) derendimento.

MS (ESI) m/z 298 (M+l).

Exemplo 2

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 40</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando-se 7-cloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (80 mg, 0,27 mmol, obtido do Exemplo 2(a)) e 3-metoxipropilamina (65 mg, 0,73 mmol), produzindo 8 mg (7 %) do compostodo título.

1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,68 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,37 (s, 3 H), 2,02-1,96 (m, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CD3 OD) δ ppm -64,82 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+l).<formula>formula see original document page 41</formula>

Exemploimidazo [4,5 -b]piridina

2 (a) 7-Cloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando-se 2,3-diaminopiridina (0,272 g, 2,5 mmoles) e ácido 3-(trifluorometil)benzóico (0,475 g, 2,5 mmoles), produzindo um rendimentobruto de 0,545 g (73 %).

MS (ESI) m/z 298 (M+l).

Exemplo 3

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 41</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando-se 7-cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (80 mg, 0,27 mmol, obtido do Exemplo 3 (a)) e 3-metoxipropilamina (61 mg, 0,68 mmol), produzindo 14 mg (20 %) docomposto do título.

1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,70 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,51 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,64 (t, J =6,9 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,12-1,82 (m, 2 H); 19FRMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -65,09 (s, 3 F); MS (ESI) m/z 379 (M+l).Exemplo 3 (a) 7-Cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridina

<formula>formula see original document page 42</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando-se 2,3-diaminopiridina (0,272 g, 2,5 mmoles) e ácido 4-(trifluorometil)benzóico (0,475 g, 2,5 mmoles), produzindo um rendimentobruto de 0,514 g (69 %).

MS (ESI) m/z 298 (M+l).

Exemplo 4

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 42</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral B usando-se 7-cloro-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,103 g, 0,27 mmol, obtido do Exemplo 4(a)) e 3-metoxipropilamina (82 mg, 0,912 mmol), produzindo 30 mg (20 %) docomposto do título.

1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,71 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,78-7,67 (m, 2 H),6,45-5,98 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,10-3,89 (m, 2 H), 3,68-3,59 (m, 2 H),3,58-3,51 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,05-1,87 (m, 2 H);

19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -127,23 - -128,61 (m, 2F), -142,10 (d, J = 52,8 Hz, 2 F); MS (ESI) m/z 374 (M+l).Exemplo 4 (a) 7-Cloro-2- {3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando-se 2,3-diaminopiridina (0,272 g, 2,5 mmoles) e ácido 3-[2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)metil]benzóico (0,665 g, 2,5 mmoles). Apóspurificação com HPLC preparativo, o composto do título foi produzido em0,217 g (23 %) de rendimento.

MS (ESI) m/z 374 (M+l).

Exemplo 5

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 43</formula>

A mistura do produto a partir da preparação de 7-iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,366 mmol, obtido doExemplo 5(f)) foi misturado com 3-metoxipropan-l-amina (5 ml), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (9 mg, 0,022 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018mmol) em 1,4-dioxano em uma autoclave purgada com nitrogênio seguidopor monóxido de carbono (g). O recipiente foi pressurizado a 5 bar commonóxido de carbono (g) e aquecido a +100° C por 2 horas. A mistura dereação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de terradiatomácea, e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado porHPLC preparativo, que produziu o produto como uma base. O sal decloridreto foi preparado dissolvendo-se a base em CH2Cl2ZMeOH (9:1) e IMHCl em Et2O foi adicionado até a precipitação formar-se. O sal de cloridretofoi coletado por filtração e secado, produzindo 69 mg (37 %) do composto dotítulo.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 11,85 (m, 1H), 8,51 (d, J = 5,1Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 5,1Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,01-3,75 (m, 4 H), 3,61-3,45 (m, 4 H),3,28 (s, 3 H), 3,27-3,23 (m, 2 H), 3,16 (s, 1 H), 3-15-3,09 (m, 2 H), 1-97-1,78(m, 2 H); MS (APPI) m/z 410 (M+l).

Exemplo 5(a) Benzoato de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metila

(i-Pr)2NEt (24 ml, 138 mmoles) foi adicionado para umasuspensão de piridino-2,3-diamina (5,0 g, 45,9 mmoles), éster monometílicode ácido tereftálico (8,26 g, 45,9 mmoles) e HBTU (20,9 g, 55,0 mmoles) emMeCN (200 ml) e uma mistura de reação foi agitada em temperatura ambientepor 1 hora. Um precipitado que formou-se foi coletada e lavada com MeCN.O sólido foi distribuído em frascos de microondas com HOAc (4 ml) eaquecido a +200° C por 5 minutos. O precipitado do produto em temperaturaambiente, filtrado, lavado com HOAc e MeCN e secado para produzir 9,6 g(83 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 254 (M+l).

Exemplo 5(b) Benzoato de 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metila

<formula>formula see original document page 44</formula>

Benzoato de 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metila (8,3 g,32,8 mmoles, obtido do Exemplo 5(a)) e m-CPBA (70 %, 22 g, 98,4 mmoles)em HOAc foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foievaporado a vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOH. O sólido foimisturado com POCI3 e aquecido em um reator de microondas a +120° C porminutos. Após o esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foivertida em mistura de gelo/água e o precipitado que formou-se foi coletado,lavado com água e secado, produzindo o composto do título em 8,0 g (85 %)de rendimento.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,46-8,39 (m, 2 H), 8,34 (d, J =5,3 Hz, 1 H), 8,17-8,10 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,90 (d, 3 H); MS(ESI) m/z 288 (M+l).

Exemplo 5(c) Ácido 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico

Uma mistura de 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila (7,7 g, 26,8 mmoles, obtido do Exemplo 5(b)) ehidróxido de lítio (6,0 g, 250 mmoles) em THF/água(9:l) foi aquecido emreator de microondas a +120° C por 10 minutos. Após o esfriamento até atemperatura ambiente a mistura foi feita neutra usando-se 2M HCl (aq.). Oprecipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir o compostodo título em 7,0 g (96 %) de rendimento.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,23 (d,J = 5,3 Hz5 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 5,3 Hz, 1 H); MS(APPI) m/z 274 (M+l).

Exemplo 5 (d) 7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<formula>formula see original document page 45</formula>O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral C usando-se ácido 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico(1,0 g, 3,66 mmoles, obtido do Exemplo 5(c)) e morfolina (0,38 g, 4,39mmoles), produzindo um rendimento bruto de 1,67 g. O produto foi usadosem purificação adicional na etapa seguinte.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,30 (d,J = 5,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,80-3,20(m, 8 H);

MS (APPI) m/z 343 (M+l).

Exemplo 5(e) 7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b] piridina

<formula>formula see original document page 46</formula>

O complexo de Borano-THF (1M, 20 ml) foi adicionado a 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,7 g, 4,9mmoles, obtido do Exemplo 5(d)) em temperatura ambiente. Após agitar-seem temperatura ambiente por 45 minutos, MeOH (200 ml) foi adicionado àsgotas a uma mistura de reação e uma mistura foi agitada por 2 horas emtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo, produzindo umcomposto do título bruto em 1,0 g (67 %) de rendimento. O produto bruto foiusado na etapa seguinte sem purificação adicional.

MS (APPI) m/z 329 (M+l).

Exemplo 5(f) 7-Iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<formula>formula see original document page 46</formula>7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,120 g, 0,366 mmol, obtido do Exemplo 5(e)) foi dissolvido emCH2Cl2ZMeOH (9:1, 5 ml), e HCl (1M em Et2O, 2 ml) foi adicionado seguidopela adição de Et2O até a precipitação formar-se. O sólido foi coletado porfiltração e secado. O cloridreto foi misturado com iodeto de sódio (0,549 g,3,66 mmoles) e MeCN 10 (ml) e aquecido em um reator de microondas a+160° C por 10 minutos. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (100 ml) e lavadacom Na2S2Os (10 %, aq.) e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4),filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo remanescente foi uma mistura docomposto do título e material de partida. Uma mistura foi usada na etapaseguinte sem purificação adicional.

MS (APPI) m/z 421 (M+l).Exemplo 6

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 47</formula>

A base do composto do título foi preparada de acordo com ométodo geral C mas com a exceção que a mistura de reação foi diluída comCH2Cl2 (50 ml) antes da extração. Usando-se ácido 4-(7-{[(3-metoxipropil)amino]carbonil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico (50mg, 0,141 mmol, obtido do Exemplo 6(a)) e N-metilpiperazina (17 mg, 0,169mmol) a base do composto do título foi obtida, o qual foi então purificado porHPLC preparativo. O sal de cloridreto foi preparado dissolvendo-se a base emCH2Cl2/MeOH (9:1) e IM HCl em Et2O foi adicionado até a precipitaçãoformar-se. O sal de cloridreto foi coletado por filtração e secado, produzindo18 mg (25 %) do composto do título.

1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,66 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,44 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,64 (t, J =6,8 Hz, 2 H), 3,80-3,39 (m, 8 H), 3,37 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H),2,10-1,88 (m, 2 H).

MS (ESI) m/z 437 (M+l).

Exemplo 6(a) Ácido 4-(7-{[(3-Metoxipropil)amino]carbonil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico

<formula>formula see original document page 48</formula>

4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila(obtido do Exemplo 5(b)) (0,200 g, 0,697 mmol), R,S- (BINAP)PdCl2(0,084 g, 0,105 mmol), 3-metoxipropan-l-amina (10 ml) e 1,4-dioxano (50ml) foram misturados em uma autoclave purgada com nitrogênio seguidopor monóxido de carbono (g). O recipiente foi pressurizado a 5 bar commonóxido de carbono (g) e aquecido a +100° C por 48 horas. A mistura dereação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através deterra diatomácea e o solvente foi evaporado a vácuo. O produto bruto ehidróxido de lítio (0,200 g, 8,3 mmoles) foram misturados emTHF/água(9:l, 4 ml) e aquecido em um reator de microondas a +120° C por10 minutos. Após o esfriamento até a temperatura ambiente a mistura dereação foi ajustada ao pH neutro com 2M de HCl. O sólido precipitado foicoletado por filtração, para produzir 0,157 g (63 %) do composto do título.

MS (ESI) m/z 355 (M+l).Exemplo 7

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

A base do composto do título foi preparado de acordo com o5 método geral C usando-se ácido 4-(7-{[(3-metoxipropil)amino]carbonil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzóico (obtido do Exemplo 6(a)) (50 mg, 0,141mmol) e morfolina (15 mg, 0,169 mmol). Um produto da base foi purificadopor HPLC preparativo, e o sal de cloridreto foi preparado dissolvendo-se abase em CH2Cl2/MeOH (9:1) e IM de HCl em Et2O foi adicionado até aprecipitação formar-se. O sal de cloridreto foi coletado por filtração e secado,produzindo 17 mg (24 %) do composto do título.

= 8,3 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,65 (t, J =6,8 Hz, 2 H), 3,89-3,60 (m, 6 H), 3,57 (q, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,49 (m, 2 H),3,37 (s, 3 H), 2,08-1,91 (m, 2 H);

1H RMN (CD3OD) δ ppm 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,37 (d, JMS (ESI) m/z 424 (M+l).Exemplo 8

Cloridreto de 2-[3-Fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamidaO composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 8(b)) (262 mg, 0,60 mmol), dando27 mg (9 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 11,44 (s, 1 H), 9,50 (s,1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,30 (t, 2 H), 8,13 -7,90 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 4,48 (s, 2H), 3,94 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,03-1,76 (m, 2 H), 19F RMN(376 MHz, DMSOd6) δ ppm -113,48 (s, 1 F), MS (ESI) m/z 428(M +1).

Exemplo 8 (a) Cloridreto do ácido 3-Fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)benzóico

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D usando-se ácido 3-fluoro-4-metilbenzóico (2,31 g, 15,0 mmoles),dando 2,5 g (60 % de rendimento) do composto do título.MS (APPI) m/z 240 (M +1).

Exemplo 8(b) 7-Cloro-2-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<formula>formula see original document page 50</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se cloridreto do ácido 3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)benzóico(obtido do Exemplo 8(a)) (302 mg, 1,1 mmol), dando 220 mg (63 % derendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 347 (M+l).Exemplo 9

Cloridreto de 2-[3-Metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 51</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-[3-metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 9(b)) (150 mg, 0,33 mmol), dando20 mg (12 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,68 (d, 1 H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,75 - 7,54 (m, 1 H), 4,51 (s, 2H), 4,12 (s, 3 H), 4,06 (d, 2 H), 3,85 (t, 2 H), 3,64 (t, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 3,47(d, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 1,99 (m, 2 H), MS (ESI) m/z 440 (M +1).

Exemplo 9 (a) Cloridreto do ácido 3-Metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)benzóico

<formula>formula see original document page 51</formula>

O composto do título foi preparado a partir de éster de 3-metoxi-4-bromometilbenzóico metílico de acordo com o procedimentodivulgado no WQ9725033A1.Exemplo 9 (b) 7-Cloro-2-[3-metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se cloridreto do ácido 3-metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)benzóico (obtido do Exemplo 9(a)) (288 mg, 1,0 mmol), dando 256mg (71 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 359 (M+l).

Exemplo 10

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 52</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 10(b)) (195 mg, 0,40 mmol),dando 22 mg (10 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,84 (s, 1 H), 8,72 (d, 1H), 8,65 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,17- 3,83 (m, 4H), 3,65 (t, 2 H), 3,59 (t, 2 H), 3,51 (s, 4 H), 3,37 (s, 3 H), 2,10 -1,85 (m, 2H).

MS (ESI) m/z 478 (M+l).Exemplo 10 (a) Cloridreto do ácido 4-(Morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)benzóico

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral D usando-se ácido 4-metil-3-trífluorometilbenzóico (3,49 g, 14,54mmoles), dando 2,5 g (54 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 290 (M+l).

Exemplo 10 (b) 7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridina

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se cloridreto do ácido 3-trifluorometil-4-(morfolin-4-ilmetil)benzóico (obtido do Exemplo 10(a)) (358 mg, 1,1 mmol), dando 301mg (76 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 397 (M+l).

Exemplo 11

Cloridreto de N-(3 -Metoxipropil)-2- [4-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 53</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (obtido do Exemplo 1 l(a)) (66 mg, 0,145 mmol), dando 6 mg (9 %de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,32 (s, 1 H), 9,53 (s,1 H), 8,83- 8,30 (m, 3 H), 8,03 (d, 2 H), 7,85 - 7,68 (m, 1 H), 3,76 - 3,42 (m, 4H), 3,22 (t, 2 H), 2,14-1,78 (m, 2 H), 1,74 - 1,57 (m, 4 H), 1,26 (d, 2 H), MS(ESI) m/z 444 (M+1).

Exemplo 11(a) 7-Cloro-2-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se ácido 4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)benzóico (255 mg, 1,0mmol), dando 65 mg (18 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 363 (M+l).

Exemplo 12

Cloridreto de N-(3 -Metoxipropil)-2- {4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 54</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 12(a)) (110 mg, 0,23 mmol),dando 13 mg (10 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10,83 (s, 1 H), 9,48 (t,1 H), 8,64 (d, 2 H), 8,55 (d, 1 H), 8,02 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 3,85 (d, 2 H),3,28 (s, 3H), 3,17 (d, 2 H), 2,87 - 2,68 (m, 6 H), 1,90 (m, 2 H), MS (ESI) m/z473 (Μ +1).

Exemplo 12(a) 7-Cloro-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil} -3H-imidazo [4,5 -b]piridina

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se ácido 4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]benzóico (284 mg,1,0 mmol), dando 195 mg (50 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 392 (M+l).

Exemplo 13

Cloridreto de 2-{4-[(l,l-Dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com ométodo geral E usando-se 7-cloro-2-{4-[(l,l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido a partir do Exemplo13(a)) (120 mg, 0,25 mmol), dando 3 mg (2 % de rendimento) docomposto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,58 (s, 1 H), 8,46 (d, 1H), 8,32 (d, 2 H), 7,76 - 7,64 (m, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,62 - 3,44(m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,20 (brs, 4H), 3,12-2,69 (brs, 4 H), 2,00-1,72 (m, 2H); MS (ESI) m/z 458 (M +1).Exemplo 13 (a) 7-Cloro-2-{4-[(l,l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se ácido 4-[(l,l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]benzóico (269mg, 1,0 mmol), dando 235 mg (62 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 377 (M+l).Exemplo 14

Cloridreto de N-(3 -Metoxipropil)-2- [4-(piperidin-1 -ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 56</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 14(a)) (120 mg, 0,29 mmol), dando 14 mg (10% de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,51 (s, 1 H), 9,55 (s,1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,41 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 7,74 (d, 1 H), 4,36 (d, 2 H),3,37 - 3,30 (m, 4 H), 3,29 (s', 3 H), 2,88 (s, 2 H), 1,97 - 1,83 (m, 2 H), 1,83 -1,75 (m, 4 H), 1,74-1,61 (m, 2 H), MS (ESI) m/z 408 (M+l).Exemplo 14(a) 7-Cloro-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se ácido 4-(piperidin-l-ilmetil)benzóico (220 mg, 1,0 mmol),dando 239 mg (73 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 327 (M+l).

Exemplo 15

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 57</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (obtido do Exemplo 15a) (120 mg, 0,28 mmol), dando 19 mg (14 %de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 8,61 (d, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, 1 H), 7,88 (t, 2 H), 7,78 (t, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,15- 3,94 (m, 2H), 3,94-3,75 (m, 2 H), 3,65 (t, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 3,48 (d, 2 H), 3,38 (s, 3 H),2,11-1,86 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 410 (M +1).Exemplo 15 (a) 7-Cloro-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo [4,5 -b]piridina

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se ácido 3-(morfolin-4-ilmetil)benzóico (232 mg, 1,05 mmol),dando 180 mg (55 % de rendimento) do composto do título.

MS (APPI) m/z 329 (M +1).

Exemplo 16

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se 7-cloro-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 16(a)) (100 mg, 0,23 mmol),dando 10 mg (8 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,54 (s, 1 H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,86 - 7,57 (m, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 2,82 (s, 4H), 2,02-1,76 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 421 (M +1).

Exemplo 16(a) 7-Cloro-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridinaO composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral E usando-se ácido 3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]benzóico (234 mg, 1,0mmol), dando 215 mg (63 % de rendimento) do composto do título.

MS (ESI) m/z 342 (M+1).

Exemplo 17

Cloridreto de 2-{4-[(Dipropilamino)sulfonil]fenil}-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando-se 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,Ν-dipropilbenzenossulfonamida (obtido do Exemplo 17(a)) (220 mg, 0,56mmol), dando 34 mg (12 % de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 14,31 (s, 1 H), 9,53 (s,1 H), 8,70 - 8,34 (m, 3 H), 8,03 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 3,73 - 3,38 (m, 4 H),3,28 (s, 3 H), 3,21- 2,94 (m, 4 H), 2,01-1,71 (m, 2 H), 1,61 - 1,29 (m, 4 H),0,83 (t, 6 H), MS (ESI) m/z 474 (M +1).

Exemplo 17(a) 4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dipropilbenzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando-se 2,3-diaminopiridina (272 mg, 10,0 mmoles) e ácido 4-[(dipropilamino)sulfonil]benzóico (2,85 g, 10,0 mmoles) dando 1,83 g (46%); MS (APPI) m/z 393 (M +1).Exemplo 18

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3 H-imidazo [4,5 -b]piridino-7-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando-se 7-cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 18(a)) (220 mg, 0,56 mmol), dando 16 mg (4% de rendimento) do composto do título.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,49 (s, 1 H), 8,59 (d, 2H), 8,55 (d, 1 H), 8,16 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 3,71 - 3,46 (m, 4 H), 3,34 - 3,30(m, 3 H), 3,31 - 3,25 (m, 3 H), 1,99 - 1,74 (m, 2 H); MS (AP) m/z 389(M +1).

Exemplo 18(a) 7-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo

[4,5-b]piridina

Cl

O

Il

-s—

IlO

-N

N

'ΝH

^ //

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando-se 2,3-diaminopiridina (1,09 g, 10,0 mmoles) e ácido 4-(metilsulfona)benzóico (2,0 g, 10,0 mmoles) dando 568 mg (18 %) docomposto do título.

MS (APPI) m/z 308 (M +1).Exemplo 19

Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral F usando-se 7-cloro-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (obtido do Exemplo 19(a)) (180 mg, 0,58 mmol), dando 25 mg (8,5% de rendimento) do composto do título (sal de triflato).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 14,34 (s, 1 H), 9,52 (s,

1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,92 (t, 1 H),7,75 (d, 1 H), 3,82 - 3,43 (m, 4 H), 3,34 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 2,13-1,51 (m,

2 H); 19F RMN (376 MHz, DMSOd6) δ ppm -74,03 (s, 3 F); MS (AP) m/z389 (M+l).

Exemplo 19(a) 7-Cloro-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina

O composto do título foi preparado de acordo com o métodogeral A usando-se 2,3-diaminopiridina (1,09 g, 10,0 mmoles) e ácido 3-(metilsulfona)benzóico (2,0 g, 10,0 mmoles) dando 921 mg (30 %) docomposto do título.

MS (APPI) m/z 308 (M +1).Exemplo 20

2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -N-piridin-3 -il-3H-imidazo [4,5 -b]piridino-7-carboxamida

<formula>formula see original document page 62</formula>

8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-l,3,5,7-tetraeno-5-carboxilato de metila (obtido do Exemplo 20(a)) (0,12mmol) e hidróxido de lítio (0,62 mmoles) foram misturados juntos em 3 mlTHF:água(9:l) e agitados a +120°C por 10 minutos em um reator demicroondas. A mistura foi evaporada, co-evaporado com tolueno e secadodurante vácuo por 4 horas. A mistura bruta foi dividida em duas, e umametade do material foi misturado com O-benzotriazol-l-il-Ν-Ν-Ν',Ν'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (0,15 mmol) e (i-Pr)2NEt (0,26 mmol) em2 ml e DMF seco. Após agitar-se por 30 minutos, 3-aminopiridina (0,14mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada em temperatura ambientedurante a noite. A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativo. Asfrações contendo o produto foram unidas e extraídas com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada, filtrada e evaporada ao rendimento de 4 mg (16%) do produto do título.

H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,04 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,31 - 8,45 (m, 4 H) 7,80 (d, J = 4,80 Hzj 1 H)20 7,58 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,50 (dd, J = 8,21, 4,67 Hz, 1 H) 3,60 (s, 6 H) 2,35 -2,46 (m, 4 H), MS (ESI) m/z 413 (M-l).Exemplo 20 (a) 8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5,7-tetraeno-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 63</formula>

7-Iodo-2- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5-b]piridina (2,3 mmoles, obtido do Exemplo 5(f)) foi misturado com 1,3-bis(difenilfosfino)propano (95 mg, 0,23 mmol), Pd(OAc)2 (26 mg, 0,1 lmmol)e trietilamina (5,75 mmoles) em metanol em uma autoclave purgada comnitrogênio seguido por monóxido de carbono (g). O recipiente foipressurizado a 5 bar com monóxido de carbono (g) e aquecido a +100° Cdurante a noite. Outro 0,12 mmol de l,3-bis(difenilfosfino)propano foiadicionado e a reação foi continuada como acima em outra noite. A misturade reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e o solventefoi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo, queproduziu o produto como uma base, 45 mg (6 %) do composto do título.

'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (d, J = 4,98 Hz, 1H) 8,29 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,63 (d, J - 4,98 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,20 Hz5 2H) 4,00 (s, 3 H) 3,60 (s, 4 H) 3,57 (s, 2 H) 2,37 - 2,44 (m, 4 H) MS (ESI) m/z353 (M+l).

Exemplo 21

N-Ciclopentil-8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-l,3,5,7-tetraeno-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 63</formula>O composto do título foi sintetizado em análogo com Exemplo

20 usando-se metade do ácido 8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5,7-tetraeno-5-carboxílico preparado emExemplo 20, e usando-se ciclopentilamina (0,13 mmol) no lugar de 3-aminopiridina. A reação produziu 4 mg (16%) do produto.

1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 9,84 (d, J = 7,33Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,09 (d, J = 5,05Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 4,54 - 4,63 (m, 1 H) 3,73 - 3,81 (m, 4 H)3,66 (s, 2 H) 2,48 - 2,58 (m, 4 H) 2,12 - 2,22 (m, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H)1,73 - 1,83 (m, 4 H), MS (ESI) m/z 404 (M-l).

Exemplo 22

N-(3 -Metoxibenzil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida

ácido 8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5,7-tetraeno-5-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol, obtido do Exemplo 20) foidissolvido em DMF (2 ml) e agitado em temperatura ambiente por 15minutos. l-(3-metoxifenil)metanamina (26 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e amistura agitada por 3 horas. O produto bruto foi purificado por HPLCpreparativo produzindo 35 mg (51 %).

H), 8,52 - 8,45 (m, 1 H), 8,31 - 8,21 (m, 2 H), 7,77 - 7,72 (m, 1 H), 7,57 - 7,48(m, 2 H), 7,35 - 7,28 (m, 1 H), 7,10 - 7,00 (m, 2 H), 6,92 - 6,85 (m, 1 H), 4,75- 4,66 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,65 - 3,51 (m, 6 H), 2,45 - 2,35 (m, 4 H); MS

Trietilamina (45 mg, 0,44 mmol), TSTU (56 mg, 0,18 mmol) eH RMN (DMSOd6) δ ppm 14,07 (br s, 1 H), 10,01 (br s, 1(ESI) m/z 458 (M+l).

Exemplo 23

3-[4-({2- [4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-7-il} carbonil)piperazin-1 -il]propanonitrila

<formula>formula see original document page 65</formula>

Trietilamina (36 mg, 0,35 mmol), TSTU (44 mg, 0,15 mmol) eácido 8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.0]nona-l,3,5,7-tetraeno-5-carboxílico (40 mg, 0,12 mmol, obtido do Exemplo 20) foidissolvido em DMF (2 ml) e agitado em temperatura ambiente por 15minutos. 3-Piperazin-l-ilpropanonitrila (21 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e amistura agitada por 1,5 horas. O produto bruto foi purificado por HPLCpreparativo produzindo 28 mg (51 %).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,76 (br s, 1 H), 8,36 (d, 1 H),8,23 - 8,18 (m, 2 H), 7,53 - 7,48 (m, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 3,81 - 3,70 (m, 2 H),3,64 - 3,52 (m, 6 H), 3,30 - 3,18 (m, 2 H), 2,73 - 2,56 (m, 6 H), 2,47 - 2,31(m, 6 H); MS (ESI) m/z 460 (M+l).

Composições farmacêuticas

De acordo com o aspecto da presente invenção aqui éfornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto dafórmula I, como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou solvato do sal deste, para usar na prevenção e/ou tratamento decondições associadas com glicogênio sintase cinase-3.

A composição pode ser em uma forma aceitável paraadministração oral, por exemplo como um tablete, para injeção parenteralcomo uma solução ou suspensão estéreis. Em geral as composições acimapodem ser preparadas em uma maneira convencional usando-se carreadoresou diluentes farmacêuticos. As doses diárias adequadas dos compostos dafórmula I no tratamento de um mamífero, incluindo o homem, sãoaproximadamente 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal em administraçãoperoral e cerca de 0,001 a* 250 mg/kg de peso corporal em administraçãoparenteral. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia dentro de umaampla faixa e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante, avia de administração, a idade, peso e sexo do paciente e podem serdeterminados por um médico.

Um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou solvato do sal deste, podem ser usados por si própriosmas usualmente será administrado na forma de uma composição farmacêuticaem que a formula I composto/sal/solvato (ingrediente ativo) está emassociação com um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêuticapode compreender a partir de 0,05 a 99 %p (por cento em peso), por exemploa partir de 0,10 a 50 %p, de ingrediente ativo, todas as porcentagens em pesosendo fundamentado na composição total.

Um excipiente, diluente ou carreador incluem água, polietilenoglicol aquoso, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, umaçúcar (tal como lactose), pectina, dextrina, amido, tragacanto, celulosemicrocristalina, metil celulose, carboximetil celulose sódica ou manteiga decacau.

Uma composição da invenção pode estar na forma de tableteou injetável. O tablete pode adicionalmente compreender um desintegrantee/ou poder ser revestido (por exemplo com um revestimento entérico ourevestido com um agente de revestimento tal como hidroxipropilmetilcelulose).

A invenção ainda fornece um processo para a preparação deuma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar umcomposto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ousolvato do sal deste, como definido anteriormente, com um excipiente,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

Um exemplo de uma composição farmacêutica da invenção éuma solução injetável contendo um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato do sal deste, como definidoanteriormente, e água estéril, e, se necessário, hidróxido de sódio ou ácidoclorídrico para levar o pH da composição final a cerca de pH 5, eopcionalmente um tensoativo para auxiliar a dissolução.

Uso médico

Surpreendentemente, tem sido constatado que os compostosdefinidos na presente invenção, como uma base livre ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, são bem apropriados para inibição deglicogênio sintase cinase-3 (GSK3). De acordo, os compostos da presenteinvenção são esperados serem úteis na prevenção e/ou tratamento decondições associados com atividade de glicogênio sintase cinase-3, isto é oscompostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de GSK3 emmamíferos, incluindo o homem, em necessidade de tal prevenção e/outratamento.

GSK3 é altamente expressado no sistema nervoso central eperiférico e em outros tecidos. Deste modo, é esperado que os compostos dainvenção são bem apropriados para a prevenção e/ou tratamento de condiçõesassociados, com glicogênio sintase cinase-3 no sistema nervoso central eperiférico. Em particular, os compostos da invenção são esperados seremadequados para prevenção e/ou tratamento de condições associados comespecialmente, demência, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, Demênciafrontotemporal tipo Parkinson, Complexo de demência de Parkinson deGuam, Demência de HIV, doenças associadas com patologias deemaranhamento neurofibrilar e demência pugilística.Outras condições são selecionados a partir do grupo queconsiste de esclerose lateral amiotrófica, degeneração corticobasal, síndromede Down, Doença de Huntington, parkinsonismo pós-encefelático, paralisiasupranuclear progressiva, doença de Pick, doença de Niemann-Pick, acidentevascular cerebral, trauma da cabeça e outras doenças neurodegenerativascrônicas, doença bipolar, distúrbios afetivos, depressão, esquizofrenia,distúrbios cognitivos, perda de cabelo e medicação contraceptiva.

Ainda as condições são selecionadas a partir do grupo queconsiste de estados pré-demência, Deterioração cognitiva branda,Deterioração da memória associada com a idade, Declínio cognitivorelacionado com a idade, demência de deterioração cognitiva, declíniocognitivo brando, declínio cognitivo brando, Esquecimento da vida tardio,Deterioração da memória e deterioração cognitiva, demência vascular,demência com corpos de Lewy, Demência frontotemporal e alopeciaandrogenética e diabete do Tipo I e do Tipo II, neuropatia diabética edistúrbios relacionados com o diabete.

Uma forma de realização da invenção relata a prevenção e/outratamento de demência e mal de Alzheimer.

Outra forma de realização da invenção relata a prevenção e/outratamento de distúrbios relacionados com o osso.

A dose requerida para o tratamento terapêutico ou preventivode uma doença particular será necessariamente variado dependendo dohospedeiro tratado, uma via de administração e a gravidade da doença sendotratadas.

A presente invenção relata também o uso de um composto dafórmula I como definido anteriormente, na fabricação de um medicamentopara uma prevenção e/ou tratamento de condições associados com glicogêniosintase cinase-3.

No contexto da especificação presente, o termo "terapia"também inclui "prevenção" a não ser que existam indicações específicas aocontrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem serconstruídos de acordo.

A invenção também fornecida para um método de tratamentoe/ou prevenção de condições associados com glicogênio sintase cinase-3 quecompreende administrar a um mamífero, incluindo o homem em necessidadede tal tratamento e/ou prevenção de uma quantidade efetiva terapeuticamentede um composto da fórmula I, como definido anteriormente.

Uso não médico

Além disso o seu uso na medicina terapêutica, os compostosda formula I como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, são também úteis como ferramentas farmacológicas nodesenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para aavaliação dos efeitos de inibidores de atividade relacionada com GSK3animais de laboratórios tais como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ecamundongos, como parte da busca de novos agentes terapêuticos.

Farmacologia

Determinação de competição de ATP em ensaio de GSK3P deproximidade da cintilação.

Ensaio de GSK3P de proximidade da cintilação.

Os experimentos de competição foram realizados em duplicatacom 10 concentrações diferentes de inibidores em placas microtituladoras defundo claro (Wallac, Finland). Um substrato de peptídeo biotinilado, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca, Lund), foi adicionado em uma concentração final de 1 μΜ emum tampão de ensaio contendo 1 mU de GSK3P recombinante humano(Dundee University, UK), 12 mM de ácido morfolinopropanossulfônico(MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01 % β-mercaptoetanol, 0,004 % Brij 35(um detergente natural), 0,5 % de glicerol e 0,5 μg BSA/25 μΐ. A reação foiiniciada pela adição de 0,04 μ(ϋί [γ-33Ρ]ΑΤΡ (Amersham, UK) e ATP nãorotulado em uma concentração final de 1 μΜ e volume de ensaio de 25 μΐ.Após incubação por 20 minutos em temperatura ambiente, cada reação foiterminada pela adição de 25 μΐ de solução de interrupção contendo 5 mMEDTA, 50 μΜ ATP, 0,1 % Triton X-100 e 0,25 mg de gotas de Ensaio deproximidade de cintilação (SPA) revestidas por estreptavidina (Amersham,UK). Após 6 horas a radioatividade foi determinada em um contador decintilação líquida (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). As curvas inibidorasforam analisadas pela regressão não linear usando-se GraphPad Prism, USA.O valor Km de ATP para GSK3P, usado para calcular os constantes inibidores(Ki) de vários compostos, foi 20 μΜ.

As seguintes abreviações foram usadas:

MOPS Ácido Morfolinapropanossulfônico

EDTA Ácido Etilenodiaminotetraacético

BSA Albumina de Soro Bovino

ATP Trifosfato de Adenosina

SPA Ensaio de Proximidade de Cintilação

GSK3 Glicogênio de Sintase de Cinase 3

Resultados

Valores típicos Ki para os compostos da presente invenção sãona faixa de cerca de 0,001 a cerca de 10.000 nM. Outros valores para Ki sãona faixa de cerca de 0,001 a cerca de 1000 nM. Ainda valores para Ki são nafaixa de cerca de 0,001 nM a cerca de 300 nM.

Tabela 1. Resultados de espécime a partir do ensaio.

<table>table see original document page 70</column></row><table>

Claims

1. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato deum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de queé da fórmula I:<formula>formula see original document page 71</formula>em que;R1 é selecionado de hidrogênio, halo, CN, NO2, alquila C1-3,haloalquila Cw, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri eC(O)R1;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquila C10, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, alquila C1-6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila C1-6, alquila Cu-6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A;ouR6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1.3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.Ra é hidrogênio, alquila Cn3 ou haloalquila Cu3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C].6 e haloalquila, a dita alquila C1-6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa ou NRdRe ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3 e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmenteoxidado a -SO2-;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci.6 e haloalquila, a dita alquila Ci.6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de ?, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-3;R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquila C1-3 ouhaloalquila C1-3, é opcionalmente substituído com um ou mais ORa;Ri é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN; eA é halo, CN, ORa ou NRbRc.

2. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato deum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de queé da fórmula I:<formula>formula see original document page 73</formula>em que;R1 é hidrogênio, halo, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquila C1-3,ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri ou C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila Cn3, haloalquila C11-6, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-3 e haloalquila C1-3;R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e a heteroarila, a dita alquila C1-6 e heteroarila opcionalmentesubstituído com um ou mais A;Ra é hidrogênio, alquila C1.3 ou haloalquila C1-3, a dita alquilaC1-3 ou haloalquila C1-3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila, a dita alquila C1-6 ou haloalquila opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa ou NR0Re ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C1-3;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila, a dita alquila C1-6 ou haloalquila opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci.3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C1-3;Rh é hidrogênio, alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, a dita alquilaC1.3 ou haloalquila C 1.3, opcionalmente substituído com um ou mais alcóxi C1-R1 é alquila C1.3 ou haloalquila C1.3, a dita alquila C1-3 ouhaloalquila C1.3, opcionalmente substituído com um ou mais ORa;Rj é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C 1.3, ORa, halo ou CN; eA é halo, CN, ORa ou NRbRc.

3. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato deum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação- 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de queR1 é hidrogênio, haloalquila C10, SO2NRbRc, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, CH2ORh ou SO2Ri;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, CN, NO2, alquila C1-3, haloalquila C1-3, ORa, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORhCSO2Ri;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ehaloalquila C1.3;R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e heteroarila, a dita alquila C1-6 e heteroarila opcionalmentesubstituído com um ou mais A;Ra é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de alquila C1-6 ehaloalquila; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C 1.3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi C1-3;Rh é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3;R1 é alquila C1-3 ou haloalquila C1-3; eA é halo, CN, ORa ou NRbRc.

4. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato deum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR1 é hidrogênio, haloalquila C1-3, SO2NRbRc5 C(O)NRbRc,CH2NRbRc ou SO2Ri;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,haloalquila C10, CH2ORh e SO2Ri;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ehaloalquila C1-3;R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio ealquila C1-6, a dita alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais A;Ra é alquila C1-3;Rb e R0 são independentemente alquila C1-6; ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de N ou O, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um a alquila C 1.3;Rh é haloalquila C 1.3;R1 é alquila C 1.3; eA é ORa.

5. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato deum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que:R1 é selecionado de hidrogênio, alquila C1.3, haloalquila C1.3,ORa5 SO2NRbRc5 C(O)NRbRc, CH2NRbRc5 CH2ORh5 SO2Ri e C(O)Rj;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, alquila CWf haloalquila C,.3, ORa, SO2NRbRc, C(O)NRbRc, CH2NRbRc,CH2ORh, SO2Ri e C(O)Rj;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C 1.3 e haloalquila Ci_3;R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci.6, alquila Ci.6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila Cu6, alquila Ci.-6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A;ouR6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de N5 O ou S5 em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Cu3 ou haloalquilaCi_3, a dita alquila Cj.3 ou haloalquila C1.3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.Ra é hidrogênio, alquila C1.3 ou haloalquila C 1.3, a dita alquilaC 1.3 ou haloalquila Ci.3, é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiC1-3;Rb e R0 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci_6 e haloalquila, a dita alquila Cu6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa ou NRdRe ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci.3 ou haloalquilaCi.3, a dita alquila Ci_3 ou haloalquila Cn3, é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi Cu3 e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmenteoxidado a -SO2-;Rd e Re são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila Ci.6 e haloalquila, a dita alquila Ci.6 ou haloalquila é opcionalmentesubstituído com um ou mais ORa; ouRd e Re podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila Ci_3 ou haloalquilaCi.3, a dita alquila Ci_3 ou haloalquila Ci_3, ainda opcionalmente substituídocom um ou mais alcóxi Ci-3;Rh é hidrogênio, alquila C1.3 ou haloalquila Ci_3, a dita alquilaCj_3 ou haloalquila C1.3, é opcionalmente substituído com um ou mais alcóxiCi-3;Ri é alquila Cj.3 ou haloalquila C1.3, a dita alquila Ci_3 ouhaloalquila C1.3, é opcionalmente substituído com um ou mais ORa;Rj é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C 1.3, ORa5 halo ou CN; eA é halo, CN, ORa ou NRbRc.

6. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato deum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação-1 ou reivindicação 5, caracterizado pelo fato de queR1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila C1-3, C(O)NRbR0,CH2NRbRc5SO2RieSO2RbRc;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, haloalquila Cu3, ORa, CH2NRbRc, CH2ORh e SO2Ri;R3 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ouhaloalquila C1-3;R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, alquila C1-6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila Cu6, alquila C1--6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A;ouR6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaCυ, a dita alquila C1-3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.Ra é alquila C1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila Cn3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3 e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmenteoxidado a -SO2-;Rh é haloalquila C1-3,Ri é alquila C1-3;Rj é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN; eA é halo, CN ou ORa.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são hidrogênio.

8. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato deum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de que:R1 é selecionado de hidrogênio, haloalquila C1.3, C(O)NRbRc,CH2NRbRc, SO2Ri e SO2RbRc;R2 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,halo, haloalquila C1-3, ORa, CH2NRbRc, CH2ORh e SO2Ri;R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6, alquila C1-6 arila, arila e heteroarila, a dita alquila C1-6, alquila C1-- 6 arila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais A;ouR6 e R7 podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila C1.3 ou haloalquila C1-3, é opcionalmente substituído comum ou mais Rj ou A.Ra é alquila C 1-3;Rb e Rc são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila C1-6 e haloalquila ouRb e Rc podem, juntos com o átomo ao qual estão ligados,formar um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo um ou maisheteroátomos selecionados de Ν, O ou S, em que o dito anel heterocíclico éopcionalmente substituído com um ou mais halo, alquila C1-3 ou haloalquilaC1-3, a dita alquila Cu3 ou haloalquila Cu3, é opcionalmente substituído comum ou mais alcóxi C1-3 e em que qualquer átomo de enxofre é opcionalmenteoxidado a -SO2-;Rh é haloalquila C1-3;R1 é alquila C1-3;Rj é arila ou heteroarila, em que a dita arila ou heteroarila éopcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-3, ORa, halo ou CN; eA é halo, CN ou ORa.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de queR6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio ealquila C1-6, a dita alquila C1-6 é substituído com um ORa e Ra é alquila Ci„3.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a dita alquila C1-6 é propila e Ra é metila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que a dita alquila C1-6 alquila em R6 ou R7 é alquila C1-3 arila.

12. Composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvatode um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]--3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]--3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]--3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)metil] fenil} -3H-imidazo [4,5 -b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de 2-[3-Fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de 2-[3-Metóxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de 2-{4-[(l,l-Dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de 2-{4-[(Dipropilamino)sulfonil]fenil}-N-(3-metoxipropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de N-(3-Metoxipropil)-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;Cloridreto de 2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-N-piridin-3-il--3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamida;N-Ciclopentil-8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.OJnona-1,3,5,7-tetraeno-5-carboxamida;N-(3-Metoxibenzil)-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-7-carboxamidae-3-[4-({2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il} carbonil)piperazin-1 -iljpropanonitrila.

13. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como o ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de-1 a 12 em associação com excipientes, carreadores ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de demência, Mal deAlzheimer, Mal de Parkinson, Demência Frontotemporal do Tipo Parkinson,complexo de demência de Parkinson de Guam, demência de HIV, doençascom patologias de emaranhamento neurofibrilar associado e demênciapugilística.

16. Uso de um composto como definido na reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que a doença é Mal de Alzheimer.

17. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de esclerose lateralamiotrófica, degeneração corticobasal, síndrome de Down, Doença deHuntington, parkinsonismo pós-encefelático, paralisia supranuclearprogressiva, doença de Pick, doença de Niemann-Pick, acidente vascularcerebral, trauma da cabeça e outras doenças neurodegenerativas crônicas,doença bipolar, distúrbios afetivos, depressão, esquizofrenia, distúrbioscognitivos, perda de cabelo e medicação contraceptiva.

18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de estados pré-demência,Deterioração cognitiva branda, Deterioração da memória associada com aidade, Declínio cognitivo relacionado com a idade, demência de deterioraçãocognitiva, declínio cognitivo brando, declínio cognitivo brando,Esquecimento da vida tardio, Deterioração da memória e deterioraçãocognitiva, demência vascular, demência com corpos de Lewy, Demênciafrontotemporal e alopecia androgenética e diabete do Tipo I e do Tipo II,neuropatia diabética e distúrbios relacionados com o diabete.

19. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionadoscom o osso.

20. Processo para a preparação de um composto da fórmula I,em que R1, R2, R3, R4, R5, R65 R7, Rb e Rc são, a não ser que especificado deoutra maneira, definido como na fórmula I, caracterizado pelo fato de quecompreende:(i) copulação catalisada por metal de um composto do tipo Vou X com uma amina XI para dar um composto do tipo I;<formula>formula see original document page 83</formula>(ii) Transformação de um éster do tipo XII em um compostodo tipo Ia (I, A=CONRbR0) por (a) primeiro, aquecimento nítido com umaamina VII em uma temperatura na faixa de +180° C a +220° C e (b) segundo,após o esfriamento, adicionar um catalisador adequado e continuar a reaçãoem uma temperatura na faixa de 0°C a +20° C;<formula>formula see original document page 84</formula>(iii) Copulação de um ácido carboxílico do tipo XIII com umaamina do tipo VII para dar um produto do tipo Ia.<formula>formula see original document page 84</formula>

21. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:- 7-Cloro-2-[2-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;- 7-Cloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;- 7-Cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;- 7-Cloro-2-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;- 4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;- 7-Iodo-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;- 4-(7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)benzoato de metila;ácido 4-(7-Cloro-3 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il)benzóico;- 7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-Cloro-2-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-Cloro-2- [3 -metóxi-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] -3 H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-Cloro-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-Cloro-2-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-- b]piridina;-7-Cloro-2- { 4- [(4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil] fenil} -3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-Cloro-2-{4-[(l,l-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;-7-Cloro-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5-bjpiridina;-7-Cloro-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3H-imidazo[4,5--b]piridina;-7-Cloro-2- { 3 - [(4-metilpiperazin-1 -il)metil] fenil} -3 H--imidazo[4,5-b]piridina;-4-(7-Cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dipropilbenzeno-sulfonamida;-7-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;7-Cloro-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridinae-8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,7,9-triazabiciclo[4.3.OJnona--l,3,5,7-tetraeno-5-carboxilato de metila.

22. Uso de um composto como definido na reivindicação 21,caracterizado pelo fato de ser como um intermediário no processo depreparação de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12.