BRPI0616771A2 - dispositivo de iontoforese para liberar múltiplos agentes ativos para interfaces biológicas - Google Patents
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Abstract
DISPOSITIVO DE IONTOFORESE PARA LIBERAR MúLTIPLOS AGENTES ATIVOS PARA INTERFACES BIOLóGICAS. Um dispositivo de iontoforese inclui montagens de contra-eletrodo e eletrodo ativo. A montagem de eletrodo ativo inclui um elemento de eletrodo ativo e pelo menos dois reservatórios de agente ativo lateralmente espaçados. A montagem de eletrodo ativo também pode incluir uma membrana seletivo de íon externa escondendo um agente ativo e um agente ativo adicional levado por uma superfície externa da membrana seletiva de íon externa. A montagem de eletrodo ativo também pode incluir um reservatório de eletrólito que armazena eletrólito e uma membrana seletiva de íon interno posicionada entre o reservatório de eletrólito e os agentes ativos. O eletrodo ativo também pode incluir um forro de vedação inferiormente interno entre o reservatório de eletrólito e os agentes ativos. Um forro de liberação externo pode de modo protetor cobrir ou revestir o agente ativo adicional e/ou a superfície externa antes do uso. A montagem de eletrodo ativo também pode incluir um saco bolha de pelo menos duas bolhas de agente hidratante para seletivamente hidratar o agente ativo desidratado.
Description
"DISPOSITIVO DE IONTOFORESE PARA LIBERAR MÚLTIPLOSAGENTES ATIVOS PARA INTERFACES BIOLÓGICAS"
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o beneficio sob 35 U.S.C.§119(e) do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/722.674,depositado em 30 de setembro de 2005, onde este pedido pro-visório está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
Esta descrição geralmente se refere ao campo deiontoforese, e mais particularmente a liberação efetiva deagentes ativos, tal como drogas ou agentes terapêuticos parauma interface biológica sob a influência de força eletromotiva.
Descrição da Técnica Relacionada
A iontoforese emprega uma corrente e/ou força ele-tromotiva para transferir um agente ativo (por exemplo, umasubstância carregada, um composto ionizado, um iônico, umadroga, um terapêutico, um agente bioativo, e outros), parauma interface biológica (por exemplo, pele, membrana de mu-co, e outros), aplicando-se um potencial elétrico a um ele-trodo próximo de uma câmara iontoforética que contém um a-gente ativo similarmente carregado é/ou seu veicúlo.
Os dispositivos de iontoforese tipicamente incluemuma montagem de eletrodo ativo e uma montagem de eletrodocontador, cada acoplada aos pólos ou terminais apostos deuma fonte de força, por exemplo, uma bateria química ou umafonte de força externa. Cada montagem de eletrodo tipica-mente inclui um elemento de eletrodo respectivo para aplicaruma corrente e/ou força eletromotiva. Tais elementos de e-letrodo freqüentemente compreendem um elemento ou compostosacrificatório, por exemplo prata ou cloreto de prata. Oagente ativo pode ser ou catiônico ou aniônico, e a fonte deforça pode ser configurada para aplicar a polaridade de vol-tagem apropriada com base na polaridade do agente ativo. Aiontoforese pode ser vantajosamente empregada para realçarou controlar a taxa de liberação do agente ativo. O agenteativo pode ser armazenado em um reservatório tal como umacavidade. Veja, por exemplo, Patente U.S. No. 5.395.310.Alternativamente, o agente ativo pode ser armazenado em umreservatório tal como uma estrutura porosa ou um gel. Umamembrana de permuta de ions pode estar posicionada para ser-vir como uma barreira seletiva de polaridade entre o reser-vatório de agente ativo e a interface biológica. A membra-na, tipicamente somente permeável com respeito a um tipoparticular de ion (por exemplo, um agente ativo carregado),previne o fluxo invertido dos ions de modo oposto carregadosda membrana do muco ou pele.
A aceitação comercial de dispositivos de iontofo-rese é dependente de uma variedade de fatores, tal como car-ga para fabricação, vida de prateleira ou estabilidade du-rante armazenamento, eficiência de liberação de agente ati-va, segurança de operação, e assuntos de disposição.
O tratamento e/ou diagnose apropriados podem fre-qüentemente requerer a aplicação de múltiplos agentes ativosdiferentes a uma interface biológica. Por exemplo, ao rea-lizar teste de alergia, um paciente receberá numerosas inje-ções, cada liberando um alérgeno separado a uma porção res-pectiva da interface biológica. Por exemplo, um pacientepode receber de seis (6) a doze (12) injeções separadas emuma visita. Cada alérgeno é espacialmente distribuído nainterface biológica. Após um período de tempo, o fornecedorde serviços médico verificará quanto à reação em cada local.Pode resultar em outras séries de injeções múltiplas, querou não uma reação das séries anteriores seja detectada. Umatal abordagem- é o consumo de tempo tanto para o pacientequanto para o servidor de serviço médico. Uma tal abordagemtambém é tediosa, e bastante dolorosa para o paciente. Adi-cionalmente, uma tal abordagem gera uma quantidade excessivade desperdício médico (por exemplo, agulhas e seringas usa-das, e recipientes usados de alérgenos), que requer manipu-lação especial e disposição cara. Uma abordagem controle pe-lo menos alguns dos problemas é desejável.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com uma modalidade, um dispositivo deiontoforese operável para liberar os agentes ativos para umainterface biológica de uma entidade biológica, compreende:uma montagem de eletrodo ativo, a montagem de eletrodo ativoincluindo um lado de contato exposto em um exterior do ele-trodo ativo para ser aproximado a uma interface biológicaquando em uso, um elemento de eletrodo ativo operável paraaplicar um primeiro potencial elétrico, um primeiro reserva-tório de agente ativo capaz de armazenar um primeiro agenteativo, pelo menos um segundo reservatório de agente ativocapaz de armazenar um segundo agente ativo, uma membrana se-letiva de ion externo exposta ao exterior do dispositivo deiontoforese para formar uma interface com a interface bioló-gica, a membrana seletiva de ion externo substancialmentepermeável por ions que têm uma primeira polaridade que seiguala a uma polaridade do primeiro e segundo agentes ati-vos, e substancialmente impermeável por ions de uma segundapolaridade, opostos a primeira polaridade, pelo menos umaporção dos reservatórios de primeiro e segundo agentes ati-vos formados na membrana seletiva de ion externo, o segundoreservatório de agente ativo espaçado lateralmente em umplano aproximadamente paralelo ao lado de contato do reser-vatório de primeiro agente ativo, pelo menos o primeiro esegundo reservatórios de agentes ativos posicionados comrespeito ao elemento de eletrodo ativo para cada ativamentetransferir pelo menos alguns do primeiro e segundo agentesativos do dispositivo de iontoforese para a interface bioló-gica em resposta a aplicação do primeiro potencial elétrico;e uma montagem de contra-eletrodo espaçado lateralmente damontagem de eletrodo ativo, a montagem de contra-eletrodoincluindo um elemento de contra-eletrodo operável para apli-car um segundo potencial elétrico, o segundo potencial elé-trico sendo diferente do primeiro potencial elétrico.
De acordo com uma modalidade, um sistema de libe-ração de agente ativo operável para liberar os agentes ati-vos a pelo menos duas áreas distintas em uma interface bio-lógica, compreende: um elemento de eletrodo ativo operávelpara fornecer um primeiro potencial elétrico; e uma estrutu-ra de retenção que tem pelo menos dois receptáculos, cada umdos receptáculos configurados para de modo seguro receber umreservatório de agente ativo respectivo, os receptáculos es-paçados lateralmente com respeito a cada outro para sobreporaqueles respectivos das áreas distintas na superfície bioló-gica quando o sistema de liberação de agente ativo está emuso; cada um dos receptáculos pelo menos parcialmente subja-cente ao elemento de eletrodo ativo.
De acordo com uma modalidade, um sistema de libe-ração de agente ativo, compreende: um elemento de eletrodoativo operável para fornecer uma força eletromotiva ou cor-rente; um íon exterior membrana seletiva que tem uma super-fície exterior e pelo menos dois lateralmente de regiõesdistinto espaçaram de um ao outro pela superfície exterior,cada uma das regiões distintas que têm poros; e pelo menosdois agentes ativos de uma primeira polaridade escondidosdentro dos poros daquelas respectivas regiões distintas damembrana seletiva de íon e substancialmente retidos aqui naausência da corrente ou força eletromotiva e transferidosexternamente da membrana seletiva de íon na presença da cor-rente ou força eletromotiva.
BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISTAS DO DESENHO (S)
Nos desenhos, números de referência idênticos i-dentificam elementos ou ações similares. Os tamanhos, e po-sições relativas de elementos nos desenhos não são necessa-riamente desenhados para representar em escala. Por exem-plo, as formas de vários elementos e ângulos não são dese-nhadas para representar em escala, e alguns destes elementossão aumentados arbitrariamente e posicionados para melhorara legibilidade de desenho. Além disso, as formas particula-res dos elementos quando desenhados não são pretendidastransmitir qualquer informação relativo à forma atual doselementos particulares e foram selecionadas somente para fa-cilidade de reconhecimento nos desenhos.
A Figura 1 é um diagrama de bloco de um dispositi-vo de iontoforese que compreende montagens de contra-eletrodo e eletrodos ativos de acordo com aquela modalidadeilustrada onde a montagem de eletrodo ativo inclui uma es-trutura de retenção, múltiplos reservatórios de agente ati-vo, uma membrana externa escondendo um agente ativo, o agen-te ativo aderido a uma superfície externa da membrana exter-na e um forro de liberação externa removível sobrejacente oucobrindo o agente ativo e membrana externa.
Figura 2 é um diagrama de bloco do dispositivo deiontoforese da Figura 1 posicionado em uma interface bioló-gica, com o forro de liberação externa removido para expor oagente ativo de acordo com aquela modalidade ilustrada.
Figura 3 é uma vista isométrica da estrutura deretenção da Figura 1, mostrando os múltiplos reservatóriosde agente ativo com um reservatório de agente ativo posicio-nado para inserção em um receptáculo da estrutura de reten-ção.
Figura 4 é um diagrama de bloco de um dispositivode iontoforese que compreende montagens de contra-eletrodo eeletrodo ativo de acordo com aquela modalidade ilustrada on-de a montagem de eletrodo ativo inclui uma estrutura de re-tenção que tem pelo menos dois receptáculos lateralmente es-paçados, pelo menos dois reservatórios de agente ativo demodo inserivel presos dentro dos receptáculos lateralmenteespaçados, e um pacote de bolha que tem bolhas de agente hi-dratante e/ou agente ativo.
Figura 5 é um diagrama de bloco parcialmente ex-plodido de uma montagem de eletrodo ativo de um dispositivode iontoforese, mostrando uma estrutura de retenção que tempelo menos dois receptáculos lateralmente espaçados, pelomenos dois reservatórios de agente ativo, e um pacote de bo-lha, com um dos reservatórios de agente ativo posicionadopara inserção e o pacote de bolha posicionado para contataruma superfície externa dos reservatórios de agente ativo.
Figura 6 é uma visão plana do fundo de uma estru-tura de retenção em uma montagem de eletrodo ativo, mostran-do pelo menos dois reservatórios de agente ativo.
Figura 7 é uma vista plana do topo de um pacote debolha, mostrando pelo menos duas bolhas e um mecanismo dealinhamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Na seguinte descrição, certos detalhes específicossão incluídos para fornecer uma compreensão completa de vá-rias modalidades descritas. Alguém versado na técnica rele-vante, entretanto, reconhecerá que as modalidades podem serpraticadas sem um ou mais destes detalhes específicos, oucom outros métodos, componentes, materiais, etc. Em outroscasos, as estruturas bem conhecidas associadas com disposi-tivos de iontoforese que incluem porém não estão limitadasaos reguladores de voltagem e/ou corrente não foram mostra-das ou descritas em detalhes para evitar desnecessariamenteobscurecer descrições das modalidades.
A menos que o contexto requeira de outro modo, aolongo da especificação e reivindicações que seguem, a pala-vra "compreender" e variações desta, tal como, "compreende"e "compreendendo", devem ser interpretadas em um sentido a-berto, inclusivo, que é como "incluindo, porém não limitadoa".
Referência em toda esta especificação a "uma moda-lidade", ou "uma modalidade", ou "em outra modalidade" sig-nifica que um aspecto, estrutura, ou característica referen-te particular descrito com relação à modalidade, é incluídoem pelo menos uma modalidade. Desse modo, o aparecimentodas frases "em uma modalidade", ou "em uma modalidade", ou"em outra modalidade" em vários lugares ao longo desta espe-cificação não está necessariamente. sempre se referindo amesma modalidade. Além disso, os aspectos, estruturas, oucaracterísticas particulares podem ser combinados, de qual-quer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
Deveria ser notado que, como empregado nesta espe-cificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares"um", "uma", e "o", "a" incluem referentes plurais a menosque o teor dite claramente o contrário. Desse modo, por e-xemplo, referência a um dispositivo de iontoforese incluindo"um" elemento de eletrodo inclui um único elemento de ele-trodo, ou dois ou mais elementos de eletrodo. Também deve-ria ser notado que o termo "ou" geralmente é empregado emseu sentido incluindo "e/ou" a menos que o teor dite clara-mente o contrário.
Como empregado aqui o termo "membrana" significaum limite, uma camada, barreira, ou material que possa ounão ser permeável. 0 termo "membrana" pode também se refe-rir a uma interface. A menos que especificado o contrário,as membranas podem tomar a forma de um sólido, liquido, ougel, e podem ou não ter uma estrutura distinta, estruturanão reticulada, ou estrutura reticulada.
Como empregado aqui o termo "membrana seletiva deíon" significa uma membrana que é substancialmente seletivopara ions, passando certos ions ao mesmo tempo em que blo-queando a passagem de outros ions. Uma membrana seletivaion, por exemplo, pode tomar a forma de uma membrana seleti-va de carga, ou pode tomar a forma de uma membrana semiper-meável.
Como empregado aqui o termo, "membrana seletiva decarga" significa uma membrana que substancialmente passae/ou substancialmente bloqueia os ions com base principal-mente na polaridade ou carga carregada pelo ion. As membra-nas seletivas de carga são tipicamente referidas como mem-branas de permuta de ions, e estes termos são empregados al-ternadamente aqui e nas reivindicações. As membranas depermuta de ion ou seletivas de carga podem tomar a forma deuma membrana de permuta de cátion, uma membrana de permutade ânion, e/ou uma membrana bipolar. Uma membrana de permu-ta de cátion substancialmente permite a passagem de cátionse substancialmente bloqueia os ânions. Os exemplos de mem-branas de permuta de cátions comercialmente disponíveis in-cluem aquelas disponibilizadas pelos designadores NEOSEPTA,CM-I, CM-2, CMX, CMS, e CMB de Tokuyama Co., Ltd. Recipro-camente, uma membrana de permuta de ânion substancialmentepermite a passagem de ânion e substancialmente bloqueia oscátions. Os exemplos de membranas de permuta de ânion co-mercialmente disponíveis incluem aquelas disponibilizadaspelos designadores NEOSEPTA, SER-1, SER-3, AMX, AHA, ACH, eACS também de Tokuyama Co., Ltd.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"membrana bipolar" significa uma membrana que é seletiva pa-ra duas polaridades ou cargas diferentes. A menos que espe-cificado de outro modo, uma membrana bipolar pode tomar aforma de uma estrutura de membrana unitária, uma estruturade membrana múltipla, ou um laminado. A estrutura de mem-brana unitária pode incluir uma primeira porção incluindomateriais ou grupos de permuta de íons de cátion e uma se-gunda porção oposta à primeira - porção, incluindo materiaisou grupos de permuta de íons de ânion. A estrutura de mem-brana múltipla (por exemplo, estruturas de duas películas)pode incluir uma membrana de permuta de cátion laminada oude outro modo acoplada a uma membrana de permuta de ânion.
As membranas de permuta de ânion e cátion inicialmente come-çam como estruturas distintas, e podem ou não reter sua dis-tinção na estrutura da membrana bipolar resultante.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"membrana semipermeável" significa uma membrana que é subs-tancialmente seletiva com base em um tamanho ou peso molecu-lar do ion. Desse modo, uma membrana semipermeável substan-cialmente passa ions de um primeiro peso ou tamanho molecu-lar, ao mesmo tempo em que substancialmente bloqueando apassagem de ions de um segundo peso ou tamanho molecular,maior do que o primeiro peso ou tamanho molecular. Em algu-mas modalidades, uma membrana semipermeável pode permitir apassagem de algumas moléculas em uma primeira taxa, e algu-mas outras moléculas em uma segunda taxa diferente daquelaprimeira. Em ainda outras modalidades, a "membrana semiper-meável" pode tomar a forma de uma membrana seletivamentepermeável que permite que somente certas moléculas seletivasa atravessem.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"membrana porosa" significa uma membrana que não é substan-cialmente seletiva com respeito aos ions em questão. Porexemplo, uma membrana porosa é uma que não é substancialmen-te seletiva com base na polaridade, e não substancialmenteseletiva com base no peso ou tamanho molecular de um elemen-to ou composto objeto.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"matriz de gel" significa um tipo de reservatório, que tomaa forma de uma rede tri-dimensional, uma suspensão coloidal.de um liquido em um sólido, um semi-sólido, um gel reticula-do, um gel não reticulado, um estado tipo geléia, e outros.Em algumas modalidades, a matriz de gel pode ser o resultadode uma rede tri-dimensional de macromoléculas emaranhadas(por exemplo, micelas cilíndricas). Em algumas modalidades,uma matriz de gel pode incluir hidrogéis, organogéis, e ou-tros. Os hidrogéis se referem à rede tri-dimensional, porexemplo, polímeros hidrófilos reticulados na forma de um gele substancialmente compostos de água. Os hidrogéis podemter uma carga positiva ou negativa líquida, ou podem serneutros.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"reservatório" significa qualquer forma de mecanismo parareter um elemento, composto, composição farmacêutica, agenteativo, e outros, em um estado líquido, estado sólido, estadogasoso, estado misturado e/ou estado transitório. Por exem-plo, a menos que especificado de outro modo, um reservatóriopode incluir uma ou mais cavidades formadas por uma estrutu-ra, e pode incluir uma ou mais membranas de permuta de íons,membranas semipermeáveis, géis e/ou membranas porosas setais são capazes de reter pelo menos temporariamente um ele-mento ou composto. Tipicamente, um reservatório serve parareter um agente biologicamente ativo antes da descarga detal agente por força e/ou corrente eletromotiva na interfacebiológica. Um reservatório também pode reter uma solução deeletrólito.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"agente ativo" se refere a um composto, molécula, ou trata-mento que elicia uma resposta biológica de qualquer hospe-deiro, animal, vertebrado, ou invertebrado, incluindo, porexemplo, peixes, mamíferos, anfíbios, répteis, pássaros, ehumanos. Os exemplos de agentes ativos incluem agentes te-rapêuticos, agentes farmacêuticos, farmacêuticos (por exera-pio, um fármaco, um composto terapêutico, sais farmacêuti-cos, e outros), não farmacêuticos (por exemplo, substânciacosmética, e outros), uma vacina, um agente imunológico, umanalgésico ou anestésico geral ou local, um antigeno ou umaproteína ou peptídeo tal como insulina, um agente de quimio-terapia, um agente anti-tumor.
Em algumas modalidades, o termo "agente ativo"também se refere ao agente ativo, como também seus sais far-macologicamente ativos, sais farmaceuticamente aceitáveis,pró-drogas, metabólitos, análogos, e outros. Em alguma ou-tra modalidade, o agente ativo inclui pelo menos um fármacoiônico, catiônico, ionizável e/ou terapêutico neutro e/ousais farmacêuticos aceitáveis destes. Em ainda outras moda-lidades, o agente ativo pode incluir um ou mais "agentes a-tivos catiônicos" que são positivamente carregados, e/ou sãocapazes de formar cargas positivos em meios aquosos. Porexemplo, muitos agentes biologicamente ativos têm gruposfuncionais que são facilmente conversíveis para um íon posi-tivo òu podem dissociar em um íon positivamente carregado eum contra-íon em um meio aquoso. Outros agentes ativos po-dem ser polarizados ou polarizáveis, exibindo uma polaridadeem uma porção relativa à outra porção. Por exemplo, um a-gente ativo que tem um grupo amino pode tipicamente tomar aforma de um sal de amônio em estado sólido e dissociar em umíon de amônio livre (NH4+) em um meio aquoso de pH apropriado.
O termo "agente ativo" também pode se referir aosagentes neutros, moléculas, ou compostos capazes de ser li-berado por fluxo eletro-osmótico. Os agentes neutros sãotipicamente carregados pelo fluxo de, por exemplo, um sol-vente durante eletroforese. A seleção dos agentes ativosadequados está então dentro do conhecimento de alguém versa-do na técnica relevante.
Em algumas modalidades, podem ser selecionados umou mais agentes mais ativos de analgésicos, anestésicos, va-cinas de anestésicos, antibióticos, adjuvantes, adjuvantesimunológicos, imunógenos, tolerógenos, alérgenos, agonistasreceptores tipo pedágio, antagonistas receptores tipo pedá-gio, imuno-adjuvantes, imuno-moduladores, agentes de imuno-resposta, imuno-estimuladores, imuno-estimuladores específi-cos, imuno-estimuladores não específicos, e imunossupresso-res, ou combinações destes. Os exemplos não limitantes detais agentes ativos incluem lidocaína, articaína, e outrosda classe de -caína; morfina, hidromorfona, fentanila, oxi-codona, hidrocodona, buprenorfina, metadona, e agonistas o-pióides similares; sucinato de sumatriptano, zolmitriptano,HCl de naratriptano, benzoato de rizatriptano, rnalato dealmotriptano, sucinato de frovatriptano e outros agonistasde subtipo de receptor de 5-hidroxitriptamina; resiquimod,imiquidmod, e agonistas e antagonistas TLR 7 e 8 similares;domperidona, cloridrato de granisetron, ondansetron e taldroga anti-emético; tartarato de Zolpidem e agentes de indu-ção de sono similares; L-dopa e outros medicamentos anti-Parkinson; aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona,clozapina, e ziprasidona, como também outros neurolépticos;drogas de diabete tal como exenatida; como também peptídeose proteínas para tratamento de obesidade e outras enfermida-des.
Outros exemplos não limitantes de agentes ativosanestésicos ou analgésicos incluem ambucaína, ametocaína, p-aminobenzoato de isobutila, amolanona, amoxecaína, amilocaí-na, aptocaína, azacaina, bencaína, benoxinato, benzocaína,N,N-dimetilalanilbenzocaína, N, N-dimetilglicilbenzocaína,glicilbenzocaína, antagonistas beta-adrenoceptores, betoxi-caína, bumecaína, bupivicaína, levobupivicaína, butacaína,butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicáína, metabuto-xicaina, carbizocaina, carticaina, centbucridina, cepacaína,cetacaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, pseudococaí-na, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína,diperodona, diclonina, ecognina, ecogonidina, aminobenzoatode etila, etidocaína, euprocina, fenalcomina, fomocaína,heptacaína, hexacaína, hexocaína, hexilcaína, cetocaína,leucinocaína, levoxadrol, lignocaína, lotucaína, marcaína,mepivacaína, metacaína, cloreto de metila, mirtecaína, nae-paína, octacaína, ortocaina, oxetazaína, parentoxicaína,pentacaína, fenacina, fenol, piperocaína, piridocaína, poli-docanol, policaína, prilocaína, pramoxina, procaína (Novo-caine®) , hidroxiprocaína, propanocaína, proparacaína, propi-pocaína, propoxicaína, pirrocaína, quatacaína, rinocaína,risocaína, rodocaína, ropivacaína, álcool salicila, tetraca-ína, hidroxitetracaína, tolicaína, trapencaína, tricaína,trimecaína, tropacocaína, zolamina, um sal farmaceuticamenteaceitável deste, e misturas destes.Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"indivíduo" geralmente se refere a qualquer hospedeiro, ani-mal, vertebrado, ou invertebrado, e inclui peixe, mamíferos,anfíbios, répteis, pássaros, e particularmente os humanos.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"agonista" se refere a um composto que pode combinar com umreceptor (por exemplo, um receptor tipo pedágio, e outros)para produzir uma resposta celular. Um agonista pode ser umligando que diretamente se liga ao receptor. Alternativa-mente, um agonista pode combinar com um receptor indireta-mente formando-se um complexo com outra molécula que direta-mente liga o receptor, ou de outro resultando na modificaçãode um composto de forma que ele diretamente se ligue ao re-ceptor.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"antagonista" se refere a um composto que pode combinar comum receptor (por exemplo, um receptor tipo pedágio, e ou-tros) para inibir uma resposta celular. Um antagonista podeser um ligando que diretamente se liga ao receptor. Alter-nativamente, um antagonista pode combinar com um receptorindiretamente formando um complexo com outra molécula quediretamente se liga ao receptor, ou de outro modo resulta namodificação de um composto de forma que ele diretamente seligue ao receptor.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efeti-va" inclui uma quantidade efetiva em dosagens e durante pe-ríodos de tempo necessários, para alcançar o resultado dese-jado. A quantidade efetiva de uma composição que contém umagente farmacêutico pode variar de acordo com fatores talcomo o estado de doença, idade, sexo, e peso do indivíduo.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"analgésico" se refere a um agente que diminui, alivia, re-duz, abranda, ou extingue uma sensação neural em uma área docorpo de um indivíduo. Em algumas modalidades, a sensaçãoneural se refere à dor, em outros aspectos a sensação neuralse refere ao incômodo, coceira, queimação, irritação, pica-da, "formigamento", tensão, flutuações de temperatura (talcomo febre), inflamação, dor, ou outras sensações neurais.
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"anestésico" se refere a um agente que produz uma perda re-versível de sensação em uma área do corpo de um indivíduo.Em algumas modalidades, o anestésico é considerado ser uma"anestesia local" pelo fato de que produz uma perda de sen-sação somente em uma área particular do corpo de um indiví-duo .
Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"alérgeno" se refere a qualquer agente que elicia uma res-posta alérgica. Alguns exemplos de alérgenos incluem porémnão estão limitados a substâncias químicas e plantas, fárma-cos (tal como antibióticos, soros), comidas (tal como leite,trigo, ovos, etc), bactérias, vírus, outros parasitas, ina-lantes (pó, pólen, perfume, fumo), e/ou os agentes físicos(calor, luz, fricção, radiação). Como empregado aqui, umalérgeno pode ser um imunógeno.Como empregado aqui e nas reivindicações, o termo"adjuvante" e qualquer derivação deste, se refere a um agen-te que modifica o efeito de outro agente ao mesmo tempo emque tendo um pouco, se algum, efeito direto quando dado so-zinho. Por exemplo, um adjuvante pode aumentar a potênciaou eficácia de um farmacêutico, ou um adjuvante pode alterarou pode afetar uma resposta imune.
Como empregado aqui e nas reivindicações, os ter-mos "veiculo", "portador", "veículo farmaceuticamente","portador farmaceuticamente", "veículo farmaceuticamente a-ceitável", ou "portador farmaceuticamente aceitável" podemser empregado alternadamente, e se referem a agentes de di-luição ou encapsulação, de carga ou carregamento, sólidos oulíquidos farmaceuticamente aceitáveis, que normalmente sãoempregados em indústria farmacêutica para fabricar composi-ções farmacêuticas. Os exemplos de veículos incluem qual-quer líquido, gel, pomada, creme, solvente, diluente, basede ungüento fluida, vesícula, lipossomas, nisomas, etasomas,transfersomas, virosomas, oligossacarídeos cíclicos, vesícu-las de tensoativo não iônico, vesículas de tensoativo defosfolipídeo, micelas, e outros, que seja adequado para usocontatando um indivíduo.
Em algumas modalidades, o veículo farmacêutico po-de se referir a uma composição que inclui e/ou libera um a-gente farmacologicamente ativo, porém geralmente é conside-rado ser de outro modo farmacologicamente inativo. Em algu-mas outras modalidades, o veículo farmacêutico pode ter al-gum efeito terapêutico quando aplicado a um sítio tal comouma pele ou membrana mucosa, fornecendo, por exemplo, prote-ção para o sítio de aplicação de condições tal como lesão,lesão adicional, ou exposição a elementos. Conseqüentemen-te, em algumas modalidades, o veículo farmacêutico pode serempregado para proteção sem um agente farmacológico na for-mulação.
Os títulos fornecidos aqui são para conveniênciasomente e não interpretam o escopo ou significado das moda-lidades .
Figuras 1 e 2 mostram um dispositivo de iontofore-se 10 compreendendo montagens de contra-eletrodo e eletrodoativo, 12, 14, respectivamente, eletricamente acoplado a umafonte de voltagem 16, operável para fornecer um agente ativoa uma interface biológica 18 (Figura 2), tal como uma porçãode pele ou membrana mucosa por iontoforese, de acordo comaquela modalidade ilustrada.
Em modalidades mais simples (não mostradas), amontagem de eletrodo ativo 12 pode compreender um elementode eletrodo ativo 24, pelo menos dois reservatórios de agen-te ativo lateralmente espaçados 33a-33c (coletivamente 33),e pelo menos dois agentes ativos 36a-36c (coletivamente 36) .Na modalidade ilustrada, a montagem de eletrodo ativo 12compreende, de um interior 20 a um exterior 22 da montagemde eletrodo ativo 12, um elemento de eletrodo ativo 24, umreservatório de eletrólito 26 que armazena um eletrólito 28,uma membrana seletiva de íon interna 30, um forro de vedaçãointerno 32, pelo menos dois reservatórios de agente ativolateralmente espaçados 33a-33c armazenando os agentes ativos36a-36c, uma estrutura de retenção 34 que tem pelo menosdois receptáculos lateralmente espaçados para reter os res-pectivos reservatórios de agente ativo 33a-33c, uma membranaseletiva de ion externo 38 que opcionalmente esconde os a-gentes ativos adicionais 40a-40c (coletivamente 40), outrosagentes ativos opcionais 42a-42c (coletivamente 42) carrega-dos por uma superfície externa 44 da membrana seletiva deion externo- 38, e um forro de liberação externo 46. Cada umdos elementos ou estruturas acima será descrito em detalhesabaixo.
O elemento de eletrodo ativo 24 é acoplado a umprimeiro pólo 16a da fonte de voltagem 16 e posicionado namontagem de eletrodo ativo 12 para aplicar uma força ou cor-rente eletromotiva para transportar os agentes ativos 36,40, 42, através de vários outros componentes da montagem deeletrodo ativo 12. O elemento de eletrodo ativo 24 pode to-mar uma variedade de formas. Por exemplo, o elemento de e-letrodo ativo 24 pode incluir um elemento sacrificatório,por exemplo, um composto químico ou amálgama incluindo prata(Ag) ou cloreto de prata (AgCl). Tais compostos ou amálga-mas tipicamente empregam um ou mais metais pesados, por e-xemplo, chumbo (Pb), que pode apresentar assuntos com res-peito à fabricação, armazenamento, uso e/ou disposição. Porconseguinte, algumas modalidades podem vantajosamente empre-gar um elemento de eletrodo ativo com base em carbono 24.
Tal pode, por exemplo, compreender camadas múltiplas, porexemplo, uma matriz de polímero ou gel compreendendo carbonoe uma folha condutiva compreendendo fibra de carbono ou pa-pel de fibra de carbono, tal como aquele descrito no Pedidode Patente Japonês pendente comumente designado 2004/317317,depositado em 29 de outubro de 2004.
O reservatório de eletrólito 26 pode tomar uma va-riedade de formas incluindo qualquer estrutura capaz de re-ter eletrólito 28, e em algumas modalidades pode ainda ser opróprio eletrólito 28, por exemplo, onde o eletrólito 28 es-tá em uma forma de gel, semi-sólida ou sólida. Por exemplo,o reservatório de eletrólito 26 pode tomar a forma de umabolsa ou outro receptáculo, uma membrana com poros, cavida-des ou interstícios, particularmente onde o eletrólito 28for um líquido.
O eletrólito 28 pode fornecer íons ou pode doarcargas para prevenir ou inibir a formação de bolhas de gás(por exemplo, hidrogênio) no elemento de eletrodo ativo 24 afim de realçar a eficiência e/ou aumentar as taxas de libe-ração. Esta eliminação ou redução na eletrólise pode suces-sivamente inibir ou reduzir a formação de ácidos e/ou bases(por exemplo, íons de H+, íons OH"), o que de outro modo a-presentaria possíveis desvantagens tal como eficiência redu-zida, taxa de transferência reduzida, e/ou possível irrita-ção da interface biológica 18. Como descrito também abaixo,em algumas modalidades o eletrólito 28 pode fornecer ou doaríons para substituir o agente ativo 40 escondido na membranaseletiva de íon externo 38. Tal pode facilitar a transfe-rência do agente ativo 40 para a interface biológica 18, porexemplo, aumentando e/ou estabilizando as taxas de libera-ção. Um eletrólito adequado pode tomar a forma de uma solu-ção de 0,5 M de fumarato de dissódio: 0,5 M de ácido Poliacrílico (5:1).
A membrana seletiva de íon interna 30 geralmenteestá posicionada para separar o eletrólito 28 e os reserva-tórios de agente ativo 33. A membrana seletiva de íon in-terna 30 pode tomar a forma de uma membrana seletiva de car-ga. Por exemplo, onde os agentes ativos 36, 40, 42 compre-endem um agente ativo catiônico, a membrana seletiva de íoninterna 38 pode tomar a forma de uma membrana de permuta deânion, seletiva para substancialmente passar os ânions esubstancialmente bloquear os cátions. Também, por exemplo,onde o agente ativo 36, 40, 42 compreende um agente ativoaniônico, a membrana seletiva de íon interna 38 pode tomar aforma de uma membrana de permuta catiônica, seletiva parasubstancialmente passar cátions e substancialmente bloquearânions. A membrana seletiva de íon interna 38 pode vantajo-samente prevenir a transferência de elementos ou compostosindesejáveis entre o eletrólito 28 e os agentes ativos 36,40, 42. Por exemplo, a membrana seletiva de íon interna 38pode prevenir ou pode inibir a transferência de íons de hi-drogênio (H+) ou sódio (Na+) do eletrólito 72, o que podeaumentar a taxa de transferência e/ou compatibilidade bioló-gica do dispositivo de iontoforese 10.
O forro de vedação interno 32 é opcional, e separaos agentes ativos 36, 40, 42 do eletrólito 28 e é seletiva-mente removível. O forro de vedação interno 32 pode preve-nir vantajosamente a migração ou difusão entre os agentesativos 36, 40, 42 e o eletrólito 28, por exemplo, durante oarmazenamento.
Os reservatórios de agente ativo 33 estão geral-mente posicionados entre a membrana seletiva de ion interna30 e a membrana seletiva de ion externa 38, e podem ser pre-sos na estrutura de retenção 34. A estrutura de retenção 34pode receber e reter os reservatórios de agente ativo 33, epode ser qualquer estrutura com cavidades lateralmente espa-çadas, poros, receptáculos, ou qualquer lacuna ou formaçãoque possa manter os reservatórios de agente ativo 33a-33cespacialmente separados lateralmente. Os reservatórios deagente ativo 33 podem tomar uma variedade de formas incluin-do qualquer estrutura capaz de temporariamente reter os a-gentes ativos 36, e em algumas modalidades podem ainda seros próprios agentes ativos 36a-36c, por exemplo, onde o a-gente ativo está em uma forma de gel, semi-sólida ou sólida.Por exemplo, os reservatórios de agente ativo 33 podem tomara forma de uma bolsa ou outro receptáculo, uma membrana comporos, cavidades ou interstícios, particularmente onde o a-gente ativo 36 for um líquido. Os reservatórios de agenteativo 33 podem vantajosamente permitir que doses maiores doagente ativo 36 sejam carregadas na montagem de eletrodo a-tivo 12.
Dois ou mais dos agentes ativos 36a-36c podem cadaser da mesma composição em algumas modalidades, ou em outrasmodalidades, eles podem cada ser elementos ou compostos dis-tintos. Por exemplo, em pelo menos uma modalidade, os agen-tes ativos 36a-36c, 40a-40c, 42a-42c, podem compreender múl-tiplos antígenos para testes de avaliação de alergia, ondetodos os antigenos podem ser administrados simultaneamente,eliminando a necessidade dos antigenos serem injetados indi-vidualmente. Em outra modalidade, cada um dos reservatórios de agente ativo 33a-33c pode armazenar um agente ativo res-pectivo 36a-36c que seja ou inconveniente ou ineficiente pa-ra consumir oralmente ou através de injeção, ou deve ser li-berado em uma base repetitiva. Em tais modalidades os agen-tes ativos podem ser liberados simultaneamente sem adminis-tração por meios orais ou injeção.
A membrana seletiva de ion externa 38 está posi-cionada geralmente oposta através da montagem de eletrodoativo 12 do elemento de eletrodo ativo 24. A membrana ex-terna 38 pode, como na modalidade ilustrada nas Figuras 1 e2, tomar a forma de uma membrana de permuta de ion, os poros4 8 (somente aquele convocado nas Figuras 1 e 2 em atenção àclareza de ilustração) da membrana seletiva de ion 38 inclu-indo o material de permuta de ion ou grupos 50 (somente trêsconvocados nas Figuras 1 e 2 em atenção à clareza de ilus-tração). Sob a influência de uma força ou corrente eletro-motiva, o material de permuta de ion ou grupos 50 seletiva-mente substancialmente passa os ions da mesma polaridade co-mo agentes ativos 36, 40, 42 ao mesmo tempo em que substan-cialmente bloqueando os ions da polaridade oposta. Dessemodo, a membrana de permuta de ion externa 38 é carga sele-tiva. Onde os agentes ativos 36, 40, 42 são um cátion (porexemplo, lidocaina), a membrana seletiva de ion externa 38pode tomar a forma de uma membrana de permuta de cátion.Alternativamente, onde os agentes ativos 36, 40, 42 são umânion, a membrana seletiva de ion externa 38 pode tomar aforma de uma membrana de permuta de ânion.
A membrana seletiva de ion externa 38 pode vanta-josamente esconder pelo menos dois agentes ativos 40a-40c.Em particular, os grupos ou material de permuta de ion 50 se50 temporariamente retêm ions da mesma polaridade como a po-laridade do agente ativo na ausência de força ou correnteeletromotiva e substancialmente libera tais ions quandosubstituídos com ions substitutivos de carga ou polaridadediferente sob a influência de uma força ou corrente eletro-motiva .
Alternativamente, a membrana seletiva de ion ex-terna 38 pode tomar a forma de uma membrana semipermeável oumicroporosa que seja seletiva pelo tamanho. Em algumas mo-dalidades, uma tal membrana semipermeável pode vantajosamen-te esconder os agentes ativos 40a-40c, por exemplo, empre-gando-se o forro de liberação externo removivelmente liberá-vel 46 para reter os agentes ativos 40a-40c, até o forro deliberação externo 4 6 seja removido antes de uso. Outra mo-dalidade (não mostrada) pode excluir a membrana seletiva deion externo 38 e pode empregar o forro de liberação externoremovivelmente liberável 4 6 para reter os agentes ativos36a-36c, armazenados em reservatórios de agente ativo 33a-33c, respectivamente, até o forro de liberação externo 46ser removido antes de uso.
A membrana seletiva d ion externo 38 pode ser pré-carregada com os agentes ativos adicionais 40a-40c, tal comofármacos ou agentes terapêuticos ionizados ou ionizáveise/ou fármacos ou agentes terapêuticos polarizados ou polari-záveis. Onde a membrana seletiva de ion externa 38 é umamembrana de permuta de ions, uma quantidade significativa deagentes ativos 40 pode ligar os grupos de permuta de ion 50nos poros, cavidades ou interstícios 48 da membrana seletivade ion externa 38. Em pelo menos uma modalidade (não mos-trada), a membrana seletiva de ion mais externa 38 pode so-zinha ser uma estrutura de retenção e os poros 48 podem ser-vir como reservatórios de agentes ativos, eliminando a ne-cessidade de uma estrutura de retenção distinta 34 e reser-vatórios de agente ativo 33.
O agente ativo 42 que deixa de se ligar aos gruposde permuta de ion do material 50 pode aderir à superfícieexterna 44 da membrana seletiva de ion externa 38 como o a-gente ativo adicional 42. Alternativamente, ou adicional-mente, o agente ativo adicional 42 pode ser depositado posi-tivamente em e/ou aderido à pelo menos uma porção da super-fície externa 44 da membrana seletiva de ion externa 38, porexemplo, por pulverização, inundação, cobertura, eletrosta-tiçamente, deposição de vapor, e/ou de outro modo. Em algu-mas modalidades, o agente ativo adicional 42a-42c pode sufi-cientemente cobrir porções respectivas da superfície externa44 e/ou ser de espessuras suficientes para formar camadasdistintas 52 (somente uma convocada nas Figuras 1 e 2 em a-tenção à clareza da ilustração). Em outras modalidades, oagente ativo adicional 42 pode não ser suficiente no volume,espessura ou cobertura de modo a constituir uma camada em umsentido convencional de tal termo.
0 agente ativo 42 pode ser depositado em uma vari-edade de formas altamente concentradas tal como, por exem-pio, forma sólida, forma de solução quase saturada ou formade gel. Se na forma sólida, uma fonte de hidratação podeser provida, ou integrada na montagem de eletrodo ativo 12,ou aplicada no exterior desta exatamente antes do uso.
Em algumas modalidades, o agente ativo 36, agenteativo 40 adicional, e/ou o agente ativo adicional 42 podemser composições ou elementos idênticos ou similares. Em ou-tras modalidades, o agente ativo 36, agente ativo 40 adicio-nal, e/ou agente ativo adicional 42 podem ser composições ouelementos diferentes um do outro. Desse modo, um primeirogrupo de tipos distintos de agentes ativos pode ser armaze-nado nos reservatórios de agente ativo internos 33, ao mesmotempo em que um segundo grupo de tipos distinto de agentesativos pode ser escondido na membrana seletiva de ion exter-na 38. Em uma tal modalidade, ou o primeiro grupo ou o se-gundo grupo de agentes ativos ou uma combinação destes podeser depositado sobre a superfície externa 44 da membrana se-letiva de íon externa 38 como o agente ativo adicional 42.Alternativamente, uma mistura do primeiro e do segundo grupode agentes ativos pode ser depositada na superfície externa44 da membrana seletiva de íon externa 38 como o agente ati-vo adicional 42. Como uma alternativa adicional, um tercei-ro tipo de composição ou elemento de agente ativo pode serdepositado na superfície externa 44 da membrana seletiva deíon externa 38 como o agente ativo adicional 42. Em outramodalidade, um primeiro grupo de agentes ativos pode ser ar-mazenado nos reservatórios de agente ativo internos 33 comoos agentes ativos 36, e escondido na membrana seletiva deion externa 38 como os agentes ativos adicionais 40, ao mes-mo tempo em que um segundo tipo de agente ativo pode ser de-positado na superfície externa 44 da membrana seletiva deíon externa 38 como o agente ativo adicional 42. Tipicamen-te, em modalidades onde um ou mais agentes ativos diferentesestão posicionados no dispositivo 10 de um modo longitudinalao invés de lateral. Os agentes ativos 36, 40, que 42 serãotipicamente de polaridade comum para prevenir os agentes a-tivos 36, 40, 42 de competir um com o outro. Outras combi-nações são possíveis.
O espaçamento de agentes ativos 36, 40, 42 longi-tudinalmente tipicamente levará a uma separação temporal naliberação do respectivo agente ativo, o agente ativo adicio-nal 42 que é liberado primeiro, o agente ativo adicional 40que é liberado segundo, e o agente ativo 36 que é liberadopor último. Isto contrasta com o espaçamento lateral dosagentes ativos através de um lado da montagem de eletrodoativo 12. Uma tal distribuição geralmente liberará primeiroos agentes ativos 42a-42c substancialmente simultaneamente,exceto as diferenças significantes nos números de transfe-rência dos agentes ativos 42a-42c particulares. Então osagentes ativos adicionais 40a-40c serão liberados todos a-proximadamente ao mesmo tempo um com o outro, novamente ex-ceto as diferenças significantes em seus números de transfe-rência. Finalmente, os agentes ativos 36a-36c todos serãoliberados aproximadamente ao mesmo tempo um com o outro, ex-ceto as diferenças significantes em seus números de transfe-rência.
A forro de liberação externo 46 geralmente podeestar posicionado sobrejacente ou cobrindo os agentes ativosadicionais 42 carregados pela superfície externa 44 da mem-brana seletiva de íon externa 38. A forro de liberação ex-terno 46 pode proteger os agentes ativos adicionais 42 e/oumembrana seletiva de íon externa 38 durante o armazenamento,antes da aplicação de uma força ou corrente eletromotiva. 0forro de liberação externo 46 pode ser um forro seletivamen-te liberável feito de material impermeável, tal como forrosde liberação geralmente associados com adesivos sensíveis àpressão. Note que o forro de liberação interno 46 é mostra-do no lugar da Figura 1 e removido na Figura 2. Também épossível em outras modalidades (não mostradas) que a super-fície externa 44 seja contígua ao forro de liberação externo46, impedindo que uma camada de agentes ativos adicionais 42se forme. Em tais modalidades, o forro de liberação externo46 pode proteger a membrana seletiva de íon externa 38. Emoutras modalidades onde a membrana seletiva de íon externa éeliminada, o forro de liberação externo 46 pode proteger osreservatórios 33 e os agentes ativos 36.
Um meio de acoplamento de interface (não mostrado)pode ser empregado entre a montagem de eletrodo e a interfa-ce biológica 18. O meio de acoplamento de interface, porexemplo, pode tomar a forma de um gel e/ou adesivo. Por e-xemplo, o gel pode tomar a forma de um gel de hidratação.
A montagem de contra-eletrodo 14 permite a conclu-são de uma via elétrica entre os pólos 16a, 16b da fonte devoltagem 16 através da montagem de eletrodo ativo 12 e dainterface biológica 18. A montagem de contra-eletrodo 14pode tomar uma variedade de formas adequadas para fechar ocircuito fornecendo uma via de retorno.
Na modalidade ilustrada nas Figuras 1 e 2, a mon-tagem de contra-eletrodo 14 compreende, na ordem de um inte-rior 64 para um exterior 66 da montagem de contra-eletrodo14: um elemento de contra-eletrodo 68, reservatório de ele-trólito 70 que armazena um eletrólito 72, uma membrana sele-tiva de ion interna 74, um reservatório de tampão opcional76 armazenando o material de tampão 78, uma membrana seleti-va de ion externa 80, e um forro de liberação externo 82(Figura 1).
O elemento de contra-eletrodo 68 é eletricamenteacoplado a um segundo pólo 16b da fonte de voltagem 16, osegundo pólo 16b tendo uma polaridade oposta ao primeiro pó-lo 16a. O elemento de contra-eletrodo 68 pode tomar uma va-riedade de formas. Por exemplo, o elemento de contra-eletrodo 68 pode incluir um elemento sacrificatório, tal co-mo um composto químico ou amálgama incluindo prata (Ag) oucloreto de prata (AgCI), ou pode incluir um elemento não sa-crificatório tal como o elemento de eletrodo com base emcarbono descrito acima.O reservatório de eletrólito 70 pode tomar uma va-riedade de formas incluindo qualquer estrutura capaz de re-ter eletrólito 72, e em algumas modalidades pode ser atémesmo o próprio eletrólito 72, por exemplo, onde o eletróli-to 72 está em uma forma de gel, semi-sólida ou sólida. Porexemplo, o reservatório de eletrólito 70 pode tomar a formade uma bolsa ou outro receptáculo, ou uma membrana com po-ros, cavidades ou interstícios, particularmente onde o ele-trólito 72 for um líquido.
O eletrólito 72 geralmente está posicionado entreo elemento de contra-eletrodo 68 e a membrana seletiva deíon externa 80, próxima ao elemento de contra-eletrodo 68.
O eletrólito 72 pode fornecer íons ou pode doar cargas paraprevenir ou inibir a formação de bolhas de gás (por exemplo,hidrogênio) no elemento de contra-eletrodo 68 e pode preve-nir ou inibir a formação de ácidos ou bases, ou neutralizaros mesmos, o que pode realçar a eficiência e/ou reduzir opotencial para irritação da interface biológica 18 (Figura 2).
A membrana seletiva de íon interna 74 está posi-cionada entre e/ou separada do eletrólito 72 do material detampão 78. A membrana seletiva de íon interna 74 pode tomara forma de uma membrana seletiva de carga, tal como a mem-brana de permuta de íon ilustrada que substancialmente per-mite a passagem de íons de uma primeira polaridade ou cargaao mesmo tempo em que substancialmente bloqueando ζ passagemde íons ou carga de uma segunda, polaridade oposta. A mem-brana seletiva de íon interna 74 tipicamente passará os íonsde polaridade ou carrega oposta àqueles passados pela mem-brana seletiva de ion externa 80 ao mesmo tempo em que subs-tancialmente bloqueando os ions do tipo de polaridade oucarga. Alternativamente, a membrana seletiva de ion interna74 pode tomar a forma de uma membrana semipermeável ou mi-croporosa que é seletiva com base no tamanho.
A membrana seletiva de ion interna 74 pode preve-nir a transferência de elementos ou compostos indesejáveisno material de tampão 78. Por exemplo, a membrana seletivade ion interna 74 pode prevenir ou pode inibir a transferên-cia de ions de hidrogênio (H+>) ou sódio (Na+) do eletrólito72 no material de tampão 78.
O reservatório de tampão opcional 76 está geral-mente disposto entre o reservatório de eletrólito 70 e amembrana seletiva de ion externa 80. O reservatório de tam-pão 76 pode tomar uma variedade de formas capaz de tempora-riamente reter o material de tampão 78. Por exemplo, o re-servatório de tampão 76 pode tomar a forma de uma cavidade,uma membrana porosa ou um gel.
O material de tampão 78 pode fornecer ions paratransferência pela membrana seletiva de ion externa 80 paraa interface biológica 18. Por conseguinte, o material detampão 78 pode, por exemplo, compreender um sal (por exem-plo, NaCl).
A membrana seletiva de ion externa 80 da montagemde contra-eletrodo 14 pode tomar uma variedade de formas.Por exemplo, a membrana seletiva de ion externa 80 pode to-mar a forma de uma membrana de permuta de ions seletiva decarga, tal como uma membrana de permuta de cátion ou umamembrana de permuta de ânion, que substancialmente passae/ou bloqueia os ions com base na carga carregada pelo ion.Os exemplos de membranas de permuta de ions adequados sãodescritos acima. Alternativamente, a membrana seletiva deion externo 80 pode tomar a forma de uma membrana semiperme-ável que substancialmente passa e/ou bloqueia os ions combase no tamanho ou peso molecular do ion.
A membrana seletiva de ion externa 80 da montagemde contra-eletrodo 14 é seletiva para ions com uma carga oupolaridade oposta àquela da membrana seletiva de ion externa38 da montagem de eletrodo ativo 12. Desse modo, por exem-plo, onde a membrana seletiva de ion externa 38 da montagemde eletrodo ativo 12 permite a passagem de ions negativamen-te carregados dos agentes ativos 36, 40, 42 para a interfacebiológica 18, a membrana seletiva de ion externa 80 da mon-tagem de contra-eletrodo 14 permite a passagem de ions posi-tivamente carregados para a interface biológica 18, ao mesmotempo em que substancialmente bloqueando a passagem de ionsque têm uma carga ou polaridade negativa. Por outro lado,onde a membrana seletiva de ion externa 38 da montagem deeletrodo ativo 12 permite a passagem de ions positivamentecarregados dos agentes ativos 36, 40, 42 para a interfacebiológica 18, a membrana seletiva de ion externa 80 da mon-tagem de contra-eletrodo 14 permite a passagem de ions nega-tivamente carregados para a interface biológica 18 ao mesmotempo em que substancialmente bloqueando a passagem de ionscom um carga ou polaridade positiva.O forro de liberação externo 82 (Figura 1) geral-mente pode estar posicionado sobrejacente ou cobrindo umasuperfície externa 84 da membrana seletiva de íon externa80. Note que o forro de liberação interno 82 é mostrado nolugar da Figura 1 e removido na Figura 2. O forro de libe-ração externo 82 pode proteger a membrana seletiva de íonexterna 80 durante o armazenamento, antes da aplicação deuma força ou corrente eletromotiva. O forro de liberaçãoexterno 82 pode ser um forro seletivamente liberável feitode material impermeável, tal como" forros de liberação geral-mente associados com adesivos sensíveis à pressão. Em algu-mas modalidades, o forro de liberação externa 82 pode serco-extensivo com o forro de liberação externo 46 da montagemde eletrodo ativo 12.
A fonte de voltagem 16 pode tomar a forma de um oumais elementos de bateria químicos, super- ou ultra-capacitores, ou células de combustível. A fonte de voltagem16 pode ser eletricamente seletivamente acoplada às monta-gens de eletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14 por um cir-cuito de controle (não mostrado), que pode incluir elementosde circuito integrado e/ou discreto para controlar a volta-gem, corrente e/ou força liberada para as montagens de ele-trodo 12, 14.
Como sugerido acima, os agentes ativos 36, 40, 42podem tomar a forma de uma droga catiônica ou aniônica ououtro agente terapêutico. Por conseguinte, os terminais oupólos 16a, 16b da fonte de voltagem 16 podem ser invertidos.
Da mesma maneira, a seletividade das membranas seletivas deion externas 38, 80 e membranas seletivas de ion internas30, 74 podem ser invertidas.
O dispositivo de iontoforese 10 pode também com-preender um material de moldagem inerte 86 adjacente aos Ia-dos expostos das várias outras estruturas que formam as mon-tagens de eletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14. O mate-rial de moldagem 86 pode vantajosamente fornecer proteçãoambiental às várias estruturas das montagens de eletrodo a-tivo e contra-eletrodo 12, 14. 0 material de moldagem 86pode formar uma fenda ou abertura 88a sobre um dos lados ex-postos através dos quais a aba 60 (Figura 1) se estende parapermitir a remoção do forro de vedação interno 32 antes douso. Envolvendo as montagens de eletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14, está um material de armazenamento 90. 0material de armazenamento 90 também pode formar uma fenda ouabertura 88b posicionada alinhada com a fenda ou abertura88a no material de moldagem 8 6 através do qual a aba 60 seestende para permitir a remoção de forro de vedação interno32 antes do uso do dispositivo de iontoforese 10, como des-crito abaixo.
Imediatamente antes do uso, o dispositivo de ion-toforese 10 é preparado retirando-se o forro de vedação in-terno 32 e removendo-se os forros de liberação externos 4 6,82. Como descrito acima, o forro de vedação interno 32 podeser retirado puxando-se na aba 60. Os forros de liberaçãoexternos 46, 82 podem ser tirados de um modo similar pararemover os forros de liberação de rótulos sensíveis à pres-são e outros.Como mais bem visto na Figura 2, as montagens deeletrodo ativo e contra-eletrodo 12, 14 estão posicionadasna interface biológica 18. 0 posicionamento na interfacebiológica 18 pode fechar o circuito, permitindo que a forçaeletromotiva seja aplicada e/ou a corrente flua de um pólo16a da fonte de voltagem 16 para o outro pólo 16b, atravésda montagem de eletrodo ativo, interface biológica 18 e mon-tagem de contra-eletrodo 14.
Na presença da força e/ou corrente eletromotiva,os agentes ativos 36 são transportados para a interface bio-lógica 18. Os agentes ativos adicionais 40 são liberadospelo material ou grupos de permuta de ions 50 pela substitu-ição de ions da mesma carga ou polaridade (por exemplo, a-gente ativo 36a-36c), e transportados para a interface bio-lógica 18. Ao mesmo tempo em que alguns dos agentes ativos36 podem substituir os agentes ativos adicionais 40 algunsdos agentes ativos 36 podem ser transferidos pela membranaseletiva de ion externa 38 na interface biológica 18. Osagentes ativos adicionais 42, se algum, carregados pela su-perfície' externa 44 da membrana seletiva de ion externa 38,também são transferidos para a interface biológica 18.
A Figura 3 mostra uma modalidade exemplar da es-trutura de retenção 34 com um dos reservatórios de agenteativo 33c esperando a inserção em um receptáculo 37c. A es-trutura de retenção 34 pode receber e reter pelo menos doisreservatórios de agente ativo 33a-33c, permitindo que os re-servatórios de agente ativo 33a-33c armazenem substancial-mente os agentes ativos iguais ou substancialmente distintos36a-36c. Em uma modalidade ilustrada como mostrado na Figu-ra 3, a estrutura de retenção 34 retém três reservatórios deagente ativo 33a-33c lateralmente espaçados através de umplano que é aproximadamente paralelo a um lado de contato damontagem de eletrodo ativo 12 (Figura 1).
A estrutura de retenção 34 pode estar fixamenteposicionada no dispositivo iontoforético 10. Alternativa-mente, ou adicionalmente, a estrutura de retenção 34 podeestar na forma de cartucho removível preso no dispositivoiontoforético 10. Na forma de cartucho, a estrutura de re-tenção 34 pode ser removida e substituída quando os agentesativos 36 são depauperados ou após o uso em um primeiro pa-ciente, para aprontar o dispositivo para um próximo pacien-te. Tal pode vantajosamente permitir o paciente contatarporções a serem removidas e dispostas para propósitos sani-tários. Tal também pode permitir a remoção de porções quenão seriam capazes de sofrer procedimentos de esterilizaçãotal como exposição a temperaturas altas ou substâncias quí-micas fortes (por exemplo, branqueamento).
Em tais modalidades, múltiplos cartuchos de estru-tura de retenção 34 podem ser utilizados com um dispositivoiontoforético 10, adicionando à viabilidade comercial dodispositivo. Em algumas modalidades, os reservatórios deagente ativo 33 podem ser inserivelmente retidos na estrutu-ra de retenção 34, considerando que, em outras modalidades,os reservatórios de agente ativo 33 são formados na estrutu-ra de retenção 34 como cavidades, poros, receptáculos, e/ouqualquer outra lacuna capaz de armazenar o agente ativo. Emainda outras modalidades os agentes ativos 36a-36c podem serinjetados em reservatórios de agente ativo 33 por uma serin-ga ou outro dispositivo para uso de uma vez ou recarregar osreservatórios de agente ativo 33 para reutilização.
A Figura 4 mostra outra modalidade do dispositivoiontoforético 10, incluindo um saco bolha 35 situado adja-cente ou pelo menos próximo da estrutura de retenção 34, querecebe os reservatórios de agente ativo 33. Como mostradona Figura 4, pelo menos dois reservatórios de agente ativo33a-33c são espacialmente separados lateralmente um do outroem um plano que é aproximadamente paralelo a um lado de con-tato 43 da montagem de eletrodo ativo 12. 0 saco bolha 35pode compreender bolhas distintas 45a-45c (coletivamente45), armazenando os agentes hidratantes 47a-47c (coletiva-mente 47). As bolhas 45 podem estar posicionadas adjacentesou pelo menos próximas aos reservatórios de agente ativo 33.
Em tais modalidades, os agentes ativos 36 podem estar naforma desidratada antes do uso. Ao seletivamente apertar equebrar as bolhas 45 hidratam os agentes ativos selecionados36a-36c na hora do uso de forma que pela força eletromotivapelas montagens de eletrodo 12 e 14, como descrito, as molé-culas de agente ativo carregadas, como também ions e outroscomponentes carregados, transferem pela interface biológica18 no tecido biológico. Tais modalidades podem ser vantajo-sas para aplicações que requerem doses de agente ativo repe-titivas em certos intervalos de tempo. Por exemplo, dosesdiferentes ou agentes ativos diferentes 36a-36c podem serarmazenados em reservatórios de agente ativo 33, cada cor-respondendo a uma bolha 45a-45c no saco bolha 35. As bolhas4 5 podem ser separadamente individualmente apertados e/ouquebradas em intervalos de administração de agente ativoprescritos. 0 uso de um saco bolha 35 também pode prevenirerros em super-transferência ou sub-transferência do agenteativo uma vez que ele deixará claro a partir da aparênciadas bolhas 45, como muitas doses, ou quais agentes ativosforam previamente migrados através da interface biológica18.
O saco bolha 35 pode ser fixo no dispositivo ion-toforético 10 ou como mostrado na modalidade ilustrada daFigura 5, o saco bolha 35 pode estar na forma de cartuchoinserivelmente e/ou removivelmente preso no dispositivo ion-toforético 10. Por exemplo, quando a estrutura de retenção34 também está na forma de cartucho, o saco bolha 35 podeser substituído com a estrutura de retenção 34 para encher oagente hidratante 47 e os agentes ativos 36. Como mostradoem uma vista parcialmente explodida na Figura 5, a estrutu-ra de retenção 34 pode compreender os receptáculos 37a-37c(coletivamente 37) nos quais os reservatórios de agente ati-vo 33a-33c podem ser removivelmente e/ou inserivelmente pre-sos. A Figura 5 mostra um dos reservatórios de agente ativo33a posicionados para inserção em um receptáculo 37a. Osreservatórios de agente ativo 33 podem ou ser pré-embaladoscom os agentes ativos 36 ou podem ser injetados ou de outromodo carregados com os agentes ativos 36 em ou antes do uso.
A Figura 5 mostra uma modalidade ilustrada com osaco bolha 35 que espera para ser removivelmente e/ou inse-rivelmente preso entre a estrutura de retenção 34 e uma in-terface biológica (não mostrada). Em uma tal modalidade, osaco bolha 35 pode também servir como um forro de vedaçãoexterno ou forro de liberação ou ambos. O saco bolha 35 po- de também compreender pelo menos um mecanismo de alinhamento41 que pode ser complementar a pelo menos um elemento guia39 da estrutura de retenção 34 para permitir para o saco bo-lha 35 ser seletivamente posicionável com respeito aos re-ceptáculos 37 para hidratar aqueles selecionados dos agentesativos para uso. Em outras modalidades, o elemento de guiapode estar em qualquer outra porção do eletrodo ativo 12.Em ainda outras modalidades, a estrutura de retenção 34 esaco bolha 35 podem ser acoplados como um cartucho removívelpreso no dispositivo iontoforético 10.
Em ainda outras modalidades, as bolhas 45 podemincluir os agentes ativos 36 ou ambos agentes ativos 36 eagentes hidratantes 47, permitindo que os reservatórios deagente ativo 33 sejam seletivamente carregados antes de uso.Em ainda outras modalidades, o saco bolha 35 pode estar ad-jacente ou pelo menos próximo a uma membrana seletiva de íonexterna que incluem as regiões distintas que retêm os agen-tes ativos 36. Nestas modalidades, permitindo que os agen-tes ativos 36 estejam na forma desidratada, os cartuchos daestrutura de retenção 34 podem ser pré-embalados e forneci-dos com um dispositivo iontoforético 10 que recebe os cartu-chos de estrutura de retenção 34 e saco bolha 35. Em outrasmodalidades, pode ser desejado compor o agente ativo adicio-nal 42 de um ou mais dos agentes ativos armazenados 36, 40.Nestas modalidades, somente estas bolhas que contêm os agen-tes ativos desejados podem ser apertadas e quebradas paraseletivamente carregar o agente ativo adicional 42.
A Figura 6 é uma vista em seção de uma estruturade retenção 34 em uma montagem de eletrodo ativo. Como mos-trado na Figura 6, seis reservatórios de agente ativo 33a-33f (coletivamente 33) são espacialmente separados lateral-mente um do outro em um plano que é aproximadamente paraleloa um lado de contato 43 da montagem de eletrodo ativo 12(mostrado na Figura 4). Outras modalidades podem incluir umnúmero maior ou menos de reservatórios de agente ativo 33,e/ou padrões de espaçamento laterais diferentes dos reserva-tórios de agente ativo 33.
A Figura 7 mostra uma modalidade exemplar do sacobolha 35 que inclui seis bolhas 45a-45f (coletivamente 45),agentes 47a-47f (coletivamente 47) (por exemplo, agentes hi-dratantes e/ou ativos), e um mecanismo de alinhamento opcio-nal 41. Os agentes 47a-47f podem cada ser igual à composi-ção em algumas modalidades, ou em outras modalidades, elespodem cada ser compostos ou elementos distintos. 0 mecanis-mo de alinhamento opcional 41 pode alinhar os agentes 47a-47f adjacentes ou pelo menos próximos àqueles respectivosdos reservatórios de agente ativo 33a-33f. Antes do uso,alguns ou todos os agentes 47 podem ser liberados seletiva-mente quebrando-se as bolhas 45 para hidratar e/ou transfe-rir os agentes ativos 36 através de uma interface biológica(não mostrada).O saco bolha 35 também pode ajudar o fluxo detransferência de agente ativo através do fluxo eletroosmóti-co. Durante a iontoforese, a força eletromotiva pelas monta-gens de eletrodo, como descrito, leva a uma transferência demoléculas de agente ativo carregadas, como também ions e ou-tros componentes carregados, pela interface biológica 18 notecido biológico. Esta transferência pode levar a um acúmulode agentes ativos, ions, e/ou outros componentes carregadosdentro do tecido biológico além da interface. Durante a i-ontoforese, além da transferência de moléculas carregadas emresposta às forças repulsivas, há também um fluxo eletroos-mótico de solvente (por exemplo, água) através dos eletrodose da interface biológica 18 no tecido. Em certas modalida-des, o fluxo de solvente electroosmótico realça a migraçãode ambas moléculas carregadas e não carregadas. A transfe-rência realçada através do fluxo de solvente eletroosmóticopode ocorrer particularmente com o aumento do tamanho da mo-lécula.
Em certas modalidades, o agente ativo pode ser umamolécula de peso molecular mais elevado. Em certos aspec-tos, a molécula pode ser um polieletrólito polar. Em certosoutros aspectos, a molécula pode ser lipofilica. Em certasmodalidades, tais moléculas podem ser carregadas, podem teruma baixa carga liquida, ou podem ser não carregadas sob ascondições no eletrodo ativo. Em certos aspectos, tais agen-tes ativos podem transferir pobremente sob as forças repul-sivas iontoforéticas, em contraste com a transferência deagentes ativos mais altamente carregados pequenos sob a in-fluência destas forças. Estes agentes ativos molecularesmais elevados podem desse modo ser carregados pela interfacebiológica nos tecidos subjacentes principalmente por fluxode solvente electroosmótico. Em certas modalidades, os a-gentes ativos polieletroliticos de peso molecular elevadopodem ser proteínas, polipeptídeos ou ácidos nucléicos.
A descrição acima das modalidades ilustradas, in-cluindo o que é descrito no Resumo, não é pretendida ser e-xaustiva ou limitar as reivindicações às formas precisasdescritas. Embora modalidades específicas e exemplos sejamdescritos aqui para propósitos ilustrativos, várias modifi-cações equivalentes podem ser feitas sem afastar-se do espí-rito e escopo da invenção, como será reconhecido por aquelesversados na técnica relevante. Os ensinos fornecidos aquida invenção podem ser aplicados a outros sistemas e disposi-tivos de liberação de agente, não necessariamente o sistemae dispositivos de agente ativo de iontoforese exemplares ge-ralmente descritos acima. Por exemplo, algumas modalidadespodem omitir algumas estruturas, podem incluir estruturasadicionais, ou ambas. Por exemplo, algumas modalidades po-dem incluir um circuito de controle ou sub-sistema para con-trolar uma voltagem, corrente ou força aplicada aos elemen-tos de eletrodo ativo e contra-eletrodos 24, 68. Também porexemplo, algumas modalidades podem incluir uma camada de in-terface interposta entre a membrana seletiva de íon externa38, 80 e a interface biológica 18. Algumas modalidades podemcompreender membranas seletivas de íon adicionais, membranasde permuta de íons, membranas semipermeáveis e/ou membranasporosas, como também reservatórios adicionais para eletróli-tos e/ou tampões.
Os vários hidrogéis eletricamente condutivos foramconhecidos e empregados no campo médico para fornecer umainterface elétrica à pele de um indivíduo ou dentro de umdispositivo para acoplar o estímulo elétrico no indivíduo.Os hidrogéis hidratam a pele, desse modo protegendo contraqueima devido a estimulação elétrica pelo hidrogel, ao mesmotempo em que inchando a pele e permitindo a transferênciamais eficiente de um componente ativo. Os exemplos de taishidrogéis são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.803.420;6.576.712; 6.908.681; 6.596.401; 6.329.488; 6.197.324;5.2 90.585; 6.7 97.27 6; 5.800.685; 5.660.17 8; 5.57 3.668;5.536.768; 5.489.624; 5.362.420; 5.338.490; e 5.240.995, a-qui incorporadas na sua totalidade por referência. Outrosexemplos de tais hidrogéis são descritos no Pedido de Paten-te U.S. Nos. 2004/166147; 2004/105834; e 2004/247655, aquiincorporado em sua totalidade por referência. Marcas de pro-duto de vários hidrogéis e folhas de hidrogel incluemCORPLEX™ de Corium; TEGAGEL™ de 3M; PURAMATRIX™ de BD;VIGILON™ de Bardo; CLEARSITE™ Conmed Corporation; FLEXIGEL™de Smith & Nephew; DERME-GEL™ de Medline; NU-GEL™ de John-son & Johnson; e CURAGEL™ de Kendall, ou películas de acri-lidrogel disponibilizadas por Sun Contact Lens Co., Ltd.
As várias modalidades descritas acima podem vanta-josamente empregar várias microestruturas, por exemplo, mi-croagulhas. As microagulhas e disposições de microagulhas,sua fabricação, e uso foram descritos. As microagulhas, ouindividualmente ou em disposições, podem ser ocas; sólidas epermeáveis; sólidas e semipermeáveis; ou sólidas e não per-meáveis. As microagulhas sólidas não permeáveis podem tam-bém compreender entalhes ao longo de sua superfície externa.
As disposições de microagulha, compreendendo uma pluralidade,de microagulhas, podem ser dispostas em uma variedade deconfigurações, por exemplo, retangular ou circular. As mi-croagulhas e disposições de microagulhas podem ser fabrica-das de uma variedade de materiais, incluindo silício; dióxi-do de silício; materiais plásticos moldados, incluindo polí-meros biodegradáveis ou não biodegradáveis; cerâmica; e me-tais. As microagulhas, ou individualmente ou em disposi-ções, podem ser empregadas para dispensar ou amostrar flui-dos pelas aberturas ocas, através dos materiais sólido per-meáveis ou semipermeáveis, ou através dos entalhes externos.
Os dispositivos de microagulha são empregados, por exemplo,para liberar uma variedade de compostos e composições aocorpo vivo por uma interface biológica, tal como pele oumembrana mucosa. Em certas modalidades, os compostos e com-posições de agente ativo podem ser liberados dentro ou atra-vés da interface biológica. Por exemplo, em compostos oucomposições de liberação pela pele, o comprimento da microa-gulha (s), ou individualmente ou em disposição, e/ou a pro-fundidade de inserção podem ser empregados para controlar sea administração de um composto ou composição é somente naepiderme, pela epiderme para a derme, ou subcutâneo. Emcertas modalidades, os dispositivos de microagulha podem serúteis para liberação de agentes ativos de peso molecular e-levado, tal como aqueles compreendendo proteínas, ácidos nu-cléicos e/ou peptideos, e composições correspondentes des-tes. Em certas modalidades, por exemplo, onde o fluido éuma solução iônica, a microagulha(s) ou disposição(s) demicroagulha pode fornecer continuidade elétrica entre umafonte de força e a ponta da microagulha(s). A microagu-lha (s) ou. disposição(s) de microagulha pode ser empregadavantajosamente para liberar ou amostrar os compostos ou com-posições através de métodos iontoforéticos, como descobertoaqui. Em certas modalidades, por exemplo, uma pluralidadede microagulhas em uma disposição pode ser formada vantajo-samente em uma superfície de contato com a interface bioló-gica externa de um dispositivo de iontoforese. Os compostosou composições liberados ou aprovados por um tal dispositivopodem compreender, por exemplo, agentes ativos de peso mole-cular elevado, tal como proteínas, ácidos nucléicos e/oupeptideos.
Em certas modalidades, os compostos ou composiçõespodem ser liberados por um dispositivo de iontoforese quecompreende uma montagem de eletrodo ativo e uma montagem decontra-eletrodo, eletricamente acopladas a uma fonte de for-ça para liberar um agente ativo para, em, ou por uma inter-face biológica. A montagem de eletrodo ativo inclui o se-guinte: um primeiro membro de eletrodo conectado a um ele-trodo positivo da fonte de força; um reservatório de agenteativo que tem uma solução de agente ativo que entra em con-tato com o primeiro membro de eletrodo e ao qual é aplicadauma voltagem pelo primeiro membro de eletrodo; um membro decontato de interface biológica, que pode ser uma disposiçãode microagulha e é colocado contra a superfície dianteira doreservatório de agente ativo; e uma primeira cobertura ourecipiente que acomodam estes membros. A montagem de con-tra-eletrodo inclui o seguinte: um segundo membro de eletro-do conectado a um eletrodo negativo da fonte de força; umreservatório de eletrólito que prende um eletrólito que estáem contato com o segundo membro de eletrodo e ao qual a vol-tagem é aplicada pelo segundo membro de eletrodo; e uma se-gunda cobertura ou recipiente que acomodam estes membros.
Em certas outras modalidades, os compostos ou com-posições podem ser liberados por um dispositivo de iontofo-rese que compreende uma montagem de eletrodo ativo e umamontagem de contra-eletrodo, eletricamente acoplada a umafonte de poder para liberar um agente ativo para, em, ou poruma interface biológica. A montagem de eletrodo ativo in-clui o seguinte: um primeiro membro de eletrodo conectado aum eletrodo positivo da fonte de força; um primeiro reserva-tório de eletrólito tendo um eletrólito que é contatado como primeiro membro de eletrodo e ao qual é aplicada uma vol-tagem pelo primeiro membro de eletrodo; uma primeira membra-na de permuta de ânion que é colocada na superfície diantei-ra do primeiro reservatório de eletrólito; um reservatóriode agente ativo que é colocado contra a superfície dianteirada primeira membrana de permuta de ânion; uma interface bio-lógica que contata o membro, que pode ser uma disposição demicroagulha e colocada contra a superfície dianteira do re-servatório de agente ativo; e uma primeira cobertura ou re-cipiente que acomoda estes membros. A montagem de contra-eletrodo inclui o seguinte: um segundo membro de eletrodoconectado a um eletrodo negativo da fonte de força; um se-gundo reservatório de eletrólito tendo um eletrólito que en-tra em contato com o segundo membro de eletrodo e ao qual éaplicada uma voltagem pelo segundo membro de eletrodo; umamembrana de permuta de cátion que é colocada na superfíciedianteira do segundo reservatório de eletrólito; um terceiroreservatório de eletrólito que é colocado contra a superfí-cie dianteira da membrana de permuta de cátion e mantém umeletrólito ao qual uma voltagem é aplicada do segundo membrode eletrodo pelo segundo reservatório de eletrólito e pelamembrana de permuta de cátion; uma segunda membrana de per-muta de ânion colocada contra a superfície dianteira do ter-ceiro reservatório de eletrólito; e uma segunda cobertura ourecipiente que acomodam estes membros.
Certos detalhes de dispositivos de microagulha,seu uso e fabricação, são descritos nas Patentes U.S. Nos.6.256.533; 6.312.612; 6.334.856; 6.379.324; 6.451 .240;6.471 .903; 6.503.231; 6.511 .463; 6.533.949; 6.565.532;6.603.987; 6.611 .707; 6.663.820; 6.767.341; 6.790.372;6.815.360; 6.881 .203; 6.908.453; 6.939.311; todas das quaisestão aqui incorporadas por referência em sua totalidade.Alguns ou todo o ensino podem ser aplicados aos dispositivosde microagulha, a sua fabricação, e o seu uso em aplicaçõesiontoforéticas.
As várias modalidades descritas acima podem sercombinadas para fornecer modalidades adicionais. Todas asPatentes U.S., Publicações de Pedido de Patente U.S., Pedi-dos de Patente U.S., Patentes Estrangeiras, Pedidos de Pa-tente Estrangeiros e Publicações de não Patentes referidasnesta especificação e/ou listadas na Folha de Dados de Pedi-do estão incorporadas aqui por referência, em sua totalida-de, incluindo porém não limitado a: Pedido de Patente Japo-nês No. de Série H03-86002, depositado em 27 de março de1991, que tem Publicação Japonesa No. H04-297277, emitida nodia 3 de março de 2000, como Patente japonesa No. 3040517;Pedido de Patente Japonês No. de Série 11-033076, depositadoem 10 de fevereiro de 1999, que têm a Publicação JaponesaNo. 2000-229128; Pedido de Patente Japonês No. de Série 11-033765, depositado em 12 de fevereiro de 1999, que tem a Pu-blicação Japonesa No. 2000-229129; pedido de Patente JaponêsNo. de Série 11-041415, depositado em 19 de fevereiro de1999, que tem Publicação Japonesa No. 2000-237326; Pedido dePatente Japonês No. de Série 11-041416, depositado em 19 defevereiro de 1999, que tem Publicação Japonesa No. 2000-237327; Pedido de Patente Japonês No. de Série 11-042752,depositado em 22 de fevereiro de 1999, que tem a PublicaçãoJaponesa No. 2000-237328; Pedido de Patente Japonês No. deSérie 11-042753, depositado em 22 de fevereiro de 1999, quetem Publicação Japonesa_ No. 2000-237329; Pedido de PatenteJaponês No. de Série 11-099008, depositado em 6 de abril de1999, que tem Publicação Japonesa No. 2000-288098; Pedido dePatente Japonês No. de Série 11-099009, depositado em 6 deabril de 1999, que tem Publicação Japonesa No. 2000-288097;Pedido de Patente PCT WO 2002JP4696, depositado em 15 demaio de 2002, que tem Publicação PCT No. W003037425; Pedidode Patente U.S. No. de Série 10/488970, depositado em 9 demarço de 2004; Pedido de Patente Japonês 2004/317317, depo-sitado em 29 de outubro de 2004; Pedido de Patente provisó-rio U.S. No. de Série 60/627.952, depositado em 16 de novem-bro de 2004; Pedido de Patente Japonês No. de Série 2004-347814, depositado em 30 de novembro de 2004; Pedido de Pa-tente Japonês No. de Série 2004-357313, depositado em 9 dedezembro de 2004; Pedido de Patente Japonês No. de Série2005-027748, depositado em 3 de fevereiro de 2005; Pedido dePatente Japonês No. de Série 2005-081220, depositado em 22de março de 2005; Pedido de Patente Provisório U.S. No.60/722.136, depositado em 30 de setembro de 2005; Pedido dePatente Provisório U.S. No. 60/754.688, depositado em 29 dedezembro de 2005; Pedido de Patente Provisório U.S. No.60/755.199, depositado em 30 de dezembro de 2005; Pedido depatente Provisório U.S. No. 60/755.401, depositado em 30 dedezembro de 2005.
Como alguém versado na técnica relevante facilmen-te apreciaria, a presente descrição compreende métodos paratratar um indivíduo por quaisquer dos métodos e/ou composi-ções descritos aqui.
Os aspectos das várias modalidades podem ser modi-ficados, se necessário, para empregar sistemas, circuitos econceitos das várias patentes, pedidos e publicações paraainda fornecer modalidades adicionais. Ao mesmo tempo emque algumas modalidades podem incluir todas as membranas,reservatórios e outras estruturas descritas acima, outrasmodalidades podem omitir algumas das membranas, reservató-rios ou outras estruturas. Ainda outras modalidades podemempregar aquelas adicionais das membranas, reservatórios eestruturas geralmente descritos acima. Ainda outras modali-dades podem omitir algumas das membranas, reservatórios eestruturas descritos acima ao mesmo tempo em que empregandoaquelas adicionais das membranas, reservatórios e estruturasgeralmente descritos acima. Ainda outras modalidades podemomitir algumas das membranas, reservatórios e estruturasdescritos acima ao mesmo tempo em que empregando aquelas a-dicionais das membranas, reservatórios e estruturas geral-mente descritos acima.
Estas e outras alterações podem ser feitas levandoem conta descrição detalhada acima. Em geral, nas seguintesreivindicações, os termos empregados não deveriam ser consi-derados serem limitantes às modalidades especificas descri-tas na especificação e nas reivindicações, porém deveriamser considerados incluir todos os sistemas, métodos e/oudispositivos que operam de acordo com as reivindicações.Conseqüentemente, a invenção não está limitada pela descri-ção, porém ao contrário seu escopo deve ser determinado com-pletamente pelas seguintes reivindicações.
Todas as Patentes U.S., Publicações de Pedido dePatente U.S., Pedidos de Patente U.S., Patentes Estrangei-ras, Pedidos de Patente Estrangeira e publicações de não pa-tentes referidas nesta especificação e/ou listadas na Folhade Dados do Pedido, estão incorporados aqui por referência,em sua totalidade.A partir do antecedente será apreciado que, emboramodalidades especificas da invenção tenham sido descritasaqui para propósitos de ilustração, várias modificações po-dem ser feitas sem divergir do espirito e escopo da inven-ção. Conseqüentemente, a invenção não está limitada excetoquando pelas reivindicações anexas.
Claims (30)
1. Dispositivo de iontoforese operável para libe-rar os agentes ativos a uma interface biológica de uma enti-dade biológica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:uma montagem de eletrodo ativo, a montagem de ele-trodo ativo incluindo um lado de contato exposto em um exte-rior do eletrodo ativo a ser aproximado de uma interface bi-ológica quando em uso, um elemento de eletrodo ativo operá-vel para aplicar um primeiro potencial elétrico, um primeiroreservatório de agente ativo capaz de armazenar um primeiroagente ativo, pelo menos um segundo reservatório de agenteativo capaz de armazenar um segundo o agente ativo, uma mem-brana seletiva de ion externa exposta ao exterior do dispo-sitivo de iontoforese para formar uma interface com a inter-face biológica, a membrana seletiva de ion externa substan-cialmente permeável por ions que têm uma primeira polaridadeque se iguala a uma polaridade do primeiro e segundo agentesativos, e substancialmente impermeável por ions de uma se-gunda polaridade, oposta a primeira polaridade, pelo menosuma porção do primeiro e segundo reservatórios de agente a-tivo formados na membrana seletiva de ion externa, o segundoreservatório de agente ativo espaçado lateralmente em umplano aproximadamente paralelo ao lado de contato do primei-ro reservatório de agente ativo, pelo menos o primeiro e osegundo reservatórios de agente ativo posicionadoscom respeito ao elemento de eletrodo ativo a cadaativamente transfere pelo menos alguns do primeiro e o se-gundo agentes ativos do dispositivo de iontoforese para ainterface biológica em resposta à aplicação do primeiro po-tencial elétrico; euma montagem de contra-eletrodo espaçada lateral-mente da montagem de eletrodo ativo, a montagem de contra-eletrodo incluindo um elemento de contra-eletrodo operávelpara aplicar um segundo potencial elétrico, o segundo poten-cial elétrico sendo diferente do primeiro potencial elétri-co .
2. Dispositivo de iontoforese, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a montagemde eletrodo ativo adicionalmente inclui um eletrólito posi-cionado entre o elemento de eletrodo ativo e o primeiro e osegundo reservatórios de agente ativo, e uma membrana sele-tiva de ion interna posicionada entre o eletrólito e o pri-meiro e o segundo reservatórios de agente ativo, a membranaseletiva de ion interna seletivamente substancialmente per-meável por ions que têm a segunda polaridade e substancial-mente impermeável por ions que têm a primeira polaridade.
3. Dispositivo de iontoforese, de acordo com areivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a montagemde eletrodo ativo adicionalmente inclui um forro de vedaçãointerno inferiormente posicionado entre o eletrólito e oprimeiro e o segundo reservatórios de agente ativos.
4. Dispositivo de iontoforese, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que adicional-mente compreende: um forro de liberação externo que cobre oprimeiro e o segundo agentes ativos antes do uso.
5. Dispositivo de iontoforese, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a montagemde eletrodo ativo adicionalmente inclui o primeiro agenteativo armazenado no primeiro reservatório de agente ativo eo segundo agente ativo armazenado pelo segundo reservatóriode agente ativo.
6. Dispositivo de iontoforese, de acordo com areivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiroagente ativo é um primeiro antigeno e o segundo agente ativoé um segundo antigeno, diferente do primeiro antigeno.
7. Dispositivo de iontoforese, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a montagemde eletrodo ativo, adicionalmente inclui pelo menos um ter-ceiro reservatório de agente ativo capaz de armazenar umterceiro agente ativo, o terceiro reservatório de agente a-tivo espaçado lateralmente no plano aproximadamente paraleloao lado de contato do primeiro e segundo reservatórios deagente ativos, o terceiro reservatório de agente ativo posi-cionado com respeito ao elemento de eletrodo ativo paratransferir ativamente pelo menos um pouco do terceiro agenteativo do dispositivo de iontoforese para a interface bioló-gica em resposta à aplicação do primeiro potencial elétrico.
8. Dispositivo de iontoforese, de acordo com areivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro,o segundo e o terceiro agentes ativos cada tem a primeirapolaridade.
9. Sistema de liberação de agente ativo, operávelpara liberar os agentes ativos para pelo menos duas áreasdistintas em uma interface biológica, o sistema de liberaçãode agente ativo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:um elemento de eletrodo ativo operável para forne-cer um primeiro potencial elétrico; euma estrutura de retenção que tem pelo menos doisreceptáculos, cada um dos receptáculos configurado para demodo seguro receber um reservatório de agente ativo respec-tivo, os receptáculos espaçados lateralmente com respeito umao outro para sobrepor aquelas respectivas áreas distintasna superfície biológica quando o sistema de liberação de a-gente ativo está em uso; cada um dos receptáculos pelo menosparcialmente sujeitos ao elemento de eletrodo ativo.
10. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a-dicionalmente compreende:um primeiro reservatório de agente ativo configu-rado para inserivelmente se prender dentro de um primeirodaqueles receptáculos; epelo menos um segundo reservatório de agente ativoconfigurado para inserivelmente se prender dentro de um se-gundo dos receptáculos.
11. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente compreende:pelo menos primeiro agente ativo de uma primeirapolaridade armazenada no primeiro reservatório de agente a-tivo e substancialmente retido aqui na ausência de uma forçaou corrente eletromotiva e transferida externamente na pre-sença de uma força ou corrente eletromotiva; epelo menos um segundo o agente ativo da primeirapolaridade armazenada no segundo reservatório de agente ati-vo e substancialmente retida nele na ausência de uma forçaou corrente eletromotiva e transferida externamente na pre-sença de uma força ou corrente eletromotiva.
12. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que oprimeiro e o segundo agentes ativos estão na forma desidra-tada antes do uso.
13. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente compreende:um saco bolha que inclui pelo menos duas bolhas deum agente hidratante, as bolhas reputáveis para hidratar oprimeiro e o segundo agentes ativos para uso.
14. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que asbolhas são seletivamente reputáveis para hidratar aquelesselecionados de pelo menos o primeiro e o segundo agentesativos para uso.
15. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que osaco bolha é posicionável com respeito aos receptáculos.
16. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de quesaco bolha é seletivamente posicionável com respeito aos re-ceptáculos para hidratar aqueles selecionados de pelo menoso primeiro e o segundo agentes ativos para uso.
17. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que aestrutura de retenção e saco bolha são removivelmente presosno lugar.
18. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente compreende:um saco bolha que inclui pelo menos duas bolhas,cada uma das bolhas mantendo um agente hidratante respectivoe um agente ativo respectivo, as bolhas reputáveis para hi-dratar e carregar os agentes ativos no primeiro e segundoreservatórios de agente ativo para uso.
19. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que oagente ativo em uma primeira daquelas bolhas é diferente doagente ativo em uma segunda daquelas bolhas.
20. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que oagente ativo em uma primeira das bolhas é um primeiro anti-geno, e onde o agente ativo em uma segunda das bolhas é umsegundo antigeno.
21. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a-dicionalmente compreende:um eletrólito posicionado entre o elemento de ele-trodo ativo e os receptáculos de agente ativo.
22. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a-dicionalmente compreende:uma membrana seletiva de ion externa posicionadapara contatar a interface biológica quando o sistema de li-beração de agente ativo estiver em uso.
23. Sistema de liberação de agente ativo,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:um elemento de eletrodo ativo operável para forne-cer uma força ou corrente eletromotiva;uma membrana seletiva de ion externa que tem umasuperfície externa e pelo menos duas regiões distintas late-ralmente espaçadas de uma outra pela superfície externa, ca-da uma das regiões distintas tendo poros; epelo menos dois agentes ativos de uma primeira po-laridade escondida dentro dos poros daquelas respectivas re-giões distintas da membrana seletiva de ion e substancial-mente retida nela na ausência da força ou corrente eletromo-tiva e transferida externamente da membrana seletiva de ionna presença da força ou corrente eletromotiva.
24. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que amembrana seletiva de ion externa tem adicionalmente pelo me-nos uma terceira região distinto lateralmente espaçada dasoutras regiões distintas através da superfície externa, eadicionalmente compreendendo:pelo menos um terceiro agente ativo da primeirapolaridade escondida dentro dos poros da terceira regiãodistinta e substancialmente retida nela na ausência da forçaou corrente eletromotiva e transferida externamente da mem-brana seletiva de ion na presença da força ou corrente ele-tromotiva.
25. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente compreende:um saco bolha que inclui pelo menos duas bolhas deum agente hidratante, as bolhas reputáveis para hidratar osagentes ativos para uso.
26. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que asbolhas são seletivamente reputáveis para hidratar aquelesagentes ativos selecionados para uso.
27. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que osaco bolha está posicionável com respeito às porções distin-tas da membrana seletiva de ion externa.
28. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 2 6, CARACTERIZADO pelo fato de que osaco bolha está seletivamente posicionável com respeito aosreceptáculos para hidratar aqueles agentes ativos seleciona-dos para uso.
29. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente compreende:um saco bolha que inclui pelo menos duas bolhas,cada uma das bolhas mantendo um agente hidratante respectivoe um agente ativo respectivo, as bolhas reputáveis para hi-dratar e carregar os agentes ativos nos poros das regiõesdistintas da membrana seletiva de ion antes do uso.
30. Sistema de liberação de agente ativo, de acor-do com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que oion da membrana seletiva externa é uma membrana de permutade ion, os poros das regiões distintas contendo um materialde permuta de ion.
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