BRPI0616865A2 - compostos derivados de naftiridina, processo para preparação dos mesmos, medicamentos e uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DERIVADOS DE NAFTIRIDINA, PROCESSO PARA PREPARAçãO DOS MESMOS, MEDICAMENTOS E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos derivados heterocíclicos da fórmula geral (1) em que R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ são como definidos na descrição e reivindicações, em que os compostos são antagonistas do receptor de glutamato metabotrópico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção "COMPOSTOSDERIVADOS DE NAFTIRIDINA, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOSMESMOS, MEDICAMENTOS E USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se aos derivados heterocíclicos dafórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alcóxi inferior, alquila inferior ou alquilainferior substituída por halogênio, cicloalquila, -(CH2)n-0-alquila inferior, -C(O)R' para R' sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;
<formula>formula see original document page 2</formula>
Ré hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;
R3 é hidrogênio, OR, NR2, alquila inferior, cicloalquila, arila, heterocicloalqui-la, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(O)NR2, alquila inferior substituída porhalogênio, ou -C(O)R' para R' sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;
em que os grupos de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila de 5ou 6 membros para R2 e R3 podem ser não-substituídos ou substituídos porhalogênio, ciano, alquila inferior opcionalmente substituída por um ou maishalogênio(s), alcóxi inferior, S(0)2-alquila, S(0)-alquila, -C(O)R' para R' sen-do alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;
η é O, 1 ou 2;
assim como aos sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Foi surpreendentemente observado que os compostos de fórmu-la geral I são antagonistas do receptor de glutamato metabotrópico. Os com-postos de fórmula I são distintos por terem propriedades terapêuticas valio-sas. Eles podem ser usados no tratamento ou prevenção dos distúrbios me-diados pelo receptor de mGluRõ.
Tais distúrbios são distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos,em particular dor aguda ou crônica, incontinência urinária, distúrbio de reflu-xo gastrointestinal, dano ou falência hepática quer induzida por fármaco oudoença, obesidade ou X-Frágil ou autismo, processos degenerativos agu-dos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Al-zheimer, demência senil, doença de Parkinson, coréia de Huntington, escle-rose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais comoesquizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármacos.
No sistema nervoso central (CNS) a transmissão de estímulosocorre pela interação de um neurotransmissor, que é enviado por um neurô-nio, com um neurorreceptor.
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cére-bro e desempenha um único papel em uma variedade de funções do sistemanervoso central (CNS). Os receptores de estímulo dependentes de glutama-to são divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal, a sa-ber os receptores ionotrópicos, forma canais de íon controlados por ligante.
Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertencem ao segundogrupo principal e, além disso à família dos receptores acoplados à proteína G.
No momento, oito membros diferentes destes mGluR são co-nhecidos e destes alguns ainda possuem subtipos. De acordo com a suahomologia de seqüência, os mecanismos de transdução de sinal e seletivi-dade de agonista, estes oito receptores podem ser subdivididos em trêssubgrupos: mGluRI e mGluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3pertencem ao grupo Il e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem aogrupo III.
Os ligantes de receptores de glutamato metabotrópico que per-tencem ao primeiro grupo podem ser usados para o tratamento ou preven-ção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos tais como psicose, epi-lepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos e déficits dememória, assim como dor crônica e aguda.
Outras indicações tratáveis nesta conexão são a função cerebralrestrita causada por operações de desvio ou transplantes, fornecimento san-güíneo fraco ao cérebro, lesões da medula espinhal, lesões da cabeça, hi-poxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Outras indica-ções tratáveis são isquemia, coréia de Huntington1 esclerose lateral amiotró-fica (ALS), demência causada por AIDS, lesões oculares, retinopatia, parkin-sonismo idiopático causado por fármacos assim como condições que levamàs funções de deficiência de glutamato, tais como, por exemplo, espasmosmusculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, vício de nicotina,vício de opiato, ansiedade, vômito, discinesia, distúrbio de refluxo gastroin-testinal e depressões.
Os distúrbios mediados totalmente ou em parte por mGluR5 são,por exemplo, processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos dosistema nervoso, tais como doença de Alzheimer, demência senil, doença deParkinson, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerosemúltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depres-são, dor e dependência de fármacos (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
A invenção refere-se aos compostos de fórmula I, ao uso decompostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para apreparação dos fármacos para o tratamento de distúrbios mediados peloreceptor de mGluR5, que são distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos,em particular dor aguda ou crônica, incontinência urinária, distúrbio de reflu-xo gastrointestinal, dano ou falência hepática quer induzida por fármaco oudoença, obesidade ou X-Frágil ou autismo, processos degenerativos agu-dos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Al-zheimer, demência senil, doença de Parkinson, coréia de Huntington, escle-rose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais comoesquizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármacos. Alémdisso, a invenção refere-se aos fármacos, contendo um ou mais compostosde fórmula I e aos processos para a preparação de tais compostos.
As seguintes definições dos termos gerais usados na presentedescrição se aplicam independente de quer os termos em questão apareçamsozinhos ou em combinação.
O termo "alquila inferior" usado na presente descrição significaresíduos de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6átomos de carbono, preferivelmente com 1 a 4 átomos de carbono, tais co-mo metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butil e semelhantes.
O termo "alcóxi inferior" significa um resíduo de alquila inferiorno sentido da definição anterior ligado através de um átomo de oxigênio.Exemplos de resíduos de "alcóxi inferior" incluem metóxi, etóxi, isopropoxi esemelhantes.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alquila inferior substituída por halogênio" significa umgrupo de alquila inferior como definido acima que é substituído por um oumais átomos de halogênio. Exemplos de tal grupo incluem, mas não são li-mitados a eles, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituída por um ou mais átomo(s) de Cl, F, Brou I assim como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplosmais abaixo. Os grupos preferidos são diflúor- ou triflúor-metil ou etila.
"Arila" representa um grupo carbocíclico aromático consistindoem um anel individual, ou um ou mais anéis fundidos em que pelo menos umanel seja aromático por natureza. O grupo de arila preferido é fenila.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" refere-se a um anelaromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre. Preferíveis são aqueles grupos de heteroarila selecio-nados de nitrogênio. Exemplos de tais grupos de heteroarila são imidazolila,isoxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, tiadiazolilaou tiazolila.
O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel saturado não-aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre. Preferíveis são aqueles grupos de heterocicloalquilaselecionados de nitrogênio. Exemplos de tais grupos são morfolinila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolidinila ou piperidila.
O termo "cicloalquila" significa um grupo carbocíclico saturado,contendo de 3 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 6 átomos decarbono.O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquerderivado de sal de um ácido ou base inorgânico ou orgânico. Tais sais inclu-em: sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como áci-do clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico;ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenos-sulfônico, benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfôni-co, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico,ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácidoláctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácidometanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propi-ônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido trimetilacético.
Os compostos preferidos de fórmula I são compostos em que
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;R3 é hidrogênio, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;em que os grupos de arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros para R2 e R3podem ser não-substituídos ou substituídos por halogênio, alquila inferioropcionalmente substituída por um ou mais halogênio(s), alcóxi inferior, -C(0)0-alquila inferior ou ciano.
Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles em queR3 é hidrogênio e R2 é heteroarila substituída de 5 ou 6 membros, por exem-plo os seguintes compostos:
(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina,(4-metil-tiazol-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina,(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(5-Cloro-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(5-Flúor-piridin-2-il)-(2-metil-[1 ,yjnaftiridin-e-iO-amina,(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina,(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(2-Cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Metóxi-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, e(2-Etil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina.
Ainda preferíveis são os compostos em que R3 é hidrogênio e R2é arila substituída, por exemplo os seguintes compostos:(3-cloro-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il-amina, e(3-Cloro-fenil)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina.
Os compostos ainda mais preferidos de fórmula I são aquelesem que R3 e R2 são ambos heteroarila opcionalmente substituída de 5 ou 6membros, por exemplo, os seguintes compostos:
6-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,2-cloro-piridin-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,5-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,5-flúor-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-cloro-piridin-4-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,2-cloro-piridin-4-il)-[5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,5-flúor-piridin-2-il)-[5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,5-flúor-piridin-2-il)-[5-(5-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,2-cloro-piridin-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(5-flúor-piridin-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,4-Metil-tiazol-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,4-Metil-tiazol-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,2-Metil-tiazol-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-tiazol-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,5-Flúor-pindin-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-it)-amina,[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-[1J]naftamina,
[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazamina,
5-[2-Metil-8-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-[1,7]naftiridin-5-il]-piridina-2-carbonitrila,(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[1 yinaftiridin-e-iO^-metil-tiazol^-iO-amina,(2-Metil-5-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[2-Metil-5-(4-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-(6-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-(5-Metóxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[2-Metil-5-(3-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amina,(4-Cloro-tiazol-2-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, [5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[17]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il^
[2-Metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftindin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(2-Metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-Metil-5^irimidin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-aminaI[2-Metil-5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,[5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina,
[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-tiazol-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[17]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftindin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
[2-Metil-5-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
[2-Metil-5-(2-metii-pirimidin-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-annina,
(2-Metil-5-pirazin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
[5-(5-Fluoro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amina,
(4-Difluorometil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina, e
(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-meti!-5-(6-trifluorometil-pirazin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-ii]-amina.
Outros compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles emque R3 é heteroarila substituída de 5 ou 6 membros e R2 é arila substituída,por exemplo os seguintes compostos:
(3-cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, e
(3-cloro-fenil)-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina.
Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles em queR3 é arila substituída e R2 é heteroarila substituída de 5 ou 6 membros, porexemplo os seguintes compostos:
[5-(3-Metóxi-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
[5-(3-Metanesulfonil-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, e
[5-(3-Fluoro-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina.
Os compostos de fórmula I da invenção podem ser preparadosde acordo com os vários processos.
Em uma forma de realização, o processo da invenção compre-ende as seguintes variantesa) reagir um composto de fórmulacom um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
para obter um composto de fórmula
em que R1, R2 e R3 são como definidos acima, e se desejável, converter oscompostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis, ou
b) reagir um composto de fórmula
com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
para obter um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definidos acima, e se desejável, converter oscompostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis, ou
Os vários processos da invenção são descritos com maioresdetalhes nos seguintes esquemas de 1 a 3 e nos exemplos 1 a 81.Esquema 1
<formula>formula see original document page 11</formula>
(Legenda da figura = ácido acético - dioxano - tetraquis - tolueno - em)em que os substituintes R1, R2 e R3 são como descritos acima.
Com maiores detalhes, os compostos de fórmula I podem serpreparados como se segue:
De acordo com o Esquema 1, os compostos de fórmula V po-dem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica eprodutos de partida comercialmente disponíveis, por exemplo, como descritono Journal of Heterocyclic Chemistry, 1978, 15(5), 731-6. Além disso, oscompostos de fórmula V, por exemplo, 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina, di-terc.-butildicarbonato e 4-(N,N-dimetilamino)piridina são N-protegidos, porexemplo, com um grupo di-Boc, por exemplo, mediante a dissolução em di-clorometano e refluxo durante cerca de 2 hrs para obter um composto defórmula VI. Depois Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) é dissolvido em tolue-no. Um composto de fórmula VI, por exemplo, éster terc-butílico de ácido 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbâmico, um composto de fórmula R3B(OH)2,por exemplo, ácido 3-piridinaborônico, carbonato de sódio e etanol são adi-cionados e a mistura agitada em 80 0C durante cerca de 16 hrs para obterum composto de fórmula VII. Além disso, o composto VII, por exemplo, ésterterc-butílico de ácido 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbâmico é N-desprotegido, por exemplo, mediante a sua dissolução em acetato de ètila emediante a adição de HCI em etanol. A mistura de reação é agitada durantecerca de 2 hrs na temperatura ambiente para obter um composto de fórmula II.
O composto desejado de fórmula I pode ser preparado como sesegue: O composto de fórmula Il e um composto de fórmula R2Br, por e-xemplo, 2-bromo-6-metilpiridina são dissolvidos em dioxano seco. 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbonato de césio e complexo detri(dibenzilidenoacetona)dipaládk) clorofórmio são adicionados e a mistura dereação é agitada durante cerca de 20 hrs em 130 °C para obter um compos-to de fórmula I, em que os substituintes R1, R2 e R3 são como descritos acima...
Esquema 2
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que os substituintes R11 R2 e R3 são como descritos acima.
Com maiores detalhes, os compostos de fórmula I podem serpreparados como se segue:
De acordo com Esquema 2, os compostos de fórmula Ill podemser preparados como se segue: O composto de fórmula Vlll foi colocado emsuspensão em oxicloreto de fósforo e agitado durante cerca de 5 horas emcerca de 90 °C para obter um composto de fórmula III. O composto desejadode fórmula I pode ser preparado como se segue: O composto de fórmula III eum composto de fórmula R2NH2, por exemplo, 2-amino-4-metiltiazol são dis-solvidos em dioxano seco. 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbo-nato de césio e complexo de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmiosão adicionados e a mistura de reação é agitada durante cerca de 20 hrs emcerca de 130 °C para obter um composto de fórmula I.<formula>formula see original document page 13</formula>
(Legenda da figura = cloreto de oxalila - ácido trifluorometano-sulfônico -piridina - ou)
em que os substituintes R1 e R2 são como descritos acima.
Com maiores detalhes, os compostos de fórmula I podem serpreparados como se segue:
De acordo com Esquema 3, o composto de fórmula X, 1-óxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona pode ser preparado como se segue: O composto defórmula IX, 7H-[1,7]naftiridin-8-onâ foi agitado durante cerca de 70 horas emtemperatura ambiente em clorofórmio com ácido 3-cloroperbenzóico paraobter o composto de fórmula X. À uma suspensão de 1 -óxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona em Ν,Ν-dimetilformamida seca foi adicionado por gotejamento cloretode oxalila em O °C. Após a adição concluída, a mistura foi deixada se aque-cer para a temperatura ambiente e agitada durante cerca de 30 minutos paraobter o composto de fórmula XI, 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol. À uma solução de2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol em piridina foi adicionado anidrido trifluorometa-nossulfônico em cerca de -10 °C. A mistura de reação foi deixada se aque-cer para a temperatura ambiente e agitada durante cerca de 1 hora para ob-ter o composto de fórmula XII, éster 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il de ácido trifluo-ro-metanossulfônico. Além disso, o composto de fórmula Xll e um compostode formula R2NH2, por exemplo, 2-amino-4-metiltiazol são dissolvidos emdioxano seco. 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbonato de césio ecomplexo de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio são adicionadose a mistura de reação é agitada durante cerca de 20 hrs em cerca de 130 0Cpara obter um composto de fórmula XIII. O composto desejado de fórmula Ipode ser preparado como se segue: A um composto de fórmula Xlll em te-traidrofurano seco foram adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio e umasolução de cerca de 1,0 M de dietilzinco em n-hexano. A mistura de reaçãofoi aquecida em refluxo durante cerca de 1 hora para obter um composto defórmula I.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula Ipodem ser fabricados facilmente de acordo com os métodos conhecidos perse e levando em consideração a natureza do composto a ser convertido emum sal. Os ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ouácido cítrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético,ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros mais são adequados para a formação de saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos de fórmula I, Os com-postos que contêm os metais alcalinos ou metais terrosos alcalinos, por e-xemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou coisa parecida, aminas básicasou aminoácidos básicos são adequados para a formação de sais farmaceuti-camente aceitáveis de compostos acídicos.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis são, como já mencionado acima, antagonistas do receptor de gluta-mato metabotrópico e podem ser usados para o tratamento ou prevençãodos distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5, tais como dor aguda oucrônica, incontinência urinaria, dano ou falência hepática quer induzida pormedicamento ou doença, obesidade ou Fragile-X ou autismo, processos de-generativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais comodoença de Alzheimer, demência senil, doença de Parkinson, coréia de Hun-tington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátri-cas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de drogas.
Referências:
"European Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27"."Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187".
"Hepatology (PhiIadeIphia) (2000), 31 (3), 649-655".
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis são especialmente úteis como analgésicos. Os tipos tratáveis de dorincluem dor inflamatória tal como artrite e doença reumatóide, vasculite, dorneuropática tal como neuragia trigeminal ou herpética, dor de neuropatiadiabética, causalgia, hiperalgesia, dor crônica severa, dor pós operativa edor associada com várias condições como câncer, angina, cólica renal oubiliar, menstruação, enxaqueca e gota.
A atividade farmacológica dos compostos foi testada usando oseguinte método:
Para experiências de ligação, o cDNA que codifica o receptor demGlu5a humano foi transitoriamente transfectado em células EBNA usandoum procedimento descrito por Schlaeger and Christensen [Cytotechnology15:1-13 (1998)]. Os homogenatos da membrana celular foram armazenadosem -80 0C até o dia do ensaio onde após eles serem descongelados e colo-cados novamente em suspensão em 15 mM Tris-HCI1 120 mM NaCI, 100mM KCI, 25 mM CaCI2, 25 mM MgCI2 tamponante de ligação em pH 7,4 parauma concentração de ensaio final de 20 μg proteína/reservatórios.
Os isotérmicos de saturação foram determinados mediante aadição de doze concentrações [3H]MPEP (0,04-100 nM) nestas membranas(em um volume total de 200 μΙ) durante 1 h a 4 °C. As experiências de com-petição foram executadas com uma concentração fixa de [3H]MPEP (2nM) evalores de IC50 dos compostos de teste avaliados usando 11 concentrações(0,3-10.OOOnM). As incubações foram executadas durante 1 h em 4 °C.
No final da incubação, as membranas foram filtradas em unifiltro(microplaca branca de 96 reservatórios com filtro GF/C ligado pré-incubado 1h em 0,1% PEI em tampão de lavagem, Packard BioScience1 Meriden, CT)com uma máquina de colher Filtermate 96 (Packard BioScience) e lavadas 3vezes com 50 mM Tris-HCI gelado, pH 7,4 tamponante. A ligação não espe-cífica foi medida na presença de 10 μΜ MPEP. A radioatividade no filtro foicontada (3 min) em um contador de cintilação de microplaca Packard Top-count com correção extinguindo após a adição de 45 μΙ de microscint 40(Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) e agitação durante 20 min.
Para os ensaios funcionais, as medições [Ca2+]i foram executa-das como descrito anteriormente por Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] sobre os receptores de mGIu 5a humanos recombinantes em cé-lulas HEK-293. As células foram carregadas com tintura usando Fluo 4-AM(obtenível por FLUKA, concentração final 0,2 μΜ). As medições [Ca2+]i fo-ram executadas usando uma leitora de placa com formação de imagem fluo-rométrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). A ava-liação do antagonista foi executada seguinte a uma pré-incubação de 5 mincom os compostos de teste seguido pela adição de uma adição submáximade agonista.
As curvas de inibição (antagonistas) foram ajustadas com umaequação logística de quatro parâmetros que fornece a IC5o, e coeficiente Hillusando o software de ajuste da curva não linear iterativa (Xcel fit).
Para as experiências de ligação os valores Ki dos compostostestados são dados. O valor Ki é definido pela seguinte fórmula:
Ki = IC50 / [1 + L / Kd]
Em que os valores de IC50 são aquelas concentrações dos com-postos testados que causam 50 % de inibição do radioligando de competição([3H]MPEP). L é a concentração de radioligando usado na experiência deligação e o valor Kd do radioligando é empiricamente determinado para cadabatelada das membranas preparadas.
Os compostos da presente invenção são antagonistas do recep-tor de mGluR 5a. As atividades dos compostos de fórmula I como medidasno ensaio descrito acima e como apresentadas na tabela mais adiante estãona faixa de Ki < 200 nM.<table>table see original document page 17</column></row><table>
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma depreparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser admi-nistradas oralmente, por exemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos,drágeas, cápsulas de gelatina sólidas e macias, emulsões ou suspensões.No entanto, a administração pode também ser efetuada retalmente, por e-xemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na for-ma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis podem ser processados com portadores inorgânicos ou orgânicosfarmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas.Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seussais e outros mais podem ser usados, por exemplo, como tais portadorespara tabletes, tabletes revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina sólidas.Osportadores adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo,óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos e outrosmais; dependendo da natureza da substância ativa nenhum portador é, noentanto, geralmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Osportadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por e-xemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e outros mais. Ad-juvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e outros mais,podem ser usados para soluções aquosas de injeção de sais solúveis emágua de compostos de fórmula I, mas geralmente não são necessários. Osportadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ouhidrogenados, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e outrosmais.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variação da pressão osmóti-ca, tamponantes, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podemtambém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Como mencionado mais no princípio, os medicamentos conten-do um composto de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis eum excipiente terapeuticamente inerte também são um objeto da presenteinvenção, como o é um processo para a produção de tais medicamentos quecompreende apresentar um ou mais compostos de fórmula I ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis e, se desejável, uma ou mais outras substân-cias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junta-mente com um ou mais portadores terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen-te, será adaptada às necessidades individuais em cada caso particular. Emgeral, a dosagem efetiva para a administração oral ou parenteral está entre0,01 a 20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1 a 10 mg/kg/dia sendo prefe-rida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser hu-mano adulto pesando 70 kg conseqüentemente se situa entre 0,7 a 1400 mgper dia, preferivelmente entre 7 e 700 mg per dia.
Os seguintes exemplos são fornecidos para elucidar ainda maisa invenção:
Exemplo 1
(6-Metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina<formula>formula see original document page 19</formula>
8-Cloro-[1,7]naftiridina (Exemplo A) (0,2 g, 1,2 mmol) e 2-amino-6-metilpiridina (0,13 g, 1,2 mmol) foram dissolvidas em 8 ml de dioxano se-co. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (145 mg, 0,24 mmol), carbonatode césio (0,63 g, 1,95 mmol) e complexo de tri(dibenzilidenoace-tona)dipaládio clorofórmio (0,13 g, 0,12 mmol) foram adicionados e a misturade reação foi agitada sob irradiação de microondas durante 50 minutos em150 °C. A mistura de reação foi depois evaporada e purificada por cromato-grafia cintilante em sílica gel (heptano/acetato de etila 95:5 -> 70:30 gradien-te). O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo claro (98 mg, 34%), MS: m/e = 237,1 (M + H+).
Exemplo 2
(3-Cloro-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il-amina
<formula>formula see original document page 19</formula>
O composto do título, MS: m/e = 256,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 3-cloroanilina.
Exemplo 3
(5-Fluoro-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina
<formula>formula see original document page 19</formula>
O composto do título, MS: m/e = 241,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 2-amino-5-fluoropiridina.
Exemplo 4[1,7]Naftiridin-8-il-pirimidin-4-il-amina
<formula>formula see original document page 20</formula>
O composto do título, MS: m/e = 224,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 2-aminopirimidina.
Exemplo 5
(4-Metil-tiazol-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina
<formula>formula see original document page 20</formula>
O composto do título, MS: m/e = 243,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 6
(6-Metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 20</formula>
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido (5-Piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbâmico
Tetraquis(trifenilfostina)paládio(0) (570 mg, 0,5 mmol) foi dissol-vido em 200 ml de tolueno. Éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbâmico (4,2 g, 10 mmol) (Exemplo B), ácido 3-piridinaborônico (1,46 g, 11,9 mmol), 2M carbonato de sódio (29,7 ml, 59mmol) e 50 ml de etanol foram adicionados e a mistura agitada a 80 0C du-rante 16 hrs. A mistura de reação foi extraída com água e duas vezes aceta-to de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, se-cados com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia cintilante em sílica gel (heptano / acetato de etila1:1 -> 0:100 gradiente). O composto desejado foi obtido como um sólidoamarelo claro (4,1 g, 98 %), MS: m/e = 423,3 (M + H+).
Etapa 2: 5-Piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina
Éster terc-butílico de ácido (5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbâmico (4,1 g, 9,7 mmol) foi dissolvido em 10 ml de acetato de etila e 8MHCI em etanol (48,5 ml, 380 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 hrs em temperatura ambiente. A mistura de reação foi e-vaporada e extraída cuidadosamente com solução de NaHCOs sat. e duasvezes acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. Ocomposto desejado foi obtido como um sólido amarelo (2,06 g, 96 %), MS:m/e = 223,2 (M + H+).
Etapa 3: (6-Metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
5-Piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina (0,1 g, 0,45 mmol) e 2-bromo-6-metilpiridina (0,14 g, 0,8 mmol) foram dissolvidas em 4 ml de dioxa-no seco. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (52 mg, 0,09 mmol), car-bonato de césio (0,23 g, 0,72 mmol) e complexo de tri(dibenzilide-noacetona)dipaládio clorofórmio (47 mg, 0,045 mmol) foram adicionados e amistura de reação foi agitada durante 20 hrs em 130 °C. A mistura de reaçãofoi depois evaporada e purificada por cromatografia cintilante em sílica gel(heptano/acetato de etila 1:1 -> 0:100 gradiente). O produto desejado foi ob-tido como um sólido amarelo claro (66 mg, 47 %), MS: m/e = 314,0 (M + H+).
Exemplo 7
(3-Cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 21</formula>O composto do título, MS: m/e = 333,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 1-cloro-3-iodobenzeno.Exemplo 8
O composto do título, MS: m/e = 334,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 2-cloro-4-iodopiridina.Exemplo 9
O composto do título, MS: m/e = 314,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 2-bromo-5-metilpiridina.Exemplo 10
O composto do título, MS: m/e = 318,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 2-bromo-5-fluoro-piridina (Exemplo C).
Exemplo 11
(3-Cloro-fenil)-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O composto do título, MS: m/e = 367,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbâmico(Exemplo B), ácido 4-cloro-3-piridinaborônico e 1-cloro-3-iodobenzeno.
Exemplo 12
(2-Cloro-piridin-4-il)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O composto do título, MS: m/e = 364,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbâmico(Exemplo B), ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e 4-iodo-2-cloropiridina.
Exemplo 13
(5-Fluoro-piridin-2-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-aminapartir de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico(Exemplo B), ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e 2-bromo-5-flúor-piridina(Exemplo C).
Exemplo 14
(2-Cloro-piridin-4-il)-[5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-aminade acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico(Exemplo B), ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e 4-iodo-2-cloropiridina.
Exemplo 15
(5-Flúor-piridin-2-il)-[5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
Etapa 1: éster terc-butílico de ácido [5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico
O composto do título, MS: m/e = 352,3 (M + H+), foi preparadosolvido em 56 ml de tolueno. Éster terc-butílico de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico (1,2 g, 2,55mmols) (Exemplo D), 5-bromo-3-fluoropiridina (0,58 g, 3,3 mmols), carbonatode sódio a 2M (7,64 ml, 7,6 mmols) e 14 ml de etanol foram adicionados e amistura agitada em 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi extraída comágua e duas vezes acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavadoscom água e salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia cintilante em sílica-gel (hepta-
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (147 mg, 0,13 mmol) foi dis-no / acetato de etila 100:0 -> 50:50 gradiente). O composto desejado foi ob-tido como um sólido marrom-claro (0,76 g, 68 %), MS: m/e = 441,3 (M + H+).
Etapa 2: 5-(5-Flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-ilamina
Éster terc-butílico de ácido [5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico (0,74 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em 2 ml de acetato de etila eHCI a 8M em etanol (12,6 ml, 101 mmols) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi agitada durante 3,5 h em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi evaporada e lavada cuidadosamente com solução de NaHCCV sat. eduas vezes acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram extraí-dos com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. Ocomposto desejado foi obtido como um sólido laranja (0,32 g, 80 %), MS:m/e = 241,3 (M + H+).
Etapa 3: (5-Flúor-piridin-2-il)-[5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
5-(5-Flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-ilamina (0,1 g, 0,42 mmol)e 2-bromo-5-fluoropiridina (0,13 g, 0,76 mmol) (Exemplo C) foram dissolvi-das em 3 ml de dioxano seco. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (48mg, 0,084 mmol), carbonato de césio (0,22 g, 0,67 mmol) e complexo detri(dibenzilideneacetona)dipaládio clorofórmio (43 mg, 0,042 mmol) foramadicionados e a mistura de reação foi agitada durante 20 h em 130°C. A mis-tura de reação foi depois evaporada e purificada por cromatografia cintilanteem sílica-gel (heptano/acetato de etila 95:5 -> 30:70 gradiente). O produtodesejado foi obtido como um sólido vermelho-claro (35 mg, 25 %), MS: m/e= 336,3 (M + H+).
Exemplo 16
Éster terc-butílico de ácido 5-[8-(3-cloro-fenilamino)-[1,7]naftiridin-5-il]-nicotínico
<formula>formula see original document page 25</formula>O composto do título, MS: m/e = 405,3 (M + H+), foi isolado co-mo um subproduto da reação a partir de éster terc-butílico de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico(Exemplo D), 5-bromonicotinonitrila e 1-cloro-3-iodobenzeno preparado deacordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1, etapa 2 e etapa 3,
Exemplo 17
(5-Flúor-piridin-2-il)-[5-(5-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto do título, MS: m/e = 348,4 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[ 1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico (Exemplo D), 5-bromo-3-metoxipiridina e2-bromo-5-fluoropiridina (Exemplo C).
Exemplo 18
(2-Cloro-piridin-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto do título, MS: m/e = 335,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico (Exemplo D), 5-bromopirimidina e 4-iodo-2-cloropiridina.
Exemplo 19
(5-Flúor-piridin-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 27</formula>
O composto do título, MS: m/e = 319,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico (Exemplo D), 5-bromopirimidina e 2-bromo-5-fluoropiridina (Exemplo C).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 27</formula>
O composto do título, MS: m/e = 342,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico (Exemplo D), 2-bromobenzonitrila e 2-bromo-5-fluoropiridina (Exemplo C).
Exemplo 21
O composto do título, MS: m/e = 352,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 3 a partir de 5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 2-bromo-5-cloropiridina.Exemplo 22
(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 28</formula>
O composto do título, MS: m/e = 257,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo E) e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 23
(5-Cloro-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 28</formula>
O composto do título, MS: m/e = 271,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo E) e 2-amino-5-cloropiridina.
Exemplo 24
(5-Flúor-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 28</formula>
O composto do título, MS: m/e = 255,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo E) e 2-amino-5-fluoropiridina.
Exemplo 25
(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto do título, MS: m/e = 271,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo E) e 2-cloro-4-aminopiridina.
Exemplo 26
(3-Cloro-fenil)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto do título, MS: m/e = 270,3/272,2 (M + H+), foi prepa-rado de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo E) e 3-cloroanilina.
Exemplo 27
(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto do título, MS: m/e = 240,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo E) e 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina.
Exemplo 28
(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título, MS: m/e = 257,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo E) e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 29
(2-Cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título, MS: m/e = 277 (M + H+), foi preparado deacordo com o método geral do exemplo 1 a partir de éster 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (Exemplo G) e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 30
(2-Cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto do título, MS: m/e = 277,0/279,1 (M + H+), foi prepa-rado de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de éster 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-[ílico de ácido triflúor-metanossulfônico (Exemplo G) e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 31(2-Metóxi-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução de (2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina (0,055 g, 0,20 mmol) em 1,5 ml de sulfolano, foi adicionado metilatode sódio (0,55, 1,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 10 minem 100°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluídacom água e extraída com três partes de éter metil-terc-butílico. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com duas partes de água, secas porsulfato de sódio e concentradas para secura. A cromatografia cintilante for-neceu o composto do título (0,043 g, 79 %) como um sólido esbranquiçado,MS m/e (%): 273 (M + H+, 100).
Exemplo 32
(2-Etil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução de (2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina (0,055 g, 0,20 mmol) em 2 ml de tetra-hidrofurano seco (expurgadocom argônio) foram subseqüentemente adicionados tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0,011 g, 0,0095 mmol) e uma solução de dietilzinco a 1,0 Mem n-hexano (0,4 ml, 0,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida em reflu-xo durante 1 h. O esfriamento para a temperatura ambiente foi seguido pelaextinção com solução de cloreto de amônio aquosa saturada em 0 a 5°C. Acamada aquosa foi basificada para o pH 12 com solução a 1 M aquosa de31hidróxido de sódio e extraída com três partes de éter metil-terc-butílico. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas porsulfato de sódio e concentradas para secura. A cromatografia cintilante for-neceu o composto do título (0,015 g, 28 %) como sólido amarelo-claro, MSm/e(%): 271 (M + H+, 100).
Exemplo 33
(4-Metil-tiazol-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do título, MS: m/e = 321,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de10 5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (Exemplo H), ácido 5-pirimidinaborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 34
(4-Metil-tiazol-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto do título, MS: m/e = 320,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (Exemplo H), ácido 5-piridinaborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 35
(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título, MS: m/e = 303,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (Exemplo H), ácido 5-piridinaborônico e 1-metil-1 H-pirazol-3-ilamina.
Exemplo 36
(2-Metil-tiazol-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título, MS: m/e = 320,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (Exemplo H), ácido 5-piridinaborônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 37
(2-Metil-tiazol-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto do título, MS: m/e = 321,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (Exemplo H), ácido 5-pirimidinaborônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 38
(2-Metil-5-piridin-3-il41,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto do título, MS: m/e = 332,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-piridinaborônico e2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 39
(5-Flúor-piridin-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto do título, MS: m/e = 334,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-piridinaborônico e2-amino-5-fluoropiridina.
Exemplo 40
(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do título, MS: m/e = 334,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-piridinaborônico e4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 41
(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto do título, MS: m/e = 348,2/350,2 (M + H+), foi prepa-rado de acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partirde 8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-piridinaborônicoe 2-cloro-4-aminopiridina.
Exemplo 42
[5-(3-Metóxi-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 35</formula>O composto do título, MS: m/e = 363,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-metoxifenilborônicoe 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 43
(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(3-trifluoro
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título, MS: m/e = 401,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-(trifluorometil)fé-nilborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 44
(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título, MS: m/e = 335,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 5-pirimidinaborônicoe 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).Exemplo 45
[5-(6-Cloro^iridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-ami<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do título, MS: m/e = 368,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 2-cloro-5-piridinaborônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 46
[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto do título, MS: m/e = 368,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 2-cloro-5-piridinaborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 47
[5-(3,5-Dimetil-isoxazoM-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título, MS: m/e = 352,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 48
[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do título, MS: m/e = 351,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-borônico (Exemplo J) e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 49
5-[2-Metil-8-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-[1,7]^<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do título, MS: m/e = 359,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), pinacol éster de ácido 2-cianopiridina-5-borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 50
[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do título, MS: m/e = 411,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido (3-metilsulfonilfe-nil)borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 51
(2-Metil-5-pirimidiri-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto do título, MS: m/e = 335,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 5-pirimidinaborônicoe 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 52
(2-Metil-5-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto do título, MS: m/e = 334,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 4-piridinaborônico e2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 53
[2-Metil-5-(4-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto do título, MS: m/e = 348,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 4-metilpiridina-3-borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 54
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto do título, MS: m/e = 352,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 2-fluoropiridina-5-borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 55
[5-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto do título, MS: m/e = 364,1 (M + H4), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 2-metoxipiridina-5-borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 56
[5-(5-Metóxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiaz:ol-2-il)-amina<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto do título, MS: m/e = 364,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), pinacol éster de ácido 3-metóxi-5-piridinaborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 57
[2-Metil-5-(3-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto do título, MS: m/e = 348,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-metilpiridina-2-borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 58
(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>O composto do título, MS: m/e = 389,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 5-pirimidinaborônicoe 2-amino-4-(trifluorometil)tiazol.
Exemplo 59
(4-Cloro-tiazol-2-il)-(2-metil-5^irimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto do título, MS: m/e = 354,9 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 5-pirimidinaborônicoe 2-amino-4-clorotiazol (Exemplo K).
Exemplo 60
[5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto do título, MS: m/e = 352,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-flúor-5-piridinaborônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 61
[2-Metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-ami<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do título, MS: m/e = 348,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), hidrato de ácido 2-metilpiridina-5-borônico e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 62
(2-Metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do título, MS: m/e = 330,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 5-pirimidinaborônicoe 4-amino-2-metilpirimidina.
Exemplo 63
(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto do título, MS: m/e = 349,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 5-pirimidinaborônicoe 4-amino-2-cloropiridina.
Exemplo 64
[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto do título, MS: m/e = 351,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-borônico (Exemplo J) e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 65
(2-Metil-5-pirimidin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-aminaO composto do título, MS: m/e = 335,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 2-bromopirimidina e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 66
O composto do título, MS: m/e = 348,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 3-bromo-2-metilpiridina e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 67
(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto do título, MS: m/e = 318,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 5-pirimidinaborônicoe 1-metil-1H-pirazol-3-ilamiria.
Exemplo 68
[5-(3-Flúor-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto do título, MS: m/e = 334,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-fluorofenilborônicoe 1-metil-1 H-pirazol-3-ilamina.
Exemplo 69
[5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto do título, MS: m/e = 335,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-fluoropiridina-5-borônico e 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamina.
Exemplo 70
[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título, MS: m/e = 348,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 2-bromo-6-metilpiridina e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 71
(4-Metil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-tiazol-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título, MS: m/e = 340,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 2-bromotiazol e2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 72
[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-aminaO composto do título, MS: m/e = 337,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 5-bromo-1-metil-1 H-imidazol e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 73
[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazoU-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto do título, MS: m/e = 337,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 5-bromo-1-metil-1 H-imidazol e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 74
[2-Metil-5-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto do título, MS: m/e = 355,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 5-bromo-3-metil-[1,2,4]tiadiazol (Exemplo M) e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 75[2-Metil-5-(2-metil-pirimidin-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título, MS: m/e = 349,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 5-bromo-2-metilpirimidina e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).Exemplo 76
(2-Metil-5-pirazin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título, MS: m/e = 335,4 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 2-iodopirazina e4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 77
[5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título, MS: m/e = 352,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-fluoropiridina-5-borônico e 4-amino-2-metiltiazol (Exemplo F).
Exemplo 78
(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título, MS: m/e = 388,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-piridinaborônico e2-amino-4-(trifluorometil)tiazol.
Exemplo 79
(4-Difluorometil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto do título, MS: m/e = 370,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir de8-cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I), ácido 3-piridinaborônico e4-amino-2-(difluorometil)tiazol (Exemplo N).
Exemplo 80
(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto do título, MS: m/e = 402,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina e 2-amino-4-metiltiazol.
Exemplo 81
(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(6-trifluorometil-pirazin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título, MS: m/e = 403,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 15 etapa 1 e etapa 3 a partir deácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico (Exemplo L), 2-iodo-6-trifluorometil-pirazina (Exemplo O) e 2-amino-4-metiItiazol.Síntese de Intermediários:Exemplo A
8-Cloro-[1,7]naftiridina
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título pode ser preparado de acordo com a pre-paração descrita na WO 2002/044189.
Exemplo B
éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1: 5-Bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina
O composto do título, MS: m/e = 226,1 (M + H+), pode ser pre-parado de acordo com a literatura "Journal of Heterocyclic Chemistry"(1978), 15(5), 731-6.
Etapa 2: éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico5-Bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina (3,0 g, 13,4 mmols), di-terc-butildicarbonato (6,1 g, 28,1 mmols) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (80 mg,0,67 mmol) foram dissolvidas em 100 ml de diclorometano e submetidos arefluxo durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada e extraída com soluçãosat. De NaHCOa- e acetato de etila. O extrato orgânico foi seco com sulfatode sódio, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia cintilante em sílica-gel (heptano / acetato de etila 90:10 -> 1:1 gradiente).
O composto desejado foi obtido como um sólido marrom (4,3 g, 76 %), MS:m/e = 426,1 (M + H+).
Exemplo C
2-Bromo-5-flúor-piridina
<formula>formula see original document page 54</formula>
2-Amino-5-fluoropiridina (6,5 g, 58 mmols) foi adicionada em por-ções para esfriar (0 a 5°C) ao ácido hidrobrômico 48 % (28,8 ml, 296mmols). Bromo (8,9 ml, 174 mmols) e uma solução de NaNO2 sódio (10 g,145 mmols) em 20 ml de água foram adicionados por gotejamento em 0 a5°C (evolução de N2!). A mistura de reação foi agitada durante 1 h e extintacom NaOH conc. (32 %) (50,5 ml, 0,55 mol). A mistura de reação foi agitadaà temperatura ambiente durante 20 minutos e extraída depois três vezescom éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados apenas em30°C e 50 KPa (500 mbar) (volátil!). O produto bruto foi purificado por croma-tografia cintilante em sílica-gel (diclorometano/pentano 0:100 -> 50:50 gradi-ente). O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo-claro (6,7 g,66 %).
Exemplo D
Éster terc-butílico de ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dio-xaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-dicarbâmico<formula>formula see original document page 55</formula>
Éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico (19,5 g, 46 mmols) (Exemplo B) foi dissolvido em 280 ml de dio-xano. Bis(pinacolo)diborona (18,7 g, 73,5 mmols), cloreto de bis(trifenilfo-sifina)paládio(ll) (1,94 g, 2,8 mmols) e acetato de potássio (13,5 g, 138mmols) foram adicionados e a mistura agitada em 85°C durante 16 h. A mis-tura de reação foi evaporada, colocada em suspensão em diclorometano epurificada por cromatografia cintilante em sílica-gel (acetato de etila/heptano5:95 -> 50:50 gradiente). O composto desejado foi obtido como um sólidoamarelo (17,1 g, 79 %), MS: m/e = 472,4 (M + H+).
Exemplo E
8-Cloro-2-metil-[1,7]naftiridina
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa 1: 2-Metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
O composto do título, MS: m/e = 161,3 (M + H+), pode ser pre-parado de acordo com a literatura "Chemical & Pharmaceutical Bullentin"(1985), 33(2), 626-33 a partir de 5-bromo-2-metilpiridina.
Etapa 2: 8-Cloro-2-metil-[1,7]naftiridina
Uma suspensão de 2-Metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (820 mg,5,12 mmols) e oxicloreto de fósforo (7 ml, 76,8 mmols) foi agitada em 90°Cdurante 4 horas. A mistura de reação foi evaporada para secura, despejadaem gelo e ajustada alcalina com amônia aquosa. Uma solução vermelha re-sultou. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (três vezes). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas porNa2S04 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiacintilante em sílica-gel (acetato de etila/heptano 0:100 -> 20:80 gradiente). Ocomposto desejado foi obtido como um sólido branco (810 mg, 89 %), MS:m/e = (M + H+).
Exemplo F
4-Amino-2-metiltiazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto do título pode ser preparado de acordo com a pre-paração descrita na patente EP 321115.
Exemplo G
Éster 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa 1: 1 -Óxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma mistura de 7H-[1,7]naftiridin-8-ona (2,3 g, 16 mmols) (apreparação de 7H-[1,7]naftiridin-8-ona é descrita em Chem. Pharm. Buli.1985, 33 (2), 626) em 100 ml de clorofórmio foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (4,3 g, 70 %, 17 mmols). Após agitação durante 70 h emtemperatura ambiente a mistura foi dissolvida mediante a adição de metanol.
Sílica-gel modificada por aminopropila foi adicionada e a mistura foi concen-trada para secura. O resíduo foi transferido para uma coluna de sílica-gelmodificada por aminopropila. Eluição com diclorometano/metanol forneceu ocomposto do título (2,4 g, 94 %) como um sólido amarelo, MS m/e (%) = 163(M + H+, 100).
Etapa 2: 2-Cloro-[1,7]naftiridin-8-ol<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma suspensão de 1-óxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (1,1 g, 6,9mmols) em 45 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca foi adicionado por goteja-mento cloreto de oxalila (0,77 ml, 9,0 mmols) a 0°C. Após a adição concluí-da, a mistura foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente e agitadadurante 30 min. Metanol foi adicionado para extinguir cloreto de oxalila emexcesso, e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi redissolvidoem metanol e tratado com sílica-gel modificada com aminopropila. Após e-vaporação do solvente o resíduo foi transferido para uma coluna de sílica-gelmodificada por aminopropila. Eluição com diclorometano/metanol forneceu ocomposto do título (0,72 g, 57 %) como um sólido branco, MS m/e (%) = 181(M + H+, 100).
Etapa 3: Éster 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico
A uma solução de 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol (0,89 g, 4,9 mmols)em 30 ml de piridina foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (1,06ml, 6,41 mmols) em -10°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para atemperatura ambiente. Após 1 h a piridina foi removida por destilação Kugel-rohrdistillation. Cromatografia cintilante forneceu o composto do título (0,99g, 64 %) como um óleo marrom-claro, MS m/e (%): 313 (M + H+, 100).
Exemplo H
5-Bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa 1: 5-Bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina
O composto do título, MS: m/e = 226,1 (M + H+), pode ser pre-parado de acordo com a literatura "Journal of Heterocyclic Chemistry"(1978), 15(5), 731-6.
Etapa 2: 5-Bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina5-Bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina (3,0 g, 13,4 mmols) foi colocadaem suspensão em 10 ml de água e 17,4 ml de ácido clorídrico concentrado(25 %) e esfriada para 0°C. Uma solução de NaNO2 (7,4 g, 107,2 mmols) em5 ml de água foi adicionada por gotejamento (evolução de N2!) e agitada du-rante 1 hora a 0°C. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila(três vezes). As camadas orgânicas foram secas por Na2SO4 e concentradasem vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em sílica-gel(acetato de etila/heptano 10:90 ->100:0 gradiente). O composto desejado foiobtido como um sólido amarelo (1,02 g, 31 %), MS: m/e = 245,2 (M + H+).
Exemplo I
8-Cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 1:2-Metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
O composto do título, MS: m/e = 161,3 (M + H+), pode ser pre-parado de acordo com a literatura "Chemical & Pharmaceutical Bullentin"(1985), 33(2), 626-33 a partir de 5-bromo-2-metilpiridina.
Etapa 2: 5-lodo-2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
2-Metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (10,0 g, 62,4 mmols) foi colocadaem suspensão em 300 ml de acetonitrila e N-iodosuccinimida (16,9 g, 74,9mmols) foi adicionada. A suspensão foi agitada durante 3 horas em refluxo.
A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. Osólido foi lavado com acetonitrila e seco durante 30 minutos em 50°C e <2,0KPa (20 mbar), para obter o composto desejado como um sólido marrom(14,3 g, 80 %), MS: m/e = 287,0 (M + H+).
Etapa 3: 8-Cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina
5-lodo-2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (14,2 g, 49,8 mmols) foicolocada em suspensão em oxicloreto de fósforo (68 ml, 750 mmols) e agi-tada durante 5 horas a 90°C. A mistura de reação foi esfriada para a tempe-ratura ambiente e evaporada para secura. O resíduo foi absorvido em diclo-rometano e extraído cuidadosamente com solução saturada de NaHCCh. Acamada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano. As camadas or-gânicas foram secas por MgSO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia cintilante em sílica-gel (acetato de etila/heptano10:90 ->100:0 gradiente). O composto desejado foi obtido como um sólidovermelho-claro (4,8 g, 32 %), MS: m/e = 305,0 (M + H+).
Exemplo J
Ácido 1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-borônico
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título pode ser preparado de acordo com a pre-paração descrita na literatura "Journal of Heterocyclic Chemistry" (2004),41(6), 931-939.
Exemplo K
4-Cloro-tiazol-2-ilamina
<formula>formula see original document page 59</formula>
5-cloro-2-tiazolecarbamato de 2-cloroetil (400 mg, 1,66 mmol),cloreto de amônio (2,0 g, 37,3 mmols), Vitamina B12 (34 mg, 0,017 mmol) epó de zinco (ativado por HCI a 0,1N) (330 mg, 5,0 mmols) foram agitadosdurante 16 horas na temperatura ambiente em 10 ml de etanol e 10 ml deágua. A mistura de reação foi filtrada e extraída três vezes com acetato deetila. As camadas orgânicas foram secas por NaaSO4 e concentradas emvácuo. O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo-claro (56mg, 25 %).
Exemplo L
Ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borônico
<formula>formula see original document page 59</formula>8-Cloro-5-iodo-2-metil-[1,7]naftiridina (Exemplo I) (2,5 g,8,2 mmols) e tri-isopropilborato (1,9 ml, 8,2 mmols) foram dissolvidos em 80ml de THF e esfriados para -75°C. n-Butil-lítio (1,6M em hexano) (5,1 ml, 8,2mmols) foi adicionado por gotejamento em -70°C. A mistura de reação foiagitada durante 1 hora em -75°C e durante 1 hora sem banho de gelo. 10 mlde solução de HCI a 2N foram adicionados e extraídos três vezes com ace-tato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas porNa2S04 e concentradas em vácuo. O resíduo foi cristalizado em acetonitrilapara obter o composto desejado como um sólido vermelho (1,05 g, 58 %),MS: m/e = 221,3 (M-H+).Exemplo M
5-Bromo-3-metil-[1,2,4]tiadiazol
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título pode ser preparado de acordo com o mé-todo geral do exemplo C a partir de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina.Exemplo N
4-Amino-2-(difluorometil)tiazol
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 1: éster etílico de ácido 2-(di-terc-butoxicarbonil)amino-tiazol-4-carbo-xílico
O composto do título, MS: m/e = 373,2 (M + H+), pode ser pre-parado de acordo com o método geral do exemplo B, etapa 2 a partir de 2-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila.
Etapa 2: éster terc-butílico de ácido (4-hidroximetil-tiazol-2-il)-carbâmico
Éster etílico de ácido 2-(di-terc-butoxicarbonil)amino-tiazol-4-carboxílico (8,0 g, 21,5 mmols) foi dissolvido em 160 ml de THF e esfriadopara -15°C. Hidreto de lítio-alumínio (1M em THF) (23,5 ml, 23,6 mmols) foiadicionado por gotejamento e a mistura foi agitada durante 1 hora em -15°C.Água foi adicionada e a mistura foi extraída com solução de potássio D-tartrato em água e três vezes acetato de etila. As camadas orgânicas foramsecas por Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia cintilante em sílica-gel (acetato de etila/heptano 5:95 ->50:50gradiente). O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo-claro(3,2 g, 77 %), MS: m/e = 231,2 (M + H+).
Etapa 3: éster terc-butílico de ácido (4-formil-tiazol-2-il)-carbâmico
Éster terc-butílico de ácido (4-hidroximetil-tiazol-2-il)-carbâmico(1,62 g, 6,95 mmols) foi dissolvido em 30 ml de diclorometano. Óxido demanganês (IV) (3,65 g, 41,7 mmols) foi adicionado e a mistura de reaçãoagitada em refluxo durante 2 h. A suspensão foi filtrada através de uma ve-locidade dicalite acrescido de tampão e lavada com diclorometano. Os sol-ventes foram evaporados e o composto desejado foi obtido como um sólidoamarelo-claro (1,25 g, 78 %), MS: m/e = 229,2 (M + H+).
Etapa 4: éster terc-butílico de ácido (2-difluorometil-tiazol-4-il)-carbâmico
A uma solução de 1,25 g (5,5 mmols) de éster terc-butílico deácido (4-formil-tiazol-2-il)-carbâmico em 30 ml de cloreto de metileno secoforam adicionados 2,15 ml (16,4 mmols) de trifluoreto de dietilaminoenxofre(DAST). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura de reação foi extinta com solução sat. De NaHCOa- e extraída comágua e cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secoscom sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificadopor cromatografia cintilante em sílica-gel (heptano / acetato de etila 4:1). Ocomposto desejado foi obtido como um sólido amarelo (810 mg, 59 %), MS:m/e = 251,2 (M + H+).
Etapa 5: 4-Amino-2-(difluorometil)tiazol
O composto do título, MS: m/e = 151,1 (M + H+), pode ser pre-parado de acordo com o método geral do exemplo 6, etapa 2 a partir de és-ter terc-butílico de ácido (2-difluorometil-tiazol-4-il)-carbâmico.
Exemplo O
2-lodo-6-trifluorometil-pirazina<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título pode ser preparado de acordo com a pre-paração descrita na patente US 5384408.
Preparação das Composições Farmacêuticas:
Exemplo I
Tabletes da seguinte composição são produzidos em uma ma-neira convencional:
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo Il
Tabletes da seguinte composição são produzidos em uma maneira conven-cional:
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo Ill
Cápsulas da seguinte composição são produzidas:mg/Cápsula
Ingrediente ativo 50
Lactose cristalina 60
Celulose microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnésio 1
Peso da cápsula cheia 150
O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, alactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente mistura-dos um com o outro, peneirados e depois disso talco e estearato de magné-seio são misturados. A mistura final é suprida em cápsulas de gelatina sóli-das de tamanho adequado.
Claims (20)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulageral<formula>formula see original document page 64</formula>em queR1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alcóxi inferior, alquila inferior ou alquilainferior substituída por halogênio, cicloalquila, -(CH2)n-0-alquila inferior, -C(O)R' para R1 sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;R é hidrogênio ou alquila inferior;R2 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;R3 é hidrogênio, OR, NR2, alquila inferior, cicloalquila, arila, heterocicloalqui-la, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(O)NR2, alquila inferior substituída porhalogênio, ou -C(O)R' para R' sendo alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;em que os grupos de arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila de 5ou 6 membros para R2 e R3 podem ser não-substituídos ou substituídos porhalogênio, ciano, alquila inferior opcionalmente substituída por um ou maishalogênio(s), alcóxi inferior, S(0)2-alquila, S(0)-alquila, -C(O)R1 para R1 sen-do alquila inferior, alcóxi inferior ou NR2;η é O, 1 ou 2;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 64</formula>R1 é hidrogênio ou alquila inferior;R2 é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;R3 é hidrogênio, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros;em que os grupos de arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros para R2 e R3podem ser não-substituídos ou substituídos por halogênio, alquila inferioropcionalmente substituída por um ou mais halogênio(s), alcóxi inferior,-C(0)0-alquila inferior ou ciano.
3. Composto de formula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R2 é heteroarila substituída deou 6 membros.
4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo fato de que os compostos são(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina,(4-metil-tiazol-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina,(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(S-Cloro-piridin^-iO^-metiKI.Tlnaftiridin-S-iO-amina,(5-Flúor-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina,(2-Metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina)(2-Cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(2-Cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Metóxi-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, e(2-Etil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina.
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio e R2 é arila substituída.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 5, ca-racterizado pelo fato de que o composto é(3-cloro-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il-amina, ou(3-Cloro-fenil)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina.
7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo fato de que R3 e R2 são ambos heteroarila substituída de 5ou 6 membros.
8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, ca-racterizado pelo fato de que os compostos são(6-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-cloro-piridin-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(5-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(5-flúor-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-cloro-piridin-4-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,(2-cloro-piridin-4-il)-[5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,(5-flúor-piridin-2-il)-[5-(5-flúor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,(5-flúor-piridin-2-il)-[5-(5-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,(2-cloro-piridin-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(5-flúor-piridin-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(1-Metil-1 H-pirazol-3-il)-(5-piridin-3-il-[117]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-tiazol-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-tiazol-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-aminaI(5-Flúor-piridin-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[17]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amin[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-iI]-(4-metil-tiazol-2-it)-amina,[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-[2-Metil-8-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-[17]naftiridin-5-il]^iridina-2-car^(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(2-Metil-5-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[2-Metil-5-(4-metiI-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-(6-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-(6-Metóxi-piridin-3-il)-2-metil-[117]naflindin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[5-(5-Metóxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[2-Metil-5-(3-metil-piridin-2-ii)-[1 ,yinaftiridin-S-ill-í^metil-tiazol^-i^-amina,(2-Metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amina,(4-Cloro-tiazol-2-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,[5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[2-Metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(2-Metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-pirirriidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-Cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,[5-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metií-tiazol-4-il)-amina,(2-Metil-5-pirimidin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[2-Metil-5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1 ,7]naftiridin-8-il)-amina,[5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina,[2-Metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-[117]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-tiazol-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[2-Metil-5-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-[17]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[2-Metil-5-(2-metil-pirimidin-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Metil-5-pirazin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[5-(5-Flúor-piridin-3-il)-2-metil-[17]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amina,(4-Difluorometil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina, e(4-Metil-tiazoí-2-il)-[2-metil-5-(6-trifluorometil-pirazin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina.
9. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo fato de que R3 é heteroarila substituída de 5 ou 6 membrose R2 é arila substituída.
10. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 9, ca-racterizado pelo fato de que o composto é(3-cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina ou(S-cloro-feniO-fS-íe-cloro-piridin-S-iO-tl.Tlnaftiridin-e-ill-amina.
11. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo fato de que R3 é arila substituída e R2 é heteroarila substitu-ida de 5 ou 6 membros.
12. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que os compostos são:[5-(3-Metóxi-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(3-trifluoro[5-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, e[5-(3-Flúor-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula Icomo definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processocompreendea) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 68</formula>com um composto de fórmula<formula>formula see original document page 6</formula>para obter um composto de fórmula<formula>formula see original document page 68</formula>em que R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, e se desejável,converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis, oub) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>com um composto de fórmula<formula>formula see original document page 7</formula>para obter um composto de fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, e se desejável,converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis.
14. Fármaco, caracterizado pelo fato de contém um ou maiscompostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento e prevenção dosdistúrbios mediados pelo receptor de mGluR5.
15. Fármaco de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de ser para o tratamento e prevenção de distúrbios neurológicosagudos e/ou crônicos, em particular dor aguda ou crônica, incontinência uri-nária, distúrbio de refluxo gastrointestinal, dano ou falência hepática querinduzida por fármaco ou doença, obesidade ou X-Frágil ou autismo, proces-sos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, taiscomo doença de Alzheimer, demência senil, doença de Parkinson, coréia deHuntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psi-quiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão e dependência defármacos.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, assim como seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelofato de que para uso no tratamento ou prevenção de doenças.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12 assim como seu sal farmaceuticamente aceitável, ca-racterizado pelo fato de ser para a fabricação de fármacos para o tratamentoe prevenção de distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que é para a fabricação de fármacos para ó tratamento e prevençãode distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, em particular dor aguda oucrônica, incontinência urinária, distúrbio de refluxo gastrointestinal, dano oufalência hepática quer induzida por fármaco ou doença, obesidade ou X-Frágil ou autismo, processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicosdo sistema nervoso, tais como doença de Alzheimer, demência senil, doençade Parkinson, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerosemúltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depres-são e dependência de fármacos.
19.
Invenção como mais acima descrita.[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il>-amina,[2-Metil-5-(3-metil-3H-imidazoM-il)-[17]naftiridin-8-il]-(2-metil-ti^amina,[2-Metil-5-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[2-Metil-5-(2-metil-pirimidin-5-il)-[1,7]naftindin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Metil-5-pirazin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,[5-(5-Flúor-pjridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,(2-Metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amina,(4-Difluorometil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina, e(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(6-trifluorometil-pirazin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina.Outros compostos preferidos de fórmula I são ainda aqueles emque R3 é heteroarila substituída de 5 ou 6 membros e R2 é arila substituída,por exemplo os seguintes compostos:(3-cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, e(3-cloro-fenil)-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina.Outros compostos preferidos de fórmula I são aqueles em queR3 é arila substituída e R2 é heteroarila substituída de 5 ou 6 membros, porexemplo os seguintes compostos:[5-(3-Metóxi-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,(4-Metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,[5-(3-Metanassulfonil-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, e[5-(3-Flúor-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina.Os compostos de fórmula I da invenção podem ser preparadosde acordo com os vários processos.Em uma modalidade, o processo da invenção compreende asseguintes variantesa) reagir um composto de fórmulacom um composto de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>para obter um composto de fórmulaem que R11 R2 e R3 são como definidos acima, e se desejável, converter oscompostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis, oub) reagir um composto de fórmulacom um composto de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>para obter um composto de fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>em que R1, R2 e R3 são como definidos acima, e se desejável, converter oscompostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis, ouOs vários processos da invenção são descritos com maioresdetalhes nos seguintes esquemas de 1 a 3 e nos exemplos 1 a 81.Esquema 1<formula>formula see original document page 73</formula>em que os substituintes R11 R2 e R3 são como descritos acima.Com maiores detalhes, os compostos de fórmula I podem serpreparados como se segue:De acordo com o Esquema 1, os compostos de fórmula V po-dem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica eprodutos de partida comercialmente disponíveis, por exemplo, como descritono Journal of Heterocyclic Chemistry, 1978, 15(5), 731-6. Além disso, oscompostos de fórmula V1 por exemplo, 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina, di-terc-butildicarbonato e 4-(N,N-dimetilamino)piridina são N-protegidos, porexemplo, com um grupo di-Boc, por exemplo, mediante a dissolução em di-clorometano e refluxo durante cerca de 2 h para obter um composto de fór-mula VI. Depois Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) é dissolvido em tolueno.Um composto de fórmula VI, por exemplo, éster terc-butílico de ácido 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico, um composto de fórmula R3B(OH)2,por exemplo, ácido 3-piridinaborônico, carbonato de sódio e etanol são adi-cionados e a mistura agitada em 80 0C durante cerca de 16 h para obter umcomposto de fórmula VII. Além disso, o composto VII, por exemplo, ésterterc-butílico de ácido 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico é N-desprotegido, por exemplo, mediante a sua dissolução em acetato de etila emediante a adição de HCI em etanol. A mistura de reação é agitada durantecerca de 2 h à temperatura ambiente para obter um composto de fórmula II.O composto desejado de fórmula I pode ser preparado como sesegue: o composto de fórmula Il e um composto de fórmula R2Br1 por exem-plo, 2-bromo-6-metilpiridina são dissolvidos em dioxano seco. 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbonato de césio e complexo detri(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio são adicionados e a mistura dereação é agitada durante cerca de 20 h em 130°C para obter um compostode fórmula I, em que os substituintes R11 R2 e R3 são como descritos acima...Esquema 2<formula>formula see original document page 74</formula>em que os substituintes R11 R2 e R3 são como descritos acima.Com maiores detalhes, os compostos de fórmula I podem serpreparados como se segue:De acordo com Esquema 2, os compostos de fórmula Ill podemser preparados como se segue: o composto de fórmula Vlll foi colocado emsuspensão em oxicloreto de fósforo e agitado durante cerca de 5 horas emcerca de 90°C para obter um composto de fórmula III. O composto desejadode fórmula I pode ser preparado como se segue: o composto de fórmula Illeum composto de fórmula R2NH2, por exemplo, 2-amino-4-metiltiazol são dis-solvidos em dioxano seco. 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbo-nato de césio e complexo de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmiosão adicionados e a mistura de reação é agitada durante cerca de 20 h emcerca de 130°C para obter um composto de fórmula I.ESQUEMA 3<formula>formula see original document page 75</formula>em que os substituintes R1 e R2 são como descritos acima.Com maiores detalhes, os compostos de fórmula I podem serpreparados como se segue:De acordo com Esquema 3, o composto de fórmula X, 1-óxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona pode ser preparado como se segue: o composto de fór-mula IX1 7H-[1,7]naftiridin-8-ona foi agitado durante cerca de 70 horas àtemperatura ambiente em clorofórmio com ácido 3-cloroperbenzoico paraobter o composto de fórmula X. A uma suspensão de 1-óxi-7H-[1,7]naftiridin--8-ona em Ν,Ν-dimetilformamida seca foi adicionado por gotejamento cloretode oxalila em 0°C. Após a adição concluída, a mistura foi deixada se aque-cer para a temperatura ambiente e agitada durante cerca de 30 minutos paraobter o composto de fórmula Xl1 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol. A uma solução de-2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol em piridina foi adicionado anidrido trifluorometa-nossulfônico em cerca de -10°C. A mistura de reação foi deixada se aquecerpara a temperatura ambiente e agitada durante cerca de 1 hora para obter ocomposto de fórmula XII, éster 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ílico de ácido triflúor-metanossulfônico. Além disso, o composto de fórmula Xll e um composto deformula R2NH2, por exemplo, 2-amino-4-metiltiazol são dissolvidos em dio-xano seco. 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-climetilxanteno, carbonato de césio ecomplexo de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio são adicionadose a mistura de reação é agitada durante cerca de 20 h em cerca de 130°Cpara obter um composto de fórmula XIII. O composto desejado de fórmula Ipode ser preparado como se segue: a um composto de fórmula Xlll em tetra-hidrofurano seco foram adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio e umasolução de cerca de dietilzinco a 1,0 M em n-hexano. A mistura de reação foiaquecida em refluxo durante cerca de 1 hora para obter um composto defórmula I.Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula Ipodem ser fabricados facilmente de acordo com os métodos conhecidos perse e levando em consideração a natureza do composto a ser convertido emum sal. Os ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fórmico ouácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético,ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes são adequados para a formação de saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos de fórmula I, Os com-postos que contêm os metais alcalinos ou metais terrosos alcalinos, por e-xemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou similar, aminas básicas ou a-minoácidos básicos são adequados para a formação de sais farmaceutica-mente aceitáveis de compostos acídicos.Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis são, como já mencionado acima, antagonistas do receptor de gluta-mato metabotrópico e podem ser usados para o tratamento ou prevençãodos distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5, tais como dor aguda oucrônica, incontinência urinária, dano ou falência hepática quer induzida porfármaco ou doença, obesidade ou X-Frágil ou autismo, processos degenera-tivos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doençade Alzheimer, demência senil, doença de Parkinson, coréia de Huntington,esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas taiscomo esquizofrenia e ansiedade, depressão e dependência de fármacos.Referências:"European Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27"."Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187"."Hepatology (PhiIadeIphia) (2000), 31(3), 649-655".Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis são especialmente úteis como analgésicos. Os tipos tratáveis de dorincluem dor inflamatória tal como artrite e doença reumatoide, vasculite, dorneuropática tal como neuragia trigeminal ou herpética, dor de neuropatiadiabética, causalgia, hiperalgesia, dor crônica severa, dor pós-operativa edor associada com várias condições como câncer, angina, cólica renal oubiliar, menstruação, enxaqueca e gota.A atividade farmacológica dos compostos foi testada usando oseguinte método:Para experiências de ligação, o cDNA que codifica o receptor demGlu5a humano foi transitoriamente transfectado em células EBNA usandoum procedimento descrito por Schlaeger and Christensen [Cytotechnology-15:1-13 (1998)]. Os homogenatos da membrana celular foram armazenadosem -80°C até o dia do ensaio onde após eles serem descongelados e colo-cados novamente em suspensão em Tris-HCI a 15 mM, NaCI a 120 mM, KCIa 100 mM, CaCb a 25 mM, MgCb a 25 mM tamponante de ligação em pH-7,4 para uma concentração de ensaio final de 20 μg proteína/poços.Os isotérmicos de saturação foram determinados mediante aadição de doze concentrações [3H]MPEP (0,04-100 nM) nestas membranas(em um volume total de 200 μΙ) durante 1 h a 4°C. As experiências de com-petição foram executadas com uma concentração fixa de [3HJMPEP (2nM) evalores de IC50 dos compostos de teste avaliados usando 11 concentrações(0,3-10.000nM). As incubações foram executadas durante 1 h em 4°C.No final da incubação, as membranas foram filtradas em unifiltro(microplaca branca de 96 poços com filtro GF/C ligado pré-incubado 1 h em-0,1% de PEI em tampão de lavagem, Packard BioScience, Meriden, CT)com uma máquina de colher Filtermate 96 (Packard BioScience) e lavadas 3vezes com Tris-HCI a 50 mM gelado, pH 7,4 tamponante. A ligação não-específica foi medida na presença de MPEP a 10 μΜ. A radioatividade nofiltro foi contada (3 min) em um contador de cintilação de microplaca PackardTop-count com correção extinguindo após a adição de 45 μΙ de microscint 40(Canberra Packard S.A., Zurich1 Switzerland) e agitação durante 20 min.Para os ensaios funcionais, as medições [Ca2+]i foram executa-das como descrito anteriormente por Porter et ai [Br. J. Pharmacol. 128:13-(1999)] sobre os receptores de mGIu 5a humanos recombinantes em cé-lulas HEK-293. As células foram carregadas com corante usando Fluo 4-AM(obtenível por FLUKA1 concentração final 0,2 μΜ). As medições [Ca2+]i fo-ram executadas usando uma leitora de placa com formação de imagem fluo-rométrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla1 CA, USA). A ava-liação do antagonista foi executada seguinte a uma pré-incubação de 5 mincom os compostos de teste seguido pela adição de uma adição submáximade agonista.As curvas de inibição (antagonistas) foram ajustadas com umaequação logística de quatro parâmetros que fornece a IC50, e coeficiente Hillusando o software de ajuste da curva não-linear iterativa (Xcel fit).Para as experiências de ligação os valores Ki dos compostostestados são dados. O valor Ki é definido pela seguinte fórmula:Ki = IC50 / [1 + L / Kd]em que os valores de IC50 são aquelas concentrações dos compostos testa-dos que causam 50 % de inibição do radioligante de competição([3HjMPEP). L é a concentração de radioligante usado na experiência deligação e o valor Kd do radioligante é empiricamente determinado para cadabatelada das membranas preparadas.Os compostos da presente invenção são antagonistas do recep-tor de mGluR 5a. As atividades dos compostos de fórmula I como medidasno ensaio descrito acima e como apresentadas na tabela mais adiante estãona faixa de Ki < 200 nM.<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis podem ser usados como fármacos, por exemplo, na forma de prepa-rações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administra-das oralmente, por exemplo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, drá-geas, cápsulas de gelatina sólidas e macias, emulsões ou suspensões. Noentanto, a administração pode também ser efetuada retalmente, por exem-plo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma desoluções de injeção.Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos far-maceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas.Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seussais e semelhantes podem ser usados, por exemplo, como tais veículos paratabletes, tabletes revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina sólidas.Os veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos ou líqui-dos e semelhantes; dependendo da natureza da substância ativa nenhumveículo é, no entanto, geralmente requerido no caso de cápsulas de gelatinamacias. Os veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são,por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e semelhan-tes. Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e seme-lhantes, podem ser usados para soluções aquosas de injeção de sais solú-veis em água de compostos de fórmula I, mas geralmente não são necessá-rios. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos natu-rais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e se-melhantes.Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variação da pressão osmóti-ca, tamponantes, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podemtambém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.Como mencionado mais no princípio, os fármacos contendo umcomposto de fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um ex-cipiente terapeuticamente inerte também são um objeto da presente inven-ção, assim como o é um processo para a produção de tais fármacos quecompreende apresentar um ou mais compostos de fórmula I ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis e, se desejável, uma ou mais outras substân-cias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junta-mente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen-te, será adaptada às necessidades individuais em cada caso particular. Emgeral, a dosagem eficaz para a administração oral ou parenteral está entre-0,01 a 20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1 a 10 mg/kg/dia sendo prefe-rida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser hu-mano adulto pesando 70 kg consequentemente se situa entre 0,7 a 1400 mgpor dia, preferivelmente entre 7 e 700 mg por dia.Os seguintes exemplos são fornecidos para elucidar ainda maisa invenção:Exemplo 1(6-Metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina<formula>formula see original document page 80</formula>-8-Cloro-[1,7]naftiridina (Exemplo A) (0,2 g, 1,2 mmol) e 2-amino--6-metilpiridina (0,13 g, 1,2 mmol) foram dissolvidas em 8 ml de dioxano se-co. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (145 mg, 0,24 mmol), carbonatode césio (0,63 g, 1,95 mmol) e complexo de tri(dibenzilidenoace-tona)dipaládio clorofórmio (0,13 g, 0,12 mmol) foram adicionados e a misturade reação foi agitada sob irradiação de micro-ondas durante 50 minutos em-150°C. A mistura de reação foi depois evaporada e purificada por cromato-grafia cintilante em sílica-gel (heptano/acetato de etila 95:5 -> 70:30 gradien-te). O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo-claro (98 mg, 34%), MS: m/e = 237,1 (M + H+).Exemplo 2(3-Cloro-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il-amina<formula>formula see original document page 81</formula>O composto do título, MS: m/e = 256,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 3-cloroanilina. Exemplo 3(5-Flúor-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina<formula>formula see original document page 81</formula>O composto do título, MS: m/e = 241,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 2-amino-5-fluoropiridina.Exemplo 4[1,7]Naftiridin-8-il-pirimidin-4-il-amina<formula>formula see original document page 81</formula>O composto do título, MS: m/e = 224,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 2-aminopirimidina.Exemplo 5(4-Metil-tiazol-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina<formula>formula see original document page 82</formula>O composto do título, MS: m/e = 243,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina e 2-amino-4-metiltiazol.Exemplo 6(6-Metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 82</formula>Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido (5-Piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmicoTetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (570 mg, 0,5 mmol) foi dissol-vido em 200 ml de tolueno. Éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico (4,2 g, 10 mmols) (Exemplo B), ácido 3-piridinaborônico (1,46 g, 11,9 mmols), 2M carbonato de sódio (29,7 ml, 59mmols) e 50 ml de etanol foram adicionados e a mistura agitada a 80°C du-rante 16 h. A mistura de reação foi extraída com água e duas vezes acetatode etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secoscom sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificadopor cromatografia cintilante em sílica-gel (heptano / acetato de etila 1:1 -»-0:100 gradiente). O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo-claro (4,1 g, 98 %), MS: m/e = 423,3 (M + H+).Etapa 2: 5-Piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilaminaÉster terc-butílico de ácido (5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico (4,1 g, 9,7 mmols) foi dissolvido em 10 ml de acetato de etila eHCI a 8M em etanol (48,5 ml, 380 mmols) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foievaporada e extraída cuidadosamente com solução de NaHCO3 sat. e duasvezes acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O com-posto desejado foi obtido como um sólido amarelo (2,06 g, 96 %), MS: m/e =-223,2 (M + H+).Etapa 3: (6-Metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina-5-Piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina (0,1 g, 0,45 mmol) e 2-bromo-6-metilpiridina (0,14 g, 0,8 mmol) foram dissolvidas em 4 ml de dioxa-no seco. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (52 mg, 0,09 mmol), car-bonato de césio (0,23 g, 0,72 mmol) e complexo de tri(dibenzilide-noacetona)dipaládio clorofórmio (47 mg, 0,045 mmol) foram adicionados e amistura de reação foi agitada durante 20 h em 130°C. A mistura de reaçãofoi depois evaporada e purificada por cromatografia cintilante em sílica-gel(heptano/acetato de etila 1:1 -> 0:100 gradiente). O produto desejado foi ob-tido como um sólido amarelo-claro (66 mg, 47 %), MS: m/e = 314,0 (M + H+).Exemplo 7(3-Cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 83</formula>O composto do título, MS: m/e = 333,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 1-cloro-3-iodobenzeno.Exemplo 8(2-Cloro-piridin-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 84</formula>O composto do título, MS: m/e = 334,2 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 2-cloro-4-iodopiridina.Exemplo 9(5-Metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 84</formula>O composto do título, MS: m/e = 314,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 2-bromo-5-metilpiridina.Exemplo 10(5-Flúor-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina<formula>formula see original document page 84</formula>O composto do título, MS: m/e = 318,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina e 2-bromo-5-flúor-piridina (Exemplo C).Exemplo 11(3-Cloro-fenil)-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina<formula>formula see original document page 85</formula>O composto do título, MS: m/e = 367,0 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico(Exemplo B), ácido 4-cloro-3-piridinaborônico e 1-cloro-3-iodobenzeno.Exemplo 12(2-Cloro-piridin-4-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina<formula>formula see original document page 85</formula>O composto do título, MS: m/e = 364,1 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 apartir de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-dicarbâmico(Exemplo B), ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico e 4-iodo-2-cloropiridina.Exemplo 13(5-Flúor-piridin-2-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina<formula>formula see original document page 85</formula>O composto do título, MS: m/e = 348,3 (M + H+), foi preparadode acordo com o método geral do exemplo 6 etapa 1, etapa 2 e etapa 3 a
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