ES2354627T3 - Derivados de naftiridina. - Google Patents

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ES2354627T3 ES06793815T ES06793815T ES2354627T3 ES 2354627 T3 ES2354627 T3 ES 2354627T3 ES 06793815 T ES06793815 T ES 06793815T ES 06793815 T ES06793815 T ES 06793815T ES 2354627 T3 ES2354627 T3 ES 2354627T3
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Georg Jaeschke
Sabine Kolczewski
Richard H. P. Porter
Patrick Schnider
Eric Vieira
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general: **Fórmula** N N HN R 2 R 1 R 3 I en la que R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, cicloalquilo, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -C(O)R' en el que R' es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2; R es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; R3 es hidrógeno, OR, NR2, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, C(O)NR2, alquilo inferior sustituido por halógeno, o -C(O)R' en el que R' es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2; dichos grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de los restos R2 y R3 pueden estar sin sustituir o sustituidos por halógeno, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, alcoxi inferior, S(O)2-alquilo, S(O)-alquilo, -C(O)R' en el que R' es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2; n es el número 0, 1 ó 2; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos de la fórmula general
I NNNHR2R1R3
en la que 5
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, cicloalquilo, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -C(O)R’, en el que R’ es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2;
R es hidrógeno o alquilo inferior;
R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;
R3 es hidrógeno, OR, NR2, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo de 5 ó 6 esla-10 bones, C(O)NR2, alquilo inferior sustituido por halógeno, o -C(O)R’, en el que R’ es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2;
en los que los grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de R2 y R3 pueden estar sin sustituir o sustituidos por halógeno, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, alcoxi inferior, S(O)2-alquilo, S(O)-alquilo, -C(O)R’, en el que R’ 15 es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2;
n es el número 0, 1 ó 2;
así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por sus 20 propiedades terapéuticamente valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por receptores mGluR5.
Tales trastornos son trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular el dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria, el trastornos del reflujo gastrointestinal, la lesión o el fallo hepático inducido por fármacos o por enfermedad, la obesidad o el X frágil o el autismo, los procesos degenerativos traumáticos 25 y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, los trastornos psiquiátricos, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión y la dependencia de los fármacos.
En el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar la transmisión de estímulos por interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor. 30
El glutamato es el neurotransmisor excitante principal del cerebro, que desempeña un papel único en una gran variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber los receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores 35 fijados sobre proteína G.
Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y además algunos de ellos tienen subtipos. Con arreglo a su homología de secuencia, a los mecanismos de transducción de señales y a la selectividad de agonistas, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el 40 mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico.
Otras indicaciones que pueden tratarse al respecto son la función cerebral restringida, provocada 5 por operaciones de “bypass” o trasplantes, riego sanguíneo pobre del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de 10 deficiencia de glutamato, p.ej. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, trastorno del reflujo gastrointestinal y depresiones.
Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo La enfermedad de 15 Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents 12, (12), 2002).
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, al uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de 20 trastornos mediados por el receptor mGluR5, que son los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular el dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria, el trastorno del reflujo gastrointestinal, la lesión o el fallo hepático inducidos por fármacos o por enfermedades, la obesidad o el X frágil o autismo, los procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la 25 esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión y la dependencia de fármacos. La invención se refiere además a medicamentos que contienen uno o varios compuestos de la fórmula I y a procesos para la obtención de tales compuestos.
La WO-A-02/28837 se refiere a antagonistas receptores de glutamato metabotrópico y describe derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inducidas por glutamato del sistema nervioso 30 central.
Las siguientes definiciones de términos generales, empleados en la presente descripción, se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación con otros.
El término “alquilo inferior”, empleado en la presente descripción, indica restos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por 35 ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, y similares.
El término “alcoxi inferior” indica un resto alquilo inferior en el sentido de la definición anterior que está unido mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de restos “alcoxi inferior” incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
El término “arilo” indica un grupo carbocíclico aromático que contiene un anillo individual o uno o 40 varios anillos fusionados, de los que por lo menos uno es de naturaleza aromática. El grupo arilo preferido es el fenilo.
El término “heteroarilo de 5 ó 6 eslabones” significa un anillo aromático que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son preferidos los restos heteroarilo, cuyo heteroátomo es un átomo de nitrógeno. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo el imidazolilo, isoxazolilo, 45 pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo o tiazolilo.
El término “heterocicloalquilo” indica un anillo saturado no aromático que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son preferidos los restos heterocicloalquilo, cuyo heteroátomo es un átomo de nitrógeno. Son ejemplos de tales grupos el morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperidilo. 50
El término “cicloalquilo” indica un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 12, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono.
El término “sal de adición farmacéuticamente aceptable” indica cualquier sal derivada de un ácido o de una base, inorgánicos u orgánicos. Tales sales incluyen: las sales de adición de ácido, formadas con
ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o las formadas con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 5 mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico o ácido trimetilacético.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos
I
en la que 10
R1 es hidrógeno o alquilo inferior;
R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;
R3 es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;
en los que los grupos arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de R2 y R3 pueden estar sin sustituir o sustituidos por halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, alcoxi 15 inferior, -C(O)O-alquilo inferior o ciano.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R3 es hidrógeno y R2 es heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes:(6-metil-piridin-2-il) - [1,7]naftiridin-8-il-amina, 20
(4-metil-tiazol-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina,
(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(5-cloro-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(5-fluor-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 25
(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina,
(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-metoxi-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina y 30
(2-etil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina.
Son también preferidos los compuestos, en los que R3 es hidrógeno y R2 es arilo sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes:
(3-cloro-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il-amina y
(3-cloro-fenil)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina. 35
Otros compuestos también preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R3 y R2 son, ambos, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes:
(6-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-cloro-piridin-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(5-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(5-fluor-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-cloro-piridin-4-il)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina, 5
(2-cloro-piridin-4-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
(5-fluor-piridin-2-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
(5-fluor-piridin-2-il)-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
(2-cloro-piridin-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(5-fluor-piridin-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 10
(4-metil-tiazol-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(4-metil-tiazol-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(1-metil-1H-pirazol-3-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-metil-tiazol-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-metil-tiazol-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 15
(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(5-fluor-piridin-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina, 20
[5-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
[5-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
5-[2-metil-8-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-[1,7]naftiridin-5-il]-piridina-2-carbonitrilo, 25
(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(2-metil-5-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[2-metil-5-(4-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[5-(6-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, 30
[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[2-metil-5-(3-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-amina,
(4-cloro-tiazol-2-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
[5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, 35
[2-metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(2-metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-metil-5-pirimidin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina, 5
[2-metil-5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(1-metil-1H-pirazol-3-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
[5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina,
[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(4-metil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-tiazol-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 10
[2-metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
[2-metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
[2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
[2-metil-5-(2-metil-pirimidin-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-metil-5-pirazin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina, 15
[5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-amina,
(4-difluormetil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
(4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(5-trifluormetil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina y
(4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(6-trifluormetil-pirazin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina. 20
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son también aquellos, en la que R3 es heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido y R2 es arilo sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes:
(3-cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina y
(3-cloro-fenil)-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R3 es arilo sustituido y R2 es 25 heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes:
[5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
(4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
[5-(3-metanosulfonil-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina y
[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina. 30
Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden obtenerse con arreglo a varios procesos.
En una forma de ejecución, el proceso de la invención consta de las siguientes variantes
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
II NNNH2R3R1
con un compuesto de la fórmula
R2Br
para obtener un compuesto de la fórmula
I 5 NNNHR3R1R2
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
III NNR3R1Cl
con un compuesto de la fórmula 10
NH2R2
para obtener un compuesto de la fórmula
I
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 15
Los diversos procesos de obtención se describen con mayor detalle en los siguientes esquemas 1 – 3 y en los ejemplos 1 – 81.
Esquema 1
NNNH2R1NNNH2BrR1NNNBrOOOOR1NNNR3OOOOR1NNNH2R3R1NNNHR3R2R1Br2, acetic acidDi-Boc, CH2Cl2R3B(OH)2Na2CO3,R2Br, CsCO3tris(dba)Pd2*CHCl3Xantphostetrakis(tpp)Pd(0)tolueno:EtOH 4:1HCl in EtOHdioxanoIIIIVVVIVII
en el que los sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse del modo siguiente:
Con arreglo al esquema 1 pueden obtenerse los compuestos de la fórmula V aplicando métodos ya 5 conocidos de la técnica y empleando compuestos de partida que son productos comerciales, por ejemplo del modo descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry 15(5), 731-6, 1978.
Además, los compuestos de la fórmula V, por ejemplo la 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina, el dicarbonato de di-tert-butilo y la 4-(N,N-dimetilamino)piridina, se protegen sobre N, p.ej. con un grupo di-Boc p.ej. por disolución en diclorometano y ebullición a reflujo durante 2 h, obteniéndose un compuesto de la 10 fórmula VI. Entonces el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se disuelve en tolueno. Se añaden un compuesto de la fórmula VI, por ejemplo el 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo, un compuesto de la fórmula R3B(OH)2, por ejemplo el ácido 3-piridinaborónico, carbonato sódico y etanol y se agita la mezcla a 80 °C durante 16 h para obtener un compuesto de la fórmula VII. Además se desprotege el N del compuesto VII, por ejemplo el 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo, por ejemplo disolviéndolo en 15 acetato de etilo y añadiendo HCl en etanol. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, obteniéndose un compuesto de la fórmula II.
Puede obtenerse el compuesto deseado de la fórmula I del modo siguiente: se disuelven el compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula R2Br, por ejemplo la 2-bromo-6-metilpiridina, en dioxano seco. Se añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbonato de cesio y un complejo de 20 tri(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo y se agita la mezcla reaccionante a 130ºC durante 20 h, obteniéndose un compuesto de la fórmula I, en la que los sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Esquema 2
NNOHR1R3NNClR3R1NNNHR3R2R1POCl3NH2R2 , PdIIIIVIII
en el que los sustituyentes R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse del modo siguiente:
Con arreglo al esquema 2, los compuestos de la fórmula III pueden obtenerse del modo siguiente: se suspende el compuesto de la fórmula VIII en oxicloruro de fósforo y se agita a 90ºC durante 5 horas, obteniéndose un compuesto de la fórmula III. El compuesto deseado de la fórmula I puede obtenerse del 5 modo siguiente: se disuelven el compuesto de la fórmula III y un compuesto de la fórmula R2NH2, por ejemplo el 2-amonio-4-metiltiazol, en dioxano seco. Se añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, el carbonato de cesio y un complejo de tri(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo y se agita la mezcla reaccionante a 130ºC durante 20 h, obteniéndose un compuesto de la fórmula I.
Esquema 3 10
NNHON+NHOONNOHClNNOClSOOCF3NNNHClR2NNNHR1R2m-CPBAcloruro oxalilo,cat. DMFác. trifluorme-tanosulfónico, piridinaH2NR2, cat. PdR1Nao R1ZnX, cat. PdoR12Zn, cat. PdIXXIIIXIIIXXI
en el que los sustituyentes R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse del modo siguiente.
Con arreglo al esquema 3 puede obtenerse el compuesto de la fórmula X, la 1-oxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona, del modo siguiente: Se agita a temperatura ambiente durante 70 horas el compuesto de 15 la fórmula IX, la 7H-[1,7]naftiridin-8-ona, en cloroformo con ácido 3-cloroperbenzoico, obteniéndose el compuesto de la fórmula X. A una suspensión de la 1-oxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona en N,N-dimetilformamida seca se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de oxalilo. Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos, obteniéndose el compuesto de la fórmula XI, el 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol. A una solución del 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol en piridina se le añade a -10ºC el 20 anhídrido trifluormetanosulfónico. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora, obteniéndose el compuesto de la fórmula XII, el trifluor-metanosulfonato de 2-cloro-[1,7]naf-tiridin-8-ilo. Después se disuelven el compuesto de la fórmula XII y un compuesto de la fórmula R2NH2, por ejemplo el 2-amonio-4-metiltiazol, en dioxano seco. Se añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, carbonato de cesio y un complejo de tri(dibencilidenoacetona)dipaladio y cloroformo y se agita la mezcla 25 reaccionante a 130ºC durante 20 h, obteniéndose un compuesto de la fórmula XIII. El compuesto deseado de la fórmula I puede obtenerse del modo siguiente: a un compuesto de la fórmula XIII en tetrahidrofurano seco se le añaden el tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una solución 1,0 M de dietil-cinc en n-hexano. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 hora, obteniéndose un compuesto de la fórmula I.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse fácil-mente con arreglo a métodos de por sí conocidos y tomando en consideración la naturaleza del compuesto que se quiere convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y 5 similares son idóneos para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio y similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son idóneos para la formación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos.
Tal como se ha mencionados anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales 10 farmacéuticamente aceptables son antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato y pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo el dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria, la lesión o el fallo hepático inducido por fármacos o por enfermedad, la obesidad o el X frágil o el autismo, los procesos degenerativos traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la 15 corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, los trastornos psiquiátricos, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión y la dependencia de los fármacos.
Referencias:
European Journal of Pharmacology 497(1), 25-27, 2004;
Journal of Hepatology 38(2), 179-187, 2003; 20
Hepatology (Philadelphia) 31(3), 649-655, 2000.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como analgésicos. Los tipos de dolor tratables incluyen el dolor inflamatorio, por ejemplo la artritis y la enfermedad reumatoide, la vasculitis, el dolor neuropático, por ejemplo la neuralgia de trigémino o de herpes, el dolor de la neuropatía diabética, la causalgia, la hiperalgesia, el dolor crónico grave, el dolor post-operativo 25 y el dolor asociado con varios estados patológicos, por ejemplo el cáncer, la angina de pecho, el cólico renal o biliar, la menstruación, la migraña y la gota.
La actividad farmacológica de los compuestos se ensaya mediante el método siguiente.
Para los ensayos de fijación se transfecta de modo transitorio el cDNA que codifica el receptor mGlu 5a humano a células EBNA según procedimiento de Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15, 1-13, 30 1998]. Se almacenan los homogeneizados de membrana celular a -80°C hasta el día del ensayo, en el que se descongelan, se resuspenden y se politronizan en tampón de fijación 15 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2 de pH 7,4 hasta una concentración final de ensayo de 20 µg de proteína/hoyo.
Se determinan las isotermas de saturación por adición de dos concentraciones de MPEP[H3] (0,04-35 100 nM) a estas membranas (en un volumen total de 200 µl) a 4°C durante 1 h. Se realizan ensayos de competencia con una concentración fija de MPEP[H3] (2 nM) y se determinan los valores de IC50 de los compuestos ensayados empleando 11 concentraciones (0,3-10.000 nM). Las incubaciones se llevan a cabo a 4ºC durante 1 h.
Al término de la incubación se filtran las membranas en un unifiltro (microplaca blanca de 96 hoyos 40 con filtro GF/C fijado, preincubado durante 1 h en tampón de lavado de 0,1% PEI, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo Filtermate 96 (Packard BioScience) y se lavan 3 veces con un tampón frío 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Se mide la fijación inespecífica en presencia de 10 µM de MPEP. Se recuenta la radiactividad del filtro (3 min) mediante un contador de centelleo para microplacas del tipo Packard Top-count con corrección de atenuación después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., 45 Zürich, Suiza) y agitando durante 20 min.
Para los ensayos funcionales se realizan mediciones de [Ca2+]i del modo descrito previamente por Porter y col. [Br. J. Pharmacol. 128, 13-20, 1999] en receptores recombinantes humanos mGlu 5a en células HEK-293. Las células se cargan con colorante empleando el Fluo 4-AM (suministrado por FLUKA, concentración final: 0,2 µM). Las mediciones de [Ca2+]i se realizan mediante un lector de placas fluorimétrico 50 por la imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporación, La Jolla, CA, USA). La evaluación de antagonistas se realiza después de 5 min de preincubación con los compuestos de ensayo, por adición de una cantidad submáxima de agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustan con arreglo a una ecuación lógica de cuatro parámetros, que da la IC50 y el coeficiente de Hill empleando un programa informático (Xcel fit) de ajuste de curvas iterativo no lineal.
De los ensayos de fijación se dan los valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define mediante la fórmula siguiente: 5
Ki = IC50 / [1 + L / Kd]
en la que los valores IC50 son aquellas concentraciones de los compuestos ensayados que provocan una inhibición del 50 % del radioligando competidor (MPEP[H3]). L es la concentración de radioligando empleada en el ensayo de fijación y el valor Kd de radioligando se determina empíricamente para cada lote de membranas que se prepara. 10
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptor mGluR 5a. Las actividades de los compuestos de la fórmula I se determinan en el ensayo recién descrito y se sitúan en un intervalo de Ki < 200 nM.
Ejemplo
Ki (nM) Ejemplo Ki (nM) Ejemplo Ki (nM)
1
25 10 19 19 44
2
89 11 8 42 56
5
62 12 56 43 51
6
33 14 66 68 38
7
18 15 66 81 51
8
38 17 41
9
86 18 41
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden 15 utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios o por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables. 20
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de preparados farmacéuticos. Como excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Para las cápsulas de gelatina blanda son excipientes idóneos, por ejemplo, los aceites 25 vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza del principio activo es posible habitualmente prescindir del uso de excipientes en las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Para las soluciones inyectables acuosas de las sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, 30 polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pero por lo general no son necesarios. Los excipientes necesarios para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar 35 la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otros principios activos terapéuticamente valiosos.
Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso de fabricación de tales medicamentos que consiste en 40 incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, uno o varios principios activos terapéuticamente valiosos adicionales a una forma de dosificación galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, se adaptará a las peculiaridades individuales de cada caso particular. En general, una dosis efectiva para la administración oral o parenteral se 45 sitúa entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones
descritas. La dosis diaria para un adulto humano de 70 kg de peso se situará por tanto entre 0,7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Los siguientes ejemplos se facilitan para ilustrar la invención con mayor detalle.
Ejemplo 1
(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina 5
NNNN
Se disuelven la 8-cloro-[1,7]naftiridina (ejemplo A) (0,2 g, 1,2 mmoles) y la 2-amino-6-metilpiridina (0,13 g, 1,2 mmoles) en 8 ml de dioxano seco. Se añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (145 mg, 0,24 mmoles), carbonato de cesio (0,63 g, 1,95 mmoles) y un complejo de tri(di-bencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (0,13 g, 0,12 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante con 10 irradiación de microondas a 150ºC durante 50 minutos. Entonces se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo de 95:5 a 70:30). Se obtiene el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (98 mg, 34 %), EM: m/e = 237,1 (M+H+).
Ejemplo 2 15
(3-cloro-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il-amina
NNNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 256,0 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina y 3-cloroanilina.
Ejemplo 3 20
(5-fluor-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina
NNNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 241,2 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina y 2-amino-5-fluorpiridina.
Ejemplo 4
[1,7]naftiridin-8-il-pirimidin-4-il-amina
NNNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 224,3 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina y 2-aminopirimidina. 5
Ejemplo 5
(4-metil-tiazol-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina
NNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 243,3 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-[1,7]naftiridina y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 6
(6-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNN
Paso 1: (5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo
Se disuelve el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (570 mg, 0,5 mmoles) en 200 ml de tolueno. Se 15 añaden el (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo (4,2 g, 10 mmoles) (ejemplo B), ácido 3-piridinaborónico (1,46 g, 11,9 mmoles), solución 2M de carbonato sódico (29,7 ml, 59 mmoles) y 50 ml de etanol y se agita la mezcla a 80 °C durante 16 h. Se extrae la mezcla reaccionante con agua y dos veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente 20 de heptano / acetato de etilo de 1:1 a 0:100). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (4,1 g, 98 %), EM: m/e = 423,3 (M+H+).
Paso 2: 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina
Se disuelve el (5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo (4,1 g, 9,7 mmoles) en 10 ml de acetato de etilo y se le añade HCl 8M en etanol (48,5 ml, 380 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se extrae cuidadosamente con una solución sat. de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan 5 con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido amarillo (2,06 g, 96 %), EM: m/e = 223,2 (M+H+).
Paso 3: (6-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
Se disuelven la 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina (0,1 g, 0,45 mmoles) y la 2-bromo-6-metilpiridina (0,14 g, 0,8 mmoles) en 4 ml de dioxano seco. Se les añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-10 dimetilxanteno (52 mg, 0,09 mmoles), carbonato de cesio (0,23 g, 0,72 mmoles) y un complejo de tri(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (47 mg, 0,045 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 130ºC durante 20 h. Entonces se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo de 1:1 a 0:100). Se obtiene el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (66 mg, 47 %), EM: m/e = 314,0 (M+H+). 15
Ejemplo 7
(3-cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNClN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 333,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 6 paso 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina y 1-cloro-3-yodobenceno. 20
Ejemplo 8
(2-cloro-piridin-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNClN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 6 paso 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina y 2-cloro-4-yodopiridina. 25
Ejemplo 9
(5-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 314,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 6 paso 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina y 2-bromo-5-metilpiridina. 5
Ejemplo 10
(5-fluor-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 318,1 (M+H+), con arreglo al método general del 10 ejemplo 6 paso 3 a partir de 5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-ilamina y 2-bromo-5-fluor-piridina (ejemplo C).
Ejemplo 11
(3-cloro-fenil)-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNClNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 367,0 (M+H+), con arreglo al método general del 15 ejemplo 6 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo B), ácido 4-cloro-3-piridinaborónico y 1-cloro-3-yodobenceno.
Ejemplo 12
(2-cloro-piridin-4-il)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNNClNO
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 364,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 6 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo 5 B), ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico y 4-yodo-2-cloropiridina.
Ejemplo 13
(5-fluor-piridin-2-il)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNNNOF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,3 (M+H+), con arreglo al método general del 10 ejemplo 6 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo B), ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico y 2-bromo-5-fluor-piridina (ejemplo C).
Ejemplo 14
(2-cloro-piridin-4-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNNClNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 6 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo B), ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico y 4-yodo-2-cloropiridina.
Ejemplo 15
(5-fluor-piridin-2-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina 5
NNNNNFF
Paso 1: [5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-di-carbamato de tert-butilo
Se disuelve el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (147 mg, 0,13 mmoles) en 56 ml de tolueno. Se añaden el [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-di-carbamato de tert-butilo (1,2 g, 2,55 mmoles) (ejemplo D), 5-bromo-3-fluorpiridina (0,58 g, 3,3 mmoles), solución 2M de carbonato sódico 10 (7,64 ml, 7,6 mmoles) y 14 ml de etanol y se agita la mezcla a 80 °C durante 16 h. Se extrae la mezcla reaccionante con agua y dos veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano / acetato de etilo de 100:0 a 50:50). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (0,76 g, 68 %), EM: m/e = 441,3 15 (M+H+).
Paso 2: 5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-ilamina
Se disuelve el [5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-di-carbamato de tert-butilo (0,74 g, 1,7 mmoles) en 2 ml de acetato de etilo y se le añade HCl 8M en etanol (12,6 ml, 101 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se lava 20 cuidadosamente con una solución sat. de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido anaranjado (0,32 g, 80 %), EM: m/e = 241,3 (M+H+).
Paso 3: (5-fluor-piridin-2-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
Se disuelven la 5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-ilamina (0,1 g, 0,42 mmoles) y la 2-bromo-5-25 fluorpiridina (0,13 g, 0,76 mmoles) (ejemplo C) en 3 ml de dioxano seco. Se añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (48 mg, 0,084 mmoles), carbonato de cesio (0,22 g, 0,67 mmoles) y un complejo de tri(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (43 mg, 0,042 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 130ºC durante 20 h. Entonces se concentra la mezcla reaccionante y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano/acetato de etilo de 95:5 a 30:70). Se obtiene el producto 30 deseado en forma de sólido ligeramente rojo (35 mg, 25 %), EM: m/e = 336,3 (M+H+).
Ejemplo 16
5-[8-(3-cloro-fenilamino)-[1,7]naftiridin-5-il]-nicotinato de etilo
NNNClNOO
Se aísla el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 405,3 (M+H+), como subproducto de la reacción del [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo D), 5-bromonicotinonitrilo y 1-cloro-3-yodobenceno, la obtención se realiza con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1, paso 2 y paso 3. 5
Ejemplo 17
(5-fluor-piridin-2-il)-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNNNFO
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-10 il]-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo D), 5-bromo-3-metoxipiridina y 2-bromo-5-fluorpiridina (ejemplo C).
Ejemplo 18
(2-cloro-piridin-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNClNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 335,2 (M+H+), con arreglo al método general del 15 ejemplo 15 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo D), 5-bromopirimidina y 4-yodo-2-cloropiridina.
Ejemplo 19
(5-fluor-piridin-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 319,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-5 il]-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo D), 5-bromopirimidina y 2-bromo-5-fluorpiridina (ejemplo C).
Ejemplo 20
2-[8-(5-fluor-piridin-2-ilamino)-[1,7]naftiridin-5-il]-benzonitrilo
NNNNFN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 342,2 (M+H+), con arreglo al método general del 10 ejemplo 15 paso 1, paso 2 y paso 3 a partir de [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-di-carbamato de tert-butilo (ejemplo D), 2-bromobenzonitrilo y 2-bromo-5-fluorpiridina (ejemplo C).
Ejemplo 21
(5-cloro-piridin-2-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
15 NNNNNClF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 3 a partir de 5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-ilamina y 2-bromo-5-cloropiridina.
Ejemplo 22
(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 257,2 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo E) y 2-amino-4-metiltiazol. 5
Ejemplo 23
(5-cloro-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 271,3 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo E) y 2-amino-5-cloropiridina. 10
Ejemplo 24
(5-fluor-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 255,3 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo E) y 2-amino-5-fluorpiridina. 15
Ejemplo 25
(2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 271,2 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo E) y 2-cloro-4-aminopiridina.
Ejemplo 26
(3-cloro-fenil)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina 5
NNNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 270,3/272,2 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo E) y 3-cloroanilina.
Ejemplo 27
(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina 10
NNNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 240,3 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo E) y 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina.
Ejemplo 28
(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina 15
NNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 257,2 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo E) y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 29 5
(2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NHNNSNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 277 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de trifluor-metanosulfonato de 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ilo (ejemplo G) y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 30
(2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNClSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 277,0/279,1 (M+H+), con arreglo al método general descrito en el ejemplo 1 a partir de trifluor-metanosulfonato de 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ilo (ejemplo G) 15 y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 31
(2-metoxi-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NHNNSNO
A una solución de la (2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina (0,055 g, 0,20 mmoles) en 1,5 ml de sulfolano se le añaden g de metilato sódico (0,55, 1,0 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 10 min a 100 °C por irradiación de microondas. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con tres porciones de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con dos 5 porciones de agua, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado (0,043 g, 79 %) en forma de sólido blanco mate, EM m/e (%): 273 (M+H+, 100).
Ejemplo 32
(2-etil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina 10
NHNNSN
A una solución de la (2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina (0,055 g, 0,20 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano seco (purgado con argón) se le añaden sucesivamente el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,011 g, 0,0095 mmoles) y una solución 1,0 M de dietil-cinc en n-hexano (0,4 ml, 0,4 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente y 15 se interrumpe la reacción añadiendo a 0-5ºC una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se basifica la fase acuosa hasta pH 12 con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrae con tres porciones de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado (0,015 g, 28 %) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM m/e (%): 271 (M+H+, 100). 20
Ejemplo 33
(4-metil-tiazol-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 321,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (ejemplo H), ácido 5-pirimidinaborónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 34 5
(4-metil-tiazol-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 320,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (ejemplo H), ácido 5-piridinaborónico y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 35
(1-metil-1H-pirazol-3-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 303,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (ejemplo H), ácido 5-piridinaborónico y 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina.
Ejemplo 36
(2-metil-tiazol-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina 5
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 320,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (ejemplo H), ácido 5-piridinaborónico y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 37 10
(2-metil-tiazol-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 321,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina (ejemplo H), ácido 5-pirimidinaborónico y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F). 15
Ejemplo 38
(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-piridinaborónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 39 5
(5-fluor-piridin-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 332,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-piridinaborónico y 2-amino-5-fluorpiridina. 10
Ejemplo 40
(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-15 piridinaborónico y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 41
(2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,2/350,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-5 piridinaborónico y 2-cloro-4-aminopiridina.
Ejemplo 42
[5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNSNO
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 363,2 (M+H+), con arreglo al método general del 10 ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-metoxifenilborónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 43
(4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNSNFFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 401,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-(trifluormetil)fenilborónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 44 5
(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 335,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 5-pirimidinaborónico y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F). 10
Ejemplo 45
[5-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNNSNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 368,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 2-cloro-5-piridinaborónico y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 46
[5-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina 5
NNNNSNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 368,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 2-cloro-5-piridinaborónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 47 10
[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNSNON
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-borónico y 2-amino-4-metiltiazol. 15
Ejemplo 48
[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNSNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 351,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-borónico (ejemplo J) y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 49 5
5-[2-metil-8-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-[1,7]naftiridin-5-il]-piridina-2-carbonitrilo
NNNNSNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 359,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), 2-cianopiridina-5-boronato de pinacol y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 50
[5-(3-metanosulfonil-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNSNSOO
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 411,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 51 5
(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 335,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 5-pirimidinaborónico y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 52
(2-metil-5-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 4-piridinaborónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 53
[2-metil-5-(4-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina 5
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 4-metilpiridina-3-borónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 54 10
[5-(6-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 2-fluorpiridina-5-borónico y 2-amino-4-metiltiazol. 15
Ejemplo 55
[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSNO
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 364,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 2-metoxipiridina-5-borónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 56 5
[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSNO
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 364,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), 3-metoxi-5-piridinaboronato de pinacol y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 57
[2-metil-5-(3-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-metilpiridina-2-borónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 58
(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-amina 5
NNNNNSNFFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 389,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 5-pirimidinaborónico y 2-amino-4-(trifluormetil)tiazol.
Ejemplo 59 10
(4-cloro-tiazol-2-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNSNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 354,9 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 5-pirimidinaborónico y 2-amino-4-clorotiazol (ejemplo K). 15
Ejemplo 60
[5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-fluor-5-piridinaborónico y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 61 5
[2-metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 2-metilpiridina-5-borónico hidratado y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 62
(2-metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 330,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 5-pirimidinaborónico y 4-amino-2-metilpirimidina.
Ejemplo 63
(2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina 5
NNNNNNCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 349,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 5-pirimidinaborónico y 4-amino-2-cloropiridina.
Ejemplo 64 10
[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 351,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-borónico (ejemplo J) y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F). 15
Ejemplo 65
(2-metil-5-pirimidin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 335,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 2-bromopirimidina y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 66 5
[2-metil-5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 3-bromo-2-metilpiridina y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F). 10
Ejemplo 67
(1-metil-1H-pirazol-3-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNNNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 318,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 5-pirimidinaborónico y 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina.
Ejemplo 68
[5-(3-fluor-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina 5
NNNNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 334,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-fluorfenilborónico y 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina.
Ejemplo 69 10
[5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina
NNNNNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 335,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-fluorpiridina-5-borónico y 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina. 15
Ejemplo 70
[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 348,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 2-bromo-6-metilpiridina y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 71 5
(4-metil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-tiazol-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNSNSN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 340,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 2-bromotiazol y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Ejemplo 72
[2-metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina
NNNSNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 337,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 5-bromo-15 1-metil-1H-imidazol y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 73
[2-metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 337,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 5-bromo-5 1-metil-1H-imidazol y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 74
[2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNSNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 355,2 (M+H+), con arreglo al método general del 10 ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 5-bromo-3-metil-[1,2,4]tiadiazol (ejemplo M) y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 75
[2-metil-5-(2-metil-pirimidin-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 349,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 5-bromo-2-metilpirimidina y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 76 5
(2-metil-5-pirazin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNNN
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 335,4 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 2-yodopirazina y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F). 10
Ejemplo 77
[5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina
NNNSNNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 352,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-fluorpiridina-5-borónico y 4-amino-2-metiltiazol (ejemplo F).
Ejemplo 78
(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-amina 5
NNNSNNFFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 388,2 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-piridinaborónico y 2-amino-4-(trifluormetil)tiazol.
Ejemplo 79 10
(4-difluormetil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina
NNNSNNFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 370,0 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir de 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I), ácido 3-piridinaborónico y 4-amino-2-(difluormetil)tiazol (ejemplo N). 15
Ejemplo 80
(4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(5-trifluormetil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNSNNFFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 402,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 3-bromo-5-(trifluormetil)piridina y 2-amino-4-metiltiazol.
Ejemplo 81 5
(4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(6-trifluormetil-pirazin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina
NNNSNNNFFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 403,3 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 15 paso 1 y paso 3 a partir del ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico (ejemplo L), 2-yodo-6-trifluormetil-pirazina (ejemplo O) y 2-amino-4-metiltiazol. 10
Síntesis de compuestos intermedios:
Ejemplo A
8-cloro-[1,7]naftiridina
NNCl
El compuesto epigrafiado puede obtenerse con arreglo al método descrito en WO 2002/044189. 15
Ejemplo B
(5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo
NNOONOOBr
Paso 1: 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 226,1 (M+H+), con arreglo a la bibliografía 5 técnica: Journal of Heterocyclic Chemistry 15(5), 731-6, 1978.
Paso 2: (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo
Se disuelven la 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina (3,0 g, 13,4 mmoles), el dicarbonato de di-tert-butilo (6,1 g, 28,1 mmoles) y la 4-(N,N-dimetilamino)piridina (80 mg, 0,67 mmoles) en 100 ml de diclorometano y se mantienen en reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se extrae con una 10 solución sat. de NaHCO3 y acetato de etilo. Se seca el extracto orgánico con sulfato sódico, se filtra y se con-centra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de heptano / acetato de etilo de 90:10 a 1:1). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido marrón (4,3 g, 76 %), EM: m/e = 426,1 (M+H+).
Ejemplo C 15
2-bromo-5-fluor-piridina
NBrF
Se añade en porciones la 2-amino-5-fluorpiridina (6,5 g, 58 mmoles) al ácido bromhídrico del 48 % frío (0-5 °C) (28,8 ml, 296 mmoles). Se añaden por goteo a 0-5ºC el bromo (8,9 ml, 174 mmoles) y una solución de nitrito sódico, NaNO2 (10 g, 145 mmoles) en 20 ml de agua (desprendimiento de N2). Se agita la 20 mezcla reaccionante durante 1 h y se interrumpe la reacción con NaOH conc. (del 32 %) (50,5 ml, 0,55 moles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 minutos y entonces se extrae tres veces con éter de dietilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran solo a 30 °C y 500 mbar (para eliminar volátiles). Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de diclorometano/pentano de 0:100 a 50:50). 25 Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (6,7 g, 66 %).
Ejemplo D
[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-di-carbamato de tert-butilo
BNOONOONOO
Se disuelve el (5-bromo-[1,7]naftiridin-8-il)-di-carbamato de tert-butilo (19,5 g, 46 mmoles) (ejemplo B) en 280 ml de dioxano. Se añaden el bis(pinacolo)diborano (18,7g, 73,5 mmoles), el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,94 g, 2,8 mmoles) y acetato potásico (13,5 g, 138 mmoles) y se agita la mezcla a 85 °C durante 16 h. Se concentra la mezcla reaccionante, se suspende en diclorometano y se purifica por 5 cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/heptano de 5:95 a 50:50). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido amarillo (17,1 g, 79%), EM: m/e = 472,4 (M+H+).
Ejemplo E
8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina
10 NNCl
Paso 1: 2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 161,3 (M+H+), con arreglo a la bibliografía técnica: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 33(2), 626-33, 1985, a partir de 5-bromo-2-metilpiridina.
Paso 2: 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina
Se agita a 90°C durante 4 horas una suspensión de 2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (820 mg, 5,12 15 mmoles) y oxicloruro de fósforo (7 ml, 76,8 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se vierte sobre hielo y se basifica con amoníaco acuoso. Se forma una solución roja. Se extrae la fase acuosa con diclorometano (tres veces). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/heptano de 0:100 a 20:80). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido blanco 20 (810 mg, 89%), EM: m/e = (M+H+).
Ejemplo F
4-amino-2-metiltiazol
NSN
El compuesto epigrafiado puede obtenerse con arreglo al método descrito en la patente EP 25 321115.
Ejemplo G
trifluor-metanosulfonato de 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ilo
NNClOSFFFOO
Paso 1: 1-oxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
5 N+NHOO
A una mezcla de 7H-[1,7]naftiridin-8-ona (2,3 g, 16 mmoles) (la obtención de la 7H-[1,7]naftiridin-8-ona se describe en Chem. Pharm. Bull. 33 (2), 626, 1985) y 100 ml de cloroformo se le añade el ácido 3-cloroperbenzoico (4,3 g, 70 %, 17 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 70 h se disuelve por adición de metanol. Se añade gel de sílice modificado con aminopropilo y se concentra la mezcla a sequedad. Se introduce el residuo en la columna rellena de gel de sílice modificado con 10 aminopropilo. Por elución con diclorometano/metanol se obtiene el compuesto epigrafiado (2,4 g, 94 %) en forma de sólido amarillo, EM m/e (%) = 163 (M+H+, 100).
Paso 2: 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol
NNClOH
A una suspensión de 1-oxi-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (1,1 g, 6,9 mmoles) en 45 ml de N,N-15 dimetilformamida seca se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de oxalilo (0,77 ml, 9,0 mmoles). Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Se añade metanol para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo y se concentra la mezcla con vacío. Se disuelve el residuo otra vez en metanol y se trata con gel de sílice modificado con aminopropilo. Después de evaporar el disolvente se introduce el residuo en la columna rellena de gel de sílice modificado con aminopropilo. Por 20 elución con diclorometano/metanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0,72 g, 57 %) en forma de sólido blanco, EM m/e (%) = 181 (M+H+, 100).
Paso 3: trifluor-metanosulfonato de 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ilo
A una solución del 2-cloro-[1,7]naftiridin-8-ol (0,89 g, 4,9 mmoles) en 30 ml de piridina se le añade a -10ºC el anhídrido trifluormetanosulfónico (1,06 ml, 6,41 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante 25 a temperatura ambiente. Después de 1 h se elimina la piridina por destilación a través de tubo de bolas. Por cromatografía flash se obtiene el compuesto epigrafiado (0,99 g, 64 %) en forma de aceite ligeramente marrón, EM m/e (%): 313 (M+H+, 100).
Ejemplo H
5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina
ClNNBr
Paso 1: 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 226,1 (M+H+), con arreglo a la bibliografía 5 técnica: Journal of Heterocyclic Chemistry 15(5), 731-6, 1978.
Paso 2: 5-bromo-8-cloro-[1,7]naftiridina
Se suspende la 5-bromo-[1,7]naftiridin-8-ilamina (3,0 g, 13,4 mmoles) en 10 ml de agua y 17,4 ml de ácido clorhídrico concentrado (del 25%) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo una solución de NaNO2 (7,4 g, 107,2 mmoles) en 5 ml de agua (desprendimiento de N2) y se agita a 0ºC durante 1 hora. Se extrae la 10 mezcla reaccionante con acetato de etilo (tres veces). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concen-tran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/heptano de 10:90 a 100:0). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido amarillo (1,02g, 31%), EM: m/e = 245,2 (M+H+).
Ejemplo I 15
8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina
NNClI
Paso 1: 2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 161,3 (M+H+), con arreglo a la bibliografía técnica: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 33(2), 626-33, 1985, a partir de 5-bromo-2-metilpiridina. 20
Paso 2: 5-yodo-2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona
Se suspende la 2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (10,0 g, 62,4 mmoles) en 300 ml de acetonitrilo y se le añade la N-yodosuccinimida (16,9 g, 74,9 mmoles). Se agita la suspensión a reflujo durante 3 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el sólido con acetonitrilo y se seca a 50ºC y <20 mbar durante 30 minutos, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido marrón (14,3 25 g, 80%), EM: m/e = 287,0 (M+H+).
Paso 3: 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina
Se suspende la 5-yodo-2-metil-7H-[1,7]naftiridin-8-ona (14,2 g, 49,8 mmoles) en oxicloruro de fósforo (68 ml, 750 mmoles) y se agita a 90ºC durante 5 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. Se recoge el residuo en diclorometano y se extrae 30
cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3. Se lava la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/heptano de 10:90 a 100:0). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente rojo (4,8g, 32%), EM: m/e = 305,0 (M+H+).
5
Ejemplo J
ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-borónico
NNBOO
El compuesto epigrafiado puede obtenerse con arreglo al método descrito en la bibliografía técnica: Journal of Heterocyclic Chemistry 41(6), 931-939, 2004. 10
Ejemplo K
4-cloro-tiazol-2-ilamina
NSClN
Se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas el 5-cloro-2-tiazolcarbamato de 2-cloroetilo (400 mg, 1,66 mmoles), cloruro amónico (2,0 g, 37,3 mmoles), la vitamina B12 (34 mg, 0,017 mmoles) y cinc 15 en polvo (activado con HCl 0,1N) (330 mg, 5,0 mmoles) en 10 ml de etanol y 10 ml de agua. Se filtra la mezcla reaccionante y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (56 mg, 25%).
Ejemplo L 20
ácido 8-cloro-2-metil-[1,7]naftiridina-5-borónico
NNClBOO
Se disuelven la 8-cloro-5-yodo-2-metil-[1,7]naftiridina (ejemplo I) (2,5 g, 8,2 mmoles) y el borato de triisopropilo (1,9 ml, 8,2 mmoles) en 80 ml de THF y se enfrían a -75°C. Se añade por goteo a -70ºC el n-butil-litio (solución 1,6M en hexano) (5,1 ml, 8,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -75°C durante 1 hora 25 y sin baño de hielo durante 1 hora. Se añaden 10 ml de una solución 2N de HCl y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se cristaliza el residuo en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido rojo (1,05 g, 58%), EM: m/e = 221,3 (M-H+).
Ejemplo M
5-bromo-3-metil-[1,2,4]tiadiazol
NNSBr
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado con arreglo al método general del ejemplo C a partir de la 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina. 5
Ejemplo N
4-amino-2-(difluormetil)tiazol
NSNFF
Paso 1: 2-(di-tert-butoxicarbonil)amino-tiazol-4-carboxilato de etilo
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 373,2 (M+H+), con arreglo al método 10 general del ejemplo B, paso 2, a partir del 2-amino-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo.
Paso 2: (4-hidroximetil-tiazol-2-il)-carbamato de tert-butilo
Se disuelve el 2-(di-tert-butoxicarbonil)amino-tiazol-4-carboxilato de etilo (8,0 g, 21,5 mmoles) en 160 ml de THF y se enfría a -15°C. Se añade por goteo el hidruro de litio y aluminio (solución 1M en THF) (23,5 ml, 23,6 mmoles) y se agita la mezcla a -15ºC durante 1 hora. Se añade agua y se extrae la mezcla con 15 una solución saturada de D-tartrato potásico en agua y tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/heptano de 5:95 a 50:50). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (3,2g, 77%), EM: m/e = 231,2 (M+H+).
20 Paso 3: (4-formil-tiazol-2-il)-carbamato de tert-butilo
Se disuelve el (4-hidroximetil-tiazol-2-il)-carbamato de tert-butilo (1,62 g, 6,95 mmoles) en 30 ml de diclorometano. Se añade el óxido de manganeso (IV) (3,65 g, 41,7 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se filtra la suspensión a través de un lecho de Dicalite Speed Plus y se lava con diclorometano. Se evaporan los disolventes y se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido 25 ligeramente amarillo (1,25 g, 78%), EM: m/e = 229,2 (M+H+).
Paso 4: (2-difluormetil-tiazol-4-il)-carbamato de tert-butilo
A una solución de 1,25 g (5,5 mmoles) del (4-formil-tiazol-2-il)-carbamato de tert-butilo en 30 ml de cloruro de metileno seco se le añaden 2,15 ml (16,4 mmoles) de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se interrumpe la reacción con una solución sat. de 30 NaHCO3 y se extrae con agua y cloruro de metileno. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de
sílice (heptano / acetato de etilo 4:1). Se obtiene el compuesto deseado en forma de sólido amarillo (810 mg, 59%), EM: m/e = 251,2 (M+H+).
Paso 5: 4-amino-2-(difluormetil)tiazol
Puede obtenerse el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 151,1 (M+H+), con arreglo al método general del ejemplo 6, paso 2, a partir de (2-difluormetil-tiazol-4-il)-carbamato de tert-butilo. 5
Ejemplo O
2-yodo-6-trifluormetil-pirazina
NNIFFF
El compuesto epigrafiado puede obtenerse con arreglo al método descrito en la patente US 5384408. 10
Fabricación de composiciones farmacéuticas
Ejemplo I
Por un método convencional pueden fabricarse tabletas de la composición siguiente:
mg/tableta
ingrediente activo 100 15
Lactosa en polvo 95
almidón blanco de maíz 35
polivinilpirrolidona 8
carboximetilalmidón sódico 10
estearato magnésico 2 20
peso de la tableta 250
Ejemplo II
Por un método convencional pueden fabricarse tabletas de la composición siguiente:
mg/tableta 25
ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
almidón blanco de maíz 64
polivinilpirrolidona 12
carboximetilalmidón sódico 20
estearato magnésico 4
peso de la tableta 400
Ejemplo III 5
Pueden fabricarse cápsulas de la composición siguiente:
mg/cápsula
ingrediente activo 50
lactosa cristalina 60
celulosa microcristalina 34 10
talco 5
estearato magnésico 1
peso del contenido de la cápsula 150
Se mezclan de forma homogénea entre sí el ingrediente activo provisto de un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y después se mezclan con el talco y el estearato 15 magnésico. Se envasa la mezcla final en cápsulas de gelatina dura de tamaño idóneo.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula general:
    I
    en la que 5
    R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno, cicloalquilo, -(CH2)n-O-alquilo inferior, -C(O)R’ en el que R’ es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2;
    R es hidrógeno o alquilo inferior;
    R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;
    R3 es hidrógeno, OR, NR2, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo de 5 ó 6 esla-10 bones, C(O)NR2, alquilo inferior sustituido por halógeno, o -C(O)R’ en el que R’ es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2;
    dichos grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de los restos R2 y R3 pueden estar sin sustituir o sustituidos por halógeno, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, alcoxi inferior, S(O)2-alquilo, S(O)-alquilo, -C(O)R’ en el que R’ 15 es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2;
    n es el número 0, 1 ó 2;
    así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1
    I 20
    en la que
    R1 es hidrógeno o alquilo inferior;
    R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;
    R3 es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;
    dichos grupos arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de R2 y R3 pueden estar sin sustituir o sustituidos por 25 halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, alcoxi inferior, -C(O)O-alquilo inferior o ciano.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R3 es hidrógeno y R2 es heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, dicho compuesto es:
    (6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina,
    (4-metil-tiazol-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il-amina,
    (2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    (5-cloro-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 5
    (5-fluor-piridin-2-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina,
    (2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, 10
    (2-cloro-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (2-metoxi-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina o
    (2-etil-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R3 es hidrógeno y R2 es arilo sustituido. 15
  6. 6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, dicho compuesto es la (3-cloro-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il-amina o la (3-cloro-fenil)-(2-metil-[1,7]naftiridin-8-il)-amina.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R3 y R2 son, ambos, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 7, dicho compuesto es: 20
    (6-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,(2-cloro-piridin-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (5-metil-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (5-fluor-piridin-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (2-cloro-piridin-4-il)-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina, 25
    (2-cloro-piridin-4-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
    (5-fluor-piridin-2-il)-[5-(5-fluor-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
    (5-fluor-piridin-2-il)-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
    (2-cloro-piridin-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (5-fluor-piridin-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 30
    (4-metil-tiazol-2-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (4-metil-tiazol-2-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (1-metil-1H-pirazol-3-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (2-metil-tiazol-4-il)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (2-metil-tiazol-4-il)-(5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 35
    (2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    (5-fluor-piridin-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    [5-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    [5-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, 5
    [5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    [5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    5-[2-metil-8-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-[1,7]naftiridin-5-il]-piridina-2-carbonitrilo,
    (2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    (2-metil-5-piridin-4-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, 10
    [2-metil-5-(4-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    [5-(6-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    [5-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    [5-(5-metoxi-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    [2-metil-5-(3-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina, 15
    (2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-amina,
    (4-cloro-tiazol-2-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    [5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    [2-metil-5-(6-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    (2-metil-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 20
    (2-cloro-piridin-4-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    [5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (2-metil-5-pirimidin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    [2-metil-5-(2-metil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (1-metil-1H-pirazol-3-il)-(2-metil-5-pirimidin-5-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina, 25
    [5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina,
    [2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (4-metil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-tiazol-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    [2-metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    [2-metil-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina, 30
    [2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    [2-metil-5-(2-metil-pirimidin-5-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (2-metil-5-pirazin-2-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    [5-(5-fluor-piridin-3-il)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(2-metil-tiazol-4-il)-amina,
    (2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-amina, 35
    (4-difluormetil-tiazol-2-il)-(2-metil-5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina,
    (4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(5-trifluormetil-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina o
    (4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(6-trifluormetil-pirazin-2-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que R3 es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido y R2 es arilo sustituido. 5
  10. 10. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 9, dicho compuesto es la (3-cloro-fenil)-(5-piridin-3-il-[1,7]naftiridin-8-il)-amina o la (3-cloro-fenil)-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en el que R3 es arilo sustituido y R2 es heteroarilo de 5 ó 6 eslabones sustituido.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 11, dicho compuesto es: 10
    [5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina,
    (4-metil-tiazol-2-il)-[2-metil-5-(3-trifluormetil-fenil)-[1,7]naftiridin-8-il]-amina,
    [5-(3-metanosulfonil-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(4-metil-tiazol-2-il)-amina o
    [5-(3-fluor-fenil)-2-metil-[1,7]naftiridin-8-il]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina.
  13. 13. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho 15 proceso consiste en:
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    II
    con un compuesto de la fórmula
    R2Br 20
    para obtener un compuesto de la fórmula
    I
    en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 25
    III
    con un compuesto de la fórmula
    NH2R2
    para obtener un compuesto de la fórmula
    I 5
    en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 10
  15. 15. Un medicamento según la reivindicación 14 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular el dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria, el trastorno del reflujo gastrointestinal, la lesión o el fallo hepático inducidos por fármacos o por enfermedades, la obesidad o el X frágil o autismo, los procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea 15 de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión y la dependencia de fármacos.
  16. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 o bien sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.
  17. 17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 o bien de sus 20 sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5.
  18. 18. El uso según la reivindicación 17 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular el dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria, el trastorno del reflujo gastrointestinal, la lesión o el fallo hepático inducidos 25 por fármacos o por enfermedades, la obesidad o el X frágil o autismo, los procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión y la dependencia de fármacos. 30
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