BRPI0616873A2 - processo para a produção de composições de materiais plásticos antimicrobianos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUçãO DE COMPOSIçõES DE MATERIAIS PLáSTICOS ANTIMICROBIANOS. A presente invenção refere-se a um processo para a produção de composições de materiais plásticos antimicrobianos de um termoplasto, particularmente elastómero termoplástico e pelo menos uma substância ativa antimicrobiana pulverizada, especialmente do grupo dos bis-(4-amino-1-piridínio)-alcanos e a utilização dessa composição de material plástico e de outros produtos técnicos médicos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE MATERIAIS PLÁSTICOSANTIMICROBIANOS".
A presente invenção refere-se um processo para a produção decomposições de materiais plásticos antimicrobianos de um termoplasto, par-ticularmente de elastômeros termoplásticos e pelo menos uma substânciaativa antimicrobiana pulverizada, especialmente do grupo dos bis-(4-amino-1-piridínio)-alcanos e o uso dessa composição de material plástico para ca-teteres e outros produtos técnicos medicinais.
Numerosos estudos mostraram, que estafilococos negativos àcoagulase, o gérmen transiente de Staphylococcus aureus, Staphylococcusepidermis e diversas espécies de Candida, são os principais causadores deinfecções associadas com os cateteres. Esses microrganismos presentes demaneira ubiquitária na pele penetram a barreira fisiológica da pele durante aaplicação do cateter e dessa maneira, alcançam região subcutânea e porfim, a corrente sangüínea. A adesão das bactérias na superfície do materialplástico é considerado como estágio essencial na patogênese de infecçõespor corpos estranhos. Após a adesão dos germes cutâneos à superfície dopolímero, inicia-se a proliferação metabolicamente ativa das bactérias com acolonização do polímero. Essa é associada com a produção de um biofilmeatravés da excreção bacteriana de glicocalix extracelular.
Esses problemas só podem ser resolvidos parcialmente atravésde medidas pré-, peri- ou pós-operatórias (por exemplo, medidas higiênicase outras). Uma estratégia racional para a prevenção de infecções associa-das com os polímeros consiste na modificação dos materiais polímeros usa-dos. O alvo dessa modificação tem que ser a inibição da adesão ou prolife-ração de bactérias de bactérias já aderidas, para evitar, dessa maneira, asinfecções causais por corpos estranhos. Essa pode ser obtida, por exemplo,pela incorporação de um quimioterápico adequado na matriz do polímero(por exemplo, antimicrobióticos, tais como antibióticos e anti-sépticos), con-tanto que a substância ativa incorporada também possa difundir para fora damatriz do polímero. Nesse caso, a liberação da substância ativa antimicrobiana pode ser estendida por um período prolongado, para que a adesão demicróbios, respectivamente, de bactérias ou sua proliferação no polímeropossa ser evitada por um período relativamente mais longo.
Já são conhecidos métodos para a produção de polímeros modi-ficados de maneira antimicrobiana. Nesse caso, os microbicidas são aplica-dos na superfície ou em uma camada superficial ou introduzidas no materialpolímero. As seguintes técnicas são descritas para os poliuretanos termo-plásticos usados especialmente para aplicações medicinais:
a) adsorção na superfície do polímero (passiva ou por meiode surfactantes)
b) introdução em um revestimento de polímero, que é aplica-do na superfície de um corpo conformado
c) incorporação na base bulk do material de suporte polímero
d) ligação covalente na superfície do polímero
e) mistura com um componente formador de poliuretano an-tes da reação para o polímero pronto.
A seguir, apenas o estado da técnica que se dedica à incorpora-ção de substâncias ativas na fase bulk do material de suporte polímero, deveser detalhadamente esclarecido.
A US P 5.281.677 descreve misturas de TPU, que são preferen-temente aplicadas para a produção de cateteres vasculares multiluminais. Émencionado, que os corpos moldados também podem conter uma substân-cia ativa antimicrobiana, que pode estar distribuída de maneira equilibrada(bulk-distributed) em um dos poliuretanos antes do processo de fusão.
A US P 6.120.790 descreve resinas termoplásticas, que contêmsubstâncias ativas antimicrobianas ou fungistáticas, em que o polímero con-tém uma cadeia de poliéter como elemento de composição. Como substân-cias ativas seriam tomadas em consideração, entre compostos orgânicos,também piridinas, sem que essas, por exemplo, sejam especificadas.
A EP 927.222 B1 descreve a introdução de substâncias com ati-vidade antitrombótica ou antibiótica na mistura de reação para a produçãode um TPU.A US P 5.906.825 descreve polímeros, entre estes, também po-liuretanos, nos quais os biocidas, respectivamente, antimicrobianos (exclusi-vamente substâncias constitutivas de plantas são concretamente descritas)são dispersos em quantidade tal, que impede o crescimento de microrga-nismos, que entram em contato com o polímero. Esse pode ser otimizadopela adição de um agente, o qual regula a migração e/ou liberação do bioci-da. São mencionadas substâncias naturais, tal como, por exemplo, vitaminaE. Embalagens de alimentos são a principal aplicação.
A JP 08-157641 descreve um processo para a produção de ma- teriais antimicrobianos amassando um polímero por fusão com uma superfí-cie específica maior igual a 17 cm2/g, entre estes, poliuretano, com umasubstância ativa pulverizada, preferencialmente clorhexidina.
A CN 1528470 A descreve um processo para a produção de umtubo auxiliar de inserção anti-infeccioso medicinal para cateteres de poliure-tano, em que uma mistura básica designada como material-mãe, que con-tém o antimicrobiótico, é misturada com o material bruto de PU e extrusadapara corpos moldados.
A todos os processos mencionados é comum, que pelo menosuma substância ativa antimicrobiana é introduzida na massa em fusão do material de suporte polímero e o efeito de longa duração de tempo limitadoda preparação antimicrobiana dos corpos moldados de material polímero,especialmente de produtos médicos durante o uso em ou no paciente, é oti-mizado. Todavia, esse bem como a prevenção do perigo de uma infecçãomicrobiana inicial do próprio corpo moldado ou do homem e animal através do corpo moldado, porém, não são uma garantia satisfatória simultânea dosdois.
Os produtos médicos aqui mencionados são aplicados princi-palmente intracorporalmente. Os cateteres penetram, por exemplo, a super-fície do corpo durante todo o tempo da aplicação e por isso, representam umrisco particularmente elevado para infecções microbianas, tal como já foiexposto acima. O perigo de infecções iniciais ao introduzir os produtos médi-cos no corpo através de contaminação microbiana, ainda não é satisfatória-mente reduzida pelas preparações antimicrobianas conhecidas.
Via de regra, as substâncias ativas usuais estão presentes comopós finos. Para o efeito desejado na superfície do material plástico são ne-cessárias apenas pequenas quantidades das substâncias ativas no materialplástico. Para isso, é necessário, que pequenas quantidades das substân-cias com atividade antimicrobiana sejam dosadas com precisão e com isso,se apresentem em fina dispersão com concentração idêntica em todas asregiões do produto médico.
O objetivo da invenção foi disponibilizar um processo para aprodução de materiais plásticos antimicrobialmente modificados, especial-mente para artigos medicinais, tais como cateteres, nos quais pelo menosuma substância ativa antimicrobiana está presente em forma de dispersãomuito fina, que inibe eficientemente uma colonização superficial por germespor um período prolongado (> 4 semanas) e que libera a substância ativacontinuamente pelo período de 15 dias.
Para a resolução desse objetivo, foi verificado, agora, que issopode ser obtido, quando em vez das dosagens usuais da substância ativapura como pó na massa em fusão do material plástico, é usada uma misturada substância ativa com o material plástico em pó.
Por esse processo foi assegurado, que se utilizam corpos mol-dados, que dispõem na superfície do material plástico, durante um períodoprolongado, de uma concentração que impede a colonização com germes.
Essas composições de materiais plásticos são preferencialmenteantimicrobianas, caracterizadas pelo fato de que a concentração da subs-tância ativa é suficiente para que a colonização com germes indesejáveisseja impedida, pelo menos significativamente reduzida durante um períodoprolongado. Esse período importa preferentemente em pelo menos 2 sema-nas, de modo particularmente preferido, em mais de 4 semanas. Por germesindesejáveis entendem-se em cada caso determinadas bactérias, vírus efungos.
Um outro objetivo dessa invenção é a produção da composiçãode material plástico de acordo com a invenção. As composições de materiaisplásticos de acordo com a invenção, são produzidas e processadas por pro-cessamento termoplástico.
Fundamentalmente, são adequadas as seguintes substânciasativas, desde que tenham características antimicrobianas: derivados de an-samicina (rifamicina, rifapentina), preferentemente são mencionadas subs-tâncias antimicrobianas, que também encontraram utilidade clínica para aschamadas "Difficult to Treat Infections". Fundamentalmente, são concebíveistodos os grupos com atividade antimicrobiana, tais como representantes Ii-pofílicos do grupo dos aminoglicosídeos, do grupo das cefalosporinas e be-talactamas limitadas às mesmas, do cloranfenicol, lincosamidas, macrolidas,penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, com exceção da combi-nação tetraciclina-minociclina. Antibióticos lipofílicos são preferentementebenzatina, fenoximetilpenicilina, cloranfenicol, clortetraciclina, ciprofloxacina-betaína, ciprofloxacina, claritromicina, cloridrato de clindamicina-palmitato,trimetoprim, 2-acetato de eritromicina, -estearato; estolato de eritromicina,etilsuccinato de eritromicina, glutamato de eritromicina, Iactopropionato deeritromicina, estearato de eritromicina, ácido fusidínico, preferentemente áci-do fusidínico livre, gramicidina, mupirocina, representantes lipofílicos da sé-rie imidazol, tais como econazol, itraconazol, clotrimazol e outros, pristinami-cina, rifabutina, rifapentina, rifampicina, sulfadiazina de prata.
Como substâncias ativas particularmente preferidas tomam-sefundamentalmente em consideração todas as substâncias ativas definidasna DE 27 08 331 C2 nas reivindicações 1 a 4 na página 28. De modo prefe-rido, utilizam-se compostos dos exemplos 1-82 (página 5 até a página 18linha 19), de modo particularmente preferido, utiliza-se a octenidina, seu clo-ridrato ou de modo muito particularmente preferido, o dicloridrato dicloridratode 1,1'-(1,10-decandiil)bis[4-(octilamino)-piridinío].
Essas substâncias ativas designadas como bis-[4-(amino-substituído)-1-piridínio]-alcanos são definidas pelas fórmulas gerais (I) e (II)<formula>formula see original document page 7</formula>nas quais
Y representa um grupo alquileno com 4 a 18 átomos de carbo-
R representa C6-C18-alquila, C5-C7-cicloalquila ou fenila substi-tu ida por um átomo de halogênio e
A representa dois ânions monovalentes ou um ânion monova-lente.
Y representa preferentemente 1,10-decileno ou 1,12-dodecile-no, de modo particularmente preferido, representa 1,12-dodecileno.
R representa preferentemente n-hexila, n-heptila ou n-octila, demodo particularmente preferido, representa n-octila.
A representa por exemplo, um íon sulfato, 2 íons cada de fluore-to, cloreto, brometo, iodeto ou metanossulfonato, preferentemente represen-ta 2 íons cada de fluoreto, cloreto, brometo, de modo particularmente prefe-rido, 2 íons cloreto.
A fórmula (II) designa as bases livres correspondentes, as quaispodem ser preparadas através da neutralização dos sais da fórmula (I) pelosmétodos usuais da química orgânica. Os sais da fórmula (I) são descritos naliteratura freqüentemente também na forma da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 7</formula> (III),
na qual "fórmula (II)" e A têm os significados mencionados acima. Natural-mente, uma fórmula química é apenas uma descrição simplificada da reali-dade. Nesse caso, estes são tautômeros, para os quais não há indicação, deserem distinguíveis com condições e temperaturas comumente encontradas.Contudo, para dicloridrato de octenidina há 2 números cada de ChemicalAbstracts Registry e 2 números na lista européia de substâncias aprovadas.Para a invenção, não deve ser relevante o fato de serem utilizados compos-tos da fórmula (I) ou da fórmula (III) ou em qual forma esses estão presentesna composição do polímero. Preferentemente, utilizam-se sais da fórmula (I)ou (III).
A substância ativa tem usualmente um tamanho médio de partí-cula d50 de 0,5 a 20 μηη, preferentemente de 1 a 10 μιτι.
Como materiais plásticos prestam-se, em princípio, todos ostermoplastos, desde que sua temperatura de processamento não leve à de-sativação da substância ativa utilizada, particularmente, no entanto, elastô-meros termoplásticos (TPE). TPE são materiais, que contêm fases elastôme-ras ou fisicamente misturadas em polímeros termoplasticamente processá-veis ou quimicamente ligadas. As polimisturas são diferenciadas; naquelasem que as fases elastômeras se apresentam fisicamente misturadas e copo-límeros por blocos, nos quais as fases elastômeras são componente da es-trutura polímera. Em virtude da estrutura dos elastômeras termoplásticos, háregiões duras e macias uma ao lado da outra. Nesse caso, as regiões durasformam uma estrutura de rede cristalina ou uma fase contínua cujos interstí-cios são preenchidos por segmentos elastômeras. Com base nessa estrutu-ra, esses materiais têm propriedades semelhantes à borracha.
Três grupos principais dos elastômeras termoplásticos são pre-ferentemente tomados em consideração:
1. copoliésteres
2. amidas por blocos de poliéteres (PEBA)
3. poliuretanos termoplásticos (TPU).
Da DE-OS 22 39 271, DE-OS 22 13 128, DE-OS 24 49 343 eUS-P 3.023.192 são conhecidos processos para a síntese de tais copoliéste-res. Copoliésteres adequados no sentido da invenção são, por exemplo, àbase de ácido tereftálico com certas frações de ácido ftálico bem como buta-nodiol e poliéteres, preferentemente C4-poliéteres à base de tetrahidrofuranoe, por exemplo, obteníveis pelos nomes comerciais Hytrel da Fa. Du Pont,Pelpren da Fa. Toyobo, Arnitel da Fa. Akzo ou Ectel da Fa. Eastman Kodak.
Da Patente francesa 7.418.913 (n° da publicação 2.273.021),DE-OS 28 02 989, DE-OS 28 37 687, DE-OS 25 23 991, EP 0.095.893 B2,DE-OS 27 12 987, respectivamente, DOS 27 16 004 são conhecidos proces-sos para a síntese dos polímeros PEBA. De acordo com a invenção, políme-ros PEBA particularmente adequados são aqueles, que ao contrário dosdescritos acima, são formados estatisticamente. Elementos de composiçãosão, por exemplo, ácido adípico, ácido aminododecanóico, uma proporçãode hexametilenodiamina, politetrahidrofurano, uma proporção de polietileno-glicol.
Os poliuretanos termoplasticamente processáveis utilizáveis deacordo com a invenção, podem ser obtidos reagindo os componentes for-madores de poliuretano
A) diisocianato orgânico,
B) poliol linear terminado em hidroxila com um peso molecularde 500 até 10000,
C) prolongadores de cadeia com um peso molecular de 60 até 500,em que a proporção molar dos grupos NCO em A) para os gru-pos reativos em relação ao isocianato em B) e C) perfaz 0,9 até 1,2.
Como diisocianatos orgânicos A) tomam-se em consideração,por exemplo, diisocianatos alifáticos, cicloalifáticos, heterocíclicos e aromáti-cos, tais como são descritos em Justus Liebigs Annalen der Chemie, 562.página 75-136. Diisocianatos alifáticos e cicloalifáticos são preferidos.
Individualmente, sejam mencionados, por exemplo: diisocianatosalifáticos, tais como hexametilenodiisocianato, diisocianatos cicloalifáticos,tais como isoforonodiisocianato, 1,4-ciclohexan-diisocianato, 1-metil-2,4-ci-clohexan-diisocianato e 1-metil-2,6-ciclohexan-diisocianato, bem como asmisturas de isômeros correspondentes, 4,4'-diciclohexilmetan-diisocianato,2,4'-diciclohexilmetan-diisocianato e 2,2'-diciclohexilmetan-diisocianato, bemcomo as misturas de isômeros correspondentes, diisocianatos aromáticos,tal como 2,4-toluilenodiisocianato, misturas de 2,4-toluilenodiisocianato e2,6-toluilenodiisocianato, 4,4'-difenilmetanodiisocianato, 2,4'-difenilmetano-diisocianato e 2,2'-difenilmetanodiisocianato, misturas de 2,4'-difenilmeta-nodiisocianato e 4,4'-difenilmetanodiisocianato, 4,4'-difenilmetanodiisocia-natos líquidos modificados por uretano e 2,4'-difenilmetanodiisocianatos,4,4'-diisocianatodifenil-etano-(1,2) e 1,5-naftilenodiisocianato. Preferivelmen-te, utilizam-se 1,6-hexametilenodiisocianato, isoforonodiisocianato, diciclo-hexilmetanodiisocianato, misturas de isômeros de difenilmetanodiisocianatocom um teor de 4,4'-difenilmetanodiisocianato > 96 % em peso e especial-mente 4,4'-difenilmetanodiisocianato e 1,5-naftilenodiisocianato. Os chama-dos diisocianatos podem ser aplicados isoladamente ou na forma de mistu-ras entre si. Eles também podem ser utilizados juntos com até 15% em peso(calculado sobre a quantidade total de diisocianato) de um poliisocianato, porexemplo, trifenilmetan-4,4',4"-triisocianato ou poliisocianatos de polifenil-polimetileno.
Como componente B) utilizam-se polióis lineares terminados emhidroxila com um peso molecular médio Mn de 500 até 10000, preferente-mente 500 até 5000, de modo particularmente preferido, 600 até 2000. Con-dicionados pela produção, eles contêm muitas vezes pequenas quantidadesde compostos ramificados. Por isso, freqüentemente, fala-se também de"polióis essencialmente lineares". São preferidos os dióis poliéter, dióis depolicarbonatos, dióis de poliésteres estericamente impedidos, polibutadienosterminados em hidroxila ou misturas desses.
Como segmentos macios sozinhos ou na mistura com os dióismencionados acima, também podem ser usados polissiloxano-dióis da fórmula (IV)
HO-(CH2)n-[Si(RVO-]mSiRV(CH2)n-OH (IV),
na qual
R1 representa um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ouum grupo fenila,
m representa 1 a 30, preferentemente 10 a 25 e de modo parti-cularmente preferido, 15 a 25 e
η representa 3 a 6.
Esses são produtos conhecidos e podem ser preparados pormétodos de síntese em si conhecidos, por exemplo, mediante reação de umsilano da fórmula (V)
H-[Si(R1)2-0-]mSi(R1)2-H (V),
na qual R1 e m têm os significados mencionados acima,na proporção de 1 : 2 com um álcool alifático ou cicloalifático insaturado, talcomo álcool alílico, butan-(1)-ol ou penten-(1)-ol na presença de um catali-sador, por exemplo, ácido hexacloroplatínico.
Dióis de poliéteres adequados podem ser produzidos pelo fato,de se reagir um ou mais óxidos de alquileno com 2 a 4 átomos de carbonono radical alquileno com uma molécula de partida, que contém dois átomosde hidrogênio ativos ligados. Como óxidos de alquileno sejam mencionados,por exemplo:
oxido de etileno, óxido de 1,2-propileno, epiclorohidrina e óxidode 1,2-butileno e óxido de 2,3-butileno. Óxido de etileno, óxido de propilenoe misturas de óxido de 1,2-propileno e óxido de etileno são preferentementeutilizados. Os óxidos de alquileno podem ser usados de maneira individual,sucessivamente alternada ou como misturas. Como moléculas de partida,por exemplo, tomam-se em consideração: água, aminoálcoois, tais como N-alquil-dietanolaminas, por exemplo, N-metil-dietanol-amina e dióis, tais comoetilenoglicol, 1,3-propilenoglicol, 1,4-butanodiol e 1,6-hexanodiol. Eventual-mente também podem ser aplicadas misturas de moléculas de partida. Alémdisso, dióis de poliéteres adequados são os produtos de polimerização con-tendo grupos hidroxila do tetrahidrofurano. Poliéteres trifuncionais podem serusados também em proporções de 0 a 30 % em peso, em relação aos polié-teres bifuncionais, no entanto, no máximo em quantidade tal, que se formeum produto termoplasticamente processável. Os dióis de poliéteres essenci-almente lineares podem ser aplicados tanto individualmente, como tambémna forma de misturas entre si.
Dióis de poliésteres estericamente impedidos adequados podemser produzidos, por exemplo, a partir de ácidos dicarboxílicos com 2 a 12átomos de carbono, preferentemente 4 a 6 átomos de carbono e álcoois po-livalentes. Como ácidos dicarboxílicos, por exemplo, tomam-se em conside-ração: ácidos dicarboxílicos alifáticos, tais como ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido adípico, ácido córtico, ácido azelaico e ácido sebácico e ácidosdicarboxílicos aromáticos, tais como ácido ftálico, ácido isoftálico e ácidotereftálico. Os ácidos dicarboxílicos podem ser utilizados individualmente oucomo misturas, por exemplo, na forma de uma mistura de ácido succínico,glutárico e adípico. Para produzir os dióis de poliésteres pode ser eventual-mente vantajoso, ao invés dos ácidos dicarboxílicos, utilizar os derivados deácidos dicarboxílicos correspondentes, tais como diésteres de ácidos carbo-xílicos com 1 a 4 átomos de carbono no radical álcool, anidridos de ácidoscarboxílicos ou cloretos de ácidos carboxílicos. Exemplos de álcoois poliva-lentes são glicóis estericamente impedidos com 2 a 10, preferentemente 2 a6 átomos de carbono, que portam pelo menos um radical alquila na posiçãobeta em relação ao grupo hidroxila, tais como 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2-metil-2-propil-1,3-propanodiol, 2,2-dietil-1,3-propanodiol, 2-etil-1,3-hexanodiol,
2.5-dimetil-2,5-hexanodiol, 2,2,4-trimetil-1,3-pentanodiol ou misturas cometilenoglicol, dietilenoglicol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol,1,10-decanodiol, 1,3-propanodiol e dipropilenoglicol. Dependendo das pro-priedades desejadas, os álcoois polivalentes podem ser utilizados sozinhosou eventualmente na mistura entre si. Além disso, são adequados ésteres doácido carbônico com os dióis mencionados, especialmente aqueles com 3 a6 átomos de carbono, tais como 2,2-dimetil-1,3-propanodiol ou 1,6-hexa-nodiol, produtos de condensação de ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo,ácido hidroxicaprônico e produtos de polimerização de lactonas, por exem-pio, caprolactonas eventualmente substituídas. Como dióis de poliésteresutilizam-se preferentemente poliadipatos de neopentilglicol, poliadipatos de
1.6-hexanodiol-neopentilglicol. Os dióis de poliésteres podem ser aplicadosindividualmente ou na forma de misturas entre si.
Além de dióis de poliésteres podem ser aplicados eventualmenteoutros polióis, por exemplo, dióis de policarbonatos, dióis de poliéteres emisturas dos mesmos.
Como policarbonatos que apresentam grupos hidroxila tomam-se em consideração aqueles de tipo em si conhecido, que podem ser produ-zidos, por exemplo, através da reação de dióis, tais como propanodiol-(1,3),butanodiol-(1,4) e/ou hexanodiol-(1,6), dietilenoglicol, trietilenoglicol, tetraeti-Ienoglicol ou tiodiglicol com diarilcarbonatos, por exemplo, difenilcarbonatoou fosgênio (DE-AS 16 94 080, DE-OS 22 21 751).Além dos polióis de poliésteres e dos dióis de policarbonatostambém podem ser utilizadas misturas de polióis de poliéteres e polióis depoliésteres e misturas de polióis de poliéteres, dióis de policarbonatos emcada caso com um peso molecular de média numérica entre 600 e 5000g/mol, preferentemente 700 e 4200 g/mol.
Como agentes prolongadores de cadeias (C) utilizam-se dióis,diaminas ou aminoálcoois com um peso molecular de 60 a 500, preferente-mente dióis alifáticos com 2 a 14 átomos de carbono, tais como, por exem-plo, etanodiol, 1,6-hexanodiol, dietilenoglicol, dipropilenoglicol e especial-mente 1,4-butanodiol. No entanto, também são adequados diésteres do áci-do tereftálico com glicóis com 2 até 4 átomos de carbono, tal como, por e-xemplo, bis-etilenoglicol de ácido tereftálico ou até 1,4-butanodiol de ácidotereftálico, éter hidroxialquilênico da hidroquinona, tais como, por exemplo,1,4-di(-hidroxietil)-hidroquinona, bisfenóis etoxilados, diaminas (ciclo) alifáti-cas, tais como, por exemplo, isoforonodiamina, etilenodiamina, 1,2-propile-no-diamina, 1,3-propileno-diamina, N-metil-propileno-1,3-diamina, 1,6-hexa-metileno-diamina, 1,4-diaminociclohexano, 1,3-diaminociclohexano, N,N'-di-metil-etileno-diamina e 4,4'-diciclohexilmetanodiamina e diaminas aromáti-cas, tais como, por exemplo, 2,4-toluilenodiamina e 2,6-toluileno-diamina,3,5-dietil-2,4-toluileno-diamina e 3,5-dietil-2,6-toluilenodiamina e 4,4'-diami-nodifenilmetanos primários, mono-, di-, tri- ou tetraalquilsubstituídos, 4,4'-diaminodifenilmetanos ou aminoálcoois, tais como etanolamina, 1-amino-propanol, 2-aminopropanol. Misturas dos prolongadores de cadeia mencio-nados acima também podem ser utilizadas. Além disso, também podem seracrescentadas quantidades menores de reticuladores tri- ou polifuncionais,por exemplo, glicerina, trimetilolpropano, pentaeritritol, sorbitol. De modo par-ticularmente preferido, utilizam-se 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol isoforono-diamina e suas misturas.
Além disso, compostos monofuncionais usuais também podemser utilizados em pequenas quantidades, por exemplo, como rompedores decadeias ou agentes auxiliares de desmoldagem. São exemplificados álcoois,tais como octanol e álcool esteárico ou aminas, tais como butilamina e este-arilamina.
As proporções molares dos componentes estruturais podem va-riar em uma ampla faixa, permitindo o ajuste de propriedades do produto.
Comprovaram-se proporções molares de polióis para prolongadores de ca-deias de 1 : 1 até 1 : 12. A proporção molar de diisocianatos e polióis importapreferentemente em 1,2 : 1 até 30 : 1. De modo particular, são preferidasproporções de 2 : 1 até 12:1. Para a produção de TPU os componentesestruturais podem ser reagidos, eventualmente na presença de catalisado-res, coadjuvantes e aditivos, em quantidades tais, que a proporção de equi-valência de grupos NCO para a soma dos grupos reativos NCO, especial-mente dos grupos hidróxi ou amino dos dióis/trióis de baixo peso molecular,aminas e dos polióis importa em 0,9 : 1 até 1,2 : 1, preferentemente 0,98 : 1até 1,05 :1, de modo particularmente preferido, 1,005 : 1 até 1,01 : 1.
Os poliuretanos utilizáveis de acordo com a invenção, podem serproduzidos sem catalisadores; em alguns casos, no entanto, a aplicação decatalisadores pode ser indicada. Em geral, os catalisadores são utilizadosem quantidades de até 100 ppm, em relação à quantidade total de produtosde partida. Catalisadores adequados de acordo com a invenção, são as a-minas terciárias usuais e conhecidas do estado da técnica, tais como, porexemplo, trietilamina, dimetilciclohexilamina, N-metilmorfolina, N,N'-dimetil-piperazina, 2-(dimetilamino-etóxi)-etanol, diazabiciclo[2,2,2]octano e com-postos de metal semelhantes, bem como especialmente orgânicos, tais co-mo éster de ácido titânico, compostos de ferro, compostos de estanho, porexemplo, diacetato de estanho, dioctoato de estanho, dilaurato de estanhoou os sais de estanho-dialquila de ácidos carboxílicos alifáticos. Diacetato dedibutilestanho e dilaurato de dibutilestanho são preferidos; destes bastamquantidades de 1 a 10 ppm, para catalisar a reação.
Além dos componentes TPU e dos catalisadores, também po-dem ser acrescentados outros coadjuvantes e aditivos. Por exemplo, sãomencionados deslizantes, tais como ésteres de ácido graxo, seus sabões demetais, amidas de ácido graxo e compostos de silicone, agentes antibloque-adores, inibidores, estabilizadores contra hidrólise, luz, calor e descoloração,agentes de proteção contra chamas, corantes, pigmentos, materiais de en-chimento inorgânicos ou orgânicos e agentes de reforço. Agentes de reforçosão especialmente materiais de reforço fibrosos, tais como fibras inorgâni-cas, que são produzidas de acordo com o estado da técnica e também po-dem ser reivindicadas com uma goma. Dados detalhados sobre os coadju-vantes e aditivos mencionados são encontrados na literatura técnica, porexemplo, J. H. Sauders1 K. C. Frisch: "High Polymers", volume XVI, Polyure-thane, parte 1 e 2, Interscience Publishers 1962 ou 1964, R. Gáchter, H.Müller (Ed.): Taschenbuch der Kunststoff-Additive, 3ã edição, Hanser Verlag,Munique 1989 ou DE-OS 29 01 774.
A formação dos elastômeros de poliuretano termoplasticamenteprocessáveis é preferentemente efetuada em estágios no chamado processode pré-polímero. No processo de pré-polímero, um pré-polímero contendoisocianato é formado a partir do poliol e do diisocianato, que em um segundoestágio é reagido com o prolongador de cadeia. Os TPU podem ser produzi-dos continua ou descontinuamente. Os processos de produção técnicosmais conhecidos são o processo de cinta e o processo de extrusão.
O material plástico em pó tem um diâmetro médio de partículad50 de 50 até 800 μηι, preferentemente de 100 até 500 μπι.
Para ajustar esse diâmetro médio de partícula, o material plásti-co é, por exemplo, moído. Para isso, diversos moinhos conhecidos são to-mados em consideração. Moinho fino de impacto, moinho de jato em espiral,moinho de contra-corrente de leito fluidizado, moinho vibratório. No caso dosmateriais plásticos macios, dúcteis a moagem pode ser efetuada a tempera-turas abaixo da temperatura ambiente.
Para o processo de acordo com a invenção, a substância ativaem pó é misturada com o material plástico em pó para formar uma misturaem pó.
A mistura em pó obtida é conduzida para a abertura do extrusoratravés de uma instalação doseadora adequada, rosca sem fim K-Tron &Soder ou balança doseadora diferencial. Dependendo da conduta da tempe-ratura e proporção de mistura, a proporção de mistura pode variar ampla-mente. Dessa maneira, as misturas em pó podem ser utilizadas com umaproporção de peso de material plástico em pó para substância ativa em póde 95:1 até 5:95, preferentemente de 90:10 até 10:95.
Desde que desejado, adicionalmente à mistura em pó é possívelextrusar mais material plástico. Preferencialmente, o outro material plástico éo mesmo, que foi utilizado para a produção da mistura em pó. Uma misturabásica contendo substância ativa também pode ser fundida diretamente como material plástico ou ser misturada com a massa em fusão do material plás-tico já presente.
A mistura/homogeneização da mistura em pó de substância ati-va-polímero com o polímero pode ser efetuada por técnicas conhecidas pormeio de amassadores ou máquinas de rosca sem fim, preferentemente emextrusores de rosca sem fim única ou dupla em uma faixa de temperaturaentre 150 e 200°C. Através da mistura dos componentes durante o processode extrusão, obtém-se uma dispersão homogênea do nível molecular dasubstância ativa na matriz do polímero, sem a necessidade de estágios adi-cionais de trabalho.
A concentração da substância ativa da composição de materialplástico obtida dessa maneira pode importar preferentemente em 0,1 até 5% em peso. A composição do material plástico presta-se para o uso para aprodução de cateteres e outros produtos técnicos médicos.
Os seguintes exemplos devem ilustrar a invenção sem, no en-tanto, limitá-la.
Exemplos
Exemplo 1 (exemplo comparativo)
Poliuretano aromático comercial com 20% em peso, de sulfatode bário: Tecothane TT 2085 A-B20 da dureza Shore 85 A (Fa. Noveon,Woburn MA) foi extrusado em um extrusor de dois eixos ZSK como granula-do de cilindro livre de substância ativa na forma de granulado de lente co-mercial com um tamanho de cerca de 2 mm. A substância ativa cloridrato deciprofloxacina (d50 = 9,13 μιη) foi acrescentada dosadamente como pó purona estrutura 1 do extrusor de dois eixos da Fa. Brabender por meio de umabalança dosadora diferencial de dois eixos. Foi obtida uma massa em fusão,que após o resfriamento no banho de água/ar e granulação por extrusão,resultou em um granulado cilíndrico incolor, levemente turvo com 1% empeso, de cloridrato de ciprofloxacina.
Para a determinação do perfil de liberação da substância ativaincorporada, foram retiradas amostras de extrusão (2 mm de diâmetro e cer-ca de 17 cm de comprimento) e o granulado foi moldado por injeção paracorpos de prova (placas).
Para examinar a distribuição da substância ativa no polímero,foram preparadas imagens de microscopia eletrônica de exploração da su-perfície de um grão do granulado cilíndrico (figura 1). A distribuição hetero-gênea das partículas de substância ativa na matriz era nítida.
Exemplo 2
Granulado de lentes Tecothane TT2085A-B20 comercial com umtamanho de cerca de 2 mm foi moído a -40°C para um pó, que a seguir, foimoído em duas frações. Uma primeira fração com d50 = 300 μιτι foi utilizadapara os exemplos de acordo com a invenção, uma segunda fração > 500 μιτιnão foi utilizada.
10 g de cloridrato de ciprofloxacina (d50 = 9,13 μιτι) foram mistu-rados em um misturador intensivo com 990 g de pó de TechothaneTT2085A-B20 (d50 = 300 μηη) livre de substância ativa. A mistura em pó dopolímero-substância ativa foi dosada no compartimento 1 do extrusor. Ogranulado cilíndrico contendo substância ativa foi extrusado em um extrusorde dois eixos ZSK da Fa. Brabender. Foi obtida uma massa em fusão clara,que após o resfriamento no banho de água/ar e granulação por extrusão,resultou em um granulado cilíndrico claro, incolor com 1% em peso, de clori-drato de ciprofloxacina.
Para a determinação do perfil de liberação da substância ativaincorporada, foram retiradas amostras de extrusão (2 mm de diâmetro e cer-ca de 17 cm de comprimento) e o granulado foi moldado por injeção paracorpos de prova (placas).
Para examinar a distribuição da substância ativa no polímero,foram preparadas imagens de microscopia eletrônica de exploração da su-perfície de um grão do granulado cilíndrico (figura 2). A distribuição hetero-gênea das partículas de substância ativa na matriz era nítida.
Exemplo 3
10 g de pó de dicloridrato de octenidina (d5o = 13,4 μιτι) foi mistu-rado em um misturador intensivo com 990 g de pó de Tecothane TT2085A-B20 (d50 = 300 μιτι) livre de substância ativa. O granulado cilíndrico contendosubstância ativa foi extrusado em um extrusor de dois eixos ZSK. Foi obtidauma massa em fusão clara, que após o resfriamento no banho de água/ar egranulação por extrusão, resultou em um granulado cilíndrico claro, incolorcom 1% em peso, de dicloridrato de octenidina.
Para a determinação do perfil de liberação da substância ativaincorporada, foram retiradas amostras de extrusão (2 mm de diâmetro e cer-ca de 17 cm de comprimento) e o granulado foi moldado por injeção paracorpos de prova (placas).
Os ensaios de eluição foram efetuados em placas fundidas porinjeção, que foram cortadas em pedaços de 1 cm2. As amostras pesaram emcada caso cerca de 2,2 g e tinham uma superfície de 20,5 cm2. Como meiode eluição foram utilizados 16 ml de água desmineralizada. Depois de 1 ho-ra, 4 horas, 8 horas, 24 horas, 48 horas, 120 horas e 360 horas (15 dias), omeio de eluição água foi trocado em cada caso por novo e determinou-se oteor da substância ativa nas soluções.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 1: Quantidade de substância ativa eluída, em relação à quanti-dade originalmente presente.
Somadas todas as 7 soluções, tinham sido extraídos das plaque-tas do exemplo 1 não de acordo com a invenção, após 15 dias, 0,302 %, doexemplo 2, 0,714 % e das plaquetas do exemplo 3, 3,295 % da quantidadede substância ativa original. Já depois de 48 horas a pós-difusão da subs-tância ativa do bulk na superfície no exemplo 1 não de acordo com a inven-ção, foi quase abandonada. Através da aglomeração das partículas de subs-tância ativa formaram-se - tal como mostra a imagem REM - "ninhos desubstância ativa", dos quais há um forte impedimento do transporte da subs-tância ativa para a camada limite com o meio líquido.
Claims (10)
1. Processo para a produção de uma composição de materialplástico contendo um material plástico e uma substância ativa do grupo dosbis-(4-amino-substituído-1 -piridínio)-alcanos, abrangendo os estágiosa) preparação de uma mistura em pó através da mistura de uma substânciaativa em pó com um material plástico em pó com um diâmetro médio de par-tícula d50 de 50 até 800 μm eb) extrusão da mistura em pó mencionada, eventualmente com mais materialplástico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a proporção de peso do material plástico em pó para substânciaativa em pó no estágio a ) importa em 95:1 até 5:95.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que a composição de material plástico obtida apresenta umaconcentração de substância ativa de 0,1 até 5 % em peso.
4. Processo de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, caracterizado pelo fato de que a substância ativa em pó apresenta umtamanho de médio de partícula d5o de 0,5 até 20 μιη.
5. Processo de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, caracterizado pelo fato de que o material plástico é um elastômero ter-moplástico.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o elastômero termoplástico é selecionado do grupo consistindoem copoliéster, amidas por blocos de poliéteres e poliuretanos termoplásticos.
7. Processo de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é selecionada do gru-po consistindo em substâncias das fórmulas gerais (I) e (II)<formula>formula see original document page 21</formula>nas quaisY representa um grupo alquileno com 4 a 18 átomos de carbono,R representa C6-Ci8-alquila C5-C7-cicloalquila ou fenila substituí-da por um átomo de halogênio,A representa um ânion monovalente ou um bivalente.
8. Processo de acordo com uma das reivindicações preceden-tes, caracterizado pelo fato de que o material plástico é poliuretano termo-plástico e a substância ativa, dicloridrato de octenidina.
9. Corpo moldado contendo uma composição de material plásti-co obtenível como definido em uma das reivindicações 1 a 8.
10. Utilização de corpos moldados como definido na reivindica-ção 9, para a produção de cateteres e outros produtos técnicos médicos.
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