ES2327159T3 - Procedimiento para la preparacion de composiciones de plastico antimicrobianas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una composición de plástico que contiene un plástico y un principio activo del grupo de las sales de bis-(4-amino sustituido-1-piridinio)-alcano y sus bases que comprende las etapas de a) Preparar una mezcla en polvo mediante mezclado de un polvo de principio activo con un polvo de plástico con un diámetro medio de partícula d 50 de 50 a 800 µm y b) Extruir dicha mezcla en polvo, dado el caso con otro plástico.
Description
Procedimiento para la preparación de
composiciones de plástico antimicrobianas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de composiciones de plástico
antimicrobianas a partir de un material termoplástico,
especialmente elastómero termoplástico, y al menos un principio
activo antimicrobiano pulverulento, especialmente del grupo de los
bis-(4-amino-1-piridinio)-alcanos,
y al uso de esta composición de plástico para catéteres y otros
productos de la tecnología médica.
Numerosos estudios han mostrado que los
estafilococos coagulasa-negativos, el germen
transitorio Staphylococcus aureus, Staphylococcus
epidermis y distintas especies de Candida son los
principales causantes de infecciones asociadas a catéteres. Estos
microorganismos presentes ubicuamente sobre la piel atraviesan
durante la aplicación del catéter la barrera fisiológica de la piel
y así llegan a la región subcutánea y por último lugar a la
circulación sanguínea. La adhesión de las bacterias a la superficie
de plástico se considera una etapa esencial en la patogenia de las
infecciones por cuerpos extraños. Después de la adhesión de los
gérmenes de la piel a la superficie del polímero empieza la
proliferación metabólicamente activa de las bacterias con la
colonización del polímero. Esto va acompañado de la producción de
una biopelícula debido a la excreción bacteriana del glucocáliz
extracelular.
Esta problemática sólo puede resolverse
parcialmente mediantes medidas pre, peri o posoperatorias (por
ejemplo, medidas higiénicas, etc.). Una estrategia racional para
prevenir infecciones asociadas a polímeros consiste en la
modificación de los materiales poliméricos usados. El objetivo de
esta modificación debe ser la inhibición de la adhesión de
bacterias o de la proliferación de bacterias ya adheridas para así
evitar de forma causal infecciones por cuerpos extraños. Esto puede
producirse, por ejemplo, mediante la incorporación de un agente
quimioterapéutico adecuado en la matriz polimérica (por ejemplo,
antimicrobióticos como antibióticos y antisépticos), siempre que el
principio activo introducido también pueda difundir fuera de la
matriz polimérica. En este caso, la liberación del principio activo
antimicrobiano puede prolongarse un espacio de tiempo más largo para
que durante un espacio de tiempo correspondientemente más largo se
evite la adhesión de microbios respectivamente bacterias o su
proliferación sobre el polímero.
Ya se conocen procedimientos para la preparación
de polímeros con tratamiento antimicrobiano. En este caso, los
microbicidas se aplican sobre la superficie o una capa superficial o
se introducen en el material polimérico. Para los poliuretanos
termoplásticos usados especialmente para aplicaciones médicas se
describen las siguientes técnicas:
- a)
- Adsorción sobre la superficie polimérica (de forma pasiva o mediante tensioactivos)
- b)
- Introducción en un recubrimiento polimérico que se aplica sobre la superficie de un cuerpo moldeado
- c)
- Incorporación en la fase en masa del material de soporte polimérico
- d)
- Enlace covalente a la superficie polimérica
- e)
- Mezclado con un componente que forma poliuretano antes de la reacción para dar el polímero acabado.
A continuación sólo se analizará más
detalladamente el estado de la técnica que se ocupa de la
incorporación de principios activos en la fase en masa del material
de soporte polimérico.
El documento US P 5.281.677 describe mezclas de
TPU que se utilizan preferiblemente para la preparación de
catéteres vasculares de varias luces. Se menciona que los cuerpos
moldeados también pueden contener un principio activo
antimicrobiano que puede estar equilibradamente distribuido
(distribuido en la masa) en uno de los poliuretanos antes del
proceso de fusión.
El documento US P 6.120.790 describe resinas
termoplásticas que contienen principios activos antimicrobianos o
fungistáticos conteniendo el polímero como unidad estructural una
cadena de poliéter. Entre los compuestos orgánicos también se
considerarían como principios activos piridinas sin que éstas se
especifiquen a modo de ejemplo.
El documento EP 927 222 B1 describe la
introducción de sustancias antitrombóticas o de eficacia antibiótica
en la mezcla de reacción para la preparación de un TPU.
El documento US P 5.906.825 describe polímeros,
entre ellos también poliuretanos, en los que los biocidas
respectivamente los antimicrobióticos (concretamente se describen
exclusivamente sustancias contenidas de origen vegetal) están
dispersos en tal cantidad que se inhibe el crecimiento de los
microorganismos que se ponen en contacto con el polímero. Éste
puede optimizarse mediante la adición de un agente que regula la
migración y/o liberación del biocida. Se mencionan sustancias
naturales como, por ejemplo, vitamina E. La aplicación principal
son envases para alimentos.
El documento JP 08-157641
describe un procedimiento para la preparación de materiales
antimicrobianos mediante amasado en masa fundida de un polímero con
una superficie específica mayor o igual a 17 cm^{2}/g entre ellos,
entre otros, poliuretano, con un principio activo pulverulento,
preferiblemente clorhexidina.
El documento CN 1528470 A describe un
procedimiento para la preparación de un tubo guía de inserción
antiinfeccioso médico para catéteres de poliuretano mezclando una
mezcla madre denominada material madre que contiene el antibiótico
con el material bruto de PU y extruyéndose para dar cuerpos
moldeados.
A todos los procedimientos mencionados les es
común que al menos un principio activo antimicrobiano se introduce
en la masa fundida del material de soporte polimérico y se optimiza
la acción a largo plazo temporalmente limitada del tratamiento
antimicrobiano de los cuerpos moldeados a partir de material
polimérico, especialmente de productos médicos durante la
utilización sobre o en el paciente. Pero en este caso, esto, así
como la prevención del riesgo de una infección inicial microbiana
del propio cuerpo moldeado o del ser humano o animal por los
cuerpos moldeados, no se garantiza satisfactoriamente al mismo
tiempo.
Los productos médicos referidos en este
documento se aplican principalmente intracorporalmente. Los
catéteres, por ejemplo, atraviesan la superficie del cuerpo durante
el tiempo total de la aplicación y por eso representan un riesgo
especialmente alto de infecciones microbianas como ya se expuso más
arriba. El riesgo de infección inicial al introducir los productos
médicos en el cuerpo por la contaminación microbiana no se reduce
todavía suficientemente por los conocidos tratamientos
antimicrobianos.
Los principios activos habituales se presentan
generalmente como finos polvos. Para la acción deseada sobre la
superficie de plástico sólo se necesitan pequeñas cantidades de
principios activos en el plástico. Además, era necesario que
pequeñas cantidades de las sustancias antimicrobianas activas se
dosificaran exactamente y que además se presentaran finamente
distribuidas en todas las regiones del producto médico en la misma
concentración.
El objetivo de la invención era proporcionar un
procedimiento para la preparación de plásticos con tratamiento
antimicrobiano, especialmente para artículos médicos como catéteres,
en el que al menos un principio activo antimicrobiano se presente
finamente distribuido, que prevenga eficazmente durante un espacio
de tiempo más largo (>4 semanas) frente a una colonización de la
superficie por gérmenes y que libere continuamente el principio
activo durante el espacio de tiempo de 15 días.
Para resolver este objetivo se ha encontrado
ahora que esto puede conseguirse cuando en lugar de la dosificación
habitual del principio activo puro como polvo en la masa fundida del
plástico se utiliza una mezcla del principio activo con polvo de
plástico.
Mediante este procedimiento se garantizó el uso
de cuerpos moldeados que disponían durante un espacio de tiempo más
largo de una concentración inhibitoria de la colonización con
gérmenes en la superficie del plástico.
Preferiblemente, estas composiciones de plástico
son antimicrobianas, caracterizadas porque la concentración del
principio activo es suficiente para inhibir durante un espacio de
tiempo más largo la colonización con gérmenes no deseados, al menos
se reduce significativamente. Este espacio de tiempo asciende
preferiblemente a al menos 2 semanas, con especial preferencia a
más de 4 semanas. Por gérmenes no deseados se entiende
respectivamente determinadas bacterias, virus y hongos.
Otro objeto de esta invención es la preparación
de la composición de plástico según la invención. Las composiciones
de plástico según la invención se preparan y se procesan
preferiblemente mediante procesamiento termoplástico.
En principio son adecuados los siguientes
principios activos, siempre y cuando tengan propiedades
antimicrobianas: derivados de ansamicina (rifamicina, rifapentina),
preferiblemente se mencionan sustancias antimicrobianas que también
han encontrado utilidad clínica para las denominadas "infecciones
difíciles de tratar" ("difficult to Treat Infections"). En
principio son posibles todos los grupos antimicrobianos eficaces
como representantes lipófilos del grupo de los aminoglucósidos, del
grupo de las cefalosporinas y betalactamas basadas en ellas, del
cloranfenicol, lincosamidas, macrólidos, penicilinas, quinolonas,
sulfonamidas, tetraciclinas, a excepción de la combinación
tetraciclina-minociclina. Preferiblemente, los
antibióticos lipófilos son benzatina, fenoximetilpenicilina,
cloranfenicol, clortetraciclina,
ciprofloxacina-betaína, ciprofloxacina,
claritromicina, clorhidrato de palmitato de clindamicina,
trimetoprim, 2-acetato de eritromicina, estearato de
eritromicina; estolato de eritromicina, etilsuccinato de
eritromicina, glutamato de eritromicina, lactopropionato de
eritromicina, estearato de eritromicina, ácido fusídico,
preferiblemente ácido fusídico libre, gramicidina, mupirocina,
representantes lipófilos de la serie de los imidazoles como
econazol, itraconazol, clotrimazol y otros, pristinamicina,
rifabutina, rifapentina, rifampicina, sulfadiazina de plata.
Como principios activos especialmente preferidos
se consideran en principio todos los principios activos definidos
en las reivindicaciones 1 a 4 en la pág. 28 en el documento DE 27 08
331 C2. Se prefieren los compuestos de los ejemplos
1-82 (pág. 5 a pág. 18, línea 19), con especial
preferencia se utiliza octenidina, su clorhidrato o de manera muy
especialmente preferida el diclorhidrato dicloruro de
1,1'-(1,10-decanodiil)bis[4-(octilamino)-piridinio].
\newpage
Estos principios activos denominados
bis-[4-(amino
sustituido)-1-piridinio]-alcanos
se definen por las fórmulas generales (I) y (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- Y
- representa un grupo alquileno con 4 a 18 átomos de carbono,
- R
- representa alquilo C_{6}-C_{18}, cicloalquilo C_{5}-C_{7} o fenilo sustituido con un átomo de halógeno y
- A
- representa dos aniones monovalentes o uno divalente.
- Y
- representa preferiblemente 1,10-decileno o 1,12-dodecileno, con especial preferencia representa 1,12-dodecileno.
- R
- representa preferiblemente n-hexilo, n-heptilo o n-octilo, con especial preferencia representa n-octilo.
- A
- representa, por ejemplo, un ión sulfato, en cada caso 2 iones fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro o metanosulfonato, preferiblemente representa en cada caso 2 iones fluoruro, cloruro, bromuro, con especial preferencia representa 2 iones cloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
La fórmula (II) denomina las bases libres
correspondientes que pueden prepararse mediante neutralización de
las sales de fórmula (I) según los procedimientos habituales de la
química orgánica. Las sales de fórmula (I) también se representan
frecuentemente en la bibliografía en forma de la fórmula (III)
(III),Fórmula
(II) \times
H_{2}A,
en la que "fórmula (II)" y A
tienen los significados especificados anteriormente. Naturalmente,
una fórmula química sólo es una representación simplificada de la
realidad. En este caso son tautómeros para los que no hay indicios
de que éstos puedan diferenciarse en condiciones y temperaturas
comunes. No obstante, para el diclorhidrato de octenidina hay 2
números de registro en Chemical Abstracts y 2 números en el
inventario europeo de sustancias químicas existentes. Para la
invención no debe ser relevante si se utilizan compuestos de fórmula
(I) o de fórmula (III) o en qué forma se presentan éstos en la
composición polimérica. Se prefieren sales de fórmula (I) o
(III).
\vskip1.000000\baselineskip
Normalmente, el principio activo tiene un tamaño
medio de partícula d_{50} de 0,5 a 20 \mum, preferiblemente de 1
a
10 \mum.
10 \mum.
Como plásticos son adecuados en principio todos
los materiales termoplásticos, siempre y cuando su temperatura de
procesamiento no conduzca a la desactivación del principio activo
utilizado, pero especialmente elastómeros termoplásticos (TPE). Los
TPE son materiales que contienen fases elastoméricas físicamente
incorporadas mediante mezclado en polímeros termoplásticamente
procesables o incorporadas químicamente. Se diferencian polimezclas
en las que las fases elastoméricas se presentan físicamente
incorporadas mediante mezclado y copolímeros de bloque en los que
las fases elastoméricas son constituyente del esqueleto polimérico.
Debido a la estructura de los elastómeros termoplásticos se
presentan regiones duras y blandas unas al lado de las otras. Las
regiones duras forman en este caso una estructura reticular
cristalina o una fase continua cuyos intersticios están rellenos de
segmentos elastoméricos. Debido a esta estructura, estos materiales
tienen propiedades similares a las del caucho.
\newpage
Preferiblemente se consideran 3 grupos
principales de elastómeros termoplásticos:
- 1.
- Copoliésteres
- 2.
- Amidas de bloque de poliéster (PEBA)
- 3.
- Poliuretanos termoplásticos (TPU)
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para la síntesis de los
copoliésteres de este tipo son conocidos por los documentos
DE-OS 22 39 271, DE-OS 22 13 128,
DE-OS 24 49 343 y US-P 3.023.192.
Los copoliésteres adecuados en el sentido de la invención se basan,
por ejemplo, en ácido tereftálico con ciertas proporciones de ácido
isoftálico, así como butanodiol y poliéteres, preferiblemente
poliéteres C_{4} basados en tetrahidrofurano y que pueden
obtenerse, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Hytrel de la
empresa Du Pont, Pelpren de la empresa Toyobo, Arnitel de la empresa
Akzo o Ectel de la empresa Eastman Kodak.
Los procedimientos para la síntesis de los
polímeros de PEBA son conocidos por los documentos
FR-P 7 418 913 (nº publicación 2 273 021),
DE-OS 28 02 989, DE-OS 28 37 687,
DE-OS 25 23 991, EP 0 095 893 B2,
DE-OS 27 12 987 o DOS 27 16 004. Según la invención
preferiblemente son adecuados aquellos polímeros de PEBA que, a
diferencia de los previamente descritos, se sintetizan
estadísticamente. Las unidades estructurales son, por ejemplo,
ácido adípico, ácido aminododecanoico, partes de hexametilendiamina,
politetrahidrofurano, partes de polietilen-
glicol.
glicol.
Los poliuretanos termoplásticamente procesables
que pueden utilizarse según la invención pueden obtenerse mediante
la reacción de los componentes que forman el poliuretano
- A)
- diisocianato orgánico,
- B)
- poliol terminado en hidroxilo lineal con un peso molecular de 500 a 10000,
- C)
- extendedor de cadena con un peso molecular de 60 a 500,
ascendiendo la relación molar de los grupos NCO
en A) respecto a los grupos reactivos frente a isocianato en B) y
C) a de 0,9 a 1,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Como diisocianatos orgánicos A) se consideran,
por ejemplo, diisocianatos alifáticos, cicloalifáticos,
heterocíclicos y aromáticos como se describen en Justus Liebigs
Annalen der Chemie, 562, pág. 75-136. Se prefieren
diisocianatos alifáticos y cicloalifáticos.
En particular son de mencionar, por ejemplo:
diisocianatos alifáticos como hexametilendiisocianato, diisocianatos
cicloalifáticos como isoforondiisocianato,
1,4-ciclohexano-diisocianato,
1-metil-2,4-ciclohexano-diisocianato
y
1-metil-2,6-ciclohexano-diisocianato,
así como las mezclas isoméricas correspondientes,
4,4'-diciclohexilmetano-diisocianato,
2,4'-diciclohexilmetano-diisocianato
y
2,2'-diciclohexilmetano-diisocianato,
así como las mezclas isoméricas correspondientes, diisocianatos
aromáticos como 2,4-toluilendiisocianato, mezclas de
2,4-toluilendiisocianato y
2,6-toluilendiisocianato,
4,4'-difenilmetanodiisocianato,
2,4'-difenilmetanodiisocianato y
2,2'-difenilmetanodiisocianato, mezclas de
2,4'-difenilmetanodiisocianato y
4,4'-difenilmetanodiisocianato, uretano,
4,4'-difenilmetanodiisocianatos y
2,4'-difenilmetanodiisocianatos líquidos
modificados,
4,4'-diisocianato-(1,2)-difenil-etano
y 1,5-naftalendiisocianato. Preferiblemente se
usan 1,6-hexametilendiisocianato,
isoforondiisocianato, diciclohexilmetanodiisocianato, mezclas
isoméricas de difenilmetanodiisocianato con un contenido de
4,4'-difenilmetanodiisocianato de > 96% en peso
y especialmente 4,4'-difenilmetanodiisocianato y
1,5-naftalendiisocianato. Los diisocianatos
mencionados pueden utilizarse por separado o en forma de mezclas
entre sí. También pueden usarse junto con hasta el 15% en peso
(basado en la cantidad total de diisocianato) de un poliisocianato,
por ejemplo
trifenilmetano-4,4',4''-triisocianato
o
polifenil-polimetilen-polisocianatos.
Como componente B) se utilizan polioles
terminados en hidroxilo lineales con un peso molecular promedio
Mn de 500 a 10000, preferiblemente 500 a 5000, con especial
preferencia 600 a 2000. Debido a la producción, éstos contienen
frecuentemente pequeñas cantidades de compuestos ramificados. Por
tanto, frecuentemente también se habla de "polioles esencialmente
lineales". Se prefieren poliéterdioles, policarbonatodioles,
poliésterdioles estéricamente impedidos, polibutadienos terminados
en hidroxilo o mezclas de estos.
Como segmentos blandos también pueden utilizarse
solos o en mezcla con los dioles anteriormente mencionados
polisiloxanodioles de fórmula (IV)
(IV)HO-(CH_{2})_{n}-[Si(R^{1})_{2}-O-]_{m}Si(R^{1})_{2}-(CH_{2})_{n}-OH
\newpage
en la
que
- R^{1}
- representa un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de C o un grupo fenilo,
- m
- representa 1 a 30, preferiblemente 10 a 25 y con especial preferencia 15 a 25, y
- n
- representa 3 a 6,
\vskip1.000000\baselineskip
Son productos conocidos y pueden prepararse
según procedimientos de síntesis por sí conocidos, por ejemplo,
mediante reacción de un silano de fórmula (V)
(V)H-[Si(R^{1})_{2}-O-]_{m}Si(R^{1})_{2}-H
en la que R^{1} y m tienen los
significados especificados
anteriormente,
en la relación 1 : 2 con un alcohol insaturado,
alifático o cicloalifático como alcohol alílico,
(1)-butenol o (1)-pentenol en
presencia de un catalizador, por ejemplo, ácido
hexacloroplatínico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los poliéterdioles adecuados pueden prepararse
haciendo reaccionar uno o varios óxidos de alquileno con 2 a 4
átomos de carbono en el resto alquileno con una molécula iniciadora
que contiene unidos con átomos de hidrógeno activo. Como óxidos de
alquileno son de mencionar, por ejemplo:
Óxido de etileno, 1,2-óxido de propileno,
epiclorhidrina y 1,2-óxido de butileno y 2,3-óxido de butileno.
Preferiblemente se utilizan óxido de etileno, óxido de propileno y
mezclas de 1,2-óxido de propileno y óxido de etileno. Los óxidos de
alquileno pueden usarse por separado, en sucesión alterna o como
mezclas. Como moléculas iniciadoras se consideran, por ejemplo:
agua, aminoalcoholes como
N-alquil-dietanolaminas, por ejemplo
N-metil-dietanol-amina,
y dioles como etilenglicol, 1,3-propilenglicol,
1,4-butanodiol y 1,6-hexanodiol.
Dado el caso también pueden utilizarse mezclas de moléculas
iniciadoras. Los poliéterdioles adecuados son además los productos
de polimerización que contienen grupos hidroxilo del
tetrahidrofurano. También pueden utilizarse poliéteres
trifuncionales en proporciones del 0 al 30% en peso, referido a los
poliéteres bifuncionales, sin embargo, como máximo en tal cantidad
que se forme un producto termoplásticamente procesable. Los
poliéterdioles esencialmente lineales pueden usarse tanto por
separado como también en forma de mezclas entre sí.
Los poliésterdioles estéricamente impedidos
pueden prepararse, por ejemplo, a partir de ácidos dicarboxílicos
con 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 4 a 6 átomos de
carbono, y alcoholes polihidroxílicos. Como ácidos dicarboxílicos
se consideran, por ejemplo: ácidos dicarboxílicos alifáticos como
ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico,
ácido azelaico y ácido sebácico y ácidos dicarboxílicos aromáticos
como ácido ftálico, ácido isoftálico y ácido tereftálico. Los ácidos
dicarboxílicos pueden usarse por separado o como mezclas, por
ejemplo, en forma de una mezcla de ácido succínico, glutárico y
adípico. Para la preparación de los poliésterdioles puede ser
opcionalmente ventajoso usar en lugar de los ácidos dicarboxílicos
los derivados de ácido dicarboxílico correspondientes, como
diésteres de ácido carboxílico con 1 a 4 átomos de carbono en el
resto alcohol, anhídridos de ácido carboxílico o cloruros de ácido
carboxílico. Ejemplos de alcoholes polihidroxílicos son glicoles
estéricamente impedidos con 2 a 10, preferiblemente 2 a 6 átomos de
carbono, que en la posición beta respecto al grupo hidroxilo llevan
al menos un resto alquilo, como
2,2-dimetil-1,3-propanodiol,
2-metil-2-propil-1,3-propanodiol,
2,2-dietil-1,3-propanodiol,
2-etil-1,3-hexanodiol,
2,5-dimetil-2,5-hexanodiol,
2,2,4-trimetil-1,3-pentanodiol
o mezclas con etilenglicol, dietilenglicol,
1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol,
1,3-propanodiol y dipropilenglicol. Dependiendo de
las propiedades deseadas, los alcoholes polihidroxílicos pueden
usarse solos o dado el caso en mezcla entre sí. Además, son
adecuados ésteres de ácido carbónico con los dioles mencionados,
especialmente aquellos con 3 a 6 átomos de carbono, como
2,2-dimetil-1,3-propanodiol
o 1,6-hexanodiol, los productos de condensación de
ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido hidroxicaproico, y
los productos de polimerización de lactonas, por ejemplo
caprolactonas dado el caso sustituidas. Como poliésterdioles se
usan preferiblemente poliadipatos de neopentilglicol y poliadipatos
de 1,6-hexanodiol-neopentilglicol.
Los poliésterdioles pueden usarse por separado o en forma de mezclas
entre sí.
Dado el caso, además de los poliésterdioles
pueden utilizarse otros polioles, por ejemplo, policarbonatodioles,
poliéterdioles y mezclas de los mismos.
Como policarbonatos que presentan grupos
hidroxilo se consideran aquellos del tipo en sí conocido que pueden
prepararse, por ejemplo, mediante reacción de dioles como
(1,3)-propanodiol, (1,4)-butanodiol
y/o (1,6)-hexanodiol, dietilenglicol,
trietilenglicol, tetraetilenglicol o tiodiglicol con
diarilcarbonatos, por ejemplo, difenilcarbonato o fosgeno
(documentos DE-AS 16 94 080, DE-OS
22 21 751).
Además de los poliolésteres y los
policarbonatodioles, también pueden utilizarse mezclas de
polioléteres y poliolésteres y mezclas de polioléteres y
policarbonatodioles con respectivamente un peso molecular numérico
medio entre 600 y 5000 g/mol, preferiblemente 700 y 4200 g/mol.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Como agentes extendedores de cadena C) se
utilizan dioles, diaminas o aminoalcoholes con un peso molecular de
60 a 500, preferiblemente dioles alifáticos con 2 a 14 átomos de
carbono como, por ejemplo, etanodiol,
1,6-hexanodiol, dietilenglicol, dipropilenglicol y
especialmente 1,4-butanodiol. Sin embargo, también
son adecuados diésteres de ácido tereftálico con glicoles con 2 a 4
átomos de carbono como, por ejemplo, ácido
tereftálico-bis-etilenglicol o ácido
tereftálico-bis-1,4-butanodiol,
éteres hidroxialquilénicos de hidroquinona como, por ejemplo,
1,4-di(-hidroxietil)-hidroquinona,
bisfenoles etoxilados, diaminas (ciclo)alifáticas como, por
ejemplo, isoforondiamina, etilendiamina,
1,2-propilen-diamina,
1,3-propilen-diamina,
N-metil-propilen-1,3-diamina,
1,6-hexametilendiamina,
1,4-diaminociclohexano,
1,3-diaminociclohexano,
N,N'-dimetil-etilen-diamina
y 4,4'-diciclohexilmetanodiamina y diaminas
aromáticas como, por ejemplo, 2,4-toluilendiamina y
2,6-toluilen-diamina,
3,5-dietil-2,4-toluilen-diamina
y
3,5-dietil-2,6-toluilendiamina
y 4,4'-diaminodifenilmetanos o aminoalcoholes
primarios mono, di, tri o tetraalquilsustituidos como etanolamina,
1-aminopropanol, 2-aminopropanol.
También pueden utilizarse mezclas de los extendedores de cadena
anteriormente mencionados. Además, también pueden añadirse
cantidades más pequeñas de reticulantes trifuncionales o de
funcionalidad superior, por ejemplo, glicerina, trimetilolpropano,
pentaeritritol, sorbitol. Se utilizan con especial preferencia
1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol,
isoforondiamina y sus mezclas.
Además, también pueden utilizarse en cantidades
pequeñas compuestos monofuncionales habituales, por ejemplo, como
interruptores de cadena o adyuvantes de desmoldeo. A modo de ejemplo
son de mencionar alcoholes como octanol y alcohol estearílico o
aminas como butilamina y estearilamina.
Las relaciones molares de los componentes
estructurales pueden variar en un amplio intervalo permitiendo
ajustar las propiedades del producto. Han demostrado ser
satisfactorias relaciones molares de polioles respecto a
extendedores de cadena de 1 : 1 a 1 : 12. La relación molar de
diisocianatos y polioles asciende preferiblemente a 1,2 : 1 a 30 :
1. Se prefieren especialmente relaciones de 2 : 1 a 12 : 1. Para la
preparación de los TPU, los componentes estructurales pueden
hacerse reaccionar, dado el caso en presencia de catalizadores, con
coadyuvantes y aditivos en cantidades tales que la relación de
equivalencia de grupos NCO respecto a la suma de los grupos
reactivos con NCO, especialmente de los grupos hidroxi o amino de
los dioles/trioles, aminas y de los polioles de bajo peso
molecular, ascienda a 0,9 : 1 a 1,2 : 1, preferiblemente 0,98 : 1 a
1,05 : 1, con especial preferencia 1,005 : 1 a 1,01 : 1.
Los poliuretanos que pueden usarse según la
invención pueden prepararse sin catalizadores; sin embargo, en
algunos casos puede recomendarse la utilización de catalizadores. En
general, los catalizadores se usan en cantidades de hasta 100 ppm,
referido a la cantidad total de productos de partida. Los
catalizadores adecuados según la invención son las aminas
terciarias conocidas y habituales según el estado de la técnica
como, por ejemplo, trietilamina, dimetilciclohexilamina,
N-metilmorfolina,
N,N'-dimetil-piperazina,
2-(dimetilamino-etoxi)-etanol,
diazabiciclo[2,2,2]octano y similares, así como
especialmente compuestos organometálicos como ésteres de ácido
titánico, compuestos de hierro, compuestos de estaño, por ejemplo,
diacetato de estaño, dioctoato de estaño, dilaurato de estaño o las
sales de dialquilestaño de ácidos carboxílicos alifáticos. Se
prefieren diacetato de dibutilestaño y dilaurato de dibutilestaño;
de éstos son suficientes cantidades de 1 a 10 ppm para catalizar la
reacción.
Además de los componentes de TPU y los
catalizadores, también pueden añadirse otros coadyuvantes y
aditivos. Son de mencionar, por ejemplo, lubricantes como ésteres
de ácido graso, sus jabones metálicos, amidas de ácidos grasos y
compuestos de silicona, agentes antiapelmazantes, inhibidores,
estabilizadores contra la hidrólisis, la luz, el calor y la
decoloración, agentes ignífugos, colorantes, pigmentos, cargas
inorgánicas u orgánicas y agentes de refuerzo. Los agentes de
refuerzo son especialmente sustancias de refuerzo fibrosas como
fibras inorgánicas que se preparan según el estado de la técnica y
también pueden estar provistas de un ensimaje. Más datos sobre los
coadyuvantes y aditivos mencionados pueden deducirse de la
bibliografía técnica, por ejemplo J. H. Saunders, K. C. Frisch:
"High Polymers", tomo XVI, Polyurethane, parte 1 y 2,
Interscience Publishers 1962 ó 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.):
Taschenbuch der Kunststoff-Additive, 3ª edición,
Hanser Verlag, Munich 1989, o el documento DE-OS 29
01 774.
La síntesis de los elastómeros de poliuretano
que pueden procesarse termoplásticamente se realiza preferiblemente
en etapas en el denominado procedimiento de prepolímero. En el
procedimiento de prepolímero, a partir del poliol y el diisocianato
se forma un prepolímero que contiene isocianato que en una segunda
etapa se hace reaccionar con el extendedor de cadena. Los TPU
pueden prepararse continua o discontinuamente. Los procedimientos
de preparación técnicos más conocidos son el procedimiento de bandas
y el procedimiento con prensa extrusora.
El polvo de plástico tiene un diámetro medio de
partícula d_{50} de 50 a 800 \mum, preferiblemente de 100 a 500
\mum.
Para ajustar este diámetro medio de partícula,
el plástico, por ejemplo, se muele. Para esto se consideran
distintos molinos conocidos. Molino de impacto para producto fino,
molino de chorro en espiral, molino de chorro de lecho fluidizado
en contracorriente, molino vibratorio. En el caso de plásticos
viscoplásticos blandos, la molienda puede realizarse a temperaturas
por debajo de la temperatura ambiente.
Para el procedimiento según la invención, el
polvo de principio activo se mezcla con el polvo de plástico para
dar una mezcla en polvo.
Mediante un dispositivo dosificador adecuado,
husillo de K-Tron & Soder, o una balanza
dosificadora diferencial, la mezcla en polvo obtenida se introduce
en la abertura de la prensa extrusora. La relación de mezcla puede
variar ampliamente dependiendo del perfil de temperatura y la
relación de mezcla. Así, pueden utilizarse mezclas en polvo con una
relación de peso de polvo de plástico respecto a polvo de principio
activo de 95:1 a 5:95, preferiblemente de 90:10 a 10:95.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siempre y cuando se desea, adicionalmente a la
mezcla en polvo puede extruirse otro plástico. Preferiblemente, el
otro plástico es el mismo que se utilizó para la preparación de la
mezcla en polvo. También puede fundirse una mezcla madre que
contiene el principio activo directamente con el plástico o
mezclarse con la masa fundida de plástico ya presente.
El mezclado/la homogeneización de la mezcla en
polvo de principio activo-polímero con un polímero
puede realizarse según técnicas conocidas mediante amasadoras o
máquinas de husillos, preferiblemente en una prensa extrusora de un
solo husillo o de doble husillo en un intervalo de temperatura entre
150 y 200ºC. Mediante el mezclado de los componentes durante el
proceso de extrusión se obtiene una distribución molecularmente
dispersa homogénea del principio activo en la matriz polimérica sin
que sean necesarias etapas de trabajo adicionales.
La concentración de principio activo de la
composición de plástico así obtenida puede ascender preferiblemente
a del 0,1 al 5% en peso. La composición de plástico es adecuada para
el uso para la fabricación de catéteres y otros productos de la
tecnología médica.
Los siguientes ejemplos deberán ilustrar la
invención, pero sin limitarla.
(Ejemplo
comparativo)
El poliéteruretano aromático habitual en el
comercio con 20% en peso de sulfato de bario Tecothane TT 2085
A-B20 de dureza Shore 85 A (empresa Noveon, Woburn
MA) en forma de gránulos lenticulares habituales en el comercio con
una tamaño de aproximadamente 2 mm se extruyó como gránulos
cilíndricos sin principio activo en una prensa extrusora de doble
husillo ZSK. El principio activo clorhidrato de ciprofloxacina
(d_{50} = 9,13 \mum) se dosificó como polvo puro en el
alojamiento 1 de la prensa extrusora de doble husillo de la empresa
Brabender mediante una balanza dosificadora diferencial de dos
husillos. Se obtuvo una masa fundida que después del enfriamiento
en un baño de agua/aire y granulación para extrusión dio gránulos
cilíndricos ligeramente turbios incoloros con 1% en peso de
clorhidrato de ciprofloxacina.
Para la determinación del perfil de liberación
del principio activo introducido se tomaron muestras de extrusión (2
mm de diámetro y aproximadamente 17 cm de largo) y los gránulos se
moldearon por inyección para dar probetas de ensayo (placas).
Para estudiar la distribución del principio
activo en el polímero se hicieron fotografías con microscopio
electrónico de barrido de la superficie de un grano del gránulo
cilíndrico (figura 1). La distribución poco homogénea de las
partículas de principio activo en la matriz es evidente.
Los gránulos lenticulares de Tecothane
TT2085A-B20 habitual en el comercio con un tamaño de
aproximadamente 2 mm se molieron a -40ºC para dar un polvo que a
continuación se tamizó en dos fracciones. Una 1ª fracción
con
d_{50} = 300 \mum se usó para los ejemplos según la invención, una 2ª fracción > 500 \mum no se usó.
d_{50} = 300 \mum se usó para los ejemplos según la invención, una 2ª fracción > 500 \mum no se usó.
Se mezclaron 10 g de clorhidrato de
ciprofloxacina (d_{50} = 9,13 \mum) en una mezcladora intensiva
con 990 g de polvo de Tecothane TT2085A-B20
(d_{50} = 300 \mum) sin principio activo. La mezcla en polvo de
polímero-principio activo se dosificó al alojamiento
1 de la prensa extrusora. Los gránulos cilíndricos que contenían el
principio activo se extruyeron en una prensa extrusora de doble
husillo ZSK de la empresa Brabender. Se obtuvo una masa fundida
transparente que después del enfriamiento en un baño de agua/aire y
granulación para extrusión dio gránulos cilíndricos transparentes
incoloros con 1% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina.
Para la determinación del perfil de liberación
del principio activo introducido se tomaron muestras de extrusión (2
mm de diámetro y aproximadamente 17 cm de largo) y los gránulos se
moldearon por inyección para dar probetas de ensayo (placas).
Para estudiar la distribución del principio
activo en el polímero se hicieron fotografías con microscopio
electrónico de barrido de la superficie de un grano del gránulo
cilíndrico (figura 2). La distribución homogénea de las partículas
de principio activo en la matriz es evidente.
Se mezclaron 10 g de polvo de diclorhidrato de
octenidina (d_{50} = 13,4 \mum) en una mezcladora intensiva con
990 g de polvo de Tecothane TT2085A-B20 (d_{50} =
300 \mum) sin principio activo. Los gránulos cilíndricos que
contenían principio activo se extruyeron en una prensa extrusora de
doble husillo ZSK. Se obtuvo una masa fundida transparente que
después del enfriamiento en un baño de agua/aire y granulación para
extrusión dio gránulos cilíndricos transparentes incoloros con 1%
en peso de diclorhidrato de octenidina.
Para la determinación del perfil de liberación
del principio activo introducido mediante experimentos de elución se
tomaron muestras de extrusión (2 mm de diámetro y aproximadamente 17
cm de largo) y los gránulos se moldearon por inyección para dar
probetas de ensayo (placas).
Los experimentos de elución se realizaron en
placas de moldeo por inyección que se cortaron en trozos de 1
cm^{2} de tamaño. Las muestras pesaron respectivamente
aproximadamente 2,2 g y tenían una superficie de 20,5 cm^{2}.
Como medio de elución se usaron 16 ml de agua desmineralizada.
Después de 1 h, 4 h, 8 h, 24 h, 48 h, 120 h y 360 horas (15 días),
el medio de elución se cambió en cada caso por agua nueva y se
determinó el contenido de principio activo en las disoluciones.
Sumando las 7 disoluciones, después de 15 días
se extrajeron de las plaquitas del ejemplo 1 que no es según la
invención el 0,302%, de las del ejemplo 2 el 0,714% y de las
plaquitas del ejemplo 3 el 3,295% de la cantidad originaria de
principio activo. Ya después de 48 horas, en el ejemplo 1 que no es
según la invención la difusión posterior del principio activo de la
masa a la superficie casi se ha paralizado. Mediante la aglomeración
de las partículas de principio activo se han formado, como muestra
la fotografía con REM, "nidos de principio activo" a partir de
los que se impide fuertemente el transporte de principio activo de
la capa límite al medio líquido.
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de una
composición de plástico que contiene un plástico y un principio
activo del grupo de las sales de bis-(4-amino
sustituido-1-piridinio)-alcano
y sus bases que comprende las etapas de
- a)
- Preparar una mezcla en polvo mediante mezclado de un polvo de principio activo con un polvo de plástico con un diámetro medio de partícula d_{50} de 50 a 800 \mum y
- b)
- Extruir dicha mezcla en polvo, dado el caso con otro plástico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la relación de peso de polvo de plástico
respecto a polvo de principio activo en la etapa a) asciende a de
95:1 a 5:95.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la composición de plástico obtenida
presenta una concentración de principio activo del 0,1 al 5% en
peso.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polvo
de principio activo presenta un tamaño medio de partícula d_{50}
de 0,5 a 20 \mum.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
plástico es un elastómero termoplástico.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el elastómero termoplástico se
selecciona del grupo constituido por copoliésteres, amidas de
bloque de poliéter y poliuretanos termoplásticos.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
principio activo se selecciona del grupo constituido por sustancias
de las fórmulas generales (I) y (II)
en las
que
- Y
- representa un grupo alquileno con 4 a 18 átomos de carbono,
- R
- representa alquilo C_{6}-C_{18}, cicloalquilo C_{5}-C_{7} o fenilo sustituido con un átomo de halógeno y
- A
- representa dos aniones monovalentes o uno divalente.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
plástico es un poliuretano termoplástico y el principio activo es
diclorhidrato de octenidina.
9. Cuerpos moldeados que contienen una
composición de plástico que puede obtenerse según una de las
reivindicaciones 1 a 8.
10. Uso de cuerpos moldeados según la
reivindicación 9 para la fabricación de catéteres y otros productos
de la tecnología médica.
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