JP2000281561A - 新規溶媒法固体分散体製剤 - Google Patents
新規溶媒法固体分散体製剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】溶媒法による固体分散体製剤の製造に際して、
溶出性等何ら製剤の品質を落とすことなく爆発の恐れが
少ない低毒性の溶媒を使用して固体分散体製剤を工業的
に製造する。 【解決手段】溶媒法による固体分散体製剤において、溶
媒法の溶媒として水及び有機溶媒を含有する均一相混合
溶剤を使用することにより、得られる固体分散体製剤の
品質には実質的に何ら影響が無く、爆発の危険が少なく
低毒性かつ低コストの溶媒を使用して工業的に有利に固
体分散体製剤を製造することができる。
溶出性等何ら製剤の品質を落とすことなく爆発の恐れが
少ない低毒性の溶媒を使用して固体分散体製剤を工業的
に製造する。 【解決手段】溶媒法による固体分散体製剤において、溶
媒法の溶媒として水及び有機溶媒を含有する均一相混合
溶剤を使用することにより、得られる固体分散体製剤の
品質には実質的に何ら影響が無く、爆発の危険が少なく
低毒性かつ低コストの溶媒を使用して工業的に有利に固
体分散体製剤を製造することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規溶媒を使用す
る溶媒法固体分散体による製剤、詳しくは溶媒法の溶媒
として水及び有機溶媒を含有する均一相混合溶剤を使用
して得られた固体分散体による製剤及びその製造方法に
関し、その製造段階で爆発の恐れが少なく、低毒性かつ
低コストの溶媒の使用を可能にし、その結果製造コスト
の低減も可能とする。
る溶媒法固体分散体による製剤、詳しくは溶媒法の溶媒
として水及び有機溶媒を含有する均一相混合溶剤を使用
して得られた固体分散体による製剤及びその製造方法に
関し、その製造段階で爆発の恐れが少なく、低毒性かつ
低コストの溶媒の使用を可能にし、その結果製造コスト
の低減も可能とする。
【０００２】
【従来の技術】製剤の製造において、経口用の製剤を製
造する場合、難溶性の薬物の溶解性を改善する手段とし
て固体分散体が広く使用され、多くの難溶性薬物が固体
分散体製剤として実用化されてきた。固体分散体( Soli
d Dispersion )は、「溶融法、溶媒法、又は溶融−溶媒
法により調製された、固体状態で不活性な担体又はその
マトリックス中に、１種又はそれ以上の活性成分が分散
したもの」と定義され（W. L. Chiou and S. Rieｇelma
n : Pharmaceutical application of solid dispersion
systems, J. Pharm. Sci., vol.60, 1281-1302, 1971
参照。）。即ち、薬物と担体の両者を溶融又は溶解させ
ることにより均一の液相を形成させ、その後固化させる
という操作により得られる固体混合物で、薬物は担体マ
トリックス中に微結晶、又は分子サイズで均一に分散し
ている。
造する場合、難溶性の薬物の溶解性を改善する手段とし
て固体分散体が広く使用され、多くの難溶性薬物が固体
分散体製剤として実用化されてきた。固体分散体( Soli
d Dispersion )は、「溶融法、溶媒法、又は溶融−溶媒
法により調製された、固体状態で不活性な担体又はその
マトリックス中に、１種又はそれ以上の活性成分が分散
したもの」と定義され（W. L. Chiou and S. Rieｇelma
n : Pharmaceutical application of solid dispersion
systems, J. Pharm. Sci., vol.60, 1281-1302, 1971
参照。）。即ち、薬物と担体の両者を溶融又は溶解させ
ることにより均一の液相を形成させ、その後固化させる
という操作により得られる固体混合物で、薬物は担体マ
トリックス中に微結晶、又は分子サイズで均一に分散し
ている。
【０００３】固体分散体は、溶解速度を上げ、又水溶液
中の薬物濃度が上がり、その結果吸収率が上昇し、血中
濃度を上げることができる。
中の薬物濃度が上がり、その結果吸収率が上昇し、血中
濃度を上げることができる。
【０００４】溶融法、溶媒法、又は溶融−溶媒法のうち
で溶媒法は、低温で調製でき高温で不安定な薬物や融点
の高い薬物に適しており、更に、薬物と担体との選択が
それ程限定されないことから好まれて使用されるが、溶
媒としては、アルコールや炭化水素の塩素化物等有機溶
媒が一般に採用されている。ところが、この方法に使用
可能な有機溶媒は引火点が低いものが多く、爆発の危険
性があり取扱に神経を使っている。又、炭化水素の塩素
化物は毒性の面でその使用は好ましくない。一方、水は
爆発の危険は無いが、薬物の固体分散状態が水分に対し
て不安定であることが多く、加湿の条件下では薬物が再
結晶化し、溶解性が劣ってくる。従って、水は固体分散
体の製剤製造に関して極力避けられていた。
で溶媒法は、低温で調製でき高温で不安定な薬物や融点
の高い薬物に適しており、更に、薬物と担体との選択が
それ程限定されないことから好まれて使用されるが、溶
媒としては、アルコールや炭化水素の塩素化物等有機溶
媒が一般に採用されている。ところが、この方法に使用
可能な有機溶媒は引火点が低いものが多く、爆発の危険
性があり取扱に神経を使っている。又、炭化水素の塩素
化物は毒性の面でその使用は好ましくない。一方、水は
爆発の危険は無いが、薬物の固体分散状態が水分に対し
て不安定であることが多く、加湿の条件下では薬物が再
結晶化し、溶解性が劣ってくる。従って、水は固体分散
体の製剤製造に関して極力避けられていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】溶媒法による固体分散
体の製造において、製剤の品質を維持しながら爆発の恐
れが少なく、低毒性かつ低コストの溶媒の選択が求めら
れている。
体の製造において、製剤の品質を維持しながら爆発の恐
れが少なく、低毒性かつ低コストの溶媒の選択が求めら
れている。
【０００６】本発明の目的は、溶媒法による固体分散体
製剤の製造に際して、溶出性等何ら製剤の品質を落とす
ことなく爆発の恐れが少なく、低毒性かつ低コストの溶
媒を使用して固体分散体製剤を得ることにある。
製剤の製造に際して、溶出性等何ら製剤の品質を落とす
ことなく爆発の恐れが少なく、低毒性かつ低コストの溶
媒を使用して固体分散体製剤を得ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、固体分散体は水分に対
して不安定で、加湿条件下では薬物が再結晶化し、溶出
性が劣ることから水の使用は極めて困難と考えられたに
も拘わらず、水を有機溶媒に混合して均一の相を形成す
るような混合溶剤を使用して固体分散体の製造を試みた
ところ、予測に反して、従来の有機溶媒により得られる
ものと実質的に同等の優れた固体分散体が得られること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到っ
た。
を解決すべく鋭意検討した結果、固体分散体は水分に対
して不安定で、加湿条件下では薬物が再結晶化し、溶出
性が劣ることから水の使用は極めて困難と考えられたに
も拘わらず、水を有機溶媒に混合して均一の相を形成す
るような混合溶剤を使用して固体分散体の製造を試みた
ところ、予測に反して、従来の有機溶媒により得られる
ものと実質的に同等の優れた固体分散体が得られること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到っ
た。
【０００８】即ち、本発明は溶媒法による固体分散体製
剤において、溶媒法の溶媒が水及び有機溶媒を含有する
均一相混合溶剤である固体分散体製剤及びその製造方法
である。
剤において、溶媒法の溶媒が水及び有機溶媒を含有する
均一相混合溶剤である固体分散体製剤及びその製造方法
である。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の溶媒法による固体分散体
製剤を製造する場合、薬物及びその担体等製剤用の成分
を、使用する溶剤に均一に溶解後、溶剤を留去すればよ
い。実際には、本発明の特徴部分に係る溶媒の構成以外
では、従来から知られている溶媒法による固体分散体製
剤の製造方法（橋田 充、「経口投与製剤の設計と評
価」、薬業時報社発行、ｐ．１７３，１９９５年参
照。）を利用して、実施すればよいが、溶媒法による固
体分散法として、今後開発される方法も勿論使用可能で
ある。
製剤を製造する場合、薬物及びその担体等製剤用の成分
を、使用する溶剤に均一に溶解後、溶剤を留去すればよ
い。実際には、本発明の特徴部分に係る溶媒の構成以外
では、従来から知られている溶媒法による固体分散体製
剤の製造方法（橋田 充、「経口投与製剤の設計と評
価」、薬業時報社発行、ｐ．１７３，１９９５年参
照。）を利用して、実施すればよいが、溶媒法による固
体分散法として、今後開発される方法も勿論使用可能で
ある。
【００１０】使用される担体についても、従来から当該
方法において使用されるものを適宜選択使用することが
できる。水溶性が高く、種々の有機溶媒に溶け易い物
質、例えば水溶性の高いセルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドンが通常はよく選択
される。
方法において使用されるものを適宜選択使用することが
できる。水溶性が高く、種々の有機溶媒に溶け易い物
質、例えば水溶性の高いセルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドンが通常はよく選択
される。
【００１１】本発明により得られる製剤には、医薬用に
使用される経口用の製剤、例えば顆粒、錠剤、散剤、カ
プセル等各種の形態が含まれる。
使用される経口用の製剤、例えば顆粒、錠剤、散剤、カ
プセル等各種の形態が含まれる。
【００１２】本発明はそこで使用される溶媒法の溶媒に
特徴があり、即ち、有機溶媒と水との均一相混合溶剤を
使用することに特徴を有する。前記の通り、得られた固
体分散体の溶出性や保存安定性等製剤に求められる品質
には、有機溶媒単独使用の場合の製剤と比較して実質的
な差が見られず、水含有有機溶剤を使用可能であったと
いうことは極めて予測困難であった。爆発の恐れが少な
いより安全な溶媒の使用を可能とした結果製造段階での
安全性が高まり、毒性も低く安価であり、工業的には極
めて有用、かつ製造コストを大幅に改善できることも分
かった。
特徴があり、即ち、有機溶媒と水との均一相混合溶剤を
使用することに特徴を有する。前記の通り、得られた固
体分散体の溶出性や保存安定性等製剤に求められる品質
には、有機溶媒単独使用の場合の製剤と比較して実質的
な差が見られず、水含有有機溶剤を使用可能であったと
いうことは極めて予測困難であった。爆発の恐れが少な
いより安全な溶媒の使用を可能とした結果製造段階での
安全性が高まり、毒性も低く安価であり、工業的には極
めて有用、かつ製造コストを大幅に改善できることも分
かった。
【００１３】本発明に使用する混合溶剤としては、水
と、有機溶媒の１種又は２種以上とを混合、含有し、均
一相を形成する混合溶剤であれば特に制限は無い。
と、有機溶媒の１種又は２種以上とを混合、含有し、均
一相を形成する混合溶剤であれば特に制限は無い。
【００１４】使用可能な有機溶媒としては、水溶性又は
水可溶性の有機溶媒を使用すればよく、その例として
は、メタノール、エタノール、プロパノール等アルコー
ル類、アセトン等ケトン類、アセトニトリル等ニトリル
類等が挙げられる。通常は、有機溶媒１種を使用するこ
とで十分であるが、溶解性の改善等で複数の有機溶媒を
混合使用することができる。
水可溶性の有機溶媒を使用すればよく、その例として
は、メタノール、エタノール、プロパノール等アルコー
ル類、アセトン等ケトン類、アセトニトリル等ニトリル
類等が挙げられる。通常は、有機溶媒１種を使用するこ
とで十分であるが、溶解性の改善等で複数の有機溶媒を
混合使用することができる。
【００１５】又、水とは不溶性の有機溶媒や、難溶性の
有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等）であっても上記
水溶性又は水可溶性溶媒と一緒に混合使用したときに均
一相を形成することが可能な有機溶媒を添加混合して使
用することもできる。即ち、水と有機溶媒（１種又はそ
れ以上）を含有して均一相を形成する混合溶剤であれ
ば、何れも本発明で使用する混合溶剤に含まれる。
有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等）であっても上記
水溶性又は水可溶性溶媒と一緒に混合使用したときに均
一相を形成することが可能な有機溶媒を添加混合して使
用することもできる。即ち、水と有機溶媒（１種又はそ
れ以上）を含有して均一相を形成する混合溶剤であれ
ば、何れも本発明で使用する混合溶剤に含まれる。
【００１６】水の含有量については、使用する薬物の溶
解性、混合溶剤の使用温度、乾燥効率等により適宜選択
すればよいが、一般には全混合溶剤中多くとも８０容量
％程度、即ち８０容量％程度以下、より好ましくは３０
〜５０容量％程度である。
解性、混合溶剤の使用温度、乾燥効率等により適宜選択
すればよいが、一般には全混合溶剤中多くとも８０容量
％程度、即ち８０容量％程度以下、より好ましくは３０
〜５０容量％程度である。
【００１７】好ましい有機溶媒としては、エタノール、
２−プロパノール等アルコール類が挙げられる
２−プロパノール等アルコール類が挙げられる
【００１８】製剤の有効成分としては、水に難溶性の薬
物が含まれる。当該水に難溶性の薬物としては、サイプ
ロヘプタジン類が挙げられる。
物が含まれる。当該水に難溶性の薬物としては、サイプ
ロヘプタジン類が挙げられる。
【００１９】サイプロヘプタジン類としては、例えば、
４−(５Ｈ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イリデ
ン)−１−[(E)−３−(３−メトキシ−２−ニトロフェニ
ル)−２−プロペニル]ピペリジン（特開平５−９７８０
８号公報参照。）等が挙げられる。
４−(５Ｈ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イリデ
ン)−１−[(E)−３−(３−メトキシ−２−ニトロフェニ
ル)−２−プロペニル]ピペリジン（特開平５−９７８０
８号公報参照。）等が挙げられる。
【００２０】本発明の製剤製造に際して、造粒、乾燥方
法については常法に従えばよく、例えば流動層造粒機、
攪拌造粒機、噴霧乾燥機及びエバポレーターを使用して
造粒及び／又は乾燥することができる。
法については常法に従えばよく、例えば流動層造粒機、
攪拌造粒機、噴霧乾燥機及びエバポレーターを使用して
造粒及び／又は乾燥することができる。
【００２１】顆粒の製剤を製造する場合、流動層造粒機
により造粒すると、次の点で好ましい。
により造粒すると、次の点で好ましい。
【００２２】１．造粒と乾燥が同時に進行するため、多
量の溶剤が必要な場合でも、造粒が可能になる。
量の溶剤が必要な場合でも、造粒が可能になる。
【００２３】２．噴霧速度を変えることで系内の溶剤蒸
気濃度を制御できるため、爆発の危険性を低下させるこ
とができる。
気濃度を制御できるため、爆発の危険性を低下させるこ
とができる。
【００２４】
【実施例】以下、実施例及び比較例に基づき本発明を詳
細に説明する。
細に説明する。
【００２５】（実施例１）４−(５Ｈ−ジベンゾ[a,d]シ
クロヘプテン−５−イリデン)−１−[(E)−３−(３−メ
トキシ−２−ニトロフェニル)−２−プロペニル]ピペリ
ジン（以下、「化合物A」という。）1ｇとヒドロキシプ
ロピルセルロース8ｇをエタノール30ｇ及び精製水15ｇ
の混合溶剤に溶解し、ロータリーエバポレーターを用い
て減圧下で溶剤を留去した。得られた固形物を粉砕し、
真空検体乾燥機にて一夜加熱真空乾燥すると固体分散体
８ｇが得られた。
クロヘプテン−５−イリデン)−１−[(E)−３−(３−メ
トキシ−２−ニトロフェニル)−２−プロペニル]ピペリ
ジン（以下、「化合物A」という。）1ｇとヒドロキシプ
ロピルセルロース8ｇをエタノール30ｇ及び精製水15ｇ
の混合溶剤に溶解し、ロータリーエバポレーターを用い
て減圧下で溶剤を留去した。得られた固形物を粉砕し、
真空検体乾燥機にて一夜加熱真空乾燥すると固体分散体
８ｇが得られた。
【００２６】（比較例１）上記実施例１において、混合
溶剤の代わりにエタノール４５ｇを使用して、それ以外
何ら変更することなく実施例１を繰り返して固体分散体
を製造した。
溶剤の代わりにエタノール４５ｇを使用して、それ以外
何ら変更することなく実施例１を繰り返して固体分散体
を製造した。
【００２７】（固体分散体の評価）実施例１で得られた
固体分散体は従来法（比較例１）の製品と比べて下記の
表１の結果からも明らかなように、殆ど溶出性において
同一であった。
固体分散体は従来法（比較例１）の製品と比べて下記の
表１の結果からも明らかなように、殆ど溶出性において
同一であった。
【００２８】固体分散体製剤について溶出試験を行った
結果を表１に示す。
結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】 固体分散製剤の溶出特性 [数値：溶出率（％）]
【００３０】上記試験は、日局溶出試験パドル法に準じ
て行った。温度：３７℃；パドル：５０ｒｐｍ；試験
液：水900ｍｌ；化合物Ａの１０ｍｇ相当を投入した。
て行った。温度：３７℃；パドル：５０ｒｐｍ；試験
液：水900ｍｌ；化合物Ａの１０ｍｇ相当を投入した。
【００３１】（実施例２）化合物A 25ｇとポリビニルピ
ロリドン200ｇをエタノール700ｇ及び精製水600ｇの混
合溶剤に溶解し、流動層造粒機を用いて、乳糖450ｇに
この混合溶液を噴霧すると、固体分散体顆粒650ｇが得
られた。このようにして得られた顆粒を打錠して、錠剤
を製造した。
ロリドン200ｇをエタノール700ｇ及び精製水600ｇの混
合溶剤に溶解し、流動層造粒機を用いて、乳糖450ｇに
この混合溶液を噴霧すると、固体分散体顆粒650ｇが得
られた。このようにして得られた顆粒を打錠して、錠剤
を製造した。
【００３２】ここで得られた顆粒及び錠剤についても溶
出試験の結果、従来法によるものと殆ど同一であり、固
体分散状態が維持されていることが分かった。
出試験の結果、従来法によるものと殆ど同一であり、固
体分散状態が維持されていることが分かった。
【００３３】（実施例３）化合物A 25ｇとヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース200ｇをエタノール700ｇ及び精
製水600ｇの混合溶剤に溶解し、噴霧乾燥機を用いて乾
燥すると固体分散体粉末215ｇが得られた。
ロピルメチルセルロース200ｇをエタノール700ｇ及び精
製水600ｇの混合溶剤に溶解し、噴霧乾燥機を用いて乾
燥すると固体分散体粉末215ｇが得られた。
【００３４】ここで得られた固体分散体粉末は、同様に
従来法によるものと品質的には同一であった。
従来法によるものと品質的には同一であった。
【００３５】
【発明の効果】溶媒法による固体分散体製剤において、
溶媒法の溶媒として水及び有機溶媒を含有する均一相混
合溶剤を使用することにより、得られる製剤の品質を落
とすことが無く、かつ使用する溶剤は爆発する心配が少
なくなり低毒性かつ安価であるので、コストダウンも図
られ極めて有利に固体分散体製剤を工業的に製造し、提
供することを可能とする。
溶媒法の溶媒として水及び有機溶媒を含有する均一相混
合溶剤を使用することにより、得られる製剤の品質を落
とすことが無く、かつ使用する溶剤は爆発する心配が少
なくなり低毒性かつ安価であるので、コストダウンも図
られ極めて有利に固体分散体製剤を工業的に製造し、提
供することを可能とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鯉渕 公備 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 (72)発明者 鈴木 邦和 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 (72)発明者 鳴島 真人 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 (72)発明者 尾崎 正尚 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社医薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA36 BB01 CC03 DD37 EE16 EE32 FF02 GG09 GG12 GG14 GG50 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 MA05 MA35 MA43 NA20 ZB13
Claims (8)
- 【請求項１】溶媒法による固体分散体製剤において、溶
媒法に使用する溶媒が水及び有機溶媒を含有する均一相
混合溶剤であることを特徴とする固体分散体製剤。 - 【請求項２】有機溶媒がアルコール類である請求項１記
載の製剤。 - 【請求項３】製剤の有効成分が水に難溶性である請求項
１記載の製剤。 - 【請求項４】製剤の有効成分がサイプロヘプタジン類か
ら選択された少なくとも１つの化合物である請求項１記
載の製剤。 - 【請求項５】サイプロヘプタジン類が４−(５Ｈ−ジベ
ンゾ[a,d]シクロヘプテン−５−イリデン)−１−[(E)−
３−(３−メトキシ−２−ニトロフェニル)−２−プロペ
ニル]ピペリジンである請求項４記載の製剤。 - 【請求項６】混合溶剤中の水の含量が多くとも８０容量
％である請求項１記載の製剤。 - 【請求項７】流動層造粒機、攪拌造粒機、噴霧乾燥機及
びエバポレーターの少なくとも１つにより造粒及び／又
は乾燥された請求項１記載の製剤。 - 【請求項８】溶媒法固体分散体製剤の製造方法におい
て、溶媒法に使用する溶媒が水及び有機溶媒を含有する
均一相混合溶剤であることを特徴とする固体分散体製剤
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11082875A JP2000281561A (ja) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | 新規溶媒法固体分散体製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11082875A JP2000281561A (ja) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | 新規溶媒法固体分散体製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000281561A true JP2000281561A (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=13786475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11082875A Pending JP2000281561A (ja) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | 新規溶媒法固体分散体製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000281561A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6872336B2 (en) | 2001-09-05 | 2005-03-29 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Process for producing a pharmaceutical solid preparation containing a poorly soluble drug |
| JP2008534522A (ja) * | 2005-03-30 | 2008-08-28 | ジェンファーム インク | 医薬組成物のための複合ステップ製造方法 |
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| JP2009510138A (ja) * | 2005-10-04 | 2009-03-12 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 経口投与でき、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態 |
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| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
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| WO2015174475A1 (ja) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | 株式会社セラバリューズ | 経口摂取用組成物 |
| CN105343009A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-02-24 | 米克珐玛（苏州）生物医药有限公司 | 富马酸卢帕他定掩味干混悬剂 |
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-
1999
- 1999-03-26 JP JP11082875A patent/JP2000281561A/ja active Pending
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