BRPI0616939A2 - derivado de ácido triarilacarboxìlico - Google Patents

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BRPI0616939A2
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Junji Sato
Kazuyuki Hattori
Ryosuke Munakata
Junko Maeda
Masakatsu Kawakami
Akio Kamikawa
Hirokazu Kubota
Toru Asano
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

DERIVADO DE ACIDO TRIARILACARBOXìLICO. é pretendido fornecer um remédio ou um preventivo para hiperuricemia, gota, doença inflamatória do intestino, nefropatia diabética, retinite diabética e assim por diante que tenha uma estrutura de ácido não nucléico e mostra um efeito de inibidor de xantina oxidase excelente e um efeito de redução de nível de ácido úrico. Foi confirmado que um novo derivado de ácido triarilcarboxilico, que é caracterizado por ter um grupo heteroarila substituido por carboxila e um grupo de anel aromático tal como um grupo fenila ligado na para-posição em um anel de benzeno e também levando um grupo ciano no mesmo anel de benzeno, tem um efeito inibidor de xantina oxidase potente e um efeito de redução de nível de ácido úrico. Desse modo, é constatado que este composto é apropriadamente utilizável como um remédio ou um preventivo para hiperuricemia, gota, doença inflamatória do intestino, nefropatia diabética, retinitis diabética e assim por diante.

Description

"DERIVADO DE ÁCIDO TRIARILACARBOXÍLICO"
Campo técnico
A presente invenção se refere a um derivado de ácidotrialrilacarboxílico útil como medicamentos, especialmente comum agente para prevenção ou tratamento de doenças relacionadacom xantina oxidase tal como hiperuricemia, gota, doençainflamatória do intestino, nefropatia diabética, retinopatiadiabética, etc.
Antecedente da técnica
O aumento anormal em níveis de ácido úrico no sangue,isto é, hiperuricemia é um distúrbio que tem relação íntima comgota, deficiência renal, urolitíase, etc. (Diagnosis e Tre-atment, 2002, 90(2), 244-248; Diagnosis e Treatment, 2002,90(2), 220-224). Sabe-se que, em transplante de órgão (Ren.Fail. Maio de 2002; 24(3):361-7) ou quimioterapia para câncer(Am. J. Health. Syst. Pharm. 1 de Novembro de 2003;60 (21):2213-22), o nível de ácido úrico no soro aumenta ex-tremamente, desse modo causando disfunção renal (síndrome deLise tumoral). Um agente para tratar hiperuricemia pode seaproximadamente classificado em um agente uricosúrico e uminibidor de síntese de ácido úrico. O agente uricosúrico podeser ineficaz para casos cuja função renal foi reduzido, e entãoalopurinol (Nippon Rinsho, Dezembro de 1996; 54(12): 3364-8, eNippon Rinsho, 2003,; 61, Suppl. 1: 197-20), um inibidor de síntese de ácido úrico, é adequadamente empregado para pacientestendo uma função renal (Guideline for Treatment for Hyperu-ricemia, Gout; Treatment guideline by the Gout/Nucleic AcidSociety de Japan, 2002). Xantina oxidase é uma enzima quecontrola a biogênese de ácido úrico, e um inibidor de xantinaoxidase para inibir esta enzima é eficaz para o tratamento dehiperuricemia e várias doenças causadas desse modo, como uminibidor de síntese de ácido úrico. Alopurinol é somente uminibidor de xantina oxidase que foi posto em uso prático nomomento para tratamento clínico.
Por outro lado, sabe-se que a xantina oxidase de-sempenha um papel como uma enzima de produção de oxigênio ativo(Drug Metab. Rev. Maio de 2004; 36(2) : 363-75) . 0 oxigênio ativoé um fator precipitação para patologia, e quando danificando oDNA e as células e quando induzindo produção de citocinainflamatória (Free Radie. Biol. Med. 15 de maio de 2001; 30 (10) :1055-66). Por exemplo, sabe-se que oxigênio ativo esta pro-fundamente envolvido com doenças inflamatórias autoimunes talcomo colite ulcerativa e a doença de Crohn (Scand. J. Gas-troenterol. Dezembro de 2001; 36(12): 1289-94), e distúrbio dereperfusão de isquemia (Biochem. Biophys. Res. Commun. Março de2004. 5; 315 (2): 455-62) . Além disso, recentemente, foi sugeridoque o oxigênio ativo pode participar em nefropatia diabética(Curr. Med. Res. Opin. Março de 2004.; 20 (3) :369-79), insu-ficiência cardíaca (J. Physiol. Março de 2004. 16; 555 (Pt3):589-606, Epub 23 de Dezembro de 2003), distúrbio cere-brovasculare (Stroke, Abril de 1989; 20(4): 488-94), etc., comoum fator de precipitação para eles. Sabe-se que, em retinopatiadiabética, o aumento no nível de fator de crescimento endotelialvascülar (VEGF) em um corpo vítreo é profundamente relacionadocom deterioração patológica, e durante a doença, ocorre oaumento da expressão VEGF através de tensão por oxidação (Curr.Drug, Junho de 2005; 6(4): 511-24). Um inibidor de xantinaoxidase inibe a produção de oxigênio ativo, e isto é entãoefetivo para tratamento para estas doenças. Na realidade, érelatado que alopurinol é efetivo para colite ulcerativa humano(Aliment. Pharmacol. Ther. Setembro de 2000; 14 (9):1159-62),distúrbio vascular acompanhada de diabete (Hypertension, Marçode 2000; 35(3):746-51) e insuficiência cardíaca crônica(Circulation, 9 de Julho de 2002; 106(2): 221-6).
Desse modo, a eficácia de alopurinol, um inibidor dexantina oxidase, para variais doenças é relatada, porém poroutro lado, seus efeitos colaterais adversos sérios tal comosíndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica,doença do fígado e disfunção renal são também relatadas .(NipponRinsho, 2003,; 61, Suppl. 1:197-201). É mostrado que um causadele é que alopurinol tem uma estrutura análoga ao ácido nucléicoe inibe uma via metabólica de pirimidina (Life Sei. 14 de Abrilde 2000; 66(21): 2051-70). Conseqüentemente, o desenvolvimentode um inibidor de xantina oxidase de estrutura de não ácidonucléico tendo segurança mais elevada e tendo eficácia medicinalpotente é desejada seriamente.
Até aqui, os compostos tendo atividade inibidora dexantina oxidase são conhecidos. Por exemplo, derivados de2-feniltiazol da seguinte fórmula geral são relatados (Re-ferência de Patente 1):
Fórmula 1
<formula>formula see original document page 4</formula>(onde R1, R2 e R3 cada independentemente representa umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, umgrupo ciano, um grupo formila, um grupo C1-4 alquila, um grupoC1-4 haloalquila, OR, S(O)nR, ou NRR' [onde ReR' cada inde-pendentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila, um grupo arila ou o outros; ou R e R' , tomados juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, são átomos paraformar um heterociclo substituído ou não substituído de 5 a 7membro] ou outros; X representa um átomo de hidrogênio, um grupoC1-4 alquila, um grupo carboxila ou outros; Y representa um átomode hidrogênio, um grupo C1-4 alquila ou outros; para seusdetalhes, a publicação de patente é referido a).
Além disso, como outros compostos tendo uma atividadeinibidora de xantina oxidase, por exemplo, relatados sãoderivados de ácidos de biarilacarboxíIico consistindo em doisanéis aromáticos, tal como derivado de 2-feniltiazol (Refe-rência de Patente 2 e Referência de Patente 3); derivado de3-fenilisotiazol (Referência de Patente 4 e Referência dePatente 5); derivado de fenilpirazol (Referências de Patente 6a 8 e Referência de não Patente 1); derivado de 2-feniloxazol(Referência de Patente 9) ; derivado de 2-fenilimidazol (Re-ferência de Patente 9) ; derivado de 2-fenilpiridina (Referênciade Patente 10) ; derivado de 2-feniltiofeno (Referência dePatente 11).
As publicações de patente acima não descrevemcompostos tendo uma estrutura de três anéis aromáticos di-retamente ligados um ao outro.
Por outro lado, os compostos da seguinte fórmula geral(III) são descritos, tendo um efeito de uricosúrico e útil paratratamento para hiperuricemia (Referência de Patente 12):
Fórmula 2
<formula>formula see original document page 6</formula>
(onde A representa um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre ou um grupo de vinileno; B representa um átomo deoxigênio, um átomo de nitrogênio, -(CH2)n- [onde η indica 0 ou1] ou outros; Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior ou outros; R2 representa um grupo alquilainferior, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, um grupocarboxila ou outros; R3 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila inferior, um grupo hidroxila, um grupo alcóxiinferior, ou um grupo aminoalcóxi inferior; R4 representa umgrupo nitro, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupotrifluorometila, um grupo tetrazol, um grupo oxadiazolona ououtros; para seus detalhes, a publicação de patente é referido a).
A publicação de patente não concretamente descreve osderivados de ácidos de triarilcarboxilico.
Além disso, como compostos têm uma estrutura de ácidode triarilcarboxilico, relatado são derivados de ácido car-boxilico de bifenilpiridina tendo um efeito de antimicrobial(Referência de não Patente 2); derivados de ácidos carboxilicode bifenililpirazol tendo um efeito de antiraicrobial (Refe-rência de não Patente 3); derivados ácido carboxilico debifenililisotiazol tendo um efeito de nematocida (Referência dePatente 13).
Entretanto, quaisquer das Referências de Patente 13e Referências de não Patente 2 e 3 nem descreve nem sugerir umaação inibidora de xantina e uma ação inibidora de síntese deácido úrico.
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Referência de Patente 13: Patente U.S No. 4.539.328Referência de não Patente 1: Bioorganic MedicinalChemistry Letters, 2001, Vol. 11, pp. 879-882
Referência de não Patente 2: Pharmazie, 1999, Vol. 54,pp. 178-183
Referência de não Patente 3: Bioorganic MedicinalChemistry Letters, 2003, Vol. 13, pp. 2231-2234Descrição da invenção
Problemas que a invenção deve resolver
Um objetivo da presente invenção é fornecer um agentealtamente seguro e novo para tratamento de hiperuricemia, gota,doença inflamatória do intestino, nefropatia diabética, re-tinopatia diabética e outros, com base em sua excelente açãoinibidora xantina oxidase.
Meios para resolver os problemas
Os presentes inventores têm assiduamente investigadocompostos tendo uma ação inibidora xantina oxidase e, como umresultado, constataram que um derivado ácido triarilcarboxilicoda seguinte fórmula geral, que é caracterizada por ter um grupode heteroarila substituído por carboxila e um grupo aromáticotal como um grupo fenila que são para-substituídos no anel debenzeno aqui, e tendo um grupo ciano no anel de benzeno, tem umaação inibidora xatina oxidase potente e tem um efeito far-macológico excelente com base nele; e também constatou que oderivado pode ser um excelente agente para prevenção outratamento de hiperuricemia, gota, doença inflamatória dointestino, nefropatia diabética, retinopatia diabética eoutros, e desse modo ter concluiu a presente invenção.
O composto da presente invenção difere de inibidoresde xantina oxidases convencionais (Referência de Patentes 1 a11, Referência de não Patente 1) e agentes uricosúrico (Re-ferência de Patente 12) a respeito de sua estrutura, pelo fotode que tem uma estrutura básica de três anéis aromáticosdiretamente ligados um ao outro. Além disso, o composto dapresente invenção difere dos compostos descritos na Referênciade Patente 13 e Referências de não Patente 2 e 3 a respeito desuas características estruturais, pelo fato de que requer umgrupo ciano no anel de benzeno de centro, e totalmente diferedo ultimo a respeito de seu efeito farmacológico.
Especificamente, a presente invenção se refere a umnovo derivado de ácido triarilcarboxílico representado pelaseguinte fórmula geral (I):
Fórmula 3
<formula>formula see original document page 9</formula>
(onde os símbolos na fórmula têm os seguintes signifiçados:
A: arila ou heteroarila,
Onde arila e heteroarila podem ser substituídas como mesmo ou diferente, 1 a 3 substituintes selecionados doseguinte grupo G;
grupo G: halogênio, -CN, NO2, alquila inferior,halogênio-alquila inferior, -O-R1, -O-halogênio-alquila in-ferior, -O-CO-R1, -0-benzila, -0-fenila, - NR2R3, -NH-CO-R1,-CO2-R1, -CO-R1, -CO-NR2R3, -CO-fenila, -S-R1, -S02-alquilainferior, -S02-fenila, -NH-S02-naftalina-NR2R3, fenila, ci-cloalquial, e -alquileno-O-R1 inferior;
R1: H ou alquila inferior;
R2 e R3: iguais ou diferentes, cada representam H oualquila inferior,onde R2 e R3 , tomados juntos com o átomo de nitrogênioao qual eles se ligam, podem formar um heterociclo saturadocontendo nitrogênio monocíclico; e
B: heteroarila de monocíclico, onde a heteroarila demonocíclico pode ser substituída com um grupo selecionado dealquila inferior, -0H, e halogênio, e o mesmo se deve aplicarabaixo).
A presente invenção também se refere a um compostofarmacêutico compreendendo um derivado de ácido trialrila-carboxílico da fórmula geral (I) acima ou um sal farmaceu-ticamente aceitável destes, e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Preferivelmente, a composição farmacêutica é uminibidor de xantina oxidase, e é um agente para prevenção outratamento de hiperuricemia, gota, doença inflamatória dointestino, nefropatia diabética, retinopatia diabética.
Outras modalidades da presente invenção incluem usode um derivado de ácido trialrilacarboxílico da fórmula geral(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação deum inibidor de xantina oxidase, ou agente para prevenção outratamento de hiperuricemia, gota, doença inflamatória dointestino, nefropatia diabética, retinopatia diabética; e ummétodo para prevenção ou tratamento de hiperuricemia, gota,doença inflamatória do intestino, nefropatia diabética, re-tinopatia diabética, que compreende administra uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um derivado de ácido trialrila-carboxílico, da fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável destes a um paciente.
Efeito da invençãoO composto da presente invenção tem uma ação deinibição xantina oxidase potente. Além disso, o composto dapresente invenção tem uma estrutura de não ácido nucléico, e temuma estrutura triarila que os inibidores de xantina oxidaseconvencionais não têm. 0 composto da presente invenção é livrede um efeito colateral com base na inibição de via metabólicade pirimidina, e é portanto vantajoso pelo fato de que tem umperfil mais excelente como comparada com inibidores de xantinaoxidase existente tal como alopurinol. Em particular, é útilcomo um agente para prevenção ou tratamento de hiperuricemia,gota, doença inflamatória do intestino, nefropatia diabética,retinopatia diabética.
Modo melhor para realizar a invenção
A presente invenção esta descrita em detalhes abaixo.Exceto de outra maneira especificamente indicado, otermo "inferior", na definição das fórmulas gerais nestadescrição significa uma cadeia de carbono linear ou ramificadatendo de 1 a 6 átomos de carbono (em seguida isto é abreviadocomo C1-6). Conseqüentemente, "alquila inferior" é C1-6 alquila,preferivelmente alquila linear tal como metila, etila, gruposn-propila e n-butila,; e alquila ramificado tal como gruposisopropila, isobutila, terc-butila e neopentila. Maispreferidoé C1-4 alquila; e ainda mais preferidos são grupos metila, etila,n-propila, isopropila e terc-butila. "Alquileno inferior" é C1-6alquileno, preferivelmente alquileno linear tal como gruposmetileno, etileno, trirnetileno e tetrametileno, e alquilenoramificado tal como grupos de propileno, etiletileno,1,2-dimetiletileno e 1,1,2,2-tetrametiletileno. Mais preferidoé C3.-4 alquileno.
"Halogênio" indica F, Cl, Br e I. Preferivelmente, éF. O "Halogênio-alquila inferior" significa uma Ci-6 alquilasubstituído com pelo menos um halogênio, e é preferivelmente Ci-6alquila substituído com pelo menos um F, mais preferivelmentegrupo trifluorometila.
"Cicloalquila" significa um grupo de anel de hi-drocarboneto saturado C3-10, e pode ter uma ponte. Preferi-velmente, é C3-8 cicloalquila, mais preferivelmente gruposciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo-eptila, ciclooctila e adamantila, ainda mais preferivelmentegrupos ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
"Arila" significa um grupo de anel de hidrocarbonetoaromático monocíclico e tricíclico C6-4, incluindo um grupo debicíclico de um grupo de fenila condensado com um heterociclosaturado contendo oxigênio monocíclico ou com um anel decicloalquila monocíclico. Preferivelmente,. é fenila, naftila,e condensado de fenila com um heterociclo saturado contendooxigênio monocíclico; mais preferivelmente grupos fenila,naftila e 2,3-diidrobenzofurano-5-il; ainda mais preferi-velmente grupo de fenila.
"Heteroarila" é um termo genérico para um grupoaromático monocíclico de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 he-teroátomos selecionados de 0, SeN (heteroarila monocíclico),bem como um heteroarila bicíclica ou tricíclicaa ser formadoatravés de condensação de heteroarilas monocíclicas ou con-densação de anel de benzeno e heteroarila monocíclica. Aheteroarila monocíclica é preferivelmente grupos piridilã,pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazo-lilaf triazolila, tienila, furila, tiazolila, pirazolila,isotiazolila, oxazolila e isoxazolila; mais preferivelmentegrupos de tienila, furila, piridila, pirrol-3-il, pirazol-4-il.
O heteroarila biciclica é preferivelmente grupos benzotienila,benzofurila, indazolila, indolila, benzimidazolila, quina-zolila, quinoxalinila, quinolila, isoquinolila, cinolinila eftalazinila; mais preferivelmente grupos benzotienila, ben-zofurila, indolila e indazolila. A heteroarila triciclica épreferivelmente grupos carbazolila, dibenzo[b,d]furanila edibenzo[b,d]tienila.
Na "heteroarila", o átomo de anel S pode ser oxidadopara formar um óxido ou dióxido, ou N pode ser oxidado para formarum óxido.
A heteroarila monociclica para o grupo de anel A épreferivelmente grupos tienila, furila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, 1, 2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, piridila,pirimidinila, benzotienila, benzofurila, benzopirazolila,1,3-benzodioxolila, indolila, quinolila, fluorenila, nafta-lenila, quinoxalinila, dibenzo[b,d]furanila e dibenzo[b,d]tienila, mais preferivelmente tienila, piridila, furila,benzotienila e benzofurila.
A heteroarila monociclica para o grupo de anel B épreferivelmente grupos piridila, pirrolila, pirazinila, pi-rimidinila, piridazinila, imidazolila, triazolila, tienila,furila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, oxazolila eisoxazolila, mais preferivelmente grupos piridila, tienila,tiazolila, isotiazolila e pirazolila. A "heteroarila mono-cíclica para o grupo de anel B" acima é descrita como umanomenclatura para um grupo monovalente por motivo de conve-niência; entretanto, o grupo de anel é um grupo divalente quese liga ao anel de benzeno e ao grupo carboxila.
O "heterociclo saturado contendo oxigênio monoci-clico" é um heterociclo monociclico saturado de 5 a 7 membroscontendo um ou dois átomos 0, preferivelmente anéis de te-traidrofurano, 1,3-dioxolan e 1,4-dioxepina.
O "heterociclo saturado contendo nitrogênio mono-ciclico" indica um heterociclo monociclico saturado ou nãoparcialmente saturado de membro de 5 a 8, contendo um átomo Ne opcionalmente também contendo um heteroátomo de N, S e 0.Preferivelmente, são anéis de pirrolidina, piperidina, pi-perazina, azepana, diazepana, azocana, morfolina, tiomorfolinae tetraidropiridina. Mais preferivelmente, são anéis depirrolidina, piperidina, azepana e morfolina.
No "heterociclo saturado contendo nitrogênio mo-nociclico" acima, o átomo de anel S pode ser oxidado para formarum óxido ou um dióxido, ou N pode ser oxidado para formar umóxido.
Do composto da fórmula (I) da presente invenção, asmodalidades preferidas são os seguintes compostos e seus sais.
1) Composto onde A é um grupo cíclico selecionado defenila, naftila, tienila, piridila, furila, benzotienila,benzofurila e 2,3-diidrobenzofurano-5-il e opcionalmentesubstituído com substituinte do grupo G.
2) Mais preferivelmente, os compostos onde A é fenilaopcionalmente substituído com substituinte do grupo G.3) Mais preferivelmente, os compostos onde o anel debenzeno e o grupo carboxila no grupo de anel B ligado ao grupode anel B às outras posições do que as posições adjacentes umaa outra.
4) Mais preferivelmente, os compostos do acima 1) ondeB é um grupo divalente representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 4
<formula>formula see original document page 15</formula>
(onde os símbolos na fórmula têm os seguintes sig-nificados :
X: CH ou N,
Y: 0, S ou NRd,
Ra, Rb e Rc: H ou metila, e
Rd: H ou metila, e o mesmo se deve aplicar abaixo).5) Mais preferivelmente, os compostos do 4) acima ondeB é um grupo de anel selecionado dos anéis de piridina, tiofeno,tiazol, isotiazola e pirazola.
Os substituintes do grupo G são preferivelmentehalogênio, -CN, alquila inferior, halogênio-alquila inferior,-O-R1, -0-halogênio-alquila inferior, - S-R1, -NR2R3, -CO2-R1, e-alquileno-O-R1 inferior.
Os substituintes de Ra a Rc são preferivelmente H emetila.
Pelo menos um composto selecionado do grupo men-cionado abaixo é especialmente preferido.Ácido 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotinico, ácido2-(2-ciano-41-metoxibifenil-4-il)isonicotinico, ácido 2— (4' —cloro- 2-cianobifenil-4-il)isonicotinico, ácido 5-(2-cianobifenil-4-il) tiofeno-2-carboxilico, ácido 2-(2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilico, ácido 2-(2-cianobi-fenil -4-il) -4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilico, ácido 2-[2-ciano-4'-(trifluorometóxi)bifenil-4-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2- (2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il) -A-metil-1,3-tiazol-5-carboxilico, ácido 2-(2-ciano- 3'-metoxi-bifenil-4-il) -4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-3'-metilbifenil-4-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 1-(2-cianobifenil-4-il)-lH-pirazol-4-carboxilico,ácido 1- (2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-lH-pirazol-4- carbo-xilico, ácido 1- (2-ciano-4'-metoxibifenil-4-il)-lH-pirazol-4-carbo-xílico, ácido 2- (2-cianobifenil-4-il)-1,3-tiazol-5-carboxilico, ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-car-boxilico, 3- (4'-terc-butil-2-cianobifenil-4-il)isotiazol-5-carboxilico, e ácido 3-(2-cianobifenil-4-il)-1-metil- lH-pirazol-5-carboxílico.
Dependendo do tipo do substituinte aqui, os compostosda presente invenção podem incluem isômeros tautomérico eisômeros ópticos; e a presente invenção abrange misturas destesisômeros, e isômeros isolados.
Além disso, a presente invenção inclui "pró-drogafarmaceuticamente aceitável" dos compostos da fórmula (I). A"pró-droga farmaceuticamente aceitável" é um composto tendo umgrupo capaz de ser convertido em CO2H, NH2, OH ou outros atravésde solvólise ou sob uma condição fisiológica, desse modofornecendo um composto (I) da presente invenção. 0 grupo paraformar as pró-drogas inclui aqueles descritos em Prog. Med., 5,2157-2161 (1985), e aqueles descritos em "Development ofMedicines" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, MolecularDesign, pp. 163-198.
Os sais do composto (I) da presente invenção são saisfarmaceuticamente aceitáveis, concretamente incluindo sais deadição de ácido com um ácido inorgânico tal como ácido hi-droclórico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nitrico,ácido fosfórico,; ou um ácido orgânico tal como ácido fórmico,ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico,ácido sucinico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático,ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico, ácidoglutâmico. Dependendo do tipo do substituinte aqui, o composto(I) pode formar sais com uma base, incluindo, por exemplo, saiscom uma base inorgânica que contém um metal tal como sódio,potássio, magnésio, cálcio, alumínio ou litio, ou com uma baseinorgânica tal como sais de metilamina, etilamina, etanolamina,lisina ou ornitina; e amônio.
Além disso, o composto (I) e seus sais da presenteinvenção incluem vários hidratos, solvatas e substâncias decristal polimórfico.
Métodos de produção
Levando em vantagem das características com base naestrutura básica desta ou no tipo do substituinte aqui, ocomposto da presente invenção pode ser produzido de acordo comvários métodos de produção conhecidos. Dependendo do tipo desta,o grupo funcional nos compostos de partida ou intermediáriospode ser protegido com um grupo protetor ou pode ser modificadoem um grupo capaz de ser prontamente conversível no grupofuncional, e isto pode ser tecnicamente efetivo na produção doscompostos. 0 grupo funcional incluir, por exemplo, um grupoamino, um grupo hidroxil e um grupo carboxila. Seus gruposprotetores são descritos, por exemplo, em Greene (T. W. Greene)& Wuts (P. G. M. Wuts) "Protective Group" in Organic Synthesis(3- Ed., 1999)". Dependendo da condição de reação, estes podemser empregados adequadamente. De acordo com o método, apósintrodução do grupo protetor, a reação é realizada, então o grupoprotetor pode ser opcionalmente removidos ou o grupo modificadopode ser convertido no grupo desejado para obter o compostopretendido.
produzidos introduzindo-se um grupo específico nos compostos departida ou intermediários, tipo o grupo protetor dentro desteacima mencionado, ou ainda processando se o composto (I) obtido.A reação pode ser obtida em qualquer método conhecido por aqueleversado na técnica, incluindo esterificação, amidação, acilaçãoordinária, etc.
As pró-drogas do composto (!) ou seu sal podem ser
Método de produção 1:
Fórmula 5
<formula>formula see original document page 18</formula>
(Na fórmula, Q1 representa -B(OH)2 ou -B(OR4)OR5, Lrepresenta um grupo de partida. Neste, R4 e R5 são os iguais oudiferente, cada representa alquila inferior; ou R4 e R5, tomadosjuntos, podem formar alquileno inferior. Omesmo se deve aplicarabaixo) . Desse modo o método de produção é um método paraproduzir um composto (I) da presente invenção acoplando-se umcomposto (1) e um composto (2).
O grupo de partida representado por L1 inclui gruposhalogênio, metanessulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, tri-fluorometanossulfonilóxi. A reação pode ser realizada rea-gindo-se os compostos (1) e (2) em uma relação equivalente, oude uma tal maneira que qualquer um dos dois seja excessivo, emum solvente inerte à reação, na presença., de uma base e umcatalisador de paládio, em temperatura ambiente ou aquecendo-seaté refluxo, geralmente durante 0,5 horas a 5 dias. Prefe-rivelmente, a reação é efetuada em uma atmosfera de gás inerte.
Pode ser favorável para usar irradiação de microonda no a-quecimento na reação. 0 exemplo não limitante do solventeempregado aqui inclui hidrocarbonetos aromáticos tal benzeno,tolueno, xileno; éteres tal como éter de dietila, tetrai-drofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxi-etano; halogenioidrocarbonos tal como dicloronetano,1,2-dicloroetano, clorofórmio,; álcoois tal como metanol,etanol, 2-propanol, butanol, ; N,N-dimetilformamida (DMF),N-metilpirrolidona (NMP) , dimetilsulfóxido (DMSO), água e seussolventes misturados. A base é preferivelmente uma base i-norgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etóxido de sódio,metóxido de sódio. Outras bases tal como fluoreto de potássioe fluoreto de césio são também empregados aqui. Neste caso, areação é preferivelmente efetuada em um solvente aprótico. Ocatalisador de paládio é preferivelmente tetracis (trife-nilfosfina)paládio, diclorobis (trifenilfosfina) paládio,cloreto-1,11-bis (difenilfosfina) ferroceno de paládio.
Método de produção 2:
Fórmula 6
(Na fórmula, Q é o mesmo grupo como descrito an-teriormente Q1; L2 é o mesmo grupo como descrito anteriormenteL1-O mesmo se deve aplicar abaixo). Este método de produção éum método para produzir um composto (I) da presente invençãoacoplando-se um composto (3) e um composto (4) . A condição parao método de produção 1 acima pode aplicar a esta reação.
MÉTODO DE PRODUÇÃO 3:
Fórmula 7
<formula>formula see original document page 20</formula>
(Na fórmula, A1 representa um grupo heteroarilamonocíclica a triciclica dentro do grupo de anel A na fórmula(I) descrita anteriormente, e isto tem um átomo de nitrogêniocomo o átomo constituindo de anel e ligados ao anel de benzenopelo átomo de nitrogênio).
Este método de produção é um método por produzir umcomposto (Ia) da presente invenção submetendo-se um composto (5)e um composto (2) a reação de substituição.
Esta reação pode ser efetuada reagindo-se um composto(5) e um composto (2) em uma relação equivalente ou de uma talmaneira que o composto (5) seja excessivo, em um solvente inerteà reação, em temperatura ambiente ou aquecendo-se até refluxo,geralmente durante 0,1 hora a 5 dias. 0 exemplo não limitantedo solvente empregado aqui inclui, por exemplo, os hidro-carbonetos aromáticos acima mencionados, éteres, halogeni-oidrocarbonos, DMF, NMP, DMSO e seus solventes misturados. Comoo caso pode ser, a reação pode ser favoravelmente efetuada napresença de uma de base ou um catalisador de transferência defase. A base neste caso inclui bases orgânicas tal comotrietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU); e bases inorgânicas tal como car-bonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio,hidreto de sódio, potássio, terc-butoxide. 0 catalisador detransferência de fase inclui cloreto de tetra-n-butilamônio,brometo de tetra-n-butilamônio, 18-coroa-6.
Na reação do método de produçãol, o método de produção2 e o método de produção 3, é desejável que o grupo de CO2H sejapreviamente protegido com um grupo protetor, e após a reaçãopretendida, o grupo protetor é removido. Para a seleção do grupoprotetor e para a condição para a proteção e a remoção, referidosão os métodos descritos no "Group Protective in OrganicSynthesis, 3â Ed., 1999. mencionados acima"
Outros métodos de produção
Os compostos da presente invenção tendo vários gruposfuncionais podem ser produzidos de acordo com método paraaqueles versados na técnica ou métodos conhecidos, ou de acordocom as suas modificações. Por exemplo, os compostos da presenteinvenção obtidos nos métodos de produção mencionado acima podeser submetido a modificação de substituinte, desse modoproduzindo compostos desejáveis da presente invenção. Asreações típicas são mencionadas abaixo.
(1) Amidação e Esterificação:
Os compostos (I) da presente invenção, esses tendo umgrupo amido ou esses tendo um grupo éster pode ser produzido,a partir do composto correspondente que tem um grupo hidroxilou um grupo amino e reagindo com um ácido carboxílico ou seuderivado reativo. Para a reação, por exemplo, referido são osmétodos descritos em "Courses in Experimental Chemistry" pelaSociedade Química do Japão, 4- Ed., Vol. 22, 1992 (Maruzen).
(2) 0XIDAÇÃ0:
Dos compostos (I) da presente invenção, esses tendoum grupo sulfonila ou um grupo sulfenila podem ser produzidosatravés"de oxidação do composto correspondente tendo um gruposulfido. Para isto, por exemplo, referido como são os métodosdescritos em "Courses in Experimental Chemistry" pela SociedadeQuímica do Japão, A- Ed., Vol. 22, 1992 (Maruzen).
(3) ALQUILAÇÃO:
Dos compostos (I) da presente invenção, aqueles tendoum grupo alcóxi inferior ou um grupo alquilamino inferior podemser produzidos por alquilação dos compostos correspondentetendo um grupo hidroxil ou um grupo amino. A condição para areação pode ser a mesma que para.o método de produção 3.
Métodos de produção para compostos de partida:
Fórmula 8
<formula>formula see original document page 23</formula>
(Na fórmula, L representa um grupo sulfonilóxi talcomo um grupo metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, outrifluorometanossulfonilóxi; Hal representa halogêniõ; e omesmo se deve aplicar abaixo).
O composto de partida (2a) pode ser produzido deacordo com o esquema de reação mencionado acima.
No esquema de reação acima, a boronação pode serefetuada de acordo com o método descrito em "Chem. Rev. 95,2547-2483 (1995)", "J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)", "J.Org. Chem. 65, 164-168 (2000)" ou "J. Org. Chem. 60, 7508-7510(1995)". A hidrólise pode ser efetuada de acordo com os métodosdescritos em "Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)" ou "J. Org. Chem.67, 5394-5397 (2002)". A reação de acoplamento pode ser efetuadasob a mesma condição como que para o método de produção 1mencionada acima. A esterificação de sulfonila pode ser efetuadade acordo com os métodos ordinários. No esquema de reação acima,é desejável que o grupo hidroxil de fenólico no composto (6) eo grupo carboxila no composto (4) são protegidos com um grupoprotetor. Para o grupo protetor e a condição para proteção edesproteção, referidos como são os métodos descritos "GroupsProtective in Organic Synthesis", 3â Ed., 1992" mencionadosacima.
Formula 9
<formula>formula see original document page 24</formula>
(Na fórmula, L4 representa F ou Cl; Hal1 representa Brou I; e o mesmo se deve aplicar abaixo).
O composto de partida (2b) pode ser produzido deacordo com o esquema de reação mencionado acima. Neste, acondição para a boronação e a hidrólise pode ser a mesma comoaquela o método de produção para os compostos de partida (7) e(8) ; e a condição para a reação acoplamento pode ser o mesmo comoaquela para o método de produção !mencionada acima.Fórmula 10
<formula>formula see original document page 25</formula>
(Na fórmula, L5 representa I ou um grupo trifluo-rometanossulfonilóxi; Hal2 representa Br ou Cl; e o mesmo se deveaplicar abaixo).
Os compostos de partida (3a) e (3b) pode ser produzidode acordo com o esquema de reação mencionado acima. No esquemade reação, a condição para a reação acoplamento pode ser a mesmacomo aquele para o método de produção 1 mencionada acima; e acondição para a boronação e a hidrólise pode ser a mesma comoaquele para o método de produção para os compostos de partida(7) e (8).
Desse modo produzido, o composto (I) pode ser isoladoe purificado diretamente quando ele esta na forma de um compostolivre, ou após formado em seu sal de acordo com a formação desal ordinária. 0 isolamento e purificação podem ser obtidosatravés de tratamento químico ordinário de extração, con-centração, destilação, cristalização, filtração, recrista-lização e várias cromatografias.
Vários isômeros podem ser isolados por separaçãodeles de acordo com os métodos ordinários com base na diferençaentre os isômeros nas propriedades físicas ou químicas destes.
Por exemplo, isômeros ópticos podem ser separados e purificadosde acordo com um método de indução um composto racêmico em umsal diastereômero com um ácido orgânico opticamente ativo (porexemplo, ácido tartárico) e então submetido em cristalização defracionamento, ou um método de cromatografia de coluna em-pregando uma carga quiral. Além disso, os compostos ativosopticamente podem ser produzidos, a partir de um compostoopticamente ativo adequado. As misturas de diastereômero podemser separadas através de cristalização de fracionamento oucromatografia.
Métodos de teste
O efeito dos compostos da presente invenção foiconfirmado de acordo com os testes farmacológicos mencionadosabaixo.
1. Atividade Inibidora de Xantina Oxidase:
(1) Preparação de Composto Teste:
Um composto teste foi dissolvido em DMSO (por Nacalai)para ter uma concentração de 10 mM, e exatamente antes do uso,sua concentração foi ajustada para uma desejada.
(2) Método de medição:
A atividade inibidora de xantina oxidase do compostoda presente invenção foi avaliada de acordo com um métodoparcialmente modificado de um método descrito em uma Referência"Free Radie. Biol. Med. 6, 607-615, 1992". Concretamente,xantina oxidase (derivado de leite de manteiga, por Sigma) foimisturada com 50mM de tampão de fosfato para ser 0,03 uni-dades/ml, e aplicada a uma placa de 96 cavidades em umaquantidade de 5C^l/cavidades. O composto teste diluído para teruma concentração final foi adicionado a placa em uma quantidadede 2μl/cavidades, e processado em temperatura ambiente durante20 minutos. A pterina (por Sigma) foi adicionada a ele para teruma concentração de final de 5μΜ em uma quantidade de50 ul/cavidades, e reagida em temperatura ambiente durante 10minutos. Sob uma condição de excitação a 345 nm e emissão a 390nm (pterina é oxidada por xantina oxidase para produzir i-soxantopterina, e sob a condição ela emite luz), a amostra foianalisada empregando um leitor de microplaca safira (por Tacan) .
A emissão de luz por isoxantopterina na presença ouausência de xantina oxidase foi definida como 0% de inibição e100% de inibição, respectivamente, e a concentração (IC50) docomposto teste para 50% de inibição foi computada.
Os compostos da presente invenção têm boa atividadeinibidora de xantina oxidase. Por exemplo, o composto do Exemplo94 tem IC50 de 0,5 nM; o composto do Exemplo 129 tem IC50 de 0,9nM; o composto do Exemplo 140 tem IC50 de 1,4 nM. Os compostosdos Exemplos í a 5, 7 a 9, 12 a 14, 17, 19, 21, 29, 35 a 41, 43,46, 49, 58, 63, 68, 82, 84, 102, 105, 107, 123 a 128, 136 a 138,146, 152 e 153 todos tem IC50 de IOnM ou menos.
O teste acima confirmou que os compostos da presenteinvenção têm atividade inibidora de xantina oxidase potente.
2. Efeito Hipouricemico (camundongo normal):
Um composto teste suspenso em 0,5% de líquido decelulose de metila foi dado a um camundongo de ICR através deadministração oral forçada empregando uma sonda oral. 2 horasou 6 horas após a administração, ou com alguns compostos, também24 horas após, o sangue foi coletado do camundongo através dasua aorta abdominal, e o soro foi separado dele. 0 nivel do ácidoúrico do soro foi medido de acordo com um método de uricaseempregando um espectrômetro de absorção (SPECTRA MAX 190, byMolecular Device) e empregando um kit de medição de ácido úrico(C-Teste de ácido úrico Wako, por Wako purê Chemicals) , e opercentual de efeito de hipouricemico foi obtido de acordo coma seguinte fórmula:
Percentual de efeito de hipouricemico (%)= (Níveis do ácido Úrico de animal de controle - níveisdo ácido úrico de animal administrado de composto teste) χ100/nível do ácido úrico de animal de controle.
Este teste confirmou o efeito hipouricemico excelentedos compostos da presente invenção. Por exemplo, os compostosdos Exemplos 1 e 12 mostram um percentual de depressão de ácidoúrico de 70% ou mais em 2 horas após 1 mg/kg de administraçãooral. Além disso, os compostos têm efeito de longa-ação, porexemplo, os compostos dos Exemplos 12 e 13 mantiveram seupercentual de redução de ácido úrico de 50% ou mais mesmo 24 horasapós a administração deste.
A partir do resultado acima, é óbvio que os compostosda presente invenção têm um efeito de hipouricemico potente ede longa-ação.
3. Efeito Hipouricemico (modelo de ácido úricoelevado induzido oxonato de rato):
(A) Para avaliação da capacidade de depressão deníveis de ácido urico do soro dos compostos da presente invenção,o seguinte teste foi realizado empregando um modelo de ácidoúrico elevado induzido por oxonato.
Um liquido de celulose de metila 0,5% (grupo normal,grupo de controle) ou um composto teste suspenso em 0,5% decelulose de metila (grupo administrado por composto) foioralmente administrado a ratos Wistar masculinos de 5 ou 6semanas de idade. Uma hora antes de coleta de sangue, salino(grupo normal), ou 250 mg/kg de oxonato de potássio suspenso emsalina (grupo de controle, grupo administrado por composto) foisubcutaneamente administrado aos ratos. 2 horas ou 18 horas apósa administração de composto ou liquido de celulose de metila,o sangue foi coletado de cada rato. O soro foi separado do sanguecoletado, e o nível do ácido úrico do soro foi medido de acordocom um método de tungstato de fósforo (Am. J. Clin. Pathol., 28,152 -, 1957).
Este teste confirmou o excelente efeito hipouricemicodos compostos da presente invenção. Por exemplo, ED50 do compostodo Exemplo 136 foi 0,2 mg/kg em 2 horas após a administração oral(para isto, o nível do ácido úrico do soro do grupo normal foidefinido como 100% de inibição e o nível do ácido úrico do sorodo grupo de controle foi como 0% de inibição) . Além disso, ED50dos compostos dos Exemplos 1, 68, 123, 124, 127, 137, 140 e 146foi todo menores do que 1 mg/kg, como avaliado em 2 horas apósadministração oral. Além disso, ainda na avaliação em 18 horasapós a administração oral, os compostos da presente invençãoainda mostram a atividade potente.
(B) Além disso, o efeito hipouricemico excelente doscompostos da presente invenção pode também ser confirmado peloseguinte método de teste que é uma modificação do método de testeacima (A).
Os ratos Wistar foram alimentados com alimentopreparado adicionado-se 2,5% de oxonato de potássio (por TokyoKasei) a CE-2 (Nippon Clea) desse modo produzindo modelos deácido úrico elevado crônicos (veja Metabolismo, Janeiro de 1994;43(1): 123-8). Um composto teste suspenso em 0,5% de celulosede metila, ou 0,5% de liquido de celulose de metila (grupo decontrole) foi administrado oralmente a ele uma vez por dia; eapós a administração no dia 3, o sangue foi periodicamentecoletado dele. De acordo com o método de ácido fosfotungstênico,o nivel de ácido úrico do soro foi computado do sangue coletado.O teste confirmou o efeito excelente hipouricemico dos compostosda presente invenção.
No método de teste acima (B) , o nivel de sangue do sorona hora da coleta de sangue pode ser aumentado sobre a con-centração de ácido úrico saturado (7 mg/dl) por administraçãointraperitoneal de 1 mg/kg/lOml de isoproterenol em 1 hora antesde cada coleta de sangue. Os presentes modelos confirmados oefeito excelente hipouricemico dos compostos da presenteinvenção.
Como no acima, os modelos de doença mostraram o efeitode hipouricemico longa-ação e potente dos compostos da presenteinvenção.
Além disso, a eficácia dos compostos da presenteinvenção para doença inflamatória do intestino podem seravaliadas de acordo com os métodos de teste mencionado abaixo.
4. Ação de Supressão de Enterite induzida por ÁcidoAcético:Um ml de 4% de ácido acético foi retalmente admi-nistrado em ratos Wistar mantidos longe de alimentação durante2 dias. Em lugar do ácido acético, 1 ml de salina foi administradocomo um grupo normal. Em seguida, um composto teste suspenso em0,5% de liquido de celulose de metila (grupo administrado porcomposto) ou 0,5% de liquido de celulose de metila (grupo decontrole) foi administrado oralmente a do grupo administrado 4%de ácido acético, ao mesmo tempo em que 0,5% de liquido decelulose de metila foi ao grupo normal, cada uma vez por diadurante 4 dias. A parte de 2 a 7 cm do lado do ânus do intestinogrosso foi cortada, então as fezes foram removidas ele compinças, e foi lavado e o peso do tecido foi medido. A inibiçãode aumento de peso de tecido do composto teste foi computada deacordo com o seguinte método.
Inibição de Aumento de Peso de Tecido (%)
= 100 - {(peso de tecido do grupo administrado porcomposto - peso de tecido do grupo normal)/ (peso de tecido dogrupo de controle - peso de tecido do grupo normal) χ 100}.
Os compostos da presente invenção mostram a inibiçãode peso de tecido significante. 0 resultado confirmou a eficáciados compostos da presente invenção para doença inflamatória dointestino.
5. Modelo de Retinopatia Diabética:
A eficácia dos compostos da presente invenção pararetinopatia diabética pode ser avaliada de acordo com o métododescrito em European Journal of pharmacology 458 (2003) 283-289(no qual os animais de teste são ratos Wistar masculinos de10-semana de idade).Como descrito acima, foi confirmado que os compostosda presente invenção tem inibição de xantina oxidase potente emostram excelentes efeitos de modificação de doenças em testesde animal. Além disso, uma vez que os compostos da presenteinvenção têm estabilidade metabólica, e têm um efeito hi-pouricemico de longa-ação, eles são superiores aos inibidoresde xantina oxidase convencionais. Conseqüentemente, os com-postos da presente invenção são esperados como um agente paraprevenção ou tratamento de hiperuricemia, gota, urolitiaseúrico, nefropatia acompanhado de hiperuricemia, doença in-flamatória do intestino (colite ulcerativa, doença de Crohn),nefropatia diabética, retinopatia diabética, disfunção do órgãotransplante de órgão ou reperfusão isquêmica, sindrome de Iisetumoral, insuficiência cardíaca, distúrbio cardiovascular,especialmente para hiperuricemia, gota, doença inflamatória dointestino, nefropatia diabética, retinopatia diabética.
Além disso, os compostos da presente invenção têm umaestrutura de ácido não nucléico, e são livres de efeitoscolaterais com base no distúrbio da via metabólica de piri-midina, e são então promissor como medicamento seguros.
Um composto farmacêutico contendo, como o ingredienteativo desta, um composto (I) ou seu sal da presente invenção podeser preparada, empregando um portado e veículo e qualquer outroaditivo geralmente empregado para preparação de composiçõesfarmacêuticas.
A administração pode ser em qualquer rotina deadministração oral com comprimidos, pílulas, cápsulas, grâ-nulos, pós, líquidos; ou administração não oral com injeções talcomo injeções intravenosa ou intramuscular, supositórios,agentes endérmicos, agentes nasais ou inalantes. A dose docomposto da presente invenção pode ser adequadamente deter-minada para cada composto, dependendo da condição, e a idade eo sexo do paciente ao qual o composto é aplicado. Em geral, podeser de 0,001 a 100 mg/kg-adulto/dia ou ainda para administraçãooral, e isto pode ser administrado todo de uma vez ou induz 2a 4 vezes por um dia. Na administração intravenosa tomadadependendo da condição de patológico de um caso, a dose pode seresta geralmente dentro de uma faixa de 0,0001 a 10mg/kg-adulto/dia, e isto pode ser administrada toda de uma vezou em algumas vezes por um dia. Na inalação, em geral, a dosepode ser de 0, 0001 a 1 mg/kg-adulto/dia, e isto pode seradministrada toda de uma vez ou em algumas vezes por um dia.
A composição sólida para administração oral pode sercomprimidos, pós ou grânulos. Na composição sólida, um ou maissubstancias ativas podem ser misturadas com pelo menos umveiculo inerte, tal como lactose, manitol, glicose, celulose dehidroxipropila, microcristalinacelulose, amido, polivinil-pirrolidona, aluminato de metasilicato de magnésio. De acordocom uma maneira ordinária, a composição pode conter qualqueroutro aditivo, por exemplo, lubrificante tal como silicato demagnésio, desintegrador tal como glicolato de celulose decálcio, promotor de dissolução. Os comprimidos e pílulas podemse revestidos com açúcar ou com película de revestimentogástrico ou revestimento entérico.
A composição líquida para administração oral incluiemulsão, solução, suspensão, xarope ou elixir farmaceuticamenteaceitáveis, e contém um solvente inerte ordinário tal como águapura, etanol. A composição pode conter qualquer outro aditivodo que um solvente inerte, por exemplo, agente auxiliar tal comosolubilizador, agente umectante, agente de suspensão, bem comoadoçante, flavorizante, fragrância, e preservativo.
A injeção para administração não oral inclui soluçãosuspensão e emulsão sem água ou base em água livre de germe. 0solvente com base em água incluir, por exemplo, água destiladapara injeção e salmoura fisiológica. 0 solvente sem águaincluir, por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol,óleo vegetal tal como óleo de oliva, álcoois tal como álcooisde etila, Polisorbato 80 (nome Pharmacopeia). A composição podetambém conter isotonizador, preservativo, agente umectante,emulsificador, dispersante, estabilizador, promotor de dis-solução. Este pode ser esterilizado através de filtração atravésde um filtro de captura de bactéria, ou por adição de germicida,ou através de irradiação com luz. Como o caso pode ser, umacomposição sólida de livre germe pode ser preparada, e pode serdissolvida em água livre germe ou solvente livre germe parainjeção para dar a composição liquida pretendida antes do uso.
A composição de intramucosal tal como agente nasal einalante pode ser sólido, liquido ou semi-sólido, e pode serproduzido de acordo com um método conhecido. Por exemplo,veículos tal como lactose e amido, e também agente controlandopH, preservativo, tensoativo, lubrificante, estabilizador eespessante podem ser adequadamente adicionados. Para suaadministração, utilizável é qualquer dispositivo adequado parainalação ou insuflação. Por exemplo, empregando um spray oudispositivo conhecido tal como um dispositivo de inalação dedose dosada, o composto pode ser administrado unicamente, oucomo um pó de mistura formulado deste ou como uma solução oususpensão deste combinada com um veiculo farmaceuticamenteaceitável. O inalador de pó seco pode ser para administração dedose única ou administração de multi-dose para que as cápsulascontendo pó ou pó seco possam ser empregadas. Como o caso podeser, pode estar na forma de um spray de aerossol de pressãoempregando um propulsor adequado, por exemplo, um vapor fa-vorável tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano oudióxido de carbono.
Na produção de supositórios, uma cera de ponto defusão baixo tal como uma mistura de glicerideo de ácido graxoou manteiga de cacau é fundida, um ingrediente ativo é adicionadoa este, seguido agitando-se para dispersão uniforme. Em seguida,isto é fundido em um molde adequado e resfriado e solidificado.A preparações líquidas incluem solução, suspensão, emulsão eenema de contenção, por exemplo, água ou solução de propilenoglicol aquosa.
Exemplos
Os compostos da presente invenção são descritos o maisconcretamente com referência aos seguintes Exemplos.
Os métodos de produção para compostos de partida sãodescritos como Exemplos de Referência. Os métodos de produçãopara os compostos da presente invenção não são limitados asomente aos métodos de produção dos Exemplos concretos mostradosabaixo, e os compostos podem também ser produzidos de acordo comsuas combinações ou métodos conhecidos.As abreviações em Exemplos de Referência, Exemplos eTabelas mostradas abaixo são como segue:
Ex: Número de Exemplo
REx: Número de Exemplo de Referência
Dat: Dados de Fisico-quimico (FA: FAB-MS(M+H)+, FN:
FAB-MS(M-H)", ES: ESI-MS (M+H)+, EI: EI-MS(M+), AP: A-PI-ES-MS (M+H)+, APN: API-ES-MS(M-H)", [o composto com (Na) apósseus dados de massa espectrométrica significa que seu sal Na ouadução de Na determinou os dados; e o composto com (G-2W) apósseus dados de massa espectrométrica significa que seu dideidratode adução de glicerina determinou os dados], NMR: δ (ppm) depicos característicos em RMN 1H em DMSO-d6, NMRC: δ (ppm) de picoscaracterísticos em RMN 1H em CDCl3)
Anal: Análise elementar
Cale. dados calculados
Encontrado: dados encontrados
H: Tempo de retenção (min) em HPLC sob a seguintecondição, [condição de HPLC: coluna, Wakosil-II 5C18AR 5 jxm, 2,0χ 30 mm; comprimento de onda de detenção, 254 nm; temperaturade medição, 35,0°C; solvente, iniciado em de solução de ácidotrifluoroacetico 5mM aquosa/MeOH = 9/1, e a relação foi alteradapara 0/10 dentro de 4 minutos, e depois, a amostra foi eluídoem 0/10 durante 0,5 minuto, a taxa de fluxo foi 1,2 ml/min]St: Fórmula estrutural
Syn: Método de produção (Numerai significa o númerode Exemplo quando referido a produção do composto na mesmamaneira)
Sal: Sal (o composto com nenhuma marca é uma baselivre, o composto designado por 0,3HC1 significa que é umamistura de monoidrocloreto e base livre em uma relação molar de0,3/0,7]
Me: Metila
Et: Etila
iPro: 2-Propilal
nBu: N-butila
iBu: Isobutila
tBu: terc-butila
cHex: Cicloexila
Bn: Benzila
Ph: Fenila
3Py: 3-Piridila
4Py: 4-Piridila
2Thie: 2-Tienila
3 Thie: 3-Tienila
2Fur: 2-Furila
3Fur: 3-Furila
INaph: I-Naftila
2Naph: 2-Naftila
Ac: Acetila
Tf: Trifluorometanosulfonila.
Um grupo fenila substituído é representado como"numerai indicando a abreviação de posição de substituinte dosubstituinte-Ph" na Tabelas, "di" antes dos substituintessignifica que o grupo tem dois substituintes. Por exemplo, grupo4-MeO-3,5-diMe-Ph- significa 4-metóxi-3,5-dimetilfenil.
Na coluna "Syn" relativo ao método de produção nasTabela abaixo, o mesmo Número de Referência é determinado paraos compostos dos quais as formas de sal diferem porém que foramproduzidos através do mesmo tipo de reação. A interconversãoentre uma base livre e seu sal é um sentido comum técnico daqueleversado na técnica.
Exemplo de referência 1:
5-Bromo-2-hidroxibenzonitrila, brometo de benzila ecarbonato de potássio foram reagido em DMF em temperaturaambiente para obter 2-(benzilóxi)-5-bromobenzonitrila. EI:287, 289.
Exemplo de referência 2:
2-(Benzilóxi)-5-bromobenzonitrila e borato de tri-isopropila foram dissolvidos em um solvente misturado de THF etolueno, e às -78°C, em uma solução de n-butilitio/hexano foiadicionada em gota. Isto foi aquecido até em temperaturaambiente, e 1 M ácido clorídrico foi adicionado à mistura dereação, seguido por agitação para obter ácido [4- (benziló-xi )-3-cianofenil]bórico. ES: 254.
Exemplo de referência 3:
Ácido [4- (Benzilóxi) -3-cianofenil] bórico e2-cloroisonicotinato de metila foram dissolvidos em um líquidomistura de tolueno e uma solução de carbonato de sódio 2 M aquosa,e na presença de tetracis(trifenilfosfina)paládio, a misturafoi agitada sob aquecimento em uma atmosfera de argônio às IOO0Cpara obter 2-[4-(benzilóxi)-3-cianofenil] isonicotinato demetila. F: 345.
Exemplo de referência 4:
2- [4-(benzilóxi) -3-cianofenil] isonicotinato demetila e pentametilbenzeno foram aquecidos sob reflexo em ácidotrifluoroacético para obter 2-(3-ciano-4-hidroxifenil) iso-nicotinato de metila. F: 255.
Exemplo de referência 5:
Uma solução de HC1/1,4-dioxano de 4M foi adicionadaa uma solução de DMF de 4-(benzilóxi)isoftalonitrila e tio-acetamida, seguido por agitação às 60°C para obter
4-(benzilóxi)-3-cianobenzenocarbotioamida. AP:291(Na).
Exemplo de referência 6:
4-(Benzilóxi)-3-cianobenzenocarbotioamida e 2-clo-roacetacetato de etila foram agitados em etanol às 75°C paraobter 2- [4- {benzilóxi) -3-cianofenil] -4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila. AP: 401(Na).
Exemplo de referência 7:
4-(Benzilóxi)-3-cianobenzenocarbotioamida e 2-cloro-3-oxopropionato de metila foram aquecidos sob refluxo em1-butanol na presença de Peneiras Molecular 4A para obter2-[4-(benzilóxi)-3-cianofenil] -1,3-tiazol-5-carboxilato demetila. AP:373(Na).
Exemplo de referência 8:
2-[4-(benzilóxi)-3-cianofenil]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila foi suspenso em uma mistura de THF eetanol, em seguida carbono de paládio foi adicionado a isto, ea mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio emtemperatura ambiente para obter 2-(3-ciano-4-hidroxifenil)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilato de etila. APN: 287.
Exemplo de referência 9:
2-(3-ciano-4-hidroxifenil)isonicotinato de metila eanidrido de trifluorometanossulfônico foram reagidos em di-clorometano a 0°C na presença de DIPEA para obter 2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil] oxi} fenil) isonico-tinato de metila. F: 387.
Exemplo de referência 10:
Fluoreto de césio e tetracis(trifenilfosfina) pa-ládio foram adicionados a uma solução de 1,2-dimetoxietano deácido (3-ciano-4-fluorofenil)bórico e 2-cloroisonicotinato demetila, e a mistura foi aquecida sob refluxo em uma atmosferade argônio para obter 2-(3-ciano-4-fluorofenil) isonicotinatode metila. F: 257.
Exemplo de referência 11:
5-Bromo-2-iodobenzonitrila e ácido 3-piridilbóricoforam dissolvidos em uma solução de mistura de solução decarbonato de sódio 2 M aquosa e tolueno, então tetra-cis (trifenilfosf ina) paládio foi adicionado a este, e a misturafoi aquecida, agitada com aquecimento em uma atmosfera deargônio às 100°C durante 3 dias para obter 5-bromo-2- piri-dina-3-il]benzonitrila. El: 258, 260.
Exemplo de referência 12:
2-(3-ciano-4-fluorofenil)isonicotinato de metila eazida de sódio foram dissolvidos em uma solução de DMF, seguidopor agitação às 50°C durante 4 horas para obter 2-(4- azi-do-3-cianofenil)isonicotinato de metila. NMRC: 7,38 (1H, d),7,84 (1H, dd), 8,46 (1H, d).
Exemplo de referência 13:
5-formil-2-metoxibenzonitrila, acetato de sódio ehidroxiamina foram dissolvidos em etanol, seguido por agitaçãoàs 80°C durante 6 horas para obter 5-[(hidroxiimino) me-til]-2-metoxibenzonitrila. APN:175.
Exemplo de referência 14:
5-[(Hidroxiimino) metil]-2-metoxibenzonitrila, 4 Mde ácido clorídrico e Oxon (nome comercial registrado) foramdissolvidos em uma solução de DMF, seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 12 horas para obter cloreto de3-ciano-N-hidróxi-4-metoxibenzenocaboximidoil. NMRC: 7,01 (1H,d), 8,03 (1H, dd), 8,07 (1H, 25 d).
Exemplo de referência 15:
Cloreto de 3-ciano-N-hidroxi-4-metoxibenzenocarbo-ximidoil, propiolato de etila e trietilamina foram dissolvidosem uma solução de THF, seguido por agitação às 40°C para obter3-(3-Ciano-4-metoxifenil)-5-isoxazolcarboxilato de etila. AP:295.
Exemplo de referência 16:
3-(3-ciano-4-metoxfenil)-5-isoxazolcarboxilato deetila e tribromoborano foram dissolvidos em uma solução dediclorometano, seguido por agitação durante 2 horas sob res-friamento com gelo. Além disso, a mistura foi agitada às 40°Cdurante 30 minutos para obter 3-(3-ciano-4-hidroxifenil)-5-isoxazolcarboxilato de etila. APN: 257.
Exemplo de referência 17:
Paládio-carbono foi adicionado a uma solução demetanol de 2-(4-azido-3-cianofenil)isonicotinato de metila, ea mistura foi agitada na presença de gás de hidrogênio emtemperatura ambiente durante 5 horas para obter 2-(4- ami-no-3-cianofenil)isonicotinato de metila. AP: 254.Exemplo de referência 18:
20% de etoxido de sódio e nitrita de isoamila foramadicionados e dissolvidos em uma solução de etanol de5-(cianometil)-2-metoxibenzonitrila. Álcool de isopropila foiadicionado, e o precipitado formado foi coletado através defiltração. O sólido resultante e cloreto de 4-metilbenze-nossulfonila foram dissolvidos em etanol, e a solução foirefluxada durante 5 horas para obter 5-[ciano({[(4-metilfenil)sulfonila]oxi}imino)metil]-2-metoxibenzonitrila. AP: 378.
Exemplo de referência 19:
sulfanilacetato de etila e trietilamina foram dis-solvidos em uma solução de etanol de 5-[ciano({[(4-metilfenil)suifonil]oxi}imino)metil]-2-metoxibenzonitrila, seguido poragitação durante 5 horas sob resfriamento com gelo para obter4-amino-3-(3-ciano-4-metoxifenil)isotiazol-5-carboxilato deetila: AP: 378.
Exemplo de referência 20:
Nitrato de 3-metilbutil foi dissolvido em uma soluçãode tetraidrofurano de 4-amino-3-(3-ciano-4-metoxifenil) isoti-azol-5-carboxilato de etila, seguido por aquecimento sobrefluxo durante 5 horas para obter 3-(3-ciano-4-metoxi-fenil)isotiazol-5-carboxilato de etila. AP: 311.
Exemplo de referência 21:
Sob resfriamento com gelo, tribromido de boro foiadicionado a uma solução de diclorometano de 3-(3-ciano-4-metoxifenil)isotiazol-5-carboxilato de etila, seguido poragitação durante 1 hora e então agitando às 40°C durante 3 horaspara obter 3-(3-ciano-4-hidroxifenil)isotiazol-5-carboxilatode etila. AP: 297.
Exemplos de referência 22 a 35:
O inicio dos compostos de partida correspondente, umcomposto do Exemplo de Referência 22 foi produzido fa mesmamaneira como no Exemplo de Referência 2, um composto do Exemplode Referência 23 foi produzido da mesma maneira como no Exemplode Referência 3, um composto do Exemplo de Referência 24 foiproduzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 4, umcomposto do Exemplo de Referência 25 foi produzido da mesmamaneira como no Exemplo de Referência 6, os compostos dosExemplos de Referência 26 a 27 foram produzidos da mesma maneiracomo no Exemplo de Referência 8, e os compostos do Exemplo deReferência 28 a 35 foram produzidos da maneira como no Exemplode Referência 9. Como o composto de partida nos Exemplos deReferência 32 e 34, empregado foi o composto de fenol descritonas Referências de Patente 7 e 8. As estruturas e os dados defisico-quimico dos compostos dos Exemplos de Referência 22 a 35são mostrados na Tabela 1 abaixo.
Exemplo 1:
(1) 87 mg de tetracis(trifenilfosfina)paládio foiadicionado a uma suspensão de tolueno (25 ml) 966 mg de2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonila] oxi} fenil) iso-nicotinato de metila, 610 mg de ácido de fenilborônico e 518 mgde carbonato de potássio, seguido por aquecimento às IOO0C emuma atmosfera de argônio durante 2 horas. A água foi adicionadaà mistura de reação, seguida por extração com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna de silica gel (hexano: acetato de etila= 95:5 a 70:30) para obter 758 mg de 2-(2-cianobif enil-4-il)isonicotinato de metila.
(2) 758 mg deste composto foi dissolvido em umamistura de 10 ml de metanol e THF, 7,2 ml de solução de hidróxidode sódio 1 M aquosa foi adicionado a este, seguido por a-quecimento às 60°C durante 13 horas. A mistura de reação foiresfriada em temperatura ambiente, neutralizada com 1 M ácidoclorídrico, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foirecristalizado de uma mistura de etanol e água para obter 472mg de ácido 2-(2-cianobifenil-4-il) isonicotínico.
(3) 414 mg deste composto foi dissolvido em 15 ml deetanol, e 1,5 ml de solução de hidróxido de sódio 1 M aquosa quefoi adicionado a este, seguido por agitação em temperaturaambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi concentradasob pressão reduzida para obter 430 mg de 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotinato de sódio.
Exemplo 2:
(1) 212 mg de 2-(3-ciano-4-fluorofenil) isonico-tinato de metila e 68 mg de pirazol foram dissolvido em 4 ml deDMSO, e 102 mg de terc-butoxido de potássio foi adicionado,seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos.A mistura de reação foi diluída com água, e extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada econcentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foipurificado através de cromatografia de coluna de sílica gel(hexane: acetato de etila = 67:33) para obter 251 mg de2-[3-ciano-4-(lH-pirazol-l-il)fenil] isonicotinato de metila.(2) 236 mg deste composto foi dissolvido em umamistura liquida de 10 ml de metanol e 5 ml de THF, e 1,16 ml desolução de hidróxido de sódio 1 M aquosa que foi adicionado,seguido por aquecimento às 80°C durante 40 minutos. O liquidode reação foi resfriado em temperatura ambiente, lavado comágua, e o solvente orgânico foi evaporado fora sob pressãoreduzida. O liquido de reação foi lavado com éter de dietila paraobter uma camada aquosa. A camada aquosa foi neutralizada com1 M de ácido clorídrico, seguido por extração com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada econcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foirecristalizada de uma mistura de etanol e água para obter 103mg de ácido 2-[3-ciano-4-(lH-pirazol-l-il)fenil] isonicoti-nico.
(3) 92 mg deste composto foi dissolvido em etanol, e0,317 ml de solução de hidróxido de sódio 1 M aquosa foiadicionado a este, seguido por agitação em temperatura ambientedurante 15 minutos. O líquido de reação foi concentrado, oresíduo foi suspenso em 2-propanol, e o precipitado foi coletadoatravés de filtração para obter 93 mg de 2-[3- cia-no-4-(ΙΗ-pirazol-l-il)fenil]isonicotinato de sódio.
Exemplo 3:
(1) 1,32 g de 2-[4'- (benzilóxi)-2,3'-dicianobifenil—4-11] isonicotinato de metila, que foi obtido na mesma maneiracomo no Exemplo 1(1) empregando ácido 4-(benzilóxi)-3- cia-nofenil] bórico e 2-(3-ciano-4-{[(trifluorometil) sulfonila]oxi}fenil)isonicotinato de metila, foi dissolvido em umamistura de 50 ml de THF e 50 ml de metanol, e 0,5 g de pa-ládio-carbono foi adicionado, seguido por agitação em umaatmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 12horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para obter 0,5 g de2-(2, 3'-diciano-41-hidroxibifenil-4-il)isonicotinato de metila.
(2) 230 mg deste composto foi dissolvido em DMF, e 50μLde iodometano e 108 mg de carbonato de potássio foram adi-cionados, seguido por agitação em temperatura ambiente durante2 horas. A água foi adicionada à mistura de reação, seguida porextração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada e concentrada sob pressão reduzida. O clo-rofórmio foi adicionado ao resíduo, e o cristal precipitado foicoletado por filtração, seguido por lavagem com clorofórmio paraobter 73 mg de 2-(2,31-diciano-41-metoxibifenil-4-il) iso-nicotinato de metila.
(3) 73 mg deste composto foi dissolvido em 2 ml demetanol e 2 ml de THF, e 220μΙϋ de uma solução de hidróxido desódio 1 M aquos foi adicionado, seguido por aquecimento às 60°Cdurante 2 horas. Após o resfriamento, o solvente foi removidosob pressão reduzida, e então água foi adicionada ao resíduo,seguido por neutralização com 1 M de ácido clorídrico. 0 cristalprecipitado foi coletado através de filtração e lavado com umamistura de etanol e água para obter 64 mg de ácido2-(2,3'-diciano-41-metoxibifenil-4-il) isonicotínico.
Exemplo 4:
58 mg de tetracis (trifenilfosf ina) paládio e 208 mg decarbonato de potássio foram adicionados a uma solução de tolueno(10 ml) de 386 mg de 2-(3-ciano-4-{ [ (trifluorometil) sulfo-nila]oxi}fenil)isonicotinato de metila e 534 mg de ácido1-(triisopropilsilil)pirrole-3-borônico, então isto foi ir-radiado com microondas e aquecido a 130°C em uma atmosfera denitrogênio durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura dereação, seguida por extração com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada sobpressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cro-matografia de coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila =95:5 a 70:30) para obter 24 mg de 2-{3-ciano-4-[1- (triiso-propilsilil)-lH-pirrol-3-il] fenil} isonicotinato de metila.
(2) 24 mg deste composto foram dissolvidos em 1 ml deTHF, e 63μΙ, de 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio/solução deTHF foi adicionado a este, seguido por agitação em temperaturaambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila90:10 a 70:30) para obter 6 mg de 2-[3-ciano-4-(lH-pirrol-3-il)fenil]isonicotinato de metila.
(3) 6 mg deste composto foram dissolvidos em umamistura de 0,5 ml de metanol e 0,5 ml de THF, e 22 μΐ de soluçãode hidróxido de sódio 1 M aquosa foi adicionado, seguido poraquecimento às 60°C durante 2 horas. O líquido de reação foiresfriado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A águafoi adicionada ao resíduo, seguido por neutralização com 1 M deácido clorídrico. O cristal precipitado foi coletado porfiltração e lavado com uma mistura de etanol e água para obter1,5 mg de ácido 2-[3-ciano-4-(lH-pirrol-3-il)fenil] isoni-cotínico.Exemplo 5:
(1) 131 mg de 2-(4-amino-3-cianofenil) isonicotinatode metila e 67 μΐ de 2,5-dimetoxitetraidrofurano foram dis-solvidos em 1,3 ml de solução de ácido acético, seguido poraquecimento e agitação às IOO0C durante 4 horas. A solução foiderramada em água, seguida por extração com acetato de etila.
O solvente da camada orgânico, foi evaporado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna (hexano: acetato de etila = 10:1 a 1:1) para obter 100mg de 2-[3-2 5 ciano-4-(ΙΗ-pirrol-l-il) fenil]isonicotinato demetila.
(2) 100 mg de 2-[3-ciano-4-(ΙΗ-pirrol-l-il) fenil]isonicotinato de metila foi dissolvido em uma mistura de 2 mlde metanol e 3 ml de THF, e 66 μΐ de solução de hidróxido de sódio1 M aquosa foi adicionado, seguido por aquecimento sob refluxodurante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, entãoneutralizada com 66μ1 de IM de ácido clorídrico, seguido porextração com uma mistura de 2-propanol e clorofórmio (1:4). Acamada orgânica foi lavada com salmoura. O solvente da camadaorgânica foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduoresultante foi recristalizado de uma mistura de 2-propanol eclorofórmio (1:4) para obter 95 mg de ácido 2-[ 3-ciano-4-(1Η-pirrol-l-il)fenil]isonicotínico.
Exemplo 6:
(1) 200 mg de 2-(4-azido-3-cianofenil) isonicotinatode metila, 54 μΐ de etinilbenzeno, 72μ1 de solução deL(+)-ascorbato de sódio 1 M aquosa e 2 mg de sulfato de cobreforam adicionados a uma mistura de 1,4 ml de água e 1,4 ml de2-propanol, seguido por durante agitação vigorosa durante anoite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluídacom 5 ml de água, o precipitado formado foi coletado através defiltração, lavado com água resfriada com gelo, e secado sobpressão reduzida para obter 12 mg de 2-[3-ciano-4-(4- fe-nil-lH-1,2,3-triazol-l-il) fenil] isonicotinato de metila.
(2) 12 mg de 2-[3-ciano-4-(4-fenil-lH-l,2, 3-triazol-1-il )fenil]isonicotinato de metila foi dissolvido em umamistura de 234μ1 de metanol e 351μ1 de THF, em seguida 61μ1 desolução de hidróxido de sódio 1 M aquosa foram adicionados,seguido por aquecimento sob refluxo durante 3 horas. A misturade reação foi resfriada, e neutralizada com 61μ1 de 1 M ácidoclorídrico, em seguida extraída com uma mistura de 2-propanole clorofórmio (1:4). A camada orgânica foi lavada com salmoura.O solvente da camada orgânica foi removido sob pressão reduzida,e o resíduo resultante foi recristalizado de uma mistura de2-propanol e clorofórmio (1:4) para obter 4 mg de ácido2-[3-ciano-4-(4-fenil-lH-1,2,3-triazol-l-il)fenil] isonico-tínico.
Exemplo 7:
(1) uma suspensão de tolueno (0,5 ml) de 20 mg de5-(3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonila]oxijfenil)tiofeno-2-carboxilato de metila e 10 mg de carbonato de potássio foiadicionada a 15 mg de monoidrato ácido 3-aminobenzenebo-rônico,e em uma atmosfera de argônio, 8 mg de tetracis (trifenil-fosfina)paládio foi adicionado a este. A mistura foi agitadadurante a noite a 100°C, então resfriados em temperatura am-biente, e filtrada por Celite. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para obter 5- (3'-amino-2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxilato de metila.
(2) 0,2 ml de solução de hidróxido de sódio 1 M aquosafoi adicionado a uma solução de metanol (0,25 ml)/ tetrai-drofurano (0,25 ml) 5-(3'-amino-2-cianobifenil-4-il) tiofe-no-2-carboxilato de metila, seguido por agitação durante a noiteàs 60°C. IM de Ácido clorídrico foi adicionado ao líquido dereação para torma-lo ácido, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC [eluiçãoatravés de coluna: C18 5ym SunFire (marca registrada), 19 mm χ100 mm, solvente: McOH/solução ácido fórmico de 0,1% aquosa =10/90 durante 1 minuto, alteração da relação para 95/5, levando8 minutos, e também a eluição com 95/5 durante 3 minutos, taxade fluxo: 25 mL/min) , desse modo obtendo 2,5 mg de ácido5-(3'-amino-2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo 8:
da mesma maneira como no Exemplo 7 porém empregando25 mg de ácido { 4-[(tertbutoxicarbonil)amino]-3-fluoro-fenil)borônico no lugar de monoidrato de ácido 3-amino- benzeno-borônico, ácido 5-{41 -[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-ciano-31-fluorobifenil-4-i;}tiofeno-2-carboxíIico foi obtido. 0composto foi dissolvido em um solvente misturado de 0,5 ml dediclorometano e 0,5 ml de ácido trifluoroacético, seguido poragitação em temperatura ambiente durante 2 horas. O líquido dereação foi evaporado sob pressão reduzida, e então purificadoda mesma maneira como aquele para o tratamento de purificaçãono Exemplo 7 para obter 9,2 mg de ácido 5- (4'-amino-2-ciano-3'-fluorobifenil-4-il) tiofeno-2-carboxíIico.Exemplo 9:
(1) 6 ml de solução de carbonato de sódio 2 M aquosae 70 mg de paládio de tetraciestrifenilfosfina foram adicionadosa uma solução de tolueno (15 Ml) de 450 mg de ácido
(3-ciano-4-piridina-3-ilfenil)borônico e 412 mg de ácido2-cloroisonicotínico, e em uma atmosfera de argônio, isto foiaquecido às 100°C durante 2 horas. 3 ml de etanol foram adi-cionados, seguido por outro aquecimento às IOO0C durante 1 hora.A água foi adicionada à mistura de reação, seguida por extraçãocom clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura,secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel(clorofórmio: metanol = 99:1 a 93:7) para obter 127 mg de2-(3-ciano-4-piridina-3-ilfenil) isonicotinato de etila. F:330.
(2) 100 mg deste composto foram dissolvidos em umamistura de 10 ml de metanol e 3 ml THF, e 30 ml de solução dehidróxido de sódio 1 M aquosa foram adicionados a isto eaquecidos a 60°C durante 1,5 horas. Após resfriada em temperaturaambiente, a mistura de reação foi feita para ter pH de 3 a 4 com1 M de ácido clorídrico adicionado a este, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi lavado com uma mistura de etanole água para obter 54 mg de ácido 2-(3-ciano-4- piridi-na-3-ilfenil)isonicotínico 0,3 hidrocloreto.
Exemplo 10 a 153:
Na mesma maneira como nos Exemplos 1 a 8 porémcomeçando a partir dos compostos de partida correspondente, oscompostos dos Exemplos 10 a 153 mostrados nas Tabelas 2 a 11abaixo foram produzidos. As estruturas e os dados de físi-co-químico dos compostos dos Exemplos 1 a 153 são mostrados nasTabelas 2 a 11.
As estruturas de outros compostos da presente in-venção são mostradas nas Tabelas 12 e 13. Estes podem serfacilmente produzidos de acordo com os métodos de produçãomencionado acima, ou de acordo com os métodos descritos nosExemplos, ou de acordo com os métodos óbvio para aqueles versadosna técnica, ou de acordo com suas modificações.
Tabela 1
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Tabela 2<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela 4
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Tabela 7
<table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>
Tabela 8<table>table see original document page 64</column></row><table>
Tabela 9<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Tabela 10<table>table see original document page 67</column></row><table>
Tabela 11<formula>formula see original document page 68</formula>
<table>table see original document page 68</column></row><table><formula>formula see original document page 69</formula> Tabela 12
<table>table see original document page 69</column></row><table>Tabela 13
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Aplicabilidade industrial
Os compostos da presente invenção têm uma açãoinibidora xantina oxidase potente, e são especialmente úteispara prevenção e tratamento de hiperuricemia, gota, doençainflamatória do intestino, nefropatia diabética, retinopatiadiabética.

Claims (13)

1. Derivado de ácido trialrilacarboxílico,CARACTERIZADO pelo de ser representado pela seguinte fórmulageral (I) ou um sal deste:Fórmula 11<formula>formula see original document page 72</formula>(onde os símbolos na fórmula têm os seguintes sig-nificados :A: arila ou heteroarila,Onde arila e heteroarila podem ser substituídas como mesmo ou diferente, 1 a 3 substituintes selecionados doseguinte grupo G;grupo G: halogênio, -CN, NO2, alquila inferior,halogênio-alquila inferior, -O-R1, -O-halogênio-alquila in-ferior, -O-CO-R1, -0-benzila, -0-fenila, - NR2R3, -NH-CO-R1,-CO2-R1, -CO-R1, -CO-NR2R3, -CO-fenila, -S-R1, -S02-alquilainferior, -S02-fenila, -NH-S02-naftalína-NR2R3, fenila, ci-cloalquial, e -alquileno-O-R1 inferior;R1: H ou alquila inferior;R2 e R3: iguais ou diferentes, cada representam H oualquila inferior,onde R2 e R3, tomados juntos com o átomo de nitrogênioao qual eles se ligam, podem formar um heterociclo saturadocontendo nitrogênio monocíclico; eΒ: heteroarila de monociclico, onde a heteroarila demonocíclico pode ser substituída com um grupo selecionado dealquila inferior, -0H, e halogênio, e o mesmo se deve aplicarabaixo).
2. Derivado ou um sal deste, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é um grupo de anelselecionado de fenila, naftila, tienila, piridila, furila,benzotienila, benzofurila e 2,3-diidrobenzofurano-5-il eopcionalmente substituído com substituinte do grupo G.
3. Derivado ou um sal deste, de acordo com a rei-vindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é fenila op-cionalmente substituída com substituinte do grupo o G.
4. Derivado ou um sal deste, de acordo com a rei-vindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel de benzenoe o grupo carboxila no grupo de anel B ligou-se ao grupo de anelB nas posições não adjacente um ao outro.
5. Derivado ou um sal deste, de acordo com a rei-vindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que B é um grupodivalente da seguinte fórmula:Fórmula 12<formula>formula see original document page 73</formula>(onde os símbolosna fórmula têm os seguintes sig-nificados :X: CH ou N,Y:O, S ou NRa,Ra, Rb e Rc: H ou metila, eRd: H ou metila) .
6. Derivado ou ura sal deste, de acordo com a rei-vindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que B é um grupo de anelselecionado de anéis de piridina, tiofeno, tiazol, isotiazol epirazol.
7. Derivado ou um sal deste, de acordo com a rei-vindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintesdo grupo G são halogênio, -CN, alquila inferior, halogê-nio-alquila inferior, -O-R1, -O-halogênio-alquila inferior, --S-R1, -NR2R3, -CO2-R1, e -alquileno-O-R1 inferior.
8. Derivado ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fatode que é selecionado de um grupo de 2-(2-cianobifenil-4-il)isonicotinico, ácido 2- (2- ciano-4'-metoxibifenil-4-il)isonicotinico, ácido 2-(41-cloro-2-cianobifenil-4-il) isoni-cotinico, ácido 5-(2-cianobifenil-4-il)tiofeno-2-carboxilico,ácido 2-(2-ciano-41-metilbifenil-4-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilico, ácido 2-(2-cianobifenil-4-il -4-metil -1,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-[2-ciano-4'-(trifluorometóxi) bife-nil-4-il]-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-4 1 -metoxibifenil-4-il) -4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, ácido2-(2-ciano-3'-metoxibifenil-4-il)-4-metil-l,3-tiazol-5-carboxilico, ácido 2- (2-ciano -31-metilbifenil-4-il) -4-metil-l,3-tiazol-5-carboxílico, ácido 1- (2-cianobifenil-4-il)-IH- pi-razol -4-carboxílico, ácido 1-(2-ciano-4'-metilbifenil-4-il)-IH-pirazol-4-carboxílico, ácido 1-(2-ciano-41 - metoxibifenil-4-il)-ΙΗ-pirazol -4-carboxílico, ácido 2-(2-ciano-bifenil-4-il)-1,3- tiazol-5-carboxilico, ácido 3-(2-cianobi-fenil -4-il)isotiazol-5-carboxílico, 3-(41-terc-butil-2-cianobifenil -A-il)isotiazol-5-carboxilico, e ácido 3- (2-cianobifenil-4-il)-l-metil-lH-pirazol-5-carboxilico.
9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADApelo fatode que compreendendo um derivado ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, de acordo com reivindicação 1, e um veiculofarmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor dexantina oxidase.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente paraprevenção e tratamento de hiperuricemia, gota, doença in-flamatória do intestino, nefropatia diabética, retinopatiadiabética.
12. Uso de um derivado ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpelo fato de ser para a fabricação de um agente para prevençãoou tratamento de hiperuricemia, gota, doença inflamatória dointestino, nefropatia diabética, retinopatia diabética.
13. Método para prevenir ou tratar hiperuricemia,gota, doença inflamatória do intestino, nefropatia diabética,retinopatia diabética, CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende administra uma quantidade terapeuticalmente efetiva deum derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, deacordo com a reivindicação 1, a um paciente.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126772A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. 高血圧治療剤
WO2008126770A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体の製造方法
CA2739058A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
AU2009304713B2 (en) * 2008-10-15 2013-10-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring derivative and medical application of same
JP5580204B2 (ja) * 2008-10-15 2014-08-27 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044403A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
WO2010044411A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
SG173884A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Teijin Pharma Ltd Process for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative through coupling using transition metal catalyst
AU2010231615B2 (en) * 2009-03-31 2014-05-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivative and use thereof for medical purposes
TWI423962B (zh) 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
WO2012091115A1 (ja) * 2010-12-29 2012-07-05 キッセイ薬品工業株式会社 アセチレン誘導体及びその医薬用途
EP2729455B1 (en) * 2011-07-05 2016-09-14 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
WO2014065275A1 (ja) 2012-10-23 2014-05-01 国立大学法人福井大学 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
CN103848798B (zh) 2012-11-30 2016-01-06 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
CN105189476B (zh) * 2013-03-29 2017-07-07 帝人制药株式会社 吡唑衍生物
CN105579037A (zh) * 2013-05-31 2016-05-11 武田制药美国有限公司 用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗的方法和含黄嘌呤氧化酶抑制剂的组合物
WO2014192977A1 (ja) * 2013-05-31 2014-12-04 帝人ファーマ株式会社 チアゾール誘導体
CN104418822B (zh) * 2013-08-22 2016-12-28 南京华威医药科技开发有限公司 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途
CN105246875A (zh) * 2013-09-03 2016-01-13 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN103524456B (zh) * 2013-09-30 2016-06-01 南京华威医药科技开发有限公司 一种硒唑甲酸类化合物及其盐
CN104193644B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 甲氧萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN105294584A (zh) * 2015-11-30 2016-02-03 中国医科大学 1-取代苯基-1h-1,2,3-三唑类化合物、制备方法及其用途
TW201828939A (zh) * 2016-11-28 2018-08-16 日商帝人製藥股份有限公司 糖尿病性腎病之治療藥或預防藥
CN110156698B (zh) * 2019-06-06 2020-10-13 沈阳海诺威医药科技有限公司 2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物的制备方法和用途
CN110204493B (zh) * 2019-07-01 2021-05-14 华南理工大学 三环类xor抑制剂及其制备方法和应用
CN121648131A (zh) * 2020-12-08 2026-03-13 学校法人东日本学园 细胞内atp增强剂
CN112957360B (zh) * 2021-03-09 2022-06-03 中国医科大学附属第一医院 一种靶向hmmr磷酸化的小分子抑制剂及其应用
WO2022231262A1 (ko) * 2021-04-27 2022-11-03 주식회사 엘지화학 잔틴 옥시다아제 저해제의 제조 방법
US20240262809A1 (en) * 2021-04-27 2024-08-08 Lg Chem, Ltd. Method for preparing intermediate for synthesis of xanthine oxidase inhibitor
WO2023208103A1 (zh) * 2022-04-27 2023-11-02 江苏新元素医药科技有限公司 可用于痛风的化合物
WO2025221114A1 (ko) * 2024-04-17 2025-10-23 연세대학교 산학협력단 신규한 페북소스타트 유도체 및 이를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4346094A (en) 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
US4495195A (en) 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
US4539328A (en) * 1983-03-25 1985-09-03 Fmc Corporation Nematicidal isothiazole derivatives
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
ES2092580T3 (es) * 1990-11-30 1996-12-01 Teijin Ltd Derivado de 2-ariltiazol y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
JP3399559B2 (ja) 1992-08-12 2003-04-21 帝人株式会社 ２−フェニル複素環式化合物
JP3113110B2 (ja) 1993-01-19 2000-11-27 帝人株式会社 イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体
DE69632854T2 (de) 1995-04-07 2005-07-14 Teijin Ltd. Schutzmittel für Organe und Gewebe
ID21775A (id) 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
JPH10310578A (ja) 1996-11-13 1998-11-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−フェニルピラゾール化合物
JP2000001431A (ja) * 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
JP2002105067A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
WO2002098840A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acid derivative and medicine comprising salt or ester of the same
EP1783124A4 (en) * 2004-08-27 2009-07-08 Astellas Pharma Inc 2-PHENYLTHIOPHENDERIVAT
JP4894517B2 (ja) * 2004-08-27 2012-03-14 アステラス製薬株式会社 ２−フェニルピリジン誘導体

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