BRPI0616962B1 - Uso de lactobacillus para o tratamento de doenças autoimunes - Google Patents

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Anna Bergen
Agnes Wold
Shahram Aghaibeik-Lavasani
Carola Rask
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Probi Ab
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Abstract

uso de lactobacillus para o tratamento de doenças autoimunes. a presente invenção refere-se ao uso de pelo menos uma cepa de bactérias probiáticas selecionadas de lactobacilius para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença auto-imune.

Description

Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de pelo menos uma cepa bacteriana probiótica selecionada de Lactobacillus para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença autoimune.
Antecedentes da Técnica
Bactérias probióticas são definidas como micro-organismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, afetam beneficamente o hospedeiro. Lactobacilli e bifidobactería são as bactérias usadas mais frequentemente em produtos probióticos. Essas bactérias são geralmente seguras, uma vez que são probióticos baseados nesses organismos. A ausência de patogenicidade se estende através de todas as faixas etárias e a indivíduos imunocomprometidos. Demonstrou-se que a ingestão de diferentes bactérias probióticas possui benefícios clínicos em várias situações fisiológicas ou patológicas. Os efeitos mais marcantes foram na diarréia causada por tratamento antibiótico ou infecção por rotavírus. Também há estudos que demonstram efeitos clínicos positivos em doenças inflamatórias do intestino, dermatite atópica e hipercolesterolemia após a ingestão de bactérias probióticas. O mecanismo pelo qual as bactérias probióticas contribuem para esses benefícios clínicos ainda não está muito claro. Estudos humanos in vitro, bem como estudos animais tanto in vivo quanto in vitro, demonstraram que diferentes espécies de Lactobacilli afetam o sistema imunológico inato e adquirido de muitas formas diferentes.
Os estudos clínicos demonstraram principalmente estimulação do sistema imunológico celular inato e aumento das respostas imunes humorais às infecções naturais e à imunização sistêmica ou oral. Em relação aos efeitos do sistema imunológico inato, foi relatado aumento da atividade fagocítica de células polimorfonucleares (PMN) e aumento da atividade de morte tumoral por células NK (natural killers). Pelo que sabemos, não há estudos
clínicos que apresentem efeitos sobre o sistema imunológico celular espe«.
fico após a ingestão de bactérias probióticas.
No presente pedido, os efeitos sobre o sistema imunológico inato e adquirido após a ingestão diária de Lactobacilli ou da bactéria gram-negativa P. Lundensis foram cuidadosamente investigados, dentre outras coisas. Curiosamente, foi observada uma ativação do sistema imunológico celular específico em indivíduos que recebem L. Plantarum, e indicações de que o mesmo ocorra em indivíduos que recebem L. paracasei. Além disso, os efeitos de aumento da imunidade sobre o sistema imunológico inato, por exemplo, expansão da população de células NKT e aumento da atividade fagocítica, foram observados em indivíduos que recebem diferentes espécies de Lactobacilli. A ingestão da bactéria gram-negativa P. Lundensis não teve nenhum efeito sobre os diferentes parâmetros imunológicos medidos nesse estudo.
Um problema crescente no mundo ocidental consiste nas doen ças autoimunes e relacionadas à autoimunidade nas quais o sistema imunológico do indivíduo humano o ataca por engano, e o indivíduo acometido pode ficar muito doente. As doenças autoimunes podem afetar tecidos conjuntivos e muitas outras partes do corpo como, por exemplo, órgãos específicos como a pele, os nervos, o cérebro, pulmões, rins e articulações. Um exemplo de uma doença autoimune nos nervos e no cérebro é a esclerose múltipla e, sobre a pele, um exemplo é a psoríase. A doença autoimune pode assumir muitas formas diferentes e também há muitos tratamentos para elas. O tratamento depende do tipo da doença e do órgão afetado.
Há uma necessidade na técnica para aliviar e tratar os sintomas relacionados às doenças autoimunes, bem como fornecer um tratamento profilático, antes da doença se desenvolver. Essas questões são o assunto principal da presente invenção que ficará evidente a partir da especificação a seguir. Sumário da Invenção
Um objeto da presente invenção é o uso de pelo menos uma cepa de bactérias probióticas selecionadas de Lactobacillus para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença autoimune.
r
Outro objeto da presente invenção é um método para o tratamento de uma doença autoimune, em que pelo menos uma cepa de bactérias probióticas selecionadas de Lactobacillus é administrada a um indivíduo.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra os números de voluntários que relatam qualquer efeito gastrointestinal adverso leve durante o experimento.
A Figura 2 mostra números da linha de base (dia 0) dos diferentes linfócitos por ml de sangue (média ± (erro padrão da média - EPM)).
A Figura 3 mostra as percentagens ou intensidades de fluorescência (GMFI) da linha de base (dia 0) (média ± (EPM)) de linfócitos positivos para diferentes marcadores de ativação celular e de memória.
Figura 4. Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente em nove grupos de estudo diferentes. O experimento começou com um período de lavagem de duas semanas. A seguir, iniciava-se o período de estudo ativo. Durante esse período, os indivíduos consumiram uma dose de produto de estudo por dia por 14 (grupos de L. Plantarum Heal 19, L. fermentum, L. paracasei, L. gasserí, L. rhamnosus, P. Lundensis) ou 35 dias (L. Plantarum 299v e grupo de placebo). Cada dose continha 101° unidades de formação de colônias (CFU) (grupos de Lactobacilli) ou 109 CFU de bactérias (grupo de P. Lundensis).
Figura 5. Percentagens de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD8CD25, CD8HLA-DR, CD4CD25 e CD4HLA-DR foram analisadas por citometria de fluxo. São mostradas as médias por grupo (± EPM) com base nas proporções individuais, 14° dia/dia 0 e 35° dia/dia 0 (somente para o grupo de L. Plantarum 299v e para o grupo de placebo).
Figura 6. As percentagens de linfócitos que expressam os fenótipos de memória CD8CD45RO e CD4CD45RO foram analisadas por citometria de fluxo. São mostradas as médias por grupo (± EPM) com base nas proporções individuais, 14° dia/dia 0 e 35° dia/dia 0 (somente para o grupo de L. Plantarum e para o grupo de placebo).
Figura 7. As percentagens de linfócitos positivos para os marcadores de células NKT (CD56CD16CD3) foram analisadas por citometria de
.·../ /f) 9 ''êi *
' Rub:™ O fluxo. Os cálculos por grupo se baseiam nas proporções individuais (14° di^9 a/dia 0).
Figura 8. A atividade fagocítica de neutrófilos foi analisada por incubação de células sanguíneas inteiras com E. coli ou S. Aureus marcado com FITC. A proporção entre os valores médios da fluorescência obtidos no 14° dia e no dia 0 foi determinada individualmente, e os cálculos por grupo são mostrados nessa figura.
A Figura 9 mostra o tratamento profilático de desenvolvimento de encefalomielite autoimune experimental (EAE), peso corporal e os sintomas clínicos (experimento 3).
A Figura 10 mostra o tratamento terapêutico de inflamação crônica no tratamento de EAE iniciado no dia após o surgimento (experimento 3).
As Figuras 11 e 12 mostram o retardo do surgimento de EAE por administração de L. Paracasei 8700:2 ou de L. Plantarum HEAL 9, comparado com controle.
A Figura 13 mostra que EAE foi suprimida por uma mistura de cepas probióticas de L. Paracasei 8700:2, L. Plantarum HEAL 9 e L. Plantarum HEAL 19. Ela mostra ainda que o efeito de supressão foi rompido por remoção de células T CD4+.
A Figura 14 mostra que EAE foi suprimida por uma mistura de L. Paracasei 8700:2, L. Plantarum HEAL 9 e L. Plantarum HEAL 19 comparado com controle, metotrexato e L. Delbrueckii.
A Figura 15 mostra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD4CD25 do experimento 2.
A Figura 16 mostra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD4+CD25++do experimento 2.
A Figura 17 mostra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD8+HLA-DR+ do experimento 2.
A Figura 18 mostra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD8+CD25+ do experimento 2.
A Figura 19 mostra a proporção de linfócitos que expressam os fenótipos de ativação CD4CD45RO do experimento 2.
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Descrição Detalhada da Invenção
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Em uma modalidade da invenção, pelo menos uma cepa de bactérias probióticas selecionadas de Lactobacillus é usada na fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune selecionada, sem limitação, de uma autoimunidade específica de um órgão, por exemplo, esclerose múltipla (MS), alergia, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, colite ulcerativa, diabetes melito do tipo I, doenças inflamatórias do intestino ou lúpus sistêmico.
Quaisquer outras doenças autoimunes não mencionadas especificamente nesse pedido, nas quais as bactérias probióticas possuam um efeito (preventivo ou tratável), também estão dentro do escopo da presente invenção.
No presente contexto, a palavra “tratamento e/ou prevenção” inclui um tratamento profilático de um indivíduo, ou seja, o tratamento com as bactérias probióticas é iniciado antes de a doença ter se desenvolvido a fim de evitar a doença, bem como um tratamento de uma doença que já se desenvolveu em um indivíduo. Nesse último caso, espera-se, por exemplo, um alívio dos sintomas ou uma melhora da condição geral do paciente, ou que o paciente fique curado da doença. Dessa forma, o indivíduo pode ser uma pessoa em risco ou não de desenvolver uma doença autoimune, ou já ser um paciente doente.
O Lactobacillus usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, sem limitação, do grupo que consiste em Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnsosus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus paracasei e Lactobacillus gasserí.
Outras cepas bacterianas probióticas, diferentes daquelas aqui explicitamente apresentadas, podem naturalmente ser usadas de acordo com a presente invenção, e estão incluídas no escopo da invenção, desde que gerem os efeitos desejados, ou seja, possuam um efeito preventivo sobre uma doença autoimune, ou aliviem os sintomas de uma doença autoimune.
O Lactobacillus plantarum usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, sem limitação, do grupo que consiste em Lactobacillus
l7/ plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19,
DSM 15313 e Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316.
O Lactobacillus paracasei usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, sem limitação, do grupo que consiste em Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434, e Lactobacillus paracasei 02A, DSM13432.
O Lactobacillus gasseri usado de acordo com a invenção pode ser selecionado, sem limitação, de Lactobacillus gasseri VPG44, DSM
16737.
Em outra modalidade da invenção, são usadas pelo menos duas cepas probióticas para o tratamento e/ou a prevenção da referida doença autoimune. Essas pelo menos duas cepas são selecionadas de Lactobacillus, de preferência de Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnsosus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus paracasei e Lactobacillus gasseri.
Na modalidade em que são usadas pelo menos duas cepas probióticas para o tratamento desejado, as referidas pelo menos duas cepas se destinam a ser administradas sequencial ou simultaneamente. Dessa forma, as cepas podem ser administradas em uma mistura em uma composição, ou podem ser administradas em uma sequência separadamente em composições diferentes.
Em uma modalidade adicional da invenção, a referida composição farmacêutica é uma formulação líquida ou uma formulação sólida, em que a referida formulação sólida é selecionada do grupo que consiste em comprimidos, comprimidos para chupar, balas, comprimidos de mascar, gomas de mascar, cápsulas, sachês, pós, grânulos, partículas revestidas e comprimidos revestidos, comprimidos e cápsulas com revestimento entérico e tiras e películas que derretem, e a referida formulação líquida é selecionada do grupo que consiste em soluções, suspensões, emulsões e xaropes orais.
Ainda em uma modalidade adicional da invenção, a referida composição compreende um material de transporte, em que o referido material de transporte é selecionado independentemente, sem limitação, do grupo que consiste em mingau de farinha de aveia, alimentos fermentados de áci7
do lático, amido resistente, fibras dietéticas, carboidratos, proteínas e proteí-
nas glicosiladas.
Em uma modalidade adicional da invenção, a referida composição farmacêutica é selecionada, sem limitação, de um alimento medicinal, um alimento funcional, um suplemento dietético, um produto nutricional ou uma preparação alimentícia. Dessa forma, a palavra “composição farmacêutica”, como aqui usada, não significa necessariamente uma composição farmacêutica em seu sentido normal, por exemplo, um medicamento, mas também pode ser um produto que faz parte do grupo dos alimentos medicinais, alimentos funcionais, suplementos dietéticos, e produtos nutricionais e produtos alimentícios. Quando for um produto alimentício, ele poderá ser selecionado, sem limitação, de bebidas, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais, barras de cereais e pastas.
Dessa forma, o uso de uma composição de acordo com a invenção pode ser muito benéfico em termos de ser útil profilaticamente, ou seja, antes de a doença autoimune ter se desenvolvido. Como a composição farmacêutica usada não é necessariamente um medicamento em seu significado normal, mas também pode ser um suplemento dietético ou um alimento funcional, é muito conveniente que um indivíduo normal saudável consuma a composição da invenção profilaticamente.
Em uma modalidade da invenção, cada uma das referidas cepas está presente na composição em uma quantidade de cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 1014 CFU, de preferência de cerca de 1 x 108 a cerca de 1 x 1012 e, mais preferivelmente, de cerca de 1 x 109 a cerca de 1 x 1011.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção também pode compreender outras substâncias como, por exemplo, um veículo inerte ou adjuvantes, veículos, conservantes farmacêuticos aceitáveis etc., os quais são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.
Exemplos
Exemplo 1
Indivíduos e Critérios do Experimento
Cinquenta e sete voluntários aparentemente saudáveis dentro da faixa etária de 18-55 anos (média de 26 anos) foram selecionados para esse estudo controlado duplo-cego, com placebo. Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente em oito grupos que recebem uma das seguintes bactérias gram-positivas, L. Plantarum 299v (n = 7), L. Plantarum Heal 19 (n = 7), L. Fermentum 35D (n = 7), L. Paracasei 8700:2 (n = 7), L. gasserí VPG44 (n = 7), L. rhamnosus 271 (n = 7), ou a bactéria gram-negativa P. Lundensis (n - 7) ou placebo (n=10). A dose de bactérias foi de 1O10 bactérias/dia para Lactobacilli e 109 bactérias/dia para P. Lundensis. O grupo de controle consumiu leite em pó desnatado (1 g). Dependendo do grupo, o estudo teve um período de duração de 6 ou 9 semanas, consistindo em período de lavagem de duas semanas, um período de estudo ativo de 2 ou 5 semanas e um período de acompanhamento de duas semanas (Figura 4). Cada indivíduo recebeu uma lista de produtos que contêm produtos probióticos que não deviam ser consumidos durante todo o período do estudo. Foram coletadas amostras de sangue periférico dos indivíduos por punção venosa em dois ou três pontos do tempo, dia 0, 14° dia e 35° dia. Foi mantido durante o experimento um diário no qual cada indivíduo relatava os efeitos adversos, as condições de saúde e a ingestão confirmada do produto de estudo.
Citometría de Fluxo
A análise fenotípica de linfócitos no sangue total foi realizada por citometría de fluxo. Foram usados os seguintes anticorpos monoclonais antihumanos como marcadores de superfície para diferentes populações de células: CD3 FITC (SK7), CD4 APC (SK3), CD8 PerCP (SK1), CD19 PerCP (SJ25C1), CD56 PE (MY31), CD16 PE (B73.1) e CD5 FITC (L17F12). A se25 guir, os anticorpos monoclonais anti-humanos foram usados para a detecção de diferentes marcadores de ativação e de memória: CD25 FITC (2A3), HLADR PE (L243), CD45RO PE (UCHL-1), CD38 PE (HB7), CD27 PE (L128) e CD11b PE (D12). Todos os anticorpos foram adquiridos de Becton-Dickinson (Erembodegum, Bélgica). O sangue total (100 μΙ) foi incubado com anticorpos (10 μΙ/anticorpo) por 30 minutos a 4°C no escuro. A seguir, 2 ml de solução de lise FACS (Becton-Dickinson) foram adicionados e incubados por 15 minutos a 20°C no escuro. As células foram lavadas pela adição de 3 ml de FACS9
Flow, e centrifugadas a 300 x g por 5 minutos. As células lavadas foram ressuspensas em 200 μΙ de FACSFIow e foram analisadas em um FacsCalibur (Becton-Dickinson) com o programa de computador CelIQuest.
Ensaio de Faqocitose
A atividade fagocítica de granulócitos e monócitos foi quantificada com PHAGOTEST® (Orpegen Pharma, Heidelberg, Alemanha) de acordo com as instruções do fabricante, com algumas modificações. Resumidamente, 20 x 106 de E. coli marcada com FITC ou S. Aureus marcado com FITC foram adicionados a sangue total pré-resfriado (100 μΙ). As células sanguíneas e as bactérias foram incubadas a 37°C para 10 FacsCalibur com o programa de computador CelIQuest.
Cálculos
Foram determinadas as alterações individuais em relação aos diferentes parâmetros imunológicos por cálculo da proporção entre os valores individuais obtidos no 14° dia e no dia 0, ou os valores no 35° dia e no dia 0. Essas proporções foram usadas para todos os cálculos e estatísticas por grupo. Estatísticas
Todas as análises estatísticas foram realizadas com o uso de
Statview. O teste U de Mann-Whitney U foi usado para comparar grupos diferentes.
Resultados
Observações Clínicas
Cinquenta e quatro de um total de cinquenta e sete voluntários completaram o estudo. Duas pessoas foram excluídas por causa de infecção e tratamento antibiótico (uma no grupo de placebo e uma no grupo que recebeu P. Lundensis). Uma pessoa foi excluída no 16° dia em função de gravidez (grupo de placebo). Foram relatados apenas efeitos colaterais gastrointestinais leves após a ingestão dos produtos de estudo (Figura 1).
A ingestão de Lactobacilli Ativa Células T
Houve grandes variações individuais no nível de base (dia 0) em relação aos marcadores de ativação em células T CD4+ e CD8+. As percentagens de células no nível de base que expressam diferentes marcadores da
superfície celular são mostradas na Figura 2. Não foram observadas diferenças significativas entre os diferentes grupos nesse ponto do tempo. Como foram observadas grandes variações entre indivíduos, optou-se por comparar os valores de proporção no 14° dia e 35° dia, comparados com os do dia
0, para cada indivíduo. Todos os cálculos e comparações foram feitos sobre esses valores de proporção (14° dia/dia 0 e 35° dia/dia 0). Após 14 dias de ingestão do produto de estudo contendo L. Plantarum 299v, houve um aumento de aproximadamente duas vezes na expressão do marcador de ativação CD25 em células T CD8+ (p = 0,01) (Figura 5). Houve também uma forte indicação, embora não significante (p = 0,12), de suprarregulação de HLADR em células CD8+ após a ingestão de L. Plantarum 299v. Além disso, também foi observada uma tendência em direção à ativação de células T CD4+ após a ingestão de L. Plantarum 299v. A ingestão de outras espécies de Lactobacilli incluídas nesse estudo, bem como da bactéria gram-negativa P. Lundensis, não ativou células T CD8+ nem CD4+. No entanto, houve uma tendência de que a ingestão de L. Paracasei aumentava a expressão de HLA-DR em células T CD4+ (p = 0,18).
A ingestão de Lactobacilli Induz um Fenótipo de Memória de Células T CD4+
As médias geométricas da intensidade de fluorescência (GMFI) da expressão de CD45RO em células T CD4+ e CD8+ foram comparadas entre grupos que receberam os diferentes produtos de estudo. Como acima, os cálculos por grupo baseados nos valores individuais de proporção (14° dia/dia 0 e 35° dia/dia 0) foram usados para comparações. Após 35 dias da ingestão do produto de estudo contendo L. Plantarum 299v, as GMFI de CD45RO em células T CD4+ aumentaram significativamente (p = 0,03). Também houve uma tendência em direção ao aumento da expressão de CD45RO em células T CD8+ após a ingestão de L. Plantarum (Figura 6). Além disso, a ingestão de L Paracasei parece ter um efeito positivo sobre a suprarregulação de CD45RO em células T CD8+ (p = 0,10) (Figura 6).
Efeito Sobre Diferentes Populações de Células Após Ingestão do Produto de Estudo
Após a ingestão de L. Paracasei, houve um aumento na percen11
tagem de linfócitos identificados como células NKT (P = 0,06) (Figura O aumento e a diminuição relativos comparados com o dia 0 não puderam ser detectados em relação a outras populações de células, por exemplo, células T CD4+, células T CD8+, células B, células B-1 (CD19+CD5+), células NK, granulócitos e monócitos.
Atividade Faqocítica
Foram identificados granulócitos e monócitos no diagrama de
FSC-SSC. Foi testada a capacidade dessas células para fagocitar bactérias gram-positivas ou gram-negativas marcadas com FITC. Como mostrado na Figura 8, os granulócitos de voluntários que receberam L. Plantarum 299v (p = 0,064), L. Plantarum Heal 19 (p = 0,064), L. Fermentum (p = 0,064) ou L.
Paracasei (p = 0,05) foram mais eficientes do que os granulócitos dos voluntários tratados com placebo na fagocitose da bactéria gram-negativa E. coli.
No entanto, não houve diferença entre os grupos na fagocitose da bactéria gram-positiva S. Aureus. Não puderam ser detectadas diferenças na atividade fagocítica de monócitos (dados não mostrados).
Discussão
A tarefa primária do sistema imunológico é reagir rápida e violentamente aos micro-organismos evitando e curando, dessa forma, infecções. A morte de micro-organismos emprega mecanismos poderosos que também danificam nossos próprios tecidos. Portanto, é necessário que ele não reaja a nossos próprios tecidos, nem às substâncias inócuas presentes no ambiente. Portanto, o sistema imunológico desenvolve e mantém tolerância tanto aos componentes do nosso próprio corpo quanto a alimentos e proteínas inaladas. Caso isso não ocorra, podem surgir diversas doenças. Meios para o desenvolvimento de tolerância imunológica específica constituem uma tarefa essencial do sistema imunológico.
Um papel central de todas as reações imunológicas é desempenhado pela célula T auxiliar. Quando uma célula T auxiliar se torna ativada por seu antígeno específico, ela se torna ativada, se divide, amadurece e produz uma gama da citocinas que dirigem a ação de outros tipos de células no sistema imunológico, por exemplo, células T citotóxicas e células B. A
V «a z->.
’.....b Λ t3
4:?,. ^·' ativação de células T auxiliares é necessária a fim de produzir a maioria dos^ tipos de reações imunológicas, incluindo a produção de anticorpos. Inversamente, caso a ativação de células T auxiliares seja evitada, a maioria dos tipos de reações imunológicas é paralisada.
Há vários mecanismos pelos quais a ativação de células T auxi liares e a manutenção de tolerância são asseguradas. Um mecanismo é a eliminação no timo de células T com capacidade para reconhecer e reagir aos próprios tecidos. No entanto, essa eliminação não é completa e, além disso, também precisamos desenvolver tolerância imunológica específica aos antígenos exógenos. Caso contrário, reagiriamos violentamente a todos os tipos de substâncias inaladas e ingeridas, levando a uma inflamação maciça e ao esgotamento dos recursos imunológicos.
Um tipo de célula que é crucial para a manutenção de tolerância é a célula T reguladora. Esse tipo de célula pode ser reconhecido por certos marcadores, por exemplo, expressão de superfície de CD4 e CD25, existên cia da CTLA-4 intracelular e transcrição da proteína nuclear Foxp3. As células T reguladoras são capazes de evitar que outras células T se tornem ativadas quando encontrarem substâncias danosas e, dessa forma, evitar todos os tipos de reações imunológicas indesejadas.
No presente contexto, o símbolo em relação a certo marcador, por exemplo, CD4+ e CD25+, significa que o marcador é expresso em uma célula T. Por exemplo, células T CD4+CD25+ são células T que expressam tanto o marcador CD4 quanto o marcador CD25 em sua superfície. No entanto, nada se informa sobre a quantidade do marcador que é expres25 sa, apenas que ele está presente. No presente contexto, o símbolo em relação a um marcador como, por exemplo, CD4++ ou CD25++, significa que há grande quantidade de marcador expressa. As células T reguladoras são aquelas células com muito CD25 na superfície, ou seja, células CD4+CD25++. Por outro lado, células T CD4+CD25+ são apenas células T ativadas. Algumas vezes os símbolos específicos “+” e “++” não são usados, por exemplo, apenas CD4CD25, e isso significa que as células são ativadas, como células CD4+CD25+. Dessa forma, CD4CD25 é o mesmo que
CD4+CD25+. Quando se discutem células T reguladoras, elas sempre sãcP^ escritas como células CD4+CD25++.
Esse estudo duplo cego controlado por placebo é único, na medida em que é o primeiro estudo que compara a influência de vários parâmetros imunológicos após a ingestão de diferentes Lactobacilli gram-positivos ou da bactéria gram-negativa P. Lundensis. Curiosamente, a ingestão de P. Lundensis não influencia nenhum dos parâmetros medidos. Em contraste, a ingestão de Lactobacilli afetou diferentes componentes do sistema imunológico tanto específico quanto inato. Um achado inédito desse estudo foi que a ingestão de L. Plantarum teve um efeito positivo pronunciado sobre a ativação e indução de células de memória nas populações de células T. Houve uma suprarregulação significativa da cadeia α do receptor IL-2 (CD25) e uma forte tendência em direção à suprarregulação de HLA-DR em células T citotóxicas. Uma tendência em direção à suprarregulação desses marcadores de ativação também foi observada em células T auxiliares após ingestão de L. Plantarum. A expressão de marcadores de ativação indica que as células T começaram a proliferar em resposta a estímulos antígeno-específicos ou inespecíficos, e que essas células exercem mais facilmente suas funções efetoras, comparadas com células T em repouso. Os mecanismos por trás da ativação de células T induzida por L. Plantarum poderíam ser através de células de apresentação de antígeno que são ativadas por ligação de receptores toll-like a compostos microbianos. A ativação de células de apresentação de antígeno as torna mais eficiente na apresentação de antígeno às células T. Além disso, demonstrou-se que tanto as células T auxiliares quanto as células T citotóxicas possuem várias expressões de receptores toll-like, o que provavelmente torna essas células sensíveis à ativação inespecífica por componentes e produtos microbianos.
Em analogia ao compartimento de células T auxiliares, a expressão de CD45RO parece marcar uma população de memória também entre células T citotóxicas. Constatou-se um aumento significativo na expressão desse marcador de célula de memória em células T auxiliares, e uma tendência em direção à suprarregulação em células T citotóxicas após ingestão
Λ'' por 35 dias de L. Plantarum. Além disso, a ingestão de L. Paracasei também apresentou uma tendência em direção à suprarregulação de CD45RO em células T citotóxicas. Em relação às células T nafve, células T CD45RO+ podem secretar um amplo espectro de citocinas. Além disso, células T
CD45RO+ podem proliferar e produzir IL-2 quando o complexo CD3-TCR for estimulado sob condições subótimas, enquanto as células T naíve necessitam de um forte estímulo de CD3-TCR para realizar essas funções. A forma ção de células T de memória é importante para indução de uma resposta imunológica eficiente após infecção e vacinação.
O sistema imunológico celular inato também foi afetado pela ingestão de bactérias probióticas. Demonstrou-se que a população de células T natural killer (NKT) expandia-se após a ingestão de L. paracasei. As célu las NKT constituem uma subpopulação de linfócitos que coexpressam o marcador de célula NK CD56 e o complexo marcador de célula T CD3 receptor de célula T. Estudos em humanos e camundongos demonstraram que células NKT têm uma participação central na regulação de doenças autoimunes, por exemplo, esclerose múltipla, diabetes do tipo I e lúpus sistêmico. As células NKT também exercem funções efetoras contra células tumo rais e infectadas por vírus. Dessa forma, células NKT são pleotrópicas em suas funções. Outros estudos clínicos que avaliam os efeitos imunológicos de bactérias probióticas demonstraram que a ingestão de L. rhamnosus
HN001 e Bifidobacterium lactis HN019 aumenta a atividade de morte de cé lulas tumorais por NK (incluindo NKT) de células K562. Nesse estudo, também foi confirmado que a atividade fagocítica de células polimorfonucleares está aumentada após ingestão de Lactobacilli diferentes. A consequência dos efeitos observados sobre os diferentes parâmetros imunológicos no presente estudo é que se pode especular que a ativação coincidente de células T citotóxicas e a expansão de células NKT apontam para uma defesa imunológica fortalecida contra infecções virais e/ou tumores. O achado in vitro de que Lactobacilli induzem células mononucleares a secretarem IL-12 e IL-18 apoia a teoria de que a ingestão dessas bactérias estimula a atividade mediada por células.
De acordo com a presente invenção, concluiu-se que a íngestãó^y^. „, de L. Plantarum e L Paracasei tem um efeito profundo sobre o sistema imu nológico celular específico e inato.
Exemplo 2
O objetivo desse exemplo foi investigar o efeito sobre o sistema imunológico pela administração da mesma espécie de Lactobacilli por um período de tempo mais longo, comparado com vários Lactobacilli (espécies diferentes) administrados em uma sequência, um depois do outro.
Os voluntários receberam a administração de um pó com bactérias liofilizadas durante 14 ou 35 dias. Como bactéria gram-positiva, a bactéria probiótica Lactobacillus plantarum 299v é usada isoladamente ou em combinação com L. rhamnosus, L. fermentum, L. Paracasei e L. gasserí. Como bactéria gram-negativa, é administrada Pseudomonas lundensis.
Foram estudados os seguintes grupos:
1) Lactobacillus plantarum 299v 35 dias.
2) L. Plantarum 299v 7d, L. rhamnosus 271 7 dias, L. Fermentum 35D 7 dias, L paracasei 8700:2 7 dias, L. gasserí VPG44 7 dias. Total de dias (Sequência).
3) Uma mistura de L. Plantarum 299v, L. rhamnosus 271, L. Fermentum 35D, L. Paracasei 8700:2, L. gasserí VPG44. Total de 14 dias.
4) L. rhamnosus 271, 14 dias.
5) L. Fermentum 35D, 14 dias.
6) L. Paracasei 8700:2,14 dias.
7) L. gasserí VPG44, 14 dias.
8) Pseudomonas lundensis, 14 dias.
Grupo de controle 1) Placebo, 35 dias.
Grupo de controle 2) Placebo, 14 dias.
Foram coletadas amostras de sangue no dia 0, e nos 14° e 35° dias. A quantidade de células T auxiliares (CD4+) que expressam quantidades elevadas de CD25 foi definida em cada grupo por citometria de fluxo, como foi especificado acima no experimento 1.
Resultados
No 14° dia, houve uma significância limítrofe da expansão de células T CD4+CD25++ em indivíduos que consumem a sequência de cinco cepas diferentes de Lactobacilli.
Discussão
Demonstrou-se em outros estudos que as células T auxiliares (CD4+) que expressam uma densidade elevada da molécula de CD25 (CD4+CD25++) são importantes a fim de proteger contra doenças autoimunes, alergias e doenças inflamatórias do intestino. O achado de que essas células estão expandidas após a ingestão de uma sequência de diferentes Lactobacilli indica que a ingestão dessas bactérias pode ser benéfica para o indivíduo em relação ao risco de desenvolvimento das doenças mencionadas anteriormente.
Exemplo 3 Animais
Camundongos C57BL/6 de oito semanas de idade foram adquiridos de Taconic Europe (Dinamarca). Os animais foram mantidos e alimentados nas instalações convencionais de animais do departamento de biologia celular e de organismos, na Universidade de Lund, e todos os experimentos foram realizados de acordo com o Comitê de Ética em MalmõLund, Suécia. Os camundongos foram alimentados com dieta normal e água ad libitum, e permitiu-se um período de aclimatização ao novo ambiente por pelo menos uma semana antes do início dos experimentos. Os camundongos usados no experimentos de EAE foram pesados, examinados quanto aos sinais clínicos de EAE, e pontuados de acordo com a esacala descrita na avaliação clínica todos os dia por todo o experimento. Os camundongos que recebiam uma pontuação de 6 eram suplementados uma vez ao dia com 0,5 ml de solução de soro fisiológico por via subcutânea para evitar desidratação. A ração era colocada no chão da gaiola sempre que qualquer camundongo apresentava sinais de doença clínica. Os camundongos que obtiveram uma pontuação de 7 foram sacrificados por razões éticas. Os experimentos eram finalizados 24 dias após a imunização.
Antígenos
Foi usado um peptídeo encefalogênico da glicoproteína de mielina de oligodendrócito (MOG) para induzir EAE (encefalomielitie autoimune experimental) em camundongos. O peptídeo sintético, aminoácidos 35-55 (MEVGWYRSPFSRWHLYRNGK), foi adquirido de Schafer-N, Copenhagen, Dinamarca. O peptídeo usado era 99% puro. Imunização
A EAE foi induzida, como descrito anteriormente, em fêmas de camundongos C57BL/6. Resumidamente, cada animal foi imunizado sob anestesia com isoflurano por uma injeção subcutânea no flanco com 100 μΙ de uma emulsão 1:1 de 200 pg de MOG35-55 em PBS e CFA contendo Mycobacteríum tuberculosis H37Ra (Difco, Detroit, Ml). Imediatamente depois e 48 horas após imunização, os camundongos recebiam uma injeção intraperitoneal de 0,1 ml de 4 pg/ml de toxina de pertussis (Sigma). Avaliação Clínica
Os sinais clínicos de EAE foram pontuados de acordo com uma escala de 0 a 8 da seguinte forma: 0, sem sinais de doença clínica; 1, fraqueza na cauda; 2, cauda paralisada; 3, paresia das patas traseiras e distúrbios do modo de andar; 4, paralisia de uma das patas traseiras; 5, paralisia total das patas traseiras com paresia da parte posterior do corpo, o camundongo é ativo e se move pelo ambiente usando suas patas dianteiras; 6, paralisia total das patas traseiras com paresia da parte posterior do corpo e mobilidade acentuadamente comprometida; 7, quadriplegia, sem mobilidade, estado moribundo; 8, morto.
Cepas bacterianas e tratamento
L. Plantarum HEAL 9 e L. Paracasei 8700:2 foram fornecidos por Probi AB (Ideon, Lund, Suécia). As bactérias foram coletadas por centrifugação, lavadas uma vez e ressuspensas em água corrente, até uma concentração final de 2 x 109 unidades de formação de colônias (CFU)/100 ml em uma garrafa. Uma terceira garrafa foi preparada com uma mistura de L. Plantarum HEAL 9eL. Paracasei 8700:2, até uma concentração final de 2 x 109 CFU/100 ml. As garrafas foram lavadas, e foram preparados veículos
que incluíam as bactérias a cada dia. Os experimentos foram realizados com dez camundongos em cada grupo de tratamento. Cada animal bebeu 4-5 ml de veículo/dia, incluindo aproximadamente 108 CFU. Os animais de controle receberam água corrente.
Resultados
O tratamento probiótico suprimiu o desenvolvimento de EAE induzida por MOG
A fim de estudar o efeito anti-inflamatório de probióticos, três grupos de animais foram pré-tratados com probióticos, L. Plantarum HEAL 9, L. Paracasei 8700:2 e uma mistura de L. Plantarum HEAL 9 e L. Paracasei 8700:2, em doze dias, e imunizados para EAE com uma emulsão de CFA e MOG35-55 no dia 0. Os animais foram então tratados por todo o experimento (até 0 24° dia). Um quarto grupo de animais recebeu apenas água corrente como controle. Como mostrado na Figura 10, 0 tratamento com L. Plantarum HEAL 9 ou L. Paracasei 8700:2 evitou com sucesso o desenvolvimento de EAE crônica por 10 dias, comparado com os camundongos de controle que apresentaram uma EAE grave, com início no 11° dia. Os camundongos tratados com uma mistura de bactérias também apresentaram um retardo no surgimento de cerca de cinco dias, comparados com o controle. Esses camundongos desenvolveram uma EAE mais grave, comparados com os camundongos tratados com bactérias únicas. No 24° dia, a incidência de animais doentes estava significativamente reduzida, 14% nos animais tratados com bactérias únicas, comparados com os 91% em camundongos de controle. A incidência para os animais que receberam uma mistura de bactérias foi de 60%. Quando foram analisadas as alterações no peso dos animais durante 0 experimento, constatou-se surpreendentemente que 0 tratamento com uma mistura de duas bactérias inibiu uma diminuição de peso que normalmente ocorre antes do surgimento da doença (Figura 9). Os animais tratados com bactérias únicas tiveram 0 peso diminuído como os camundongos de controle, apesar de não apresentarem sinais de paralisia. Tratamento Profilático de EAE
Os animais foram tratados com probióticos 12 dias antes da i-
19 / $ \ ·- Rs.-L—-*---·
munização e por todo o experimento.
Cem ml de água de beber incluindo bactérias diferentes eram preparados a cada dia.
Aproximadamente 1.108 bactérias/camundongo/dia. Os camundongos de controle receberam apenas água.
Npiantarum = 7, Nparacasei 7, Nmíx = 10, Ncontrol -11
Os resultados são mostrados na Figura 9.
Tratamento Terapêutico de Inflamação Crônica em EAE
Tratamento oral com Probióticos um dia após o surgimento de EAE. Os animais foram tratados individualmente por uma agulha de alimen tação.
Aproximadamente 1.108 bactérias/camundongo/dia. Os camundongos de controle receberam 9 mg/ml de NaCI estéril.
Npiantarum = θι Nparacasei= θ> Nmíx= 8, Ncontrol= 8
Os resultados são mostrados na Figura 10.
Experimento 4
Supressão de Inflamação Crônica no Sistema Nervoso Central por Administração Oral de Lactobacillus paracasei e Lactobacillus plantar
O objetivo desse estudo foi examinar se os probióticos poderíam afetar a inflamação crônica mediada por células T no sistema nervoso central. Criamos a hipótese de que o tratamento oral de probióticos exerce um efeito anti-inflamatório por modulação imune de efetores patogênicos de células T.
Material e métodos
Modelo animal
A Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE), um modelo de doença animal de esclerose múltipla, é induzido por imunização com peptídeo 35-55 de glicoproteína de mielina de oligodendrócito (MOG) em Adjuvante de Freund Completo. Toxina pertussis também é injetada associada à imunização para aumentar ainda mais as respostas inflamatórias. Os animais começaram a apresentar os sintomas clínicos após duas semanas. Os sinais de EAE são pontuados em oito categorias:
0-, sem sinais de doença clínica; 1- fraqueza na cauda; 2- cauda paralisada; <3^ 3- paresia e distúrbios do modo de andar; 4- paralisia de uma pata; 5paralisia de duas patas; 6- duas patas paralisadas e paresia de uma terceira pata, o camundongo ainda é capaz de se movcer para frente; 7quadriplegia, sem mobilidade e estado moribundo; 8- morto.
Cepas Bacterianas Probióticas
Lactobacillus paracasei 8700:2, Lactobacillus paracasei defacti, Lactobacillus plantarum Heal 9, Lactobacillus plantarum Heal 19, Lactobacillus plantarum 299v e Lactobacillus delbrueckii foram fornecidos por Probi AB.
Protocolos de Tratamento
Tratamento nrofilático: cem ml de água de beber incluindo 1,109 - 1,1010 bactérias diferentes eram preparados a cada dia. Cada camundongo bebeu aproximadamente 5 ml «1,108 - 1,109 bactérias/camundongo/dia. Os animais foram tratados em 7-14 dias, antes da imunização e por todo o experimento. Os camundongos de controle receberam apenas água. Em nosso experimento recente, os animais foram tratados com agulhas de alimentação 10 dias após a imunização, a cada segundo dia por todo o experimento.
Tratamento terapêutico: dez dias após o surgimento, cada animal recebeu 1,109 bactérias por tratamento individual com agulhas de alimentação, a cada segundo dia por todo o experimento. Os camundongos de controle receberam soro fisiológico.
Metatraxato (MTX): MTX foi administrado por via intraperitoneal em uma concentração final de 2,5 mg/kg, a cada segundo dia por todo o experimento.
Análise
Foram isolados diferentes órgãos e materiais dos animais para investigações posteriores: cérebro, medula vertebral, baço, linfonodos (mesentéricos, inguinais), intestino (regiões incluindo as placas de Peyer) e sangue. Alguns órgãos foram tratados com isopentano para análise imunohistoquímica. Algumas células do baço e de linfonodos foram analisadas por i
citometria de fluxo (FACS) ou colocadas em culturas e estimuladas com peptídeo de MOG, anti-CD3 e LPS para investigações de citocina posteriores por ELISA.
Resultados
Tratamento profilático
Os animais foram tratados com 1,108 Lactobacillus paracasei 8700:2 ou Lactobacillus plantarum Heal 19 por sete dias, antes da imunização. A EAE foi suprimida significativamente por um curto período de tempo.
Os animais foram tratados com 1,109 Lactobacillus paracasei 8700:2 ou Lactobacillus plantarum Heal 9 por doze dias, antes da imunização. O surgimento de EAE foi retardado por mais de uma semana, e resultou em um desenvolvimento mais leve de EAE (vejas as figuras 11 e 12).
A análise imuno-histoquímica da medula vertebral mostrou quantidades significativamente menores das células T inflamatórias nos animais tratados com probiótico. O ensaio de proliferação de esplenócitos in vitro revelou proliferação específica para MOG igual de células T, mas, curiosamente, eles produziram quantidades significativamente menores de citocinas inflamatórias TNF-α e IFN-γ, e quantidades maiores de IL-4 e IL-10.
Os animais tratados com Paracasei mostraram níveis mais elevados anticorpos IgG e IgA totais no plasma. A análise FACS dos línfonodos mesentéricos mostrou um aumento de células T CD4+CD25*. A análise imuno-histoquímica do baço mostrou um aumento de células Foxp3+ (Treg)·
Varredura 1
Cinco Lactobacilli diferentes (Lactobacillus paracasei 8700:2, Lactobacillus paracasei defacti, Lactobacillus plantarum Heal 9, Lactobacillus plantarum Heal 19 e Lactobacillus plantarum 299v) foram avaliadas quanto à supressão de EAE por um protocolo de tratamento profilático. A melhor supressão foi obtida com a utilização de Lactobacillus paracasei 8700:2, Lactobacillus plantarum Heal 9, e Lactobacillus plantarum 299v.
Transferência 1
Os animais foram tratados com Lactobacillus paracasei 8700:2, Lactobacillus plantarum Heal 9, ou uma mistura de ambas as cepas, por duas semanas. As células de linfonodos mesentéricos foram então coletadas e transferidas aos receptores (por via endovenosa) que foram imunizados contra EAE um dia após a transferência. A EAE foi significativamente suprimida por células de animais tratados com uma mistura de duas cepas. O efeito de supressão foi rompido pela remoção de células T CD4+. (veja a Figura 13).
Esse experimento foi repetido novamente, incluindo um grupo de animais tratados com uma mistura de três cepas, incluindo Lactobacillus paracasei 8700:2, Lactobacillus plantarum Heal 9 e Lactobacillus plantarum Heal 19.
Os animais foram imunizados contra EAE. Dez dias após o surgimento de EAE, eles foram tratados individualmente com uma mistura de Lactobacillus paracasei 8700:2, Lactobacillus plantarum Heal 9 e Lactobacillus plantarum Heal 19. A doença EAE estabelecida foi significativamente suprimida, em comparação com os controles que receberam soro fisiológico. Esse experimento foi repetido com sucesso com resultados similares. O tratamento com bactérias ínespecíficas Lactobacillus Delbrueckii ou Metotraxato (como fármaco anti-inflamatório geral) foi ineficaz na exibição do efeito terapêutico único desse protocolo.
Os mecanismos anti-inflamatórios da ação desses tratamentos ainda são incertos, mas nossos resultados mostram claramente um papel fundamental da população de células T reguladoras CD4+CD25+ Foxp3+.
INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICRO-ORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule 13btó)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página,_______6 ___ linhas _9___________.
B. IDENTIFICAÇÃO DE DEPÓSITO Outros depósitos estão identificados ______________________________________________em uma folha adicional £><]_______________
Nome da instituição depositária
DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH__________________
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Mascheroder Weg 1 B
D-3300 Braunschweig
Data de depósito Número de acesso
1991-07-02 DSM 6595
C. Indicações Adicionais (deixarem branco se não for aplicável)
Esta informação continua em uma folha adicional ΓΊ
D. Estados designados para os quais as indicações são feitas:
E. FORNECIMENTO SEPARADO DE INDICAÇÕES (deixar em branco se não for aplicável)_______
As indicações listados adiante serão submetidos ao Escritório Internacional mais tarde (especifique a natureza geral das indicações, por exemplo, número de acesso do depósito)
Para uso apenas da repartição receptora
ΤΊ Essa folha foi recebida com o pedido internacional________________________
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Para uso apenas do Escritório Internacional
Π Essa folha foi recebida pelo escritório internacional_________________________________
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INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICRO-ORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule13b/s)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página, 6 ____________________linhas _9 __________________
B. IDENTIFICAÇÃO DE DEPÓSITO Outros depósitos estão identificados ____________________________________________em uma folha adicional [X]_______________
Nome da instituição depositária
DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKIILTUREN GmbH__________________
Endereço da instituição depositária: (incluindo código postal e País) Mascheroder Wegl B D-38124 Braunschweig
Data de depósito Número de acesso
1995-03-16 ________ DSM 9843
C. Indicações Adicionais (deixarem branco se não for aplicável) Esta informação continua em uma folha adicional Γ7]
D. Estados designados para os quais as indicações são feitas:
E. FORNECIMENTO SEPARADO DE INDICAÇÕES (deixarem branco se não for aplicável)_______
As indicações listados adiante serão submetidos ao Escritório Internacional mais tarde (especifique a natureza geral das indicações, por exemplo, número de acesso do depósito)
Para uso apenas do Escritório Internacional
ΓΠ
Essa folha foi recebida pelo escritório
Para uso apenas da repartição receptora
ΓΌ Essa folha foi recebida com o pedido internacional________________________
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internacional
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INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICRO-ORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule 130/s)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página 6______ linhas __10____________.
B. IDENTIFICAÇÃO DE DEPÓSITO Outros depósitos estão identificados _________________________________________em uma folha adicional Rl______________
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DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH__________________
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Data de depósito Número de acesso
2002-11-27 DSM 15312
C. indicações Adicionais (deixarem branco se não for aplicável) Esta informação continua em uma folha adicional □
D. Estados designados para os quais as indicações são feitas:
E. FORNECIMENTO SEPARADO DE INDICAÇÕES (deixarem branco se não for aplicável)_______
As indicações listados adiante serão submetidos ao Escritório Internacional mais tarde (especifique a natureza geral das indicações, por exemplo, número de acesso do depósito)
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Π Essa folha foi recebida pelo escritório internacional__________________________________
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ΤΊ Essa folha foi recebida com o pedido internacional________________________
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INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICRO-ORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule 13Ò/S)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página___ 6_____ linhas _11___________.
B. IDENTIFICAÇÃO DE DEPÓSITO Outros depósitos estão identificados ____________________________________________em uma folha adicional [X]______________
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2002-11-27 DSM 15313
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D. Estados designados para os quais as indicações são feitas:
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INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICROORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule 13b/s)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página. 6 _____________________linhas _12 _________________
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2002-11-27 DSM 15316
C. Indicações Adicionais {deixarem branco se não for aplicável)
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INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICRO-ORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule 13Ô/S)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página 6 _____________________linhas __16 _________________
B. IDENTIFICAÇÃO DE DEPÓSITO Outros depósitos estão identificados ___________________________________________em uma folha adicional ______________
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DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MiKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH__________________
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Mascheroder Weg 1 B D-38124 Braunschweig
Data de depósito Número de acesso
2002-04-06 DSM 13434
C. Indicações Adicionais (deixar em branco se não for aplicável) Esta informação continua em uma folha adicional ΓΊ
D. Estados designados para os quais as indicações são feitas:
E. FORNECIMENTO SEPARADO DE INDICAÇÕES (deixarem branco se não for aplicável)_______
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INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICRO-ORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule 13t>/s)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página 6 ____________________linhas _16 _________________
B. IDENTIFICAÇÃO DE DEPÓSITO Outros depósitos estão identificados ____________________________________________em uma folha adicional IXI______________
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Endereço da instituição depositária: (incluindo código postal e País) Mascheroder Weg 1 B D-38124 Braunschweig
Data de depósito Número de acesso
2000-04-06 DSM 13432
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Esta informação continua em uma folha adicional I I
D. Estados designados para os quais as indicações são feitas:
E. FORNECIMENTO SEPARADO DE INDICAÇÕES (deixar em branco se não for aplicável)_______
As indicações listados adiante serão submetidos ao Escritório Internacional mais tarde (especifique a natureza geral das indicações, por exemplo, número de acesso do depósito)
Para uso apenas do Escritório Internacional
TJ
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Responsável autorizado:
internacional
Responsável autorizado:
Form PCT/RO/134 (Julho 1998, reimpresso em janeiro de 2004)
INDICAÇÕES REFERENTES A UM MICRO-ORGANISMO DEPOSITADO (PCT Rule 13Õ/S)
A. As indicações feitas abaixo referem-se ao micro-organismo mencionado no relatório descritivo na página_____6 _ linhas _J9__________,
B. IDENTIFICAÇÃO DE DEPÓSITO Outros depósitos estão identificados ________________________________________em uma folha adicional M_____________
Nome da instituição depositária
DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH__________________
Endereço da instituição depositária: (incluindo código postal e País) Mascheroder Weg 1 B D-38124 Braunschweig
Data de depósito Número de acesso
2004-09-17 DSM 16737
C. Indicações Adicionais (deixar em branco se não for aplicável) Esta informação continua em uma folha adicional ΓΊ
D. Estados designados para os quais as indicações são feitas:
E. FORNECIMENTO SEPARADO DE INDICAÇÕES (deixar em branco se não for aplicável) As indicações listados adiante serão submetidos ao Escritório Internacional mais tarde (especifique a natureza geral das indicações, por exemplo, número de acesso do depósito)
Para uso apenas do Escritório Internacional
ΓΠ
Essa folha foi recebida pelo escritório
Para uso apenas da repartição receptora
Q Essa folha foi recebida com o pedido internacional________________________
Responsável autorizado:
internacional
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Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uso de pelo menos uma cepa de bactérias probióticas de Lactobacillus selecionadas a partir do grupo constituído de Lactobacillus plantarum 299, DSM 6595, Lactobacillus plantarum 299v, DSM 9843, Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HE AL 19, DSM 15313, Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316, Lactobacillus paracasei 8700:2, DSM 13434, e Lactobacillus paracasei 02A, DSM 13432, caracterizada pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença autoimune, em que a referida doença autoimune é uma autoimunidade específica de um órgão selecionada de esclerose múltipla (MS), diabetes melito do tipo I e lúpus sistêmico.
  2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos duas cepas são usadas para o tratamento e/ou prevenção da referida doença autoimune.
  3. 3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que as ditas pelo menos duas cepas estão em uma mistura em uma composição farmacêutica.
  4. 4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que as ditas pelo menos duas cepas estão em diferentes composições farmacêuticas.
  5. 5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é uma formulação líquida ou uma formulação sólida.
  6. 6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a referida formulação sólida é selecionada a partir do grupo que consiste em comprimidos, comprimidos para chupar, balas, comprimidos de mascar, gomas de mascar, cápsulas, sachês, pós, grânulos, partículas revestidas e comprimidos revestidos, comprimidos e cápsulas com revestimento entérico e tiras e películas que derretem.
  7. 7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a referida formulação líquida é selecionada do grupo que consiste em
    Petição 870190060933, de 28/06/2019, pág. 7/12 soluções, suspensões, emulsões e xaropes orais.
  8. 8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende um material de veículo selecionado independentemente do grupo que consiste em mingau de farinha de aveia, alimentos fermentados por fermentação lática, amido resistente, fibras dietéticas, carboidratos, proteínas e proteínas glicosiladas.
  9. 9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é um alimento medicinal, um alimento funcional, um suplemento dietético, um produto nutricional ou uma preparação alimentícia.
  10. 10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a referida preparação alimentícia é escolhida do grupo que consiste em bebidas, iogurtes, sucos, sorvetes, pães, biscoitos, cereais, barras de cereais e pastas.
  11. 11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que cada uma das referidas cepas está presente na composição em uma quantidade de 1 x 106 a 1 x 1014 CFU.
  12. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cada uma das referidas cepas está presente na composição em uma quantidade de 1 x 108 a 1 x 1012.
  13. 13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cada uma das referidas cepas está presente na composição em uma quantidade de 1 x 109 a 1 x 1011.
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5019961B2 (ja) * 2006-06-26 2012-09-05 株式会社ヤクルト本社 インターロイキン１０産生促進剤
JP5896589B2 (ja) 2006-10-02 2016-03-30 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 疾病の罹患率及び持続期間を減少する使用のためのプロバイオティクス
PL210465B1 (pl) 2007-06-04 2012-01-31 Inst Biotechnologii Surowic I Szczepionek Biomed Społka Akcyjna Zastosowanie kompozycji szczepów z rodzaju Lactobacillus
JP2009057346A (ja) * 2007-09-03 2009-03-19 Kirin Holdings Co Ltd 免疫バランス調節用組成物
FR2922450B1 (fr) * 2007-10-19 2014-06-13 Lallemand Sas Utilisation de bacteries lactique pour la prevention et/ou le traitement de pathologies cutanees
JP2011503104A (ja) 2007-11-09 2011-01-27 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 免疫調節化合物ならびに関連組成物および方法
EP2153837A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-17 Compagnie Gervais Danone Compositions comprising Lactobacillus casei for improving resistance to common infectious diseases
SE533778C2 (sv) * 2009-05-14 2011-01-11 Probi Ab Probiotisk fruktdryck
US20100311686A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Kasper Lloyd H Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis
WO2011059332A2 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Stichting Top Institute Food And Nutrition Improved immunomodulation by probiotics
KR101629525B1 (ko) * 2010-01-11 2016-06-13 이화여자대학교 산학협력단 발효식품에서 유래된 세포밖 소포체를 포함하는 조성물 및 이의 용도
CN102905712B (zh) * 2010-01-28 2015-12-16 Ab－生物学有限公司 用于治疗肠炎的益生菌组合物
JP6027961B2 (ja) 2010-04-07 2016-11-16 シェン, ユエSHEN, Yue 粘膜へ化合物を送るための媒体、それに関連する組成物、方法、及びシステム
JP2013530949A (ja) 2010-05-20 2013-08-01 エル ラウンド ジューン 抗原特異的Ｔｒｅｇ並びに関連する組成物、方法及びシステム
CN103458904B (zh) * 2010-12-16 2016-09-28 株式会社明治 格氏乳杆菌的菌体级分在制造用于减轻迟发型变态反应的组合物中的用途
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
WO2012093755A1 (ko) * 2011-01-04 2012-07-12 포항공과대학교 산학협력단 발효식품에서 유래된 세포밖 소포체를 포함하는 조성물 및 이의 용도
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
WO2012133827A1 (ja) * 2011-03-31 2012-10-04 森永乳業株式会社 新規乳酸菌、並びに新規乳酸菌を含有する医薬、飲食品、及び飼料
KR101378608B1 (ko) * 2011-04-13 2014-03-27 씨제이제일제당 (주) 바이러스 감염 억제 활성을 갖는 신규 분리한 락토바실러스 퍼멘텀 균주
KR101279852B1 (ko) * 2011-06-29 2013-07-09 주식회사 쎌바이오텍 골다공증 예방 또는 치료용 조성물
US9539281B2 (en) 2011-07-12 2017-01-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing PSA compositions, methods of isolation and methods of use thereof
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2013099883A1 (ja) * 2011-12-28 2013-07-04 株式会社山田養蜂場本社 IgA産生促進作用を有する新規乳酸菌及びその用途
JP6028962B2 (ja) * 2012-02-16 2016-11-24 国立大学法人金沢大学 ウイルス感染予防乳酸菌組成物及びウイルス感染予防乳酸発酵食品
JP5995593B2 (ja) * 2012-08-02 2016-09-21 丸善製薬株式会社 抗炎症剤
WO2014038929A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 N.V. Nutricia Probiotics for producing antiviral factors
FR2997960B1 (fr) * 2012-11-09 2016-08-05 Inst Nat De La Rech Agronomique (Inra) Nouvelle souche bacterienne de lactobacillus plantarum et utilisation de cette souche
EP2923704B1 (en) 2012-11-16 2024-03-20 Asahi Group Holdings, Ltd. Stress-induced bowel disorder-relieving agent comprising specific lactobacillus gasseri strain or treatment product thereof
JP6103675B2 (ja) * 2013-04-03 2017-03-29 プロビ アーベ 骨粗鬆症の治療または予防に使用するプロバイオティクス菌株
CA2911826C (en) 2013-05-10 2022-08-23 California Institute Of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
KR101614262B1 (ko) * 2013-07-12 2016-04-20 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 신규 유산균, 그리고 신규 유산균을 함유하는 의약, 음식품 및 사료
TWI505831B (zh) * 2013-11-15 2015-11-01 Genmont Biotech Inc 用於治療微小核糖核酸病毒感染的益生菌組合物及其用途
TWI505832B (zh) 2014-02-21 2015-11-01 Genmont Biotech Inc 乳酸菌、其組合物與彼等於治療自體免疫疾病暨其倂發症之用途
KR101644595B1 (ko) * 2014-07-11 2016-08-03 한국식품연구원 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei)를 유효성분으로 포함하는 Ｔｈ1-매개 면역 질환 또는 Ｔｈ2-매개 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2016201342A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 California Institute Of Technology Sepsis treatment and related compositions methods and systems
JP6918365B2 (ja) 2015-08-19 2021-08-11 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 脂質化ｐｓａ組成物および方法
KR101749222B1 (ko) * 2016-01-04 2017-06-21 주식회사 카브 젖산균을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 예방 및 치료용 조성물
NZ744342A (en) * 2016-01-19 2022-11-25 Symrise Ag Probiotics for use as anti-inflammatory agents in the oral cavity
EP3196318A1 (en) 2016-01-19 2017-07-26 Symrise AG Probiotics for altering the composition of oral biofilms
GB201600975D0 (en) 2016-01-19 2016-03-02 Probi Ab Novel strain of probiotic bacteria and compositions and uses thereof
EP3222282A1 (en) 2016-03-21 2017-09-27 Bionou Research, S.L. Use of probiotics in the treatment and/or prevention of psoriasis
US11491181B2 (en) 2016-07-15 2022-11-08 President And Fellows Of Harvard College Glycolipid compositions and methods of use
CN106562462A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 覃贤强 一种富硒保健汤圆及其制备方法
EP3568144B1 (en) * 2017-01-12 2024-05-08 Probi Ab Probiotic compositions and uses thereof
EP3351259A1 (en) 2017-01-18 2018-07-25 Symrise AG Probiotics for aggregation with disease-associated species in the oral cavity
CA3052134C (en) * 2017-01-31 2023-01-03 University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University Novel lactic acid bacteria and use thereof
EP3578637A4 (en) * 2017-01-31 2020-12-16 University - Industry Cooperation Group of Kyung Hee University NEW LACTIC BACTERIA AND THEIR USE
GB201709763D0 (en) * 2017-06-19 2017-08-02 Probi Ab Biological materials and methods
JP6942030B2 (ja) * 2017-11-02 2021-09-29 株式会社ヤクルト本社 抗アレルギー剤感受性判定マーカー
MY202164A (en) 2018-05-09 2024-04-09 Kobiolabs Inc Lactobacillus paracasei strain and use thereof
KR102138834B1 (ko) 2018-05-23 2020-07-29 주식회사 고바이오랩 락토바실러스 가세리 kbl697 균주 및 그 용도
AU2019289515B2 (en) * 2018-06-18 2025-07-24 Probi Ab Probiotic compositions and uses thereof
KR102770563B1 (ko) * 2018-06-18 2025-02-21 프로비 에이비 락토바실러스 플란타룸 조성물 및 이의 용도
WO2020001747A1 (en) * 2018-06-26 2020-01-02 Symrise Ag Lactobacillus plantarum for skin care
WO2020084051A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Novozymes A/S Probiotic supplement for metabolic health comprising lactobacillus
US11058634B2 (en) 2018-11-19 2021-07-13 Steven J. Edwards Adherent oral pharmabiotic delivery strip
WO2020118576A1 (zh) * 2018-12-12 2020-06-18 生合生物科技股份有限公司 胚芽乳酸杆菌twk10在制备抗运动后发炎或降体脂组合物的用途
GB201905386D0 (en) * 2019-04-16 2019-05-29 Probi Ab Probiotic compositions and uses thereof
IT201900013740A1 (it) * 2019-08-01 2021-02-01 Nutrilinea S R L Composition comprising S-adenosyl-L-methionine and a probiotic for use to treat depression
JP7195714B2 (ja) * 2020-10-19 2022-12-26 曽根ファーム株式会社 炎症性腸疾患用組成物
CN111035663B (zh) * 2020-01-17 2023-07-14 广州医科大学附属口腔医院（广州医科大学羊城医院） 酸鱼乳杆菌10851在制备治疗多发性硬化的药物中的应用
IT202000007675A1 (it) * 2020-04-09 2021-10-09 Sofar Spa Ivermectina e sue composizioni per uso nel trattamento di infezioni da coronavirus principalmente a carico dell’apparato respiratorio
JPWO2021241728A1 (pt) 2020-05-29 2021-12-02
EP4161558A4 (en) * 2020-06-06 2024-06-19 Quorum Innovations, LLC Materials and methods for inhibiting a viral infection, including a coronavirus infection
KR20220091427A (ko) 2020-12-23 2022-06-30 주식회사 리스큐어바이오사이언시스 락토바실러스 사케아이 유래 세포밖 소포체를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물
JP7594980B2 (ja) * 2021-06-22 2024-12-05 株式会社ヤクルト本社 単純ヘルペスウイルスの再活性化抑制用組成物
CN114085798B (zh) * 2021-12-28 2023-10-31 杭州普元生物技术有限公司 一种植物乳杆菌及其在预防和/或治疗疾病中的应用
CN114317343A (zh) * 2021-12-28 2022-04-12 杭州普元生物技术有限公司 一种植物乳杆菌及其在预防和/或治疗中枢神经系统疾病中的应用
CN116270763A (zh) * 2023-04-04 2023-06-23 广东南芯医疗科技有限公司 发酵乳杆菌e15在制备预防或治疗肠道炎症药物中的应用
CN120988947A (zh) * 2025-10-23 2025-11-21 中科宜康（北京）生物科技有限公司 一种副干酪乳杆菌zk-35及其应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983163A (en) * 1981-10-09 1991-01-08 Science Research Center, Inc. Method, compositions and articles for prevention and treatment of herpes simplex virus infections
JPH092959A (ja) * 1995-06-16 1997-01-07 Yakult Honsha Co Ltd ＩｇＥ抗体産生抑制剤および抗アレルギー剤
JP4064481B2 (ja) 1996-10-11 2008-03-19 ハウスウェルネスフーズ株式会社 免疫賦活剤
JP4163276B2 (ja) * 1998-02-05 2008-10-08 独立行政法人理化学研究所 機能性組成物
US6830750B1 (en) * 1998-10-01 2004-12-14 Probi Ab Reduction of oxidative stress factors with Lactobacillus plantarum
EP1020123A1 (en) * 1999-01-18 2000-07-19 Sitia-Yomo S.p.A. Beverages containing live lactic bacteria
IL145080A0 (en) * 1999-03-11 2002-06-30 Nestle Sa Lactobacillus strains capable of preventing diarrhoea caused by pathogenic bacteria and rotaviruses
EP1034787A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-13 Société des Produits Nestlé S.A. Lactobacillus strains preventing diarrhea caused by pathogenic bacteria
IT1306716B1 (it) 1999-06-21 2001-10-02 Mendes S U R L Associazione di batteri lattici e suo uso per la prevenzione e/o iltrattamento terapeutico di infezioni e di stati infiammatori.
EP1084709A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-21 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno Oral recombinant lactobacilli vaccines
US6696057B1 (en) * 1999-09-22 2004-02-24 Lacpro Industries, Inc. Composition and method for treatment of gastrointestinal disorders and hyperlipidemia
SE0003045D0 (sv) * 2000-08-29 2000-08-29 Probi Ab New method
SE0003100D0 (sv) 2000-09-01 2000-09-01 Probi Ab New strains
FI109602B (fi) * 2001-01-25 2002-09-13 Valio Oy Probioottiyhdistelmä
MXPA04001999A (es) 2001-09-05 2004-07-16 Vsl Pharmaceuticals Inc Bacterias de acido lactico que comprende dinucleotidos de citosina-guanina no metilados para usarse en terapia.
RU2223774C2 (ru) * 2002-04-11 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "Партнер" Способ коррекции дисбиотических расстройств у детей раннего возраста с диареями
US20040022775A1 (en) * 2002-04-15 2004-02-05 Gregor Reid Methods of treating viral infections in mammals
RU2247148C2 (ru) * 2002-05-28 2005-02-27 Пименов Евгений Васильевич Штамм бактерий lactobacillus plantarum p4, штамм бактерий lactobacillus buchneri p0 и препарат-пробиотик на их основе для коррекции дисбактериозов различной этиологии у людей и животных
US20040002275A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Niranjan Thakore Fabric reinforced rubber product
JP4034632B2 (ja) * 2002-10-01 2008-01-16 ハウスウェルネスフーズ株式会社 乳酸菌含有炊飯用組成物
SE526711C2 (sv) * 2003-01-31 2005-10-25 Probi Ab Nya stammar av Bifidobacterium med förmåga att överleva i magtarmkanalen och producera glutamin in vivo, samt kompositioner och användningar därav
WO2004076615A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Bioneer A/S Immunomodulating probiotic compounds
SE527555C2 (sv) * 2003-04-04 2006-04-11 Probi Ab Anti-inflammatorisk komposition innehållande tannasproducerande Lactobacillusstammar
NZ544116A (en) * 2003-05-22 2008-03-28 Synbiotics Ab A probiotic composition comprising at least two lactic acid bacterial strains which are able to colonise the gastrointestinal tracts in combination with having intestinal survival property, intestinal binding property, an infection protection property and a fiber fermenting property
AU2003247193A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-04 M.D.Lab Corp. Acid tolerant probiotic lactobacillus plantarum probio-38 that can suppress the growth of pathogenic microorganism and tge coronavirus
DE602004030922D1 (de) * 2003-08-21 2011-02-17 Otsuka Pharma Co Ltd Milchsäurebakterien mit mucosa-immunpotenzierungseffekt
RU2258524C2 (ru) * 2003-10-23 2005-08-20 Закрытое акционерное общество "Партнер" Композиция для лечения острых респираторных заболеваний hib-этиологии у детей и способ лечения
SE0400355D0 (sv) * 2004-02-17 2004-02-17 Synbiotics Ab New synbiotec use
SE528382C2 (sv) * 2004-10-05 2006-10-31 Probi Ab Probiotiska lactobacillusstammar för förbättrad vaginal hälsa
BRPI0516681A (pt) * 2004-11-25 2008-09-16 Unilever Nv sistema de entrega de anticorpos ao trato gastrointestinal, vetor de expressão, microorganismos transformados, método de entrega de anticorpos, imunoglobulinas de cadeia pesada e seu uso, produto alimentìcio e seu método de fabricação e utensìlio de distribuição

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Özdemir The role of probiotics in atopic dermatitis prevention and therapy

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