BRPI0617086A2

BRPI0617086A2 - cimento composto substituto de enxerto ósseo e artigos dele originados

Info

Publication number: BRPI0617086A2
Application number: BRPI0617086-2A
Authority: BR
Inventors: Jon Moseley; Michael E Carroll; Jonathan D Mccanless
Original assignee: Wright Medical Tech Inc
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2011-07-12
Also published as: US20070128248A1; AU2006287478A1; AU2006287478B2; US20100249794A1; CN103349793B; KR101270876B1; US7754246B2; CA2619469C; WO2007030616A3; EP1933892A2; BRPI0617086B1; KR20080043332A; ES2402651T3; US8685464B2; CA2619469A1; EP1933892B1; BRPI0617086B8; CN103349793A; DK1933892T3; WO2007030616A2

Abstract

<B>CIMENTO COMPOSTO SUBSTITUTO DE ENXERTO óSSEO E ARTIGOS DELE ORIGINADOS<D>A invenção provê uma composição particulada adaptada para a formação de um cimento substituto de enxerto ósseo após a mistura com uma solução aquosa, incluindo i) um pó de sulfato de cálcio hemiidratado tendo uma distribuição bimodal de partículas e dimensão média de partículas de cerca de 5 a cerca de 20 mícrons, onde o sulfato de cálcio hemiidratado está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso com base no peso total de composição particulada; ii) um pó de fosfato monocálcico monoidratado; e iii) um pó de fosfato <225>tricálcico tendo uma dimensão média de partículas inferior a cerca de 20 mícrons. Também são providos um cimento substituto de enxerto ósseos daí originado, um kit substituto de enxerto ósseo compreendendo a composição particulada, métodos de fabricação e uso da composição particulada, e artigos feitos a partir do cimento substituto de enxerto ósseo.

Description

"CIMENTO COMPOSTO SUBSTITUTO DE ENXERTO ÓSSEO E ARTIGOS DELE ORIGINADOS"

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção é direcionada a uma composição particulada, adaptada para a formação de um cimento substituto de enxerto ósseo após a mistura em uma solução aquosa um cimento substituto de enxerto ósseo daí produzido, um kit substituto de enxerto ósseo compreendendo uma composição particulada, métodos para a fabricação e uso da composição particulada, e artigos produzidos a partir do cimento substituto de enxerto ósseo.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

Defeitos aparecem na estrutura óssea em várias circunstâncias, como por um trauma, doença e cirurgia. Existe a necessidade de um reparo efetivo dos defeitos ósseos em vários campos cirúrgicos, incluindo o maxilo-cranio-facial, periodôntico, e ortopédico. Vários materiais naturais e sintéticos e composições têm sido usados para estimular a cura no local de um defeito ósseo. Como com as composições usadas para reparar outros tipos de tecidos, as propriedades biológicas e mecânicas de um material para o reparo ósseo são críticas na determinação da efetividade e da adequabilidade do material em qualquer aplicação em particular.

Depois do sangue, os ossos são o segundo material mais comumente transplantado. O osso esponjoso autólogo tem há muito sido considerado o material mais eficaz para reparos ósseos, por ser tanto osteoindutivo como não imunogênico. Entretanto, não existem disponíveis quantidades adequadas de osso esponjoso autólogo em todas as circunstâncias, e a morbidez e o trauma do local do doador são sérias desvantagens dessa abordagem. 0 uso dealoenxerto de ossos evita o problema da criação de um segundo local cirúrgico no paciente, mas padece de determinadas desvantagens próprias. Por exemplo, o aloenxerto ósseo tem tipicamente uma menor capacidade osteogênica que o osso de autoenxerto, uma maior taxa de reabsorção, cria menor revascularização no local do defeito ósseo, e resulta tipicamente em uma maior resposta imunogênica. A transferência de determinadas doenças é também um perigo quando se usam aloenxertos.

Para evitar os problemas associados ao osso de autoenxerto e de aloenxerto, tem sido feita considerável pesquisa na área de materiais sintéticos substitutos de ossos que podem ser usados em lugar do osso natural. Por exemplo, têm sido propostas várias composições e materiais, que compreendem uma matriz de osso desmineralizado, de fosfato de cálcio e de sulfato de cálcio.

Os cimentos que compreendem o sulfato de cálciopossuem um longo histórico de uso de substitutos de enxertos ósseos. Os modernos cimentos de sulfato de cálcio de classificação cirúrgica oferecem alta resistência inicial, boas propriedades de manuseio e são consistentemente substituídos por ossos em várias aplicações. Entretanto, os cimentos de sulfato de cálcio são caracterizados pela reabsorção relativamente rápida pelo corpo, o que pode ser indesejável para determinadas aplicações.

A hidroxiapatita é um dos fosfatos de cálcio mais comumente usados para materiais de enxertos ósseos. Sua estrutura é similar à fase mineral do osso e demonstra excelente biocompatibilidade. Entretanto, a hidroxiapatita tem um índice de reabsorção extremamente baixo, que pode ser inadequado para determinadas aplicações. Também têm sido usados na técnica outrosmateriais de sulfato de cálcio, como o fosfato β-tricálcico, que possui um índice de reabsorção mais rápido que o da hidroxiapatita, porém, menor resistência mecânica. Foram tentados determinados materiais de fosfato de cálcio para fixação in si tu, como misturas de fosfato tetracâlcio e de fosfato dicálcico anidro ou diidratado, que reagem para formar a hidroxiapatita quando misturados a uma solução aquosa.

Os materiais sintéticos para reparos ósseos atualmente disponíveis não apresentam as características funcionais ideais para todas as aplicações de enxertos ósseos. Como acima notado, algumas composições demonstram um índice de reabsorção muito lento ou muito rápido. Além disso, muitos cimentos para enxertos ósseos são difíceis de implantar porque não conseguem fixar ou não podem ser injetados. Outras desvantagens são a resistência inadequada e a dificuldade para a adição de substâncias biologicamente ativas para a liberação controlada. Por essas razões, resta a necessidade da existência na técnica de composições de cimento de enxertos ósseos que combinem um índice de reabsorção desejável com alta resistência mecânica, facilidade de manuseio e osteocondutividade.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê uma composição particulada adaptada para a formação de um cimento substituto de enxerto ósseo após a mistura com uma solução aquosa, assim como de um cimento substituto de enxerto ósseo endurecido dele proveniente. A invenção também se refere a kits compreendendo a composição particulada e métodos para a fabricação e o uso da composição. A composição particulada da invenção compreende um póde sulfato de cálcio hemiidratado, em combinação com uma mistura de fosfato de cálcio formadora de brushita. Após a mistura da composição particulada com uma solução de mistura aquosa, forma-se um cimento bifásico endurecido que compreende brushita e sulfato de cálcio diidratado. 0 sulfato de cálcio diidratado proporciona uma boa resistência mecânica e, devido à seu índice de reabsorção relativamente rápido, é rapidamente substituído pelo tecido ósseo no cimento resultante, enquanto a brushita serve para reduzir o índice de reabsorção geral do cimento, quando comparada a uma composição de cimento que compreende somente o sulfato de cálcio diidratado. Algumas configurações do cimento substituto ósseo da invenção demonstram alta resistência mecânica, como uma alta resistência à compressão e resistência diametral à tração, que fixadas em uma composição endurecida por um determinado período de tempo facilitam o desenvolvimento de ossos de alta qualidade no local do defeito ósseo, e demonstram características aceitáveis de manuseio.

Em um aspecto, a invenção provê uma composição particulada que compreende uma mistura de pó de sulfato de cálcio hemiidratado, tendo distribuição bimodal de partículas e dimensões medianas de partículas de cerca de 5 a 20 mícrons, e uma composição de fosfato de cálcio formadora de brushita. A mistura de fosfato de cálcio formadora de brushita compreende um pó de fosfato monocálcico monoidratado e um pó de fosfato β-tricálcico.

O pó de fosfato β-tricálcico tem dimensão média de partículas inferior a cerca de 20 mícrons. 0 pó de sulfato de cálcio hemiidratado está presente em concentração de pelo menos cerca de 50 por cento em peso no peso total da composição particulada, maispreferivelmente pelo menos cerca de 70 por cento em peso e mais preferivelmente pelo menos cerca de 75 por cento em peso. A composição de fosfato de cálcio formadora de brushita está tipicamente presente em uma concentração de cerca de 3 a cerca de 30 por cento em peso com base no peso total da composição particulada.

A porção de pó de fosfato β-tricálcico da composição particulada tem, de preferência, uma distribuição bimodal de dimensões de partículas caracterizada por cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 2,0 a cerca de 6,0 mícrons e cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 40 a cerca de 70 mícrons com base no volume total do pó de fosfato β-tricálcico. Em outra configuração, a distribuição bimodal de dimensões de partículas compreende cerca de 50 a cerca de 65 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 4,0 a cerca de 5,5 mícrons e cerca de 35 a cerca de 50 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 60 a cerca de 70 mícrons com base no volume total do pó de fosfato β-tricálcico.

A porção de sulfato de cálcio hemiidratado dacomposição particulada compreende, de preferência, sulfato a-cálcio hemiidratado, e a distribuição bimodal de partículas compreende, de preferência, cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 mícrons, e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 20 a cerca de 3 0 mícrons, com base no volume total de pó de sulfato de cálcio hemiidratado.

A mistura da composição particulada pode aindacompreender grânulos de fosfato β-tricálcico com uma dimensão média de partículas de pelo menos cerca de 75 mícrons, como cerca de 75 a cerca de 1.000 mícrons. Os grânulos de fosfato β-tricálcico estão tipicamente presentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso com base no peso total da composição particulada, e mais preferivelmente em uma concentração de até cerca de 12 por cento em peso.

A composição particulada pode ainda compreender aditivos, como um acelerador adaptado para acelerar a conversão de sulfato de cálcio hemiidratado em sulfato de cálcio diidratado. Um exemplo de um acelerador são partículas de sulfato de cálcio diidratado revestido com sacarose. Além disso, a composição pode compreender um agente biologicamente ativo, como lascas de osso poroso, fatores de crescimento, antibióticos, pesticidas, agentes quimioterapêuticos, antivirais, analgésicos, agentesantiinflamatórios e materiais osteoindutivos ou osteocondutivos. A matriz de osso desmineralizado é um agente ativo biologicamente preferido.

Em uma configuração, a composição particulada da invenção se transforma em uma massa endurecida após a mistura com uma solução aquosa em cerca de 3 a cerca de 25 minutos. Assim, em um outro aspecto da invenção, é provido um cimento substituto de enxerto ósseo, o cimento compreendendo a pasta formada pela mistura da composição particulada da invenção com uma solução aquosa. 0 cimento substituto de enxerto ósseo pode compreender grânulos de fosfato β-tricálcico (se estiverem presentes) e um produto de reação formado pela mistura de uma composição particulada da invenção com uma solução aquosa, o produto dereação compreendendo sulfato de cálcio diidratado e brushita. O cimento substituto de enxerto ósseo pode ser fundido em forma predeterminada, como em grãos, grânulos, cunhas, blocos e discos, moldado em uma forma desejada no momento da aplicação, ou simplesmente injetado, ou colocado no local do defeito ósseo sem moldagem ou configuração prévia. O cimento da invenção também pode ser incorporado em vários dispositivos de implantes ortopédicos, sendo tipicamente aplicado sob a forma de revestimentos externos ou como material de preenchimento em camadas externas porosas como em dispositivos para facilitarem o crescimento interno ósseo na área do dispositivo implantado.

O cimento substituto de enxerto ósseo endurecido exibe, de preferência, determinadas características de resistência mecânica, como resistência diametral à tração de pelo menos cerca 15 de 4 MPa após curar por uma hora em ar ambiente, depois da mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais preferivelmente resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 5 MPa, mais pref erivelmente pelo menos cerca de 6 MPa. Além disso, as configurações preferidas do cimento substituto de enxerto ósseo exibem uma resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 8 MPa após curar por 24 horas em ar ambiente após a mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais preferivelmente uma resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 9 MPa após curar por 24 horas, e mais pref erivelmente pelo menos cerca de 10 MPa.

As configurações preferidas do cimento substituto de enxerto ósseo também exibem um alto nível de resistência à compressão, como uma resistência à compressão de pelo menos cercade 15 MPa após curar por uma hora em ar ambiente após a mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais preferivelmente uma resistência à compressão de pelo menos cerca de 40 MPa. Também, as configurações preferidas do cimento substituto de enxerto ósseo exibirão uma resistência à compressão de pelo menos cerca de 50 MPa após curar por 24 horas em ar ambiente após a mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais preferivelmente uma resistência à compressão de pelo menos cerca de 80 MPa.

As configurações preferidas do cimento substitutode enxerto ósseo também exibem um índice médio de dissolução, expresso como porcentagem média de perda de peso diária, que é pelo menos cerca de 25% mais baixa do que o índice médio de dissolução de um cimento formado usando uma composição particulada que consiste de sulfato de cálcio, o índice médio de dissolução medido pela imersão de um grão de 4,8 mm de diâmetro externo, tendo um comprimento de 3,3 mm em água destilada a 37°C. Mais preferivelmente, o índice médio de dissolução é de pelo menos cerca de 30% menor ou pelo menos cerca de 35% menor.

Em ainda um outro aspecto, a presente invençãoprovê um kit substituto de enxerto ósseo, compreendendo pelo menos um recipiente que contém a composição particulada de acordo com a invenção, um recipiente separado contendo uma solução aquosa estéril, e um conjunto de instruções documentadas descrevendo um método para o uso do kit. O kit substituto de enxerto ósseo pode ainda compreender um equipamento de mistura para misturar a solução aquosa com a composição particulada, e um dispositivo para a colocação do cimento substituto de enxerto ósseo no local dodefeito ósseo, como um dispositivo para injeções (ex., uma seringa).

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um método para tratar um defeito ósseo. 0 método compreende a aplicação do cimento substituto de enxerto ósseo supramencionado no local do defeito ósseo. Como observado acima, o cimento substituto de enxerto ósseo pode ser colocado sob a forma moldada pré-fundida, moldada imediatamente antes da administração sob a forma desejada com base no tamanho e formato do defeito ósseo, ou administrada usando um dispositivo de injeção ou outros meios para a colocação da composição diretamente no defeito ósseo, sem prévia modelagem.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um método para a formação da composição particulada da invenção. 0 método compreende tipicamente a mistura ou a agitação de cada componente do pó ou grânulo da composição particulada, de maneira a formar uma mistura homogênea. Assim, em uma configuração, o método para a formação da composição particulada compreende misturar o pó de fosfato β-tricálcico, o pó de sulfato de cálcio hemiidratado (que pode ser opcionalmente acelerado pela adição de um acelerador, como acima notado), o pó de fosfato monocálcico monoidratado e os grânulos de fosfato β-tricálcico (se existirem). A mistura dos vários componentes em pó ou em grânulos ocorre, de preferência, imediatamente antes da mistura da composição particulada com a solução aquosa.

A solução aquosa misturada à composição particulada para fazer a presa do cimento, compreende preferivelmente água estéril, e pode incluir pelo menos um ácidocarboxílico. Por exemplo, o ácido carboxílico pode ser o ácido glicólico ou outros ácidos hidroxicarboxílicos. De preferência, o ácido é neutralizado até um pH neutro de aproximadamente 6,5-7,5.

Em um outro aspecto da invenção, são providos métodos, composições e kits para o aperfeiçoamento da estabilidade de armazenagem dos componentes da composição substituta de enxerto ósseo da invenção. Em uma configuração, os materiais de fosfato de cálcio formadores de brushita (isto é, pó de fosfato β-tricálcico e pó de fosfato monocálcico monoidratado) ou estão armazenados separadamente antes da preparação do cimento substituto de enxerto ósseo (ex., colocados em recipientes separados em um kit) ou hermeticamente embalados em ambiente completamente seco para evitar a reação dos dois compostos de fosfato de cálcio. Em uma outra configuração, o componente orgânico do ácido carboxílico comentado acima em relação à solução de mistura aquosa é embalado como um pó cristalino (ex., sob a forma de sal neutralizado, como um sal de metal alcalino) com os componentes particulados remanescentes do kit, ao invés de em solução. 0 uso do componente ácido sob a forma de pó evita a degradação do ácido após a esterilização da composição por radiação gama, o que pode levar a aumentos indesejáveis no tempo de presa do cimento substituto de enxerto ósseo da invenção.

Assim, em uma configuração, a invenção provê um método para o aperfeiçoamento da estabilidade de armazenagem de um kit compreendendo a composição particulada e uma solução aquosa adaptada para a formação de um cimento substituto de enxerto ósseo após a mistura, em que o kit inclui pós de fosfato de cálcio reativos para formarem brushita na presença de água e um ácidocarboxílico, o método compreendendo: i) embalagem de um pó de fosfato monocálcico monoidratado e um pó de fosfato β-tricálcico em recipientes separados do kit; e ii) embalagem do ácido carboxílico no kit, seja sob a forma de um pó cristalino ou dissolvido na solução aquosa, com a provisão de que quando o ácido carboxílico for dissolvido na solução aquosa, é adicionado à solução após a esterilização de radiação da solução aquosa.O kit pode ainda compreender pó de sulfato de cálcio hemiidratado, e o método pode ainda compreender a embalagem do pó de sulfato de cálcio hemiidratado em um recipiente separado, ou em mistura com o pó de fosfato monocálcico monoidratado e o pó de fosfato β-tricálcico ou ambos. O método ainda compreende tipicamente a irradiação dos componentes do kit com radiação gama para esterilização.

Os sais neutralizados exemplares dos ácidoscarboxílicos que podem ser utilizados como o pó de ácido carboxílico incluem o glicolato de sódio, o glicolato de potássio, o lactato de sódio e o lactato de potássio. O pó cristalino do ácido carboxílico é embalado tipicamente em separado em um recipiente ou embalado no recipiente que contém o pó de fosfato monocálcico monoidratado ou no recipiente que contém o pó de fosfato β-tricálcico.

Em uma outra configuração da invenção, é provido um kit substituto de enxerto ósseo, compreendendo: i) um primeiro recipiente que contém um pó de fosfato monocálcico monoidratado; ii) um segundo recipiente que contém um pó de fosfato β-tricálcico; iii) um pó de sulfato de cálcio hemiidratado contido em um recipiente separado ou misturado com o pó de fosfatomonocálcico monoidratado e o pó de fosfato β-tricálcico ou ambos; iv) uma solução aquosa contida em um recipiente separado; e v) um ácido carboxílico dissolvido na solução aquosa ou presente sob a forma de um pó cristalino, o ácido carboxílico pó cristalino estando contido em um recipiente separado ou misturado com qualquer um ou mais de um pó de fosfato monocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado, com a provisão de que quando o ácido carboxílico é dissolvido na solução aquosa, é adicionado à solução após a esterilização por radiação da solução aquosa. Em determinadas configurações, o ácido carboxílico pó cristalino está contido em um recipiente separado, de maneira que o ácido carboxílico pó cristalino pode ser reconstituído pela mistura com a solução aquosa antes da mistura da solução aquosa com um ou mais pós de fosfato monocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado.

O pó de sulfato de cálcio hemiidratado pode ainda incluir, na mistura, um acelerador adaptado para acelerar a conversão do sulfato de cálcio hemiidratado ao sulfato de cálcio diidratado. Além disso, o kit pode ainda incluir grânulos de fosfato β-tricálcico em um recipiente separado ou em mistura com um ou mais pós de fosfato monocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado. Também pode ser incluído um agente biologicamente ativo ao kit e contido em um recipiente separado ou misturado com qualquer um ou mais pós de fosfato monocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado.

Em ainda uma outra configuração, é provido um kitsubstituto de enxerto ósseo, compreendendo: i) um primeiro recipiente contendo um pó de fosfato monocálcico monoidratado; ii) um segundo recipiente contendo um pó de fosfato β-tricálcico com uma dimensão média de partículas inferior a cerca de 20 mícrons;

iii) um pó de sulfato α-cálcio hemiidratado contido em um recipiente separado ou misturado com o pó de fosfato β-tricálcico no segundo recipiente, o pó de sulfato α-cálcio hemiidratado tendo uma distribuição bimodal de partículas e uma dimensão média de partículas de cerca de 5 a cerca de 2 0 mícrons; iv) uma solução aquosa contida em um recipiente separado; v) um ácido carboxílico sob a forma de um pó cristalino, o ácido carboxílico pó cristalino estando contido em um recipiente separado, onde o ácido carboxílico está sob a forma de um sal de metal alcalino neutralizado; vi) um acelerador adaptado para acelerar a conversão do sulfato de cálcio hemiidratado em sulfato de cálcio diidratado na mistura com o pó de sulfato α-cálcio hemiidratado; e vii) grânulos de fosfato β-tricálcico em um recipiente separado ou na mistura com o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado, ou ambos, onde os grânulos têm uma dimensão média de partículas de pelo menos cerca de 75 mícrons.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Tendo assim descrito a invenção em termos gerais, será agora feita referência aos desenhos de acompanhamento, onde:

A Fig. 1 ilustra graficamente o conceito de uma plotagem de distribuição bimodal de dimensões de partículas com base na difração a laser de alta resolução;

As Figs. 2a, 2b e 2c mostram várias vistas de um molde de corpo de prova exemplar de resistência diametral àtração;

A Fig. 3 ilustra graficamente uma comparação de resistência diametral à tração de um cimento de enxerto ósseo de acordo com a invenção e um cimento de sulfato de cálcio comercial;

A Fig. 4 ilustra graficamente as propriedades dedissolução in vitro de dois cimentos de enxerto ósseo de acordo com a invenção quando comparados a um cimento de sulfato de cálcio comercial; e

A Fig. 5 ilustra graficamente as curvas de titulação das soluções feitas usando ácido glicólico cristalino não irradiado e gama irradiado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As presentes invenções serão doravante descritas mais completamente com referência aos desenhos de acompanhamento.

A invenção pode ser configurada sob muitas formas diferentes e não deve ser imaginada como limitada às configurações doravante mostradas na presente invenção; pelo contrário, essas configurações são fornecidas para que esta revelação satisfaça às exigências legais em vigor. Como usada nesta especificação e nas reivindicações, as formas singulares "um," "uma," e "o" incluem os plurais referentes, a menos que o contexto claramente especifique de outra maneira.

A presente invenção provê a composição particulada usada como um cimento substituto de enxerto ósseo que endurece ou prende após a mistura com uma solução aquosa. A composição particulada inclui um pó de sulfato de cálcio hemiidratado (doravante "CSH") e uma mistura de fosfato de cálcio formadora de brushita que compreende um pó de fosfato monocálcicomonoidratado (doravante "MCPM") e um pó de fosfato β-tricálcico (doravante "β-TCP").

O uso da composição particulada da presente invenção produz um cimento substituto de enxerto ósseo que compreende sulfato de cálcio diidratado (doravante "CSD"), que é o produto de reação entre CSH e água. O componente CSD do cimento confere boa resistência mecânica ao cimento, estimula o crescimento ósseo e provê um índice de reabsorção in vivo relativamente rápido, de maneira que é criada rapidamente uma estrutura porosa no cimento após a implantação. Assim, o componente CSD do cimento pode ser rapidamente substituída pelo crescimento tissular interno do osso no local do implante.

Os dois componentes de fosfato de cálcio reagem para formarem a brushita após a mistura com uma solução aquosa. A presença da brushita no cimento reduz a velocidade do índice de reabsorção do cimento substituto de enxerto ósseo quando comparado a um cimento que compreenda somente CSD. Assim, o cimento bifásico substituto de enxerto ósseo da invenção provê um índice de reabsorção dupla definido pelo componente CSD e o componente brushita.

Além de reduzir a velocidade do índice de reabsorção, as configurações da composição particulada da invenção podem prover um cimento substituto de enxerto ósseo com alta resistência mecânica, boas características de manuseio e um razoável tempo de presa. Além disso, algumas configurações do cimento substituto de enxerto ósseo da invenção são capazes de produzir ossos de alta qualidade quando usadas no tratamento de defeitos ósseos.O pó CSH usado na presente invenção tem preferivelmente uma distribuição bimodal de partículas. Como é sabido na técnica, uma distribuição bimodal de partículas se refere a uma distribuição de partículas caracterizadas por dois picos em uma plotagem de tamanhos e partículas versus a porcentagem em volume das partículas de cada tamanho. A Figura 1 ilustra uma plotagem da distribuição bimodal exemplar de dimensões de partículas. Em uma configuração preferida, a distribuição bimodal de partículas do pó CSH é caracterizada por cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 mícrons e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 20 a cerca de 3 0 mícrons, com base no volume total do pó CSH. Em ainda uma outra configuração, a distribuição bimodal de partículas compreende cerca de 40 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 mícrons e cerca de 40 a cerca de 60 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 20 a cerca de 25 mícrons. A dimensão média de partículas do pó CSH é pref erivelmente cerca de 5 a cerca de 20 mícrons, mais pref erivelmente cerca de 8 a cerca de 15 mícrons, e mais preferivelmente cerca de 10 a cerca de 15 mícrons.

Como é usada na presente, "dimensão média de partículas" se refere ao tamanho das partículas que divide a população de partículas na metade, de maneira que a metade do volume das partículas na população fique acima do tamanho mediano e metade fique abaixo. A dimensão média de partículas é medida usando a interpolação linear de dados adquiridos pelo método de difração a laser de alta resolução. Mais especificamente, o métodode difração a laser é feito com luz paralela com freqüência constante de 632,8 nanômetros e que exibe 5 milliwatts de potência. As medições de difração a laser são feitas em um conjunto detector de 32 canais. A colocação das partículas no sistema de medição é feita por meio de uma vazão de massa relativamente constante usando um meio ideal de dispersão, como um fluxo de ar, criando uma pressão medida de -3,5 bar. Uma máquina comercial para a análise de partículas por laser-difração é a unidade de dispersão OASIS (Sympatec; Clausthal-Zellerfeld, Germany) . O sistema OASIS é usado no modo seco por meio do VIBRI modelo HDD20 0 e RODOS M. O modelo VIBRI é usado com um índice de alimentação de 75% e um vão de 3,0 mm. A pressão medida de -3,5 bar é produzida por um injetor de 4 mm. Para a medição do tamanho das partículas de sulfato de cálcio hemiidratado, é preferida a lente R2 (0,25/0,45......87,5um), e para os componentes de fosfatotricálcico, é preferida a lente R4 (0,5/1,8......350um) (ambas também da Sympatec).

A composição particulada da invenção compreende preferivelmente um pó CSH em uma quantidade de pelo menos cerca de 50 por cento em peso com base no peso total da composição particulada, mais preferivelmente pelo menos cerca de 70 por cento em peso, e mais pref erivelmente pelo menos cerca de 75 por cento em peso. Em determinadas configurações, o pó CSH está presente em quantidade de pelo menos cerca de 80 por cento em peso, pelo menos cerca de 85 por cento em peso ou pelo menos cerca de 90 por cento em peso. Tipicamente, o pó CSH está presente em uma quantidade de cerca de 70 por cento em peso a cerca de 99 por cento em peso, mais preferivelmente cerca de 70 por cento em peso a cerca de 90por cento em peso.

0 CSH é preferivelmente sulfato a-cálcio hemiidratado, que é dotado de uma maior resistência mecânica quando comparado à forma beta após a presa para formar CSD. A porção CSH da composição particulada é importante para prover a resistência mecânica ao cimento substituto de enxerto ósseo resultante, assim como contribui para a capacidade de presa ou de endurecimento em um período de tempo relativamente curto. Como é conhecido na técnica, o CSH tem fórmula CaSO4-MH2O, e reage com água para formar sulfato de cálcio diidratado (CaSO4 . 2H20). Acredita-se que a presença de CSD no cimento substituto de enxerto ósseo da invenção contribui para a rápida regeneração do tecido ósseo no local do defeito ósseo.

0 pó CSH pode ser formado pela desidratação da forma diidratada por aquecimento. Dependendo do método de aquecimento, é obtida a forma alfa ou beta. As duas formas exibem diferenças morfológicas cristalográficas e de partículas. A forma preferida alfa, que tem maior densidade, é tipicamente caracterizada por cristais primários grandes, com o formato do tipo hastes hexagonais, que são compactos e bem formados com cantos vivos.

Em uma configuração preferida, o pó CSH é feito pelo processo revelado na Patente norte-americana N5 2.616.789, que está incorporada totalmente à presente por referência. 0 processo envolve a imersão de sulfato de cálcio diidratado em uma solução de água e um sal inorgânico. Os sais preferidos incluem o cloreto de magnésio, o cloreto de cálcio e o cloreto de sódio. Entretanto, podem ser usados outros sais inorgânicos, semabandonar o espírito da invenção, como o cloreto de amônio, o brometo de amônio, o iodeto de amônio, o nitrato de amônio, o sulfato de amônio, o brometo de cálcio, o iodeto de cálcio, o nitrato de cálcio, o brometo de magnésio, o iodeto de magnésio, o nitrato de magnésio, o brometo de sódio, o iodeto de sódio, o nitrato de sódio, o cloreto de potássio, o brometo de potássio, o iodeto de potássio, o nitrato de potássio, o cloreto de césio, o nitrato de césio, o sulfato de césio, o cloreto de zinco, o brometo de zinco, o iodeto de zinco, o nitrato de zinco, o sulfato de zinco, o cloreto cúprico, o brometo cúprico, o nitrato cúprico, o sulfato cúprico e suas misturas. Os sais preferidos são biocompatíveis, e todos os sais podem ser usados em suas formas anidras ou hidratadas. A referência aos sais pretende englobar tanto as formas anidras como as formas hidratadas. O sulfato de cálcio diidratado e a solução são aquecidos até substancialmente o ponto de ebulição sob pressão atmosférica, até que uma porção substancial do sulfato de cálcio diidratado seja convertida em CSH. O CSH resultante tem uma estrutura cristalina diferente do CSH produzido por outros processos hidrotérmicos e tem menor capacidade de transporte de água após moagem. Em particular, a estrutura cristalina do CSH produzido de acordo com este método é caracterizada por cristais espessos, curtos e do tipo haste.

Em uma configuração, o pó CSH ainda inclui um acelerador capaz de acelerar a conversão do CSH para a forma diidratada, fazendo assim com que o cimento substituto de enxerto ósseo daí originado prenda mais rapidamente. Apesar de não desejar envolver uma teoria de operação, acredita-se que as partículas do acelerador atuam como locais de nucleação da cristalização para aconversão do CSH em sulfato de cálcio diidratado. Os exemplos de aceleradores incluem o sulfato de cálcio diidratado, o sulfato de potássio, o sulfato de sódio ou demais sais iônicos. Um acelerador preferido são os cristais de sulfato de cálcio diidratado (disponível na U.S. Gypsum) revestido com sacarose (disponível na VWR Scientific Products). Um processo para a estabilização dos cristais diidratados por revestimento com sacarose está descrito na Patente norte-americana N- 3.573.947, ora incorporada à presente em sua totalidade por referência. 0 acelerador está tipicamente presente em uma quantidade de até cerca de 1,0 por cento em peso, com base no peso total da composição particulada. Em algumas configurações, a composição particulada inclui entre cerca de 0,001 e cerca de 0,5 por cento em peso do acelerador, mais tipicamente entre cerca de 0,01 e cerca de 0,3 por cento em peso.

Podem ser usadas misturas de dois ou mais aceleradores.

A porção de fosfato de cálcio da composição particulada da invenção compreende um pó MCPM (Ca(H2PO4)2-H2O) e um pó β-TCP (Ca3(PO4)2). Como sabido na técnica, o principal produto de reação do MCPM e da β-TCP é a brushita, por outro lado conhecida por difosfato de cálcio diidratado (CaHPO4 · 2H20) (DCPD) . Os pós formadores de brushita também podem participar de outras reações que resultariam na formação de certos fosfatos de cálcio com uma maior estabilidade termodinâmica que o DCPD, como a hidroxiapatita, o fosfato de octacálcio e similares. Uma determinada quantidade do pó β-TCP também pode permanecer não reagida no cimento.

0 pó β-TCP tem preferivelmente uma dimensão média de partículas inferior a cerca de 20 mícrons, e maispreferivelmente a dimensão média de partículas inferior a cerca de 18 mícrons, e mais preferivelmente uma dimensão média de partículas inferior a cerca de 15 mícrons. Tipicamente pó β-TCP terá uma dimensão média de partículas de cerca de 10 mícrons a cerca de 20 mícrons. O tamanho do pó β-TCP pode afetar a quantidade de brushita formada no cimento substituto de enxerto ósseo. Acredita-se que quanto menor o tamanho das partículas de β-TCP resultará em um maior índice de formação de brushita, e que, quanto maior o tamanho das partículas, menor será o índice de formação de brushita. É tipicamente preferível usar menores partículas de β-TCP para aumentar o índice de reação de formação de brushita.

A porção do pó β-TCP da composição particulada tem preferivelmente uma distribuição bimodal de dimensões de 15 partículas caracterizada por cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 2,0 a cerca de 6,0 mícrons e cerca de 3 0 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 40 a cerca de 70 mícrons, com base no volume total do pó de fosfato β-tricálcico. Em uma configuração, o pó β-TCP tem uma distribuição bimodal de dimensões de partículas caracterizada por cerca de 50 a cerca de 65 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 4,0 a cerca de 5,5 mícrons e cerca de 35 a cerca de 50 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 60 a cerca de 70 mícrons com base no volume total do pó de fosfato β-tricálcico.

0 pó MCPM é relativamente solúvel em água, o que significa que o tamanho da partícula não é relativamente importante. Tipicamente, o pó MCPM terá tamanho de partículasinferior a cerca de 350 mícrons; entretanto, podem ser utilizados outros tamanhos de partículas sem abandonar o espírito da invenção. Como seria compreendido, o MCPM é a forma hidratada do monofosfato de cálcio (MCP). Como usada na presente, a referência ao MCPM deve incluir o MCP, que é simplesmente a forma anidra do MCPM que libera o mesmo número de íons de cálcio e de ácido fosfórico na solução. Entretanto, se o MCP for usado no lugar do MCPM, a quantidade de água usada para formar o cimento substituto de enxerto ósseo deveria ser aumentada para compensar a molécula de água faltante do MCP (caso se desejar produzir exatamente o mesmo produto de dissolução formado ao usar o MCPM).

Como notado acima, o componente de brushita do cimento substituto de enxerto ósseo da invenção serve para reduzir a velocidade da reabsorção in vivo do cimento substituto de enxerto ósseo quando comparada com a do cimento de sulfato de cálcio. Por sua vez, o índice de reabsorção mais lento pode permitir que o cimento substituto de enxerto ósseo proveja suporte estrutural no local do defeito ósseo por maiores períodos de tempo, o que pode ajudar no processo de cura em determinadas aplicações. Apesar de não ligado a qualquer teoria de operação em particular, acredita-se que o cimento substituto de enxerto ósseo da invenção se tornará em uma matriz altamente porosa do material de fosfato de cálcio após ser administrado in vivo devido à reabsorção relativamente rápida do componente do sulfato de cálcio da mistura. A matriz porosa remanescente do fosfato de cálcio proporciona excelente suporte para o crescimento ósseo interno durante o processo natural de cura.

A quantidade de MCPM e de pó β-TCP presentes nacomposição particulada pode variar e depende primariamente da quantidade desejada de brushita no cimento substituto de enxerto ósseo. A composição de fosfato de cálcio formadora de brushita (isto é, a quantidade combinada dos pós MCPM e β-TCP) estarão tipicamente presentes em uma concentração de cerca de 3 a cerca de 3 0 por cento em peso com base no peso total da composição particulada, mais preferivelmente cerca de a cerca de 20 por cento em peso, mais preferivelmente cerca de 15 por cento em peso. Podem ser selecionadas as quantidades relativas de MCPM e β-TCP 10 com base em suas relações equimolares e estequiométricas na reação de formação da brushita. Em uma configuração, o pó MCPM está presente em uma concentração de cerca de 3 a cerca de 7 por cento em peso, com base no peso total da composição particulada, e o β-TCP está presente em uma quantidade de cerca de 3,72 a cerca de 8,67 por cento em peso.

Foi descoberto que os pós MCPM e β-TCP podem reagir prematuramente durante a armazenagem na presença de umidade residual para formar a brushita e/ou a monetita, um análogo anidro indesejável da brushita. Dessa forma, a armazenagem dos pós de fosfato de cálcio formadores de brushita em uma mistura homogênea pode resultar na redução da quantidade de brushita produzida após a mistura da composição particulada com a solução de mistura aquosa para formar o cimento substituto de enxerto ósseo, que por sua vez pode alterar as propriedades do cimento substituto de enxerto ósseo de forma indesejável. Como resultado, em uma configuração preferida, os dois componentes do fosfato de cálcio tanto podem ser embaladas em conjunto em ambiente seco e hermeticamente vedado contra a entrada de umidade durante aarmazenagem como embaladas separadamente durante a armazenagem. Em uma configuração, os dois pós de fosfato de cálcio são embalados separadamente, podendo cada pó tanto ser embalado individualmente sem outros componentes da composição particulada da invenção ou em mistura com um ou mais dos componentes restantes (ex., o pó CSH).

Em certas configurações, a composição particulada da invenção também incluirá uma pluralidade de grânulos de β-TCP tendo uma dimensão média de partículas maior que a dimensão média de partículas do pó β-TCP. Os grânulos β-TCP têm tipicamente uma dimensão média de partículas de cerca de 75 a cerca de 1.000 mícrons, mais preferivelmente cerca de 100 a cerca de 400 mícrons, e mais preferivelmente cerca de 180 a cerca de 240 mícrons. Os grânulos servem para reduzir ainda mais o índice de reabsorção do cimento substituto de enxerto ósseo e contribuir para a formação do suporte. Os grânulos β-TCP estão tipicamente presentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso, com base no peso total da composição particulada, mais preferivelmente até cerca de 15 por cento em peso com base no peso total da composição, e mais pref erivelmente até cerca de 12 por cento em peso. Em uma configuração preferida, os grânulos β-TCP estão presentes em uma concentração de cerca de 8 a cerca de 12 por cento em peso. Os grânulos β-TCP podem prover uma terceira fase relativamente inerte no cimento final que exibe um índice de reabsorção ainda mais lento do que o da brushita formada pela reação do MCPM e do pó β-TCP. Assim, a presença dos grânulos pode alterar ainda mais o perfil de reabsorção do cimento substituto de enxerto ósseo resultante.

Tanto os grânulos β-TCP como o pó β-TCP usados napresente invenção podem se formar usando um pó β-TCP disponível no comércio como material de partida, como o pó β-TCP disponível na Plasma Biotal Ltd. (Derbyshire, UK) . Em uma configuração, os componentes β-TCP da composição particulada são formadas pela 5 primeira moagem úmida de um pó β-TCP comercial em um moinho de bolas até uma dimensão média de partículas inferior a 1,0 mícron e então drenando a borra resultante por meio de um filtro para a remoção dos produtos de moagem. Depois, o bolo sólido de β-TCP pode ser separado de quaisquer componentes líquidos restantes usando qualquer variedade de técnicas conhecidas, como a centrifugação, separação por gravidade, prensa filtro, evaporação e similares. O bolo seco é então processado por meio de uma série de peneiras para produzir dois componentes β-TCP separados, tendo diferentes dimensões médias de partículas. 0 bolo seco de β-TCP é tipicamente triturado, seja durante ou antes do peneiramento para fragmentar o bolo. Em uma configuração preferida, o sistema de peneiras produz um componente β-TCP com dimensões de partículas na faixa de cerca de 125 a cerca de 355 mícrons em um estado verde (ou seja, não disparado) e uma outro componente β-TCP com dimensões de partículas na faixa de cerca de 75 a cerca de 355 mícrons em um estado verde. Depois, os dois componentes β-TCP são sinterizadas, e assim densifiçadas por meio de tratamento térmico em um forno. Em uma configuração, o tratamento no forno envolve o aquecimento dos componentes de pó β-TCP em placa de alumina a uma temperatura cerca de 1100-1200°C por cerca de três horas. É típico ir aumentando a temperatura até a temperatura de sinterização desejada e ir reduzindo a temperatura de volta durante o período de resfriamento a uma taxa não maior que cerca de 5-6°C porminuto.

Em seguida ao processo de sinterização, os grânulos densifiçados de β-TCP com dimensão de partículas em estado verde de cerca de 125 a cerca de 355 mícrons podem ser usados como o componente granular da composição particulada. 0 componente sinterizado de β-TCP tendo sido dotada de uma dimensão de partícula em estado verde (ou seja, não disparado) cerca de 75 a cerca de 3 55 mícrons pode ser triturado seco em moinho de bolas por aproximadamente uma a quatro horas para formar o pó β-TCP, tendo uma dimensão média de partículas inferior a cerca de 20 mícrons, que pode ser então usada na composição particulada como descrito acima.

O componente aquoso que é misturado à composição particulada da invenção é selecionado para prover a composição com a desejada consistência e endurecimento ou tempo de presa. Tipicamente, a solução aquosa é fornecida em quantidade necessária para alcançar um índice de massa líquido : pó (L/P) de pelo menos cerca de 0,2, mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,21, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,23. Uma faixa do índice L/P preferido é cerca de 0,2 a cerca de 0,3, mais preferivelmente cerca de 0,2 a cerca de 0,25.

Exemplos dos componentes aquosos adequados incluem a água (ex., água estéril) e suas soluções, incluindo opcionalmente um ou mais adequados selecionadas a partir do grupo que consiste de cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, EDTA, sulfato de amônio, acetato de amônio e acetato de sódio. Em uma configuração preferida, a solução usada de mistura aquosa é uma solução salina ou umasolução salina tamponada com sulfato. Uma solução aquosa exemplar é a solução salina com 0,9% NaCl disponível na Baxter International (Deerfield, IL) e outros.

Em uma configuração, a solução aquosa ainda 5 inclui um ou mais componentes contendo ácido carboxílicos orgânicos e inorgânicos (doravante ácidos carboxílicos ou compostos de ácido carboxílico) que podem ou não conter um grupo hidroxila no carbono alfa, opcionalmente titulado com pH neutro usando uma base adequada (ex., neutralizado em um pH cerca de 6,5 a cerca de 7,5 usando uma base metálica alcalina como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) , que pode alterar a demanda de água, a capacidade de fluidez e/ou a viscosidade da composição de cimento substituto de enxerto ósseo após a mistura. Os ácidos carboxílicos exemplares incluem o ácido glicólico e o ácido lático. Os ácidos carboxílicos preferidos têm um único grupo ácido carboxílico, a partir de 1 a cerca de 10 átomos de carbonos totais (ex. , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, incluindo o carbono carbonila), e 0-5 grupos hidroxila (ex., 0, 1, 2, 3, 4 ou 5) ligados à cadeia de carbono. Em uma configuração, a solução de mistura é uma solução 0,6M de ácido glicólico neutralizado até um pH de 7,0 usando NaOH. A referência ao composto de ácido carboxílico na presente inclui tanto as formas de ácidos como de sais livres.

Foi descoberto, como indicado no Exemplo 3, que a presença do componente ácido carboxílico na solução aquosa antes da esterilização por radiação gama pode conduzir a propriedades inconsistentes do cimento substituto de enxerto ósseo, como um "desvio" no tempo de presa do cimento, devido à degradação doácido resultante pela exposição à radiação. Assim, em uma configuração preferida, o composto de ácido carboxílico acima discutido em conexão com a solução de mistura aquosa, é embalado como um pó cristalino (ex., sob a forma de ácido ou de sal livre) com os componentes particulados remanescentes do kit, seja em mistura com uma ou mais componentes de pó ou em um recipiente separado, ao invés de em solução. 0 uso do componente ácido em forma de pó evita a degradação do ácido após a esterilização da composição com a radiação gama. De maneira alternativa, o componente ácido carboxílico é adicionado à solução aquosa após a solução ser esterilizada pela radiação, de maneira que o ácido carboxílico não fica exposto à radiação de esterilização enquanto em solução.

Em uma configuração, o ácido carboxílico para uso na invenção é neutralizado até um pH cerca de 6,5 a cerca de 7,5 em solução usando, por exemplo, uma base metálica alcalina como acima mencionada, e então isolada como um pó cristalino pela evaporação do solvente (ex., água). O pó cristalino é tipicamente isolado sob a forma de um sal, como sob uma forma de sal metálico alcalino (ex., sais de lítio, sódio ou de potássio). Exemplos de pós secos cristalinos de um ácido carboxílico, sob a forma de sal, para uso na invenção incluem o glicolato de sódio, o glicolato de potássio, o lactato de sódio e o lactato de potássio. O sal de ácido carboxílico em pó pode ser adicionado a qualquer dos demais princípios de pó que formam em conjunto a porção particulada do cimento substituto de enxerto ósseo, como o componente CSH ou quaisquer dos componentes de fosfato de cálcio. Entretanto, em certas configurações, o ácido carboxílico pulverizado é armazenadoem um recipiente separado, de maneira que possa ser reconstituído com a solução aquosa antes de misturar a solução com os componentes particulados restantes da composição.

0 cimento substituto de enxerto ósseo da invenção pode ainda incluir outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos podem ser adicionados como sólidos ou líquidos a qualquer composição particulada da invenção ou solução de mistura aquosa. Um exemplo de um aditivo para a composição de sulfato de cálcio é um plastificante projetado para alterar a consistência e o tempo de presa da composição. Este princípio plastificante pode retardar a presa das pastas de sulfato de cálcio hemiidratado, aumentando assim o tempo necessário para a composição prender após a mistura com uma solução aquosa. Os plastificadores de exemplo incluem o glicerol e outros polióis, o álcool vinílico, o ácido esteárico, o ácido hialurônico, derivados de celulose e suas misturas. As alquil celuloses são particularmente preferidas como princípio plastificador. As alquil celuloses exemplares incluem a metilidroxipropilcelulose, a metilcelulose, a etilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose, a carboximetilcelulose, acetato de butirato de celulose e suas misturas e sais.

Os aditivos de exemplo também incluem os agentes biologicamente ativos. Como usado na presente, o termo "agente biologicamente ativo" é direcionado a qualquer agente, droga, composto, composição de matéria ou mistura que proporcione algum efeito farmacológico que possa ser demonstrado in vivo ou in vitro. Exemplos de agentes biologicamente ativos incluem, entre outros, peptídeos, proteínas, enzimas, medicamentos com moléculaspequenas, corantes, lipídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, polinucleoídeos, ácidos nucléicos, células, vírus, lipossomos, micropartículas e micelas. Incluem agentes que produzem um efeito localizado ou sistêmico no paciente.

As classes particularmente preferidas de agentesbiologicamente ativos incluem materiais osteoindutivos ou osteocondutivos, antibióticos, agentes quimioterapêuticos, pesticidas (ex., agentes antifúngicos e agentes antiparasíticos), antivirais, agentes antiinflamatórios e analgésicos.

Antibióticos de exemplo incluem a ciprofloxacina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina,cefalosporinas,aminoglicocídeos (ex., tobramicina, canamicina, neomicina, eritromicina, vancomicina, gentamicina e estreptomicina) , bacitracina, rifampicina, N-dimetilrifampicina, cloromicetina e 15 seus derivados. Agentes quimioterápicos exemplares incluem cisplatina, 5-fluorouracil (5-FU), taxol e/ou taxotere, ifosfamida, metotrexato e cloridrato de doxorubicina. Analgésicos exemplares incluem o cloridrato de lidocaína, bipivacaína e medicamentos antiinflamatórios não esteróides como o quetorolac trometamina. Antivirais exemplares incluem o gangciclovir, zidovudina, amantidina, vidarabina, ribaravina, trifluridina, aciclovir, dideoxiuridina, anticorpos de componentes virais ou produtos genéticos, citocinas e interleucinas. Um agente antiparasítico exemplar é a pentamidina. Os agentes antiinflamatórios exemplares incluem o α-1-anti-tripsina e o a-1-antiquimiotripsina.

Os agentes antifúngicos úteis incluem o diflucan, cetoconazola, nistatina, griseofulvina, micostatina, miconazola eseus derivados, como descritos na Patente norte-americana N° 3.717.655, com todos seus ensinamentos incorporados à presente por referência; bisdiguanidas como a clorohexidina; e mais particularmente, compostos de amônio quaternário como o brometo de domifeno, cloreto de domifeno, fluoreto de domifeno, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridino, cloreto de dequalínio, o eis isômero de cloreto de 1-(3-cloralil)-3,5,7-triaza-l-azoniaadamantano (disponível comercialmente na Dow Chemical Company sob a marca registrada Dowicil 200) e seus análogos, como descritos na Patente norte-americana N- 3.228.828, com todos seus ensinamentos incorporados à presente por referência, brometo cetiltrimetilamônio, assim como o cloreto de benzetônio e o cloreto de metilbenzetônio como descritos nas Patentes norte-americanas N2 2.170.111; 2.115.250; e 2.229.024, com todos seus ensinamentos incorporados à presente por referência; as carbanilidas e salicilanidas como 3,4,41-triclorocarbanilida e 3,4,5-tribromosalicilanilida; os hidroxidifenís como o diclorofeno, tetraclorofeno, hexaclorofeno e o 2,4,41-tricloro-2 1 -hidroxidifeniléter; e anti-sépticos organometálicos e halogenados como zinco piritiona, sulfadiazina de prata, prata uracil, iodo e os iodóforos derivados dos agentes não iônicos ativos de superfície, como descritos nas Patentes norte-americanas N-2.710.277 e 2.977.315, com todos seus ensinamentos incorporados à presente por referência, e da polivinilpirrolidona como descritos nas Patentes norte-americanas N1 2.706.701, 2.826.532 e 2.900.305, com todos seus ensinamentos incorporados à presente por referência.

Como usado na presente, o termo "fatores decrescimento" inclui qualquer produto celular que module o crescimento ou a diferenciação de outras células, particularmente as células progenitoras do tecido conectivo. Os fatores de crescimento que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem, entre outros, fatores de crescimento fibroblastos (ex., FGF-1, FGF-2, FGF-4); fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) incluindo PDGF-AB, PDGF-BB e PDGF-AA; proteínas morfogênicas ósseas (BMPs) como qualquer das BMP-I a BMP-18; proteínas osteogênicas (ex., OP-1, OP-2 ou OP-3); fator transformador de crescimento-α, fator transformador de crescimento-β (ex., βΐ, β2 ou β3) ; proteínas de mineralização LIM (LMPs); fator indutor osteóide (OIF); angiogenina(s); endotelinas; fatores de diferenciação de crescimento (GDF1s); ADMP-1; endotelinas; fator de crescimento de hepatócitos e fator de crescimento de queratinócitos; osteogenina (proteína morfogênica óssea-3); fatores de crescimento ligantes à heparina (HBGFs) como HBGF-I e HBGF-2; a família de proteínas do ouriço hedgehog incluindo o hedgehog indiano, sonic e do deserto; interleucinas (IL) incluindo IL-I até -6; fatores estimuladores de colônias (CSF) incluindo CSF-1, G-CSF e GM-CSF; fatores de crescimento epitelial (EGFs); e fatores de crescimento tipo insulina (ex., IGF-I e -II) ; matriz óssea desmineralizada (DBM); citoquinas; osteopontina; e osteonectina, incluindo quaisquer isoformas das proteínas acima. 0 DBM particulado é o aditivo osteoindutivo preferido.

0 agente biologicamente ativo também pode ser um anticorpo. Os anticorpos adequados incluem, como exemplo, STR0-1, SH-2, SH-3, SH-4, SB-IO, SB-20 e anticorpos da fosfatase alcalina.Esses anticorpos estão descritos em Haynesworth et al. , Bone (1992), 13:69-80; Bruder, S. et al., Trans Ortho Res Soc (1996), 21:574; Haynesworth, S. E., et al., Bone (1992), 13:69-80; Stewart, K., et al, J Bone Miner Res (1996), 11 (Suppl. ) : S142 ; Flemming JE, et al., in "Embryonic Human Skin. Developmental Dynamics," 212:119-132, (1998); and Bruder S P, et al., Bone (1997), 21(3): 225-235, com todos seus ensinamentos incorporados à presente por referência.

Outros exemplos de agentes biologicamente ativos incluem aspirado de medula óssea, concentrado plaquetário, sangue, aloenxerto ósseo, lascas de osso poroso, lascas sinteticamente derivadas ou naturalmente derivadas de minerais como o fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, células tronco mesenquimais e pedaços grossos, fragmentos e/ou grãos de sulfato de cálcio.

Um cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a invenção pode ser formado pela mistura da composição particulada com a solução aquosa usando técnicas de mistura manual ou mecânica e equipamentos conhecidos na técnica. É preferível misturar os componentes do cimento sob pressão atmosférica ou abaixo dela (ex., sob vácuo) e em temperatura que não provoque o congelamento do componente aquoso da mistura ou significativa evaporação. Após a mistura, a composição homogênea tipicamente tem consistência tipo pastosa, apesar de a viscosidade e a capacidade de fluxo da mistura poderem variar, dependendo dos aditivos incluídos. O material do cimento substituto de enxerto ósseo pode ser transferido a um dispositivo de aplicação, como uma seringa e injetado no local desejado, por exemplo, para preencher trincas ou vazios de um defeito ósseo. Em algumas configurações, o materialpode ser injetado por meio de uma agulha calibre 11 a 16 com até, por exemplo, 10 cm de comprimento.

Os cimentos substituto de enxertos ósseos da invenção prendem geralmente, como definido pelo teste de queda de agulha Vicat abaixo mencionado, em cerca de 3 a cerca de 25 minutos, mais preferivelmente cerca de 10 a cerca de 20 minutos. 0 material do cimento substituto de enxerto ósseo da invenção alcançará tipicamente uma dureza comparável ou maior do que a do osso em cerca de 30 a cerca de 60 minutos. A presa do material pode ocorrer em vários ambientes, incluindo o ar, água, in vivo e sob qualquer número de condições in vitro.

0 cimento substituto de enxerto ósseo endurecido exibe, de preferência, algumas propriedades de resistência mecânica, particularmente caracterizadas pela resistência diametral à tração e resistência à compressão. As configurações preferidas do cimento exibem uma resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 4 MPa após curar por uma hora em ar ambiente após a mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais preferivelmente a resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 5 MPa, mais preferivelmente pelo menos cerca de 6 MPa. Além disso, as configurações preferidas do cimento substituto de enxerto ósseo exibem uma resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 8 MPa após curar por 24 horas em ar ambiente após a mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais preferivelmente a resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 9 MPa após curar por 24 horas, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 10 MPa.

As configurações preferidas do cimento substitutode enxerto ósseo também exibem um alto nível de resistência à compressão, como uma resistência à compressão de pelo menos cerca de 15 MPa após curar por uma hora em ar ambiente após a mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais 5 preferivelmente uma resistência à compressão de pelo menos cerca de 40 MPa. Também, as configurações preferidas do cimento substituto de enxerto ósseo exibirão uma resistência à compressão de pelo menos cerca de 50 MPa após curar por 24 horas em ar ambiente após a mistura da composição particulada com uma solução aquosa, mais preferivelmente uma resistência à compressão de pelo menos cerca de 80 MPa.

0 cimento substituto de enxerto ósseo da invenção também exibirá um índice de dissolução significativamente mais lento que um cimento substituto de enxerto ósseo comparável, feito 15 totalmente de sulfato de cálcio. Em determinadas configurações preferidas, o cimento da invenção exibe um índice médio de dissolução, expresso como porcentagem média de perda de peso diária, que é pelo menos cerca de 25% mais baixo do que o índice médio de dissolução de um cimento formado usando uma composição particulada que consiste de sulfato de cálcio, o índice médio de dissolução medido pela imersão de um grão de 4,8 mm de diâmetro externo, tendo um comprimento de 3,3 mm em água destilada a 37°C como descrito abaixo em maiores detalhes. Mais preferivelmente, o cimento substituto de enxerto ósseo da invenção tem um índice 25 médio de dissolução que é pelo menos cerca de 30% inferior a um cimento de sulfato de cálcio, mais preferivelmente pelo menos cerca de 35% inferior, e em algumas configurações, até 40% inferior no mínimo. Uma faixa preferida de dissolução, expressacomo porcentagem média de perda de peso diária medida usando o procedimento de teste indicado abaixo, é cerca de 5% a cerca de 15%, mais preferivelmente cerca de 7% a cerca de 13%. Os índices médios de dissolução indicados são determinados por regressão linear da % de perda de peso por dia usando os dados dos dias 0, 1, 2, 3 e 4 determinados usando os procedimentos abaixo indicados.

A presente invenção também provê um kit substituto de enxerto ósseo compreendendo a composição particulada da invenção. Tipicamente, o kit compreende um ou mais recipientes contendo a composição particulada como acima descrita e um recipiente em separado contendo uma solução aquosa estéril. 0 kit conterá tipicamente um conjunto de instruções escritas descrevendo um método de uso do kit. Além disso, o kit substituto de enxerto ósseo da invenção compreenderá, de preferência, um equipamento para misturar a composição particulada com a solução aquosa, de maneira a formar o cimento de enxerto ósseo, como um equipamento de mistura a vácuo. Além disso, o kit incluirá tipicamente um dispositivo para a aplicação do cimento de enxerto ósseo ao local do defeito ósseo, como um dispositivo para injeções (ex., uma agulha e uma seringa). A composição particular e a solução aquosa estéril serão tipicamente esterilizadas por irradiação antes da embalagem do kit.

Como mencionado anteriormente, em certas configurações, o kit da invenção separará os dois componentes dos pós de fosfato de cálcio em diferentes recipientes para evitar a reação durante a armazenagem. Existem várias configurações de embalagens que podem realizar esse objetivo. Por exemplo, em uma configuração, o kit inclui um recipiente para o pó CSH, umrecipiente para o pó β-TCP, e um recipiente para o pó MCPM. Em uma outra configuração, o kit inclui dois recipientes para a composição particulada, um deles incluindo o pó β-TCP e uma porção do componente CSH e um segundo contendo o pó MCPM e uma porção do componente CSH. Em ainda outra configuração, o pó MCPM é embalado em um recipiente separado individualmente, e o pó β-TCP e o pó CSH são embalados em conjunto. Em ainda outra configuração, o pó β-TCP é embalado em um recipiente separado individualmente, e o pó MCPM e o CSH são embalados em conjunto. Em qualquer das configurações acima, qualquer dos recipientes de pó pode ainda incluir o pó cristalino do componente do sal do ácido carboxílico e/ou os grânulos β-TCP, ou aqueles componentes poderiam ser embalados separadamente em seus próprios recipientes. Quando presente, o acelerador adaptado para acelerar a conversão do CSH em CSD está tipicamente em mistura com o pó CSH. Em uma configuração preferida, o kit compreende um recipiente que contém o pó MCPM, e um segundo recipiente que contém os princípios particulados restantes em mistura, como um ou mais dos pós CSH, o acelerador CSH, o pó β-TCP, os grânulos β-TCP e o pó cristalino do ácido carboxílico.

Em uma configuração preferida, a forma pulverizada do ácido carboxílico é embalada separadamente, de maneira que possa ser reconstituída na solução aquosa, se desejado, antes da mistura da solução com os componentes particulados remanescentes. Entretanto, como mencionado anteriormente, a solução aquosa do kit também pode conter o componente ácido carboxílico sob a forma de solução se o ácido carboxílico for adicionado após a esterilização por radiação docomponente aquoso do kit.

Pode ser importante utilizar toda a solução aquosa constante do kit para certificar-se de que os tempos consistentes de presa sejam alcançados. Em uma configuração, a solução aquosa é embalada em um recipiente altamente hidrofóbico, como em uma seringa de vidro ou outro recipiente de vidro, que seja menos propenso à retenção de solução residual em quantidades que provoquem alterações nas características de desempenho do cimento substituto de enxerto ósseo.

A presente invenção também provê um método para otratamento de defeitos ósseos. O método da invenção envolve a aplicação de um cimento substituto de enxerto ósseo como acima descrito no local do defeito ósseo. O cimento substituto de enxerto ósseo pode ser aplicado sob forma fluida após a mistura da composição particulada com a solução aquosa, como por meio de um dispositivo de injeção, antes da presa da composição. De maneira alternativa, o cimento substituto de enxerto ósseo pode ser usado sob uma forma endurecida pré-fundida, onde o cimento é provido em formatos predeterminados como em grãos, grânulos, cunhas, blocos ou discos, ou usados sob a forma de fragmentos de formato randômico criados pelo rompimento mecânico de uma massa de cimento em peças menores. Em uma outra configuração, o clínico pode formar a mistura de cimento de enxerto ósseo e moldar manualmente a mistura na forma desejada, como na forma necessária para preencher um defeito ósseo em particular, antes da aplicação.

Em uma outra configuração, o cimento substituto de enxerto ósseo da invenção pode ser incorporado em um implante ortopédico, como qualquer um dos vários dispositivos adaptadospara reposição de articulações. O cimento substituto de enxerto ósseo está tipicamente incorporado a esses dispositivos como um revestimento externo ou como material de preenchimento dentro dos poros de um componente externo poroso do dispositivo. Nesta configuração, o cimento substituto de enxerto ósseo facilita o crescimento interno na área que circunda o dispositivo implantado. Os implantes ortopédicos exemplares incluem dispositivos de reposição da articulação do joelho (ex., dispositivos reprimidos ou não reprimidos de implante de articulação do joelho, dispositivos articulados para joelhos, dispositivos metálicos tipo platô para joelhos e dispositivos patelares), dispositivos para a substituição da articulação dos quadris (ex., componentes acetabulares e componentes femorais) , dispositivos para a substituição da articulação dos cotovelos (ex., dispositivos reprimidos, semi-reprimidos e não reprimidos), dispositivos femorais superiores, dispositivos umerais superiores, dispositivos para a substituição da articulação dos punhos (ex., dispositivos de articulação semi-reprimidos em 2 e 3 partes), dispositivos para ombros, dispositivos passivos para tendões, dispositivos 20 vertebrais (ex., dispositivos toracolombares para fixação vertebral, dispositivos cervicais para fixação vertebral e gaiolas de fusão vertebral), dispositivos para dedos/polegares e dispositivos de diáfise.

A presente invenção será ainda ilustrada pelo seguinte exemplo não limitador.

EXPERIMENTAL

O exemplo 1 ilustra o uso in vivo de um cimento substituto de enxerto ósseo da invenção, e particularmentedescreve o índice de reabsorção reduzido (quando comparado a uma composição de sulfato de cálcio), boas propriedades mecânicas e tempos de presa aceitáveis exibidos pela composição do invento. 0 Exemplo 2 ilustra a capacidade de uma configuração da composição do invento para aumentar a quantidade, a resistência e a rigidez do osso restaurado quando comparado com o uso dos grãos convencionais de CaSO4. 0 exemplo 3 demonstra o efeito da degradação da radiação gama sobre o ácido glicólico em solução e o efeito dessa degradação sobre os tempos de presa do cimento substituto de enxerto ósseo. 0 Exemplo 4 demonstra que a colocação de uma forma de sal de ácido glicólico na composição particulada reduz o efeito da radiação sobre o desempenho do cimento substituto de enxerto ósseo sem sacrificar outras propriedades vantajosas, como determinadas propriedades de manuseio e de resistência mecânica.

Medição do Tempo de Presa

Os tempos de presa podem ser medidos usando uma agulha Vicat com 1 mm de diâmetro, 5 cm de comprimento e que tenha um peso total de 300 g, tudo de acordo com a ASTM C-472, e que está incorporada por referência à presente em sua totalidade. A amostra sendo testada deve ser misturada de forma a criar uma pasta fluida e homogênea. 0 tamanho da amostra para o teste de queda de agulha de Vicat é cerca de 3 cc a cerca de 5 cc de material comprimido até um bolo dentro de um recipiente de polietileno com aproximadamente 20 mL; a amostra será manuseada de maneira que não receba nenhuma agitação ao material 1 minuto após a solução aquosa ter contato com a composição particulada além da queda e da remoção da agulha de Vicat. 0 recipiente deve terdimensões tais que o bolo seja um cilindro curto e plano, medindo cerca de 1/4" a cerca de 3/8" de altura.

O tempo de presa de acordo com o teste de queda de agulha de Vicat é definido como o período de tempo passado entre o momento em que a solução aquosa tem contato com a composição particulada e o momento em que a agulha de Vicat não passa por mais de 50% da altura de uma amostra de cimento após ter caído da superfície superior da amostra. A agulha cai por seu próprio peso, exclusivamente por gravidade, por meio de uma linha perpendicular à parte superior e ao fundo das faces planas do bolo de amostra com formato de cilindro. A agulha cai a cada 30 segundos após a primeira queda. A agulha não cairá mais do que 6 vezes durante o tempo de teste. Se depois da 6- queda a agulha continuar a passar por mais do que 50% da altura da amostra, o teste deverá ser repetido com novo material; um novo recipiente limpo; e uma agulha de Vicat limpa, isenta de sujeiras, especialmente aquela que é sobra de testes anteriores. Os recipientes, equipamentos de mistura e os equipamentos de transferência de materiais não devem ser reutilizados. Todos os materiais e equipamentos usados no teste devem estar entre 21-27°C e expostos a um ambiente com umidade relativa entre 20-50%.

Medição da Resistência à Compressão A resistência à compressão do material é determinada por meio da seguinte metodologia de teste. Os corpos de prova são fundidos no tamanho de acordo com a ASTM F451 (6 mm de diâmetro externo χ 12 mm de comprimento), ora incorporada à presente em sua totalidade, utilizando um molde dividido em aço inoxidável com a capacidade para oito corpos de prova.O molde dividido é colocado sobre uma placa de vidro com vazios cilíndricos, com os rasgos nos corpos de prova ficando para cima. O material é misturado e então carregado em um dispositivo para aplicação do material nos rasgos, de maneira que o método de retroenchimento possa ser utilizado; é utilizada normalmente uma seringa com uma agulha do tipo jamshidi. Cada rasgo no corpo de prova é preenchido do fundo para a parte superior de maneira com retroenchimento. É normal preencher excessivamente o molde, de maneira que o excesso de material saia pela parte superior dos moldes divididos, isto garantindo a saída do ar que fica preso dentro dos rasgos do corpo de prova. Pode ser necessário reter o molde sobre a placa de vidro durante a fundição para evitar que o material saia pelo fundo dos rasgos do corpo de prova, entre a placa de vidro e o molde.

Após o preenchimento de cada rasgo do corpo deprova, uma outra placa de vidro é colocada manualmente sobre o excesso de material localizado na parte superior do molde, produzindo uma fina manta de vedação nas partes superiores dos corpos de prova e do próprio molde dividido. Esta placa de vidro tem um tamanho que não produz uma excessiva força de compressão ou um ambiente pressurizado em que o material cure. Todos os corpos de prova são fundidos sendo criada uma vedação dentro de 2 minutos após a solução aquosa ter contato com o componente particulado.

Os corpos de prova são desmoldados 30 minutos após a solução aquosa ter entrado em contato com o componente particulado. Primeiro é removida a vedação de ambos os lados do molde dividido que contém as faces dos corpos de prova; independente de reter o molde contra a placa de vidro inferiorapós a fundição, é criado um fino filme de vedação na superfície inferior do molde. Normalmente, é usada uma lâmina gilete para raspar a vedação e, ao fazer isso, são criadas faces suaves nos corpos de prova. O molde dividido é separado e os corpos de prova são retirados. Todos os corpos de prova devem ser retirados em 32 minutos depois de a solução aquosa entrar em contato com o componente particulado. Após a remoção dos corpos de prova, estes devem ser deixados curando em ar em condições ambientes (21-27°C; 20-50% de umidade relativa) até o momento do teste.

O teste do material é feito em um tempo predeterminado após a solução aquosa ter entrado em contato com o componente particulado. Normalmente, o teste é feito em 1 hora e 24 horas. O teste é feito em um dispositivo de teste de compressão de acordo com a ASTM D695, que está incorporada à presente por referência em sua totalidade. O dispositivo de teste de compressão é colocado em um quadro para testes mecânicos capaz de fazer o controle do deslocamento e o monitoramento do deslocamento e da força por meio da aquisição de dados operando a 50 Hz ou mais rapidamente.

Os corpos de prova são testados individualmente no dispositivo de teste de compressão. Os corpos de prova são colocados entre os apoios, de maneira que as faces do cilindro estejam posicionadas contra os apoios. 0 quadro para testes mecânicos contendo o corpo de prova está carregado em compressão a uma taxa de 0,333 mm/seg até o rompimento. A força e o deslocamento são monitorados em todo o teste, sendo anotada a força máxima no rompimento. 0 adequado rompimento será uma fratura na altura do corpo de prova. É anotada a força máxima decompressão no rompimento. 0 rompimento é definido como uma súbita queda na carga, desvio da curva de carregamento a partir da inclinação inicial criada pelo carregamento do corpo de prova, e/ou a força anotada na falha visual do corpo de prova.

É calculada então a resistência de compressão emMPa como a seguir: (Pmax) / (n*R2) ; onde Pmax é a carga no rompimento em Newtons, π é aproximadamente 3,14 e R é o raio do corpo de prova em mm (3).

É importante ao ser realizada a preparação do corpo de prova para a resistência de compressão, que todos os equipamentos usados estejam limpos, especialmente aqueles do material de interesse curado.

Medição da Resistência à Tração Diametral A resistência à tração diametral é determinada por meio da seguinte metodologia de testes. É usado um cubo de 1" de espuma de poliuretano de células fechadas com 10 lb/ft3 (denominado Last-A-Foam® e disponível na General Plastics Manufacturing Company, Tacoma, WA) com vazio cilíndrico de diâmetro externo de aproximadamente 5/8 pol. (15,8 mm) e estrias para remoção lateral como molde do corpo de prova. O vazio cilíndrico de diâmetro externo de aproximadamente 5/8 pol. é criado furando perpendicularmente as faces opostas do cubo em uma depressão de uma furadeira mecânica que utiliza uma broca de 5/8 pol. O vazio percorre todo o comprimento do cubo, sendo centrado de maneira que ambas as faces opostas furadas compartilhem o mesmo centro que os vazios circulares nelas criados pela furação. São indicados dois lados opostos dos quatro lados completos remanescentes para se tornarem lados abertos do corpo de provafinal; Esses lados serão removidos por meio das estrias. Esses lados são estriados, duas estrias por lado, de maneira que possam ser removidos imediatamente antes do teste e não afetem a integridade da amostra. As estrias correrão pelo comprimento total do cubo e são separadas de maneira que, após a remoção >50% da altura do corpo fique exposta. Normalmente, as estrias são criadas usando uma serra com lâmina vertical. As Figuras 2a-2c ilustram um molde exemplar de teste de tração diametral 20. A Fig. 2a indica uma vista superior e inferior do molde 20. A Fig. 2b indica uma vista lateral do molde 20. A Fig. 2c indica uma vista frontal e traseira do molde 20 e mostra um vazio cilíndrico 30 com diâmetro externo de 16 mm.

O material a ser testado é misturado a uma pasta homogênea e carregado em um dispositivo adequado para a injeção da pasta no vazio cilíndrico com diâmetro externo de 16 mm. Normalmente, para isto é usada uma seringa de 30 cc com uma abertura de 1 cm. 0 molde é segurado com a mão usando o polegar e o dedo médio posicionados nos lados opostos estriados. O dedo indicador da mão usada para segurar o molde é posicionado sobre uma das aberturas circulares. O material é então injetado no vazio a partir do lado oposto do vazio do dedo indicador; toda a face da seringa com a abertura de 1 cm é suavemente empurrada contra a abertura circular do molde. Após a injeção do material no molde, será sentida pressão no dedo indicador que cobre a abertura traseira do material ejetado. 0 dedo indicador é lentamente retirado enquanto continua o enchimento, deixando a pasta fluir da traseira do molde em uma extrusão com o mesmo diâmetro externo de 16 mm que o vazio. A seringa é lentamente retirada da aberturafrontal enquanto é feito o retroenchimento da pasta por meio de nova ejeção da seringa, até que todo o vazio encha e o excesso de material se localize fora das dimensões do cubo de espuma original. Os lados frontal e traseiro do corpo de prova são suavemente limpos, nivelados com os lados frontal e traseiro do molde usando uma espátula. Todos os corpos de prova a testar devem ser feitos dentro de 2 minutos antes do começo da mistura, definida pela solução aquosa que entra em contato com a composição particulada.

Os corpos de prova são deixados curandohorizontalmente no ar no molde com os lados frontal e traseiro do molde expostos ao ar em condições ambientes (21-27°C; 20-50% de umidade relativa) por um período predeterminado de tempo, normalmente 1 hora ou 24 horas. Este período predeterminado de tempo se inicia no momento em que a solução aquosa entra em contato com a composição particulada no começo do processo de mistura.

O teste é feito em um quadro de teste mecânico capaz de ter controle de deslocamento e de monitoramento do deslocamento e da força por meio de aquisição de dados, operando a 20 Hz ou mais rapidamente. Os lados do molde do corpo de prova são imediatamente removidos antes do teste; somente são removidas as áreas entre as estrias.

A remoção dos lados é feita normalmente com uma faca. As partes superior e inferior do molde são mantidas entre dois dedos com leve pressão para evitar danos na interface superfície-molde do corpo de prova. A lâmina da faca é colocada em uma das estrias e então girada para liberar a área entre asestrias; isto é repetido no outro lado da mesma forma. As partes superiores e inferiores dos moldes são mantidas no lugar para manter o corpo de prova e evitar esforços cortantes na superfície. 0 corpo de prova é colocado entre dois apoios planos e paralelos;

um dos quais é livre para articular, de maneira a permitir o alinhamento com o trem de carga. 0 apoio articulado garante que uma carga igualmente distribuída nos pontos de contato do corpo de prova. 0 corpo de prova é carregado transversalmente a uma taxa de 5 mm/minuto, até o rompimento. 0 rompimento adequado provocará uma fratura vertical em todo o comprimento do corpo de prova. A força máxima no rompimento é anotada.

É criada uma curva de carregamento da força versus o deslocamento para determinar a força máxima no rompimento, onde o deslocamento e a força são valores positivos. A primeira parte da curva de carregamento mostra o carregamento da espuma seguido por sua compressão. A compressão da porção de espuma será evidente pelo deslocamento continuado sem aumento substancial da força; isto também pode ser visualizado durante o teste. Depois da compressão total da espuma, a força começará novamente a crescer, criando uma inclinação crescente na curva de carregamento, seguida por uma inclinação constante enquanto a carga é transferida para o corpo de prova. Esta inclinação crescente é comumente conhecida como "convergência". O rompimento é definido como uma queda súbita na carga, uma redução da inclinação da curva de carregamento após ter sido estabelecida uma inclinação constante do carregamento do corpo de prova, e/ou da força notada com o rompimento visual do corpo de prova durante a realização do teste.É então calculada como segue a resistência diametral à tração em MPa: (2*Pmax)/(n *L*H) ; onde Pmax é a carga no rompimento em Newtons, π é aproximadamente igual a 3,14, L é o comprimento do corpo de prova em mm (25,4), e H é a altura do corpo de prova em mm (16). Os corpos de prova serão desqualificados com relação às resistências diametrais à tração com a ocorrência de uma ou mais das condições: a fratura não é vertical, a fratura não acompanha completamente o comprimento do corpo de prova, o comprimento do corpo de prova não é correto ou são vistos vazios no material nas paredes fraturadas do corpo de prova.

Ao realizar a preparação do corpo de prova para resistência à tração diametral, é importante que todos os equipamentos usados estejam completamente limpos, especialmente aquele do material curado de interesse.

Medição do índice de Dissolução

0 índice de dissolução do material é determinado pela seguinte metodologia. Os corpos de prova são fundidos em moldes de silicone até um tamanho de cilindro com diâmetro externo de 4,8 mm e 3,3 mm de altura. É usada como molde uma folha de silicone com espessura de 3,3 mm contendo vazios cilíndricos. Os vazios cilíndricos têm diâmetro externo de 4,8 mm e altura de 3,3 mm, sendo orientados de maneira que as faces circulares do vazio sejam paralelas e no mesmo plano que as superfícies da folha de silicone.

É colocada em uma mesa uma fina manta de polietileno. Uma malha de polietileno é colocada na parte superior da manta de polietileno; a folha e a malha têm as mesmas dimensões(excluindo a espessura) e são posicionadas de maneira que a malha mascara a folha pela parte superior. Depois, é colocado um molde de silicone de menores dimensões na parte superior da malha (excluindo a espessura). Nenhuma das partes do molde fica fora da 5 borda da malha ou da folha.

0 material a ser testado é então misturado em conjunto para formar uma pasta homogênea. A pasta é então nivelada na parte superior do molde usando uma espátula, de maneira que os vazios sejam preenchidos com o material. A malha permitirá o 10 deslocamento do ar para fora do vazio durante o enchimento do molde. São feitos vários nivelamentos para garantir que o material tenha penetrado totalmente até o fundo do molde e extrudado para fora pela malha e sobre a folha inferior de polietileno. É feito um nivelamento final com a espátula na parte superior do molde 15 para remover a maior parte do excesso de material e produzir faces superiores suaves nos corpos de prova.

Uma outra manta de polietileno com as mesmas dimensões da primeira é então colocada sobre a parte superior do molde, de maneira a cobrir completamente a parte superior do 20 molde. Essa manta é então suavemente comprimida contra o molde usando um dedo com suave movimento de esfregação. E criado um contato íntimo entre a manta superior de polietileno e os corpos de prova.

Todo o sistema, manta, malha, molde e manta, é 25 então coletado como um todo e virado ao contrário de maneira que a parte original superior agora esteja virada para baixo. O sistema é segurado com a mão e batido repetidamente sobre a mesa, de maneira que todo o ar preso nos moldes se desloque para fora domaterial; o ato de bater o sistema não deve ter força ou repetições excessivas. Após a remoção da maioria do ar, o sistema é devolvido para a mesa na posição invertida, com os lados da manta e malha para cima. A manta superior de polietileno, originalmente na parte inferior e a malha são removidas, sendo usada novamente a espátula para nivelar o material nos vazios nas partes superiores (anteriormente inferiores) dos corpos de prova criados pela remoção do ar. É feito um nivelamento final com a espátula na parte superior do molde para remover o excesso do material. A manta (não a malha) é retornada à parte superior do molde. A manta é então pressionada contra o molde usando um dedo com suave movimento de esfregação. É criado um contato íntimo entre as mantas superior e inferior de polietileno e os corpos de prova.

Os corpos de prova são deixados no molde para curar por um mínimo de 8 horas depois que a segunda manta de polietileno ter sido colocada em contato direto com os corpos de prova e com o molde (não com a malha). Depois de pelo menos 8 horas, os corpos de prova são desmoldados à mão. Qualquer proteção remanescente sobre as faces dos grãos é retirada rolando o corpo de prova entre os dedos. Todos os corpos de prova defeituosos são retirados do teste e descartados. Um corpo de prova defeituoso é definido como um corpo de prova que não tem formato cilíndrico, o que pode ser provocado por ar preso, defeitos criados na desmoldagem e/ou danos físicos ao próprio corpo de prova.

Todos os corpos de prova que não são defeituosos são espalhados sobre um suporte de aço inoxidável em camada simples. 0 suporte e os corpos de prova são então secos em umforno a 40°C por um mínimo de 4 horas, e então retirados do forno e deixados resfriar por 30 minutos em condições ambientes (21-27°C; 20-50% de umidade relativa).

Entre os corpos de prova criados, 5 (cinco) corpos de prova são escolhidos arbitrariamente para serem usados no teste de dissolução. Cada corpo de prova escolhido é comparado com um obturador limpo cilíndrico de extração de vidro fritado com as seguintes dimensões: 90,25 mm de altura geral, 4 mm de base de vidro fritado (poros de 40-60 micron) localizado a 80 mm da parte superior do obturador, diâmetro externo de 25 mm e diâmetro interno de 22 mm. É medida a massa de cada obturador de extração (0,01 mg) e anotada. É medida a massa de cada corpo de prova (0,01 mg) e anotada. Um frasco de polietileno (300 mL) é indicado a cada par (corpo de prova e obturador) . O frasco tem dimensões que permitem que o obturador e o corpo de prova sejam facilmente colocados e retirados do frasco e após o preenchimento com 275 mL de água será criada uma coluna de água que é mais alta que o obturador. O frasco é preenchido com 275 mL de água destilada em condições ambientes (21-27°C). O corpo de prova é colocado em seu obturador correspondente e o obturador é abaixado dentro do frasco; deve ser tomado cuidado para evitar que qualquer parte do material escape do obturador. O frasco é tampado e colocado em banho-maria a 37°C sem agitação, sendo anotado o tempo.

Vinte e quatro horas depois que o corpo de prova estiver na água, é recolhido o obturador contendo o corpo de prova. A água é drenada do obturador pela base de vidro fritado. O obturador contendo o corpo de prova é então seco por 4 horas em um forno a 40 0C ou até estar completamente seco (determinadogravimetricamente). O obturador contendo o corpo de prova é então deixado resfriar por 30 minutos em condições ambientes (21-27°C; 20-50% de umidade relativa).

O obturador contendo o grão é então pesado em uma precisão de 0,01 mg. Subtraindo a massa conhecida do obturador vazio da massa da combinação, resultará na massa individual do corpo de prova. Subtraindo esta massa da massa inicial do corpo de prova produzirá a massa perdida na dissolução. Essa massa perdida pode ser dividida pela massa inicial do corpo de prova, e o produto desta multiplicado por 100 resultará na % de massa perdida na dissolução.

Neste ponto, o obturador que contém o grão é devolvido ao frasco contendo água destilada fresca (275 mL) em condições ambientes (21-27°C), sendo o frasco tampado e devolvido ao banho-maria. Depois de 24 horas, o processo de secagem e pesagem é repetido. Essas ações são repetidas com água destilada fresca depois da imersão de 24 horas, até que o teste seja terminado ou até a dissolução completa do material.

EXEMPLO 1

A resistência diametral à tração, propriedades de dissolução e avaliação in vivo do novo material residual e de crescimento interno ósseo de cimentos de enxerto ósseo da invenção foram comparadas com um material de sulfato de cálcio comercial. 0 grupo experimental de todos os experimentos foi uma configuração da presente invenção incluindo um cimento consistindo de 74,906 por cento em peso de sulfato de cálcio hemiidratado, 0,094 por cento em peso de acelerador (sulfato de cálcio diidratado revestido com sacarose), 6,7 por cento em peso de monofosfato decálcio monoidratado, 8,3 por cento em peso de pó beta trifosfato de cálcio, 10 por cento em peso de grânulos de beta trifosfato de cálcio e uma solução aquosa de ácido glicólico 0,6 molar neutralizado até um pH de 7,00 com solução de hidróxido de sódio 10 normal (doravante "SR"). O sulfato de cálcio MIIG®X3 Bone Graft Siabstitute (doravante "X3") (Wright Medicai, Arlington, TN) foi usado como controle em todos os experimentos. O material SR foi formulado para prender em 14-19 minutos, considerando que o material X3 foi formulado para prender em 7-10 minutos.

Também foi avaliado neste estudo um sulfato de cálcio reabsorvente intermediário, o cimento composto de fosfato de cálcio. Foram avaliadas para este material as propriedades de dissolução, de resistência à compressão e avaliação in vivo do novo material residual e de crescimento interno ósseo. Este material é também uma configuração da presente invenção e compreende 84,999 por cento em peso de sulfato de cálcio hemiidratado, 6,7 por cento em peso de monofosfato de cálcio monohidratado, 8,3 por cento em peso de pó de beta trifosfato de cálcio, 0,0013 por cento em peso de acelerador (sulfato de cálcio diidratado revestido com sacarose), e um componente aquoso de água. Este material intermediário foi formulado para prender em 11-16 minutos.

A resistência à compressão foi medida em corpos de prova mistos a vácuo, fundidos da forma supramencionada. Os corpos de prova (n=6) foram curados por 1 hora em ar ambiente. Os corpos de prova (n=3) foram curados por 24 horas em ar ambiente. Os corpos de prova foram carregados no sentido do comprimento usando um sistema de testes MTS 858 Bionix com taxa constante de0,333 mm/seg. A resistência à compressão em MPa foi calculada usando a fórmula (Pmax)/(n*R2) .

Foi medida a resistência diametral à tração (DTS) em corpos de prova mistos a vácuo, fundidos da forma supramencionada. Os lados dos blocos de espuma foram retirados antes do teste. Os corpos de prova (n=4) foram curados por 1 e 24 horas em ar e temperatura ambientes. Os corpos de prova foram carregados transversalmente até o rompimento em compressão usando um sistema de testes MTS 858 Bionix com taxa constante de 5 mm/min. 0 DTS foi calculado com a fórmula DTS = (2*Pmax) / (n*L*H) .

Os testes de dissolução foram feitos em grãos cilíndricos com 4,8 mm de diâmetro externo e 3,3 mm (n=5) . Os corpos de prova foram colocados em 275 mL de água destilada a 37°C. As soluções foram trocadas diariamente. Os corpos de prova foram secos e pesados diariamente nos primeiros 30 dias e a cada 5 dias em diante, até que fosse alcançada uma massa residual <5%. Foi usada a difração de raios-X (XRD) para identificar o material residual.

Resultados:

A Fig. 3 mostra os resultados DTS. Foi feito umteste ANOVA de uma via usando o software JMP (SAS, Cary, NC) . Foi observada uma significativa diferença entre os tempos de cura de 1 e 24 horas para SR curado ao ar (p<0,001) e nenhuma diferença para o X3 (p=0,508). Fica aparente a partir dos dados de cura ao ar que a reação SR fica incompleta em 1 hora, enquanto a reação de presa X3 é essencialmente completa. Este resultado foi esperado com base nas diferenças no tempo de presa.

Foram determinados os valores de resistência àcompressão médio, máximo e mínimo do material intermediário. Os dados do tempo de cura de 1 hora produziram uma resistência média de 19,4 MPa, uma resistência mínima de 16,2 MPa e uma resistência máxima de 21,4 MPa. Os dados do tempo de cura de 24 horas produziram uma resistência média de 69,9 MPa, uma resistência mínima de 61,4 MPa e uma resistência máxima de 77,3 MPa.

Os testes de dissolução estão mostrados na Fig. 4. Foi usada a regressão linear nos dias 0 a 4 das curvas para estimar os índices de dissolução. 0 índice SR médio foi de 10,7%/dia, enquanto o índice X3 foi de 17,8%/dia. 0 índice médio do material intermediário foi de 13,5%/dia. Seguinte à dissolução de 95% do material de cimento substituto de enxerto ósseo, o XRD do material SR residual demonstrou ser fosfato beta tricálcico, um conhecido material bioabsorvível e osteocondutivo.

Foi feito um estudo central in vivo de 6 semanas de acordo com um protocolo aprovado do Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) . Foram criados, em cada um dos 3 cães, dois defeitos medindo 9 mm X 15 mm em cada úmero proximal. Cada local foi preenchido com bolo injetado de SR (1-1,5 cc), grãos de 4,8 mm de diâmetro externo X 3,3 mm de SR, grãos de 4,8 mm de diâmetro externo X 3,3 mm de X3 ou um bolo injetado do sulfato de cálcio intermediário reabsorvente, cimento composto de fosfato de cálcio. Os implantes foram esterilizados com radiação gama. Cada cão recebeu um implante de cada material. A cura dos defeitos e a reabsorção dos grãos e bolos foram avaliadas a partir de radiografias feitas após 0, 2 e 4 semanas e por radiografias de contato após 6 semanas. Foram avaliados a nova formação óssea e o material implantado residual nos defeitos usando microscopialuminosa das seções histológicas não decalcifiçadas plásticas integradas manchadas com fucsina básica e azul de toluidina. A fração de área do novo osso e do material residual nos defeitos foram determinados usando histomorfometria.

No estudo in vivo, os dados radiográficos ehistológicos indicaram que ambos os tipos de grãos e de bolos foram substituídos por osso lamelar, tecido e osteóide de nova formação que se formaram em lamelas concêntricas nos locais indicados do implante. Em 6 semanas, a fração de área da formação do novo osso foi de 35,9±6,1% para os defeitos implantados com grãos SR e de 26,7±10,0% para os defeitos implantados com grãos X3. Em 6 semanas, a maioria dos materiais peletizados implantados havia reabsorvido, mas houve um pouco mais de material de implante residual nos defeitos com grãos SR quando comparados com os defeitos com grãos X3. Para os implantes de bolo SR, a nova formação óssea foi de 15,6±5,6% com 29,9±11,9% de material de implante residual. Para os bolos de sulfato de cálcio intermediário reabsorvente, o cimento composto de fosfato de cálcio, a nova formação óssea foi de 23,4+7,1% com 19,3+8,0% de material de implante residual. Podem ser esperadas novas frações da nova formação óssea para os materiais bolo em curto tempo, devido às maiores porcentagens de material residual e menor área superficial para o implante de índices volumétricos quando comparados aos dos grãos.

0 cimento composto da invenção demonstrouconsistente presa e características de resistência similares às do controle. Foi alcançado o objetivo da redução da taxa de dissolução, e o crescimento ósseo precoce in vivo foi equivalenteou superior ao do controle de sulfato de cálcio puro.

EXEMPLO 2

Materiais e Método:

De acordo com protocolo aprovado do IACUC, 10 cães machos com esqueletos formados (25-32 kg) experimentaram um defeito medular axial de tamanho crítico (13mm dia X 50mm) criado bilateralmente no úmero proximal e foram estudados por 13 (n=5) e 26 (n=5) semanas. O defeito em um dos úmeros foi injetado com 6 cc de material de teste (cimento SR de acordo com o Exemplo 1). Um defeito idêntico no úmero contralateral recebeu um volume igual de grãos de CaSO4 (grãos de 0SE0SET®, Wright Medicai). Foram feitas radiografias em 0, 2, 6, 13 e 26 semanas. Foram preparadas as seções manchadas transversais e não decalcifiçadas dos ossos. As frações de área do novo osso e dos materiais residuais implantados nos defeitos foram quantificadas usando técnicas padrão de contagem de pontos. As seções também foram examinadas usando radiografias de contato de alta resolução. Foi determinado o limite e o módulo de fluência de um cilindro de teste de 8mm dia. X 20mm nucleado a partir do nível médio de cada defeito em testes de compressão uniaxiais e não confinados em uma velocidade de tração de 0,5 mm/min. Os dados histomorfométricos e biomecânicos foram analisados usando os testes de Friedman e Mann-Whitney. Os dados estão apresentados como média e desvio padrão.

Resultados:

As radiografias clínicas e pós-morte revelaramíndices marcadamente diferentes de reabsorção dos substitutos de enxerto ósseo e a substituição por osso nos defeitos. A reabsorção dos grãos de CaSO4 ficou aparente iniciando em 2 semanas esubstancialmente completa em 6 semanas. Houve menor reabsorção do cimento SR, também começando em 2 semanas, mas algum cimento ainda persistiu em 26 semanas.

Em todas as seções histológicas marcadas, houve a 5 restauração dos defeitos e da medula óssea somente por áreas focais e tecido fibroso em relativamente baixos volumes de material residual implantado. A fração de área do novo osso mineralizado em 13 semanas foi 2 vezes maior nos defeitos tratados com cimento SR (39,4 ± 4,7%) quando comparado aos defeitos tratados com grãos convencionais de CaSO4 (17,3 ± 4,3%) (p=0,025). Em 26 semanas, o osso foi remodelado para um estrutura mais normal, mas ainda havia mais osso nos defeitos tratados com cimento (18,0 ± 3,4%) do que com os grãos (11,2 + 2,6%) (p=0,025).

A matriz residual e os grânulos de β-TCP foram 15 incorporados à trabécula óssea. As superfícies dos materiais não cobertas pelo osso pareceram estar sendo submetidas à remodelação pelas células tipo osteoclastos, algumas das quais contendo partículas minuto. A fração de área da matriz residual foi maior nos defeitos tratados com cimento em 13 semanas (2,9 ± 2,8%) e em 26 semanas (0,6 ± 0,8%) do que nos defeitos tratados com grãos (0,0% em 13 e 26 semanas) (p=0,025 e 0,083, respectivamente). A matriz residual decresceu com o tempo nos defeitos tratados com cimento (p=0,047). A fração de área dos grânulos S-TCP residuais também decresceu a partir de 13 semanas (3,6 + 1,0%) até 26 semanas (0,8 ± 1,4%) (p=0,016). A dimensão máxima dos grânulos S-TCP decresceu de 348 ± 13 μιπ em 13 semanas para 296 ± 29μτη em 26 semanas (p=0,008).

Amostras de núcleo de ossificação de defeitostratados com o cimento foram consideravelmente mais fortes e rígidas que aquelas tratadas com grãos de CaSO4 tanto em 13 como em 26 semanas (Tabela 1 abaixo). Para comparação, corpos de prova de osso trabeculares de núcleos similares de 8 úmeros proximais normais tiveram limites de fluência de 1,4 ± 0,66 MPa e módulo de 117 ± 72 MPa.

Tabela 1

<table>table see original document page 60</column></row><table>

*p = 0,025, **p=0,046; diferente dos grãos Conclusão:

Vários materiais de cálcio com diferentes índicesde reabsorção foram combinados com sucesso para produzirem um cimento com um perfil de reabsorção especial mais lento. Neste cimento, a maioria da matriz de sulfato de cálcio e difosfato de cálcio diidratado reabsorve precocemente, promovendo a formação óssea profundamente no bolo de cimento, enquanto os grânulos β-TCP distribuídos fornecem um suporte, incorporado ao novo osso, sendo assim mais lentamente reabsorvidos. O cimento projetado aumentou a quantidade, a resistência e a rigidez do osso restaurado quando comparado aos grãos convencionais de CaSO4 após 13 e 26 semanas. Este cimento tem futuro em aplicações clínicas em que um forte einjetável substituto de enxerto ósseo altamente compatível for vantajoso.

EXEMPLO 3

Materiais e Método:

Foram criados 250 mL da solução de mistura, ácido glicólico 0, 6M neutralizado com hidróxido de sódio, e o pH foi anotado por um medidor calibrado de pH. Foi feita a solução usando ácido glicólico cristalino (Alfa Aesar Part # A12511; Ward Hill, MA) , solução de hidróxido de sódio ION (EMD Chemicals Part # SX0607N-6; Darmstadt, Alemanha), e água USP para irrigação (Baxter Healthcare Corporation Part # 2F7112; Deerfield, IL).

A solução foi então dividida em duas alíquotas de ~125mL e então individualmente reenvasada. Um dos frascos foi enviado para a esterilização em granel de radiação gama, dose de 25-32 kGy, e o outro foi retido como controle não esterilizado. Após o retorno da solução esterilizada, os pHs das soluções esterilizada e da não esterilizada foram verificados com um medidor calibrado de pH e anotadas.

Foi usado neste estudo um único lote de pó SR do tipo utilizado no Exemplo 1 para evitar a variabilidade lote a lote no tempo de presa e nas forças de injeção.

Foram preenchidos três frascos com 6,9 mL da solução não esterilizada e acoplados a três frascos de pó SR não esterilizado contendo 30 g por frasco. Este grupo serviu como controle.

Foi feito um outro grupo para representar a opção de preenchimento asséptico das unidades individuais de ácido glicólico neutralizado. Este grupo consistiu de três frascos de6,9 mL de ácido glicólico preenchidos com 125 mL da solução esterilizada a granel e três frascos de pó SR preenchidos até 30 g. Os frascos de pó foram enviados para serem esterilizados por radiação gama. Isto representa a esterilização da solução a granel seguida pelo preenchimento asséptico e o acoplamento em um kit contendo a unidade de pó já esterilizada.

O terceiro e final grupo representa uma situação preferida de fabricação: A esterilização por radiação gama da solução a granel seguida pela esterilização por radiação gama das unidades individuais. Foram preenchidos três frascos da solução com 6,9 mL da solução esterilizada a granel. Outros três frascos foram preenchidos com 30 g de pó SR. Todos esses seis frascos foram enviados para esterilização. Isto representa o preenchimento da solução a partir de uma solução esterilizada a granel, a embalagem de kits contendo pó não esterilizado com solução esterilizada a granel e então enviando o kit para a esterilização final.

Após o retorno de todos os grupos, foram feitos os seguintes testes. Todas as soluções, incluindo o restante da solução a granel tiveram o pH verificado com um medidor calibrado de pH e anotado. Os nove conjuntos de unidades (três unidades de solução não esterilizada e de pó não esterilizado, três unidades de solução esterilizadas uma vez e de pó esterilizado unitário e três unidades de solução esterilizada duas vezes (uma vez a granel e uma vez como unidade) e pó unitário esterilizado uma vez) foram misturados para formar uma pasta homogênea a vácuo. Foram determinados os tempos de presa de alíquotas com espessura de aproximadamente 1A pol. de pasta em copo plástico de 25 mL com ouso de uma agulha de Vicat com 300 g. Foi determinada a força de injeção de uma seringa de 3 cc ligada a uma agulha tipo jamshidi com portas não cônica de 6 cm e bitola 11 em 3 e 5 minutos depois que o pó e as soluções entraram em contato entre si. As forças de injeção são mencionadas como forças vistas em 15 mm de deslocamento do êmbolo, sendo deslocado a 4,4 mm/seg. O teste de injeção foi feito usando um quadro de testes de materiais em controle de deslocamento, sendo a aquisição de dados tomada em 50 Hz de força e deslocamento.

Resultados:

Houve desvio de pH em todas as soluções. Os resultados foram consistentes dentro de um grupo, apesar de a solução esterilizada duas vezes ter produzido um pH diferente daquele do controle e o do grupo esterilizado uma vez. Especificamente, a solução esterilizada duas vezes produziu um pH médio de cerca de 6,3, enquanto os demais grupos de soluções exibiram um pH de cerca de 5,5.

As forças de injeção de todos os grupos foram as mesmas. No tempo de 3 minutos, a força de injeção foi cerca de 25 N, e no tempo de 5 minutos a força de injeção foi de cerca de 40 N.

0 tempo de presa do grupo não esterilizado e do grupo esterilizado uma vez estiveram consistentemente ao redor de 18,5 minutos, exceto por uma unidade do grupo esterilizado uma vez, que foi de 19,75 minutos. As medições do tempo de presa do grupo esterilizado de solução duas vezes e do esterilizado em pó uma vez mudaram consistentemente para cerca de 22 minutos.

Conclusão:As alterações de pH e dos tempos de presa no grupo de solução esterilizada duas vezes mostra degradação da solução de ácido glicólico neutralizada por esterilização de radiação gama. Apesar dos efeitos não serem pronunciados na solução esterilizada uma vez, a degradação deve ter ocorrido naquele grupo, já que a degradação por radiação é um processo aditivo.

EXEMPLO 4

Materiais e Método:

Primeiro, foi examinado o efeito da esterilização gama do ácido glicólico (GA) cristalino sobre a curva de titulação ácido-base do material usando uma solução estoque de hidróxido de sódio 0,6M (NaOH). Depois, foram feitas comparações das propriedades físicas entre as amostras esterilizadas por radiação de um pó de cimento com glicolato de sódio sólido (Na-GA) misturado no pó precursor e um material não irradiado. Foram feitas as comparações de resistência diametral à tração, de força de injeção, tempo de presa Vicat e morfológicas (SEM) dos cimentos de presa de cada configuração. Além disso, fora feitas as comparações do tempo de presa Vicat entre as amostras não esterilizadas de cada configuração de produto.

Aproximadamente 50 g de GA (GLYPUREs fornecido pela Dupont) foram submetidas à esterilização por radiação gama (dosagem de 25-32 kGy) . Foram criadas duas soluções -IM de GA em volumes iguais, uma com GA gama irradiado e outra com GA não irradiado do mesmo lote de fabricação. Para evitar a perda de material durante as transferências líquidas e por evaporação, as soluções foram criadas imediatamente antes de serem usadas,dissolvendo 3,803 g de GA com 50,000 g de água DI em um béquer de 250 mL.

Foi criada uma solução estoque de 5OOmL de NaOH 0,6M com a diluição de 30 mL de NaOH 10N com água DI em um frasco volumétrico de 500 mL. Esta solução estoque foi usada como titulante para ambas as soluções GA.

Foi usada uma bureta de 50 mL (com incrementos de 0,1 mL) equipada com a torneira de vedação para dosar a solução estoque de NaOH em vários incrementos diretamente nos béqueres de 250 mL contendo as soluções de GA -IM. Durante a titulação, as soluções GA foram agitadas usando uma barra e uma placa de agitação magnética revestidas com politetrafluoroetileno. O volume estoque de NaOH dosado foi monitorado e registrado nas titulações. 0 pH da solução GA também foi monitorado e registrado, sendo adicionado cada incremento de estoque NaOH. As medições de pH foram determinadas pelo uso de um medidor de pH (VWR Scientific; Modelo 8000) e eletrodo (VWR Scientific, P/N 14002-780) calibrado entre pH = 4,00 e 7,00 usando soluções tampão padrão (VWR Scientific, P/N 34170-130 e 34170-127, respectivamente). A titulação foi feita até serem vistas alterações mínimas de pH na faixa alcalina, com consecutivas adições da solução estoque. Foram plotadas as curvas de titulação (pH da solução GA vs. mL de NaOH 0,6M) sendo feitas as comparações para detectarem efeitos da irradiação gama no GA cristalino. Um lote de 300 g de um material SR como descrito no Exemplo 1 (Configuração 1 com NA-GA em solução) foi misturado por 20 minutos em um recipiente acrílico em V de 1 quarto usando um misturador P-K Twin-Shell Yoke de 60Hz (Patterson-Kelley Co.;East Stroudsburgi ΡΑ) . Todas as pastas criadas com a Configuração 1 foram produzidas usando uma solução Na-GA de 0,6M com um valor índice de peso líquido para peso de pó (L/P) de 0,23.

Foram preparados 25 (vinte e cinco) kits injetáveis de 15 cc de um material SR modificado (Configuração 2, compreendendo 1,290 por cento em peso de pó 45μιη Na-GA) (35,00 g ± 0,01 g de pó e 7,59 g ± 0,01g de água estéril para irrigação) de um lote de 1013,071 g misturado por 20 minutos em um recipiente inoxidável em V de 2 quartos usando um misturador P-K Twin-Shell Yoke 60Hz. O recipiente recebeu água em excesso de 0,10 g para compensar a perda de solução durante a transferência. Os kits foram submetidos à esterilização por radiação gama (dosagem de 25-32 kGy). Foram usados para este estudo quatro desses kits.

0 valor L/P para a Configuração 2 foi de 0,214. A diferença nos valores L/P para as duas configurações se deve ao movimento da Na-GA de solução para pó.

Resultados:

Os resultados do tempo de presa Vicat mostraram que a Configuração 2 alterou o tempo de presa Vicat em pequena quantidade. Além da localização da Na-GA nas duas configurações, a única outra variável é que os kits da Configuração 2 foram irradiados, enquanto os materiais da Configuração 1 não o foram. Para lidar com essas duas variáveis, foi tomado o tempo de presa Vicat das duas outras amostras de cada configuração; entretanto, as amostras da Configuração 2 não foram submetidas à esterilização.

Duas unidades de 35 g do pó da Configuração 1 foram testadas com relação ao tempo de presa Vicat. Toda a misturafoi transferida para um copo béquer de poliestireno com 50 mL (VWR Scientific P/N 13916-015); a pasta foi nivelada e os principais bolsões de ar foram removidos por meio de suaves batidas no copo sobre uma mesa. O tempo de presa Vicat foi determinado pelo mesmo método acima em ambas as amostras.

Foram testadas duas unidades do pó da Configuração 2 e a mistura total foi usada para determinar os tempos de presa Vicat como realizados no parágrafo anterior. Uma das misturas foi feita com 30 g de pó devido à falta de material.

Os novos dados obtidos da configuração 1 foram combinados com os resultados do teste Vicat anterior, já que não houve diferença no tratamento dos corpos de prova além do volume. Os novos dados da configuração 2 foram usados independentemente para comparar com os resultados da configuração 1.

A Figura 5 mostra as curvas superpostas das titulações das soluções GA IM produzidas pela GA cristalina, com e sem esterilização gama. As curvas resultantes não são distinguíveis. Como notado no Exemplo 3, as soluções de Na-GA usadas na fabricação dos kits da Configuração 1 kits mostraram uma alteração de pH após uma esterilização por radiação gama. Entretanto, essa alteração no pH não foi vista na solução criada com GA gama irradiada sob a forma cristalina. Esse resultado indica que a degradação por irradiação gama do íon glicolato é muito, se não completamente, suavizada pela exposição na forma cristalina. Esta é uma forte evidência de que o componente cristalino Na-GA na Configuração 2 também será menos afetada pela irradiação gama.

A Tabela 2 abaixo mostra os resultados médios dostestes DTS a seco de 24 horas de cada configuração. Ambas as configurações mostraram valores DTS perto de 9 MPa com um coeficiente de variância menor que 10% dentro de cada grupo. Apesar de a Configuração 2 ter mostrado um valor de resistência média um pouco maior do que 9,29 MPa, a diferença entre as duas configurações não foi estatisticamente significativa (p=0,25). A diferença observada pode ser atribuída ao erro inerente à metodologia de teste. Esses resultados mostram que o cimento de presa final de ambas as configurações mostram as mesmas resistências mecânicas.

Tabela 2

<table>table see original document page 68</column></row><table>

A Tabela 3 abaixo mostra os resultados médios do teste de dissolução de quatro dias de cada configuração. As duas configurações mostraram quase os mesmo resultados de dissolução com valores remanescentes de peso porcentual médio de 63% após quatro dias. A similaridade nas medições mostradas para cada configuração é mais uma justificativa de ambos os sistemas, resultando nas mesmas químicas de reação e nos prolongamentos das reações.

Tabela 3

<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>

Foi revista a micrografia SEM das características típicas observadas no granel dos cimentos de presa tomada da superfície da fratura de um corpo de prova DTS feito em cada uma das configurações. Os produtos finais de cada configuração são substancialmente idênticos com base nesta avaliação microscópica.

A Tabela 4 abaixo mostra os resultados da força média de injeção e do tempo de presa Vicat de cada configuração. Ambas as configurações mostram resultados de forças de injeção muito similares com médias diferindo por menos de 10 N, que é menos que 3% da média geral. Os coeficientes de variância de ambas as medições estão abaixo de 6%, demonstrando boa capacidade de reprodução na metodologia. A força de injeção média da Configuração 2, 336,9 N, foi um pouco menor (2,6%) que a da Configuração 1. Esses resultados mostram equivalência nas 15 viscosidades e nas características de fluxo das pastas feitas a partir de ambas as configurações.

Tabela 4

<table>table see original document page 69</column></row><table>

As duas configurações mostraram uma diferença nas medições do tempo de presa Vicat.O tempo de presa Vicat médio da Configuração 2 foi de 17:40 (mm:ss), que é 2:40 maior do que ovisto na Configuração 1. Com um desvio padrão de 30 seg, as medições da Configuração 1 resultaram uma difusão de dados muito apertada em comparação com os dados da Configuração 2, cujo desvio padrão foi 1:26. Há uma clara diferença entre o tempo de presa Vicat da Configuração Ieo da Configuração 2 com esterilização gama.

Para verificar a alteração do tempo de presa Vicat vista nos kits da Configuração 2 irradiada, foram feitas para cada configuração duas outras medições de tempo de presa Vicat. 0 pó da Configuração 2 guardado antes da esterilização foi usado para determinar se a alteração foi induzida pela radiação ou pela relocação da Na-GA. A Tabela 5 abaixo mostra os resultados médios do tempo de presa Vicat das duas configurações. Os resultados apresentados da Configuração 1 são os resultados combinados das duas unidades adicionais, assim como das três medições apresentadas acima.

Tabela 5

<table>table see original document page 70</column></row><table>

Nesse cenário, os tempos de presa Vicat de cada configuração combinaram perfeitamente com a diferença entre as médias, estando abaixo de 30 seg., diferindo do acima visto para os dados irradiados da Configuração 2. Isto mostra que a cinéticada reação das duas configurações resulta em tempos de presas Vicat muito similares, demonstrando ainda a equivalência entre as duas configurações. A mudança no tempo de presa Vicat vista nos dados apresentados anteriormente foi o resultado da irradiação gama e não se diferencia entre as duas configurações.

A observação de que a irradiação gama induz uma alteração da presa Vicat da Configuração 2 não foi esperada. Esta observação é consistente com o Exemplo 3, onde uma mistura de pó do tipo da Configuração 1 mostrou um tempo de presa Vicat médio crescente com consecutivas doses de irradiação gama da solução Na-GA, na mesma faixa de dose.

Conclusão:

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os valores de DTS, de dissolução e da força de injeção nas duas configurações do produto. Foi observada uma diferença estatística nos valores do tempo de presa Vicat quando os dados da Configuração 2 irradiada foram avaliados (valor ρ = 0,04), mas não foram vistas diferenças quando a análise foi feita com os dados da Configuração 2 não esterilizada (valor ρ = 0,59). Essa diferença não pode ser devida à alterações de configuração, já que a segunda comparação de tempo de presa Vicat teria resultado em uma significativa diferença, assim como se a relocação da Na-GA tivesse sido a causa. Assim, este estudo mostra a equivalência química, física, mecânica e morfológica entre as duas configurações, tanto sob as formas de pasta como de cimento de presa.

Muitas modificações e configurações das invenções ora apresentadas se tornarão óbvias para os peritos na técnica àqual pertencem essas invenções, tendo o benefício dos ensinamentos acima nas descrições apresentadas e nos desenhos associados. Portanto, deve ser entendido que as invenções não devem se limitar às configurações específicas reveladas e que devem ser incluídas modificações e demais configurações no escopo das reivindicações apensas. Apesar dos termos específicos ora empregados, devem ser somente usados no sentido genérico e descritivo e não para propósitos de limitações.

Claims

1. Composição particulada adaptada para a formação de um cimento substituto de enxerto ósseo após mistura com uma solução aquosa, caracterizada pelo fato de que compreendendo:i) um pó de sulfato de cálcio hemiidratado tendo uma distribuição bimodal de partículas e uma dimensão média de partículas de cerca de 5 a cerca de 20 mícrons, caracterizado pelo fato de que sulfato de cálcio hemiidratado está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso com base no peso total da composição particulada;ii) um pó de fosfato monocálcico monoidratado; eiii) um pó de fosfato β-tricálcico tendo uma dimensão média de partículas de menos que cerca de 20 mícrons.

2. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda grânulos de fosfato β-tricálcico tendo uma dimensão média de partículas de pelo menos cerca de 75 mícrons.

3. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os grânulos de fosfato β-tricálcico têm uma dimensão média de partículas de cerca de 75 a cerca de 1.000 mícrons.

4. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os grânulos de fosfato β-tricálcico estão presentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso com base no peso total da composição particulada.

5. Composição particulada, de acordo com aReivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os grânulos de fosfato β-tricálcico estão presentes em uma concentração de até cerca de 12 por cento em peso com base no peso total da composição particulada.

6. Composição particulada, de acordo com aReivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sulfato de cálcio hemiidratado é sulfato α-cálcio hemiidratado.

7. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de sulfato decálcio hemiidratado tem uma distribuição bimodal de partículas compreendendo cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 mícrons e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 20 a cerca de 3 0 mícrons, com base no volumetotal do pó de sulfato de cálcio hemiidratado.

8. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sulfato de cálcio hemiidratado está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 75 por cento em peso.

9. Composição particulada, de acordo com aReivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração combinada do pó de fosfato monocálcico monoidratado e do pó de fosfato β-tricálcico é cerca de 3 a cerca de 30 por cento em peso com base no peso total da composição particulada.

10. Composição particulada, de acordo com aReivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato β-tricálcico tem uma distribuição bimodal de dimensões de partículas compreendendo cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume departículas, tendo modo de cerca de 2,0 a cerca de 6,0 mícrons e cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 40 a cerca de 70 mícrons com base no volume total do pó de fosfato β-tricálcico.

11. Composição particulada, de acordo com aReivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato β-tricálcico tem uma distribuição bimodal de dimensões de partículas compreendendo cerca de 50 a cerca de 65 por cento em volume de partículas tendo modo de cerca de 4,0 a cerca de 5,5 mícrons e cerca de 35 a cerca de 50 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 60 a cerca de 70 mícrons com base no volume total do pó de fosfato β-tricálcico.

12. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende aindaum acelerador adaptado para acelerar a conversão do sulfato de cálcio hemiidratado em sulfato de cálcio diidratado.

13. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o acelerador é selecionado a partir do grupo que consiste de partículas desulfato de cálcio diidratado, partículas de sulfato de potássio e partículas de sulfato de sódio, em que o acelerador é revestido opcionalmente com sacarose.

14. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o acelerador estápresente em uma concentração de até cerca de 1 por cento em peso com base no peso total da composição particulada.

15. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composiçãoparticulada se prende a uma massa endurecida após mistura com uma solução aquosa em cerca de 3 a cerca de 25 minutos.

16. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo:i) um pó de sulfato de cálcio hemiidratado tendouma distribuição bimodal de partículas e uma dimensão média de partículas de cerca de 5 a cerca de 20 mícrons, caracterizado pelo fato de que o sulfato de cálcio hemiidratado está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 75 por cento em peso com base no peso total da composição particulada;ii) um pó de fosfato monocálcico monoidratado;iii) um pó de fosfato β-tricálcico tendo dimensão média de partículas de menos que cerca de 2 0 mícrons, o pó de fosfato monocálcico monoidratado e o pó de fosfato β-tricálcicoestando presentes em uma concentração combinada de cerca de 3 a cerca de 30 por cento em peso com base no peso total da composição particulada;iv) grânulos de fosfato β-tricálcico tendo dimensão média de partículas de pelo menos cerca de 75 mícrons epresentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso com base no peso total da composição particulada; ev) um acelerador adaptado para acelerar a conversão do sulfato de cálcio hemiidratado em sulfato de cálcio diidratado, o acelerador estando presente em uma concentração deaté cerca de 1 por cento em peso com base no peso total da composição particulada.

17. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo:i) um pó de sulfato α-cálcio hemiidratado tendo distribuição bimodal de partículas e dimensão média de partículas de cerca de 5 a cerca de 20 mícrons, caracterizado pelo fato de que o sulfato de cálcio hemiidratado está presente em umaconcentração de pelo menos cerca de 75 por cento em peso com base no peso total da composição particulada, e onde o pó de sulfato de cálcio hemiidratado tem uma distribuição bimodal de partículas compreendendo cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 mícrons e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas, tendo modo de cerca de 20 a cerca de 30 mícrons, com base no volume total do pó de sulfato de cálcio hemiidratado;ii) um pó de fosfato monocálcico monoidratado;iii) um pó de fosfato β-tricálcico tendo uma 15 dimensão média de partículas de menos que cerca de 20 mícrons, opó de fosfato monocálcico monoidratado e o pó de fosfato β-tricálcico estando presentes em uma concentração combinada de cerca de 10 a cerca de por cento em peso com base no peso total da composição particulada; iv) grânulos de fosfato β-tricálcico tendo umadimensão média de partículas de cerca de 100 a cerca de 400 mícrons e presentes em uma concentração de até cerca de 12 por cento em peso com base no peso total da composição particulada; ev) um acelerador adaptado para acelerar a conversão do sulfato de cálcio hemiidratado em sulfato de cálcio diidratado, o acelerador estando presente em uma concentração de até cerca de 1 por cento em peso com base no peso total da composição particulada.

18. Composição particulada, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 16 e 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente biologicamente ativo.

19. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agentebiologicamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste de lascas de osso poroso, fatores de crescimento, antibióticos, pesticidas, agentes quimioterápicos, antivirais, analgésicos e agentes antiinflamatórios.

20. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é um material osteoindutivo.

21. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o materialosteoindutivo é uma matriz óssea desmineralizada.

22. Composição particulada, de acordo com a Reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é um fator de crescimento selecionado a partir do grupo que consiste de fatores de crescimentofibroblastos, fatores de crescimento derivados de plaquetas, proteínas ósseas morfogênicas, proteínas osteogênicas, fatores de crescimento de transformação, proteínas LIM de mineralização, fatores osteóides indutores, angiogeninas, endotelinas; fatores de diferenciação de crescimento, ADMP-I, endotelinas, fator decrescimento de hepatócitos e fator de crescimento de queratinócitos, fatores de crescimento ligantes de heparina, proteínas do ouriço hedgehog, interleucinas, fatores de estimulação de colônias, fatores de crescimento epitelial, fatoresde crescimento tipo insulina, citoquinas, osteopontina e osteonectina.

23. Cimento substituto de enxerto ósseo compreendendo um produto de reação formado pela mistura de uma composição particulada, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 16 e 17 com uma solução aquosa, caracterizado pelo fato de que o produto de reação compreendendo sulfato de cálcio diidratado e brushita.

24. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que oinclui ainda grânulos de fosfato β-tricãlcico.

25. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o referido cimento é fundido em uma forma predeterminada.

26. Cimento substituto de enxerto ósseo, deacordo com a Reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a referida forma predeterminada é selecionada a partir de um grupo que consiste de grãos, grânulos, cunhas, blocos e discos.

27. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que oreferido cimento tem resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 4 MPa após curar por uma hora em ar ambiente após a mistura da composição particulada com a solução aquosa.

28. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que oreferido cimento tem resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 6 MPa após curar por uma hora em ar ambiente.

29. Cimento substituto de enxerto ósseo, deacordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o referido cimento tem resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 8 MPa após curar por 24 horas em ar ambiente após a mistura da composição particulada com a solução aquosa.

30. Cimento substituto de enxerto ósseo, deacordo com a Reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido cimento tem resistência diametral à tração de pelo menos cerca de 10 MPa após curar por 24 horas em ar ambiente.

31. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que oreferido cimento tem um índice médio de dissolução, expresso como porcentagem média de perda de peso diária, que é pelo menos cerca de 25% mais baixo do que o índice médio de dissolução de um cimento formado usando uma composição particulada que consiste de sulfato de cálcio, o índice médio de dissolução medido pela imersão de um grão de 4,8 mm de diâmetro externo, tendo um comprimento de 3,3 mm em água destilada a 37°C.

32. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que oreferido cimento tem um índice médio de dissolução que é pelo menos cerca de 3 0% menor do que o de um cimento formado usando uma composição particulada que consiste somente de sulfato de cálcio.

33. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que asolução aquosa compreende um ácido carboxílico.

34. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico é um ácido hidróxicarboxílico.

35. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o ácido hidróxicarboxílico é um ácido glicólico.

36. Cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico é neutralizado até um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

37. Kit substituto de enxerto ósseo, compreendendo um ou mais reservatórios contendo uma composição particulaçla, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1, 16 e 17, caracterizado pelo fato de que um recipiente separado contendo uma solução aquosa estéril, e um conjunto de instruções documentadas descrevendo um método para o uso do kit.

38. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um equipamento de mistura adaptado para misturar a composição particulada e a solução aquosa.

39. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o compreende ainda um dispositivo para colocação adaptado para colocar uma mistura de cimento substituto de enxerto ósseo no local do defeito ósseo.

40. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende:i) um primeiro reservatório contendo um pó de fosfato monocálcico monoidratado;ii) um segundo reservatório contendo um pó defosfato β-tricálcico;iii) um pó de sulfato de cálcio hemiidratado contido em um recipiente separado ou misturado ao pó de fosfato monocálcico monoidratado e o pó de fosfato β-tricálcico, ou a ambos;iv) uma solução aquosa contida em um recipienteseparado; ev) um ácido carboxílico dissolvido na solução aquosa ou presente sob a forma de um pó cristalino, o ácidocarboxílico pó cristalino estando contido em um recipiente separado ou misturado com um ou mais pós de fosfato monocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado, com a provisão de que quando o ácido carboxílico estiver dissolvido na solução aquosa, é adicionado à solução após a esterilização por radiação da solução aquosa.

41. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o kit é esterilizado por exposição à radiação gama.

42. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o ácidocarboxílico está sob a forma de um sal neutralizado selecionado de um grupo que consiste de glicolato de sódio, glicolato de potássio, lactato de sódio e lactato de potássio.

43. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o ácidocarboxílico pó cristalino está contido em um recipiente separado, de maneira que o ácido carboxílico pó cristalino possa ser reconstituído pela mistura com a solução aquosa antes de misturara solução aquosa com um ou mais pós de fosfato monocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado.

44. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo 5 com a Reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o pó desulfato de cálcio hemiidratado ainda inclui, em mistura, um acelerador adaptado para acelerar a conversão do sulfato de cálcio hemiidratado no sulfato de cálcio diidratado.

45. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo 10 com a Reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que oacelerador é selecionado do grupo que consiste de partículas de sulfato de cálcio diidratado, partículas de sulfato de potássio e partículas de sulfato de sódio, onde o acelerador é opcionalmente revestido com sacarose.

46. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordocom a Reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que compreende ainda grânulos de fosfato β-tricálcico em um recipiente separado ou em mistura com um ou mais pós de fosfato monocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado.

47.Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a agente biologicamente ativo contido em um recipiente separado ou misturado com qualquer um ou mais pós de fosfatomonocálcico monoidratado, o pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado.

48. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o agentebiologicamente ativo é selecionado do grupo que consiste de lascas de osso poroso, fatores de crescimento, antibióticos, pesticidas, agentes quimioterápicos, antivirais, analgésicos e agentes antiinflamatórios.

49. Kit substituto de enxerto ósseo, de acordocom a Reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende:i) um primeiro recipiente contendo um pó de fosfato monocálcico monoidratado;ii) um segundo recipiente contendo um pó defosfato β-tricálcico tendo uma dimensão média de partículas inferior a cerca de 20 mícrons;iii) um pó de sulfato α-cálcio hemiidratado contido em um recipiente separado ou misturado ao pó de fosfato β-tricálcico em um segundo recipiente, o pó de sulfato a-cálcio hemiidratado tendo uma distribuição bimodal de partículas e uma dimensão média de partículas de cerca de 5 a cerca de 20 mícrons;iv) uma solução aquosa contida em um recipienteseparado;v) a ácido carboxílico sob a forma de um pócristalino, o ácido carboxílico pó cristalino estando contido em um recipiente separado, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico está sob a forma de um sal de metal alcalino neutralizado;vi) um acelerador adaptado para acelerar aconversão do sulfato de cálcio hemiidratado em sulfato de cálcio diidratado na mistura com o pó de sulfato α-cálcio hemiidratado; evii) grânulos de fosfato β-tricálcico em umrecipiente separado ou em mistura com um pó de fosfato β-tricálcico e o pó de sulfato de cálcio hemiidratado, ou ambos, caracterizado pelo fato de que os grânulos têm uma dimensão média de partículas de pelo menos cerca de 75 mícrons.

50. Método para o tratamento de um defeito ósseo,caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação de um cimento substituto de enxerto ósseo, de acordo com a Reivindicação 23 no local do defeito ósseo.

51. Método para o aperfeiçoamento da estabilidade 10 de armazenagem de um kit compreendendo a composição particulada euma solução aquosa adaptada para a formação de um cimento substituto de enxerto ósseo após a mistura, caracterizado pelo fato de que o kit inclui pós de fosfato de cálcio reativos para formar a brushita na presença de água e um ácido carboxílico, o método caracterizado pelo fato de que compreende:i) a embalagem de um pó de fosfato monocálcico monoidratado e um pó de fosfato β-tricálcico em recipientes separados no kit; eii) a embalagem do ácido carboxílico no kit seja sob a forma de um pó cristalino ou dissolvido na solução aquosa,com a provisão de que quando o ácido carboxílico estiver dissolvido na solução aquosa, seja adicionado à solução após a esterilização por radiação da solução aquosa.

52. Método, de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico está sob aforma de um sal neutralizado selecionado a partir do grupo que consiste de glicolato de sódio, glicolato de potássio, lactato de sódio e lactato de potássio.

53. Método, de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a irradiação dos componentes do kit com radiação gama para esterilização.

54. Método, de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o pó cristalino de ácidocarboxílico está embalado separadamente em um recipiente.

55. Método, de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico pó cristalino está embalado no recipiente que contém o pó de fosfato monocálcico monoidratado ou no recipiente que contém o pó de fosfato β-tricálcico.