BRPI0617204A2 - derivados de imidazo benzodiazepina - Google Patents

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BRPI0617204A2
BRPI0617204A2 BRPI0617204-0A BRPI0617204A BRPI0617204A2 BR PI0617204 A2 BRPI0617204 A2 BR PI0617204A2 BR PI0617204 A BRPI0617204 A BR PI0617204A BR PI0617204 A2 BRPI0617204 A2 BR PI0617204A2
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methyl
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imidazo
ylmethyl
benzodiazepine
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BRPI0617204-0A
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Bernd Buettelmann
Henner Knust
Andrew William Thomas
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<B>DERIVADOS DE IMIDAZO BENZODIAZEPINA.<D> A presente invenção refere-se a derivados de imidazo[1 ,5-a] [1 ,2,4]triazol[1 ,5-d][1 ,4]benzodiazepina substituida tendo a seguinte fórmula onde a definição de substituintes é aquela descrita nas reivindicações. Foi descoberto que esta classe de compostos apresenta alta afinidade e seletividade para sítios fixadores de receptores de GABA <244>5 e pode ser útel como intensificador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos como o mal de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZO BENZODIAZEPINA".
A presente invenção refere-se a derivados de imidazo[1,5-a][1,2:4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina substituída tendo a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1/R1' são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,alquila inferior, alquinila inferior, halogênio, alcóxi inferior, cicloalquila, oualquila ou alcóxi inferior, substituído com halogênio;
X é -CH2-, -CH(CH3) -, -CH2O-, -CRR'- ou -C(O)-;
R2 é -(CH2)n-0-alquila inferior, halogênio, -NHCH3, -N(CH3)C(O)-cicloalquila, -N(CH3)C(0)-alquila inferior, -N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O) CH3, -CF3, cicloalquila, hidróxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3, -CH(OH)-alquila inferior, arila não-substituída ou substituída com alcóxi inferior, ou é
um anel heterocíclico aromático ou não-aromático, contendo 1 a3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S, e ondeos anéis podem ser não-substituídos ou substituídos com 1-4 substituintesselecionados do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, ciclo-alquila, =0, CF3, CN, C(0)0-alquila inferior, benzila, fenila, -CH20-alquilainferior, CHO ou 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepin-6-ilmetila, ou é
-C(0)-0-alquila inferior,
-C(0)NH-(CH2)n-cicloalquila,
-C(O)NH-(CH2) η-anel heterocíclico aromático ou não-aromático,que contém 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em N,O ou S,
-C(O)NH-(CH2)nOH,
-C(0)-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que con-tém de 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ouS, não-substituído ou substituído com alquila inferior, ou é-NH-C(O)H ou -N(CH3)-C(O)H1-NH-C(0)-alquila inferior,-NH-C(0)-cicloalquila,
-NH-C(0)-0-alquila inferior,-NH-C(0)-N-dialquila inferior,
-NH-C(0)-CH2-0-alquila inferior ou -NH-C(O)-CH2-OH,-NH-(CH2)n-cicloalquila,-NH-(CH2)nS(O)2CH3,
-NH-(CH2)n-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, quecontém 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ouS,
-NH-(CH2)nOH; ouX-R2 é alquila inferior com exceção de metila ou é
cicloalquila, não-substituída ou substituída com alquila inferiorou hidróxi, ou é um anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que con-tém 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S,ou é
-CHRR';
R é hidróxi; e
R' é cicloalquila, alquila inferior, alquila inferior substituída comhalogênio, fenila ou piridinila;
R3 é hidrogênio, halogênio, C(0)0-alquila inferior, CH2OH, CHO,alquila inferior ou alquila inferior substituída com halogênio;η é O, 1 ou 2;
e com seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis.
Foi descoberto que esta classe de compostos apresenta altaafinidade e seletividade para sítios fixadores de receptores de GABA Aa5epodem ser úteis como intensificadores cognitivos ou para o tratamento dedistúrbios cognitivos como o mal de Alzheimer.Os receptores para o principal neurotransmissor inibitório, ácidogama-aminobutírico (GABA), são divididos em duas classes principais: (1)receptores de GABA A, que são membros da superfamília dos canais tôni-cos com acesso para Iigandos e (2) receptores de GABA B, que são mem-bros da família de receptores ligados à proteína G. O complexo de recepto-res de GABA A que é um polímero proteico heteropentamérico ligado àmembrana é composto principalmente das subunidades α, β e γ.
No momento já foi clonado e sequenciado um número total de21 subunidades do receptor de GABA A. São necessários três tipos de su-bunidades (α, β e γ) para a construção de receptores de GABA A recombi-nantes que reproduzem bastante bem as funções bioquímicas, eletrofisioló-gicas e farmacológicas dos receptores de GABA A nativos obtidos de célu-las cerebrais de mamíferos. Existe uma forte evidência de que o sítio fixadorde benzodiazepina fica entre as subunidades α e γ. Entre os receptores de GABA A recombinantes, α1β2γ2 reproduz muitos efeitos dos subtipos BzRtipo I clássicos, ao passo que os canais iônicos α2β2γ2, α3β2γ2 e α5β2γ2são denominados BzR tipo II.
Foi mostrado por McNamara e Skelton em Psychobiology, 21:101-108 que o agonista inverso de receptores de benzodiazepina β-CCM melhora o aprendizado espacial no labirinto aquático de Morris. No entanto,β-CCM e outros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina con-vencionais são pro-convulsivantes ou convulsivantes o que impede seu usocomo agentes intensificadores cognitivos. Além disso, esses compostos sãonão-seletivos nas subunidades dos receptores de GABA A, ao passo queum agonista inverso parcial ou total de receptores de GABA A a5 que é rela-tivamente livre de atividade nos sítios fixadores de receptores de GABA Aα1 e/ou a2 e/ou a3 pode ser usado para proporcionar um medicamento queé útil para intensificar a cognição com atividade pro-convulsivante reduzidaou sem atividade pro-convulsivante. Também é possível usar agonistas in-versos de GABA A a5 que não estão livres de atividade nos sítios fixadoresde receptores de GABA A α1 e/ou a2 e/ou a3, mas que são funcionalmenteseletivos para subunidades contendo a.5. No entanto, agonistas inversosque são seletivos para subunídades GABA A a5 e são relativamente livresde atividade nos sítios fixadores de receptores de GABA A α1, α2 e α3 sãopreferidos.
Os objetos da presente invenção são compostos de fórmula I esais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos menciona-dos acima, medicamentos contendo os mesmos e sua produção assim co-mo o uso dos compostos mencionados acima no controle ou na prevençãode doenças, especialmente de doenças e distúrbios do tipo mencionado a-cima ou na produção de medicamentos correspondentes.
A indicação mais preferida de acordo com a presente invençãoé o mal de Alzheimer.
As definições a seguir dos termos gerais usados no presenterelatório aplicam-se independente de os termos em questão apareceremisolados ou em combinação.
Conforme usado neste relatório, o termo "alquila inferior" denotaum grupo alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 1 - 7, de preferência1 - 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,n-butila, i-butila, t-butil e similares.
Conforme usado neste relatório, o termo "alcóxi inferior" denotaum grupo alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 1 - 7, de preferência1-4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,n-butila, i-butila, t-butil e similares, como descrito acima e que está ligado viaum grupo oxigênio.
O termo "alquinila inferior" denota um grupo de carbonos de ca-deia reta ou ramificada contendo 2 - 7, de preferência 2 - 4 átomos de car-bono, e onde pelo menos uma ligação é uma ligação tripla.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" denota um anel alquil cíclico, tendo 3 a 7átomos de carbono no anel, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
O termo "um anel heterocíclico aromático ou não-aromático,contendo 1 a 3 hetercátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, Oou S, compreende os seguintes grupos:
De natureza aromática
De natureza não-aromática
O termo "alquila ou alcóxi inferior substituído com halogênio"denota um grupo alquila ou alcóxi inferior como definido acima, onde pelomenos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio.Exemplos de grupos preferidos são CF3, CHF2, CH2F1 CH2CH2F1 CH2CF2H1CH2CF3l CF2CH3, OCF3, OCHF2l OCH2F1 OCH2CH2F1 OCH2CF2H1 OCH2CF3OuOCF2CH3.
O termo "arila" denota uma cadeia de carbonos insaturada, porexemplo o grupo fenila, benzila ou naftila. Grupos preferidos são fenila oubenzila.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, á-cido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Exemplos preferidos são compostos que têm uma atividade deligação (Ki) menor que 1 μΜ e são seletivos para as subunidades GABA Aa5 e são relativamente livres de atividade nos sítios fixadores dos recepto-res de GABA A α1, α2 e α3.
Compostos de fórmula I preferidos são aqueles nos quais X é-CH2- e R2 é
-(CH2)nO-alquila inferior, por exemplo os seguintes compostos:
3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodiaze-pina-10-carboxilato de etila ou
3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodia-zepina-10-carboxilato de etila.
Ainda preferidos são compostos nos quais X é -CH2- e R2 é umanel heterocíclico aromático, contendo 1 a 3 heteroátomos, selecionados dogrupo que consiste em Ν, O ou S, e onde os anéis podem ser não-substituídos ou substituídos com 1-4 substituintes selecionados do grupoque consiste em alquila inferior, =0, CF3, C(0)0-alquila inferior, benzila, fe-nila, CH2OaIquiIa inferior ou CHO1 por exemplo os seguintes compostos
3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-1 -ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3,10-dicloro-6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3,10-dicloro-6-pirazol-1 -ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,
6-benzotriazol-2-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
6-benzotriazol-1-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,3,10-dicloro-6-indazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,3-bromo-10-metil- 6-(piridina-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-metil- 6-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1 -ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,3-cloro-10-metil- 6-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-metil-6-(2-metil-piridin-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3,10-dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d] [1,4]benzodiazepina,
10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,
10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,
6-(imidazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,
3-bromo-10-metil-6-(6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1 -ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodiazepina,10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodiazepina ou
10-metil- 6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
Compostos de fórmula I preferidos são ainda aqueles nos quais
X é -CH2- e R2 é um anel heterocíclico não-aromático, contendo 1 a 3 hete-roátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S, e onde os a-néis podem ser não-substituídos ou substituídos com 1-4 substituintes se-lecionados do grupo que consiste em alquila inferior, =O1 CF3, C(0)0-alquilainferior, benzila, fenila, CH2OaIquiIa inferior ou CHO, por exemplo os se-guintes compostos
3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-(5-metoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-(2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-((5S)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina ou3,10-dicloro-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d] [1,4]benzodiazepina.
Ainda preferidos são compostos onde X-R2 é -CHRR' para Rsendo hidróxi e R1 sendo cicloalquila, alquila inferior, fenila ou piridinila, porexemplo os seguintes compostos
3-bromo-10-cloro-6-(hidróxi-fenil-etil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodíazepina ou
3-bromo-10-cloro-6-(hidróxi-piridin-3-il-metil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
Ainda preferidos são compostos nos quais X é -CH2- e R2 é-C(0)NH-(CH2)n-cicloalquila ou -C(0)NH-(CH2)n-anel heterocíclico aromáti-co ou não-aromático, que contém 1 a 3 heteroátomos, selecionados do gru-po que consiste em Ν, O ou S, por exemplo os seguintes compostos
3-bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-[(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-cloro-6-{[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-metil}-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina ou
3-bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-carbamoil)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
Ainda preferidos são compostos nos quais X é -CH2- e R2 é-C(O)NH-(CH2)nOH, por exemplo o seguinte composto
3-bromo-10-cloro-6-[(2-hidróxi-etilcarbamoil)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
Ainda preferidos são compostos onde X é -CH2- e R2 é arilanão-substituída ou substituída com alcóxi inferior, por exemplo o seguintecomposto
3-Bromo-6-(2-metóxi-benzil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na téc-nica, por exemplo, por processos descritos abaixo, processo este que com-preende
a) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>
com trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre para dar um composto defórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R1', R2 e X são como descritos acima, e Rd é C(O)OaIquiIa infe-rior, ou
b) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
com um composto de fórmula
R1-ZnCI III ou R1-H IIIAna presença de Pd(O) para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 R e X são como descritos acima, e R1 é hidróxi, alquila inferior,alquinila inferior, halogênio, alcóxi inferior, cicloalquila, ou alquila ou alcóxiinferior, substituído com halogênio ou
c) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R1, R2 e R3 são como descritos acima, e X é -CH2-, -CH(CH3)-,-CH2O- ou -CRR - ou
d) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page12 </formula>
na presença de NaCN para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page </formula>
em que R1, R1 e R3 são como descritos acima, oue) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
com um composto de fórmula NaCIO2 para dar um composto de fórmula
em que R11 R1 e R3 são como descritos acima, ou
f) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R11 R1' e R3 são como descritos acima e R' é cicloalquila, alquila in-ferior, alquila inferior substituída com halogênio, fenila ou piridinila ou
g) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 14</formula>
com uma amina correspondente para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1, Rr e R3 são como descritos acima e R2 é -NH-C(O)H1 -N(CH3)-C(O)H1 -NH-C(0)-alquila inferior, -NH-C(0)-cicloalquila, -NH-C(0)-0-alquilainferior, -NH-C(0)-N-dialquila inferior, -NH-C(0)-CH2-0-alquila inferior, -NH-C(O)-CH2-OH1
-NH-(CH2)n-CicIoaIquiIa, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anel heterocíclicoaromático ou não-aromático, que contém 1 a 3 heteroátomos, selecionadosdo grupo que consiste em Ν, O ou S, ou é -NH-(CH2)nOH; ou
h) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
com uma amina correspondente para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1, R1' e R3 são como descritos acima, e R2' é -CH2)n-cicloalquila,-(CH2)fTaneI heterocíclico aromático ou não-aromático, que contém 1 a 3heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S1 ou é-(CH2)nOH, ou
i) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
com hidroxilamina e anidrido acético para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R11 R1 e R3 são como descritos acima, ouj) reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
com uma amina correspondente para dar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R11 R1 e R3 são como descritos acima e R2 é -NH-C(O)H ou -N(CH3)-C(O)H1 -NH-C(0)-alquila inferior, -NH-C(0)-cicloalquila, -NH-C(O)-O-alquila inferior, -NH-C(0)-N-dialquila inferior, -NH-C(0)-CH2-0-alquila inferiorou -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)n-cicloalquila, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que contém 1 a 3 he-teroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S, ou é -NH-(CH2)nOH;
e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmaceuti-camente aceitável.
Os esquemas a seguir (esquemas 1-11) descrevem os proces-sos para preparação de compostos de fórmula I em maiores detalhes. Osmateriais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparadosde acordo com métodos conhecidos na técnica.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R1, R1' e R2 e X são como descritos acima.
De acordo com o esquema 1, um composto intermediário cor-respondente de fórmula Xll é conhecido (EP 519 307) e pode ser preparadopor métodos conhecidos na técnica, por exemplo da seguinte maneira.
Um composto correspondente de fórmula VIII, um derivado deácido 2-aminobenzoico R1-substituído e cloroacetonitrila são dissolvidos emdioxano e uma corrente fraca de HCI seco é introduzida a uma temperaturade 5°C a 15°C por um período de várias horas. Depois da adição de maiscloroacetonitrila a mistura é agitada à temperatura ambiente por várias ho-ras. O composto de fórmula IX obtido é purificado de maneira convencionale dissolvido em clorofórmio na presença de N,N-dimetil-p-toluidina. Cloretode óxido de fósforo é adicionado e a solução é aquecida. O composto defórmula X obtido é purificado por métodos conhecidos e aquecido com umcomposto de fórmula V, uma acil hidrazida, em tolueno por várias horasdando um composto de fórmula XI. Por fim, um composto de fórmula Xll éobtido por dissolução de um composto de fórmula Xl em dioxano e trata-mento com hidróxido de sódio aquoso de tal maneira que a temperatura dareação fica entre 10°C e 15°C. Tratamento convencional e purificação dãoum intermediário de fórmula Xll correspondente.Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
De acordo com o esquema 2, um composto intermediário cor-respondente de fórmula Xll pode ser alternativamente preparado da seguin-te maneira.
Um composto de fórmula Xlll correspondente, uma 2-amino-benzonitrila R1-substituída é aquecida com cloroformiato de etila para obterum éster de ácido carbâmico de fórmula XIV, que é tratado com um com-posto de fórmula V, uma acil hidrazida, em 1-metil-2-pirrolidona a 160°Ccom remoção de etanol. Tratamento convencional fornece uma uréia defórmula XV que é tratada com hidróxido de sódio aquoso em etileno glicolpara obter um composto de fórmula XVI. Tratamento de um composto defórmula XVI com cloreto de cloroacetila em ácido acético dá uma amida defórmula XVII, que é tratada com hidróxido de sódio aquoso em dioxano àtemperatura ambiente para obter o intermediário de fórmula XII. Alternati-vamente, um composto de fórmula XVI pode ser diretamente transformadopara dar um composto de fórmula Xll por dissolução de um composto defórmula XVII em dioxano e piridina e adição em gotas de cloreto de cloroa-cetila a uma temperatura entre 10°C e 15°C. Depois de agitar por um curtoperíodo de tempo hidróxido de sódio aquoso é adicionado e a mistura rea-cional é agitada por várias horas à temperatura ambiente para obter o com-posto XII.Esquema 3
<formula>formula see original document page 19</formula>
e R11 R1 e R2 e X são como descritos acima.
De acordo com o esquema 3, um composto de fórmula Xll étratado com um agente ativador na presença de base à temperatura eleva-da, por exemplo cloreto de óxido de fósforo em tolueno ou clorofórmio napresença de Λ/,/V-dimetil-p-toluidina, para obter um composto de fórmulaXVIII que é isolado de maneira convencional ou usado diretamente na etapareacional seguinte. Por fim, um composto de fórmula XIX é obtido pela rea-ção de XVIII com uma mistura de uma solução fria de di-isopropilamida delítio ou hexametildissilazida de lítio em THF e éster etílico do ácido (E)-(dimetilamino-metilenoamino)-acético ou com uma mistura de uma soluçãofria de isocianoacetato de etila em THF e terc-butóxido de potássio ou hidre-to de sódio.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 19</formula>
e R11 R1 e R2 e X são como descritos acima e R3 é C(0)0-alquila inferior.De acordo com o esquema 4, um composto de fórmula XIX é
aquecido com um agente redutor, por exemplo boroidreto de lítio ou similarem um solvente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano ou similar paraobter um álcool de fórmula XX que é oxidado por tratamento com óxido demanganês (IV) em diclorometano à temperatura ambiente para obter umaldeído de fórmula geral II. Este aldeído (II) é tratado com trifluoreto de[bis(2-metoxietil)amino]enxofre com ou sem diclorometano como solvente àtemperatura ambiente ou à temperatura elevada para obter um composto defórmula 1-1.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 20</formula>
e R1, R1 e R2 e X são como descritos acima.
De acordo com o esquema 5, um composto de fórmula XIX éhidrolisado para o ácido carboxílico correspondente, por exemplo por trata-mento com hidróxido de sódio em etanol à temperatura elevada, que é des- carboxilado para dar um composto de fórmula 1-15 por agitação em um sol-vente apropriado, por exemplo dietileno glicol dibutil dietil éter, à temperaturaelevada, por exemplo 200°C ou outra, por algum tempo. Por fim, um com-posto cloro-substituído de fórmula 1-16 pode ser obtido por reação com umreagente de cloração apropriado, por exemplo N-clorossuccinimida ou simi-lares em um solvente apropriado, por exemplo N,N-dimetilformamida ou di-clorometano ou similar à temperatura ambiente ou à temperatura elevada.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1/R1' são alquila inferior, alquinila inferior, alcóxi inferior, cicloalqui-la, ou alquila ou alcóxi inferior, substituído com halogênio e R2 e R3 e X sãocomo descritos acima.
De acordo com o esquema 6, um composto de fórmula I-3 (I-3-1) pode ser obtido a partir do composto de fórmula I-2 iodo-substituído cor-respondente (1-2-1) por tratamento com um halogeneto de alquila/cicloalquil-zinco, por exemplo cloreto de ciclopropilzinco, ou um reagente dialquil/ ci-cloalquil zinco, por exemplo dietilzinco, sob catálise por paládio (0) em umsolvente adequado, por exemplo THF1 à temperatura elevada ou por trata-mento com um alquino apropriado, por exemplo trimetilsililacetileno, sob ca-tálise por paládio (0) e cobre (0) em um solvente adequado, por exemploTHF1 à temperatura elevada.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1, R1', R2 são como descritos acima, R3 é alquila inferior e X é -CH2-OU-CRR'-.
De acordo com o esquema 7, um composto de fórmula I-4 tam-bém pode ser preparado da seguinte maneira:Tratamento de uma 2-fluorobenzonitrila apropriadamente substi-
tuída de fórmula XXI com 4-alquilimidazol leva ao intermediário XXII corres-pondente. De preferência, a reação é efetuada em um solvente inerte, talcomo DMSO, à temperatura ambiente na presença de uma base, tal comocarbonato de álcali. Um composto de fórmula XXII pode ser então reagidocom sal de Eschenmoser em um solvente inerte, tal como DMF1 para dar umimidazol dimetilaminometil-substituído de fórmula XXIII. Reação de uma so-lução de um composto de fórmula XXIII em um solvente apropriado comocloreto de metileno com um agente metilante, tal como iodeto de metila, leva a um sal de amônio quaternário de fórmula IV, que pode precipitar da mistu-ra reacional. Por fim, tratamento de um composto de fórmula IV com umahidrazida opcionalmente substituída de fórmula V em um solvente inerte, talcomo DMF, à temperatura elevada leva a dar um composto de fórmula I-4,que pode ser isolado por cristalização a partir de um solvente adequado, forexemplo metanol.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1, R1 e R3 são como descritos acima.
De acordo com o esquema 8, um composto de fórmula 1-15 po-de ser aquecido em ácido bromídrico para obter o composto desmetilado defórmula 1-16 e o composto bromo correspondente de fórmula I-5. Um com-posto ciano de fórmula I-6 pode ser obtido por tratamento de I-5 com umreagente cianeto apropriado, por exemplo cianeto de sódio ou cianeto depotássio ou similar em um solvente adequado, por exemplo DMSO ou simi-lar à temperatura elevada.Esquema 9
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R1, R1 e R3 são como descritos acima, R1 é cicloalquila, alquila infe-rior, alquila inferior substituída com halogênio, fenila ou piridinil e R2 e - C(O)H, -C (O)-alquila inferior, -C(0)-cicloalquila, -C(0)-0-alquila inferior, -C(O)-CH2-0-aiquila inferior, -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)nS(O)2CH3, -(CH2)n-anelheterocíclico aromático ou não-aromático, que contém 1 a 3 heteroátomos,selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S ou -(CH2)nOH;
De acordo com o esquema 9, o composto hidróxi de fórmula1-16 pode ser oxidado para um aldeído de fórmula Vl por um agente oxidan-te apropriado, por exemplo óxido de manganês (IV) ou similar em um sol- vente adequado, por exemplo diclorometano ou similar à temperatura ambi-ente ou à temperatura elevada. O aldeído de fórmula Vl pode ser tratadocom reagentes de Grignard ou outros nucleófilos de carbono adequadospara obter álcoois secundários de fórmula I-8 ou ainda oxidado para os áci-dos correspondentes de fórmula I-7, por exemplo usando cloreto de sódiocomo o agente oxidante, que pode ser então transformado, depois de ativa-ção apropriada do ácido, nas amidas correspondentes de fórmula I-9.Esquema 10
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R1, R1' e R3 são como descritos acima e R2 é- C(O)H1 -C(0)-alquilainferior, -C(0)-cicloalquila, -C(O)-OaIquiIa inferior, -C(0)-CH2-0-alquila infe-rior, -(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)nS(O)2CH3, -(CH2)n-anel heterocíclico aromá-tico ou não-aromático, que contém 1 a 3 heteroátomos, selecionados dogrupo que consiste em Ν, O ou S ou -(CH2)nOH.
De acordo com o esquema 10, partindo do composto ciano defórmula I-6 o composto carboximetil de fórmula Vll pode ser obtido por hidró-lise com hidróxido de sódio ou similar em um solvente adequado, por exem- pio dioxano ou similar à temperatura elevada, que pode ser então transfor-mado, depois de ativação apropriada do ácido, nas amidas correspondentesde fórmula 1-10. Os diferentes [1,2,4]- e [1,3,4]-oxadiazóis 1-11, 1-12 e 1-13podem ser obtidos por transformação de I-6 com hidroxilamina seguida deanidrido acético em um solvente adequado à temperatura elevada, levandoao 1-11, ou por reação do ácido carboxílico Vll com hidrazida do ácido acéti-co e um agente desidratante, por exemplo oxicloreto de fósforo ou hexafluo-rofosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-imidazolidínio ou similar em um solvente a-dequado, por exemplo diclorometano ou similar à temperatura ambiente ouá temperatura elevada (levando ao 1-12) ou por tratamento do ácido carboxí-lico Vll com um agente ativador apropriado, por exemplo 1,1 -carbonil-di-imidazol ou cloreto de oxalila ou similar seguido de N-hidróxi-acetamidinaem um solvente adequado à temperatura elevada (levando ao 1-13).
Esquema 11
<formula>formula see original document page 25</formula>
De acordo com o esquema 11, compostos amino de fórmula I-14 podem ser obtidos por tratamento do composto bromo de fórmula I-5com uma amina apropriada ou uma amida desprotonada em um solventeadequado ou sem qualquer solvente à temperatura ambiente ou à tempera-tura elevada.
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I eseus sais farmaceuticamente úteis possuem propriedades farmacológicasvaliosas. Foi descoberto que os compostos da presente invenção são liga-dos para receptores de GABA A contendo a subunidade a5 e são portantoúteis na terapia onde é requerida intensificação cognitiva.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste adiante.
Preparação de membranas e ensaio de ligação
A afinidade dos compostos em subtipos de receptores de GABAA foi medida por competição pela ligação de [3H]flumazenil (85 Ci/mmol; Ro-che) a células HEK293 expressando receptores murinos (estavelmentetransfectados) ou humanos (transitoriamente transfectados) de composiçãoα1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2.
Péletes de células foram suspendidos no tampão Krebs-tris (KCIa 4,8 mM, CaCI2 a 1,2 mM, MgCI2 a 1,2 mM, NaCI a 120 mM, Tris a 15 mM;pH 7,5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizados por Polytron porcerca de 20 segundos em gelo e centrifugados por 60 minutos a 4°C (50000g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). Os péletes de células foram ressus-penaiaos no tampão Krebs-tris e homogeneizados por polytron por cerca de15 segundos em gelo. A proteína foi medida (método Bradford, Bio-Rad) ealíquotas de 1 ml foram preparadas e armazenadas a -80°C.
Os ensaios de ligação do radioligante foram realizados em umvolume de 200 ml (placas de 96 compartimentos) que continham 100 ml demembranas celulares, [3H]flumazenila a uma concentração de 1 nM para assubunidades α1, α2, a3 e 0,5 nM para as subunidades a5 e o composto deteste na faixa de 10"10 - 3 χ 10~6 Μ. A ligação inespecífica foi definida por 10"5 M de diazepam e tipicamente representou menos de 5% da ligação total.Os ensaios foram incubados até o equilíbrio por 1 hora a 4°C e coletadosem unifiltros GF/C (Packard) por filtração usando uma ceifeira Packard elavagem com tampão de lavagem gelado (Tris a 50 mM; pH 7,5). Depois desecar, a radioatividade retida no filtro foi detectada por contagem de cintila-ção líquida. Os valores de Ki foram calculados usando Excel-Fit (Microsoft) esão a média de duas determinações.
Os compostos dos exemplos a seguir foram testados no ensaiodescrito acima, e foi verificado que todos eles possuem um valor de Ki paradeslocamento de [3H]flumazenila a partir das subunidades a5 do receptor deGABA A murino de 1 uM ou menos. Em uma modalidade preferida os com-postos da invenção são seletivos para ligação para a subunidade a5 em re- lação à subunidade α1, α2 e α3.
Na tabela abaixo estão mostrados os dados de atividades dealguns compostos preferidos:
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Os compostos de fórmula I assim como seus sais de adição deácido farmaceuticamente úteis podem ser usados como medicamentos, porexemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêu-ticas podem ser administradas por via oral, por exemplo na forma de com-primidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mo-le, soluções, emulsões ou suspensões. A administração, no entanto, tam-bém pode ser efetuada por via retal, por exemplo na forma de supositórios,ou por via parenteral, por exemplo na forma de soluções injetáveis.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido far-maceuticamente úteis também podem ser processados com excipientes i-norgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.Lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ouseus sais etc. podem ser usados como tais excipientes, por exemplo paracomprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Excipientes adequadospara cápsulas de gelatina mole são por exemplo óleos vegetais, ceras, gor-duras polióis semissólidos e líquidos etc.
Excipientes adequados para a produção de soluções e xaropessão por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções injetáveis são por exem-plo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes adequados para supositórios são por exemplo óleosnaturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidosetc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter pre-servativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifican-tes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica,tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podemconter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen-te, serão ajustadas às necessidades individuais em cada caso particular. Emgeral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser apropria-da, embora o limite superior acima também possa ser excedido quando ne-cessário.
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção sem limitá-la. Todas as temperaturas estão dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Comprimidos com a seguinte composição são produzidos demaneira usual:
mg/comprimido
Substância ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Pesodocomprimido 100
Exemplo B
São produzidas cápsulas com a seguinte composição:mg/cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso cheio da cápsula 200A substância ativa, a Iactose e o amido de milho são primeiromisturados em um misturador e em seguida em uma máquina de cominui-ção. A mistura é devolvida ao misturador, o talco é adicionado e misturadovigorosamente. A mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura poruma máquina.
Exemplo C
São produzidos supositórios com a seguinte composição:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
A massa para supositório é derretida em um recipiente de vidroou aço, misturada vigorosamente e resfriada para 45°C. Depois disso, asubstância ativa na forma de um pó fino é adicionada e agitada até ter dis-persado completamente. A mistura é despejada em formas de supositóriode tamanho adequado, deixada esfriar, e os supositórios são então removi-dos das formas e embalados individualmente em papel cera ou folha metálica.
Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar a invenção.Eles não devem ser considerados como Iimitativos do escopo da invenção,mas simplesmente como representativos da mesma.
Exemplo 1
3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a1[1,2,41triazol[1,5-dlf1,41benzodia-zepina-10-carboxilato de etila
a) 9-Cloro-2-ciclopropil-6H-í1,2,41triazol[1,5-c1quinazolin-5-ona
A uma solução de éster etílico do ácido (4-cloro-2-ciano-fenil)-carbâmico (5,00 g, 22,3 mmols) em N-metilpirrolidona (25 ml) foi adicionadahidrazida do ácido ciclopropilcarbóxi (2,23 g, 22,6 mmols). A mistura reacio-nal foi agitada a 160°C por 6 horas em uma corrente de nitrogênio suave.Depois de resfriamento para menos de 100°C e adição de água (50 ml), apasta resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. O sólidofoi recolhido por filtração e lavado com água (30 ml) e 2-propanol (20 ml).Secagem a vácuo (75°C) deu o composto do título (5,22 g, 90%) como umsólido amarelo-claro. MS: m/e = 259,1 [M-H]".
b) 4-Cloro-2-(5-ciclopropil-2H-n,2.41triazol-3-il)-fenilamina
A uma pasta bem agitada de 9-cloro-2-ciclopropil-6H-[1,2,4] tria-zol[1,5-c]quinazolin-5-ona (5,20 g, 19,9 mmols) em etileno glicol (40 ml) quefoi aquecida até 100°C foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (10 N, 4 ml,39,9 mmols). A pasta foi aquecida ao refluxo por 18 horas. Depois de esfriar,água (25 ml) foi adicionada à suspensão resultante e o pH foi ajustado em 6- 7 por adição de ácido acético glacial (desprendimento de CO2). A pasta foiagitada por 30 minutos. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com á-gua (3x 15 ml). Secagem (HV) deu o composto do título (4,05 g, 86%) comoum sólido marrom-claro. MS: m/e = 235,0 [M+H]+.
c) 9-Cloro-2-ciclopropil-6H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzofe]azulen-5-ona
Uma suspensão de 4-cloro-2-(5-cíclopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina (3,95 g, 16,8 mmols) em dioxano (120 ml) e piridina (1,5 ml) foiresfriada para 10°C. Uma solução de cloreto de cloroacetila (1,54 ml, 19,3mmols) em éter dietílico (5 ml) foi então adicionada em gotas durante 15minutos. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura por 30 minutos eem seguida tratada em 10 minutos com hidróxido de sódio aquoso (2 N,20,2 ml, 40,4 mmols). A mistura foi agitada por 22 horas à temperatura am-biente. Depois da adição de HCI aquoso (1 N1 2,5 ml) a mistura resultante foievaporada. O resíduo foi agitado por 45 minutos em água (100 ml) e acetatode etila (5 ml). Os cristais resultantes foram removidos por filtração e lava-dos com água. Secagem a vácuo e trituração com acetato de etila deu ocomposto do título (3,02 g, 65%) que foi obtido como um sólido esbranqui-çado. MS: m/e = 275,0 [M+H]+.
d) 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a1f1,2,41triazol[1,5-d][1,41 benzodia-zepina-10-carboxilato de etila
A uma suspensão de 9-cloro-2-ciclopropíl-6H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona (2,92 g, 10,6 mmols) em clorofórmio (70 ml; filtradoatravés de alox básico) foram adicionados 4-N,N-trimetilanilina (3,82 ml,26,6 mmols) e oxicloreto de fósforo (1,46 ml, 15,9 mmols). A mistura reacio-nal foi agitada por 26 horas ao refluxo, resfriada até a temperatura ambientee despejada em hidrogenocarbonato de sódio aquoso (1 N1 200 ml). Depoisde 1 hora de bastante agitação, a camada orgânica foi separada e a cama-da aquosa foi lavada com clorofórmio (40 ml). As camadas orgânicas com-binadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas. A uma soluçãode isocianoacetato de etila (1,17 ml, 10,6 mmols) em THF (30 ml) foi adicio-nado terc-butílato de potássio (1,19 g, 10,6 mmols) a -50°C. A suspensãoresultante foi deixada agitar por 1 hora com aquecimento até -5°C. Ela foientão resfriada para -65°C e a solução preparada acima foi adicionada em gotas por 10 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a mistura re-acional foi agitada por 18 horas com aquecimento até a temperatura ambi-ente. Depois da adição de ácido acético (0,45 ml) a mistura foi agitada porminutos, despejada em hidrogenocarbonato de sódio aquoso (5%, 200ml) e acetato de etila (10 ml) e agitada por mais 30 minutos. As camadasw 15 foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100ml). Evaporação e trituração em hidrogenocarbonato de sódio aquoso (satu-rado) e heptano deu o composto do título (3,15 g, 80%) que foi obtido comoum sólido marrom-claro. MS: m/e = 370,1 [M+H]+.
Exemplo 2
3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazor][1,5-a][1,2,4]triazolf1,5-dl[1.41benzodiazepina
a) Ácido 3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolM ,5-d][1 ,4] ben-zodiazepina-10-carboxílico
A uma suspensão de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato de etila (2,00 g, 5,41mmols) em etanol (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (1 N, 25ml) e a mistura resultante foi aquecida até 80°C por 45 minutos. Depois deesfriar, a mistura foi evaporada e o resíduo foi suspendido em água (50 ml)e em seguida acidificado com HCI aquoso (1 N, -26 ml) até pH=1-2 e agita-da a 0°C por 30 minutos. Filtração, lavagem com água (10 ml) e secagemderam o composto do título (1,80 g, 98%) como um sólido marrom-claro.MS: m/e = 342,0 [M+H]+.b) 3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1.5-a1f1,2,41triazol[1,5-d1f1,41 benzodia-zepina
Ácido 3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]tríazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico (1,00 g, 2,93 mmols) foi dissolvido emdietileno glicol dibutil éter (10 ml) e agitado por 62 horas a 200°C em umaatmosfera de argônio. Depois de esfriar, heptano (50 ml) foi adicionado e asuspensão resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos. Filtração, lavagemcom heptano (10 ml), secagem em sulfato de sódio e purificação por croma-tografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 50:50 a 0:100) deram o compostodo título (526 mg, 60%) que foi obtido como um sólido marrom-claro. MS:m/e = 298,1 [M+H]+.
Exemplo 3
3,10-Dicloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-airi,2.41triazolf1.5-diri,41 benzodi-azepina
A uma suspensão de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (223 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 ml)foi adicionada 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína (81 mg, 0,41 mmol) e a mis-tura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Acetato deetila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonatode sódio aquoso (40 ml) e água (20 ml). Depois de secagem em sulfato desódio e purificação do resíduo por cromatografia (SiO2, heptano:acetato deetila = 100:0 a 0:100) deu o composto do título (210 mg, 84%) que foi obtidocomo um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 332,1 [M+H]+.
Exemplo 4
3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazori ,5-alM .2.41triazolí1,5-dlH .41benzodia-zepina-10-carboxilato de etila
a) 9-Cloro-2-metoximetil-6H-[1,2,41triazoiri ,5-c1quinazolin-5-ona
Como descrito para o exemplo 1a) éster etílico do ácido (4-cloro-2-ciano-fenil)-carbâmico (71,0 g, 316 mmols) usando hidrazida do áci-do metoximetil-carboxílico no lugar de hidrazida do ácido ciclopropano-car-boxílico, foi convertido no composto do título (73,9 g, 88%) que foi obtidocomo um sólido amarelo. MS: m/e = 264,9 [M+H]+.b) 4-Cloro-2-(5-metoximetil-2H-n ,2,41triazol-3-il)-fenilamina
Como descrito para o exemplo 1b) 9-cloro-2-metoximetil-6H-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-ona (73,4 g, 277 mmols), no Iugarde 9-cloro-2-cíclopropil-6H-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-ona, foi convertida no com-posto do título (61,0 g, 92%) que foi obtido como um sólido marrom. MS:m/e = 238,9 [M+H]+.
c) 2-Cloro-N-r4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-n,2,41triazol-3-il)-fenil1-acetamida
4-Cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina (60,6 g,239 mmols) foi dissolvida em ácido acético (1,2 I) e cloreto cloroacético (40,4ml, 508 mmols) foi adicionado em gotas a 14 - 16°C por um período de 30minutos. A mistura reacional resultante foi agitada por 22 horas à temperatu-ra ambiente. Depois da adição de água (600 ml) e agitação por mais 90 mi-nutos, o sólido foi removido por filtração e lavado com água (600 ml). Seca-gem a vácuo deu o composto do título (66,2 g, 83%) que foi obtido como umsólido amarelo. MS: m/e = 314,9 [M+H]+.
d) 9-Cloro-2-metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzo[e1azulen-5-ona
2-Cloro-N-[4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-acetamida (65,8 g, 209 mmols) foi dissolvida em dioxano (1,80 L) e vigoro-samente agitada. Hidróxido de sódio aquoso (32%, 46,4 ml, 501 mmols) foiadicionado em gotas em uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultantefoi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Depois da adição de cloretode amônio aquoso (1 M, 1,00 I) a mistura foi então extraída com diclorome-tano, seca em sulfato de sódio e concentrada. Trituração do resíduo em ci-clo-hexano (200 ml) deu o composto do título (45,7 g, 79%) que foi obtidocomo um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 279,1 [M+H]\
e) 9-Cloro-2-metoximetil-5-í1,2,4ltriazol-1 -ÍI-4H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzoazu-Ieno
1,2,4-Triazol (74,3 g, 1,08 mol) foi dissolvido em acetonitrila(850 ml) e N.N-di-isopropiletilamina (195 ml, 1,14 mol) foi adicionada. Depoisde resfriamento para 0°C oxicloreto de fósforo (29,8 ml, 326 mmols) foi adi-cionada em gotas e a mistura reacional foi agitada a 0 - 5°C por 2 horas. 9-Cloro-2-metox!met!l-6H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona (45,4 g, 279mmols) foi adicionada de uma só vez e a suspensão resultante foi aquecidaaté o refluxo por 20 horas. Depois de resfriamento para a temperatura ambi-ente, água (1,30 I) foi adicionada e a agitação continuou por mais 30 minu-tos. O sólido foi removido por filtração e lavado com água (300 ml) e éterdietílico (200 ml). Secagem a vácuo (65°C) deu o composto do título (33,8 g,63%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 330,1[M+H]+.
f) 3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazori ,5-a1í1,2,41triazolí1,5-dl [1,4]benzodia-zepina-10-carboxilato de etila
Terc-butilato de potássio (15,9 g, 142 mmols) foi dissolvido emDMF (460 ml) e resfriado para -50°C. Por um período de 5 minutos isocia-noacetato de etila (16,7 ml, 152 mmols) foi adicionado em gotas e a misturaresultante foi agitada por 1 hora a esta temperatura. 9-Cloro-2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzoazuleno (33,4 g, 101 mmols) foiadicionado e a mistura foi deixada esquentar até 10°C. Depois de agitar pormais 30 minutos a 10°C ácido acético (34,8 ml, 608 mmols) e água (1,40 I)foram adicionados. O sólido foi removido por filtração e em seguida lavadocom água (300 ml) e éter dietílico (100 ml). Secagem a vácuo deu o com-posto do título (29,7 g, 78%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado.MS: m/e = 374,0 [M+H]+.Exemplo 5
3-Cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a1f1,2,41triazol[1,5-dlH ,41benzodiaze-pina
a) Ácido 3-Cloro-6-metoximetil-9H-imidazoí1,5-alM ,2,41triazol Γ1,5-dlM ,41benzodiazepina-10-carboxílico
Como descrito para o exemplo 2a) 3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato de etila(1,00 g, 2,68 mmols), no lugar de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-
a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato de etila, foi conver-tido no composto do título (893 mg, 97%) que foi obtido como um sólidobranco. MS: m/e = 346,0 [M+H]+.
b) 3-Cloro-6-metoximeti!-9H-imidazoM ,5-alM .2.4ltriazol[1.5-dl [1.41benzodia-zepina
Como descrito para o exemplo 2b) ácido 3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepína-10-carboxílico (801mg, 2,32 mmols), no lugar de ácido 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico, foi convertido nocomposto do título (522 mg, 75%) que foi obtido como um sólido esbranqui-çado. MS: m/e = 302. 1 [M+H]+.
Exemplo 6
3,10-Dicloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1.5-a1[1.2,41triazolí1.5-d1f1,41 benzo-diazepina
Como descrito para o exemplo 3, 3-cloro-6-metoximetil-9H-imi-dazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (530 mg, 1,76 mmol), nolugar de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina, foi convertida no composto do título (287 mg, 49%) que foi ob-tido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e = 336,1 [M+H]+.
Exemplo 7
6-Bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazoí1,5-alH ,2,41triazoin ,5-d1[1.41 benzo-diazepina
Uma suspensão de 3,10-dicloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (7,07 g, 21,0 mmols) em ácido bro-mídrico (48%, 24 ml, 210 mmols) foi agitada por 20 horas a 110°C. Depoisde a solução ser resfriada para 0°C carbonato de sódio aquoso (saturado,140 ml) foi adicionado em gotas a esta temperatura até o pH ficar ligeira-mente básico. A suspensão foi removida por filtração e lavada com águagelada (100 ml). O resíduo foi suspendido em dicloroetano (50 ml) e tribro-meto de fósforo (1,5 ml, 16,2 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foiagitada por 2 horas a 80°C. Depois de ser resfriada para 0°C, água (50 ml) ecarbonato de sódio aquoso (saturado, 50 ml) foram adicionados e a agitaçãocontinuou por 15 minutos. A camada orgânica foi lavada com água. As ca-madas aquosas foram extraídas com diclorometano (50 ml). As camadasorgânicas concentradas foram suspendidas em água (50 ml), removidas porfiltração e lavadas com água (20 ml). Secagem a vácuo deu o composto dotítulo (5,25 g, 65%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS: m/e =385,8/387,8 [M+H]+.Exemplo 8
3.10-Dicloro-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM ,5-alM ,2,41triazol[1,5-dl[1,41benzodiazepina
A uma solução de 2-pirrolidona (55 mg, 0,57 mmol) em DMF (2ml) foi adicionada a 0°C em uma atmosfera de argônio bis(trimetilsilil)amidade potássio (0,91 M em THF, 0,63 ml, 0,57 mmol) e a mistura reacional foiagitada por 30 minutos a 0°C. 6-Bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol) foi adicionada ea agitação continuou por 2 horas a 0°C. A suspensão resultante foi tratadacom cloreto de amônio aquoso (semissaturado, 10 ml) e extraída com diclo-rometano. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadasem sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato deetila:diclorometano:metanol = 40:50:10:0 a 0:85:10:5) deu o composto dotítulo (56 mg, 28%) como um sólido branco. MS m/e: 389,0 [M+H]+.Exemplo 9
3.10-Dicloro-6-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazoí1.5-a1[1,2.41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 3,5-dimetilpirazol no lugar de 2-pirrolidona, foi convertida no com-posto do título (61 mg, 29%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e= 399,9 [M+H]+.
Exemplo 10
3.10-Dicloro-6-M,2,31triazol-2-ilmetil-9H-imidazof1,5-airi,2,4ltriazolf1,5-dl[1,4]benzodiazepina
A uma solução de 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol) em DMSO (2ml) foram adicionados à temperatura ambiente 1H-1,2,3-triazol (54 mg, 0,78mmol) e carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) e a mistura reacional foiagitada por 2 horas a esta temperatura. A mistura resultante foi então trata-da com cloreto de amônio aquoso (saturado, 0,5 ml), água (4 ml) e gelo (2g). Depois de agitar por 15 minutos a suspensão foi removida por filtração elavada com água (3 ml). Purificação por cromatografia (SiO2, heptano: ace-tato de etila:díclorometano:metanol = 40:50:10:0 a 0:85:10:5) deu o compos-to do título (50 mg, 26%) como um sólido branco. MS m/e: 372,9 [M+H]+.Exemplo 11
3.10-Dicloro-6-Π ,2,31triazol-1-ilmetil-9H-imidazoM ,5-alM .2,41triazolM .5-dl[1,41benzodiazepina
A uma solução de 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol) em DMSO (2ml) foram adicionados à temperatura ambiente 1H-1,2,3-triazol (54 mg, 0,78mmol) e carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) e a mistura reacional foiagitada por 2 horas a esta temperatura. Ela foi tratada com cloreto de amô-nio aquoso (saturado, 0,5 ml), água (4 ml) e gelo (2 g). Depois de agitar por15 minutos a suspensão foi removida por filtração e lavada com água (3 ml).Purificação por cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 40:50:10:0 a 0:85:10:5) deu o composto do título (102 mg, 53%)como um sólido branco. MS m/e: 372,9 [M+H]+.Exemplo 12
3.10-Dicloro-6-í1.2.41triazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1.5-a1[1,2.41triazolí1,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol [1,5-d][1,4] benzodiazepina (200 mg, 0,52mmol), usando 1,2,4-triazol no lugar de 1H-1,2,3-triazol, foi convertida nocomposto do título (152 mg, 78%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 372,9 [M+H]+.Exemplo 13
3,10-Dicloro-6-pirazol-1-ilmetil-9H-imidazoM ,5-alM .2.41triazolM ,5-dlM ,41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52mmol), usando pirazol no lugar de 1 H-1,2,3 triazol, foi convertida no com-posto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol =50:30:20:0 a 0:75:20:5,. 42 mg, 22%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 372,0 [M+H]+.
Exemplo 14
3,10-Dicloro-6-(2-metil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetin-9H-imidazon.5-airi,2,41 tria-zol[1,5-d1][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 5-metil-2-pirrolidona no lugar de 2-pirrolidona, foi convertida nocomposto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol =50:30: 20:0 a 0:75:20:5, 93 mg, 44%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 403,1 [M+H]+.
Exemplo 15
3,10-Dicloro-6-(3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazori.5-airi,2,41 tria-zol[1,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 3-metil-2-pirrolidona no lugar de 2-pirrolidona, foi convertida nocomposto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol =50:30: 20:0 a 0:75:20:5, 88 mg, 42%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 403,1 [M+H]+.
Exemplo 16
3,10-Dicloro-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazoM .5-alM ,2,41triazolM ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando morfolin-3-ona no lugar de 2-pirrolidona, foi convertida no compostodo título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol = 50:30:20:0a 0:75:20:5, 84 mg, 40%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =405,1 [M+H]+.Exemplo 17
3.10-Dicloro-6-(3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-a][1 ,2,4]triazol [1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 3-(trifluorometil)pirazol no lugar de 1H-1,2,3-triazol, foi convertida nocomposto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano: metanol =50:30:20:0 a 0:75:20:5, 160 mg, 70%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 440,1/442,0 [M+H]+.
Exemplo 18
3,10-Dicloro-6-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1-ilmetin-9H-imidazon .5-a1[1.2.41triazoin ,5-dl[1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando N-etil-2,3-dicetopiperazina no lugar de 2-pirrolidona, foi convertidano composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano: meta-nol = 50:30:20:0 a 0:0:90:10, 77 mg, 33%) que foi obtido como um sólidobranco. MS: m/e = 446,0 [M+H]+.
Exemplo 19
3.10-Dicloro-6-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil)-9H-imidazon,5-a1[1,2,4ltriazolí1.5-d1f1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 5,5-dimetil-hidantoína no lugar de 2-pirrolidona, foi convertida nocomposto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano:metanol =50:30: 20:0 a 0:75:20:5, 76 mg, 34%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 432,1 [M+H]+.
Exemplo 20
3,10-Dicloro-6-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazori.5-alf1.2.41triazoin.5-d][1 .4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometíl-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol), usando3-metil-pirazol no lugar de 1H-1,2,3-triazol e 4 horas a 80°C no lugar datemperatura ambiente, foi convertida no composto do título (SiO2, hepta-no:acetato de etila:diclorometano:metanol = 50:30:20:0 a 0:75:20:5, 44 mg,22%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 386,1 [M+H]+.Exemplo 21
6-Benzotríazol-2-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazori.5-airi,2,41triazoin,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando benzotriazol no lugar de 1H-1,2,3-triazol, foi convertida no compostodo título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20,26 mg, 12%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 423,0[M+H]+.Exemplo 22
6-Benzotriazol-1 -ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazoM .5-alM ,2,41triazolM ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52mmol), usando benzotriazol no lugar de 1H-1,2,3-triazol, foi convertida nocomposto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20a 0:80:20,. 133 mg, 61%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =423,0 [M+H]+.Exemplo 23
3.10-Dicloro-6-(3-oxo-2-aza-spiro[4,51dec-2-ilmetil)-9H-imidazof1.5-a1f1,2,41triazolH ,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 4,4-pentametileno-2-pirrolidinona no lugar de 2-pirrolidona, foi con-vertida no composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano= 60:20:20 a 0:80:20, 113 mg, 48%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 457,1 [M+H]+.Exemplo 24
3,10-Dicloro-6-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1 ,5-a][1 ,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 4-metilpirazol no lugar de 1H-1,2,3-triazol, foi convertida no compos-to do título (SiO)2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a0:80:20,. 40 mg, 20%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =385,9 [M+H]+.
Exemplo 25
3.10-Dicloro-6-(1.1-dioxo-1lambda*6*-isotiazolidin-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando isotiazolidina 1,1-dióxido no lugar de 2-pirrolidona, foi convertida nocomposto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20a 0:80:20, 134 mg, 61%) que foi obtido como uma espuma branca. MS: m/e= 425,0 [M+H]+.
Exemplo 26
3,10-Dicloro-6-indazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1.5-a][1,2,4]triazol[1 ,5-d][1.4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando indazol no lugar de 1H-1,2,3 triazol, foi convertida no composto dotítulo (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 26mg, 12%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 421,9 [M+H]+.
Exemplo 27
3.10-Dicloro-6-indazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1 .5-a][1,2,4]triazol[1 ,5-d][1 ,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando indazol no lugar de 1 H-1,2,3 triazol, foi convertida no composto dotítulo (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20,. 81mg, 37%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 421,9 [M+H]+.
Exemplo 28
3.10-Dicloro-6-(3-fenil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1][1,2,4]triazol[1,5-d][1.4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 10, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodíazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 3-fenil-pirazol no lugar de 1H-1,2,3 triazol e 4 horas a 80°C no lugarda temperatura ambiente, foi convertida no composto do título (SiO2, hepta- no:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20:0 a 0:80:20, 99 mg, 43%) quefoi obtido como uma espuma branca. MS: m/e = 448,0[M+H]+.
Exemplo 29
10-Cloro-3-ciclopropil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-al[1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
3-Bromo-10-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (939 mg, 2,47 mmols) foi dissolvida em THFquente (20 ml) e resfriada até a temperatura ambiente. Depois de o frascoser esvaziado e enchido com argônio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)(143 mg, 0,12 mmol) e uma solução de cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 7,7 ml, 3,08 mmols) foram adicionados. A solução resultante foi agita-da por 18 horas à temperatura ambiente e 2 horas a 50°C. Mais tetra-quis(trifenilfosfina) paládio (0) (143 mg; 0,12 mmol) foi adicionado e a solu-ção de cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 12 ml; 4,8 mmols) foi adi-cionada a 50°C em gotas por um período de 45 minutos. Depois do términoda adição a agitação a 50°C continuou por mais 2 horas. A mistura reacionalfoi extinguida com cloreto de amônio aquoso (saturado, 10 ml) e agitada por15 minutos à temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada, extraí-da com acetato de etila (30 ml) e lavada com carbonato de sódio aquoso(saturado, 25 ml). Secagem em sulfato de sódio e purificação por cromato- grafia (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20)deu o composto do título (520 mg, 62%) como um sólido branco. MS m/e:342,1 [M+H]+.Exemplo 30
3,10-Dicloro-6-(3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetin-9H-imidazo[1,5-al Í1,2,41triazol[1,5-d1[1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando 3,3-dimetil-pirrolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona, foi convertidano composto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano =40:40:20 a 10:70:20, 22 mg, 10%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 417,1 [M+H]+.
Exemplo 31
S.IO-Dicloro-B^S-oxo-piperazin-l-ilmetiD-QH-imidazon.S-alfl^^ltriazoIfl.S-d1f1.41benzodiazepina
A uma suspensão de 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (600 mg, 1,56 mmol) em dicloro-metano (6 ml) foram adicionadas piperazina-2-ona (234 mg, 2,33 mmols) eN,N-di-isopropil etil amina (0,32 ml, 1,87 mmol) e a mistura reacional foi agi-tada por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura resultante foi então diluí-da com diclorometano (20 ml), lavada com água (20 ml) e as camadas a-quosas foram novamente extraídas com diclorometano (20 ml). As camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas.Purificação do resíduo por cromatografia (SiO2, diclorometano:metanol =98:2 a 90:10) deu o composto do título (184 mg, 29%) como um sólido bran-co. MS m/e: 404,1 [M+H]+.
Exemplo 32
3,10-Dicloro-6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-9H-imidazof1,5-a1f1.2.41triazolM ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 31, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmol),usando N-etilpiperazina no lugar de piperazina-2-ona, foi convertida nocomposto do título (SiO2, heptano:acetato de etila:diclorometano = 40:40:20a 10:70:20, 162 mg, 75%) que foi obtido como uma espuma branca. MS:m/e = 418,1 [M+H]+.Exemplo 33
3J0-Dicloro-6-(44erc-butiloxicarbonil-2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1 ,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 8, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1,00 g, 2,60 mmols),usando éster terc-butílico do ácido 3-oxo-piperazina-1-carboxílico no lugarde 2-pirrolidona, foi convertida no composto do título (SiO2, heptano:acetatode etila:diclorometano = 60:20:20 a 0:80:20, 265 mg, 20%) que foi obtidocomo um sólido branco. MS: m/e = 417,1 [M-BOC+H]+.Exemplo 34
3,10-Dicloro-6-(4-etil-3-oxo-piperazin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,41 tria-zolfl ,5-din ,41benzodiazepina
A uma solução de 3,10-dicloro-6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 31, 159 mg,0,39 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada a 0°C, bis(trimetilsilil)amida depotássio (0,91 M em THF, 0,48 ml, 0,43 mmol). Depois de agitar por 1 horaa 0°C iodoetano (38 ml, 0,47 mmol) foi adicionado e a agitação continuoupor 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída comdiclorometano (20 ml) e lavada duas vezes com água (20 ml). As camadasaquosas foram ainda extraídas com diclorometano (20 ml) e secadas emsulfato de sódio. Purificação do resíduo por cromatografia (SiO2, acetato deetila: diclorometano:metanol = 80:20:0 a 70:20:10) deu o composto do título(81 mg, 48%) como um sólido branco. MS m/e: 432,2 [M+H]+.Exemplo 35
3,10-Dicloro-6-(2-oxo-piperazin-1 -ilmetil)-9H-imidazoH .5-a1[1,2,41triazoin ,5-dl [1,41benzodiazepina
A uma suspensão de 3,10-dicloro-6-(4-terc-butiloxicarbonil-2-oxo-piperazin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodia-zepina (exemplo 33, 255 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicio-nado à temperatura ambiente ácido trifluoracético (0,39 ml, 5,06 mmols) e amistura reacional foi agitada por 20 horas a esta temperatura. A solução foientão concentrada a vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano (10ml) e carbonato de sódio aquoso (semissaturado, 20 ml). A fase aquosa foinovamente extraída com diclorometano (10 ml) e seca em sulfato de sódio.As fases orgânicas concentradas foram suspendidas em éter terc-butil-metílico (3 ml), removidas porfiltração e lavadas com éter terc-butilmeílico (3ml) dando o composto do título (188 mg, 92%) como um sólido branco. MSm/e: 404,1 [M+H]+.Exemplo 36
3,10-Dicloro-6-(4-etil-2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-9H-imidazori,5-ain ,2.41 tria-zol[1,5-dlí1,41benzodiazepina
A uma suspensão de 3,10-dicloro-6-(2-oxo-piperazin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 36, 157mg, 0,39 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados N,N-di-isopropil etil amina(0,10 ml, 0,58 mmol) e iodoetano (41 ml, 0,51 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e por 18 horas a 70°C. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e bis(trimetilsilil)amida de potássio(0,91 M em THF, 0,56 ml, 0,51 mmol) foi adicionada. Depois de agitar por 1hora a 0°C mais iodoetano (41 ml, 0,50 mmol) foi adicionado e a agitaçãocontinuou por 2 dias à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclo-rometano (10 ml) e lavada com hidróxido de sódio aquoso (1 N, 10 ml) eágua (10 ml). As camadas aquosas foram novamente extraídas com diclo-rometano (10 ml). Secagem em sulfato de sódio e purificação do resíduo porcromatografia (S1O2, acetato de etila:diclorometano:metanol = 80:20:0 a70:20:10) deu o composto do título (73 mg, 43%) como um sólido branco.MS m/e: 432,2 [M+H]+.Exemplo 37
3-Bromo-6-hidroximetil-10-metil-9H-imidazo[1,5-alM ,2,41triazolí1,5-d1í1,41benzodiazepina
3-Bromo-6-hidroximetil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (20 mg, 0,06 mmol) foi dissolvida em diclorome-tano (2,5 ml) e resfriada para -10°C. Depois da adição de uma solução detribrometo de boro (1 M em diclorometano, 70 ml, 0,07 mmol) a mistura rea-cional foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Carbonato de sódioaquoso (saturado, 30 ml) foi adicionado e a agitação continuou por mais 30minutos. A mistura foi então extraída com diclorometano, seca em sulfato desódio e concentrada. Purificação por cromatografia (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:1 a 30:1) deu o composto do título (7 mg, 36%) como umsólido branco. MS m/e: 345,0/347,0 [M+H]+.
Exemplo 38
3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4[benzo-diazepina-10-carboxilato de etila
a) 9-Bromo-2-metoximetil-6H-[1,2,4]triazoin,5-c1quinazolin-5-ona
Como descrito para o exemplo 1a) éster etílico do ácido (4-bromo-2-ciano-fenil)-carbâmico (19,9 g, 74,2 mmols) no Iugarde éster etílicodo ácido (4-cloro-2-ciano-fenil)-carbâmico usando hidrazida do ácido meto-ximetil-carboxílico no lugar de hidrazida do ácido ciclopropano-carboxílico,foi convertido no composto do título (21,1 g, 92%) que foi obtido como umsólido amarelo-claro. MS: m/e = 308,9/310,9 [M+H]+.
b) 4-Bromo-2-(5-metoximetil-2H-í1,2.4ltriazol-3-il)-fenilamina
Como descrito para o exemplo 1b) 9-bromo-2-metoximetil-6H-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-ona (20,9 g, 67,6 mmols), no lugar de 9-cloro-2-ciclopropil-6H-[1,2,4]triazol[1,5-c]quinazolin-5-ona, foi convertida nocomposto do título (19,1 g, 99%) que foi obtido como um sólido esbranqui-çado. MS: m/e = 282,7/284,7 [M+H]+.
c) 2-Cloro-N-r4-bromo-2-(5-metoximetil-2H-n.2.41triazol-3-il)-fenill-acetamida
Como descrito para o exemplo 4c) 4-bromo-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina (19,1 g, 67,5 mmols), no Iugarde 4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina, foi convertida no composto dotítulo (20,0 g, 82%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =358,8/360,9 [M+H]+.
d) 9-Bromo-2-metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzore1azulen-5-ona
Como descrito para o exemplo 4d) 2-cloro-N-[4-bromo-2-(5- metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-acetamida (20,6 g, 57,3 mmols), nolugar de 2-cloro-N-[4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-aceta-mida, foi convertida no composto do título (12,6 g, 68%) que foi obtido comoum sólido esbranquiçado. MS: m/e = 322,0/324,0 [M+H]+.
e) 9-Bromo-2-metoximetil-5-í1,2,4ltriazol-1-il-4H-1.3.3a.6-tetra-aza-benzoa-zuleno
Como descrito para o exemplo 4e) 9-bromo-2-metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona (12,5 g, 38,7 mmols), no lugar de 9-cloro-2-metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzo[e]azulen-5-ona, foi conver-tida no composto do título (11,4 g, 79%) que foi obtido como um sólido ama-relo-claro. MS: m/e = 373,0/375,1 [M+H]+.
f) 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazon .5-a1í1.2,41triazoin .5-dl Γ1,41 benzodi- azepina-10-carboxilato de etila
Como descrito para o exemplo 4f) 9-bromo-2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzoazuleno (11,4 g, 30,3 mmols),no lugar de 9-cloro-2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6-tetra-aza-benzoazuleno, foi convertido no composto do título (9,00 g, 71%) que foiobtido como um sólido branco. MS: m/e = 417,0/419,0 [M+H]+.Exemplo 39
3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazori ,5-a1f1,2,41triazol[1,5-dlM ,41 benzodia-zepina
a) Ácido 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazof1,5-ain.2.41triazol f1.5-d1M.41benzodiazepina-10-carboxílico
Como descrito para o exemplo 2a) 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato de etila(26,9 g, 64,3 mmols), no lugar de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-
a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato de etila, foi converti-do no composto do título (24,8 g, 99%) que foi obtido como um sólido bran-co. MS: m/e = 389,0/391,2 [M+H]+.
b) 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazoí1.5-a1í1,2.41triazolí1.5-dl Π .41 benzo-diazepina
Como descrito para o exemplo 2b) ácido 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico
(12,5 g, 32,0 mmols), no Iugarde ácido 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxílico, foi convertido nocomposto do título (11,0 g, 99%) que foi obtido como um sólido branco. MS:m/e = 345,0 [M+H]+.
Exemplo 40
3-Bromo-10-cloro-6-metoximetil-9H-imidazoM ,5-a1f1,2.41triazolí1,5-dl Γ1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 3, 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (22,0 g, 63,6 mmols),no lugar de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina, foi convertida no composto do título (17,2 g, 71%) que foiobtido como uma espuma amarelo-clara. MS: m/e = 379,0/381,0 [M+H]+.
Exemplo 41
3-Bromo-10-hidroximetil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-alM ,2,41triazolí1,5-dl[1.41benzodiazepina
A uma suspensão de 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato de etila (8,7 g, 20,8mmols) em THF (250 ml) foi adicionado à temperatura ambiente boroidretode lítio (544 mg, 25,0 mmols) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxopor 4 horas. Depois de esfriar para 0°C, HCI aquoso (1 M, 52 ml) foi adicio-nado em gotas e a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. A misturaresultante foi então concentrada, e em seguida diluída com água (240 ml) ehidróxido de amônio aquoso (25%) foi adicionado (pH=10). O sólido resul-tante foi removido por filtração e lavado com água. Secagem a vácuo (70°C)deu o composto do título (5,95 g, 76%) que foi obtido como um sólido bran-co. MS: m/e = 376,2/378,2 [M+H]+.
Exemplo 42
3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-alí1.2,41triazol[1,5-d1[1,41 benzodia-zepina-10-carbaldeído
A uma suspensão de 3-bromo-10-hidroximetil-6-metoximetil-9H-imidazotl.õ-altl^^triazoltl.õ-dltl^lbenzodiazepina (5,95 g, 15,8 mmols)em diclorometano (1,07 L) foi adicionado óxido de manganês (IV) (27,5 g,316 mmols) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3horas e em seguida filtrada através de Dicalit® e lavada com diclorometano.Concentração deu o composto do título (4,39 g, 74%) que foi obtido comoum sólido branco. MS: m/e = 374,1/376,2 [M+H]+.
Exemplo 43
3-Bromo-10-difluorometil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5- d][l ,41benzodiazepina
A uma solução de 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldeído (4,39 g, 11,7 mmols)em diclorometano (250 ml) foram adicionados trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (11,4 ml, 58,7 mmols) e etanol (0,14 ml, 0,02 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Ela foi despejada em carbo-nato de sódio aquoso (saturado, 200 ml) e agitada por 30 minutos. A misturafoi então extraída com diclorometano, seca em sulfato de sódio e concen-trada. Purificação por cromatografia (S1O2, acetato de etila:ciclo-hexano =80:20) deu o composto do título (4,10 mg, 88%) como um sólido branco. MSm/e: 396,0/398,1 [M+H]+.
Exemplo 44
3-Bromo-10-cloro-6-morfolin-4-ilmetil-9H-imidazoí1.5-a1í1.2,41triazo][1 ,5-d][1,4]benzodiazepina
b) 3-Bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1.5-alí1.2,41 triazoIM .5-dl [1,41benzodiazepina
A 3-bromo-6-hidroximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (3,10 g, 8,47 mmols) em cloreto de 1,2-etileno(70 ml) foi adicionado em gotas à temperatura ambiente tribrometo de fósfo-ro (2,29 g, 8,48 mmols) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 2horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente ela foi despejada emágua e carbonato de sódio aquoso (saturado). Extração com diclorometanoe secagem em sulfato de sódio deu o composto do título (3,30 mg, 91%)como um sólido branco. MS m/e: 429,0 [M+H]+.
b) 3-Bromo-10-cloro-6-morfolin-4-ilmetil-9H-imidazoM ,5-a1í1,2,41 triazoIM ,5-d][1,4]benzodiazepina
Uma mistura de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1,5-dj[1,41benzodiazepina (70 mg, 0,23 mmol) e morfolina (2ml) foi agitada a 50°C por 1 hora. Depois de esfriar para a temperatura am-biente a mistura foi despejada em diclorometano e carbonato de sódio a-quoso (saturado). Extração com diclorometano, secagem em sulfato de só-dio e recristalização com diclorometano/ciclo-hexano deu o composto dotítulo (32 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. MS m/e: 435,2/437,1[M+H]+.
Exemplo 45
3-Bromo-10-cloro-6-pirrolidin-1 -ilmetil-9H-imidazoH ,5-a1f1,2,41triazolH .5-dlri,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 44b, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (70 mg, 0,23mmol), usando pirrolidina no lugar de morfolina, foi convertida no compostodo título (37 mg, 78%) que foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS:m/e = 418,9/421,0 [M+H]+.
Exemplo 46
3-Bromo-10-difluorometil-6-morfolin-4-ilmetil-9H-imidazori ,5-a1f1,2,41 triazol[1,5-dlM,41benzodiazepina
a) 3-Bromo-6-bromometil-10-difluorometil-9H-imidazof1,5-al Γ1,2,41triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 44a, 3-bromo-10-difluorometil-6-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (400mg, 1,05 mmol) no Iugarde 3-bromo-10-cloro-6-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina foi convertida no composto do títu-(370 mg, 79%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =444,1/446,1 [M+H]+.
b) 3-Bromo-10-difluorometil-6-morfolin-4-ilmetil-9H-imidazo[1,5-al [1,2,41 tri-azolfl ,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 44b, 3-bromo-6-bromometil-10-difluorometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (81mg, 0,18 mmol) no lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina foi convertida no composto do títu-lo (50 mg, 61%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =451,0/453,0 [Μ+Η]+.Exemplo 47
3-Bromo-10-cloro-6-pirrolidin-1 -ilmetil-9H-imidazon[1,5-a][1,2.4]triazol[1 ,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 44b, 3-bromo-6-bromometil-10-
difluorometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (81mg, 0,18 mmol) no lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina, usando pirrolidina no Iugarde mor-folina, foi convertida no composto do título (23 mg, 29%) que foi obtido comoum sólido branco. MS: m/e = 435,2/437,1 [M+H]+.Exemplo 48
3-Bromo-10-difluorometil-6-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-alH ,2,4]triazolf1.5-dl[1,41benzodiazepina
3-Bromo-10-difluorometil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,50 g, 1,26 mmol) em ácido bromídrico(48%, 3,55 ml) foi agitada a 100°C por 5 horas. Depois de esfriar para atemperatura ambiente água (100 ml) foi adicionada e carbonato de sódioaquoso (2 N) até pH = 8. Depois de agitar por 15 minutos o sólido foi remo-vido por filtração e lavado com água. Secagem a vácuo (70°C) deu o com-posto do título (0,40 g, 83%) como um sólido branco. MS m/e: 382,0/384,1[M+H]+.Exemplo 49
3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetiO-9H-imidazoí1.5-a1í1,2,41 triazol[1,5-d][1,41benzodiazepinaA uma solução de 2-pirrolidona (14 mg, 0,16 mmol) em DMF (4ml) foi adicionado a 0°C hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 7 mg, 0,18mmol) e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos a esta temperatura.3-Bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (69 mg, 0,16 mmol) foi adicionada e agitada à temperaturaambiente por 1 hora. A mistura reacional foi despejada em água e extraídacom diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato desódio e concentradas. Purificação por cromatografia (SiO2, diclorometa-no:metanol = 200:1) deu o composto do título (34 mg, 49%) como um sólidoesbranquiçado. MS m/e: 433,0/434,9 [M+H]+.
Exemplo 50
3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1í1,2,41 tria-zolH .5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (69 mg, 0,16mmol) usando 2-oxazolidona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida nocomposto do título (58 mg, 82%) que foi obtido como uma espuma esbran-quiçada. MS: m/e = 435,0/436,9 [M+H]+.
Exemplo 51
3-Bromo-10-cloro-6-hidroximetil-9H-imidazoM ,5-ain .2,41triazolM ,5-dlM ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 48, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1,00 g, 2,63mmols) no lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-difluorometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina foi convertida no composto do títu-lo (920 mg, 96%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =365,0/366,9 [M+H]+.
Exemplo 52
3-Bromo-10-difluorometil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazof1,5-al[1,2,41 triazolfl ,5-dlí1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-diflúor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg,0,22 mmol) no lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina foi convertida no composto do títu-lo (40 mg, 39%) que foi obtido como uma espuma esbranquiçada. MS: m/e =449,2/451,2 [M+H]+.
Exemplo 53
3-Bromo-10-cloro-6-(1-hidróxi-eti0-9H-imidazoí1.5-alM .2,41triazolM ,5-dlM .41benzodiazepina
a) 3-Bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazof1.5-a1f1.2.41triazolf1,5-dl M.41 ben-zodiazepina
A uma suspensão de 3-bromo-10-cloro-6-hidroximetil-9H-imi-dazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (2,20 g, 6,00 mmols) emdiclorometano (500 ml) foi adicionado oxido de manganês (IV) (56,7 g, 132mmols) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 ho-ras. Depois de filtração através de Dicalit® ela foi concentrada. Purificaçãopor cromatografia (S1O2, diclorometano:acetato de etila = 5:1 a 3:1) deu ocomposto do título (600 mg, 27%) como um sólido branco. MS m/e:364,0/365,9 [M+H]+.
b) 3-Bromo-10-cloro-6-( 1 -hidróxi-etin-9H-imidazoM ,5-alM ,2,41triazolM .5-dl[1,41benzo-diazepina
3-Bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41 mmol) foi suspendida em THF (5 ml) eresfriada para 0°C. Depois da adição em gotas de brometo de metilmagné-sio (3 M em éter dietílico, 0,15 ml, 0,45 mmol) a solução resultante foi agita-da por 3 horas à temperatura ambiente. Cloreto de amônio aquoso (3 ml) eHCI aquoso ( 2M, 8 ml) foram adicionados e o sólido resultante foi removidopor filtração. Purificação por cromatografia (S1O2, acetato de etila) deu ocomposto do título (60 mg, 38%) como um sólido branco. MS m/e:379,0/381,0 [M+H]+.Exemplo 54
3-Bromo-10-cloro-6-(hidróxi-fenil-etiD-9H-imidazori .5-a1í1,2.41triazolM ,5-dl[1.4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 53b, 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41mmol) usando brometo de fenilmagnésio (3 M em éter dietílico) no lugar debrometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico) foi convertida no compostodo título (140 mg, 77%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =441,1/443,1 [M+H]+.Exemplo 55
3-Bromo-10-cloro-6-(ciclopropil-hidróxi-metil)-9H-imidazoí1,5-a1F1,2,41 tria-ζοΙΠ ,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 53b, 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41mmol) usando brometo de ciclopropilmagnésio (recém-preparado) no lugarde brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico) foi convertida no com-posto do título (85 mg, 51%) que foi obtido como uma espuma branca. MS:m/e = 405,0/407,0 [M+H]+.
Exemplo 56
3-Bromo-10-cloro-6-(1 -hidróxi-propil)-9H-imidazo[1,5-alM .2,41triazol[1,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 53b, 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41mmol) usando brometo de etilmagnésio (3 M em éter dietílico) no lugar debrometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico) foi convertida no compostodo título (28 mg, 17%) que foi obtido como uma espuma branca. MS: m/e =393,0/395,0 [M+H]+.
Exemplo 57
3-Bromo-10-cloro-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetiO-9H-imidazoM ,5-alM ,2.41 triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,35mmol) usando morfolin-3-ona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida nocomposto do título (108 mg, 69%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 449,1/451,1 [M+H]+.
Exemplo 58
3-Bromo-10-cloro-6-(hidróxi-piridin-3-il-metil)-9H-imidazo[1,5-a1í1,2,41 triazol[1.5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 53b, 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41mmol) usando cloreto de 3-piridinilmagnésio (recém-preparado) no lugar debrometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico) foi convertida no compostodo título (50 mg, 27%) que foi obtido como uma espuma esbranquiçada. MS:m/e = 442,1/444,0 [M+H]+.Exemplo 59
3-Bromo-10-cloro-6-cianometil-9H-imidazof 1,5-a1f1,2.41triazoin ,5-dlM ,41benzodiazepina
A uma mistura de cianeto de sódio (274 mg, 5,59 mmols) emDMSO (5 ml) foi adicionada em gotas a 120°C uma solução de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodiazepi-na (1,60 g, 3,73 mmols) em DMSO (12 ml) e a mistura resultante foi agitadapor 12 minutos a esta temperatura. A mistura reacional foi despejada emágua (350 ml) e o sólido resultante foi removido por filtração e seco. Purifi-cação por cromatografia (SiO2, diclorometano:metanol = 60:1) deu o com-posto do título (1,35 mg, 96%) como um sólido esbranquiçado. MS m/e:374,0/376,0 [M+H]+.Exemplo 60
3-Bromo-10-cloro-6-(3,5-dioxo-H ,2,41oxadiazolidin-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,41triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,35mmol) usando [1,2,4]oxadiazolidina-3,5-diona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (SiO2, diclorometano:metanol = 10:1 a 7:1,70 mg, 44%) que foi obtido como uma espuma branca. MS: m/e =450,0/452,2 [M+H]+. Exemplo 61
3-Bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9H-imidazo[1,5-a1í1,2,41triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina
a) 3-Bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazon ,5-a1í1,2,41triazoin ,5-d1í1.41benzodiazepina
A uma suspensão de 3-bromo-10-cloro-6-cianometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1,00 g, 2,67 mmols) em dio-xano foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (2 M, 10 ml) e a mistura re-sultante foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Depois de esfriar para a tempe-ratura ambiente ela foi acidificada por adição de HCI aquoso (25%). O sólidofoi removido por filtração e lavado com água e éter dietílico deram o com-posto do título (975 mg, 93%) como um sólido esbranquiçado. MS m/e:393,0/395,0 [M-H]".
b) 3-Bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9H-imidazo[1,5-al [1,2,4]triazol][1,5-d][1.4]benzodiazepina
A uma solução de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo-[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmol) em DMF(2 ml) foram adicionados tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (90 mg, 0,28 mmol), N-etildi-isopropilamina (164 mg,1,27 mmol) e ciclopentilamina (24 mg, 0,28 mmol) e a mistura reacional foiagitada por 60 horas à temperatura ambiente. Ela foi despejada em hidro-genocarbonato de sódio aquoso (0,5 M, 15 ml), extraída com diclorometanoe seca em sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (S1O2, acetato deetila:metanol = 1:0 a 20:1) deu o composto do título (44 mg, 38%) como umsólido branco. MS m/e: 461,0/463,0 [M+H]+.
Exemplo 62
3-Bromo-10-cloro-6-[(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-metin-9H-imidazo[1,5-al[1.2,4]triazol[1.5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 61b, 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25mmol) usando 4-aminotetra-hidropirano no lugar de ciclopentilamina foi con-vertida no composto do título (62 mg, 51%) que foi obtido como um sólidobranco. MS: m/e = 476,9/479,0 [M+H]+.
Exemplo 63
3-Bromo-10-cloro-6-{[(Piridin-3-ilmetil)-carbamoin-metil)-9H-imidazof1,5-a1[1 ,2,4]triazo][1 .5-d][1.4[benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 61b, 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25mmol) usando 3-picolilamina no lugar de ciclopentilamina foi convertida nocomposto do título (50 mg, 41%) que foi obtido como um sólido esbranqui-çado. MS: m/e = 484,0/486,1 [M+H]+.
Exemplo 64
3-Bromo-10-cloro-6-í(ciclopropilmetil-carbamoil)-metil1-9H-imidazo[1.5-al[1,2,41triazoiri ,5-dlM,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 61b, 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25mmol) usando ciclopropilmetilamina no lugar de ciclopentilamina foi conver-tida no composto do título (62 mg, 55%) que foi obtido como um sólido es-branquiçado. MS: m/e = 446,9/448,9 [M+H]+.
Exemplo 65
3-Bromo-10-cloro-6-r(2-hidróxi-etilcarbamoin-metil1-9H-imidazon ,5-a1í1,2,41triazoIM ,5-dlM .41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 61b, 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25mmol) usando 2-hidróxi-etilamina no lugar de ciclopentilamina foi convertidano composto do título (59 mg, 53%) que foi obtido como um sólido esbran-quiçado. MS: m/e = 437,0/439,1 [M+H]+.
Exemplo 66
3-Bromo-10-cloro-6-í(tetra-hidro-piran-4-ilamino)-metil1-9H-imidazof1,5-a1[1,2,41triazol[1,5-dlM ,41benzodiazepina
4-Aminotetra-hidropirano (88 mg, 0,87 mmol) e N,N-di-isopropiletil amina (45 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (12 ml) e3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foiagitada por 26 horas à temperatura ambiente. Ela foi então despejada emcarbonato de sódio aquoso (0,5 M, 15 ml), extraída com diclorometano eseca em sulfato de sódio. Purificação por cromatografia (S1O2, acetato deetila:metanol = 15:1 a 10:1) deu o composto do título (58 mg, 74%) comouma espuma branca. MS m/e: 449,0/451,0 [M+H]+.Exemplo 67
3-Bromo-10-cloro-6-ciclopentilaminometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 66, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1.5-a][1,2,4]triazo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18mmol) usando ciclopentilamina no lugar de 4-aminotetra-hidropirano foi con-vertida no composto do título (61 mg, 81%) que foi obtido como um sólidoesbranquiçado. MS: m/e = 433,0/435,0 [M+H]+.
Exemplo 68
3-Bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1 ,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 66, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18mmol) usando ciclopropilmetilamina no lugar de 4-aminotetra-hidropirano foiconvertida no composto do título (57 mg, 78%) que foi obtido como um sóli-do esbranquiçado. MS: m/e = 419,0/421,0 [M+H]+.
Exemplo 69
3-Bromo-10-cloro-6-[(2-hidróxi-etilamino)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 66, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18mmol) usando 2-hidróxi-etilamina no lugar de 4-aminotetra-hidropirano foiconvertida no composto do título (27 mg, 38%) que foi obtido como um sóli-do amarelo-clara. MS: m/e = 409,0/411,0 [M+H]+.
Exemplo 70
3-Bromo-10-cloro-6-metoxicarbonilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
A uma solução de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,38 mmol) em DMF(5 ml) foi adicionado à temperatura ambiente 1,1'-carbonil-di-imidazol (68mg, 0,42 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 15 minutos a esta tem-peratura e 30 minutos a 50°C. Depois da adição de metanol (1 ml) ela foiagitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi despe-jada em carbonato de sódio aquoso (0,5 M) e foi extraída com diclorometa-no. Secagem em sulfato de sódio e purificação por cromatografia (S1O2, ace-tato de etila:ciclo-hexano = 4:1) deu o composto do título (86 mg, 55%) co-mo um sólido branco. MS m/e: 407,0/408,9 [M+H]+.
Exemplo 71
3-Bromo-10-cloro-6-([(piridin-3-ilmetil)-amino1-metil)-9H-imidazof1,5-al Γ1,2,41triazoIM ,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 66, 3-bromo-6-bromometil-1 Ο-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18mmol) usando etil-piridin-3ilmetil-amina no lugar de 4-aminotetra-hidropiranofoi convertida no composto do título (27 mg, 34%) que foi obtido como umaespuma amarelo-claro. MS: m/e = 456,1/458,0 [M+H]+.
Exemplo 72
3-Bro mo-10-cloro-6-(3-metil-M ,2,41oxadiazol-5-ilmetin-9H-imidazori ,5-al[1,2,41triazol[1,5-d1f1,4]benzodiazepina
A uma solução de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,38 mmol) em DMF(5 ml) foi adicionado à temperatura ambiente 1,1'-carbonil-di-imidazol (68mg, 0,42 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 15 minutos a esta tem-peratura e 30 minutos a 50°C. Depois da adição de N-hidróxi-acetamidina(31 mg, 0,42 mmol) ela foi agitada por 4 horas a 110°C. Ácido acético (1 go-ta) foi adicionado e a agitação continuou a 130°C por 3 horas. Depois deesfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional foi despejada emcarbonato de sódio aquoso (0,5 M) e foi extraída com diclorometano. Seca-gem em sulfato de sódio e purificação por cromatografia (S1O2, acetato deetila:ciclo-hexano = 4:1) deu o composto do título (93 mg, 57%) como umsólido branco. MS m/e: 432,0/434,0 [M+H]+.
Exemplo 73
3-Bromo-10-cloro-6-(5-metil-M.2,41oxadiazol-3-ilmetin-9H-imidazoí1,5-al[1,2.41triazol[1,5-d1M ,41benzodiazepina
A uma mistura de cloridrato de hidroxilamina (50 mg, 0,73mmol) e trietilamina (73 mg, 0,72 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionada 3-bromo-10-cloro-6-cianometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,40 mmol) e a mistura resultante foi agitadapor 16 horas à temperatura ambiente. Ela foi concentrada, anidrido acético(82 mg, 1,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110°C por 1hora e 130°C por 4 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente amistura reacional foi despejada em carbonato de sódio aquoso (semissatu-rado) e em seguida extraída com diclorometano. Secagem em sulfato desódio e purificação por cromatografia (S1O2, acetato de etila:ciclo-hexano =2:1) deu o composto do título (34 mg, 20%) como um sólido branco. MSm/e: 433,0/435,0 [M+H]+.
Exemplo 74
3-Bromo-10-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-9H-imidazo[1,5-a1[1,2,41triazoiri ,5-d1[1,41benzodiazepina
a) Ácido 3-Bromo-10-cloro-9H-imidazof1,5-a1í1,2.41triazolí1,5-dl Γ1.41 benzo-diazepina-6-carboxílico
3-Bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (450 mg, 1,23 mmol) foi dissolvida em THF (28 ml) eterc-butanol (62 ml) e 2-metil-2-buteno (100 mg, 1,42 mmol) foram adiciona-dos. Depois da adição de cloreto de sódio (419 mg, 3,70 mmols) e uma so-lução de fosfato ácido de sódio (667 mg, 5,55 mmols) em água (5 ml) a mis-tura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. O sólido foiremovido por filtração, lavado com água e éter dietílico. Secagem a vácuodeu o composto do título (450 mg, 96%) como um sólido branco. MS m/e: 378,3/380,2 [M-H]".
b) 3-Bromo-10-cloro-6-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoin-9H-imidazoí1,5-a1[1,2,4]riazol[1.5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 61b, ácido 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-6-carboxílico (70 mg,0,18 mmol) no lugar de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina usando 4-aminotetra-hidropirano nolugar de ciclopentilamina foi convertido no composto do título (21 mg, 23%)que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 462,0/464,1 [M+H]+.
Exemplo 75
3-Bromo-10-cloro-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-9H-imidazoí1.5-a1í1,2,41 tria-zolí1,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 61b, ácido 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-6-carboxílico (70 mg,0,18 mmol) no lugar de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina usando ciclopropilmetilamina nolugar de ciclopentilamina foi convertido no composto do título (19 mg, 21%)que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 432,1/434,1 [M+H]+.
Exemplo 76
3-Bromo-10-cloro-6-(ciclopentil-carbamoil)-9H-imidazo[1,5-alf1,2,41 triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 61b, ácido 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina-6-carboxílico (70 mg,) 0,18 mmol) no lugar de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina foi convertido no composto do títu-Io (27 mg, 33%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =447,0/449,0 [M+H]+.20 Exemplo 77
3-Bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1.3.4]oxadiazol-2-ilmetil)-9H-imidazori .5-a][1,2,4]triazoiri ,5-d][1,4]benzodiazepina
A uma suspensão de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmol)em diclorometano (10 ml) foram então adicionados hidrazida do ácido acéti-co (19 mg, 0,25 mmol) e hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-imidazo-Iidinio (148 mg, 0,53 mmol) à temperatura ambiente. Depois da adição emgotas de trietilamina (103 mg, 1,02 mmol) a mistura resultante foi agitadapor 18 horas a esta temperatura. Água (30 ml) e hidróxido de sódio aquoso (1 M, 5 ml) foram adicionados e extraídos com diclorometano. Secagem emsulfato de sódio e purificação por cromatografia (S1O2, acetato de eti-la:diclorometano = 20:80 a 100:0) deu o composto do título (12 mg, 11%)como um sólido amarelo. MS m/e: 432,0/434,0 [M+H]+.Exemplo 78
3-Bromo-10-cloro-6-((S)-4-lsopropil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetin-9H-imidazo[1.5-a][1,2,41triazol[1,5-dlM ,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (S)-4-isopropil-2-oxazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (65 mg, 58%) que foi obtido como uma es-puma branca. MS: m/e = 476,9/479,0 [M+H]+.Exemplo 79
3-Bromo-10-cloro-6-((R)-4-lsopropil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1.2,41triazoiri ,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (f?)-4-isopropil-2-oxazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (57 mg, 51%) que foi obtido como uma es-puma branca. MS: m/e = 477,0/479,1 [M+H]+.Exemplo 80
6-((S)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a] [1.2,4]triazo[1.5-d][1 .4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (S)-4-benzil-2-oxazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (70 mg, 57%) que foi obtido como uma espu-ma branca. MS: m/e = 525,0/527,0 [M+H]+.Exemplo 81
6-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-bromo-10-cloro-9H-imidazof1,5-a] [1.2,4][triazol[1.5-d][1 ,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (R)-4-benzil-2-oxazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (48 mg, 39%) que foi obtido como uma espu-ma branca. MS: m/e = 525,0/526,9 [M+H]+.
Exemplo 82
3-Bromo-10-cloro-6-((S)-4-fenil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazof1.5-al[l,2,41triazol[1.5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (S)-4-fenil-2-oxazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (86 mg, 72%) que foi obtido como uma espu-ma branca. MS: m/e = 511,1/513,0 [M+H]+.
Exemplo 83
3-Bromo-10-cloro-6-(5-metoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,41triazolf1.5-dlM ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando 5-metoximetil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (77 mg, 69%) que foi obtido como uma es-puma branca. MS: m/e = 479,1/481,1 [M+H]+.
Exemplo 84
cloridrato de 3-Bromo-6-(2-furil)-10-metil-9H-imidazoM ,5-a1í1.2.41triazol[1.5-dl Γ1.41benzodiazepina (1:1)
a) 5-Bromo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Uma mistura de 5-bromo-2-fluorobenzonitrila (25,0 g, 125mmols), 4-metilimidazol (12,5 g, 152 mmols), carbonato de potássio (34,55g, 250 mmols) em DMSO (500 ml) foi agitada a 90 0C por 16 horas. Água(1,5 I) foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada com um banho degelo esfriando por 1 hora. O precipitado foi então removido por filtração, la-vado com água (0,5 I) e seco a 50°C em KOH. O material bruto resultante(25,6 g) foi dissolvido em acetato de etila fervente (300 ml). Depois da adi-ção de éter di-isopropílico (300 ml) a solução foi deixada esfriar para a tem-peratura ambiente. Filtração e secagem deram o composto do título (19,35g, 59%) como um sólido branco. P.f. 166 0C.b) 5-Bromo-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Uma solução de 5-bromo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila(11,0 g, 42,0 mmols) e cloreto de N,N-dimetilmetilenoimínio (5,0 g, 53,4mmols) em DMF (75 ml) foi agitada a 90°C por 16 horas. O solvente foi eva-porado e o resíduo oleoso foi distribuído entre solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfatode sódio, concentrada e cromatografada (S1O2, diclorometano:metanol =1000:0 a 965:35) para dar o composto do título como um óleo que solidificacom o repouso (10,62 g, 79%). MS: m/e = 321,3 / 319,2 [M+H]+.c) iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetill-trimetil-amônio
Uma solução de 5-bromo-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imida-zol-1-il)-benzonitrila (5,57 g, 17,4 mmols) em diclorometano (130 ml) foi tra-tada com iodeto de metila (1,3 ml, 20,9 mmols) e mantida a 4°C por 72 (ιο- ras. O material cristalino branco formado foi removido por filtração e seco.Rendimento 6,4 g (80%) MS: m/e = 276,0 / 274,0 [M-NMe3J+.d) cloridrato de 3-Bromo-6-(2-furil)-10-metil-9H-imidazon .5-al Γ1.2,41triazoln,5-diri ,41benzodiazepina (1:1)
Uma mistura de iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (462 mg, 1 mmol) e hidrazida do ácido 2-furoico (151 mg, 1,2 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 120°C por 6 horas,e em seguida a mistura foi aquecida até 150°C por mais 12 horas. Depoisde esfriar para a temperatura ambiente água (20 ml) foi adicionada, o preci-pitado foi removido por filtração e seco. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido marrom-claro (100 mg, 24%). MS: m/e = 383,9 / 382,1[M+H]+.Exemplo 85
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-piridinil)-9H-imidazo[1,5-a1f1,2,41triazol[1 .5-d][1 ,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amónio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida de 2-picolinila. Depois de tratamento aquoso a baselivre do composto do título foi removida por filtração. Tratamento com HCIem metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o com-posto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 40%). MS: m/e =394,9 / 393,0 [M+H]+.
Exemplo 86
3-Bromo-10-metil-6-propil-9H-imidazoí1,5-a1í1.2,41triazolf1,5-d1í1,41 benzo-diazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido butírico. Depois de tratamento aquoso e cris-talização a partir de acetato de etila o composto do título foi obtido como umsólido esbranquiçado (rendimento: 5%). MS: m/e = 360,0 / 358,0 [M+H]+.
Exemplo 87
3-Bromo-6-metoximetil-10-metil-9H-imidazof1,5-a1f1.2,41triazol[1,5-dT f1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido metoxiacético. Depois de evaporação dosolvente e cristalização a partir de metanol o composto do título foi obtidocomo um sólido branco (rendimento: 42%). MS: m/e = 362,1 / 360,1 [M+H]+.
Exemplo 88
3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-pirazol-3-il)-9H-imidazoí1,5-a1f1.2,41triazolM ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metilpirazol-5-carboxílico. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi agitado com acetato de etila e água. Omaterial insolúvel foi então removido por filtração, seco e cromatografado(S1O2, diclorometano:metanol = 1000:0 a 965:35). Cristalização a partir demetanol deu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 8%).MS: m/e = 398,0 / 395,8 [M+H]+.Exemplo 89
3-Bromo-6-terc-butil-10-metil-9H-imidazori ,5-alí1,2,41triazoiri ,5-d1[1.41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido piválico. Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi agitado com metanol. A mistura foi filtrada e o filtrado foi con-centrado e cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 1000:0 a965:35). Trituração com hexano deu o composto do título como um sólidoamarelo-claro (rendimento: 3%). MS: m/e = 373,9 / 372,0 [M+H]+.
Exemplo 90
3-Bromo-6-ciclopropil-10-metil-9H-imidazori .5-alM ,2.4ltriazolf1.5-d1f1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido ciclopropano carboxílico. Depois de evapo-ração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o compostodo título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 15%). MS: m/e = 357,9/356,1 [M+H]+.
Exemplo 91
3-Bromo-6-ciclobutil-10-metil-9H-imidazo[1,5-alM ,2,41triazoin .5-dlf1,41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido ciclobutano carboxílico (Ikekwere, P. O.; Pa-tel, K. S.; Nwabueze, J. N.; Synthesis and Reactivity em Inorganic and Metal-Organic Chemistry (1989), 19(6), 599-612). Depois de evaporação do sol-vente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do título co-mo um sólido esbranquiçado (rendimento: 32%). MS: m/e = 372,0 / 369,9[M+H]+.Exemplo 92
3-Bromo-6-ciclopropilmetil-10-metil-9H-imidazori .5-alf 1.2.41triazoin ,5-dlf 1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido ciclopropilacético (Oae1 Shigeru et al. Jour-nal of the Chemical Society1 Perkin Transactions 2: Physical Organic Che-mistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8). Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 1000:0 a965:35). Trituração com hexano deu o composto do título como um sólidoamarelo-claro (rendimento: 5%). MS: m/e = 372,0 / 369,9 [M+H]+.
Exemplo 93
(rac.)-3-Bromo-6-(1-formil-piperidina-3-il)-10-metil-9H-imidazof1.5-a1í1,2,41triazolH ,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-piperidina-3-carboxílico (Alanine, Ale-xander et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(3), 817-822). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter dietílico de-ram o composto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 22%).MS: m/e = 429,1 / 427,1 [M+H]+.
Exemplo 94
3-Bromo-6-etil-10-metil-9H-imidazof1.5-ain ,2.41triazolM ,5-d1í1.41 benzodia-zepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido propiônico. Depois de evaporação do sol-vente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do título co-mo um sólido cinza-claro (rendimento: 26%). MS: m/e = 345,9 / 343,9[M+H]+.Exemplo 95
3-Bromo-6-(but-3-enil)-10-metil-9H-imidazori ,5-a][1 ,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido pent-4-enoico (Gilchrist, Thomas L.; Ri-chards, Pamela; Synthesis (1983), (2), 153-4). Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0a 97:3). Trituração com éter dietílico deram o composto do título como umsólido amarelo-claro (rendimento: 32%). MS: m/e = 372,1 / 370,0 [M+H]+.
Exemplo 96
(S)-3-Bromo-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidin-2-in-9H-imidazof1,5-a1[1,2,41 tria-zo][1 .5-d][1 .4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (Angier, R.B. et al. Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 74-7). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar ocomposto do título como um sólido cinza-claro (rendimento: 53%). MS: m/e=401,2/399,1 [M+H]+.
Exemplo 97
3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-butil)-9H-imidazoM ,5-a][1 ,2,41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 4-metil-pentanoico (Reitz, David B. Prepara-tion of (triazolylmethyl)biphenyl as cardiovascular agents. PCT Int. Appl.(1991), WO 9117148 A1). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foitriturado com metanol para dar o composto do título como um sólido amare-lo-claro (rendimento: 21 %). MS: m/e = 388,0 / 386,0 [M+H]+.Exemplo 98
3-Bromo-10-metil-6-(2-metil-propil)-9H-imidazori ,5-alM .2.41triazolf1.5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metil-butírico. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o composto do título comoum sólido amarelo-claro (rendimento: 36%). MS: m/e = 373,9 / 372,0 [M+H]+.
Exemplo 99
3-Bromo-6-etóxi-metil-10-metil-9H-imidazoM ,5-alM ,2,41triazolM .5-d1í1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Prepa-ration of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibi-tors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Mediante o resfriamentoaté a temperatura ambiente, o composto do título cristalizou a partir da mis-tura reacional como um sólido branco (rendimento: 23%). MS: m/e = 376,0 /373,9 [M+H]+.
Exemplo 100
(rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-9H-imidazori .5-a1f1,2,41 tri-azol[1,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-tetra-hidro-furan-3-carboxílico. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o com-posto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 43%). MS: m/e =388,0 / 385,9 [M+H]+.Exemplo 101
3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetiO-9H-imidazori ,5-a1f1,2,41 tria-zol[1,5-diri ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o compostodo título como um sólido marrom-claro (rendimento: 32%). MS: m/e = 415,0 /413,0 [M+H]+.
Exemplo 102
(rac.)-3-Bromo-6-( 1 -hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazori ,5-a1í1,2,41triazoin .5-dl Γ1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com lact-hidrazida racêmica. Mediante o resfriamento até a tempe-ratura ambiente, o composto do título cristalizou a partir da mistura reacionalcomo um sólido branco (rendimento: 33%). MS: m/e = 362,0 / 359,9 [M+H]+.
Exemplo 103
3-Bromo-10-metil-6-(2-metil-ciclopropi0-9H-imidazoí1 ,5-a1f1,2,41triazolí1,5-dl[1,41benzodiazepina (mistura de isômeros)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida de ácido 2-metil-ciclopropanocarboxílico (mistura deisômeros) (Rector, Douglas L.; Conder1 George A.; Folz, Sylvester D. An-thelmintic pyridinyl acylhydrazones. PCT Int. Appl. (1986), WO 8604582 A1).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deuo composto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 32%). MS:m/e = 372,1 / 370,0 [M+H]+.Exemplo 104
3-Bromo-6-(2,2,-dimetil-propiQ-10-metil-9H-imidazori ,5-alM ,2.41triazolM ,5-dl[1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 3,3-dimetil-butírico. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol =100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o composto do títulocomo um sólido cinza-claro (rendimento: 11%). MS: m/e = 388,2 / 386,1[M+Hf.
Exemplo 105
3-Bromo-6-(2-metóxi-etil)-10-metil-9H-imidazo]1.5-a1í1,2,4][triazol[1.5-dlí1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metóxi-propiônico. Mediante o resfriamen-to até a temperatura ambiente, o composto do título cristalizou a partir damistura reacional como um sólido branco (rendimento: 45%). MS: m/e =376,2/374,1 [M+H]+.
Exemplo 106
3-Bromo-6-(1 H-imidazol-4-il)-10-metil-9H-imidazo[1.5-a][1.2,4]triazolí[5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 3H-imidazol-4-carboxílico (Nulu, J. R.; Ne-matollahi, Jay. Journal of Medicinal Chemistry (1969), 12(5), 804-6). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 97:3). Uma segunda purificação cromatográfica (Si-O2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) etrituração com metanol deu o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 5%). MS: m/e = 384,1 / 382,0 [M+H]+.Exemplo 107
3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-1 H-imidazol-4-il) -9H-imidazof1.5-alf1,2.41 triazol[1.5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (Herke,Juergen; Schunack, Walterc. European Journal of Medicinal Chemistry(1979), 14(3), 203-6). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cro-matografado (S1O2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%)= 100:0:0 a180:10:1) e trituração com metanol deu o composto do título como um sólidobranco (rendimento: 4%). MS: m/e = 398,1 / 396,1 [M+H]+.Exemplo 108
3-Bromo-10-metil-6-(2,2,2-triflúor-eti0-9H-imidazori,5-alM .2,41triazolM ,5-dl[1 .4]benzodiazepinaa) hidrazida do ácido 3.3,3-Triflúor-propiônico
Uma solução de éster metílico do ácido 3,3,3-triflúor-propiônico(24,6 g, 173 mmols) em metanol (173 ml) foi tratada com hidrato de hidrazi-na (8,4 ml, 173 mmols). A mistura resultante foi então tratada ao refluxo por16 horas e filtrada. O filtrado foi adsorvido em sílica, evaporado e cromato- grafado (S1O2, diclorometano:metanol = 95:5 a 90:10). O composto do título(14,2 g, 58%) foi obtido como um sólido branco. MS: m/e = 142,1 [M]+.b) 3-Bromo-10-metil-6-(2,2,2-triflúor-etin-9H-imidazoM .5-alM ,2.41triazoiri .5-dl [1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 3,3,3-triflúor-propiônico. Depois de evapora-ção do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol= 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o composto do títulocomo um sólido branco (rendimento: 43%). MS: m/e = 400,0 / 398,1 [M+H]+.Exemplo 109
3-Bromo-6-( 1,5,-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-10-metil-9H-imidazoH ,5-alM .2,41 tri-azoI] ,5-diri ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si02, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 97:3). Cristalização a partir de metanol deu o com-posto do título como um sólido branco (rendimento: 11%). MS: m/e = 412,1 /410,1 [M+H]+.
Exemplo 110
3-Bromo-10-metil-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-in-9H-imidazo[1,5-a1f1,2.41 triazolΠ ,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 1-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o com-posto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 15%). MS: m/e =398,0 / 395,8 [M+H]+.
Exemplo 111
3-Bromo-10-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-imidazoí1.5-alH .2.41triazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico. Mediante oresfriamento até a temperatura ambiente, o composto do título cristalizou apartir da mistura reacional como um sólido branco (rendimento: 57%). MS:m/e = 398,1 /396,1 [M+H]+.Exemplo 112
cloridrato de (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-9H-imidazo [1.5-a1f1,2,41triazolf1,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (rac.)-(Tetra-hidro-furan-2-il)-acético
Uma solução de éster etílico do ácido (rac.)-(tetra-hidro-furan-2-il)-acético (3,84 g, 24 mmols) em n-butanol (24 ml) foi tratada com hidrato dehidrazina (1,4 ml, 29 mmols) e a mistura resultante foi então aquecida aorefluxo por 3 horas. O solvente foi evaporado e os componentes voláteisresiduais foram azeotropicamente removidos por coevaporação com tolue-no. Purificação cromatográfica (S1O2, diclorometano:metanol:amônia aquosa(25%) = 100:0:0 a 90:10:1) deu o composto do título como um óleo incolorviscoso (1,1 g, 32%) . 1H-RMN (300 MHz1 DMSO): δ = 1,45 (mc, 1H), 1,70-1,95 (m, 3H), 2,13 (dd, J = 6 Hz, J = 14 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 7 Hz, J = 14Hz1 1H), 3,56 (dd, J = 8 Hz1 J = 14 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 7 Hz1 J = 14 Hz,1H), 4,05 (mc, 1H), 4,16 (s, 2H), 8,94 (s, 1H).
b) cloridrato de (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-9H-imi-dazoM ,5-a1[1,2,41triazolí1.5-d1[1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-(tetra-hidro-furan-2-il)-acético. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 35%). MS: m/e = 402,0 / 399,9 [M+H]+.Exemplo 113
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazon,5-a][1,2,41triazoIM [5-d][1.4][benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido pirrolidin-1 -il-acético (Lyakhova, E. A. et al.Pharmaceutical Chemistry Journal (Tradução de Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal) (2003), 37(4), 178-183). Depois de evaporação do solvente, o resí-duo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e ocomposto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 40%). MS: m/e = 401,0 /398,9 [M+H]+.
Exemplo 114
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9H-imidazof1,5-a1í1,2,41triazolH ,5-d1f1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-2-il-acético (Cemischev, B.; Popov,D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e ocomposto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 4%). MS: m/e = 409,2 /407,1 [M+H]+.
Exemplo 115
cloridrato de 3-Bromo-6-metanossulfonilmetil-10-metil-9H-imidazo[1,5-al[1.2,41triazolí1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido metanossulfonil-acético (Bays, David Ed-mund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazol com-pounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl.(1982), EP 50407). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi tritura-do com metanol e o composto do título foi obtido como a base livre. Trata-mento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílicoderam o composto do título como um sólido cinza-claro (rendimento: 72%).MS: m/e = 410,0 / 408,1 [M+H]+.Exemplo 116
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-9H-imidazof1.5-al [1,2,4]triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (1-metil-1 H-pirrol-2-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido laranja (rendimen-to: 6%). MS: m/e = 411,1 / 409,2 [M+H]+.
Exemplo 117
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-alf1,2,41triazolH ,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-3-il-acético (Cemischev, B.; Popov,D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi triturado com metanol e o composto do título foi obtido como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido cinza-claro(rendimento: 10%). MS: m/e = 409,2 / 407,1 [M+H]+.
Exemplo 118
cloridrato de 3-Bromo-6-(ciclo-hexilmetil)-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a1[1,2,41triazolH ,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido ciclo-hexil-acético. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0a 97:3) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 25%). MS: m/e =414,1 /412,0 [Μ+Η]+.Exemplo 119
cloridrato de 3-Bromo-l 0-metil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1.2.41triazolM ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (3-Oxo-morfolin-4-il)-acético
Uma solução de 3-oxo-morfolina (6,5 g, 4 mmols) (Willey, AlanDavid; Kott, Kevin Lee; Miracle, Gregory Scot; Gosselink, Eugene Paul;Burckett-St. Laurent, James Charles Theophile Roger. Bleaching compositi-ons containing bleach activators having alpha-modified Iactam Ieaving-groups. PCT Int. Appl. (1996), WO 9622350 A1) em DMF (45 ml) foi tratadaà temperatura ambiente em 3 porções com hidreto de sódio (3,34 g, disper-são a 60% em óleo mineral, 84 mmols). Depois de 30 minutos uma soluçãode bromoacetato de etila (11,8 g, 71 mmols) em DMF (20 ml) foi adicionadaem gotas. Depois de 3 horas o solvente foi evaporado, o resíduo foi recupe-rado com acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica foi seca emsulfato de sódio, concentrada e cromatografada (SiO2, diclorometa-no:metanol = 1000:0 a 995:5). O composto do título foi obtido como um óleoamarelo-claro (3,34 g, 28%), 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 1,19 (t, J = 7Hz1 3H), 3,40 (mc, 2H), 3,85 (mc, 2H), 4,05-4,28 (m, 6H)b) hidrazida do ácido (3-Oxo-morfolin-4-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina a100°C por 6 horas. Evaporação de todos os voláteis e cromatografia (SiO2,diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 90:10:1) deu ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 56%). MS: m/e =174,4 [M+H]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazof1,5-al ri.2,41triazoiri,5-din,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 54%). MS: m/e = 430,9 / 429,0 [M+H]+.
Exemplo 120
cloridrato de 3-Bromo-10-metil- 6-(pirazin-2-ilmetil)-9H-imidazoH ,5-a1f1.2.41triazoIM .5-d1[1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido pirazin-2-il-acético (Kushner, S et. al. Journalof the American Chemical Society (1952), 74 3617-21). Depois de evapora-ção do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol= 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a base livre. Trata-mento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílicoderam o composto do título como um sólido marrom-claro (rendimento:30%). MS: m/e = 410,1 / 408,2 [M+H]+.
Exemplo 121
3-Bromo-10-metil- 6-(piridina-4-carbonil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4ltriazol[1,5-dl [1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido piridin-4-il-acético (Iwao, Masatomo; Kurai-shi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclo-rometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 300:10:1). Trituraçãocom éter di-isopropílico deu o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 4%). MS: m/e = 422,0 / 420,0 [M]+.
Exemplo 122
3-Bromo-10-metil- 6-(piridina-4-ilmetil)-9H-imidazof1.5-alM.2,41triazolf1.5-dT[1.41benzodiazepina
Na etapa de purificação cromatográfica de 3-bromo-10-metil- 6-(piridina-4-carbonil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 121) o composto do título eluiu da coluna como um segundo com-posto (mais polar). Trituração com éter di-isopropílico deu um sólido branco(rendimento: 6%). MS: m/e = 409,2 / 407,2 [M+H]+.
Exemplo 123
3-Bromo-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetiQ-9H-imidazoí1.5-a1í1,2.41 tria-ζοΙΠ ,5-d1í1,41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (3-Metil-isoxazol-5-il)-acético
Uma solução de ácido 3-metil-5-isoxazol acético (10,2 g, 72,6mmols) em metanol (100 ml) foi tratada com ácido p-tolueno-4-sulfônicomonohidratado (1,0 g, cat.) e a mistura resultante foi então aquecida ao re-fluxo por 4 horas. Depois de esfriar, a mistura foi então evaporada e o resí-duo amarronzado foi agitado com solução saturada de bicarbonato de sódioe éter dietílico. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentradapara dar éster metílico do ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético (9,62g) comoum óleo amarelo-claro. Este foi então dissolvido em butanol e reagido comhidrato de hidrazina da maneira descrita para o exemplo 112a. A misturaresultante foi então aquecida ao refluxo por 16 horas e depois de resfria-mento e evaporação, o resíduo foi cristalizado a partir de n-butanol / toluenopara dar o composto do título como um sólido branco (5,30 g). Concentra-ção do licor-mãe deu mais uma colheita de material sólido (2,95 g, rendi-mento total: 73%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,19 (s, 3H), 3,25 (s, 2H),4,29 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
b) 3-Bromo-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo Γ1,5-a1í1.2.41triazoIM ,5-d1f1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético. Depois de e-vaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e o composto dotítulo foi obtido como um sólido branco (rendimento: 46%). MS: m/e = 412,9/410,9 [M+H]+.Exemplo 124
3-Bromo-10-metil- 6-(6-metil-piridin-3-ilmetiO-9H-imidazoM ,5-a1f1,2,41triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (6-Metil-piridin-3-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (6-metil-piridin-3-il)-acético em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2equivalentes) e a mistura resultante foi então aquecida ao refluxo por 20 ho-ras. Evaporação de todos os voláteis e cristalização a partir de n-butanol etolueno deu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 72%).1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,42 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,17(d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2 Hz, J = 8Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2 Hz, 1H),9,23 (s, 1H).
b) 3-Bromo-10-metil- 6-(6-metil-piridin-3-ilmetin-9H-imidazon .5-al Í1,2.41 tri-azol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (6-metil-piridin-3-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e o composto dotítulo foi obtido como um sólido esbranquiçado (rendimento: 39%). MS: m/e= 422,9 / 420,9 [M+H]+.Exemplo 125
3-Bromo-6-(2,5-dimetil-tiazol-4-ilmetiD-10-metil-9H-imidazof1.5-a1f1.2,41 tria-zoIM ,5-dlf1.41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (2,5-Dimetil-tiazol-4-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácido(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acético em butanol foi reagido com hidrato de hidrazi-na (2 equivalentes) e a mistura resultante foi então aquecida ao refluxo por20h. Evaporação de todos os voláteis e cristalização a partir de n-butanol etolueno deu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 68%).1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,31 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 4,20(s, 2H), 9,10 (s, 1H).
b) 3-Bromo-6-(2,5-dimetil-ti3zol-4-ilmetiO-10-metil-9H-imidazo Π .5-alM .2.41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e o compostodo título foi obtido como um sólido branco (rendimento: 66%). MS: m/e =443,0/441,0 [M+H]+.
Exemplo 126
cloridrato de 3-Bromo-6-(imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2.41triazol[1,5-d][1.4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil^õ-metil-SH-imidazol^-ilmetill-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido imidazol-1-il-acético (Loccufier, Johan; Lin-gier, Stefaan; Meeus, Pascal. Photographic material containing a novel hy-drazide type. Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 A1). Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol =100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamen-to com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico de-ram o composto do título como um sólido branco (rendimento: 33%). MS:m/e = 398,0 / 395,8 [M+H]+.
Exemplo 127
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
a) cloridrato de 3-Bromo-6-clorometil-10-metil-9H-imidazo[1.5-a] [1.2.4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Cloreto de tionila ((860 mg, 7,2 mmols) foi resfriado para 0°C e3-bromo-6-hidroximetil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 37) (0,50 g, 1,4 mmol) foi adicionada em 3porções. A mistura foi então agitada por 2 horas à temperatura ambiente.
Depois da adição de éter dietílico (20 ml) o precipitado foi removido por fil-tração e seco para dar o composto do título como um sólido marrom-claro(0,50 g, 86%). MS: m/e = 365,9 / 364,0 [M+H]+.b) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo [1,5-a][1,2,4]triazol[1 ,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Uma solução de pirazol (47 mg, 0,7 mmol) em DMF (7 ml) foitratada em 3 porções com hidreto de sódio (3 χ 65 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 4,9 mmols). A mistura foi então agitada à temperatura ambien-te por 1 hora, e em seguida resfriada em um banho de gelo e cloridrato de3-bromo-6-clorometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) (250 mg, 0,6 mmol) foi adicionado em 2 por-ções. Depois da adição de água (1 ml) e evaporação de todos os voláteis o resíduo foi extraído com água e diclorometano. A camada orgânica foi entãoseca em sulfato de sódio e concentrada. Trituração com acetato de etila emetanol deu o composto do título como a base livre. Tratamento com HCIem metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o com-posto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 13%). MS: m/e =398,1 /396,1 [M+H]+.
Exemplo 128
cloridrato de 3-Bromo-6-(3-hidróxi-isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2- ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3-hidróxi-isoxazol-5-il)-acético (Nakamura,Norio. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1971), 19(1), 46-51). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometa-no:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido marrom-claro (rendimento: 12%). MS: m/e = 415,1 / 413,0 [M+H]+.
Exemplo 129
cloridrato de 3-Bromo-6-(2-etil-imidazol-1-ilmetin-10-metil-9H-imidazo[1.5-al[1,2,4]triazoin [1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (2-Etil-imidazol-1-il)-acético
2-Etil-imidazol (10,0 g, 104 mmols) foi dissolvido em acetona (80ml) e em seguida bromoacetato de etila (17,4 g, 104 mmols) e carbonato depotássio (2,6 g, 18,7 mmols) foram adicionados e a mistura resultante foiaquecida ao refluxo por 12 horas. Depois de filtração e evaporação o resí-duo foi extraído com água e diclorometano. A fase orgânica foi seca em sul-fato de sódio e evaporada para dar o composto do título como um sólidoamarelo-claro (5,76 g, 30%). MS: m/e = 183,1 [M+H]+.
b) hidrazida do ácido (2-Etil-imidazol-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (2-etil-imidazol-1-il)-acético em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina(1,2 equivalente) a 100°C por 6 horas. Evaporação de todos os voláteis ecristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico deu o composto do títu-lo como um sólido branco (rendimento: 94%). MS: m/e = 169,3 [M+H]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-6-(2-etil-imidazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazoí1,5-a] Π ,2.41triazolf1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-etil-imidazol-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometa-no:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido branco (rendimento: 42%). MS: m/e = 425,8 / 424,0 [M+H]+.
Exemplo 130
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-a1í1,2,41triazolH ,5-dlH ,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido Morfolin-4-il-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácidomorfolin-4-il-acético em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina (1,2equivalente) a 100°C por 1 hora. Evaporação de todos os voláteis e cristali-zação a partir de n-butanol / tolueno deu o composto do título como um sóli-do branco (rendimento: 68%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,40 (m, 4H),2,90 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 4,24 (s, 2H), 8,91 (s, 1H).b) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazon ,5-al[1.2.4]triazolí1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido morfolin-4-il-acético. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiC>2, diclorometano:metanol =100:0 a 95:5) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamen-to com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico de-ram o composto do título como um sólido branco (rendimento: 45%). MS: m/e = 415,0 / 417,0 [M+H]+.Exemplo 131
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-alf1,2,41triazoin .5-d1í1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-metil-imidazol-1-il)-acético (Toth, Jozsefet al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorome-tano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido amarelo-claro (rendimento: 18%). MS: m/e = 411,9 / 410,0 [M+H]+.Exemplo 132
cloridrato de 3-Bromo-6-(3,5-dimetil-pirazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-ain ,2,4ltriazolí1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 127b, 3,5-dimetil-1H-pirazol foiprimeiro reagido com hidreto de sódio, e em seguida com cloridrato de 3-bromo-6-clorometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) (exemplo 127a). Evaporação, extração e tritura-ção deram o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 13%). MS: m/e = 426,1/424,1 [Μ+Η]+.
Exemplo 133
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(4-metil-pirazol-1 -ilmetil)-9H-imidazon .5-al[1 .2.4]triazolf1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 127b, 4-metil-1 H-pirazol foi pri-meiro reagido com hidreto de sódio, e em seguida com cloridrato de 3-bromo-6-clorometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) (exemplo 127a). Evaporação, extração e tritura-ção deram o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 45%). MS: m/e = 412,1/410,1 [M+H]+.
Exemplo 134
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-piperidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoH ,5-al[1 .2.4]triazol[1.5-d][1 .4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 127b, piperidin-2-ona foi primeiroreagido com hidreto de sódio, e em seguida com cloridrato de 3-bromo-6-clorometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(1:1) (exemplo 127a). Evaporação, extração e trituração deram o compostodo título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalizaçãoa partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sóli-do esbranquiçado (rendimento: 14%). MS: m/e = 429,3 / 427,2 [M+H]+.
Exemplo 135
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1.2,4]triazol[1,5-d1í1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 127b, oxazolidin-2-ona foi primei-ro reagida com hidreto de sódio, e em seguida com cloridrato de 3-bromo-6-clorometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(1:1) (exemplo 127a). Evaporação, extração e cromatografia (S1O2, dicloro-metano:metanol = 100:0 a 97:3) deram o composto do título como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 8%). MS: m/e = 417,2 / 415,2 [M+H]+.
Exemplo 136
cloridrato de 3-Bromo-6-cianometil-10-metil-9H-imidazoí1,5-a1f1.2,41 tria-zoin ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido ciano-acético. Depois de evaporação do sol-vente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a95:5) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 27%). MS:m/e = 357,0 / 354,9 [M+H]+.
Exemplo 137
3-Bromo-6-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-10-metil-9H-imidazoí1,5-a1í1,2,4]triazolH ,5-dlM ,41benzodiazepina
Uma suspensão de cloridrato de 3-bromo-6-clorometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) (exemplo127a) (0,67 g, 1,8 mmol) em DMF (15 ml) foi tratada com sal potássico deftalimida. A mistura foi agitada a 60°C por 12 horas, despejada em água (50ml) e o filtrado foi removido por filtração e seco para dar o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado (0,64 g, 73%). MS: m/e = 476,9 / 474,9[M+H]+.
Exemplo 138
cloridrato de 3-Bromo-6-(isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-al [1,2,41triazoIM ,5-d1í1.41benzodíazepina (1:1)
a) Éster metílico do ácido lsoxazol-5-il-acético
Uma suspensão de ácido isoxazol-5-carboxílico em THF (45 ml)foi tratada com DMF (0,1 ml, catalítico) e cloreto de oxalila (4,6 ml, 54mmols). Depois de 30 minutos à temperatura ambiente o desprendimento degás cessou e a solução límpida foi concentrada para dar o cloreto de ácidocomo um óleo amarelo-claro. Ele foi então dissolvido em éter dietílico (45ml) e uma solução etérea de diazometano (180 ml , solução ~1 M) foi adi-cionada a uma taxa tal que a temperatura da reação não excedesse 5°C. Amistura reacional foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, e emseguida resfriada para -30°C. A diazocetona precipitada foi removido porfiltração, dissolvida em metanol (45 ml) e tratada com uma solução de nitra-to de prata (0,50 g, 2,9 mmols) em trietilamina (6,3 ml) (este método foi des-crito por Newman, M. S.; Beal, P.F. Journal of the American Chemical Soci-ety (1950), 72, 5163-5). A mistura reacional foi refluxada por 1 hora, resfria-da até a temperatura ambiente e filtrada. Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (S1O2, heptanos:acetato de etila = 100:0 a70:30) para dar o composto do título como um óleo incolor (1,33g, 21%),1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 3,67 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 8,51 (s,1H).
b) hidrazida do ácido lsoxazol-5-il-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácidoisoxazol-5-il-acético em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2 equi-valentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Evapo-ração de todos os voláteis e cromatografia (S1O2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 90:10:1) deu o composto do título comoum sólido branco (rendimento: 41%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 3,65 (s,2H), 4,31 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).
c) cloridrato de 3-Bromo-6-(isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2.4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido isoxazol-5-il-acético. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol =100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamen-to com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico de-ram o composto do título como um sólido amarelo (rendimento: 12%). MS:m/e = 399,1 / 397,1 [M+H]+.Exemplo 139
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-al[1.2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (6-metil-piridin-2-il)-acético (Izdebski, Jan.Roczniki Chemii (1965), 39(5), 717-20). Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) eo composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido amarelo (rendimento: 40%). MS: m/e = 423,2 /421,0 [M+H]+.Exemplo 140
3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-9H-imidazon .5-alH .2.41 tria-zoin ,5-d1[1,4]benzodiazepina
a) Ester metílico do ácido (5-Metil-isoxazol-3-il)-acético
Como descrito para o exemplo 138a, 5-metilisoxazol-3-carboxi-Iato foi reagido com cloreto de oxalila seguido de tratamento com diazome-tano para dar a respectiva diazocetona. Esta foi reagida com metanol sobcatálise por prata. Tratamento aquoso e purificação cromatográfica (SiO2,heptanos:acetato de etila = 100:0 a 70:30) deu o composto do título comoum óleo incolor (rendimento: 36%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,38 (s,3H), 3,64 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,20 (s, 1H).
b) hidrazida do ácido (5-Metil-isoxazol-3-iQ-acéticoComo descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácido (5-metil-isoxazol-3-il)-acético em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2equivalentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 90 minutos.Evaporação de todos os voláteis deu o composto do título como um sólidobranco (rendimento: 90%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,36 (d, J = 0,7Hz, 3H), 3,39 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,13 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H).c) 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1[1,2,4ltriazolí1,5-dlí1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (5-metil-isoxazol-3-il)-acético. Depois de e-vaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 43%). MS: m/e =413,2/411,1 [M+H]+.
Exemplo 141
3-Bromo-6-(3.5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-10-metil-9H-imidazoM ,5-a1í1,2,41triazolíl,5-dl[1,41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-acético (Bacon, Edward R.; Daum, Sol J.; Singh, Bal-dev. 6-Substituted pirazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and me-thods of use as c-GMP phosphodiesterase inhibitors. PCT Int. Appl. (1996),WO 9628429 A1) em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina (3,2 equi-valentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 24 horas. Evapo-ração de todos os voláteis e cristalização a partir de n-butanol / tolueno deuo composto do título como um sólido branco (rendimento: 87%). MS: m/e =170,2 [M+H]+.
b) 3-Bromo-6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo [1.5-al[1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi extraído com acetato de etila e água.A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, concentrada e cristalizada apartir de acetato de etila para dar o composto do título como um sólido bran-co (rendimento: 26%). MS: m/e = 427,1 / 425,1 [M+H]+.Exemplo 142
3-Bromo-10-metil-6-(propionilamino-metil)-9H-imidazo[1,5-a]1,2,41 triazol[1,5-dlí1,41benzodiazepina
a) 6-Aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazon ,5-a][1 ,2.4] triazoin ,5-dl [1,4]benzodiazepina
Uma suspensão de 3-bromo-6-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 137) (1,60 g, 3,4 mmols) em etanol (50 ml) foi tratada com hidratode hidrazina (0,25 ml, 5,1 mmols) e a mistura resultante foi aquecida ao re-fluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtradae evaporada. Cristalização a partir de etanol deu o composto do título comoum sólido esbranquiçado (1,05 g, 90%). MS: m/e = 347,1 / 345,0 [M+H]+.
b) 3-Bromo-10-metil-6-(propionilamino-metil)-9H-imidazo[1,5-al Γ1,2,41 triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina
Uma suspensão de 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,35 g, 1,0 mmol) em THF(5,0 ml) foi tratada com trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol) e resfriada em umbanho de gelo. Depois da adição de cloreto de propionila (0,10 ml, 1,2mmol) a mistura foi agitada por 90 minutos à temperatura ambiente. O pre-cipitado foi removido por filtração e o filtrado foi adsorvido em sílica. Evapo-ração e cromatografia (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) =100:0:0 a 130:10:1) seguida de cristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico deu o composto do título como um sólido branco (0,16 g, 39%).MS: m/e = 403,3 / 401,1 [M+H]+.25 Exemplo 143
6- (Acetilamino-metiQ-3-bromo-10-metil- 9H-imidazori ,5-a1f1.2,41triazol[1,5-d] [1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo142a) foi reagido com cloreto de acetila e trietilamina. Depois de tratamentoe cromatografia seguida de cristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico o composto do título foi obtido como um sólido branco (rendi-mento: 25%). MS: m/e = 389,2 / 387,1 [M+H]+.Exemplo 144
3-Bromo-6-[(2-metóxi-acetilamino)-metil]-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2.4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo142a) foi reagido com cloreto de metóxi acetila e trietilamina. Tratamentoaquoso e cromatografia seguida de cristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico deu o composto do título como um sólido branco (rendimento:59%). MS: m/e = 419,1 / 417,2 [M+H]+.
Exemplo 145
3-Bromo-10-metil- 6-(2-metil-piridina-4-carboniD-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 2-metil-piridin-4-il-acético (Iwao, Masatomo;Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2,diclorometano:metanol = 100:0 a 92:8). Trituração com éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 6%). MS: m/e= 437,1 /435,2 [M]+.
Exemplo 146
3-Bromo-6-formilaminometil-10-metil-9H-imidazo[1.5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (terc-butiloxicarbonil)-amino acético (Borg,Susanna et. al. Journal of Organic Chemistry (1995), 60(10), 3112-20). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 100:0: a 95:5; o composto do título eluiu depois do aná-logo BOC protegido do exemplo 147). Cristalização a partir de metanol / éterdi-isopropílico deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (ren-dimento: 12%). MS: m/e = 375,1 / 373,1 [M]+.
Exemplo 147
3-Bromo-6-(terc-butiloxicarbonilamino-metil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-al[1.2.41triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina
Iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilme-til] -trimetil-amônio (exemplo 84c) foi reagido com hidrazida do ácido (terc-butiloxicarbonil)-amino acético (Borg, Susanna et. al. Journal of OrganicChemistry (1995), 60(10), 3112-20) da maneira descrita no exemplo 146.
Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografa-do (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0: a 95:5). Cristalização a partir demetanol / éter di-isopropílico deu o composto do título (menos polar que oformil-análogo do exemplo 146) como um sólido esbranquiçado (rendimento:12%). MS: m/e = 446,9 / 445,1 [M]+.
Exemplo 148
cloridrato de 3-Bromo-10-metil- 6-(2H-pirazol-3-ilmetiD-9H-imidazo[1,5-a][1,2.41triazol[1,5-d][1.4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2H-pirazol-3-il)-acético (Barker, John M.;Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L. Journal of Chemical Research,Synopses (1992), (9), 291). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foitriturado com metanol para dar a base livre do composto do título. Tratamen-to com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico de-ram o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 38%).
MS: m/e = 398,0 / 395,8 [M+H]+.
Exemplo 149
cloridrato de 3-Bromo-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1.5-ain ,2,4ltriazol[1,5-dl[1.4]benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-acético (Rainer, Georg. 4-Pirazoleacetic acid derivati-ves. U.S. (1979), US 4146721) em butanol foi reagido com hidrato de hidra-zina (3 equivalentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 6 ho-ras. Evaporação de todos os voláteis deu o composto do título como um ó-Ieo incolor (rendimento: 68 %). MS: m/e = 183,3 [M+H]+.
b) cloridrato de 3-Bromo-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-10-metil-9H-imi-dazoM ,5-a1í1,2,41triazolM ,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-acético. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar abase livre do composto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristali-zação a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido amarelo-claro (rendimento: 13%). MS: m/e = 426,1 / 424,2 [M+H]+.
Exemplo 150
3-Bromo-10-metil- 6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazof1,5-alM .2,41 tri-azol[1,5-dlH ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (5-metil-2H-pirazol-3-il)-acético (Boettcher,Henning; et. al. Pirazolyletilpieridinylindoles with central nervous system ef-fects. Ger. Offen. (1997), DE 19602505A1). Depois de evaporação do sol-vente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol:amôniaaquosa (25%) = 100:0:0:0 a 220:10:1). Trituração com éter di-isopropílicodeu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 16%). MS:m/e = 412,0/410,0 [M+H]+.
Exemplo 151
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al [1,2,4]triazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (2-Oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (Begley, William J. et. al. Journal of the ChemicalSociety, Perkin Transactions 1 (1981), (9), 2620-4) em etanol foi reagidocom hidrato de hidrazina (1,1 equivalente) a 60 0C por 36 horas. A misturafoi resfriada até a temperatura ambiente e o produto precipitado foi removidopor filtração e seco para dar o composto do título como um sólido branco(rendimento: 78 %). MS: m/e = 168,2 [M+H]+.
b) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1 ,2,4]triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e éter di-isopropílico para dar a base livre do composto do título. Tratamento com HCIem metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o com-posto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 52%). MS: m/e =425,1 /423,2 [M+H]+.Exemplo 152
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-pirazol-1 -ilmetil)-9H-imidazoH ,5-al[1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (3-Metil-pirazol-1-il)-acético
Uma solução de 4-metóxi-3-buten-2-ona (4,68 g, 46,7 mmols)em etanol (90 ml) foi tratada com hidrazinoacetato de etila HCI (7,23 g, 46,7mmols) e acetato de sódio (3,84 g, 46,7 mmols). A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 4 dias. Depois de evaporação do solvente, o resíduofoi extraído com acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca em sulfatode sódio, concentrada e cromatografada (S1O2, heptanos:acetato de etila =100:0 a 70:30) para dar um óleo amarelo-claro (7,08 g, 90%) que contém72% (com base na RMN) do composto do título e 28% de éster etílico doácido (5-metil-pirazol-1-il)-acético regioisomérico. Composto do título: 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,14 (m, 2H),4,93 (s, 2H), 6,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1H).
b) hidrazida do ácido (3-Metil-pirazol-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3-metil-pirazol-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2equivalentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Amistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e o produto precipi-tado foi removido por filtração e cristalizado a partir de etanol. O compostodo título (>95% de pureza) foi obtido como um sólido branco (rendimento: 68%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,12 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1 ,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foi reagido com hidrazida do ácido (3-metil-pirazol-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e éter di-isopro-pílico para dar a base livre do composto do título. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 56%). MS: m/e = 412,1 /410,1 [M+H]+.
Exemplo 153
cloridrato de 3-Bromo-6-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-10-metil-9H-imidazoΓ1.5-ain ,2.41triazoin .5-dlí1.41benzodiazepina (1:1)a) N-metil-hidrazida do ácido (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético
A uma solução fria de 4-hidróxi-6-metil-2-pirona (6,31 g, 50mmols) em metanol (90 ml) foi adicionada hidrazina de metila (6,6 ml, 125mmols) a uma taxa tal que a temperatura não excedesse 10°C. A mistura foiagitada no banho de gelo por 1 hora, e em seguida por 16 horas à tempera-tura ambiente. Depois de refluxar por 1 hora todos os voláteis foram evapo- rados e o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amôniaaquosa (25%) = 100:0:0:0 a 130:10:1) para dar um óleo vermelho (9,05g,100%) que continha 82% (com base na RMN) do composto do título e 12%de regioisômeros. Composto do título: 1H-RMN (400MHz, CDCI3): δ = 2,22(s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 5,91 (s, 2H). b) Éster etílico do ácido (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-iD-acético
A uma solução de N-metil-hidrazida do ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético (9,1 g , 41 mmols) em dioxano (50 ml) foi adicionadauma solução de hidróxido de sódio aquoso (5 N, 50 ml) e a mistura resultan-te foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Depois da adição de ácido clorídrico(5 N, 50 ml), todos os voláteis foram evaporados. O resíduo foi extraído cometanol ao refluxo (150 ml) e o solvente foi evaporado. Os voláteis residuaisforam azeotropicamente removidos por coevaporação com tolueno para daro ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético como um óleo viscoso. Ele foidissolvido em etanol (100ml), ácido p-toluenossulfônico (2,0 g, catalítico) foiadicionado e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 16 horas. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi extraído com acetato de etilae água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, concentrada e croma-tografada (SiO2, heptanos:acetato de etila = 100:0 a 40:60) para dar o com-posto do título como um óleo incolor (7,6 g, 100%). 1H-RMN (400MHz, CD-Cl3): δ = 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,18(q, J = 7 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H).
c) hidrazida do ácido (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hidrazina(2 equivalentes) ao refluxo por 16 horas. Evaporação de todos os voláteis ecromatografia (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0a 90:10:1) deu o composto do título como um sólido branco (rendimento:78%). MS: m/e = 169,3 [M+H]+.
d) cloridrato de 3-Bromo-6-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-10-metil-9H-imi.dazo[1,5-a][1.2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar abase livre do composto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristali-zação a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido amarelo-claro (rendimento: 46%). MS: m/e = 426,1 / 424,1 [M+H]+.Exemplo 154
cloridrato de (rac.)-3-Bromo-6-(hidroxil-fenil-metil)-10-metil-9H-imidazoí1,5-al[1,2,41triazoin ,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-mandélico. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar a base livre do com-posto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir demetanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco(rendimento: 54%). MS: m/e = 424,1 / 422,1 [M+H]+.
Exemplo 155
3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-pirazol-1 -ilmetil)-9H-imidazof1.5-a1í1.2,41 tria-zol[1,5-dlf1,41benzodiazepina
a) Éster etílico do ácido (5-Metil-pirazol-1-il)-acético
Uma solução de 1-dimetilamino-buten-3-ona (3,31 g, 29,3mmols) em etanol (60 ml) foi tratada com hidrazinoacetato de etila HCI (4,53g, 29,3 mmols) e acetato de sódio (2,40 g, 29,3 mmols) e a mistura resultan-te foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi extraído com acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca emsulfato de sódio, concentrada e cromatografada (SiO2, heptanos:acetato deetila = 100:0 a 70:30) para dar um óleo amarelo-claro (4,95 g, 100%) quecontinha 92% (com base na RMN) do composto do título e 8% de éster etíli-co do ácido (3-metil-pirazol-1-il)-acético regioisomérico. Composto do título:1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 1,20 (t, J = 7 Hz1 3H), 2,20 (s, 3H), 4,14 (qcom divisão sutil ("with fine splitting"), J = 7 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,05 (mc,1H), 7,31 (d, J = 2 Hz, 1H).
b) hidrazida do ácido (5-Metil-pirazol-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (5-metil-pirazol-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2equivalentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 8 horas. Amistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o produto precipitado foiremovido por filtração, seco e cristalizado a partir de tolueno. O composto dotítulo (95% de pureza, com base na RMN) foi obtido como um sólido branco(rendimento: 45 %). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,24 (s, 3H), 4,29 (s,2H), 4,65 (s, 2H), 6,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1 Hz1 1H), 9,27 (s, 1H).c) 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-pirazol-1 -ilmetil)-9H-imidazoM ,5-al Í1,2,41 tri-azolH ,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (5-metil-pirazol-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o compos-to do título como um sólido branco (rendimento: 56%). MS: m/e = 412,0 /410,0 [M+H]+.
Exemplo 156
3-Bromo-6-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metill-10-metil- 9H-imidazoí1.5-al[1,2,41 triazolH ,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina foi reagidacom cloreto de ciclopropanocarbonila e trietilamina. Tratamento aquoso ecromatografia seguida de cristalização a partir de metanol / éter di-isopro-pílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimento:50%). MS: m/e = 415,2 / 413,2[M+H]+.
Exemplo 157
3-Bromo-6-(isobutirilamino-metil)-10-metil-9H-imidazo[1.5-a1f1,2,41triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo142a) foi reagida com cloreto de isobutirila e trietilamina. Tratamento aquosoe cromatografia seguida de cristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimento:37%). MS: m/e = 417,2 / 415,3[M+H]+.Exemplo 158
3-Bromo-6-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil1-10-metil- 9H-imidazof1,5-al[1,2,4"ltriazolí1,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo142a) foi reagida com cloreto de pivaloíla e trietilamina. Tratamento aquosoe cromatografia seguida de cristalização a partir de metanol / éter di-isopro-pílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimento:35%). MS: m/e = 431,3 / 429,3[M+H]+.
Exemplo 159
3-Bromo-6-(butirilamino-metil)-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a1f1,2,41triazoiri ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo142a) foi reagida com cloreto de butirila e trietilamina. Tratamento aquoso ecromatografia seguida de cristalização a partir de metanol / éter di-isopro-pílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimento:22%). MS: m/e = 417,2 / 415,3[M+H]+.
Exemplo 160
3-Bromo-6-r(ciclobutanocarbonil-amino)-metil1-10-metil- 9H-imidazof1.5-al[1,2,41triazolf1,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo142a) foi reagida com cloreto de ciclobutanocarbonila e trietilamina. Trata-mento aquoso e cromatografia seguida de cristalização a partir de metanol /éter di-isopropílico deram o composto do título como um sólido branco (ren-dimento: 47%). MS: m/e = 429,3 / 427,2[M+H]+.
Exemplo 161
3-Bromo-6-(metanossulfonilamino-metil)-10-metil- 9H-imidazoí1.5-a1í1,2,41triazoIM ,5-dlM .41benzodiazepina
Uma suspensão de 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 142a) (0,38 g, 1mmol) em piridina (5 ml) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (0,012 g, 0,1mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,14 g, 1,2 mmol). Depois de 16 horasà temperatura ambiente mais uma porção de 4-dimetilaminopiridina (0,14 g,1,2 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,14 g, 1,2 mmol) foi adicionada. Aagitação continuou por 24 horas, e em seguida todos os voláteis foram eva-porados e o resíduo foi agitado com água. O precipitado foi removido porfiltração, seco e cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia a-quosa (25%) = 100:0:0 a 150:10:1). Trituração com metanol / éter di-isopropílico deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (rendi-mento: 18%). MS: m/e = 425,1 / 423,1 [M+H]+.
Exemplo 162
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-M .2,31triazol-1 -ilmetil-9H-imidazori ,5-al[1,2.41 triazoin .5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido f1,2,3lTriazol-1-il-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido[1,2,3]triazol-1-il-acético em etanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2equivalentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Amistura foi resfriada para 4°C e o produto precipitado foi removido por filtra-ção e seco para dar o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 73 %). MS: m/e = 141,2[M]+.
b) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-Μ ,2,31triazol-1 -ilmetil-9H-imidazoM ,5-al[1.2,41triazoin ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido [1,2,3]triazol-1-il-acético. Depois de evapo-ração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar a base livredo composto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristalização apartir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólidobranco (rendimento: 41%). MS: m/e = 399,1 / 397,1 [M+H]+.Exemplo 163
cloridrato de 3-Bromo-6-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazon ,5-alH .2,4"ltriazolH .5-d1í1.4"lbenzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (4-Etil-2,3-dioxo-piperazin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 119a, 1-etil-piperazina-2,3-dionafoi reagida com hidreto de sódio seguida de reação com bromoacetato deetila. Tratamento aquoso seguido de cromatografia (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 94:4) deram o composto do título como um óleo ama-relo-claro (rendimento: 72 %). MS: m/e = 229,4 [M+H]+.
b) hidrazida do ácido (4-Etil-2.3-dioxo-piperazin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hi-drazina (1,2 equivalente) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por16 horas. O produto precipitado foi removido por filtração e seco para dar ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 77 %). MS: m/e =215,4 [M+H]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-6-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a1í1,2,41triazoiri ,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1-il)-acético. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano.metanol = 100:0 a 95:5) e o composto do título foi obtido como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido marrom-claro(rendimento: 57%). MS: m/e = 472,2 / 470,3 [M+H]+.
Exemplo 164
cloridrato de 3-Bromo-6-isoxazol-3-ilmetil-10-metil-9H-imidazof1,5-alM,2,41triazolH ,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
a) Éster metílico do ácido lsoxazol-3-il-acético
Como descrito para o exemplo 138a, isoxazol-3-carboxilato (Ze-eh, Bernd; et. al. Fungicidal isoxazolearboxilic acid anilides. Ger. Offen.(1981), DE 2940189) foi reagido com cloreto de oxalila seguido de tratamen-to com diazometano para dar a respectiva diazocetona. Esta foi reagida commetanol sob catálise por prata. Depois de tratamento e purificação cromato-gráfica (SiC>2, heptanos:acetato de etila = 100:0 a 70:30) o composto do títu-lo foi isolado como um óleo incolor (rendimento: 25%). 1H-RMN (300MHz,DMSO): δ = 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,57 (d, J = 2Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2Hz, 1H).
b) hidrazida do ácido lsoxazol-3-il-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácidoisoxazol-3-il-acético em etanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2 equi-valentes) à temperatura ambiente por 16 horas. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol:amôniaaquosa (25%) = 100:0:0 a 90:10:1) para dar o composto do título como umsólido branco (rendimento: 78%). MS: m/e = 142,1 [M+H]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-6-isoxazol-3-ilmetil-10-metil-9H-imidazo Í1,5-alΠ .2,41triazoiri .5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido isoxazol-3-il-acético. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar a base livre docomposto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partirde metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido bran-co (rendimento: 20%). MS: m/e = 399,1,1 / 397,1 [M+H]+.
Exemplo 165
3-Bromo-10-metil-6-Μ ,2,41triazol-1 -ilmetil-9H-imidazoí1,5-a1í1,2,41triazoin ,5-dlM ,4lbenzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido [1,2,4]triazol-1 -il-acético (Leonardi, A.; Nardi,D.; Veronese, M. Bollettino Chimico Farmacêutico (1975), 114(2), 70-2). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e crista-lizado a partir de acetato de etila / éter di-isopropílico para dar o compostodo título como um sólido branco (rendimento: 28%). MS: m/e = 399,1 / 397,1
[M+Hf.
Exemplo 166
cloridrato de 3-Bromo-1O-metil-6-Η ,2,31triazol-2-ilmetil-9H-imidazof 1,5-al[1,2,4][triazol[1,5-d][1 ,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido Γ1,2,31triazol-2-il-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido[1,2,3]triazol-2-il-acético em etanol foi reagido com hidrato de hidrazina (2equivalentes) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Amistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o produto precipitado foiremovido por filtração e seco para dar o composto do título como um sólidobranco (rendimento: 68 %). MS: m/e = 141,1 [M]+.
b) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-ri ,2,31triazol-2-ilmetil-9H-imidazoM .5-al[1,2,4]tríazol[1,5-d][1 ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-
ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido [1,2,3]triazol-2-il-acético. Mediante o resfri-amento até a temperatura ambiente, o composto do título cristalizou a partirda mistura reacional como a base livre. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido branco (rendimento: 61%). MS: m/e = 399,1,1 / 397,1[M+H]+.Exemplo 167
cloridrato de 3-Bromo-6-(4-metóxi-benzil)-10-metil-9H-imidazon .5-a1H .2.41triazolfl ,5-d1[1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (4-metóxi-fenil)-acético. Depois de evapora-ção do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar a base livre docomposto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partirde metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido es-branquiçado (rendimento: 22%). MS: m/e = 438,3 / 436,1 [M+H]+.Exemplo 168
cloridrato de 3-Bromo-6-(2-metóxi-benzil)-10-metil-9H-imidazof1,5-a1í1,2.41triazoIM ,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-metóxi-fenil)-acético (Rosen, Gerald M. etal. Journal of Heterocyclic Chemistry (1971), 8(4), 659-62). Depois de evapo-ração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar a base livredo composto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristalização apartir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólidoesbranquiçado (rendimento: 40%). MS: m/e = 438,2 / 436,1 [M+H]+.
Exemplo 169
cloridrato de 6-Benzil-3-bromo-10-metil-9H-imidazof1,5-alM.2.41triazolM ,5-dl[1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido fenil-acético. Depois de evaporação do sol-vente, o resíduo foi triturado com metanol para dar a base livre do compostodo título. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol/ éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 32%). MS: m/e = 408,2 / 406,1 [M+H]+.
Exemplo 170
cloridrato de 3-Cloro-6-ciclopropilmetil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zolíl ,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
a) 5-Cloro-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 5-cloro-2-flúor-benzonitrilafoi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 20 horas a90°C. Depois de tratamento aquoso e cristalização a partir de acetato deetila o composto do título foi obtido como um sólido branco (rendimento:63%). MS: m/e = 218,2 [M+H]+.
b) 5-Cloro-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 5-cloro-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com sal de Eschenmoser em DMF por 16 horasa 90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cristalização a partirde acetato de etila deram o composto do título como um sólido branco (ren-dimento: 17%). MS: m/e = 275,1 [M+H]+.
c) iodeto de f3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil1-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 5-cloro-2-(5-dimetilamino-metil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com iodeto de metila por 4dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalino bran-co (rendimento: 94%). MS: m/e = 230,2 [M-NMe3]+.
d) cloridrato de 3-Cloro-6-ciclopropilmetil-10-metil-9H-imidazo H,5-al[1,2,4]triazol][1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido com hi-drazida do ácido ciclopropilacético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Che-mical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foicromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) para dar abase livre do composto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristali-zação a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido esbranquiçado (rendimento: 9%). MS: m/e = 326,2 [M+H]+.Exemplo 171
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazof1,5-al[1,2,41triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepína (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido morfolin-4-il-acético (exemplo 130a). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (ren-dimento: 40%). MS: m/e = 371,1 [M+H]+.Exemplo 172
3-Cloro-6-(2-metóxi-etil)-10-metil-9H-imidazoM,5-a1í1.2,41triazolM,5-din .41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metóxi-propíônico. Mediante o resfriamen-to até a temperatura ambiente, o composto do título cristalizou a partir damistura reacional como um sólido branco (rendimento: 11%). MS: m/e =330,1 [M+H]+. Exemplo 173
3-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazon .5-alM ,2,41 triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o com-posto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 42%). MS: m/e =369,1 [M+H]+.Exemplo 174
cioridrato de (rac.)-3-Cloro-6-(1-hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazof1,5-ain,2,41triazolfl ,5-d1f1,4jbenzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com lact-hidrazida racêmica. Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e ocomposto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido amarelo-claro (rendimento: 11%). MS: m/e = 316,0[M+H]+.Exemplo 175
3-Cloro-10-metil-6-(2,2,2-triflúor-etin-9H-imidazof1,5-alf1,2,41triazoin ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido 3,3,3-triflúor-propiônico (examplo 108a). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 31%). MS: m/e =354,1 [M+H]+.Exemplo 176
cloridrato de 3-Cloro-6-metanossulfonilmetil-10-metil-9H-imidazo[1,5-al f1,2,41triazol[1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido metanossulfonil-acético (Bays, David Ed-mund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazol com-pounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl.(1982), EP 50407). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi croma-tografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3). Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 34%). MS: m/e =364,1 [M+H]+.Exemplo 177
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(piridina-3-ilmeti0-9H-imidazoM ,5-alM ,2,41triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-3-il-acético (Cemischev, B.; Popov,D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi triturado com metanol e o composto do título foi obtido como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (ren-dimento: 27%). MS: m/e = 363,2 [M+H]+.Exemplo 178
3-Cloro-6-etóxi-metil-10-metil-9H-imidazon ,5-alH ,2,41triazolf1,5-dlM ,41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Prepa-ration of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibi- tors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do títulocomo um sólido branco (rendimento: 35%). MS: m/e = 330,1 [M+H]+.Exemplo 179
cloridrato de (rac.)-3-Cloro-10-metil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-9H-imidazo [1,5-al[1,2,4]triazol[1 ,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-(tetra-hidro-furan-2-il)-acético (exem-plo 112a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado(SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 300:10:1) eo composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido branco (rendimento: 23%). MS: m/e = 356,1[M+Hf.
Exemplo 180
cloridrato de 3-Cloro-6-(ciclo-hexilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a1í1,2,41triazol[1,5-d]f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido ciclo-hexil-acético. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amôniaaquosa (25%) = 100:0:0 a 300:10:1) e o composto do título foi obtido como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (ren-dimento: 12%). MS: m/e = 368,0 [M+H]+.Exemplo 181
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-fpiridina-2-ilmetil)-9H-imidazof1,5-a1í1,2.41triazoIM ,5-d1f1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-2-il-acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e ocomposto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido amarelo-claro (rendimento: 15%). MS: m/e = 363,2[M+H]+.
Exemplo 182
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazoH,5-al[1,2.4]triazolí1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético (exemplo 119b).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido comoa base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de me-tanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 42%). MS: m/e = 385,1 [M+H]+.Exemplo 183
cloridrato de 3-Cloro-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1.2,4]triazol][1,5-d][1 ,4]benzodiazepina (1:1)Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético (exemplo123a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtidocomo a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partirde metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido bran-co (rendimento: 5%). MS: m/e = 367,0 [M+H]+.Exemplo 184
3-Cloro-6-(2,5-dimetil-tiazol-4-ilmetil)-10-metil-9H-imidazoH ,5-a1f1,2,41 tria-zolí1.5-d1í1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acético (exemplo125a). Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, o composto dotítulo cristalizou a partir da mistura reacional como um sólido branco (rendi-mento: 59%). MS: m/e = 397,0 [M+H]+.Exemplo 185
3-Cloro-10-metil-6-(6-metil-piridin-3-ilmetin-9H-imidazon ,5-alf 1,2,41 triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (6-metil-piridin-3-il)-acético (exemplo 124a).Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, o composto do títulocristalizou a partir da mistura reacional como um sólido branco (rendimento:35%). MS: m/e = 377,1 [M+H]+.Exemplo 186
cioridrato de 3-Cloro-6-(imidazol-1-ilmetilV10-metil-9H-imidazori,5-ain,2,41triazolfl ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido imidazol-1-il-acético (Loccufier, Johan; Lin- gier, Stefaan; Meeus, Pascal. Photographic material containing a novel hy-drazide type. Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 A1). Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol =100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamen-to com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico de-ram o composto do título como um sólido branco (rendimento: 33%). MS:m/e = 352,1 [M+H]+.
Exemplo 187
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-al[1,2.41triazolM ,5-d1f1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido 1-metíl-1 H-pirazol-3-carboxílico. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometa-no:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido esbranquiçado (rendimento: 22%). MS: m/e = 351,9 [M+H]+.
Exemplo 188
cloridrato de 3-Cloro-6-(2-etil-imidazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazof1.5-al[1,2.41triazoin ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (2-etil-imidazol-1-il)-acético (exemplo 129b).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, di-clorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o com-posto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanole cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido branco (rendimento: 38%). MS: m/e = 379,9 [M+H]+.
Exemplo 189
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-9H-imidazoí1,5-alM ,2,41triazoin ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (2-meti!-imidazol-1-il)-acético (Toth, Jozsefet al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorome-tano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido amarelo-claro (rendimento: 27%). MS: m/e = 366,1 [M+Hj+.Exemplo 190
3-Cloro-6-(isoxazol-5-ilmetilV10-metil-9H-imidazoí1.5-alH ,2.41triazolM .5-dl[1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido isoxazol-5-il-acético (exemplo 138b). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 92:8) e triturado com éter dietílico para dar o com-posto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 5%). MS: m/e =353,0[M+H]+.
Exemplo 191
3-Cloro-10-metil-6-(2-metil-piridin-4-ilmetil)-9H-imidazof1,5-a1f1.2,41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido 2-metil-piridin-4-il-acético (Iwao, Masatomo;Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2,diclorometano:metanol = 100:0: a 92:8). Trituração com éter dietílico deramo composto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 11%). MS:m/e = 377,3[M]+.
Exemplo 192
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-aT[1,2,4]triazoiri ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (6-metil-piridin-2-il)-acético (Izdebski, Jan.Roczniki Chemii (1965), 39(5), 717-20). Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) eo composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido amarelo (rendimento: 41%). MS: m/e = 377,3[M+H]+.Exemplo 193
3-Cloro-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmeti0-9H-imidazori ,5-alH ,2,41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (5-metil-isoxazol-3-il)-acético (exemplo140b). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter dietílico paradar o composto do título como um sólido branco (rendimento: 14%). MS:m/e = 367,1 [M+H]+.Exemplo 194
3-Cloro-6-(3.5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-10-metil-9H-imidazoí1.5-alM ,2.41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-acético (exemplo141a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano.metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter dietílico paradar o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 40%).MS: m/e = 381,1 [M+H]+.Exemplo 195
3-Cloro-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-iD-9H-imidazoí1,5-alM ,2.41triazolM .5-dl[1,41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido 5-Metil-isoxazol-3-carboxílico
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina(2 equivalentes) a 100°C por 2 horas. Evaporação de todos os voláteis ecromatografia (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0a 90:10:1) deu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 64 %). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,44 (d, J = 1Hz, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,52(d, J = 1Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).
b) 3-Cloro-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][ 1,2.4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2- ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico. Depois de e-vaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter dietílico para dar o compostodo título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 11%). MS: m/e = 353,2 [M+H]+.
Exemplo 196
3-lodo-6-(2-metóxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
a) 5-lodo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2-flúor-5-iodo-benzonitrilafoi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 20 horas a90°C. Tratamento aquoso deu uma mistura 1,9:1 do composto do título eseu regioisômero [5-iodo-2-(5-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila] como um sóli-do branco (rendimento: 92%). MS: m/e = 310,1 [M+H]+.
b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-iodo-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 5-iodo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila (regioisômero +) foi reagido com sal de Eschenmoser emDMF por 72 horas a 90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso ecromatografia (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) deram o com- posto do título como um sólido branco (rendimento: 38%). MS: m/e = 367,0[M+H]+.
c) iodeto de [3-(2-ci3no-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetin-trimetil-amorno
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-iodo-benzonitrila foi reagido com iodeto de metila por 3dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalino bran-co (rendimento: 94%). MS: m/e = 322,1 [M-NMe3]+.
d) 3-lodo-6-(2-metóxi-etil)-10-metil-9H-imidazoM ,5-alM ,2,41 tríazoIM ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido com hi-drazida do ácido 3-metóxi-propiônico. Mediante o resfriamento em um ba-nho de gelo o composto do título cristalizou como um sólido branco (rendi-mento: 22%). MS: m/e = 421,8 [M+H]+.
Exemplo 197
cloridrato de 6-Ciclopropilmetil-3-iodo-10-metil-9H-imidazoí1,5-alH ,2,41triazol[1,5-dl[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido ciclopropilacético (Oae, Shigeru et al. Jour-nal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Che-mistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8). Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) eo composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido branco (rendimento: 11%). MS: m/e = 418,1[M+H]+.
Exemplo 198
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazof1,5-a1í1,2,41triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido morfolin-4-il-acético (exemplo 130a). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 34%). MS: m/e = 463,3 [M+H]+.
Exemplo 199
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,41triazol[1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a base livre.Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éterdietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendi-mento: 22%). MS: m/e = 461,2 [M+H]+.
Exemplo 200
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(2.2.2-triflúor-etin-9H-imidazori ,5-alí1,2,41triazoin ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido 3,3,3-triflúor-propiônico (exemplo 108a). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e ocomposto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 26%). MS: m/e = 446,1 [M+H]+.
Exemplo 201
cloridrato de (rac.)- 6-(1-Hidróxi-etil)-3-iodo-10-metil-9H-imidazon,5-ain.2.4ltriazolH ,5-dl[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com lact-hidrazida racêmica. Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi triturado com metanol e o composto do título foi obtido como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 23%). MS: m/e = 408,1 [M+H]+.
Exemplo 202
cloridrato de 3-lodo-6-metanossulfonilmetil-10-metil-9H-imidazoH .5-a1f1,2,41triazolH ,5-d1f1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido metanossulfonil-acético (Bays, David Ed-mund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazol com-pounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl.(1982), EP 50407). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi croma-tografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a300:10:1) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamentocom HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deramo composto do título como um sólido branco (rendimento: 55%). MS: m/e =456,2 [M+H]+.
Exemplo 203
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(piridina-2-ilmetin-9H-imidazori ,5-alM .2,41triazolH ,5-dlH ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-2-il-acético (Cemischev, B.; Popov,D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa(25%) = 100:0:0 a 300:10:1) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo (rendimen-to: 17%). MS: m/e = 455,2 [M+H]+.Exemplo 204
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-9H-imidazori ,5-al[1,2,41triazolM .5-dlH,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido (1-metil-1 H-pirrol-2-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 300:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido marrom-claro (rendimento: 19%). MS: m/e = 457,3 [M+H]+.
Exemplo 205
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1í1,2,41triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-3-il-acético (Cemischev, B.; Popov,D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa(25%) = 100:0:0 a 300:10:1) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 37%). MS: m/e = 455,2 [M+H]+.
Exemplo 206
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(piridina-4-ilmetiO-9H-imidazoM .5-a1í1,2,41triazol[1,5-d1F1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido piridin-4-il-acético (Iwao, Masatomo; Kurai-shi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 300:10:1) e o compos-to do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado (rendimento: 17%). MS: m/e = 455,2 [M+H]+.
Exemplo 207
6-Etóxi-metil-3-iodo-10-metil-9H-imidazof1,5-a1f1.2.4ltriazolf1,5-dlM .41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Prepa-ration of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibi-tors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Mediante o resfriamentoaté a temperatura ambiente, o composto do título cristalizou a partir da mis-tura reacional como um sólido branco (rendimento: 24%). MS: m/e = 421,8[M+H]+.
Exemplo 208
3-lodo-10-metil-6-(pirrolidin-1 -ilmetiP-9H-imidazof1,5-a1í1.2.41triazolí1,5-dl[1.4lbenzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido pirrolidin-1-il-acético (Lyakhova, E. A. et al.Pharmaceutical Chemistry Journal (Tradução de Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal) (2003), 37(4), 178-183). Depois de evaporação do solvente, o resí-duo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%)= 100:0:0 a 300:10:1) e cristalizado a partir de acetato de etila para dar ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 20%). MS: m/e =447,1 [M+H]+.
Exemplo 209
(rac.)-3-lodo-10-metil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-9H-imidazori ,5-al[1,2,41triazolH ,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-(tetra-hidro-furan-2-il)-acético (exem-pio 112a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado commetanol e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 54%). MS:m/e = 447,9 [M+H]+.Exemplo 210
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético (exemplo 119b).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido comoa base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de me-tanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranqui-çado (rendimento: 41%). MS: m/e = 476,9 [M+H]+.Exemplo 211
cloridrato de 6-(Ciclo-hexilmetil)-3-iodo-10-metil- 9H-imidazof1,5-a1í1,2,41triazolH ,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-ímidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido ciclo-hexil-acético. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi agitado com diclorometano, removido por filtração eevaporado para dar o composto do título como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 39%). MS:m/e = 460,2 [M+H]+.Exemplo 212
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazon ,5-a][1,2,4][triazol][1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (2-Oxo-oxazolidin-3-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (2-oxo-oxazolidin-3-il)-acético (Potts, Kevin T.; Bhattacharjee1 Debkumar; Ka-nemasa, Shuji. Journal of Organic Chemistry (1980), 45(24), 4985-8.) emetanol foi reagido com hidrato de hidrazina (1 equivalente) à temperaturaambiente por 72 horas. Evaporação de todos os voláteis e cromatografia(SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 90:10:1)deu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 77%). MS:m/e = 160,2 [M+H]+.
b) cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-alM .2.41triazolH ,5-dlí1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-oxazolidin-3-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e o compostodo título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido amarelo-claro (rendimento: 30%). MS: m/e = 463,1 [M+H]+.
Exemplo 213
cloridrato de 3-lodo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,4]triazol]1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-iodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 196c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (exemplo151a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com meta-nol para dar a base livre do composto do título. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 63%). MS: m/e = 471,2[M+H]+.
Exemplo 214
cloridrato de 3-Flúor-10-metil-6-(morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1[1,2,41triazoIM .5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
a) 5-Flúor-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2,5-diflúor-benzonitrila foireagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 20 horas a 90°C.Depois de tratamento aquoso e cristalização a partir de acetato de etila ocomposto do título foi obtido como um sólido branco (rendimento: 41%). MS:m/e = 202,3 [M+H]+.
b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-flúor-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 5-flúor-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com sal de Eschenmoser em DMF por 24 horasa 90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cristalização a partirde acetato de etila / éter di-isopropílico deu o composto do título como umsólido branco (rendimento: 34%). MS: m/e = 259,2 [M+H]+.
c) iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetill-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-flúor-benzonitrila foi reagido com iodeto de metila por 4dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalino bran-co (rendimento: 98%). MS: m/e = 214,1 [M-NMe3J+-
d) cloridrato de 3-Flúor-10-metil-6-(morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazo Í1,5-a1M ,2,41triazolM ,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido com hi-drazida do ácido morfolin-4-il-acético (exemplo 130a) em DMF por 24 horasa 150°C. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado(SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obti-do como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a par-tir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólidoamarelo-claro (rendimento: 32%). MS: m/e = 355,2 [M+HJ+.
Exemplo 215
cloridrato de 3-Flúor-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1.5-al[.2,41triazolí1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético em DMF por 24horas a 150°C. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatogra-fado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foiobtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização apartir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólidoamarelo-claro (rendimento: 33%). MS: m/e = 353,2 [M+H]+.
Exemplo 216
3-Flúor-10-metil-6-(2,2.2-triflúor-etil)-9H-imidazoí1,5-a1í1,2,41triazoin .5-dlf1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido 3,3,3-triflúor-propiônico (exemplo 108a). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 100:0 a 97:3) e triturado com éter di-isopropílico paradar o composto do título como um sólido branco (rendimento: 47%). MS:m/e = 338,1 [M+H]+.
Exemplo 217
3-Flúor-6-(2-metóxi-etiQ-10-metil-9H-imidazoH ,5-alM .2,41triazolM ,5-dlM .41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metóxi-propiônico. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol =100:0 a 97:3) e triturado com éter di-isopropílico para dar o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 39%). MS: m/e = 314,0[M+H]+.
Exemplo 218
cloridrato de 6-Ciclopropilmetil-3-flúor-10-metil-9H-imidazo[1.5-a1[1,2,41 tria-zol[1,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido ciclopropilacético (Oae, Shigeru et al. Jour-nal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Che-mistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8). Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) eo composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 7%). MS: m/e = 310,3[M+H]+.
Exemplo 219
cloridrato de (rac.)-3-Flúor-6-(1-hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazon .5-a1í1.2,41triazolfl ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com lact-hidrazida racêmica. Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e ocomposto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido amarelo-claro (rendimento: 27%). MS: m/e = 300,4[M+H]+.
Exemplo 220
cloridrato de 6-(Ciclo-hexilmetilV3-flúor-10-metil- 9H-imidazon .5-alM .2.41triazol [1.5-d1f1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido ciclo-hexil-acético. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amôniaaquosa (25%) = 100:0:0 a 300:10:1) e o composto do título foi obtido como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (ren-dimento: 26%). MS: m/e = 352,3 [M+H]+.
Exemplo 221
6-Etóxi-metil-3-flúor-10-metil-9H-imidazof1,5-alM .2.41triazolf1.5-d1f1.41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Prepa-ration of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibi-tors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi triturado com metanol e cristalizado a partir de aceta-to de etila para dar o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 35%). MS: m/e = 314,0 [M+H]\
Exemplo 222
cloridrato de 3-Flúor-10-metil-6-(1-metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,41triazolí1,5-d1í1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido (1-metil-1 H-pirrol-2-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 300:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido marrom-claro (rendimento: 25%). MS: m/e = 349,3 [M+H]+.
Exemplo 223
cloridrato de 3-Flúor-10-metil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-aT[1,2,4]triazoiri 5-d]í1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetíl]-trímetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético (exemplo 119b).
Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido comoa base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de me-tanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranqui-çado (rendimento: 59%). MS: m/e = 368,9 [M+H]+.Exemplo 224
(rac.)-3-Flúor-10-metil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmeti0-9H-imidazori ,5-a1f1,2,41triazol[1,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-(tetra-hidro-furan-2-il)-acético (exem-plo 112a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado(S1O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e cristalizado a partir de aceta-to de etila / éter di-isopropílico para dar o composto do título como um sólidomarrom-claro (rendimento: 18%). MS: m/e = 340,1 [M+H]+.
Exemplo 225
3-Flúor-10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-alf1,2,41triazoin ,5-dT[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-3-il-acético (Cemischev, B.; Popov,D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto dotítulo como um sólido marrom-claro (rendimento: 20%). MS: m/e = 347,0[M+H]+.
Exemplo 226
cloridrato de 3-Flúor-6-metanossulfonilmetil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,41triazoIM ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido metanossulfonil-acético (Bays, David Ed-mund; Carey1 Linda; Hayes1 Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazol com-pounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl.(1982), EP 50407). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi tritura-do com metanol e o composto do título foi obtido como a base livre. Trata-mento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílicoderam o composto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento:39%). MS: m/e = 348,0 [M+H]+.
Exemplo 227
3-Flúor-10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9H-imidazoM,5-alM,2,41triazolM ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido piridina-2-il-acético (Cemischev, B.; Popov,D.; Pharmazie (1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto dotítulo como um sólido marrom-claro (rendimento: 21%). MS: m/e = 347,0[M+H]+.
Exemplo 228
3-Flúor-10-metil-6-(pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM ,5-a1í1,2,41triazolM ,5-dlf1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 214c) foireagido com hidrazida do ácido pirrolidin-1 -il-acético (Lyakhova, E. A. et al.Pharmaceutical Chemistry Journal (Tradução de Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal) (2003), 37(4), 178-183). Depois de evaporação do solvente, o resí-duo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5) e tritu-rado com éter di-isopropílico para dar o composto do título como um sólidobranco (rendimento: 34%). MS: m/e = 339,1 [M+H]+.
Exemplo 229
cloridrato de 10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-9H-imidazo[1.5-alM ,2,41triazolf1,5-dlH ,41benzodiazepina (1:1)
a) 2-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2-flúor-5-(trifluorometil)-benzonitrila foi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 16horas a 90°C. Depois de tratamento aquoso e extração com acetato de etilaa fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para dar umamistura 3,4:1 do composto do título e seu regioisômero [2-(5-metil-imídazol-1-i!)-5-trif!uorometil-benzonitri!a] como um óleo marrom-claro (rendimento:85%). MS: m/e = 252,3 [M+H]+.
b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-tr^
Como descrito para o exemplo 84b, 2-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzonitrila (regioisômero +) foi reagido com sal de Eschenmo-ser em DMF por 16 horas a 90°C. Evaporação do solvente, tratamento a-quoso e cromatografia deu o composto do título como um óleo amarelo queera suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte (rendimento:53%). MS: m/e = 309,3 [M+H]+.
c) iodeto de [3-(2-Ciano-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil1-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzonitrila foi reagido com iodeto de me-tila por 3 dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material crista-lino branco (rendimento: 61%). MS: m/e = 323,3 [M]+.
d) cloridrato de 10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-9H-imi-dazoH ,5-a1f1,2,4ltriazol[1,5-dl[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagidocom hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético em DMF por 16 horas a150 °C. Evaporação do solvente e cromatografia (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3) deu o composto do título como a base livre. Tra-tamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietíli-co deram o composto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento:30%). MS: m/e = 403,4 [M+H]+.
Exemplo 230
cloridrato de 3.10-Dimetil-6-(2,2-dimetil-propil)-9H-imidazori,5-ain .2.41 tria-zol[1,5-d1F1,41benzodiazepina (1:1)a) 5-Metil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2-flúor-5-metil-benzonitrilafoi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 16 horas a 90°CDepois de tratamento aquoso o composto do título foi obtido como um sóli-do branco (rendimento: 48%). MS: m/e = 198,4 [M+H]+.b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metil-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 5-metil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com sal de Eschenmoser em DMF por 4 horas a90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cromatografia deu ocomposto do título como um óleo que solidificou com o repouso (rendimen-to: 64%). MS: m/e = 255,2 [M+H]+.
c) iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetin-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metil-benzonitrila foi reagido com iodeto de metila por 7dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalino bran-co (rendimento: 83%). MS: m/e = 269,5 [M]+.
d) cloridrato de 3J0-Dimetil-6-(2,2-dimetil-propil)-9H-imidazo M,5-a1[1.2.41triazoiri ,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido com hi-drazida do ácido 3,3-dimetil-butírico. Depois de evaporação do solvente, oresíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4)para dar a base livre do composto do título. Tratamento com HCI em meta-nol, evaporação e trituração com éter di-isopropílico deu o composto do títu-lo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 19%). MS: m/e = 322,3[M+H]+.
Exemplo 231
cloridrato de 3,10-Dimetil-6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1.2.41 triazoin ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 230c) foireagido com hidrazida do ácido (2-metil-imidazol-1-il)-acético (Toth, Jozsefet al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorome-tano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 225:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido amarelo-claro (rendimento: 12%). MS: m/e = 346,3[M+H]+.Exemplo 232
3,10-Dimetil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoí1,5-alM ,2.41triazoin ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 230c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 96:4). Trituração com éter di-isopropílico deu o com-posto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 34%). MS: m/e =349,4 [M+H]+.Exemplo 233
3,10-Dimetil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetiD-9H-imidazori ,5-alM ,2,41triazolM ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 230c) foireagido com hidrazida do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético (exemplo 119b).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico paradar o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 24%).MS: m/e = 365,1 [M+Hf.Exemplo 234
cloridrato de 6-Etóxi-metil-3,10-dimetil-9H-imidazon,5-airi,2.41triazoiri,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 230c) foireagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Prepa-ration of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibi-tors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0a 96:4) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento comHCI em metanol, evaporação e trituração com éter di-isopropílico deram ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 12%). MS:m/e = 310,3 [M+H]+.
Exemplo 235
cloridrato de 6-(2-Metóxi-etil)-3,10-dimetil-9H-imidazoM ,5-alM .2.4ltriazolf1.5-dl [1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 230c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metóxi-propiônico. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol =100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamen-to com HCI em metanol, evaporação e trituração com éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 49%). MS:m/e = 310,3 [M+H]+.
Exemplo 236
3,10-Dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil V9H-imidazoH .5-a1í1,2,41triazolí1,5-dT ri,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 230c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético (exemplo123a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropí-lico para dar o composto do título como um sólido marrom-claro (rendimen-to: 15%). MS: m/e = 347,2 [M+H]+.
Exemplo 237
3-Metóxi-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetiO-9H-imidazon ,5-a1f1,2,41 tria-zolfl,5-dlf1,41benzodiazepina
a) 5-Metóxi-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2-flúor-5-metóxi-benzonitrilafoi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 48 horas a100°C. Depois de tratamento aquoso e cristalização a partir de acetato deetila / éter di-isopropílico o composto do título foi obtido como um sólidobranco (rendimento: 72%). MS: m/e = 214,1 [M+H]+.
b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metóxi-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 5-metóxi-2-(4-metil-imi-dazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com sal de Eschenmoser em DMF por 16 horas a 70°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cromatografiadeu o composto do título como um óleo (rendimento: 83%). MS: m/e = 271,4[M+H]+.
c) iodeto de [3-(2-ciano-4-metóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetill-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metóxi-benzonitrila foi reagido com iodeto de metila por6 dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalinobranco (rendimento: 89%). MS: m/e = 285,1 [M]+.
d) 3-Metóxi-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoH [1,5,a] [1,2,4] triazolfl [1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido comhidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar o composto do título co-mo um sólido marrom-claro (rendimento: 21%). MS: m/e = 365,1 [M+H]+.
Exemplo 238
cloridrato de 3-Metóxi-10-metil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazon [1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodíazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 237c) foireagido com hidrazida do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético (exemplo 119b).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtido comoa base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de me-tanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 48%). MS: m/e = 381,2 [M+H]+.Exemplo 239
3-Metóxi-6-(2-metóxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1.2.4]triazo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 237c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metóxi-propiônico. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol =100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 43%). MS: m/e = 326,3 [M+H]+.
Exemplo 240
6-Etóxi-metil-3-metóxi-10-metil-9H-imidazo[1.5-a][1,2,4]triazo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 237c) foireagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Prepa-ration of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibi-tors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar o composto do título co-mo um sólido branco (rendimento: 40%). MS: m/e = 326,4 [M+H]+.
Exemplo 241
3-Metóxi-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil]-9H-imidazo[1 ,5-a][1.2.4]tria-zol[1,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 237c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético (exemplo123a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopro-pílico para dar o composto do título como um sólido cinza-escuro (rendimen-to: 49%). MS: m/e = 363,3 [M+H]+.Exemplo 242
3-Metóxi-10-metil-6-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-9H-imidazoí1,5-ain ,2,4] tria-zol[1,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-metóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ílmetil]-trimetil-amônio (exemplo 237c) foireagido com hidrazida do ácido (2-metil-imidazol-1-il)-acético (Toth, Jozsefet al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi extraído (acetato de etila / soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio), cromatografado (SiO2, dicloro-metano:metanol = 100:0 a 94:6) e triturado com éter di-isopropílico para daro composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 9%). MS:m/e = 362,2 [M+H]+.
Exemplo 243
Cloridrato de 10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometóxi-9H-imidazo [1,5-alH ,2,4ltriazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
a) 2-Flúor-5-trifluorometóxi-benzaldeído
Uma solução de 1-flúor-4-trifluorometóxi-benzeno (21,0 g, 117mmols) em THF (233 ml) foi resfriada para <-70°C e terc-butil-lítico (86 ml,1,5 M em pentano, 129 mmols) foi adicionado a uma taxa tal que a tempera-tura fosse mantida < -70°C. A agitação no banho de gelo seco continuou por15 minutos, e em seguida DMF (11,6 ml, 150 mmols) foi adicionada em go-tas mantendo a temperatura < -70°C. Depois de 30 minutos, a mistura rea-cional foi deixada atingir a temperatura ambiente, extinguida com soluçãosaturada de NH4CI e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, concentrada e cromatografada (SiO2, heptanos.acetato deetila = 100:0 a 80:2) para dar o composto do título (11,0 g, 53%) como umóleo amarelo-claro. 1H-RMN (300 MHz1 DMSO): δ = 7,60 (t, J = 9,2 Hz, 1H),7,75-7,85 (m, 2H), 10,20 (s, 1H).
b) E-2-Flúor-5-trifluorometóxi-benzaldeído oxima
Uma solução de 2-flúor-5-trifluorometóxi-benzaldeído (9,78 g, 47mmols s) em etanol (50 ml) foi tratada com HCI de hidroxilamina (3,59 g, 52mmols) e acetato de sódio (4,27 g, 52 mmols). A mistura resultante foi a-quecida ao refluxo por 2 horas. O solvente foi então evaporado e o resíduofoi agitado com água (50 ml). O precipitado foi removido por filtração, seco ecromatografado (SiO2, heptanos:acetato de etila = 100:0 a 80:2) para dar ocomposto do título (9,21 g, 88%) como um sólido branco. MS: m/e = 223,0[M]+.
c) 2-Flúor-5-trifluorometóxi-benzonitrila
A uma solução de E-2-flúor-5-trifluorometóxi-benzaldeído oxima(47,5 g, 213 mmols) em THF (400 ml) foi adicionada trietilamina (65,0 ml,466 mmols). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e anidrido trifluo-racético (32,8 ml, 236 mmols) foi adicionado a uma taxa tal que a temperatu-ra fosse mantida <30°C. Depois de 1 hora à temperatura ambiente, todos osvoláteis foram evaporados (40°C, 20 Pa (200 mbar)). O resíduo oleoso foidistribuído (éter / água), a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e con-centrada. Destilação (2,4 Pa (24 mbar), T = 80-83 °C) deu o composto dotítulo (36,1 g, 83%) que era suficientemente puro para ser usado na etapaseguinte. MS: m/e = 205 [M]+.
d) 2-(4-Metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometóxi benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2-flúor-5-trifluorometóxi-benzonitrila foi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 16horas a 90°C. Tratamento aquoso deu uma mistura 3:1 do composto do títu-lo e seu regioisômero [2-(5-metil-imidazol-1-il)- 5-trifluorometóxi-benzonitrila]como um óleo viscoso marrom-claro (rendimento: 100%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2,19 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,75-7,90 (m, 2H), 8,02 (s, 1H),8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H).e) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometóxi-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 2-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometóxi benzonitrila (regioisômero +) foi reagido com sal de Eschen-moser em DMF por 24 horas a 90°C. Evaporação do solvente, tratamentoaquoso e cromatografia deu o composto do título como um óleo incolor queera suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte (rendimento:38%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 1,93 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,21 (s,2H), 7,80-7,95 (m, 3H), 8,22 (s, 1H).f) iodeto de [3-(2-ciano-4-trifluorometóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol -4-ilmetil1-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-ii)-5-trifluorometóxi-benzonitrila foi reagida com iodeto demetila por 2 dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um materialcristalino branco (rendimento: 53%). MS: m/e = 339,1 [M]+.
g) Cloridrato de 10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometóxi-9H-imidazofl ,5-a1[1,2,41triazol[1,5-dlí1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-trifluorometóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagidocom hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético em DMF por 4 horas a120°C, e em seguida por 16 horas a 150°C. Evaporação do solvente e tritu-ração com metanol deram a base livre do composto do título. Tratamentocom HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deramo composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 37%). MS:m/e = 419,2Exemplo 244
6-(lsoxazol-5-ilmetil)-10-metil-3-trifluorometóxi-9H-imidazori ,5-alf1,2,41 tria-zolfl ,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-trifluorometóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo243f) foi reagido com hidrazida do ácido isoxazol-5-il-acético (exemplo138b). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopro-pílico para dar o composto do título como um sólido branco (rendimento:17%). MS: m/e = 403,4 M+H]+.Exemplo 245
10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-3-trifluorometóxi-9H-imidazo[1,5-al[1,2,41 triazoin ,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-trifluorometóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo243f) foi reagido com hidrazida do ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético (e-xemplo 123a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatogra-fado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar o composto do título como um sólido marrom-claro(rendimento: 50%). MS: m/e =417,3 M+H]+.
Exemplo 246
6-Etóxi-metil-10-metil-3-trifluorometóxi-9H-imidazo[1,5-alf1,2,41triazol[1,5-dlí1,4lbenzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-trifluorometóxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo243f) foi reagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et.al. Preparation of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor bin-ding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi extraído (acetato de etila / solução aquo-sa saturada de bicarbonato de sódio) e triturado com éter di-isopropílico pa- ra dar o composto do título como um sólido marrom-claro (rendimento:64%). MS: m/e = 380,1 [M+H]+.
Exemplo 247
l0-Metil-e-fS-metil^H-pirazol-S-ilmetiD-S-trifluorometóxi-gH-imidazofl.S-al[1,2,41triazol[1,5-dlf1,41benzodíazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-4-trifluorometóxí-feníl)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo243f) foi reagido com hidrazida do ácido (5-metil-2H-pirazol-3-il)-acético(Boettcher, Henning; et. al. Pirazolyletilpieridinylindoles with central nervoussystem effects. Ger. Offen. (1997), DE 19602505 A1). Depois de evapora-ção do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0:0 a 225:10:1). Trituração com éter di-isopropílico deu o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendi-mento: 41%). MS: m/e = 416,3 [M+H]+.
Exemplo 248
3-Ciclopropil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1 -ilmetil)-9H-imidazof1,5-a1í1,2,41triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepína
Um tubo de pressão foi carregado com uma solução de cloreto deciclopropil zinco (6,25 ml de uma solução a 0,4 M em THF1 2,5 mmols) (DeLang, R-J.; Brandsma, L. Synthetic Communications (1998), 28(2), 225-232)e N-metil-pirrolidona (2,2 ml) e purgado com argônio por 5 minutos. Depoisda adição de bis-(tri-terc-butilfosfina) paládio (0) (0,01 g, 0,02 mmol) e 3-iodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,46 g, 1 mmol) (exemplo 199), o tubo foi vedado eaquecido até 100°C por 2,5 horas. A mistura reacional foi despejada em á-gua (18 ml) e resfriada em um banho de gelo. O precipitado foi removido porfiltração, seco e cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia a-quosa (25%) = 100:0:0:0 a 150:10:1). Cristalização a partir de metanol / éterdi-isopropílico deu o composto do título como um sólido branco (0,11 g,41%). MS: m/e = 375,1 [M+H]+.Exemplo 249
10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-propil-9H-imidazoM .5-alM .2,41 tria-zol[1,5-dlf1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 248, 3-iodo-10-metil-6-(2-oxo-pirroiidin-1-iimetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]íriazo![1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 199) foi reagida com uma solução de brometo de n-propil zinco ebis-(tri-terc-butilfosfina) paládio (0). Depois de tratamento, purificação croma-tográfica (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0:0 a150:10:1) e cristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico, o compos-to do título foi obtido como um sólido amarelo-claro (rendimento: 5%). MS:m/e = 377,5 [M+H]+.Exemplo 250
3-Etil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazori ,5-a1í1,2,41triazolM ,5-dl Γ1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 248, 3-iodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 199) foi reagido com uma solução de dietilzinco e bis-(tri-terc-butilfosfina) paládio (0). Depois de tratamento, purificação cromatográfica(SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0:0 a 150:10:1)e cristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico, o composto do títulofoi obtido como um sólido branco (rendimento: 7%). MS: m/e = 363,3
[M+H]+.
Exemplo 251
3-Butil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM ,5-a1í1.2,41 triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 248, 3-iodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 199) foi reagido com uma solução de di-n-butilzinco e bis-(tri-terc-butilfosfina)-paládio (0). Depois de tratamento, purificação cromatográfica(SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0:0 a 150:10:1)e cristalização a partir de metanol / éter di-isopropílico o composto do títulofoi obtido como um sólido esbranquiçado (rendimento: 12%). MS: m/e =391,4 [M+H]+.Exemplo 252
3-Etinil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM ,5-a1í1.2.41 triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Uma suspensão de 3-iodo-10-metN-6-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1[1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,46 g, 1 mmol)(exemplo 199) em THF (5,0 ml) e N-metil-pirrolidona (2,2 ml) foi purgadacom argônio por 5 minutos. Depois da adição de trimetilsililacetileno (0,21ml, 1,55 mmol), cloreto de bis-(trífenilfosfina)-paládio (II) (0,035 g, 0,05mmol), trifenilfosfina (0,008 g, 0,03 mmol) e trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmols)a pasta fluida foi agitada por 20 minutos. Brometo de cobre (II) foi então adi-cionado e a mistura foi agitada a 70°C por 18 horas. Depois da adição desalmoura e acetato de etila, a fase orgânica foi separada e agitada com áci-do cítrico aquoso a 10%. A fase aquosa ácida foi neutralizada com bicarbo-nato de sódio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca emsulfato de sódio, evaporada e cromatografada (SiO2, diclorometano:metanol= 100:0 a 95:5). Cristalização a partir de acetato de etila / hexano deu ocomposto do título como um sólido branco (0,63 g, 18%). MS: m/e = 359,0[M+Hf.Exemplo 253
cloridrato de 3-Ciclopropil-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo1,5-a][1,2,4]triazoin ,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 248, 3-iodo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 212) foi reagido com uma solução de cloreto de ciclopropil zinco(De Lang1 R-J.; Brandsma, L. Synthetic Communications (1998), 28(2), 225-232) e bis-(tri-terc-butilfosfina) paládio (0). Depois do tratamento, purificaçãocromatográfica (S1O2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) =100:0:0:0 a 150:10:1) a base livre do composto do título foi obtida. Trata-mento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílicoderam o composto do título como um sólido branco (rendimento: 38%). MS:m/e = 377,3 [M+H]+.
Exemplo 254
6-Etóxi-metil-10-metil-9H-imidazon ,5-a1í1,2,41triazolM .5-d1í1,41benzodiaze-Bjna
a) 2-(4-Metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2-flúor-benzonitrila foi rea-gida com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 16 horas a 90°C. De-pois de tratamento aquoso, o composto do título foi obtido como um sólidobranco (rendimento: 60%). MS: m/e = 184,2 [M+H]+.
b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagida com sal de Eschenmoser em DMF por 5 horas a90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cromatografia (S1O2,diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) deram o composto do título como umóleo amarelo-claro (rendimento: 57%). MS: m/e = 241,4 [M+H]+.
c) iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil1-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagida com iodeto de metila por 2 dias a4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalino branco(rendimento: 98%). MS: m/e = 196,1 [M-NMe3]+.d) 6-Etóxi-metil-10-metil-9H-imidazori ,5-a1f1.2.41triazolH ,5-dl [1,41 benzodia-zepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido com hidrazida doácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl- and azolyl-sulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl.(2003), GB 2379218 A1) em DMF por 24 horas a 150°C. Evaporação dosolvente e cromatografia (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) se-guida de trituração com éter di-isopropílico deram o composto do título comoum sólido esbranquiçado (rendimento: 27%). MS: m/e = 296,5 [M+H]+.Exemplo 255
cloridrato de 6-Ciclopropilmetil-10-metil-9H-imidazoH ,5-a1[1,2,41triazol[1,5-dl[1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido ciclopropilacético (Oae, Shigeru et al. Journal of theChemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foicromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) seguido detrituração com éter di-isopropílico para dar o composto do título como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido marrom-claro (ren-dimento: 3%). MS: m/e = 292,3 [M+H]+.Exemplo 256
10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazon ,5-alM ,2,41triazolM .5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o composto do título comoum sólido esbranquiçado (rendimento: 10%). MS: m/e = 335,3 [M+H]+.Exemplo 257
cloridrato de 6-(2-Metóxi-etil)-10-metil-9H-imidazoM ,5-alM,2,41triazoin ,5-dl[1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido 3-metóxi-propiônico. Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3)seguido de trituração com éter di-isopropílico para dar o composto do títulocomo a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partirde metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido bran-co (rendimento: 14%). MS: m/e = 296,4 [M+H]+.
Exemplo 258
cloridrato de (rac.)-6-(1 -Hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazof1,5-a1[1,2,41triazolÍ1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comlact-hidrazida racêmica. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foicromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) seguido detrituração com éter di-isopropil dietílico para dar o composto do título como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (ren-dimento: 13%). MS: m/e = 282,4 [M+H]+.
Exemplo 259
cloridrato de 10-Metil-6-(2,2,2-triflúor-etil)-9H-imidazoM ,5-alM ,2.41triazolM .5-dl n,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido 3,3,3-triflúor-propiônico (exemplo 108a). Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a base livre.Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éterdietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimento:15%). MS: m/e = 320,0 [M+Hf.
Exemplo 260
cloridrato de 10-Metil-6-(3-oxo-morfolin-4-ilmetil)-9H-imidazon [1,5-a][1,2,4] tri-azoIM ,5-diri ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)--metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (3-oxo-morfolin-4-il)-acético (exemplo 119b). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 43%). MS: m/e = 351,3 [M+H]+.
Exemplo 261
10-Metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazol[ ,5-d][14] ben- zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido piridina-2-il-acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie(1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cro- matografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido amarelo-claro (rendimento: 14%). MS: m/e = 329,1 [M+H]+.
Exemplo 262
cloridrato de 6-(Ciclo-hexilmetil)-10-metil- 9H-imidazoí1,5-alí1,2,41triazoin ,5-dl ri,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido ciclo-hexil-acético. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e ocomposto do título foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em me-tanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 22%). MS: m/e = 334,4 [M+H]+.Exemplo 263
6-Metanossulfonilmetil-10-metil-9H-imidazoí1.5-a1í1.2.41tr»azolf1.5-d1 Í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Cíano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido metanossulfonil-acético (Bays, David Edmund; Carey1Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazol compounds and phar-maceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deuo composto do título como um sólido branco (rendimento: 29%). MS: m/e =330,3 [M+H]+.
Exemplo 264
cloridrato de 10-Metil-6-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-9H-imidazon .5-alM ,2.41triazoIM ,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-acético. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0a 96:4) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido marrom-claro (rendimento: 18%). MS:m/e = 331,3 [M+H]+.
Exemplo 265
10-Metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazoM ,5-alf1,2,41triazolM .5-dlH ,41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido piridina-3-il-acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie(1967), 22(8), 432-4). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cro-matografado (SiO2, dic!orometano:metanol = 100:0 a 97:). Recristalização apartir de acetato de etila / éter di-isopropílico deu o composto do título comoum sólido marrom-claro (rendimento: 27%). MS: m/e = 329,1 [M+H]+.
Exemplo 266
10-Metil-6-(pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM .5-alM,2,4ltriazolf1,5-dlM ,41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido pirrolidin-1 -il-acético (Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceuti-cal Chemistry Journal (Tradução de Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal)(2003), 37(4), 78-183). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cro-matografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5). Recristalizaçãoa partir de acetato de etila deu o composto do título como um sólido amare-lo-claro (rendimento: 59%). MS: m/e = 321,4[M+H]+.
Exemplo 267
10-Metil- 6-(piridina-4-ilmetil)-9H-imidazoM ,5-alM ,2,41triazoin .5-dlM .41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-
5-metil-3H-imídazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido piridin-4-il-acético (Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa.
Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30). Depois de evapo-ração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 95:5) e triturado com éter di-isopropílico para dar ocomposto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 14%). MS:m/e = 329,1 [M+H]+.
Exemplo 268
6-(2,5-Dimetil-tiazol-4-ilmetin-10-metil-9H-imidazoí1,5-alM ,2,41triazolM ,5-dl[1,4lbenzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acético (exemplo 125a). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o com-posto do título como um sólido branco (rendimento: 9%). MS: m/e = 363,1[M+Hf.
Exemplo 269
cloridrato de 10-Metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-a1f1,2.41triazolfl ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético (exemplo 123a). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 20%). MS: m/e = 333,3 [M+H]+.
Exemplo 270
cloridrato de 10-Metil- 6-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-9H-imidazon.5-ain,2.41triazolH ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (6-metil-piridin-3-il)-acético (exemplo 124a). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 40%). MS: m/e = 343,1 [M+H]+.
Exemplo 271
cloridrato de (rac.)-10-Metil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-9H-imidazof1.5-al[1,2,4]triazoin ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (rac.)-(tetra-hidro-furan-2-il)-acético (exemplo 112a). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 100:0 a 96:4) e o composto do título foi obtido como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta-nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (ren-dimento: 34%). MS: m/e = 322,1 [M+H]+.Exemplo 272
10-Metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-9H-imidazon ,5-alM.2.41triazoin .5-dlM .41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido 1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2l diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0:0 a 180:10:1) e o composto do título foi ob-tido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização apartir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólidomarrom-claro (rendimento: 20%). MS: m/e = 318,0 [M+H]+.Exemplo 273
cloridrato de 10-Metil-6-(5-metil-pirazol-3-il)-9H-imidazon ,5-alM .2,41triazol[1,5-d[1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido 3-metilpirazol-5-carboxílico. Depois de evaporação dosolvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amôniaaquosa (25%) = 100:0:0:0 a 180:10:1) e o composto do título foi obtido comoa base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de me-tanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo(rendimento: 27%). MS: m/e = 318,0 [M+H]+.
Exemplo 274
cloridrato de 10-Metil-6-(2-metil-imidazol-1 -ilmetil)-9H-imidazoH ,5-alM ,2,41triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (2-metil-imidazol-1-il)-acético (Toth, Jozsef et al. Substitu-ted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, dic!orometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto do título foi obtidocomo a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partirde metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido es-branquiçado (rendimento: 24%). MS: m/e = 332,0 [M+H]+.
Exemplo 275
cloridrato de 6-(lmidazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazoM ,5-alH ,2,41triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido imidazol-1-il-acético (Loccufier, Johan; Lingier1 Stefaan;Meeus, Pascal. Photographic material containing a novel hydrazide type.Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 A1). Depois de evaporação do solvente,o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa(25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 33%). MS: m/e = 318,1 [M+H]+.
Exemplo 276
cloridrato de 6-(2-Etil-imidazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazoí1,5-alM ,2,41triazolH ,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (2-etil-imidazol-1-il)-acético (exemplo 129b). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a 180:10:1) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido branco (rendimento: 20%). MS: m/e = 346,3[M+H]+.
Exemplo 277
cloridrato de lO-Metil-e^morfolin^-ilmetin-gH-imidazon.S-ain^^ltriazol[1,5-din ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido morfolin-4-il-acético (exemplo 130a). Depois de evapora-ção do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol= 100:0 a 95:5) e o composto do título foi obtido como a base livre. Trata-mento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílicoderam o composto do título como um sólido branco (rendimento: 48%). MS:m/e = 337,3[M+H]+.
Exemplo 278
4-Flúor-10-metil-6-(2-metil-propil)-9H-imidazoí1,5-alM ,2,41triazolM ,5-dlM .41benzodiazepina
a) 2-Flúor-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 2,6-diflúor-benzonitrila foireagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 16 horas a 90 0C.Depois de tratamento aquoso e cromatografia (SiO2, diclorometano:metanol= 100:0 a 98:2) o composto do título foi obtido como um sólido esbranquiça-do (rendimento: 29%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2,19 (d, J = 0,8 Hz,3H), 7,39 (s com divisão sutil ("with fine splitting"), 1H), 7,56-7,64 (m, 2H),7,92 (mc, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz1 1H).
b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-6-flúor-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 2-flúor-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com sal de Eschenmoser em DMF por 7 horas a90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cromatografia (SiO2,diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) deram o composto do título como umsólido amarelo-claro (rendimento: 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ =1,94 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,86-7,96 (m, 1H).
c) iodeto de f3-(2-ciano-3-flúor-fenin-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetill-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-6-flúor-benzonitrila foi reagido com iodeto de metila por 2dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalino bran-co (rendimento: 98%). MS: m/e = 214,3 [M-NMe3J+.d) 4-Flúor-10-metil-6-(2-metil-propil)-9H-imidazori ,5-alM ,2,41 triazol,[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-3-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido com hi- drazida do ácido 3-metil-butírico em DMF por 16 horas a 150°C. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 1000:0 a 975:25). Trituração com éter di-isopropílico deu ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 24%). MS:m/e = 312,3 [M+H]+.
Exemplo 279
4-Flúor-10-metil-6-(5-metil-pirazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-alM ,2,41triazolM ,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-3-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 278c) foi reagido com hidrazida do ácido 3-metilpirazol-5-carboxílico em DMF por 16horas a 150°C. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi agitadocom metanol e filtrado. O licor-mãe foi concentrado e cromatografado (SiO2,diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílicodeu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 4%). MS: m/e= 336,4 [M+H]+.
Exemplo 280
cloridrato de 4-Flúor-10-metil-6-(3-metil-butil)-9H-imidazori .5-a1í1,2,41triazol[1,5-d][1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-3- flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 278c) foireagido com hidrazida do ácido 4-metil-pentanoico (Reitz, David B. Prepara-tion of (triazolylmethyl)biphenyl as cardiovascular agents. PCT Int. Appl.(1991), WO 9117148 A1) em DMF por 16 horas a 150°C. Depois de evapo-ração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 1000:0 a 975:25) e o composto do título foi obtido como a ba-se livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol/ éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 26%). MS: m/e = 326,4[M+H]+.Exemplo 281
4-Flúor-6-etil-10-metil-9H-imidazon .5-alíl ,2.41triazolM ,5-d1f1,41 benzodiaze-pina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-3-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 278c) foireagido com hidrazida do ácido propiônico em DMF por 16 horas a 150°C.Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi agitado com metanol e fil-trado. O licor-mãe foi concentrado e cromatografado (S1O2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deu o com-posto do título como um sólido laranja-claro (rendimento: 28%). MS: m/e =284,1 [M+H]+.Exemplo 282
cloridrato de 6-Ciclopropilmetil-4-flúor-10-metil-9H-imidazo[1,5-a1í1.2,41 tria- zolH ,5-dlH ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-ciano-3-flúor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 278c) foireagido com hidrazida do ácido ciclopropilacético (Oae, Shigeru et al. Jour-nal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Che-mistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8) por 16 horas a 150°C. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometa-no.metanol = 100:0 a 98:2) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido marrom-claro (ren-dimento: 5%). MS: m/e = 310,4[M+H]+.Exemplo 283
cloridrato de 4-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoí1,5-al[1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
a) 2-Cloro-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilaComo descrito para o exemplo 84a, 2-cloro-6-flúor-benzonitrilafoi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 16 horas a90°C. Depois de tratamento aquoso e cristalização a partir de acetato deetila / éter di-isopropílico, o composto do título foi obtido como um sólido es-branquiçado (rendimento: 73%). MS: m/e = 218,2 [M+H]+.
b) 2-Cloro-6-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84b, 2-cloro-6-(4-metil-imidazol- 1-il)-benzonitrila foi reagido com sal de Eschenmoser em DMF por 5 horas a90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cromatografia (S1O2,diclorometano:metanol = 100:0 a 98:2) deu o composto do título como umsólido branco (rendimento: 29%). MS: m/e = 275,1 [M+H]+.
c) iodeto de [3-(3-Cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil1-trimetil- amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 2-cloro-6-(5-dimetilamino-metil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagida com iodeto de metila por 2dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalino bran-co (rendimento: 88%). MS: m/e = 230,3 [M-NMe3]+.
d) cloridrato de 4-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoí1,5-alH ,2,4ltriazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagido com hi-drazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético por 24 horas a 150°C. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 97:3) e triturado com éter di-isopropílico para dar abase livre do composto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristali-zação a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido branco (rendimento: 56%). MS: m/e = 369,0[M+H]+.
Exemplo 284
cloridrato de 4-Cloro-6-ciclopropilmetil-10-metil-9H-imidazof1,5-alH .2,41 tria-zol [1,5-dK1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 283c) foireagido com hidrazida do ácido ciclopropilacético (Oae, Shigeru et al. Jour-nal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Che-mistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8) por 24 horas a 150°C. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3) e triturado com éter di-isopropílico para dar abase livre do composto do título. Tratamento com HCI em metanol e cristali-zação a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido esbranquiçado (rendimento: 10%). MS: m/e = 326,3[M+H]+.
Exemplo 285
cloridrato de (rac.)-4-Cloro-6-( 1 -hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazof1,5-alM ,2,41triazolH .5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 283c) foireagido com lact-hidrazida racêmica por 24 horas a 150 0C. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 97:3) e agitado com éter di-isopropílico. Filtração econcentração do licor-mãe deram a base livre do composto do título. Trata-mento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílicoderam o composto do titulo como um sólido branco (rendimento: 31%). MS:m/e = 316,1 [M+H]+.
Exemplo 286
cloridrato de 4-Cloro-6-etóxi-metil-10-metil-9H-imidazoí1,5-a][1,2,41triazolΠ .5-diri ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-ímidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 283c) foireagido com hidrazida do ácido etóxi-acético (Brands, Michael et. al. Prepa-ration of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibi-tors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1) por 24 horas a 150°C. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 100:0 a 97:3) e triturado com éter di-isopropil dietílicopara dar a base livre do composto do título. Tratamento com HCI em meta-nol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 31%). MS: m/e = 330,1 [M+H]+.
Exemplo 287
4-Cloro-6-(2-metóxi-etin-1O-metil-QH-imidazoM .5-alM ,2,41triazol[1,5-dl Π ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 283c) foireagido com hidrazida do ácido 3-metóxi-propiônico por 24 horas a 150 0C.
Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 97:3). Trituração com éter di-isopropílico deuo composto do título como um sólido branco (rendimento: 32%). MS: m/e =330,3[M+H]+.
Exemplo 288
cloridrato de 4-Cloro-10-metil-6-(2.2.2-triflúor-etil)-9H-imidazon .5-alM .2.41triazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 283c) foireagido com hidrazida do ácido 3,3,3-triflúor-propiônico (exemplo 108a) por 16 horas a 150°C. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi croma-tografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 97:3) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido branco (rendimento: 55%). MS: m/e = 354,0[M+H]+.
Exemplo 289
3-Bromo-10-cloro-6-(4.4-dimetil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetin-9H-imidazof1.5-a1Í1,2,41triazoiri ,5-d][1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmol) usando 4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (80 mg, 74%) que foi obtido como uma espu-ma branca. MS: m/e = 463,0/465,0 [M+H]+.
Exemplo 290
rac 3-Bromo-10-cloro-6-(4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazof1.5-al M .2,41triazolí1,5-dlM .41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando rac 4-metil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (18 mg, 17%) que foi obtido como uma espu-ma branca. MS: m/e = 449,2/451,2 [M+H]+.
Exemplo 291
3-Bromo-10-cloro-6-((4S15R)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-ilmetin-9H-imidazofl ,5-a1[1,2,41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
<formula>formula see original document page 156</formula>
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4S,5R)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirroli-dona foi convertida no composto do título (83 mg, 68%) que foi obtido comouma espuma branca. MS: m/e = 526,1/528,0 [M+H]+.
Exemplo 292
3-Bromo-10-cloro-6-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazoH ,5-alM ,2,41triazoiri ,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida no composto do título (92 mg, 75%) que foi obtidocomo uma espuma branca. MS: m/e = 526,1/528,0 [M+H]+.
Exemplo 293
3-Bromo-10-cloro-6-(3,3-dietil-ureído)-9H-imidazori .5-alM ,2,41triazoin .5-dl[1,4]benzodiazepina
A uma suspensão de 3-bromo-6-carbóxi-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (300 mg, 0,79 mmol) em tetra- hidrofurano (6 ml) foram adicionados trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol), dife-nilfosforilazida (0,17 ml, 0,79 mmol) e ferc-butanol (0,15 ml, 1,58 mmol) e amistura resultante foi aquecida ao refluxo por 36 horas. Filtração e purifica-ção por cromatografia (SiO2, acetato de etila:metanol = 60:1) deram o com-posto do título (16 mg, 5%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =450,9/452,3 [M+H]+.
Exemplo 294
3-Bromo-10-c!oro-6-((4R)-4-terc-butil-2-oxo-ox3zoÍÍdin-3-!lmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,41triazol[1,5-dlH,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4R)-4-terc-butil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (93 mg, 81%) que foi obtido como uma es-puma branca. MS: m/e = 475,0/477,1 [M-CH3]+.
Exemplo 295
3-Bromo-10-cloro-6-((4R)-4-terc-butil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1[1,2,4ltriazolf1,5-dlí1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4S)-4-terc-butil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (78 mg, 68%) que foi obtido como uma es-puma branca. MS: m/e = 475,0/477,1 [M-CH3]+.
Exemplo 296
rac 3-Bromo-10-cloro-6-(4-ciano-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-al[1,2,41triazoin ,5-d1f1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmol) usando rac-2-oxo-oxazolidina-4-carbonitrila no lugar de 2-pirrolidonafoi convertida no composto do título (21 mg, 20%) que foi obtido como umaespuma branca. MS: m/e = 460,1/461,9 [M+H]+.
Exemplo 297
3-Bromo-10-cloro-6-((2R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazoí1.5-al[1.2.41triazolí1,5-d1í1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (R)-2-metoximetil-pirrolidina no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (72 mg, 67%) que foi obtido como uma espu- ma branca. MS: m/e = 465,0/467,1 [M+H]+.Exemplo 298
3-Bromo-10-cloro-6-((2S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoH ,5-alf1.2,4ltriazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10- cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (S)-2-metoximetil-pirrolidina no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (99 mg, 92%) que foi obtido como uma espu-ma branca. MS: m/e = 465,0/467,1 [M+H]+.
Exemplo 299
3-Bromo-10-cloro-6-((2S,5S)-2,5-bis-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-9H-imi-dazofl ,5-a1í1,2,4ltriazolf1,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (2S,5S)-2,5-bis-metoximetil-pirrolidina no lugar de 2-pirroli-dona foi convertida no composto do título (99 mg, 92%) que foi obtido comouma espuma branca. MS: m/e = 509,2/511,2 [M+H]+.
Exemplo 300
3-Bromo-10-cloro-6-(3-metil-2-oxo-ímidazolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-alΓ1,2,41triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando 1-metil-2-imidazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foi conver-tida no composto do título (31 mg, 30%) que foi obtido como um sólido bran-co. MS: m/e = 448,0/450,0 [M+H]+.
Exemplo 301
3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,41triazolíl ,5-dlM ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando 2-imidazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida nocomposto do título (28 mg, 18%) que foi obtido como um sólido branco. MS:m/e = 433,2/435,2 [M+H]+.Exemplo 302
1.3-Bis-(3-bromo-10-cloro-9H-imidazon ,5-alf1.2.4ltriazoin ,5-d1f1,41 benzo-diazepin-6-ilmetil)-imidazolidin-2-ona
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando 2-imidazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida nocomposto do título (35 mg, 13%) que foi obtido como um sólido branco. MS:m/e = 783,0/787,0 [M+H]+.
Exemplo 303
3-Bromo-10-cloro-6-((4R)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmeti0-9H-imidazof1.5-al [1,2,41triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4R)-4-metil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (80 mg, 76%) que foi obtido como um sóli-do branco. MS: m/e = 448,9/451,0 [M+H]+.
Exemplo 304
3-Bromo-10-cloro-6-((4S)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazoí1.5-al [1,2,41triazoiri ,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4S)-4-metil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (86 mg, 81%) que foi obtido como um sóli-do branco. MS: m/e = 448,9/451,0 [M+H]+.
Exemplo 305
3-Bromo-10-cloro-6-((4R)-4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazori,5-a1[1,2,41triazoiri ,5-dl[1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4R)-4-etil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (27 mg, 25%) que foi obtido como um sólidobranco. MS: m/e = 462,9/465,0 [M+H]+.Exemplo 306
3-Bromo-10-cloro-6-((4S)-4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a1[1,2,4ltriazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (4S)-4-etil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foi con-vertida no composto do título (38 mg, 35%) que foi obtido como um sólidobranco. MS: m/e = 462,9/465,0 [M+H]+.
Exemplo 307
rac 3-Bromo-10-cloro-6-(5-ciano-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-alÍ1,2,41triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando rac-2-oxo-oxazolidina-5-carbonitrila no lugar de 2-pirrolidona foi convertida no composto do título (57 mg, 53%) que foi obtido como umsólido branco. MS: m/e = 460,1/461,9 [M+H]+.
Exemplo 308
1.2-Bis-(3-bromo-10-cloro-9H-imidazof1,5-alM ,2,4ltriazoin ,5-dlM .41 benzo-diazepin-6-ilmetilV4-metil-M ,2,4]triazolidina-3,5-diona
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando 4-metil-urazol no lugar de 2-pirrolidona foi convertida no com-posto do título (50 mg, 26%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e= 811,1/814,3 [M+H]+.
Exemplo 309
3-Bromo-10-cloro-6-(2.4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazon .5-alM ,2,41triazoIM .5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmol) usando 2,4-tiazolidindiona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida nocomposto do título (83 mg, 77%) que foi obtido como um sólido branco. MS:m/e = 467,0/469,1 [M+H]+.Exemplo 310
3-Bromo-10-cloro-6-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazori ,5-a1f1,2,41triazolfl,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10- cloro-9H-imídazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando succinimida no lugar de 2-pirrolidona foi convertida no com-posto do título (76 mg, 73%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e= 448,0/450,0 [M+H]+.
Exemplo 311
3-Bromo-10-cloro-6-(4-metil-3,5-dioxo-í1,2.41triazolidin-1 -ilmetin-9H-imidazoΓ1.5-alM ,2,41triazolf1,5-dlM,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando 4-metil-urazol no lugar de 2-pirrolidona foi convertida no com- posto do título (62 mg, 57%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e= 464,0/465,2 [M+H]+.
Exemplo 312
3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazori ,5-a1[1,2.41triazolÍ1,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando tiazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida nocomposto do título (77 mg, 73%) que foi obtido como um sólido branco. MS:m/e = 450,9/452,9 [M+H]+.
Exemplo 313
3-Bromo-10-cloro-6-(3-oxo-pirazolidin-1 -ilmetiO-9H-imidazoH ,5-alH ,2,41 tria-zolH ,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmol) usando 3-pirazolidinona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida nocomposto do título (45 mg, 30%) que foi obtido como um sólido branco. MS:m/e = 434,1/436,1 [M+H]+.Exemplo 314
3-Bromo-10-cloro-6-((5S)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1.5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (5S)-5-metil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (70 mg, 67%) que foi obtido como um sóli-do branco. MS: m/e = 448,9/451,0 [M+H]+.
Exemplo 315
3-Bromo-10-cloro-6-((5R)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando (5R)-5-metil-oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foiconvertida no composto do título (88 mg, 84%) que foi obtido como um sóli-do branco. MS: m/e = 448,9/450,9 [M+H]+.
Exemplo 316
3,10-Dicloro-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil]-9H-imidazo[1,5-a][1.2,4]triazo[1,5-d] [1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52mmol) no lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina usando oxazolidin-2-ona no lugar de 2-pirrolidona foi convertida no composto do título (65 mg, 36%) que foi obtidocomo um sólido branco. MS: m/e = 391,0/392,8 [M+H]+.
Exemplo 317
3-Bromo-10-cloro-6-(pirazol-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1 ,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando pirazol no lugar de 2-pirrolidona foi convertida no compostodo título (65 mg, 84%) que foi obtido como um sólido branco. MS: m/e =416,0/417,8 [Μ+Η]+.
Exemplo 318
rac 3-Bromo-10-cloro-6-(1-metil-2-oxo-ciclopentilmetil)-9H-imidazoH ,5-alΓ1,2,41triazoiri ,5-dlM ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 49, 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]tríazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23mmol) usando 2-metilciclopentanona no lugar de 2-pirrolidona foi convertidano composto do título (45 mg, 43%) que foi obtido como um sólido branco.MS: m/e = 446,0/447,9 [M+H]+.
Exemplo 319
3-Bromo-10-metil-6-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetin-9H-imidazoí1.5-alΓ1,2.4ltriazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (6-Metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acéticoComo descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (6-
metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (Petride, Horia; Raileanu, Dan. RevueRoumaine de Chimie (1988), 33(7), 729-39.) em etanol foi reagido com hi-drato de hidrazina (1,8 equivalente) à temperatura ambiente por 96 horas. Amistura foi concentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico eo composto foi obtido como um sólido branco (rendimento: 88 %). MS: m/e =204,2 [M+Na]+.
b) 3-Bromo-10-metil-6-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazof1.5-al[1,2.41triazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foi reagido com hidrazida do ácido (6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol e cristalizadoa partir de acetato de etila para dar o composto do título como um sólidoesbranquiçado (rendimento: 46%). MS: m/e = 437,2 / 439,2 [M+H]+.Exemplo 320
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imi-dazofl ,5-al[1,2,4ltriazol[1,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
a) Ester etílico do ácido (3-Metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Uma mistura de 2-hidróxi-3-metil-piridina (4,1 g, 37 mmols), bro-moacetato de etila (5,9 g, 35 mmols) e carbonato de potássio (4,9 g, 35mmols) em DMF (60 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas.Depois de evaporação do solvente e tratamento extrativo (acetato de etila /água), a fase orgânica foi concentrada e cromatografada (SiO2, hepta- no:acetato de etila = 100:0 a 40:60). O composto do título eluiu como o se-gundo produto e foi isolado como um líquido incolor (6,1g, 84%). MS: m/e =196,0[M+H]+.
b) hidrazida do ácido (3-Metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3- metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hi-drazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foiconcentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o com-posto foi obtido como um sólido branco (rendimento: 96 %). MS: m/e =204,4 [M+Na]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,4]triazolM ,5-d][1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar ocomposto do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado (rendimento: 59%). MS: m/e = 437,1 / 439,2[M+H]+.Exemplo 321
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imi-dazoM,5-a1[1.2.41triazolH ,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (4-Metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 320a, 2-hidróxi-4-metil-piridinafoi reagido com bromoacetato de etila e carbonato de potássio. Tratamentoextrativo seguido de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a40:60) deu o composto do título como um líquido incolor (rendimento: 77%).MS: m/e = 196,1[M+H]+.
b) hidrazida do ácido (4-Metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hi-drazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foiconcentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o com-posto foi obtido como um sólido branco (rendimento: 94 %). MS: m/e =204,3 [M+Naf.
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazofl ,5-alM ,2,41triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar ocomposto do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado (rendimento: 17 %). MS: m/e = 437,1 / 439,2[M+H]+.
Exemplo 322
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-9H-imi-dazoM .5-alM .2.41triazolH .5-dlH ,41benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (3-Trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-acético
Como descrito para o exemplo 320a, 2-hidróxi-3-(trifluorometil)-piridina foi reagido com bromoacetato de etila e carbonato de potássio. Tra-tamento extrativo seguido de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila =100:0 a 40:60) deu 2 compostos. O composto do título foi eluído primeiro efoi obtido como um líquido incolor (rendimento: 2%). MS: m/e = 250,1 [M+H]+.
b) hidrazida de ácido (3-Trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hi-drazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foiconcentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o com-posto foi obtido como um sólido branco (rendimento: 77 %). MS: m/e = 236,2 [M+Hf.
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-9H-imidazo[1,5-alH,2,41triazoiri ,5-d1í1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foi reagido com hidrazida de ácido (3-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-acético. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol paradar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em meta-nol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 26 %). MS: m/e = 491,2 / 493,2[M+H]+.
Exemplo 323
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM .5-alM ,2,41triazolM ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (2-Oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-acético
Da maneira descrita no exemplo 322a, reação de 2-hidróxi-3-(trifluorometil)-piridina com bromoacetato de etila e carbonato de potássiodeu 2 produtos. O composto do título foi eluído segundo e foi obtido comoum líquido incolor (rendimento: 84%). MS: m/e = 250,1 [M+H]+.
b) hidrazida do ácido (2-Oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidratode hidrazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 72 horas. A mis-tura foi concentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e ocomposto foi obtido como um sólido branco (rendimento: 95 %). MS: m/e =236,3 [M+H]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1 -ilme- tiP-9H-imidazo[1,5-alM ,2,41triazolí1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-acético.Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol paradar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em meta-nol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 53 %). MS: m/e = 491,2 / 493,2[M+H]+.
Exemplo 324
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazoH ,5-alí1,2,4]triazol[1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (3-Metóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 320a, 2-hidróxi-3-metóxi-piridinafoi reagido com bromoacetato de etila e carbonato de potássio. Tratamento extrativo seguido de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a0:100) deu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 92%).MS: m/e = 212,3[M+H]+.
b) hidrazida do ácido (3-Metóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3- metóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato dehidrazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 16 horas. A misturafoi concentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o com-posto foi obtido como um sólido branco (rendimento: 83 %). MS: m/e =220,1 [M+Na]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazofl ,5-alf1,2.4ltriazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol paradar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em meta-nol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido amarelo-claro (rendimento: 53 %). MS: m/e = 453,2 /455,2 [M+H]+.
Exemplo 325
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-9H-imi-dazo[1,5-a][1.2,4]triazo[1,5-d][1.4]benzodiazepina (1:1)
a) Ester etílico do ácido (5-Metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 320a, 2-hidróxi-4-metil-piridinafoi reagido com bromoacetato de etila e carbonato de potássio. Tratamentoextrativo seguido de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a0:100) deu o composto do título como um líquido incolor (rendimento: 76%).MS: m/e = 196,1[M+H]+.
b) hidrazida do ácido (5-Metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (5-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético em etanol foi reagido com hidrato de hi-drazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foiconcentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o com-posto foi obtido como um sólido branco (rendimento: 92 %). MS: m/e =204,1 [M+Na]+.
c) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1.5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
<formula>formula see original document page 168</formula>
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (5-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar ocomposto do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado (rendimento: 55 %). MS: m/e = 437,1 / 439,2[Μ+Η]+.
Exemplo 326
(RV3-Bromo-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidin-2-ilV9H-imidazon .5-alM .2,41 triazolΓ1,5-dlM,41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (R)-5-Oxo-pirrolidina-2-carboxílico
Este composto foi obtido a partir do éster etílico do ácido D-piroglutâmico seguindo o procedimento de Angier1 R. B. et al. (Journal of theAmerican Chemical Society (1950), 72, 74-7). O composto foi obtido comoum sólido branco (rendimento: 82%). [a]20 d +11,8 (c = 2, água).
b) (R)-3-Bromo-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidin-2-in-9H-imidazon .5-al Γ1.2.41 tria-zolf1.5-d][1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o com-posto do título como um sólido branco (rendimento: 27%). MS: m/e = 401,2 /399,1 [M+H]+.
Exemplo 327
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-M .2,41oxadiazol-3-ilmetil)-9H-imi- dazoM .5-alM .2.41triazoin .5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
a) 3-Bromo-6-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-10-metil-9H-imidazo Γ1.5-alf1,2.41triazoiri ,5-dlM.41benzodiazepina
Uma mistura de 3-bromo-6-cianometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 136) (0,36 g, 1,0 mmol), sal de HCI de hidroxilamina (0,14 g, 2,0 mmols) e carbonato de sódio (0,11g, 1,0 mmol) em etanol (4 ml) e água (2 ml) foi reagida em condições de mi-cro-ondas (10 minutos a 110 0C, 15 minutos a 120 0C e em seguida 30 mi-nutos a 130 0C). Depois de evaporação de todos os componentes voláteis, oresíduo foi agitado com acetato de etila e água. O precipitado foi filtrado e seco para dar o composto do título como um sólido branco (0,26 g, 66%).
MS: m/e = 390,2 / 388,2 [M+Hf.b) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-í1,2,41oxadiazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-alM ,2,4ltriazolf1 ,5-dlf1,41benzodiazepina (1:1)
Uma mistura agitada de 3-bromo-6-(N-hidroxicarbamimidoil-metil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,10 g, 0,26 mmol) e trietilamina (0,050 ml, 0,31 mmol) em THF (5 ml) foiresfriada em um banho de gelo. Uma solução de cloreto de acetila (0,020ml, 0,31 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada em gotas. Em seguida, a mis-tura foi agitada a 70 0C por 2 horas seguida de reação em condições de mi-cro-ondas (10 minutos a 100 0C, 15 minutos a 120 0C e em seguida 30 mi-nutos a 155 0C). Depois de tratamento extrativo (acetato de etila / água), afase orgânica foi concentrada e cromatografada (S1O2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 95:5) e o composto do título foi obtido como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietilico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen- to: 16%). MS: m/e = 414,2/412,1 [M+Hf.
Exemplo 328
cloridrato de 3-Bromo-6-(2,5-dimetóxi-benzil)-10-metil-9H-imidazof1,5-a]Γ1.2,41triazolí1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2- ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2,5-dimetóxi-fenil)-acético (Prata, Jose V.;Clemente, Dina-Telma S.; Prabhakar, Sundaresan; Lobo, Ana M.; Mourato,Isabel; Branco, Paula S. Journal of the Chemical Society, Perkin Transacti-ons 1 (2002), (4), 513-528). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do título como a base livre. Tra-tamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietili-co deram o composto do título como um sólido branco (rendimento: 40 %).MS: m/e = 466,1 / 468,0 [M+H]+.
Exemplo 329
cloridrato de 3-Bromo-6-(2-cloro-benzil)-10-metil-9H-imidazoM .5-ain ,2.41triazoIM ,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-cloro-fenil)-acético (Rosen, Gerald M.;Popp1 Frank D.; Gemmill1 Frederick Q., Journal of Heterocyclic Chemistry(1971), 8(4), 659-62). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi tritu-rado com metanol para dar o composto do título como a base livre. Trata-mento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílicoderam o composto do título como um sólido branco (rendimento: 57 %). MS:m/e = 442,2/440,1 [M+H]+.Exemplo 330
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1.5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (6-oxo-6H-piridazin-1-il)-acético (McMillan,Freeman horas.; Kun, Kenneth A.; McMillan, Carol B.; Schwartz, BenjaminS.; King, John A. Journal of the American Chemical Society (1956), 78, 407-10). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanolpara dar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 59 %). MS: m/e =425,9 / 424,0 [M+H]+.Exemplo 331
3-Bromo-10-metil-6-(4-oxo-4H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM ,5-alM ,2,41triazol[1,5-][1,4]benzodiazepinaa) hidrazida do ácido (4-Oxo-4H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (4-oxo-4H-piridin-1-il)-acético (Bambury, Ronald E.; Edwards1 Michael Louis;Miller, Laird Foulis. 4-Oxo-1 -pyridinylpenicillin and -cephalosporin derivatives.Ger. Offen. (1975)) em etanol foi reagido com hidrato de hidrazina (1,2 equi-3valente) à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi concentrada ecristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o composto do título foiobtido como um sólido amarelo (rendimento: 98 %). MS: m/e = 168,3[Μ+Η]+.
b) 3-Bromo-10-metil-6-(4-oxo-4H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazo M ,5-alM ,2.41triazolíl,5-d"|[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (4-oxo-4H-piridin-1-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi concentrado e cromatografado (SiO2,diclorometano:metanol = 100:0 a 92:8). Trituração com metanol / éter di-isopropílico deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (rendi- mento: 33%). MS: m/e = 425,0 / 423,0 [M+H]+.Exemplo 332
3-Bromo-6-(formil-metil-aminometil)-10-metil-9H-imidazori .5-a1í1.2,41triazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina
a) N-Hidrazinocarbonilmetil-N-metil-formamida
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (for-mil-metil-amino)-acético (Hay, Michael P.; Wilson, William R.; Denny, WilliamA. Tetrahedron (2000), 56(4), 645-657) em etanol foi reagido com hidrato dehidrazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 96 horas. A misturafoi concentrada e cromatografada (SiO2, diclorometano:metanol:amônia a-quosa (25%) = 100:0:0 a 50:10:1) para dar o composto do título como umóleo incolor (rendimento: 84 %). MS: m/e = 100,1 [M+H-N2H4]+.
b) 3-Bromo-6-(formil-metil-aminometil)-10-metil-9H-imidazo[1.5-alf1.2,41 tria-zol f1,5-dlM ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com N-hidrazinocarbonilmetil-N-metil-formamida. Depois de evapo-ração do solvente, o resíduo foi concentrado e cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 100:0 a 96:4). Trituração com metanol / éter di-isopropílico deu o composto do título como um sólido marrom-claro (rendi-mento: 52%). MS: m/e = 389,1 / 387,1 [M+H]+.Exemplo 333
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(5-trifluorometil-[1,2,41oxadiazol-3-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-alM,2,41triazoin ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 327b, 3-bromo-6-(N-hidroxicar- bamimidoilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]tríazol[1,5-d][1,4]benzodia-zepina (exemplo 327a) foi tratada com trietilamina seguida de reação comanidrido trifluoracético. Em seguida, a mistura foi aquecida em condições demicro-ondas (15 minutos a 150°C, e em seguida 15 minutos a 155 0C). De-pois de tratamento extrativo (acetato de etila / água), a fase orgânica foi concentrada e cromatografada (SiO2, diclorometano:metanol = 1000:0 a975:25) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 39%). MS: m/e =466,1 /468,2 [M+H]+.
Exemplo 334
cloridrato de 3-Bromo-6-(5-metóxi-metil-f1,2.41oxadiazol-3-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-alM ,2,41triazoin .5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 327b, 3-bromo-6-(N-hidroxicar-bamimidoilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodi-azepina (exemplo 327a) foi tratada com trietilamina seguida de reação comcloreto de metoxiacetila. Em seguida, a mistura foi aquecida em condiçõesde micro-ondas (15 minutos a 150 0C, e em seguida 15 minutos a 155 0C).Depois de tratamento extrativo (acetato de etila / água), a fase orgânica foiconcentrada e cromatografada (SiO2, diclorometano:metanol = 1000:0 a 975:25) e o composto do título foi obtido como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 15%). MS:m/e = 442,2 / 444,2[M+H]+.
Exemplo 335
cloridrato de 3-Bromo-6-(5-ciclopropil-[1,2,41oxadiazol-3-ilmetil)-10-metil-9H-imidazoíl,5-al[1,2,41triazoin ,5-dl[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 327b, 3-bromo-6-(N-hidroxi-carbamimidoílmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina (exemplo 327a) foi tratada com trietilamina seguida de reaçãocom cloreto de ciclopropanocarbonila. Em seguida, a mistura foi aquecidaem condições de micro-ondas (15 minutos a 150 0C). Depois de tratamentoextrativo (acetato de etila / água) a fase orgânica foi concentrada e cromato-grafada (SiO2, diclorometano:metanol = 1000:0 a 975:25) e o composto dotítulo foi obtido como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e crista-lização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título comoum sólido amarelo (rendimento: 8%). MS: m/e = 440,2 / 438,3[M+H]+.
Exemplo 336
cloridrato de 3-Bromo-6-(4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-10-metil-9H-imidazon .5-a1í1,2.41triazoin ,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (4,6-Dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (Shusherina, N. P.; Slavyanova, O. V.; Petrova, L.K.; Levina, R. Ya. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1972), 8(2), 387-9) em eta-nol foi reagido com hidrato de hidrazina (1,2 equivalente) à temperatura am-biente por 120 horas. A mistura foi concentrada e cristalizada a partir de e-tanol / éter di-isopropílico e o composto do título foi obtido como um sólidobranco (rendimento: 90 %). MS: m/e = 218,2 [M+Na]+.
b) cloridrato de 3-Bromo-6-(4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a1f1 ,2,4ltriazolí1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-feníl)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético.Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol paradar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em meta-nol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 33 %). MS: m/e = 453,2 /451,1 [M+H]+.Exemplo 337
cloridrato de 3-Bromo-6-(2-cloro-6-flúor-benzil)-10-metil-9H-imidazof1.5-alΠ .2,41triazoin ,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2- ciano-fenil)-5-metíl-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (2-cloro-6-flúor-fenil)-acético (Coppo, FrankT.; Evans, Karen A.; Graybill, Todd L.; Burton, George. Tetrahedron Letters(2004), 45(16), 3257-3260). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foitriturado com metanol para dar o composto do título como a base livre. Tra-1 tamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietíli-co deram o composto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento:38 %). MS: m/e = 460,2 / 458,2 [M+H]+.
Exemplo 338
cloridrato de 3-Bromo-6-(1 -hidróxi-ciclopropiQ-10-metil-9H-imidazo[1.5-aT Γ1,2,4ltriazolf1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido 1-Hidróxi-ciclopropanocarboxílico
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácido 1-hidróxi-ciclopropanocarboxílico em butanol foi reagido com hidrato de hidra-zina (1,2 equivalente) a 80 0C por 16 horas. A mistura foi concentrada e cris-talizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o composto do título foi ob-tido como um sólido branco (rendimento: 81 %). MS: m/e = 117,2 [M+Na]+.
b) cloridrato de 3-Bromo-6-(1 -hidróxi-ciclopropil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-alΓ1.2,41triazoiri .5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido 1-hidróxi-ciclopropanocarboxílico. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometa-no:metanol = 1000:0 a 955:45) e o composto do título foi obtido como a ba-se livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 20%). MS: m/e = 374,1 / 372,1[M+H]+.Exemplo 339
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-([1,2,4ltriazol-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1.2.41triazolí1,5-d1f1.41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido [1 ^^ITriazoM-il-acético
Uma solução de ácido [1,2,4]triazol-4-il-acético (1,0 g, 7,9mmols) em DMF (10 ml) foi tratada com 1,1'-carbonildi-imidazol (1,66 g, 10,2mmols) e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Butanol (3,6 ml, 39,3mmols) foi adicionado e a agitação continuou por 4 horas. Depois da adiçãode água (30 ml), a fase aquosa foi extraída primeiro com éter e em seguidacom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4) e concentradas para dar o éster butílico como um óleo incolor(2,30 g, >100%). Sem purificação posterior, o éster butílico foi dissolvido embutanol (10 ml), hidrato de hidrazina (0,45 ml, 9,3 mmols) foi adicionado e amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Em se-guida, a mistura foi concentrada e cristalizada a partir de etanol / éter di-isopropílico e o composto do título foi obtido como um sólido branco (0,73 g,66%). MS: m/e = 141,1 [M]+.
b) cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(M ,2,41triazol-4-ilmetil)- 9H-imidazof1,5-alíl .2.41triazolf1.5-din ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido [1,2,4]triazol-4-il-acético. Depois de evapo-ração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o compostodo título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalizaçãoa partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sóli-do esbranquiçado (rendimento: 46%). MS: m/e = 399,1 / 397,1 [M+H]+.Exemplo 340
cloridrato de (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-etil)-9H-imi-dazoM ,5-a1f1.2,4ltriazol[1,5-d1f1,41benzodíazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (rac.)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propiônico
Como descrito para o exemplo 112a, metil-3,3,3-triflúor-DL-lactato_em butanol foi reagido com hidrato de hidrazina (1,2 equivalente) àtemperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi concentrada e o compostodo título foi obtido como um óleo amarelo-claro (rendimento: 81%). MS: m/e= 158,0 [M]+.
b) cloridrato de (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(2,2,2-triflúor-1-hidróxi-etil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1.5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propiônico. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol paradar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em meta-nol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 44%). MS: m/e = 416,2 /414,2 [M+H]+.
Exemplo 341
cloridrato de 3-Bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1 ,5-a][1,2,4]triazo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Uma solução de 3-bromo-6-(formil-metil-aminometil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 332a)(0,39 g, 1 mmol) em HCI a 3 M em metanol (5 ml) foi agitada a 50°C por 2horas. Com resfriamento, o composto do título cristaliza como um sólido es-branquiçado (0,36 g, 91%). MS: m/e = 361,1 /359,1 [M+H]+.
Exemplo 342
cloridrato de 3-Bromo-6-[(ciclopropanocarbonil-metil-amino)-metil1-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1.2,4]triazo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
Uma pasta fluida de cloridrato de 3-bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)(exemplo 341) (0,37 g, 0,94 mmol) e trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmols) emTHF (5 ml) foi resfriada para 0 0C e uma solução de cloreto de ciclopropano-carbonila (0,10 ml, 1,1 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada em gotas. De-pois de agitar por 90 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada,adsorvida em sílica-gel e cromatografada (S1O2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%)= 100:0:0 a 180:10:1) e o composto do título foi obtidocomo a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partirde metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido bran-co (rendimento: 44%). MS: m/e = 429,3 / 427,2 [M+H]+.Exemplo 343
cloridrato de 3-Bromo-6-f(isobutiril-metil-amino)-metill-10-metil-9H-imidazoΓ1,5-alM ,2,41triazoin .5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 342, cloridrato de 3-bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodi-azepina (1:1) (exemplo 341) foi reagido com cloreto de isobutirila e trietila- mina. Depois de filtração e cromatografia, a base livre foi tratada com HCIem metanol. Cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o com-posto do título como um sólido branco (rendimento: 19%). MS: m/e = 429,3 /431,3 [M+H]+.Exemplo 344
cloridrato de 3-Bromo-6-([(2,2-dimetil-propionil)-metil-aminol-metil)-10-metil-9H-imidazoí1.5-ain ,2,4ltriazolf1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 342, cloridrato de 3-bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodia-zepina (1:1) (exemplo 341) foi reagido com cloreto de 2,2-dimetil-propionila etrietilamina. Depois de filtração e cromatografia, a base livre foi tratada comHCI em metanol. Cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 29%). MS: m/e =445,2 / 443,3 [M+H]+.Exemplo 345
cloridrato de 3-Bromo-6-f(ciclobutanocarbonil-metil-amino)-metil1-10-metil-9H-imidazof1,5-alí1.2,41triazolM ,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 342, cloridrato de 3-bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) (exemplo 341) foi reagido com cloreto de ciclo-butanocarbonil e trietilamina. Depois de filtração e cromatografia a base livrefoi tratada com HCI em metanol. Cristalização a partir de metanol / éter dietí-lico deram o composto do título como um sólido branco (rendimento: 20%).MS: m/e = 441,3 / 443,3 [M+H]+.
Exemplo 346
3-Bromo-6-[(metanossulfonil-metil-amino)-metil1-10-metil-9H-imidazori,5-a1Γ1.2.41triazoin ,5-dlM ,41benzodiazepina
Uma pasta fluida de cloridrato de 3-bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)(exemplo 341) (0,37 g, 0,94 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,018 g, 0,15mmols) em piridina (5 ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,18ml, 2,3 mmols). Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente a mis- tura foi evaporada, adsorvida em sílica-gel e cromatografada (S1O2, dicloro-metano:metanol:amônia aquosa (25%)= 100:0:0 a 180:10:1).
Trituração com metanol deu o composto do título como um sóli-do branco (0,28 g, 51%). MS: m/e = 439,2/437,1 [M+H]+.
Exemplo 347
3-Bromo-6-[(2-acetóxi-acetilamino)-metin-10-metil-9H-imidazoí1,5-al f1,2,41triazoIM ,5-dlH ,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 142b, 6-aminometil-3-bromo-10-metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo142a) foi reagido com cloreto de acetóxi acetila e trietilamina. Depois de fil- tração e evaporação, o resíduo foi triturado com diclorometano para dar ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 95%). MS:m/e = 445,2/447,1 [M+H]+.
Exemplo 348
(rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(1 -Γ1,2,41triazol-1 -iletil)-9H-imidazori .5-al Í1.2,41 triazolfl ,5-d1[1,41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (rac.)-2-[1,2,4]Triazol-1-il-propiônico
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácido(rac.)-2-[1,2,4]triazol-1-il-propiônico em butanol foi reagido com hidrato dehidrazina (1,2 equivalente) à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi concentrada e triturado com tolueno para dar o composto do título comoum sólido branco (rendimento: 91%). MS: m/e = 155,0 [M]+.
b) (rac.VS-Bromo-l 0-metil-6-(1 -Γ1.2.4ttriazol-1 -iletil)- 9H-imidazof1.5-al[1,2,41triazol[1,5-d1f1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-2-[1,2,4]triazol-1-il-propiônico. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol / éter di-isopropílico para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado(rendimento: 45%). MS: m/e = 411,0 / 413,1 [M+H]+.Exemplo 349
3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-H ,2,41oxadiazol-5-ilmetin-9H-imidazoM ,5-al[1,2,4]triazol[1,5-d1í1,41benzodiazepina
a) 3-Bromo-6-(carboximetin-10-metil-9H-imidazon ,5-a1í1.2,41 triazoin ,5-din .41benzodiazepina
Uma mistura de 3-bromo-6-cianometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 136) (0,53 g, 1,5 mmol),hidróxido de sódio aquoso (2 M1 10 ml) e dioxano (10 ml) foi agitada ao re-fluxo por 2 horas. Depois de neutralização com HCI aquoso (28%) e evapo-ração de todos os componentes voláteis, o resíduo foi extraído com metanolquente. Filtração e evaporação deram o composto do título como um sólidoamorfo branco (0,56 g, 100%). MS: m/e = 374,1 / 376,2 [M+H]+.b) 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-f1,2,41oxadiazol-5-ilmetin-9H-imidazori ,5-al[1,2,4ltriazol[1,5-dlf1,41benzodiazepina
Uma mistura agitada de 3-bromo-6-(carboximetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,52 g, 1,4 mmol) ecarbonil di-imidazol (0,27 g, 1,7 mmol) em DMF (15ml) foi aquecida até 50°C por 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, acetamida o-xima (0,11 g, 1,5 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a110 °C por 2 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado e distribuído (ace-tato de etila / água). A fase orgânica foi concentrada, cromatografada (Si02,diclorometano:metanol = 1000:0 a 975:25) e triturada com éter di-isopropílico para dar o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 0,04 g, 7%). MS: m/e = 412,0/ 414,1 [M+H]+.Exemplo 350
cloridrato de 3-Bromo-6-(3-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-10-metil -9H-imi-dazoM ,5-ain ,2,41triazolf1,5-d1f1.41benzodiazepina (1:1)
a) Éster etílico do ácido (3-Bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acéticoComo descrito para o exemplo 320a, 3-bromo-2-hidróxi-piridinafoi reagido com bromoacetato de etila e carbonato de potássio. Tratamentoextrativo seguido de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a50:50) deu o composto do título como um óleo amarelo-claro (rendimento:55%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
b) hidrazida do ácido (3-Bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acéticoComo descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético em butanol foi reagido com hidrato dehidrazina (1,2 equivalente) ao refluxo por 16 horas. O precipitado foi filtradoe triturado com metanol quente para dar o composto do título como um sóli- do esbranquiçado (rendimento: 62%). MS: m/e = 244,2 / 246,2 [M-H]'.
c) cloridrato de 3-Bromo-6-(3-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-10-metil- 9H-imidazo[1,5-alH ,2,41triazolM ,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (3-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol paradar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em meta-nol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 50%). MS: m/e = 502,9 / 504,9[M+H]+.
Exemplo 351
3-Bromo-10-metil-6-(4-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazoΓ1.5-a1[1,2,4ltriazolf1,5-d1í1,41benzodiazepina
a) Éster etílico do ácido (4-Metil-3-oxo-2.3-di-hidro-pirazol-1-il)-acéticoComo descrito para o exemplo 320a, 4-metil-2-pirazolin-5-onafoi reagido com bromoacetato de etila e carbonato de potássio. Tratamentoextrativo seguido de cromatografia (SiO2, heptano:acetato de etila = 100:0 a50:50) deu o composto do título como um sólido branco (rendimento: 16%).MS: m/e = 185,0 [M+H]+.
b) hidrazida do ácido (4-Metil-3-oxo-2,3-di-hidro-pirazol-1-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (3-bromo-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético em butanol foi reagido com hidrato dehidrazina (1,2 equivalente) ao refluxo por 5 horas. Todos os voláteis foramevaporados e o resíduo foi triturado com tolueno para dar o composto dotítulo como um sólido branco (rendimento: 88%). MS: m/e = 170,1 [M]+.
c) 3-Bromo-10-metil-6-(4-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-pirazol-1 -ilmetil) - 9H-imi-dazoíl ,5-alH ,2,41triazol[1,5-d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (4-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-pirazol-1-il)-acé-tico. Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2,diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5) e triturado com acetato de etila paradar o composto do título como um sólido branco (rendimento: 18%). MS:m/e = 428,0/ 425,9 [M+Hf.Exemplo 352
cloridrato de 3-Bromo-6-(4-cloro-pirazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-al[1,2,41triazoin ,5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metiI-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (4-cloro-pirazol-1-il)-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o compos-25 to do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristaliza-ção a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como umsólido branco (rendimento: 51%). MS: m/e = 432,0 / 430,0 [M+H]+.Exemplo 353
3-Bromo-6-f(2-hidróxi-acetilamino)-metill-10-metil-9H-imidazo[1,5-a1f1,2,41triazolfl ,5-d1f1,41benzodiazepina
Uma mistura de 3-bromo-6-[(2-acetóxi-acetilamino)-metil]-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 347)(0,10 g, 0,22 mmol) e hidróxido de sódio aquoso (1 N, 0,5 ml) em dioxano (2ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A pasta resultante foifiltrada, HCI aquoso (1 N, 0,5 ml) foi adicionado e a agitação continuou por 2horas. O precipitado foi filtrado e seco para dar o composto do título comoum sólido branco (0,050 g, 55%). MS: m/e = 403,3 / 405,2 [M+H]+.
Exemplo 354
cioridrato de (S)-3-Bromo-6-(1-hidróxi-etilV10-metil-9H-imidazon ,5-alM ,2,41triazoin ,5-d1f1.41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (S)-2-Hidróxi-propiônicoComo descrito para o exemplo 112a, etil-L-lactato em etanol foireagido com hidrato de hidrazina (1,0 equivalente) à temperatura ambientepor 72 horas. Todos os voláteis foram evaporados e o resíduo foi cromato-grafado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 92:8) para dar o compostodo título como um óleo incolor (rendimento: 72%). [a]20 d -23,1 (c = 1, meta- nol).
b) cloridrato de (S)-3-Bromo-6-(1-hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-al[1.2,41triazolí1,5-d1í1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foi reagido com hidrazida do ácido (S)-2-hidróxi-propiônico. Depois de evapora-ção do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol= 100:0 a 92:8) para dar o composto do título como a base livre. Tratamentocom HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deramo composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 13%). MS: m/e = 360,0 / 362,1 [M+H]+.
Exemplo 355
(R)-3-Bromo-6-(1 -hidróxi-etiO-10-metil-9H-imidazo[1.5-a1í1.2.41triazoin .5-dl[1.41benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (R)-2-Hidróxi-propiônicoComo descrito para o exemplo 112a, etil-D-lactato em etanol foireagido com hidrato de hidrazina (1,0 equivalente) à temperatura ambientepor 72 horas. Todos os voláteis foram evaporados e o resíduo foi cromato-grafado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 92:8) para dar o compostodo título como um óleo incolor (rendimento: 79%). ???20D +24,9 (c = 1, me-tanol).
b) (R)-3-Bromo-6-(1 -hidróxi-etiP-10-metil-9H-imidazori .5-al M .2,41 triazolH.5- d1[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (R)-2-hidróxi-propiônico. Com resfriamento,o composto do título precipita da mistura reacional como um sólido amarelo-claro (rendimento: 23%). MS: m/e = 362,1 / 360,0 [M+H]+.
Exemplo 356
cloridrato de (S)-3-Bromo-6-(2-hidróxi-propil)-10-metil-9H-imidazori ,5-alΓ1.2,41triazolf1,5-dlf1,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (S)-3-Hidróxi-butírico
Uma solução de ácido (S)-3-hidróxi-butírico (1,0 g, 9,6 mmols)em metanol / água = 10:1 (25 ml) foi tratada com uma solução etérea dediazometano (aproximadamente 0,5 M) até persistir uma cor amarela por 1minuto. Todos os voláteis foram removidos à pressão reduzida e o resíduofoi coevaporado com tolueno. Como descrito para o exemplo 112a, o éster metílico obtido foi dissolvido em etanol e reagido com hidrato de hidrazina(2,1 equivalentes) a 60 0C por 6 horas. Todos os voláteis foram evaporadospara dar o composto do título como um sólido branco (rendimento: 45%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 1,04 (d, J = 6,2Hz, 3H), 2,03 (dd, J = 6,1 Hz1 J= 13,7 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 7,1 Hz, J = 13,7 Hz, 1H), 3,95 (mc, 1H), 4,16 (s,amplo, 2H), 4,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,92 (s, amplo, 1H).
b) cloridrato de (S)-3-Bromo-6-(2-hidróxi-propil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-alΓ1.2,41triazolf1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foi reagido com hidrazida do ácido (S)-3-hidróxi-butírico. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometano:metanol =100:0 a 95:5) para dar o composto do título como a base livre. Tratamentocom HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deramo composto do título como um sólido branco (rendimento: 24%). MS: m/e =
374.1 /376,2 [M+H]+.
Exemplo 357
cloridrato de (R)-3-Bromo-6-(2-hidróxi-propil)-10-metil-9H-imidazoH ,5-al[1,2,4]triazol[1, 5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (R)-3-Hidróxi-butírico
Este composto foi sintetizado a partir do ácido (R)-3-hidróxi-butírico como o enantiômero descrito no exemplo 356a.
b) cloridrato de (R)-3-Bromo-6-(2-hidróxi-propin-10-metil-9H-imidazo[1,5-al[1,2,4]triazoin ,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Este composto foi sintetizado a partir da hidrazida do ácido (R)-3-hidróxi-butírico como o enantiômero descrito no exemplo 356b (rendimen-to: 26%). MS: m/e = 376,2 / 374,1 [M+H]+.
Exemplo 358
cloridrato de (rac.)-3-Bromo-6-(ciclopropil-hidróxi-metil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolf1,5-d]M,41benzodiazepina (1:1)
a) hidrazida do ácido (rac.)-2-Ciclopropil-2-hidróxi-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster metílico do ácido(rac.)- 2-ciclopropil-2-hidróxi-acético (Newall, Christopher Earle; Foxton, Mi-chael Walter; Hartley, Charles David; Looker, Brian Edgar. Cephalosporinantibiotics. Eur. Pat. Appl. (1985), 57 pp) em metanol foi reagido com hidratode hidrazina (1,0 equivalente) à temperatura ambiente por 76 horas. Todosos voláteis foram evaporados e o resíduo foi triturado com hexano para daro composto do título como um sólido branco (rendimento: 69%). MS: m/e =112.2 [M-H2Of.
b) cloridrato de (rac.)-3-Bromo-6-(ciclopropil-hidróxi-metil)-10-metil-9H-imidazoM .5-alM .2.41triazolf1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-2-ciclopropil-2-hidróxi-acético. Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 95:5) para dar o composto do título como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 28%). MS: m/e = 386,1 / 388,2 [M+H]+.
Exemplo 359
cloridrato de 3-Bromo-6-(2-hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazoM ,5-alM .2.41 tria-ζοΙΠ .5-din .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 84c) foi reagido com hidrazida do ácido 3-hidróxi-propiônico (Allen, Charles F. ho-ras.; Magder, Edna W. Journal of Heterocyclic Chemistry (1969), 6(3), 349-60). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanolpara dar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI emmetanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 16%). MS: m/e = 362,2/ 360,1 [M+Hf.
Exemplo 360
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-Μ ,2.3ltriazol-2-ilmetil-9H-imidazoí1.5-alÍ1.2,41 triazoin .5-d1f1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foi reagi-do com hidrazida do ácido [1,2,3]triazol-2-il-acético (exemplo 166a). Median-te o resfriamento até a temperatura ambiente, o composto do título cristali-zou a partir da mistura reacional como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o compostodo título como um sólido branco (rendimento: 50%). MS: m/e = 353,2[M+H]+.
Exemplo 361
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-9H-imidazof1.5-alΓ1.2.41triazolí1.5-d1f1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (exemplo151a). Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, o composto dotítulo cristalizou a partir da mistura reacional como a base livre. Tratamentocom HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deramo composto do título como um sólido branco (rendimento: 41%). MS: m/e =379,2[M+H]+.
Exemplo 362
3-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1.5-a][1.2.41 tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
a) hidrazida do ácido (2-Oxo-oxazolidin-3-il)-acético
Como descrito para o exemplo 112a, éster etílico do ácido (2-oxo-oxazolidin-3-il)-acético (Potts, Kevin T.; Bhattacharjee1 Debkumar; Ka-nemasa, Shuji. Journal of Organic Chemistry (1980), 45(24), 4985-8) emetanol foi reagido com hidrato de hidrazina (1,0 equivalente) à temperaturaambiente por 72 horas. Todos os voláteis foram evaporados, o resíduo foicromatografado (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%)=90:10:1) e o composto do título foi obtido como um sólido branco (rendimen-to: 77%). MS: m/e = 160,4 [M+H]+.
b) 3-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a] [1.2.4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (2-oxo-oxazolidin-3-il)-acético. Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 27%). MS: m/e =371,0 [M+H]+.
Exemplo 363
3-Cloro-10-metil-6-(3-metil-pirazol-1 -ilmetil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metil-pirazol-1-il)-acético (exemplo 152b).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, di-clorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico paradar o composto do título como um sólido branco (rendimento: 19%). MS:m/e = 366,0 [M+H]+.
Exemplo 364
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-f1,2,3ltriazol-1-ilmetil-9H-imidazoM ,5-al Γ1.2.41triazolí1,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido [1,2,3]triazol-1-il-acético (exemplo 162a).Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol paradar a base livre do composto do título. Tratamento com HCI em metanol ecristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado (rendimento: 23%). MS: m/e = 353,2 [M+H]+.
Exemplo 365
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazoí1,5-alΓ1,2.41triazoin .5-d1í1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foi reagido com hidrazida do ácido (5-metil-pirazol-1-il)-acético (exemplo 155b).Mediante o resfriamento até a temperatura ambiente, o composto do títulocristalizou a partir da mistura reacional como a base livre. Tratamento comHCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 19%). MS: m/e = 366,1[M+H]+.
Exemplo 366
(R)-3-Cloro-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidin-2-il)-9H-imidazon ,5-a1í1,2,41triazolΓ1,5-dlf1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foi reagi-do com hidrazida do ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo326a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (Si-O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com acetato de etilapara dar o composto do título como um sólido branco (rendimento: 23%).MS: m/e = 355,1 [M+H]+.
Exemplo 367
(S)-3-Cloro-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidin-2-in-9H-imidazori ,5-alM ,2,41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (Angier, R. B. et al. Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 74-7). Medi-ante o resfriamento até a temperatura ambiente, o composto do título crista-lizou a partir da mistura reacional como a base livre. Ele foi cromatografado(SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-iso-propílico para dar o composto do título como um sólido amarelo-claro (ren-dimento: 11%). MS: m/e = 355,1 [M+H]+.
Exemplo 368
3-Cloro-10-metil- 6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazori .5-alf1,2,41triazoin ,5-dl[1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (2H-pirazol-3-il)-acético (Barker, John M.;Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L. Journal of Chemical Research,Synopses (1992), (9), 291). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foicromatografado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e trituradocom acetato de etila para dar o composto do título como um sólido branco(rendimento: 12%). MS: m/e = 352,2 [M+H]+.
Exemplo 369
(rac.)-3-Cloro-10-metil-6-Π -(4-metil-pirazol-1 -il)-etill-9H-imidazon ,5-ain ,2.41triazolíl .5-d1f1.4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)- 2-(4-metil-pirazol-1-il)-propiônico. De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com acetato de etila para dar ocomposto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 32%). MS:m/e = 380,2 [M+H]+.
Exemplo 370
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-[1,2,41triazol-1 -ilmetil-9H-imidazof1.5-alΓ1.2.41 triazoin .5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foi reagido com hidrazida do ácido [1,2,4]triazol-1-il-acético (Leonardi, A.; Nardi,D.; Veronese, M. Bollettino Chimico Farmacêutico (1975), 114(2), 70-2). De-pois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclo-rometano:metanol = 1000:0 a 955:45) para dar o composto do título como abase livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de meta- nol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo (ren-dimento: 28%). MS: m/e = 353,0 [M+H]+.
Exemplo 371
cloridrato de 3-Cloro-6-(3-hidróxi-isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-9H-imidazof1,5-al H,2,41triazolí1.5-d1[1.41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (3-hidróxi-isoxazol-5-il)-acético (Nakamura,Norio. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1971), 19(1), 46-51). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa- no:metanol = 100:0 a 96:4) para dar o composto do título como a base livre.Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éterdietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (rendi-mento: 8%). MS: m/e = 369,0 [M+H]+.
Exemplo 372
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imi-dazoH .5-a1í1.2,41triazolf1,5-dlM ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (3-metóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (e-xemplo 324b). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi trituradocom metanol para dar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deramo composto do título como um sólido esbranquiçado (rendimento: 34%). MS:m/e = 409,2[M+H]+.
Exemplo 373
cloridrato de 3-Cloro-10-metil-6-(pirazol-1 -ilmetil)-9H-imidazof 1.5-a1í1,2.41triazoIM ,5-d1í1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido pirazol-1-il-acético. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do títu- Io como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a par-tir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólidoamarelo-claro (rendimento: 48%). MS: m/e = 352,2[M+H]+.
Exemplo 374
cloridrato de (rac.)-3-Cloro-6-(ciclopropil-hidróxi-metil)-10-metil-9H-imidazo Π .5-alM .2,4ltriazolf1,5-dlH ,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 170c) foireagido com hidrazida do ácido (rac.)-2-ciclopropil-2-hidróxi-acético (exem-plo 358a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (S1O2, diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5) para dar o composto do títulocomo a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partirde metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido Iaran-ja-claro (rendimento: 40%). MS: m/e = 342,1 [M+H]+.
Exemplo 375
cloridrato de 6-Hidroximetil-10-metil-9H-imidazon .5-alM .2.41triazoin ,5-dlΓ1.41 benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido hidróxi-acético (Crast, Leonard Bruce1 Jr. Bactericidal 7-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-3-[S-[5-(hydroxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxilic acid. Ger. Offen. (1972), 28 pp.). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 95:5) para dar o composto do título como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (ren-dimento: 24%). MS: m/e = 268,1 [M+H]+.
Exemplo 376
cloridrato de (R)-10-Metil-6-(5-oxo-pirrolidin-2-il)-9H-imidazori .5-alM.2.41triazoIM ,5-d1[1,41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido com hidrazida do ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 326a). Depoisde evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorome-tano:metanol = 100:0 a 95:5) ) para dar o composto do título como a baselivre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol /éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (ren- dimento: 19%). MS: m/e = 321,1 [M+Hf.
Exemplo 377
(R)- 6-(1-Hidróxi-etil)-10-metil-9H-imidazof1,5-a1í1,2,41triazolí1.5-dlí1.41 ben-zodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)- 5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (R)-2-hidróxi-propiônico (exemplo 355a). Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 95:5) ) para dar o composto do título como a base li-vre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido amarelo-claro (ren-dimento: 22%). MS: m/e = 282,3 [M+H]+.Exemplo 378
10-Metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazon .5-alí1,2.41triazolM .5-dln,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)- 5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (exemplo 151a). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 95:5) ) para dar o composto do título como uma es-puma branca (rendimento: 26%). MS: m/e = 345,2 [M+Hf.
Exemplo 379
10-Metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazori .5-a1í1.2,41triazoin ,5-dT[1.41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido com hidrazida do ácido (2-oxo-oxazolidin-3-il)-acético (exemplo 362a). Depois deevaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado (SiO2, diclorometa-no:metanol = 100:0 a 95:5) ) para dar o composto do título como uma es-puma branca (rendimento: 7%). MS: m/e = 337,4 [M+H]+.Exemplo 380
cloridrato de 10-Metil- 6-(2H-pirazol-3-ilmetin-9H-imidazori.5-airi,2,41 triazol[1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo 254c) foi reagido comhidrazida do ácido (2H-pirazol-3-il)-acético (Barker, John M.; Huddleston,Patrick R.; Wood, Michael L. Journal of Chemical Research, Synopses(1992), (9), 291). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromato-grafado duas vezes (primeiro: SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4 eem seguida SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a180:10:1) para dar o composto do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deram ocomposto do título como um sólido branco (rendimento: 5%). MS: m/e =318,1 [M+H]+.Exemplo 381
cloridrato de 3-Difluorometil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][ 1,2,4]triazol] [1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)
a) 5-Difluorometil-2-flúor-benzonitrila
Uma solução de 2-flúor-5-formil-benzonitrila (10,6 g, 71,1mmols) em diclorometano (300 ml) foi tratada com trifluoreto de dietilamino-enxofre (12,0 ml, 91,6 mmols) e agitada à temperatura ambiente por 4 dias.A mistura foi resfriada em um banho de gelo e solução aquosa saturada debicarbonato de sódio (300 ml) foi adicionada lentamente. A fase orgânica foiseparada, seca (Na2SO4) e evaporada. Depois de cromatografia (SiO2, hep-tano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) o composto do título foi obtido comoum líquido marrom-claro (10,8 g, 89%). MS: m/e = 171,1 [M]+.
b) 5-Difluorometil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila
Como descrito para o exemplo 84a, 5-difluorometil-2-flúor-benzonitrila foi reagido com 4-metilimidazol e carbonato de potássio por 16horas a 90°C. Depois de tratamento aquoso, o composto do título foi obtidocomo um sólido marrom-claro (rendimento: 69%). MS: m/e = 234,3 [M+H]+.
c) 5-Difluorometil-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilaComo descrito para o exemplo 84b, 5-difluorometil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com sal de Eschenmoser em DMF por16 horas a 90°C. Evaporação do solvente, tratamento aquoso e cromatogra-fia (SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0 a300:10:1) deu o composto do título como um óleo marrom-claro (rendimen-to: 47%). MS: m/e = 291,1 [M+H]+.
d) iodeto de [3-(2-Ciano-4-difluorometil-fenin-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetin-trimetil-amônio
Como descrito para o exemplo 84c, 5-difluorometil-2-(5-dimetila-minometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrila foi reagido com iodeto de metilapor 3 dias a 4°C. O composto do título foi obtido como um material cristalinobranco (rendimento: 77%). MS: m/e = 246,1 [M-NMe3]+.
e) cloridrato de 3-Difluorometil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazoM ,5-a1f1,2,41ΐπ3ζοΙΠ .5-d1í1 ,41benzodiazepina (1:1)Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio foi reagidocom hidrazida do ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético. Depois de evaporaçãodo solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do títu- Io como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristalização a par-tir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como um sólido es-branquiçado (rendimento: 62%). MS: m/e = 385,1 [M+H]+.Exemplo 382
cloridrato de 3-Difluorometil-10-Metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imida-zoM .5-alM ,2.41triazoin .5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo381 d) foi reagido com hidrazida do ácido (2-oxo-2H-piridin-1-il)-acético (e-xemplo 151a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do título como a base livre. Tratamentocom HCI em metanol e cristalização a partir de metanol / éter dietílico deramo composto do título como um sólido amarelo-claro (rendimento: 20%). MS:m/e = 395,1 [M+H]+.
Exemplo 383
cloridrato de 3-Difluorometil-10-metil-6-(pirazol-1-ilmetin-9H-imidazo[1,5-alΓ1 ,2.41triazolf1,5-dlM .41benzodiazepina (1:1)
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo381 d) foi reagido com hidrazida do ácido pirazol-1-il-acético. Depois de eva-poração do solvente, o resíduo foi triturado com metanol para dar o compos-to do título como a base livre. Tratamento com HCI em metanol e cristaliza-ção a partir de metanol / éter dietílico deram o composto do título como umsólido amarelo-claro (rendimento: 7%). MS: m/e = 368,1 [M+H]+.
Exemplo 384
(R)-3-Difluorometil-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidin-2-il)-9H-imidazoí1.5-a1f1.2.41triazoin .5-dlM .41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo381 d) foi reagido com hidrazida do ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico(exemplo 326a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromato-grafado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar o composto do título como um sólido branco (rendimen-to: 28%). MS: m/e = 371,1 [M+H]+.Exemplo 385
3-Difluorometil-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-al[1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 84d, iodeto de [3-(2-Ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amônio (exemplo381 d) foi reagido com hidrazida do ácido (2-oxo-oxazolidin-3-il)-acético (e-xemplo 362a). Depois de evaporação do solvente, o resíduo foi cromatogra-fado (SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 96:4) e triturado com éter di-isopropílico para dar o composto do título como um sólido amarelo-claro(rendimento: 35%). MS: m/e = 387,1 [M+H]+.Exemplo 386
3-Etinil-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-9H-imidazori,5-airi,2,41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
a) 10-Metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 HlmetiO-3-trimetilsilaniletinil-9H-imidazoM.5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,41benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 252, 3-iodo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 213) foi com trimetilsililacetileno, cloreto de bis-(trifenilfosfina)- paládio (II), trifenilfosfina, trietilamina e brometo de cobre (II). Depois de tra-tamento extrativo e evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado(SiO2, diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5) e triturado com metanol paradar o composto do título como um sólido branco (rendimento: 19%). MS:m/e = 441,3[M+H]+.
b) 3-Etinil-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)- 9H-imidazon ,5-al Í1,2,41triazoIM .5-dlM,41benzodiazepina
Uma mistura de 10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-3-trime-tilsilaniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina e áci-do cítrico aquoso (10%, 10 ml) foi aquecida em condições de micro-ondas(30 minutos a 120 0C, e em seguida 1 hora a 140 0C). Depois de tratamentoextrativo (acetato de etila) e evaporação do solvente, o resíduo foi cristaliza-do a partir de diclorometano / éter di-isopropílico para dar o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (rendimento: 30%). MS: m/e = 369,1[M+H]+.
Exemplo 387
3-Ciclopropil-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetin-9H-imidazon .5-aH1.2.41triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina
Como descrito para o exemplo 248, 3-iodo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina(exemplo 213) foi reagido com cloreto de ciclopropil zinco e bis-(tri-terc-butilfosfina) paládio (0). Depois de tratamento, purificação cromatográfica(SiO2, diclorometano:metanol:amônia aquosa (25%) = 100:0:0:0 a 180:10:1)e trituração com metanol o composto do título foi obtido como um sólidobranco (rendimento: 70%). MS: m/e = 385,1 [M+H]+.
Exemplo 388
3-Hidróxi-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1.5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1.4]benzodiazepina
Uma solução de 3-metóxi-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina (exemplo 241) emácido bromídrico aquoso (48%, 2,7 ml) foi agitada a 130 0C por 6 horas. Amistura foi resfriada até a temperatura ambiente e hidróxido de sódio aquo-so (2N, 6,5 ml) foi adicionado. Em seguida, solução aquosa saturada de bi-carbonato de sódio foi adicionada até a solução ficar ligeiramente básica(pH 8). O precipitado foi filtrado, seco e triturado com diclorometano para daro composto do título como um sólido cinza-claro (rendimento: 80%). MS:m/e = 349,4 [M+H]+.

Claims (23)

1. Derivados de imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzo-diazepina substituída de fórmula<formula>formula see original document page 198</formula>ondeR1/R1 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi,alquila inferior, alquinila inferior, halogênio, alcóxi inferior, cicloalquila, oualquila ou alcóxi inferior, substituído com halogênio;X é -CH2-, -CH(CH3) -, -CH2O- -CRR'- ou -C(O)-;R2 é -(CH2)n-0-alquila inferior, halogênio, -NHCH3, -N(CH3)C(O)-cicloalquila, -N(CH3)C(0)-alquila inferior, -N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O)CH3, -CF3, cicloalquila, hidróxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3, -CH(OH)-alquila inferior, arila não-substituída ou substituída com alcóxi inferior, ou éum anel heterocíclico aromático ou não-aromático, contendo 1 a 3 heteroá-tomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S, e onde os anéispodem ser não-substituídos ou substituídos com 1-4 substituintes selecio-nados do grupo que consiste em alquila inferior, alcóxi inferior, cicloalquila,=0, CF3, CN, C(0)0-alquila inferior, benzila, fenila, -CH20-alquila inferior,CHO ou 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzo-diazepin-6-ilmetila, ou é-C(0)-0-alquila inferior,-C(0)NH-(CH2)n-cicloalquila,-C(O)NH-(CH2) π-anel heterocíclico aromático ou não-aromático,que contém 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em N,O ou S,-C(O)NH-(CH2)nOH,-C(0)-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que contém de 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ouS1 não-substituído ou substituído com alquila inferior, ou é-NH-C(O)H ou -N(CH3)-C(O)H,-NH-C(0)-alquila inferior,-NH-C(0)-cicloalquila,-NH-C(0)-0-alquila inferior,-NH-C(0)-N-dialquila inferior,-NH-C(0)-CH2-0-alquila inferior ou -NH-C(O)-CH2-OH,-NH-(CH2)n-cicloalquila,-NH-(CH2)nS(O)2CH3,-NH-(CH2)n-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, quecontém 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ouS,-NH-(CH2)nOH; ouX-R2 é alquila inferior com exceção de metila ou écicloalquila, não-substituída ou substituída com alquila inferiorou hidróxi, ou é um anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que con-tém 1 a 3 heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S,ou é-CHRR';R é hidróxi; eR' é cicloalquila, alquila inferior, alquila inferior substituída comhalogênio, fenila ou piridinila;R3 é hidrogênio, halogênio, C(0)0-alquila inferior, CH2OH, CHO,alquila inferior ou alquila inferior substituída com halogênio;η é O, 1 ou 2;e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,onde X é -CH2- e R2é-(CH2)nO-alquila inferior.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2,compostos estes que são:-3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodiaze-pina-10-carboxilato de etila ou-3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodia-zepina-10-carboxilato de etila.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,onde X é -CH2- e R2 é um anel heterocíclico aromático, contendo 1 a 3 hete- roátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S, e onde os a-néis podem ser não-substituídos ou substituídos com 1-4 substituintes se-lecionados do grupo que consiste em alquila inferior, =O1 CF3, C(0)0-alquilainferior, benzila, fenila, ChhO-alquila inferior ou CHO.
5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 4,compostos estes que são:-3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3,10-dicloro-6-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3,10-dicloro-6-pirazol-1 -ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,-6-benzotriazol-2-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodiazepina,-6-benzotriazol-1 -ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3,10-dicloro-6-indazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-metil-6-(piridina-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol [1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-metil- 6-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,- 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1 -ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d] [1,4]benzodiazepina,- 3-cloro-10-metil- 6-(3-metil"isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,- 3-cloro-10-metil-6-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,- 3-cloro-10-metil-6-(2-metil-piridin-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,- 3,10-dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d] [1,4]benzodiazepina,- 10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,- 10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,- 6-(imidazol-1 -ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] ben-zodiazepina,- 3-bromo-10-metil-6-(6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,- 3-bromo-10-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,- 3-cloro-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,- 10-metil-6-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4] benzodiazepina ou- 10-metil-6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,onde X é -CH2- e R2 é um anel heterocíclico não-aromático, contendo 1 a 3heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S, e onde osanéis podem ser não-substituídos ou substituídos com 1-4 substituintesselecionados do grupo que consiste em alquila inferior, =0, CF3, C(O)O-alquila inferior, benzila, fenila, CH20-alquila inferior ou CHO.
7. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 6,compostos estes que são:-3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(5-metoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodíazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] tria-zol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,-3-bromo-10-cloro-6-((5S)-5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina ou-3,10-dicloro-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d] [1,4]benzodiazepina.
8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,onde X-R2 é -CHRR' para R sendo hidróxi e R' sendo cicloalquila, alquilainferior, fenila ou piridinila.
9. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 8,compostos estes que são:-3-bromo-10-cloro-6-(hidróxi-fenil-etil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina ou-3-bromo-10-cloro-6-(hidróxi-piridin-3-il-metil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
10. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,onde X é -CH2- e R2 é -C(0)NH-(CH2)n-cicloalquila ou -C(0)NH-(CH2)n-anelheterocíclico aromático ou não-aromático, que contém 1 a 3 heteroátomos,selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S.
11. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 10, compostos estes que são:3-bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina,3-bromo-10-cloro-6-[(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-cloro-6-{[(Piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-metil}-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina ou3-bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-carbamoil)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
12. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X é -CH2- e R2 é -C(O)NH-(CH2)nOH.
13. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 12,cujo composto é 3-bromo-10-cloro-6-[(2-hidróxi-etilcarbamoil)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazol[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
14. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde X é -CH2- e R2 é arila não-substituída ou substituída com alcóxi inferi-or.
15. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 14,cujo composto 3-Bromo-6-(2-metóxi-benzil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5-d] [1,4]benzodiazepina.
16. Processo para a preparação de compostos de fórmula I co-mo definidos na reivindicação 1, cujo processo compreendea) reagir um composto de fórmulacom trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre para dar um composto defórmula<formula>formula see original document page 204</formula>em que R11 R1', R2 e X são como descritos acima, e R3 é C(0)0-alquila infe-rior, oub) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 204</formula>com um composto de fórmulaR1-ZnCl III ou R1-H IIIA na presença de Pd(O) para dar um com-posto de fórmula<formula>formula see original document page 204</formula>em que R21 R3 e X são como descritos acima, e R é hidróxi, alquila inferior,alquinila inferior, halogênio, alcóxi inferior, cicloalquila, ou alquila ou alcóxiinferior, substituído com halogênio ouc) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 205</formula>com um composto de fórmula<formula>formula see original document page 205</formula>para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 205</formula>em que R1, R1, R2 e R3 são como descritos acima, e X é -CH2-, -CH(CH3)-,-CH2O- -CRR'- oud) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 205</formula>na presença de NaCN para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 206</formula>em que R1, R1 e R3 são como descritos acima, oue) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 206</formula>com um composto de fórmula NaCIÜ2 para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 206</formula>em que R1j R1 e R3 são como descritos acima, ouf) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 206</formula>com um reagente de Grignard correspondente para dar um composto defórmula<formula>formula see original document page 207</formula>em que R11 R1' e R3 são como descritos acima e R' é cicloalquila, alquila in-ferior, alquila inferior substituída com halogênio, fenila ou piridinila oug) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 207</formula>com uma amina correspondente para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 207</formula>em que R11 Rr e R3 são como descritos acima e R2 é -NH-C(O)H1 -N(CH3)-C(O)H1 -NH-C(0)-alquila inferior, -NH-C(0)-cicloalquila, -NH-C(0)-0-alquilainferior, -NH-C(0)-N-dialquila inferior, -NH-C(0)-CH2-0-alquila inferior, -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)n-CicIoaIquiIa1 -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que contém 1 a 3 heteroá-tomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S1 ou é -NH-(CH2)nOH; ouh) reagir um composto de fórmulacom uma amina correspondente para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 208</formula>em que R11 R1 e R3 são como descritos acima, e R2' é -CH2)n-cicloalquila,-(CH2)n-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que contém 1 a 3heteroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S1 ou é-(CH2)nOH1 oui) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 208</formula>com hidroxilamina e anidrido acético para dar um composto de fórmula<formula>formula see original document page 208</formula>em que R1, R1 e R3 são como descritos acima, ouj) reagir um composto de fórmula<formula>formula see original document page 209</formula>com uma amina correspondente para dar um composto de fórmulaem que R11 R1 e R3 são como descritos acima e R2 é -NH-C(O)H ou -N(CH3)-C(O)H1 -NH-C(0)-alquila inferior, -NH-C(0)-cicloalquila, -NH-C(O)-O-alquila inferior, -NH-C(0)-N-dialquila inferior, -NH-C(0)-CH2-0-alquila inferiorou -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)n-CicIoaIquiia, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anel heterocíclico aromático ou não-aromático, que contém 1 a 3 he-teroátomos, selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S, ou é -NH-(CH2)nOH;e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um salfarmaceuticamente aceitável.
17. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,sempre que preparado por um processo como definido na reivindicação 16ou por um método equivalente.
18. Medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula Ide acordo com a reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitá-veis.
19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18 para o tra-tamento de doenças associadas à subunidade GABA A a5 selecionadas deintensificadores cognitivos ou distúrbios cognitivos.
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 19 para o tra-tamento de mal de Alzheimer.
21. Uso de um composto de fórmula I como definido na reivindi-cação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de inten-sificadores cognitivos ou de distúrbios cognitivos.
22. Uso de um composto de fórmula I como definido na reivindi-cação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de malde Alzheimer.
23. Invenção como descrita acima.
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