ES2348356T3 - Derivados de imidazo-benzodiazepina. - Google Patents

Abstract

Derivados sustituidos de imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: R1/R1' son, de manera mutuamente independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior o alcoxi, sustituidos con halógeno, X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2O-, -CRR'- o -C(O)-, R2 es -(CH2)n-O-alquilo inferior, halógeno, -NHCH3, N(CH3)C(O)-cicloalquilo, -N(CH3)C(O)-alquilo inferior, N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O)CH3, -CF3, cicloalquilo, hidroxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3, -CH(OH)-alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con alcoxi nferior, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden 20 encontrarse no sustituidos o encontrarse sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, =O, CF3, CN, C(O)O-alqilo inferior, bencilo, fenilo, -CH2O-alquilo inferior, CHO o 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,525 a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetil, o es C(O)-O-alquilo inferior, -C(O)NH-(CH2)n-cicloalquilo, C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -C(O)NH-(CH2)nOH, C(O)-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, o es -NH-C(O)H o -N(CH3)-C(O)H, -NHC(O)-alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-Oalquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)CH2-O-alquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)ncicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -NH-(CH2)nOH, o X-R2 es alquilo inferior con la excepción de metilo, o es cicloalquilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior o hidroxi, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -CHRR', R es hidroxi, y R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo, R3 es hidrógeno, halógeno, C(O)O-alquilo inferior, CH2OH CHO, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno, n es 0, 1 ó 2, en la que arilo se refiere a un grupo fenilo, bencilo o naftilo, y ; en la que alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, y en la que alcoxi inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono que se encuentra unido mediante un grupo de oxígeno, y en la que alquinilo inferior se refiere a un grupo de carbonos de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 7 átomos de carbono, en la que por lo menos un enlace es un triple enlace, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

5 

La presente invención se refiere a derivados de

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

de

la fórmula siguiente:

imagen1

en la que:

10 R1/R1' son, de manera mutuamente independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo o alcoxi inferior, sustituidos con halógeno,

15 X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2O-, -CRR'- o -C(O)-, R2 es -(CH2)n-O-alquilo inferior, halógeno, -NHCH3, N(CH3)C(O)-cicloalquilo, -N(CH3)C(O)-alquilo inferior, -N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O)CH3, -CF3, cicloalquilo, hidroxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3,

20  CH(OH)-alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con alcoxi inferior, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en

25  el que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes

-2 –

seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, =O, CF3, CN, C(O)O-alquilo inferior, bencilo, fenilo, -CH2O-alquilo inferior, CHO o 3-bromo-10cloro-9H-imidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetilo, o es -C(O)-Oalquilo inferior, -C(O)-NH-(CH2)n-cicloalquilo, C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -C(O)NH-(CH2)nOH, -C(O)-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, o es -NH-C(O)H o -N(CH3)C(O)H, -NH-C(O)-alquilo inferior, -NH-C(O)cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NHC(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-O-alquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)ncicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -NH(CH2)nOH o X-R2 es alquilo inferior, con la excepción de que metilo, o es cicloalquilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior o hidroxi, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3

-3 –

heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que

consiste de N, O o S, o es -CHRR',

R

es hidroxi, y

R'

es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo

inferior

sustituido con halógeno, fenilo o

pridinilo,

R3

es hidrógeno, halógeno, C(O)O-alquilo inferior,

CH2OH, CHO, alquilo

inferior o alquilo inferior

sustituido con halógeno,

n

es 0, 1 ó 2,

y con sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado que dicha clase de compuestos muestra una elevada afinidad y selectividad para los sitios de unión del receptor GABA-A α5, y podría resultar útil como potenciador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer.

A partir de la patente WO nº 02/94834 se conocen moduladores del receptor GABA-A α5 relacionados.

Los receptores para el neurotransmisor inhibidor principal, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) los receptores GABA-A, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos activados por ligando, y (2) los receptores GABA-B, que son miembros de la familia de receptores ligados a proteína G. El complejo de receptor GABA-A, que es un polímero proteico heteropentamérico unido a membrana está compuesto principalmente de subunidades α, β y γ.

-4 –

En la actualidad, se ha clonado y secuenciado un total de 21 subunidades del receptor GABA-A. Resultan necesarios tres tipos de subunidad (α,β y γ) para la construcción de receptores recombinantes de GABA-A que imiten estrechamente las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores nativos de GABA-A obtenidos a partir de células cerebrales de mamífero. Existe evidencia fuerte de que el sitio de unión de benzodiazepina se encuentra entre las subunidades α y γ. De entre los receptores recombinantes GABA-A, α1β2γ2 imita muchos efectos de los subtipos de BzR de tipo I clásico, mientras que los canales iónicos α2β2γ2, α2β2γ2 y α2β2γ2 se denominan BzRs de tipo II.

McNamara y Skelton, Psychobiology 21:101-108, han demostrado que el agonista inverso de receptor de benzodiazepina β-CCM mejora el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, β-CCM y otros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, impidiendo su utilización como agentes potenciadores de la cognición en el ser humano. Además, estos compuestos son no selectivos dentro de las subunidades de receptor GABA-A, mientras que un agonista inverso parcial o total de receptor GABA-A α5 que se encuentra relativamente libre de actividad en sitios de unión de GABA-A α1 y/o α2 y/o α3 puede utilizare para proporcionar un medicamento que resulta útil para incrementar la cognición con una actividad proconvulsiva reducida o nula. También resulta posible utilizar agonistas

inversos de GABA-A α5 que no se encuentren libres de

-5 –

actividad en los sitios de unión de receptor GABA-A α1 y/o α2 y/o α3, pero que son funcionalmente selectivos para las subunidades que contienen α5. Sin embargo, resultan preferentes los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades GABA-A α5 y que se encuentran relativamente libres de sitios de unión a receptor GABA-A α1, α2 y α3.

Son objetivos de la presente invención los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos anteriormente mencionados, los medicamentos que los contienen y su preparación, así como la utilización de los compuestos anteriormente mencionados en el control o la prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y trastornos del tipo al que se ha hecho referencia anteriormente, o en la preparación de los medicamentos correspondientes.

La indicación más preferente según la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.

Las definiciones siguientes de los términos y expresiones generales utilizados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos y expresiones en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene entre 1 y 7, preferentemente entre 1 y 4, átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo y similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la

expresión "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquilo de

-6 –

cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7, preferentemente entre 1 y 4, átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo y similares, tal como se ha indicado anteriormente y

5 que se encuentra unido mediante un grupo de oxígeno.

La expresión "alquinilo inferior" se refiere a un grupo de carbonos de cadena lineal o ramificada, que contiene entre 2 y 7, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono, y en el que por lo menos un enlace es un enlace triple.

10 El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo cíclico, que presenta entre 3 y 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo o

15 ciclohexilo. La expresión "un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, que comprende los grupos siguientes:

20 De naturaleza aromática

imagen1

-7 –

imagen1

De naturaleza no aromática

imagen2

La expresión "alquilo inferior o alcoxi sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo o alcoxi tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un átomo de halógeno. Son

10  ejemplos de grupos preferentes, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CF2H, CH2CF3, CF2CH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF2H, OCH2CF3 o OCHF2CH3.

El término "arilo" se refiere a un anillo de carbonos insaturado, por ejemplo grupo fenilo, bencilo o naftilo. Los 15 grupos preferentes son fenilo o bencilo.

La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido

20  cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido

-8 –

acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.

Son ejemplos preferentes de compuestos, que presentan una actividad de unión (Ki) inferior a 1 µM y son selectivos para las subunidades GABA-A α5 y se encuentran relativamente libres de actividad en los sitios de unión de receptor GABAA α1, α2 y α3.

Los compuestos preferentes de fórmula I son aquellos en los que X es -CH2 y R2 es -(CH2)nO-alquilo inferior, por ejemplo los compuestos siguientes:

3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo, o

3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo.

Resultan adicionalmente preferentes los compuestos en los que X es -CH2-y R2 es un anillo heterocíclico aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, =O, CF3, C(O)Oalquilo inferior, bencilo, fenilo, CH2O-alquilo inferior o CHO, por ejemplo los compuestos siguientes:

3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9H

imidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

-9 –

3,10-dicloro-6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-pirazol-2-ilmetil-9H-imidazol[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-benzotriazol-2-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-benzotriazol-1-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-indazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-metil-6-(piridín-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(2-metil-piridín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

-10 –

10-metil-6-(piridín-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

10-metil-6-(piridín-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

6-(imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-metil-6-(6-oxo-6H-piridazín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-cloro-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, o

10-metil-6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

Los compuestos preferentes de fórmula I son además aquellos en los que X es -CH2-y R2 es un anillo heterocíclico no aromático que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, =O, CF3, C(O)O-alquilo inferior, bencilo, fenilo, CH2O-alquilo inferior o CHO, por ejemplo los compuestos siguientes:

3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

-11 –

3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(5-metoximetil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(3-metil-2-oxo-imidazolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-imidazolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2,4-dioxo-tiazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2,5-dioxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-tiazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-((5S)-5-metil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, o

3,10-dicloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

Resultan adicionalmente preferentes los compuestos en los que X-R2 es -CHRR' en el caso de que R sea hidroxi y R' sea cicloalquilo, alquilo inferior, fenilo o piridinilo, por ejemplo los compuestos siguientes:

3-bromo-10-cloro-6-(hidroxifeniletil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, o

3-bromo-10-cloro-6-(hidroxipiridín-3-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

-12 –

Resultan adicionalmente preferentes los compuestos en los que X es -CH2-y R2 es -C(O)-NH-(CH2)n-cicloalquilo o C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contienen entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, por ejemplo los compuestos siguientes:

3-bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-[(tetrahidro-pirán-4-ilcarbamoil)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

3-bromo-10-cloro-6-{[(piridín-3-ilmetil)-carbamoil]metil}-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, o

3-bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-carbamoil)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina.

Resultan adicionalmente preferentes los compuestos en los que X es -CH2-y R2 es -C(O)NH-(CH2)nOH, por ejemplo el compuesto siguiente: 3-bromo-10-cloro-6-[(2-hidroxietilcarbamoil)-metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[1,5d][1,4]benzodiazepna.

Resultan adicionalmente preferentes los compuestos en los que X es -CH2-y R2 es arilo no sustituido o sustituido con alcoxi inferior, por ejemplo el compuesto siguiente: 3bromo-6-(2-metoxi-bencil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

Los presentes compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse

-13 –

mediante métodos conocidos de la técnica, por ejemplo mediante procedimientos descritos posteriormente, comprendiendo dichos procedimientos:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

imagen1

con trifluororuo de [bis(2-metoxietil)amino]azufre, formando un compuesto de fórmula:

imagen1

en la que R1, R1', R2 y X son tal como se ha indicado 10 anteriormente, y R3 es C(O)O-alquilo inferior,

o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

imagen1

con un compuesto de fórmula:

R1-ZNCl III o R1-H IIIA en presencia de Pd(0), formando un compuesto de fórmula:

-14 –

imagen1

en la que R2, R3 y X son tal como se ha indicado anteriormente, y R1 es hidroxi, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior o alcoxi, sustituidos con halógeno o:

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

imagen1

con un compuesto de fórmula:

imagen1

formando un compuesto de fórmula:

imagen1

en la que R1, R1', R2 y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, y X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2O--CRR'- o

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

-15 –

imagen1

en presencia de NaCN, formando un compuesto de fórmula:

imagen1

R1'

5 en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, o e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

imagen1

con un compuesto de fórmula NaClO2, formando un compuesto de fórmula:

imagen1

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, o

f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

-16 –

imagen1

con un reactivo de Grignard correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

imagen1

R1'

5 en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, y R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo, o g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

imagen1

con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

imagen1

-17 –

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente y R2 es -NH-C(O)H, -N(CH3)-C(O)H, -NH-C(O)alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-O5 alquilo inferior, -NH-C-(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)n-cicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático

o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -NH-(CH2)nOH,

10  o h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

imagen1

con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

imagen1

15 

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, y R2' es -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que

20 consiste de N, O o S, o es -(CH2)nOH, o i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: con hidroxilamina y anhídrido acético, formando un compuesto de fórmula:

imagen3

imagen1

5 o

imagen1

R1'

en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado

anteriormente, o

j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

-19 –

imagen1

con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

imagen1

R1'

5 en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente y R2 es -NH-C(O)H o -N(CH3)-C(O)H, -NH-C(O)alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-Oalquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)n-cicloalquilo,

10 -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático

o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -NH-(CH2)nOH,

y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en

15 una sal farmacéuticamente aceptable. Los esquemas siguientes (esquemas 1 a 11) describen los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I en mayor detalle. Los materiales de partida son compuestos conocidos o pueden prepararse según los métodos conocidos de

20 la técnica.

imagen4

en el que R1, R1' y R2 y X son tal como se ha indicado anteriormente. Según el Esquema 1, es conocido un compuesto

5  intermediario correspondiente de fórmula XII (patente EP nº 519.307) y puede prepararse mediante métodos, conocidos de la técnica, por ejemplo de la manera siguiente:

se disuelve en dioxano un compuesto correspondiente de fórmula VIII, un derivado ácido 2-aminobenzoico R110 sustituido y cloroacetonitrilo y se introduce un flujo débil de HCl seco a una temperatura de entre 5ºC y 15ºC durante un peryodo de varias horas. Tras añadir más cloroacetonitrilo, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante varias horas. El compuesto de fórmula IX obtenido se purifica de 15 manera convencional y se disuelve en cloroformo en presencia de N,N-dimetil-p-toluidina. Se añade cloruro de óxido fosforoso y la solución se caliente. El compuesto de fórmula X obtenido se purifica mediante métodos conocidos y se calienta con un compuesto de fórmula V, una acilhidrazida,

20 en tolueno durante varias horas, proporcionando un compuesto

-21 –

de fórmula XI. Finalmente, se obtiene un compuesto de fórmula XII mediante disolución de un compuesto de fórmula XI en dioxano y el tratamiento con hidróxido sódico acuoso de manera que la temperatura de reacción se encuentre entre

5  10ºC y 15ºC. El tratamiento final convencional y la purificación proporcionan un intermediario correspondiente de fórmula XII.

imagen1

y R1, R1' y R2 y X son tal como se ha indicado anteriormente.

10 Según el esquema 2, puede prepararse alternativamente un compuesto intermediario correspondiente de fórmula XII de la manera siguiente:

se calienta un compuesto correspondiente de fórmula XIII, un 2-aminobenzonitrilo R1-sustituido, con cloroformato 15 de etilo, obteniendo un éster de ácido carbámico de fórmula XIV, que se trata con un compuesto de fórmula V, una acilhidrazida, en 1-metil-2-pirrolidona a 160ºC bajo eliminación de etanol. El tratamiento final convencional

-22 –

proporciona una urea de fórmula XV que se calienta con hidróxido sódico acuosa en etilenglicol para obtener un compuesto de fórmula XVI. El tratamiento de un compuesto de fórmula XVI con cloruro de cloroacetilo en ácido acético 5 proporciona una amida de fórmula XVII, que se trata con hidróxido sódico acuoso en dioxano a temperatura ambiente para obtener el intermediario de fórmula XII. Alternativamente, un compuesto de fórmula XVI puede transformarse directamente en un compuesto de fórmula XII 10 mediante disolución de un compuesto de fórmula XVII en dioxano y piridina y añadiendo gota a gota cloruro de cloroacetilo a una temperatura de entre 10ºC y 15ºC. Tras agitar durante un peryodo de tiempo corte, se añade hidróxido sódico acuoso y la mezcla de reacción se agita 15 durante varias horas a temperatura ambiente, obteniendo el

compuesto de fórmula XII.

imagen1

R1 R1' R2

y , y y X son tal como se ha indicado anteriormente.

Según el Esquema 3, se trata un compuesto de fórmula XII con un agente de activación en presencia de base a temperatura elevada, por ejemplo cloruro de óxido fosforoso en tolueno o cloroformo en presencia de N,N-dimetil-ptoluidina, para obtener un compuesto de fórmula XVIII que se

-23 –

aísla de manera convencional o se utiliza directamente en la etapa de reacción siguiente. Finalmente, se obtiene un compuesto de fórmula XIX mediante la reacción de XVIII con una mezcla de una solución fría de diisopropilamida de litio

o hexametildisilazida de litio en THF y etiléster de ácido (E)-(dimetilaminometilenamino) o con una mezcla de una solución fría de isocianoacetato de etilo en THF y tercbutóxido de potasio o hidruro sódico.

Esquema 4

imagen5

R1'

y R1, y R2 y X son tal como se ha indicado anteriormente, y R3 es C-(O)O-alquilo inferior. Según el Esquema 4, se calienta un compuesto de fórmula XIX con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de litio o similar,

15  en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano o similar, para obtener un alcohol de fórmula XX que se oxida mediante tratamiento con óxido de manganeso (IV) en diclorometano a temperatura ambiente para obtener un

-24 –

aldehído de fórmula general II. Este aldehído (II) se trata con trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre con o sin diclorometano como solvente a temperatura ambiente o elevada para obtener un compuesto de fórmula I-1.

imagen2

R1 R1' R2

y , y y X son tal como se ha indicado anteriormente. Según el Esquema 5, se hidroliza un compuesto de fórmula XIX formando el ácido carboxílico correspondiente,

10  por ejemplo mediante tratamiento con hidróxido sódico en etanol a temperatura elevada, que se descarboxila formando un compuesto de fórmula I-15 mediante agitación en un solvente apropiado, por ejemplo dietilenglicol dibutildietiléter, a temperatura elevada, por ejemplo a 200ºC o

15  similar, durante cierto tiempo. Finalmente, puede obtenerse un compuesto cloro-sustituido de fórmula I-16 mediante reacción con un reactivo de cloración apropiado, por ejemplo N-clorosuccinimida o similar, en un solvente apropiado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o diclorometano o similar, a

20  temperatura ambiente o elevada.

imagen6

en el que R1/R1' son alquilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior o alcoxi, sustituidos con halógeno, y R2 y R3 y X son tal como se ha

5 indicado anteriormente.

Según el Esquema 6, puede obtenerse un compuesto de fórmula 1-3 (I-3-1) a partir del compuesto yodo-sustituido correspondiente de fórmula 1-2 (I-2-1) mediante tratamiento con un halogenuro de alquil/cicloalquil-zinc, por ejemplo

10  cloruro de ciclopropil-zinc, o un reactivo dialquil/cicloalquil-zinc, por ejemplo dietil-zinc, bajo catálisis con paladio(0) en un solvente adecuado, por ejemplo THF, a temperatura elevada o mediante tratamiento con un alquino apropiado, por ejemplo

15  trimetilsililacetileno, bajo catálisis con paladio(0) y cobre(I) en un solvente adecuado, por ejemplo THF, a temperatura elevada.

imagen7

R1'

en el que R1, y R2 son tal como se ha indicado anteriormente, R3 es alquilo inferior y X es -CH2- o -CRR'-. Según el Esquema 7, también puede prepararse un 5 compuesto de fórmula 1-4 de la manera siguiente:

tratamiento de un 2-fluorobenzonitrilo apropiadamente sustituido de fórmula XXI con 4-alquilimidazol conduce al intermediario XXII correspondiente. Preferentemente la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, tal como

10  DMSO, a temperatura ambiente en presencia de una base, tal como carbonato de álcali. A continuación, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula XXII con sal de Eschenmoser en un solvente inerte, tal como DMF, proporcionando un imidazol dimetilaminometil-sustituido de

15  fórmula XXIII. La reacción de una solución de un compuesto de fórmula XXIII en un solvente apropiado como cloruro de metileno con un agente metilante, tal como yoduro de metilo, conduce a una sal de amonio cuaternario de fórmula IV, que puede precipitar de la mezcla de reacción. Finalmente, el

20  tratamiento de un compuesto de fórmula IV con una hidrazida opcionalmente sustituida de fórmula V en un solvente inerte,

-27 –

tal como DMF, a temperatura elevada conduce a un compuesto de fórmula I-4, que puede aislarse mediante cristalización a partir de un solvente adecuado, por ejemplo metanol.

Esquema 8

imagen2

R1'

en el que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente. Según el Esquema 8, puede calentarse un compuesto de fórmula I-15 en ácido hidrobrómico para obtener el compuesto

10  desmetilado de fórmula I-16 y el compuesto de bromo correspondiente de fórmula I-5. Puede obtenerse un compuesto ciano de fórmula 1-6 mediante tratamiento de I-5 con un reactivo cianuro apropiado, por ejemplo cianuro sódico o cianuro potásico o similar, en un solvente adecuado, por

15  ejemplo DMSO o similar, a temperatura elevada.

imagen8

R1'

en el que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo y R2'

5  es -C(O)H, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquilo, C(O)-O-alquilo inferior, -C(O)-CH2-O-alquilo inferior, (CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)nS(O)2CH3, -(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que

10 consiste de N, O o S o -(CH2)nOH. Según el Esquema 9, el compuesto hidroxi de fórmula I16 puede oxidarse formando un aldehído de fórmula VI con un agente oxidante apropiado, por ejemplo óxido de manganeso

(IV) o similar, en un solvente adecuado, por ejemplo

15  diclorometano o similar, a temperatura ambiente o elevada. El aldehído de fórmula VI puede tratarse con reactivos de Grignard u otros nucleófilos de carbono adecuados, obteniendo alcoholes secundarios de fórmula I-8 u oxidarse adicionalmente en los ácidos correspondientes de fórmula I

-29 –

7, por ejemplo mediante la utilización de clorito sódico como el agente oxidante, que después pueden transformarse, tras la activación apropiada del ácido, en las amidas correspondientes de fórmula I-9.

Esquema 10

imagen1

R1'

en el que R1, y R3 son tal como se ha indicado R2'

anteriormente, y es -C(O)H, -C(O)-alquilo inferior, C(O)-cicloalquilo, -C(O)-O-alquilo inferior, -C(O)-CH2-Oalquilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)nS(O)CH3, (CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O y S o -(CH2)nOH.

Según el Esquema 10, partiendo del compuesto ciano de fórmula 1-6, puede obtenerse el compuesto carboximetilo de fórmula VII mediante hidrólisis con hidróxido sólido o similar en un solvente adecuado, por ejemplo dioxano o

similar, a temperatura elevada, que después puede

-30 –

transformarse, tras la activación apropiada del ácido, en las amidas correspondientes de fórmula I-10. Las diferentes [1,2,4]-oxadiazolas y [1,3,4]-oxadiazolas I-11, I-12 e I-13 pueden obtenerse mediante transformación de I-6 con 5 hidroxilamina, seguido de anhídrido acético en un solvente adecuado a temperatura elevada, conduciendo a I-11, o mediante reacción del ácido carboxílico VII con hidrazida de ácido acético y un agente deshidratante, por ejemplo oxicloruro fosforoso o 2-cloro-1,310 dimetilimidazolidiniohexafluorofosfato o similar, en un solvente adecuado, por ejemplo diclorometano o similar, a temperatura ambiente o elevada (proporcionando I-12) o mediante tratamiento de ácido carboxílico VII con un agente de activación apropiado, por ejemplo 1,1'-carbonil

15  diimidazol o cloruro de oxalilo o similar, seguido de Nhidroxi-acetamidina en un solvente adecuado a temperatura elevada (proporcionando I-13).

imagen1

Según el Esquema 11, pueden obtenerse compuestos amino

20  de fórmula 1-14 mediante tratamiento del compuesto de bromo I-5 con una amina apropiada o amida desprotonada en un solvente adecuado o sin ningún solvente a temperatura ambiente o elevada.

-31 –

Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos presentan valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores GABA-A que contienen la subunidad α5 y que por lo tanto resultan útiles en el caso de que se requiera mejorar la cognición.

Se investigaron los compuestos según el ensayo proporcionado a continuación. Preparación de membranas y ensayo de unión

Se midió la afinidad de compuestos para subtipos de receptor GABA-A mediante la competición para la unión de [3H]flumazenilo (85 Ci/mmol, Roche) a células HEK293 que expresaban receptores de rata (transfectados establemente) o humanos (transfectados transitoriamente) de composición α1β3γ2, α1β3γ2, α1β3γ2 y α1β3γ2.

Se suspendieron los pellets celulares en tampón Krebs-Tris (KCl 4,8 mM, CaCl2 1,2 mM, MgCl2 1,2 mM, NaCl 120 mM, Tris 15 mM; pH 7,5; tampón de ensayo de unión), se homogeneizaron utilizando un Polytron durante aproximadamente 20 segundos sobre hielo y se centrifugaron durante 60 minutos a 4ºC (50.000xg; Sorvall, rotor: SM24=20.000 rpm). Los pellets celulares se resuspendieron en tampón Krebs-Tris y se homogeneizaron con un Polytron durante aproximadamente 15 segundos sobre hielo. Se midieron las proteínas (método de Bradford, Bio-Rad) y se prepararon alícuotas de 1 ml y se almacenaron a -80ºC.

Se llevaron a cabo ensayos de unión de ligando

radioactivo en un volumen de 200 µl (placas de 96 pocillos)

-32 –

que contenían 100 µl de membranas celulares, [3H]flumazenilo a una concentración de 1 nM para las subunidades α1, α2 y α3 y 0,5 nM para las subunidades α5 y el compuesto de ensayo en el intervalo de entre 10-10 y 3x10-6 M. Se definió la unión 5 no específica con diazepam 10-5 M y típicamente representaba menos de 5% de la unión total. Los ensayos se incubaron hasta el equilibrio durante 1 hora a 4ºC y se recolectaron sobre unifiltros GF/C (Packard) mediante filtración utilizando un recolector Packard y se lavaron con tampón de

10  lavado helado (Tris 50 mM, pH 7,5). Tras el secado, se detectó la radioactividad retenida en los filtros mediante recuento de centelleo líquido. Se calcularon los valores de Ki utilizando Excel-Fit (Microsoft) y son medias de dos terminaciones.

15 Se sometieron a ensayo los compuestos de los ejemplos adjuntos en el ensayo anteriormente descrito, y se encontró que la totalidad presentaba un valor de Ki para el desplazamiento de [3H]flumazenilo respecto de las subunidades α5 del receptor GABA-A de rata de 1 µM o

20 inferior. En una realización preferente, los compuestos de la invención son de unión selectiva para la subunidad α5 respecto a las subunidades α1, α2 y α3. En la tabla a continuación se muestran los datos de actividad de algunos compuestos preferentes:

Ejemplo nº

Ki[nM]h α5 Ki[nM]h α1

4

0,3 8,5

10

0,4 63,3

11

0,5 48,3

12

0,8 51,8

13

0,9 30,7

21

1,0 133,3

22

0,4 53,0

-

33 –

26

1,0 111,2

38

0,4 6,9

49

0,9 113,9

50

1,0 85,7

54

0,9 34,6

58

0,7 69,4

61

0,6 91,7

62

0,7 88,4

63

0,8 64,7

64

0,5 68,8

65

1,0 149,5

72

0,7 98,2

83

1,0 113,2

122

0,5 150,5

123

0,6 188,1

124

1,0 219,3

162

1,0 151,6

168

1,0 63,4

183

0,6 279,4

185

0,9 247,9

191

1,0 265,9

236

0,8 496,4

261

0,7 26,6

265

0,62 39,3

267

0,25 20,45

275

0,6 33,6

300

0,7 62,1

301

0,7 50,5

309

0,5 55,2

310

0,7 69,7

312

0,5 60,0

314

0,7 32,3

316

0,9 116,0

330

0,7 134,1

349

0,9 469,2

364

1,0 133,8

378

0,6 42,1

380

1,0 56,6

Los compuestos de fórmula I, así como las sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de

-34 –

tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección.

Los compuestos de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, etc., como dichos excipientes, por ejemplo para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.

Son excipientes adecuados para la preparación de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Son excipientes adecuados para soluciones de inyección, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.

Son excipientes adecuados para supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden

contenerse conservantes, solubilizantes, estabilizadores,

-35 –

agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias

5 terapéuticamente valiosas.

La dosis puede variar dentro de límites amplios y, evidentemente, se ajusta a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, debería resulta apropiada una dosis

10 diaria de entre aproximadamente 10 y 1.000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, aunque el límite superior anteriormente indicado también puede excederse en caso necesario. Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención

15 sin limitarla. Todas las temperaturas e proporcionan en grados Celsius. Ejemplo A Se prepararon tabletas de la composición siguiente, de la manera habitual: mg/tableta Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso de la tableta 100

20 

Ejemplo B

Se prepararon cápsulas de la composición siguiente:

mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5

-36 –

Peso del relleno de cápsula 200

La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz en primer lugar se mezclaron en un mezclador y después en una máquina trituradora. La mezcla se devolvió al mezclador y se

5  añadió talco a la misma y se mezcló uniformemente. Se rellenaron cápsulas de gelatina dura con la mezcla utilizando una máquina. Ejemplo C

Se prepararon supositorios de la composición siguiente: mg/supos. Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1.285 Total 1.300

10 La masa del supositorio se fundió en un recipiente de vidrio o acero, se mezcló uniformemente y se enfrió a 45ºC. A continuación, se añadió a dicha masa la sustancia activa en forma de polvos finos y se agitó hasta la dispersión

15 completa. Se vertió la mezcla en moldes para supositorio de tamaño adecuado, se dejó que se enfriase, después se extrajeron los supositorios de los moldes y se empaquetaron individualmente en papel de cera o lámina metálica. Los ejemplos siguientes se proporcionan a título de

20  ilustración de la invención. No deben considerarse limitativos del alcance de la invención, sino meramente como representativos de la misma. Ejemplo 1 3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5

25  d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo

-37 –

a) 9-cloro-2-ciclopropil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5

c]quinazolín-5-ona

A

una solución de etiléster de ácido (4-cloro-2

cianofenil)-carbámico

(5,00 g, 22,3 mmoles) en N

metilpirrolidona

(25 ml) se añadió hidrazida de ácido

ciclopropilcarboxi (2,23 g, 22,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 160ºC durante 6 horas bajo un barrido suave de nitrógeno. Tras enfriar a una temperatura inferior a 100ºC y añadir agua (50 ml), la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua (30 ml) y 2-propanol (20 ml). El secado al vacío (75ºC) proporcionó el compuesto del título (5,22 g, 90%) en forma de un sólido amarillo pálido. MS: m/e=259,1 [M-H]-. b) 4-Cloro-2-(5-ciclopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenilamina

A una suspensión bien agitada de 9-cloro-2-ciclopropil6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolín-5-ona (5,20 g, 19,9 mmoles) en etilenglicol (40 ml) que se calentó a 100ºC se añadió hidróxido sódico acuoso (10 N, 4 ml, 39,9 mmoles). Se calentó la suspensión bajo reflujo durante 18 horas. Tras enfriar, se añadió agua (25 ml) a la suspensión resultante y se ajustó el pH a un valor entre 6 y 7 mediante la adición de ácido acético glacial (evolución del CO2). Se agitó la suspensión durante 30 minutos. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua (3x 15 ml). El secado (HV) proporcionó el compuesto del título (4,05 g, 86%) en forma de un sólido marrón pálido. MS: m/e=235,0 [M+H]+.

-38 –

c) 9-Cloro-2-ciclopropil-6H-1,3,3a,6-tetraazabenzo[e]azulén-5-ona

Se enfrió a 10ºC una suspensión de 4-cloro-2-(5ciclopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina (3,95 g, 16,8 mmoles) en dioxano (120 ml) y piridina (1,5 ml). A continuación, se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos una solución de cloruro de cloroacetilo (1,54 ml, 19,3 mmoles) en éter dietílico (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y después se trató dentro de los 10 minutos posteriores con hidróxido sódico acuoso (2 N, 20,2 ml, 40,4 mmoles). La mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de HCl acuoso (1 N, 2,5 ml), se evaporó la mezcla resultante. Se agitó el residuo durante 45 minutos en agua (100 ml) y acetato de etilo (5 ml). Los cristales resultantes se separaron mediante filtración y se lavaron con agua. El secado al vacío y la trituración con acetato de etilo proporcionaron el compuesto del título (3,02 g, 65%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=275,0 [M+H]+. d) 3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo

A una suspensión de 9-cloro-2-ciclopropil-6H-1,3,3a,6tetraaza-benzo[e]azulén-5-ona (2,92 g, 10,6 mmoles) en cloroformo (70 ml, filtrado sobre alox básico) se añadió 4N,N-trimetilanilina (3,82 ml, 26,6 mmoles) y oxicloruro fosforoso (1,46 ml, 15,9 mmoles). La mezcla de reacción se

agitó durante 26 horas bajo reflujo, se enfrió a temperatura

-39 –

ambiente y se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso (1 N, 200 ml). Tras 1 hora de agitación, se separó la capa orgánica y se lavó la capa acuosa con cloroformo (40 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. A una solución de isocianoacetato de etilo (1,17 ml, 10,6 mmoles) en THF (30 ml) se añadió terc-butilato de potasio (1,19 g, 10,6 mmoles) a -50ºC. La suspensión resultante se dejó bajo agitación durante 1 hora bajo calentamiento hasta -5ºC. A continuación se enfrió a 65ºC y la solución preparada a partir de lo anterior se añadió gota a gota durante 10 minutos. Se extrajo el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas bajo calentamiento hasta la temperatura ambiente. Tras la adición de ácido acético (0,45 ml), la mezcla se agitó durante 15 minutos, se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso (al 5%, 200 ml) y acetato de etilo (10 ml) y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml). La evaporación y trituración en hidrogenocarbonato sódico acuoso (saturado) y heptano proporcionó el compuesto del título (3,15 g, 80%), que se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido. MS: m/e=370,1 [M+H]+. Ejemplo 2 3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina a) Ácido 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxílico

A una suspensión de 3-cloro-6-ciclopropil-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10

-40 –

carboxilato de etilo (2,00 g, 5,41 mmoles) en etanol (30 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso (1 N, 25 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 45 minutos. Tras enfriar, la mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en agua (50 ml) y después se acidificó con HCl acuoso (1 N, ~26 ml) hasta pH=1 a 2 y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La filtración, el lavado con agua (10 ml) y el secado proporcionó el compuesto del título (1,80 g, 98%) en forma de un sólido marrón pálido. MS: m/e=342,0 [M+H]+. b) 3-Cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se disolvió ácido 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxílico (1,00 g, 2,93 mmoles) en dietilenglicol dibutiléter (10 ml) y se agitó durante 62 horas a 200ºC bajo argón. Tras enfriar, se añadió heptano (50 ml) y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La filtración, el lavado con heptano (10 ml), el secado sobre sulfato sódico y la purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo=50:50 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (526 mg, 60%), que se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido. MS: m/e=298,1 [M+H]+. Ejemplo 3 3,10-Dicloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 3-cloro-6-ciclopropil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (223 mg, 0,75 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió 1,3-dicloro-5,5

dimetilhidantoína (81 mg, 0,41 mmoles) y la mezcla de

-41 –

reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso (40 ml) y agua (20 ml). Tras secar sobre sulfato sódico, la purificación del residuo mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo=100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (210 mg, 84%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=332,1 [M+H]+. Ejemplo 4 3-Cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo a) 9-cloro-2-metoximetil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5d]quinazolín-5-ona

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 1a), el etiléster de ácido (4-cloro-2-ciano-fenil)-carbámico (71,0 g, 316 mmoles) utilizando hidrazida de ácido metoximetilcarboxílico en lugar de hidrazida de ácido ciclopropanocarboxílico, se convirtió en el compuesto del título (73,9 g, 88%), que se obtuvo en forma de un sólido amarillo. MS: m/e=264,9 [M+H]+. b) 4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenilamina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 1b), la 9-cloro2-metoximetil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolín-5-ona (73,4 g, 277 mmoles), en lugar de 9-cloro-2-ciclopropil-6H[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolín-5-ona, se convirtió en el compuesto del título (61,0 g, 92%), que se obtuvo en forma de un sólido marrón. MS: m/e=238,9 [M+H]+.

-42 –

c) 2-Cloro-N-[4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3il)-fenil]-acetamida

Se disolvió 4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol3-il)-fenilamina (60,6 g, 239 mmoles) en ácido acético (1,2 litros) y se añadió gota a gota cloruro cloroacético (40,4 ml, 508 mmoles) a una temperatura de entre 14ºC y 16ºC durante un peryodo de 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de agua (600 ml) y la agitación durante 90 minutos adicionales, el sólido se separó mediante filtración y se lavó con agua (600 ml). El secado al vacío proporcionó el compuesto del título (66,2 g, 83%), que se obtuvo en forma de un sólido amarillo. MS: m/e=314,9 [M+H]+. d) 9-Cloro-2-metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetraazabenzo[e]azulén-5-ona

Se disolvió 2-cloro-N-[4-cloro-2-(5-metoximetil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-acetamida (65,8 g, 209 mmoles) en dioxano (1,80 litros) y se agitó vigorosamente. Se añadió hidróxido sódico acuoso (al 32%, 46,4 ml, 501 mmoles) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de cloruro amónico acuoso (1 M, 1,00 litros) la mezcla se extrajo seguidamente con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La trituración del residuo en ciclohexano (200 ml) proporcionó el compuesto del título (45,7 g, 79%), que se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido. MS: m/e=279,1 [M+H]+.

e) 9-Cloro-2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6tetraaza-benzoazuleno

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Se disolvió 1,2,4-triazol (74,3 g, 1,08 moles) en acetonitrilo (850 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (195 ml, 1,14 moles). Tras enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota oxicloruro fosforoso (29,8 ml, 326 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre 0ºC y 5ºC durante 2 horas. Se añadió 9-cloro-2-metoximetil-6H1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azulén-5-ona (45,4 g, 279 mmoles) de una vez y la suspensión resultante se calentó bajo reflujo durante 20 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (1,30 litros) y se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales. Se separó el sólido mediante filtración y se lavó con agua (300 ml) y éter dietílico (200 ml). El secado al vacío (65ºC) proporcionó el compuesto del título (33,8 g, 63%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=330,1 [M+H]+. f) 3-Cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo

Se disolvió terc-butilato de potasio (15,9 g, 142 mmoles) en DMF (460 ml) y se enfrió a -50ºC. Durante un peryodo de 5 minutos, se añadió gota a gota isocianoacetato de etilo (16,7 ml, 152 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a dicha temperatura. Se añadió 9-cloro2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6-tetraazabenzoazuleno (33,4 g, 101 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentase hasta 10ºC. Tras agitar durante 30 minutos adicionales a 10ºC, se añadió ácido acético (34,8 ml, 608 mmoles) y agua (1,40 litros). Se separó el sólido mediante

-44 –

filtración y después se lavó con agua (300 ml) y éter dietílico (100 ml). El secado al vacío proporcionó el compuesto del título (29,7 g, 78%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=374,0 [M+H]+. Ejemplo 5 3-Cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina a) Ácido 3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxílico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 2a), 3-cloro-6metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,68 mmoles), en lugar de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato e etilo se convirtió en el compuesto del título (893 mg, 97%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=346,0 [M+H]+. b) 3-Cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 2b), ácido 3cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepin-10-carboxílico (801 mg, 2,32 mmoles), en lugar de ácido 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxílico, se convirtió en el compuesto del título (522 mg, 75%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=302,1 [M+H]+. Ejemplo 6

-45 –

3,10-Dicloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 3, 3-cloro-6metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (530 mg, 1,76 mmoles), en lugar de 3cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, se convirtió en el compuesto del título (287 mg, 49%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=336,1 [M+H]+. Ejemplo 7 6-Bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Una suspensión de 3,10-dicloro-6-metoximetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (7,07 g, 21,0 mmoles) en ácido hidrobrómico (al 48%, 24 ml, 210 mmoles) se agitó durante 20 horas a 110ºC. Tras enfriar la solución a 0ºC, se añadió gota a gota carbonato sódico acuoso (saturado, 140 ml) a dicha temperatura hasta que el pH era ligeramente básico. Se separó la suspensión mediante filtración y se lavó con agua helada (100 ml). Se suspendió el residuo en dicloroetano (50 ml) y se añadió tribromuro de fósforo (1,5 ml, 16,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80ºC. Tras enfriar hasta 0ºC, se añadieron agua (50 ml) y carbonato sódico acuoso (saturado, 50 ml) y se continuó la agitación durante 15 minutos. Se lavó la capa orgánica con agua. Se extrajeron las capas acuosas con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas concentradas se suspendieron en agua (50 ml), se separaron

mediante filtración y se lavaron con agua (20 ml). El secado

-46 –

al vacío proporcionó el compuesto del título (5,25 g, 65%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=385,8/387,8 [M+H]+. Ejemplo 8 3,10-Dicloro-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 2-pirrolidona (55 mg, 0,57 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a 0ºC bajo una atmósfera de argón, bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,91 M en THF, 0,63 ml, 0,57 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió 6-bromometil-3,10-dicloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles) y se continuó la agitación durante 2 horas a 0ºC. La suspensión resultante se trató con cloruro amónico acuoso (semisaturado, 10 ml) y se extrajo con diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas con solución hipersalina y se secaron sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=40:50:10:0 a 0:85:10:5) proporcionó el compuesto del título (56 mg, 28%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 389,0 [M+H]+. Ejemplo 9 3,10-Dicloro-6-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 3,5-dimetilpirazol en lugar de 2

-47 –

pirrolidona, en el compuesto del título (61 mg, 29%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=399,9 [M+H]+. Ejemplo 10: 3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 6-bromometil-3,10-dicloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles) en DMSO (2 ml) se añadió a temperatura ambiente 1H-1,2,3-triazol (54 mg, 0,78 mmoles) y carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla resultante seguidamente se trató con cloruro amónico acuoso (saturado, 0,5 ml), agua (4 ml) y hielo (2 g). Tras agitar durante 15 minutos, se separó la suspensión mediante filtración y se lavó con agua (3 ml). La purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=40:50:10:0 a 0:85:10:5) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 26%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 372,9 [M+H]+. Ejemplo 11 3,10-Dicloro-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepina

A una solución de 6-bromometil-3,10-dicloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles) en DMSO (2 ml) se añadió a temperatura ambiente 1H-1,2,3-triazol (54 mg, 0,78 mmoles) y carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la temperatura. Se trató con cloruro amónico acuoso (saturado, 0,5 ml), agua (4 ml) y hielo (2 g). Tras agitar durante 15 minutos, se separó la suspensión

-48 –

mediante filtración y se lavó con agua (3 ml). La purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=40:50:10:0 a 0:85:10:5) proporcionó el compuesto del título (102 mg, 53%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 372,9 [M+H]+. Ejemplo 12 3,10-Dicloro-6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 1,2,4-triazol en lugar de 1H-1,2,3triazol, en el compuesto del título (152 mg, 78%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=372,9 [M+H]+. Ejemplo 13 3,10-Dicloro-6-pirazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles) utilizando pirazol en lugar de 1H-1,2,3-triazol, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a 0:75:20:5, 42 mg, 22%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=372,0 [M+H]+. Ejemplo 14 3,10-Dicloro-6-(2-metil-5-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-49 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles) utilizando 5-metil-2-pirrolidona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a 0:75:20:5, 93 mg, 44%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=403,1 [M+H]+. Ejemplo 15 3,10-Dicloro-6-(3-metil-2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 3-metil-2-pirrolidona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a 0:75:20:5, 88 mg, 42%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=403,1 [M+H]+. Ejemplo 16 3,10-Dicloro-6-(3-oxo-morfolín-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió

6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(200 mg, 0,52

mmoles),

utilizando morfolín-3-ona en lugar de 2

pirrolidona,

en el compuesto del título (SiO2,

heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a

-50 –

0:75:20:5, 84 mg, 40%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=405,1 [M+H]+. Ejemplo 17 3,10-Dicloro-6-(3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 3-(trifluorometil)pirazol en lugar de 1H-1,2,3-triazol, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a 0:75:20:5, 160 mg, 70%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=440,1/442,0 [M+H]+. Ejemplo 18 3,10-Dicloro-6-(4-etil-2,3-dioxo-piperazín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando N-etil-2,3-dicetopiperazina en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a 0:0:90:10, 77 mg, 33%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=446,0 [M+H]+. Ejemplo 19 3,10-Dicloro-6-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

-51 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 5,5-dimetilhidantoína en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a 0:75:20:5, 76 mg, 34%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=432,1 [M+H]+. Ejemplo 20 3,10-Dicloro-6-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 3-metilpirazona en lugar de 1H-1,2,3triazol y 4 horas a 80ºC en lugar de temperatura ambiente, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol=50:30:20:0 a 0:75:20:5, 44 mg, 22%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=386,1 [M+H]+. Ejemplo 21 6-Benzotriazol-2-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando benzotriazol en lugar de 1H-1,2,3triazol, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato

de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 26 mg, 12%), que

-52 –

se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=423,0 [M+H]+. Ejemplo 22 6-Benzotriazol-1-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando benzotriazol en lugar de 1H-1,2,3triazol, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 133 mg, 61%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=423,0 [M+H]+. Ejemplo 23 3,10-Dicloro-6-(3-oxo-2-aza-spiro[4.5]dec-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 4,4-pentametilén-2-pirrolidinona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 40 mg, 20%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=385,9 [M+H]+. Ejemplo 25 3,10-Dicloro-6-(1,1-dioxo-lambda*6*-isotiazolidín-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

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Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 1,1-dióxido de isotiazolidina en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 134 mg, 61%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=425,0 [M+H]+. Ejemplo 26 3,10-Dicloro-6-indazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando indazol en lugar de 1H-1,2,3-triazol, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 26 mg, 12%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=421,9 [M+H]+. Ejemplo 27 3,10-Dicloro-6-indazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando indazol en lugar de 1H-1,2,3-triazol, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 81 mg, 37%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=421,9 [M+H]+. Ejemplo 28

-54 –

3,10-Dicloro-6-(3-fenil-pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 10, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 3-fenilpirazol en lugar de 1H-1,2,3triazol y 4 horas a 80ºC en lugar de la temperatura ambiente, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 99 mg, 43%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=448,0 [M+H]+. Ejemplo 29 10-Cloro-3-ciclopropil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se disolvió 3-bromo-10-cloro-6-metoximetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (939 mg, 2,47 mmoles) en THF caliente (20 ml) y se enfrió a temperatura ambiente. Tras evacuar el matraz y llenarlo con argón, se añadieron tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (143 mg, 0,12 mmoles) y solución de cloruro de ciclopropil-zinc (0,4 M en THF, 7,7 ml, 3,08 mmoles). La solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y durante 2 horas a 50ºC. Además, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (143 mg, 0,12 mmoles) y solución de cloruro de ciclopropil-zinc (0,4 M en THF, 12 ml, 4,8 mmoles) a 50ºC gota a gota durante un peryodo de 45 minutos. Tras el final de la adición, se continuó la agitación a 50ºC durante 2 horas adicionales. Se refrescó la

mezcla de reacción con cloruro amónico acuoso (saturado, 10

-55 –

ml) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se separó la capa acuosa, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con carbonato sódico acuoso (saturado, 25 ml). El secado sobre sulfato sódico y la purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20) proporcionó el compuesto del título (520 mg, 62%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 342,1 [M+H]+. Ejemplo 30 3,10-Dicloro-6-(3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles), utilizando 3,3-dimetilpirrolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=40:40:20 a 10:70:20, 22 mg, 10%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=417,1 [M+H]+. Ejemplo 31 3,10-Dicloro-6-(3-oxo-piperazín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 6-bromometil-3,10-dicloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (600 mg, 1,56 mmoles) en diclorometano (6 ml) se añadió piperazín-2-ona (234 mg, 2,33 mmoles) y N,Ndiisopropiletilamida (0,32 ml, 1,87 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La

mezcla resultante seguidamente se diluyó con diclorometano

-56 –

(20 ml), se lavó con agua (20 ml) y las capas acuosas se extrajeron nuevamente con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=98:2 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (184 mg, 29%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 404,1 [M+H]+. Ejemplo 32 3,10-Dicloro-6-(4-etil-piperazín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 31, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles) utilizando N-etilpiperazina en lugar de piperazina2-ona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=40:40:20 a 10:70:20, 162 mg, 75%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=418,1 [M+H]+. Ejemplo 33 3,10-Dicloro-6-(4-terc-butiloxicarbonil-2-oxo-piperazín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 8, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1,00 g, 2,60 mmoles) utilizando terc-butiléster de ácido 3-oxo-piperazín1-carboxílico en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (SiO2, heptano:acetato de etilo:diclorometano=60:20:20 a 0:80:20, 265 mg, 20%), que se

-57 –

obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=417,1 [MBOC+H]+. Ejemplo 34 3,10-Dicloro-6-(4-etil-piperazín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 3,10-dicloro-6-(3-oxo-piperazín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 31, 159 mg, 0,39 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a 0ºC bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,91 M en THF, 0,48 ml, 0,43 mmoles). Tras agitar durante 1 hora a 0ºC, se añadió yodoetano (38 µl, 0,47 mmoles) y se continuó la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó dos veces con agua (20 ml). Las capas acuosas se extrajeron adicionalmente con diclorometano (20 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La purificación del residuo mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:diclorometano:metanol=80:20:0 a 70:20:10) proporcionó el compuesto del título (81 mg, 48%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 432,2 [M+H]+. Ejemplo 35 3,10-Dicloro-6-(2-oxo-piperazín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 3,10-dicloro-6-(4-tercbutiloxicarbonil-2-oxo-piperazín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 33, 255 mg, 0,51 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (0,39 ml, 5,06 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a

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dicha temperatura. A continuación, se concentró la solución al vacío y se extrajo el residuo con diclorometano (10 ml) y carbonato sódico acuoso (semisaturado, 20 ml). Se extrajo nuevamente la fase acuosa con diclorometano (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Las fases orgánicas concentradas se suspendieron en éter terc-butilmetílico (3 ml), se separaron mediante filtración y se lavaron con éter tercbutilmetílico (3 ml), proporcionando el compuesto del título (188 mg, 92%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 404,1 [M+H]+. Ejemplo 36 3,10-Dicloro-6-(4-etil-2-oxo-piperazín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 3,10-dicloro-6-(2-oxo-piperazín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 36, 157 mg, 0,39 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió a 0ºC N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,58 mmoles) y yodoetano (41 µl, 0,51 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 18 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,91 M en THF, 0,56 ml, 0,51 mmoles). Tras agitar durante 1 hora a 0ºC, se añadió yodoetano adicional (41 µl, 0,50 mmoles) y se continuó la agitación durante 2 días a temperatura ambiente. Se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con hidróxido sódico acuoso (1 N, 10 ml) y agua (10 ml). Las capas acuosas se extrajeron nuevamente con diclorometano (10 ml). El secado sobre sulfato sódico y la

purificación del residuo mediante cromatografía (SiO2,

-59 –

acetato de etilo:diclorometano:metanol=80:20:0 a 70:20:10) proporcionó el compuesto del título (73 mg, 43%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 432,2 [M+H]+. Ejemplo 37 3-Bromo-6-hidroximetil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se disolvió 3-bromo-6-hidroximetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (20 mg, 0,06 mmoles) en diclorometano (2,5 ml) y se enfrió a 10ºC. Tras la adición de solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 70 µl, 0,07 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de carbonato sódico (saturada, 30 ml) y se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales. A continuación, se extrajo la mecla con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación mediante cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:1 a 30:1) proporcionó el compuesto del título (7 mg, 36%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 345,0/347,0 [M+H]+. Ejemplo 38 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo a) 9-Bromo-2-metoximetil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5c]quinazolín-5-ona

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 1a), se convirtió etiléster de ácido (4-bromo-2-ciano-fenil)-carbámico (19,9 g, 74,2 mmoles) en lugar de etiléster de ácido (4-cloro-2ciano-fenil)-carbámico utilizando hidrazida de ácido

metoximetil-carboxílico en lugar de hidrazida de ácido

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ciclopropano-carboxílico, en el compuesto del título (21,1 g, 92%), que se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido. MS: m/e=308,9/310,9 [M+H]+. b) 4-Bromo-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenilamina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 1b), se convirtió 9-bromo-2-metoximetil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolín-5ona (20,9 g, 67,6 mmoles), en lugar de 9-cloro-2ciclopropil-6H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolín-5-ona, en el compuesto del título (19,1 g, 99%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=282,7/284,7 [M+H]+. c) 2-Cloro-N-[4-bromo-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3il)-fenil]-acetamida

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 4c), se convirtió 4-bromo-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina (19,1 g, 67,5 mmoles), en lugar de 4-cloro-2-(5-metoximetil2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenilamina, en el compuesto del título (20,0 g, 82%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=358,8/360,9 [M+H]+. d) 9-Bromo-2-metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetraazabenzo[e]azulén-5-ona

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 4d), se convirtió 2-cloro-N-[4-bromo-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-acetamida (20,6 g, 57,3 mmoles), en lugar de 2-cloroN-[4-cloro-2-(5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]acetamida, en el compuesto del título (12,6 g, 68%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=322,0/324,0 [M+H]+.

-61 –

e) 9-Bromo-2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6tetraaza-benzoazuleno

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 4e), se convirtió 9-bromo-2-metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azulén-5ona (12,5 g, 38,7 mmoles), en lugar de 9-cloro-2metoximetil-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azulén-5-ona, en el compuesto del título (11,4 g, 79%), que se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido. MS: m/e=373,0/373,1 [M+H]+. f) 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 4f), se convirtió 9-bromo-2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6tetraaza-benzoazuleno (11,4 g, 30,3 mmoles), en lugar de 9cloro-2-metoximetil-5-[1,2,4]triazol-1-il-4H-1,3,3a,6tetraaza-benzoazuleno, en el compuesto del título (9,00 g, 71%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=417,0/419,0 [M+H]+. Ejemplo 39 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

a) Ácido 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxílico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 2a), se convirtió 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo (26,9 g, 64,3 mmoles), en lugar de 3-cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de

etilo, en el compuesto del título (24,8 g, 99%), que se

-62 –

obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=389,0/391,2 [M+H]+. b) 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 2b), se convirtió ácido 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxílico (12,5 g, 32,0 mmoles), en lugar de ácido 3-cloro-6ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-10-carboxílico, en el compuesto del título (11,0 g, 99%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=345,0 [M+H]+. Ejemplo 40 3-Bromo-10-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 3, se convirtió 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (22,0 g, 63,6 mmoles), en lugar de 3cloro-6-ciclopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, en el compuesto del título (17,2 g, 71%), que se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. MS: m/e=379,0/381,0 [M+H]+. Ejemplo 41 3-Bromo-10-hidroximetil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 3-bromo-6-metoximetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10carboxilato de etilo (8,7 g, 20,8 mmoles) en THF (250 ml) se añadió a temperatura ambiente borohidruro de litio (544 mg,

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25,0 mmoles) y la mezlca de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Tras enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota HCl acuoso (1 M, 52 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos, la mezcla resultante seguidamente se concentró y después se diluyó con agua (240 ml) y se añadió hidróxido amónico acuoso (25%) (pH=10). El sólido resultante se separó mediante filtración y se lavó con agua. El secado al vacío (70ºC) proporcionó el compuesto del título (5,95 g, 76%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=376,2/378,2 [M+H]+. Ejemplo 42 3-Bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepín-10-carbaldehído

A una suspensión de 3-bromo-10-hidroximetil-6metoximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (5,95 g, 15,8 mmoles) en diclorometano (1,07 litros) se añadió óxido de manganeso (IV) (27,5 g, 316 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se filtró a través de Dicalit® y se lavó con diclorometano. La concentración proporcionó el compuesto del título (4,39 g, 74%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=374,1/376,2 [M+H]+. Ejemplo 43 3-Bromo-10-difluorometil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carbaldehído (4,39 g, 11,7 mmoles) en diclorometano (250 ml) se añadió

-64 –

trifluoror de bis(2-metoxietil)aminoazufre (11,4 ml, 58,7 mmoles) y etanol (0,14 ml, 0,02 mmoles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Se vertió sobre carbonato sódico acuoso (saturado, 200 ml) y se agitó durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:ciclohexano=80:20) proporcionó el compuesto del título (4,10 mg, 88%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 396,0/398,1 [M+H]+. Ejemplo 44 3-Bromo-10-cloro-6-morfolín-4-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina b) 3-Bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A 3-bromo-6-hidroximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazeina (3,10 g, 8,47 mmoles) en cloruro de 1,2-etileno (70 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente tribromuro de fósforo (2,29 g, 8,48 mmoles), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre agua y carbonato sódico acuoso (saturado). La extracción con diclorometano y el secado sobre sulfato sódico proporcionó el compuesto del título (3,30 mg, 91%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 429,0 [M+H]+. b) 3-Bromo-10-cloro-6-morfolín-4-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Una mezcla de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (70

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mg, 0,23 mmoles) y morfolina (2 ml) se agitó a 50ºC durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre diclorometano y carbonato sódico acuoso (saturado). La extracción con diclorometano, el secado sobre sulfato sódico y la recristalización con diclorometano/ciclohexano proporcionaron el compuesto del título (32 mg, 65%) en forma de un sólido blanquecino. MS m/e: 435,2/437,1 [M+H]+. Ejemplo 45 3-Bromo-10-cloro-6-pirrolidín-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 44b, se convritió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (70 mg, 0,23 mmoles), utilizando pirrolidina en lugar de morfolina, en el compuesto del título (37 mg, 78%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=418,9/421,0 [M+H]+. Ejemplo 46 3-Bromo-10-difluorometil-6-morfolín-4-ilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

a) 3-Bromo-6-bromometil-10-difluorometil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 44a, se convirtió 3-bromo-10-difluorometil-6-hidroximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (400 mg, 1,05 mmoles), en lugar de 3-bromo-10-cloro-6-hidroximetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, en el compuesto del título (370 mg, 79%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=444,1/446,1 [M+H]+.

-66 –

b) 3-Bromo-10-difluorometil-6-morfolín-4-ilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 44b, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-difluorometil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (81 mg, 0,18 mmoles), en lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, en el compuesto del título (50 mg, 61%), que es obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=451,0/453,0 [M+H]+. Ejemplo 47 3-Bromo-10-cloro-6-pirrolidín-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en Ejemplo 44b, se convirtió 3bromo-6-bromometil-10-difluorometil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (81 mg, 0,18 mmoles), en lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, utilizando pirrolidina en lugar de morfolina, en el compuesto del título (23 mg, 29%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=435,2/437,1 [M+H]+. Ejemplo 48 3-Bromo-10-difluorometil-6-hidroximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se agitó a 100ºC durante 5 horas 2-bromo-10difluorometil-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,50 g, 1,26 mmoles) en ácido hidrobrómico (al 48%, 3,55 ml). Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y carbonato sódico acuoso (2 N) hasta pH=8. Tras agitar

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durante 15 minutos, se separó el sólido mediante filtración y se lavó con agua. El secado al vacío (70ºC) proporcionó el compueto del título (0,40 g, 83%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 382,0/384,1 [M+H]+. Ejemplo 49 3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 2-pirrolidona (14 mg, 0,16 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió a 0ºC hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 7 mg, 0,18 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a dicha temperatura. Se añadió 3-bromo-6bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (69 mg, 0,16 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con diclorometano. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=200:1) proporcionó el compuesto del título (34 mg, 49%) en forma de un sólido blanquecino. MS m/e: 433,0/434,9 [M+H]+. Ejemplo 50 3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (69 mg, 0,16 mmoles), utilizando 2-oxazolidona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (58 mg, 82%), que se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. MS: m/e=435,0/436,9 [M+H]+.

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Ejemplo 51 3-Bromo-10-cloro-6-hidroximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 48, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1,00 g, 2,63 mmoles) en lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-difluorometil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, en el compuesto del título (920 mg, 96%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=365,0/366,9 [M+H]+. Ejemplo 52 3-Bromo-10-difluorometil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-difluoro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,22 mmoles) en lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, en el compuesto del título (40 mg, 39%), que se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. MS: m/e=449,2/451,2 [M+H]+. Ejemplo 53 3-Bromo-10-cloro-6-(1-hidroxi-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) 3-Bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 3-bromo-6-hidroximetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (2,20 g, 6,00 mmoles) en diclorometano (500 ml) se añadió

óxido de manganeso (IV) (56,7 g, 132 mmoles) y la mezcla de

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reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la filtración sobre Dicalit®, la concentración y purificación mediante cromatografía (SiO2, diclorometano:acetato de etilo=5:1 a 3:1) proporcionó el compuesto del título (600 mg, 27%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 364,0/365,9 [M+H]+. b) 3-Bromo-10-cloro-6-(1-hidroxi-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se suspendió 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41 mmoles) en THF (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Tras la adición gota a gota de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 0,15 ml, 0,45 mmoles), la solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron cloruro amónico acuoso (3 ml) y HCl acuoso (2 M, 8 ml) y el sólido resultante se separó mediante filtración. La purificación mediante cormatogarfía (SiO2, acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 38%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 379,0/381,0 [M+H]+. Ejemplo 54 3-bromo-10-cloro-6-(hidroxi-fenil-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 53b, se convirtió 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41 mmoles) utilizando bromuro de fenilmagnesio (3 M en éter dietílico) en lugar de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico), en el compuesto del título (140 mg, 77%), que se

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obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=441,1/443,1 [M+H]+. Ejemplo 55 3-Bromo-10-cloro-6-(ciclopropil-hidroxi-metil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 43b, se convirtió 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41 mmoles) utilizando bromuro de ciclopropilmagnesio (recién preparado) en lugar de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico), en el compuesto del título (85 mg, 51%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=405,0/407,0 [M+H]+. Ejemplo 56 3-Bromo-10-cloro-6-(1-hidroxi-propil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 43b, se convirtió 3-bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41 mmoles) utilizando bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico) en lugar de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico), en el compuesto del título (28 mg, 17%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=393,0/395,0 [M+H]+. Ejemplo 57 3-Bromo-10-cloro-6-(3-oxo-morfolín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió

3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5

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a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,35 mmoles) utilizando morfolín-3-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (108 mg, 69%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=449,1/451,1 [M+H]+. Ejemplo 58 3-Bromo-10-cloro-6-(hidroxi-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 53b, se convirtió 3-Bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,41 mmoles) utilizando cloruro de 3-piridinilmagnesio (recién preparado) en lugar de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico), en el compuesto del título (50 mg, 27%), que se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. MS: m/e=442,1/444,0 [M+H]+. Ejemplo 59 3-Bromo-10-cloro-6-cianometil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una mezcla de cianuro sódico (274 mg, 5,59 mmoles) en DMSO (5 ml) se añadió gota a gota a 120ºC una solución de 3bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1,60 g, 3,73 mmoles) en DMSO (12 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 12 minutos a dicha temperatura. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (350 ml) y el sólido resultante se separó mediante filtración y se secó.

La purificación mediante cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=60:1) proporcionó el compuesto del

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título (1,35 mg, 96%) en forma de un sólido blanquecino. MS m/e: 374,0/376,0 [M+H]+. Ejemplo 60 3-Bromo-10-cloro-6-(3,5-dioxo-[1,2,4]oxadiazolidin-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,35 mmoles) utilizando [1,2,4]oxadiazolidín-3,5-diona en lugar de 2-pirrolidona en el compuesto del título (SiO2, diclorometano:metanol=10:1 a 7:1, 70 mg, 44%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=450,0/452,2 [M+H]+. Ejemplo 61 3-Bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][[1,4]benzodiazepina a) 3-Bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 3-bromo-10-cloro-6-cianometil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1,00 g, 2,67 mmoles) en dioxano se añadió hidróxido sódico acuoso (2 M, 10 ml) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se acidificó mediante la adición de HCl acuoso (al 25%).

Se separó el sólido mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (975 mg, 93%) en forma de un sólido blanquecino. MS m/e: 393,0/395,0 [M-H]-.

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b) 3-Bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][-1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (90 mg, 0,28 mmoles), Netildiisopropilamina (164 mg, 1,27 mmoles) y ciclopentilamina (24 mg, 0,28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. Se vertió sobre hidrogenocarbonato sódico acuoso (0,5 M, 15 ml), se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=1:0 a 20:1) proporcionó el compuesto del título (44 mg, 38%) en forma de un sólido blanco. MS m/e:461,0/463,0 [M+H]+. Ejemplo 62 3-Bromo-10-cloro-6-[(tetrahidro-pirán-4-ilcarbamoil)-metil]9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 61b, se convirtió 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmoles) utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de ciclopentilamina en el compuesto del título (62 mg, 51%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=476,9/479,0 [M+H]+. Ejemplo 63

3-Bromo-10-cloro-6-{[(Piridín-3-ilmetil)-carbamoil]-metil}9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-74 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 61b, se convirtió 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmoles) utilizando 3-picolilamina en lugar de ciclopentilamina en el compuesto del título (50 mg, 41%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=484,0/486,1 [M+H]+. Ejemplo 64 3-Bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-carbamoil)-metil]-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 61b, se convirtió 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmoles), utilizando ciclopropilmetilamina en lugar de ciclopentilamina, en el compuesto del título (62 mg, 55%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=446,9/448,9 [M+H]+. Ejemplo 65 3-Bromo-10-cloro-6-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 61b, se convirtió 3-bromo-6-carboximetil-1.0-cloro-9H-imidazo[1,5a][[1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmoles), utilizando 2-hidroxietilamina en lugar de ciclopentilamina, en el compuesto del título (59 mg, 53%) que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=437,0/439,1 [M+H]+. Ejemplo 66

-75 –

3-Bromo-10-cloro-6-[(tetrahidro-pirán-4-ilamino)-metil]-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se disolvieron 4-aminotetrahidropirano (88 mg, 0,87 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (45 mg, 0,35 mmoles) en diclorometano (12 ml) y se añadió 3-bromo-6-bromometil-10cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4] benzodiazepina (75 mg, 0,18 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 26 horas a temperatura ambiente.

A continuación, se vertió sobre carbonato sódico acuoso (0,5 M, 15 ml), se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=15:1 a 10:1) proporcionó el compuesto del título (58 mg, 74%) en forma de una espuma blanca. MS m/e: 449,0/451,0 [M+H]+. Ejemplo 67 3-Bromo-10-cloro-6-ciclopentilaminometil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 66, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18 mmoles), utilizando ciclopentilamina en lugar de 4aminotetrahidropirano, en el compuesto del título (61 mg, 81%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=433,0/435,0 [M+H]+. Ejemplo 68 3-Bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 66, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazoto[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18

-76 –

mmoles), utilizando ciclopropilmetilamina en lugar de 4aminotetrahidropirano, en el compuesto del título (57 mg, 78%), que se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. MS: m/e=419,0/421,0 [M+H]+. Ejemplo 69 3-Bromo-10-cloro-6-[(2-hidroxi-ethilamino)-metil]-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 66, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18 mmoles), utilizando 2-hidroxietilamina en lugar de 4aminotetrahidropirano, en el compuesto del título (27 mg, 38%), que se obtuvo en forma de a sólido amarillo pálido. MS: m/e=409,0/411,0 [M+H]+. Ejemplo 70 3-Bromo-10-cloro-6-metoxicarbonilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,38 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió a temperatura ambiente 1,1’-carbonil-diimidazol (68 mg, 0,42 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a dicha temperatura y a 30 minutos a 50°C. Tras la adición de metanol (1 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre carbonato sódico acuoso (0,5 M) y se extrajo con diclorometano. El secado sobre sulfato sódico y la purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:ciclohexano=4:1)

-77 –

proporcionó el compuesto del título (86 mg, 55%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 407,0/408,9 [M+H]+. Ejemplo 71 3-Bromo-10-cloro-6-{[(piridín-3-ilmetil)-amino]-metil}-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 66, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18 mmoles), utilizando etil-piridín-3-ilmetil-amina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, en el compuesto del título (27 mg, 34%), que se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. MS: m/e=456,1/458,0 [M+H]+. Ejemplo 72 3-Bromo-10-cloro-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una solución de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,38 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió a temperatura ambiente 1,1’-carbonil-diimidazol (68 mg, 0,42 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a dicha temperatura y durante 30 minutos a 50°C. Tras la adición de N-hidroxi-acetamidina (31 mg, 0,42 mmoles), se agitó durante 4 horas a 110°C. Se añadió ácido acético (1 gota) y se continuó la agitación a 130°C durante 3 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre carbonato sódico acuoso (0,5 M) y se extrajo con diclorometano. El secado sobre sulfato sódico y la purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:ciclohexano=4:1) proporcionó el compuesto del título

-78 –

(93 mg, 57%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 432,0/434,0 [M+H]+. Ejemplo 73 3-Bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina (50 mg, 0,73 mmoles) y trietilamina (73 mg, 0,72 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió 3-bromo-10-cloro-6-cianometil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (150 mg, 0,40 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró, se añadió anhídrido acético (82 mg, 1,24 mmoles) y la mezcla se calentó a 110°C durante 1 hora y durante 130°C durante 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre carbonato sódico acuoso (semisaturado) y después se extrajo con diclorometano. El secado sobre sulfato sódico y la purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:ciclohexano=2:1) proporcionó el compuesto del título (34 mg, 20%) en forma de un sólido blanco. MS m/e: 433,0/435,0 [M+H]+. Ejemplo 74 3-Bromo-10-cloro-6-(tetrahidro-pirán-4-ilcarbamoil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) Ácido 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-6-carboxílico

Se disolvió 3-Bromo-10-cloro-6-formil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (450 mg, 1,23 mmoles) en THF (28 mL) y se añadió terc-butanol (62 ml) y 2

metil-2-buteno (100 mg, 1,42 mmoles). Tras la adición de

-79 –

clorito sódico (419 mg, 3,70 mmoles) y una solución de dihidrogenofosfato sódico (667 mg, 5,55 mmoles) en agua (5 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se separó el sólido mediante filtración, se lavó con agua y éter dietílico. El secado al vacío proporcionó el compuesto del título (450 mg, 96%) en forma de un sólido blanco, MS m/e: 378,3/380,2 [M-H]-. b) 3-Bromo-10-cloro-6-(tetrahidro-pirán-4-ilcarbamoil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 61b, se convirtió ácido 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina-6-carboxílico (70 mg, 0,18 mmoles) en lugar de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, utilizando 4aminotetrahidropirano en lugar de ciclopentilamina, en el compuesto del título (21 mg, 23%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=462,0/464,1 [M+H]+. Ejemplo 75 3-Bromo-10-cloro-6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 61b, se convirtió ácido 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina-6-carboxílico (70 mg, 0,18 mmoles) en lugar de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, utilizando ciclopropilmetilamina en lugar de ciclopentilamina, en el compuesto del título (19 mg, 21%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=432,1/434,1 [M+H]+.

Ejemplo 76

-80 –

3-Bromo-10-cloro-6-(ciclopentil-carbamoil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 61b, se convirtió ácido 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina-6-carboxílico (70 mg, 0,18 mmoles) en lugar de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, en el compuesto del título (27 mg, 33%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=447,0/449,0 [M+H]+. Ejemplo 77 3-Bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 3-bromo-6-carboximetil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmoles) en diclorometano (10 ml) seguidamente se añadió hidrazida de ácido acético (19 mg, 0,25 mmoles) y hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-imidazolidinio (148 mg, 0,53 mmoles) a temperatura ambiente. Tras la adición gota a gota de trietilamina (103 mg, 1,02 mmoles), la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a dicha temperatura. Se añadieron agua (30 ml) e hidróxido sódico acuoso (1 M, 5 ml) y se extrajo con diclorometano. El secado sobre sulfato sódico y la purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:diclorometano=20:80 a 100:0) proporcionó el compuesto del título (12 mg, 11%) en forma de un sólido amarillo. MS m/e: 432,0/434,0 [M+H]+. Ejemplo 78

-81 –

3-Bromo-10-cloro-6-((S)-4-Isopropil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles) utilizando (S)-4-isopropil-2-oxazolidinona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (65 mg, 58%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=476,9/479,0 [M+H]+. Ejemplo 79 3-Bromo-10-cloro-6-((R)-4-Isopropil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles) utilizando (R)-4-isopropil-2-oxazolidinona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (57 mg, 51%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=477,0/479,1 [M+H]+. Ejemplo 80 6-((S)-4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-bromo-10cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23

mmoles), utilizando (S)-4-bencil-2-oxazolidinona en lugar de

-82 –

2-pirrolidona, en el compuesto del título (70 mg, 57%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=525,0/527,0 [M+H]+. Ejemplo 81 6-((R)-4-Bencil-2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-3-bromo-10cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (R)-4-bencil-2-oxazolidinona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (48 mg; 39%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=525,0/526,9 [M+H]+. Ejemplo 82 3-Bromo-10-cloro-6-((S)-4-fenil-2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (S)-4-fenil-2-oxazolidinona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (86 mg, 72%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=511,1/513,0 [M+H]+. Ejemplo 83 3-Bromo-10-cloro-6-(5-metoximetil-2-oxo-oxazolidin-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

-83 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 5-metoximetil-oxazolidin-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (77 mg, 69%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=479,1/481,1 [M+H]+. Ejemplo 84 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-furil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) 5-Bromo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (25,0 g, 125 mmoles), 4-metilimidazol (12.5 g, 152 mmoles) y carbonato potásico (34,55 g, 250 mmoles) en DMSO (500 mL) se agitó a 90°C durante 16 horas. Se añadió agua (1,5 litros) y la suspensión resultante se agitó bajo enframiento en un baño de hielo durante 1 hora. A continuación, se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (0,5 litros) y se secó a 50ºC sobre KOH. El material crudo resultante (25,6 g) se disolvió en acetato de etilo en ebullición (300 ml).

Tras la adición de éter diisopropílico (300 ml), se dejó enfriar la solución hasta la temperatura ambiente. La filtración y el secado proporcionaron el compuesto del título (19,35 g, 59%) en forma de un sólido blanco. P.f.: 166°C. b) 5-Bromo-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)benzonitrilo

-84 –

Se agitó una solución de 5-bromo-2-(4-metil-imidazol-1il)-benzonitrilo (11,0 g, 42,0 mmoles) y cloruro de N,Ndimethilmetileneiminio (5,0 g, 53,4 mmoles) en DMF (75 ml) a 90°C durante 16 horas. Se evaporó el solvente y el residuo aceitoso se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=1.000:0 a 965:35), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite que se solidificaba en reposo (10,62 g, 79%). MS: m/e=321,3/319,2 [M+H]+. c) [3-(4-Bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro

Se trató una solución 5-bromo-2-(5-dimetilaminometil-4metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo (5,57 g, 17,4 mmoles) en diclorometano (130 ml) con yoduro de metilo (1,3 ml, 20,9 mmoles) y se reservó a 4 °C durante 72 horas. El material cristalino blanco formado se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 6,4 g (80%) MS: m/e=276,0/274,0 [MNMe3]+. Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-furil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Se agitó una mezcla de [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetilamonio; yoduro (462 mg, 1 mmoles) e hidrazida de ácido 2-furoico (151 mg, 1,2 mmoles) en DMF (5 ml) a 120°C durante 6 horas, calentando después la mezcla a 150°C durante 12 horas adicionales. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió agua (20

ml), se separó el precipitado mediante filtración y se secó.

-85 –

El tratamiento con HCl en metanol y la recristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (100 mg, 24%). MS: m/e=383,9/382,1 [M+H]+. Ejemplo 85 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-piridinil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c), con hidrazida de 2-picolinilo. Tras el tratamiento acuoso final, se separó mediante filtración la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 40%). MS: m/e=394,9/393,0 [M+H]+. Ejemplo 86 3-Bromo-10-metil-6-propyl-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido butírico. Tras el tratamiento acuoso final y la cristalización a partir de acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 5%). MS: m/e=360,0/358,0 [M+H]+.

Ejemplo 87

-86 –

3-Bromo-6-metoximetil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c), con metoxihidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente y la cristalización a partir de metanol, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 42%). MS: m/e=362,1/360,1 [M+H]+. Ejemplo 88 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-pirazol-3-il)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c), con hidrazida de ácido 3-metilpirazol-5-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, el residuo se agitó con acetato de etilo y agua. A continuación, el material insoluble se separó mediante filtración, se secó y se cromatografío (SiO2, diclorometano:metanol=1.000:0 a 965:35). La cristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 8%). MS: m/e=398,0/395,8 [M+H]+. Ejemplo 89 3-Bromo-6-terc-butil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida

-87 –

de ácido piválico. Tras la evaporación del solvente, se agitó el residuo con metanol. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=1.000:0 a 965:35). La trituración con hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un

sólido

amarillo pálido (rendimiento: 3%). MS:

m/e=373,9/372,0 [M+H]+ .

Ejemplo 90

3-Bromo-6-ciclopropil-10-metil-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal

como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido ciclopropano-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 15%). MS: m/e=357,9/356,1 [M+H]+. Ejemplo 91 3-Bromo-6-ciclobutil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido ciclobutano-carboxílico (Ikekwere, P.O.; Patel, K. S.; Nwabueze, J. N.; Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal-Organic Chemistry 19(6):599-612, 1989). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 32%). MS: m/e=372,0/369,9 [M+H]+.

-88 –

Ejemplo 92 3-Bromo-6-ciclopropilmetil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con ciclopropilhidrazida de ácido acético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 18448). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=1000:0 a 965:35). La trituración con hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 5%). MS: m/e=372,0/369,9 [M+H]+. Ejemplo 93 (rac.)-3-Bromo-6-(1-formil-piperidín-3-il)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c), con hidrazida de ácido (rac.)-piperidín-3-carboxílico (Alanine, Alexander et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(3):817-822, 2004). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 22%). MS: m/e=429,1/427,1 [M+H]+. Ejemplo 94

-89 –

3-Bromo-6-etil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (rendimiento: 26%). MS: m/e=345,9/343,9 [M+H]+. Ejemplo 95 3-Bromo-6-(but-3-enil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido pent-4-enoico (Gilchrist, Thomas L; Richards, Pamela; Synthesis 2:153-4, 1983). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un

sólido

amarillo pálido (rendimiento: 32%). MS:

m/e=372,1/370,0 [M+H]+ .

Ejemplo 96

(S)-3-Bromo-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidín-2-il)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1

,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal

como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida

de ácido (S)-5-oxo-pirrolidín-2-carboxílico (Angier, R. B.

-90 –

et al. Journal of the American Chemical Society 72:74-7, 1950). Tras la evaporación del solvente, el residuo se trituró con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (rendimiento: 53%). MS: m/e=401,2/399,1 [M+H]+. Ejemplo 97 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-butyl)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 4-metil-pentanoico (Reitz, David B. Preparation of (triazolilmetil)bifenil as cardiovascular agents. PCT Int. Appl. (1991), WO 9117148 A1). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 21%). MS: m/e=388,0/386,0 [M+H]+. Ejemplo 98 3-Bromo-10-metil-6-(2-metil-propil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 3-metil-butírico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 36%). MS: m/e=373,9/372,0 [M+H]+.

-91 –

Ejemplo 99 3-Bromo-6-etoxi-metil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con etoxihidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1).

Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el compuesto del título se cristalizó a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 23%). MS: m/e=376,0/373,9 [M+H]+. Ejemplo 100 (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(tetrahidro-furán-3-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (rac.)hidrazida de ácido tetrahidro-furán-3-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 43%). MS: m/e=388,0/385,9 [M+H]+. Ejemplo 101 3-Bromo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-92 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2-oxopirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 32%). MS: m/e=415,0/413,0 [M+H]+. Ejemplo 102 (rac.)-3-Bromo-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (rac.)lacthidrazida. Tras el enfriamiento a la temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 33%). MS: m/e=362,0/359,9 [M+H]+. Ejemplo 103 3-Bromo-10-metil-6-(2-metil-ciclopropil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (mezcla de isómeros)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 2-metilciclopropanocarboxílico (mezcla de isómeros) (Rector, Douglas L; Conder, George A.; Folz, Sylvester D. Anthelmintic piridinil acylhydrazones. PCT Int. Appl.

-93 –

(1986), WO 8604582 A1). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 32%). MS: m/e=372,1/370,0 [M+H]+. Ejemplo 104 3-Bromo-6-(2,2-dimetil-propil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 3,3-dimetil-butírico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma

de

un sólido gris pálido (rendimiento: 11%). MS:

m/e=388,2/386,1 [M+H]+ .

Ejemplo 105

3-Bromo-6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal

como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con 3-metoxihidrazida de ácido propiónico. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el compuesto del título se cristalizó a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 45%). MS: m/e=376,2/374,1 [M+H]+. Ejemplo 106

-94 –

3-Bromo-6-(1H-imidazol-4-il)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 3H-imidazol-4-carboxílico (Nulu, J. R.; Nematollahi, Jay. Journal of Medicinal Chemistry 12(5):8046, 1969). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). Una segunda purificación cromatográfica (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y la trituración con metanol proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 5%). MS: m/e=384,1/382,0 [M+H]+. Ejemplo 107 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 5-metil-3H-imidazole-4-carboxílico (Herke, Juergen; Schunack, Walter. European Journal of Medicinal Chemistry 14(3):203-6, 1979). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se trituró con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 4%). MS: m/e=398,1/396,1 [M+H]+. Ejemplo 108

-95 –

3-Bromo-10-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) 3,3,3-Trifluoro-hidrazida de ácido propiónico

Se trató una solución de metiléster de ácido 3,3,3trifluoro-propiónico (24,6 g, 173 mmoles) en metanol (173 ml) con hidrato de hidrazina (8,4 ml, 173 mmoles). A continuación, la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas y se filtró.

El filtrado se adsorbió sobre sílice, se evaporó y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=95:5 a 90:10). Se obtuvo el compuesto del título (14,2 g, 58%) en forma de un sólido blanco. MS: m/e=142,1 [M]+. b) 3-Bromo-10-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con 3,3,3trifluoro-hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 43%). MS: m/e=400,0/398,1 [M+H]+. Ejemplo 109 3-Bromo-6-(1,5,-dimetil-1H-pirazol-3-il)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida

-96 –

de ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La cristalización a partir de metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 11%). MS: m/e=412,1/410,1 [M+H]+. Ejemplo 110 3-Bromo-10-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 15%). MS: m/e=398,0/395,8 [M+H]+. Ejemplo 111 3-Bromo-10-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el compuesto del título se cristalizó a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 57%). MS: m/e=398,1/396,1 [M+H]+.

-97 –

Ejemplo 112 Hidrocloruro de (rac.)-3-bromo-10-metil-6-(tetrahidro-furan2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) (rac.)-(Tetrahidro-furán-2-il)hidrazida de ácido acético

Se trató una solución de etiléster de ácido (rac.)(tetrahidro-furán-2-il)-acético (3,84 g, 24 mmoles) en nbutanol (24 ml) con hidrato de hidrazina (1,4 ml, 29 mmoles) y la mezcla resultante seguidamente se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se evaporó el solvente y los componentes volátiles residuales se eliminaron mediante coevaporación con tolueno.

La purificación cromatográfica (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a90:10:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (1,1 g, 32%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ =

1.45 (mc, 1H), 1.70-1.95 (m,3H), 2.13 (dd, J = 6 Hz, J = 14 Hz, 1H), 2.24 (dd; J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 8 Hz, J= 14 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 7 Hz, J = 14 Hz, 1H), 4.05 (mc, 1H), 4.16 (s, 2H), 8.94 (s, 1H). b) Hidrocloruro de (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (rac.)(tetrahidro-furán-2-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto

-98 –

del título en forma de base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 35%). MS: m/e=402,0/399,9 [M+H]+. Ejemplo 113 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(pirrolidín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con pirrolidín-1-il-hidrazida de ácido acético (Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) 37(4):178-183, 2003). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 40%). MS: m/e=401,0/398,9 [M+H]+. Ejemplo 114 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con piridín

-99 –

2-il-hidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 4%). MS: m/e=409,2/407,1 [M+H]+. Ejemplo 115 Hidrocloruro de 3-bromo-6-metanosulfonilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con metanosulfonilhidrazida de ácido acético (Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (rendimiento: 72%). MS: m/e=410,0/408,1 [M+H]+. Ejemplo 116

-100 –

Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (1-metil1H-pirrol-2-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de sólido naranja (rendimiento: 6%). MS: m/e=411,1/409,2 [M+H]+. Ejemplo 117 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con piridín3-ilhidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (rendimiento: 10%). MS: m/e=409,2/407,1 [M+H]+.

-101 –

Ejemplo 118 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(ciclohexilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con ciclohexil-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 25%). MS: m/e=414,1/412,0 [M+H]+. Ejemplo 119 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-oxo-morfolín-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etiléster de ácido 3-oxo-morfolín-4-il)acético

Se trató una solución de 3-oxo-morfolina (6,5 g, 4 mmoles) (Willey, Alan David; Kott, Kevin Lee; Miracle, Gregory Scot; Gosselink, Eugene Paul; Burckett-St. Laurent, James Charles Theophile Roger. Beaching compositions containing bleach activators having alpha-modified lactam leaving groups. PCT Int. Appl. (1996), WO 9622350 A1) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente en 3 partes con hidruro sódico (3,34 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 84

mmoles). Tras 30 minutos, se añadió gota a gota una solución

-102 –

de bromoacetato de etilo (11,8 g, 71 mmoles) en DMF (20 ml). Tras 3 horas, se evaporó el solvente, se introdujo el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentró y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=1.000:0 a 995:5). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (3.34 g, 28%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ =

1.19 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.40 (mc, 2H), 3.85 (mc, 2H), 4.05

4.28 (m, 6H) b) (3-Oxo-morfolín-4-il)hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3-oxo-morfolín-4-il)acético en butanol con hidrato de hidrazina a 100°C durante 6 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 90:10:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 56%). MS: m/e=174,4 [M+H]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-oxo-morfolín-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3-oxomorfolín-4-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un

-103 –

sólido blanquecino (rendimiento: 54%). MS: m/e=430,9/429,0 [M+H]+. Ejemplo 120 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(pirazín-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con pirazín2-il-hidrazida de ácido acético (Kushner, S et. al. Journal of the American Chemical Society 74:3617-21, 1952). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamient con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 30%). MS: m/e=410,1/408,2 [M+H]+. Ejemplo 121 3-Bromo-10-metil-6-(piridín-4-carbonil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con piridín4-il-hidrazida de ácido acético (Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry 15(8):1425-30, 1978). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1). La trituración con éter

-104 –

diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 4%). MS: m/e=422,0/420,0 [M]+. Ejemplo 122 3-Bromo-10-metil-6-(piridina-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

En la etapa de purificación cromatográfica de 3-bromo10-metil-6-(piridín-4-carbonil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 121), se eluyó el compuesto del título de la columna como segundo compuesto (más polar). La trituración con éter diisopropílico proporcionó un sólido blanco (rendimiento: 6%). MS: m/e=409,2/407,2 [M+H]+. Ejemplo 123 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (3-Metil-isoxazol-5-il)hidrazida de ácido acético

Se trató una solución de ácido 3-metil-5-isoxazol acético (10,2 g, 72,6 mmoles) en metanol (100 ml) con monohidrato de ácido p-toluén-4-sulfónico (1,0 g, cat.) y la mezcla resultante seguidamente se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Tras el enfriamiento, seguidamente se evaporó la mezcla y se agitó el residuo parduzco con solución saturada de bicarbonato sódico y éter dietílico. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando metiléster de ácido (3-metil-isoxazol-5-il)acético (9,62 g) en forma de un aceite amarillo pálido. A continuación, este aceite se disolvió en butanol y se hizo

reaccionar con hidrato de hidrazina, tal como se ha indicado

-105 –

en el Ejemplo 112a. Seguidamente, la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas y, tras el enfriamiento y la evaporación, se cristalizó el residuo a partir de n-butanol/tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,30 g). La concentración del licor madre proporcionó otra parte de material sólido (2,95 g, rendimiento global: 73%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.19 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). b) 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3metilisoxazol-5-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 46%). MS: m/e=412,9/410,9 [M+H]+. Ejemplo 124 3-Bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (6-Metil-piridín-3-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (6-metil-piridín-3-il)acético en butanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) y a continuación la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cristalización a partir de n-butanol y tolueno proporcionó

el compuesto del título en forma de un sólido blanco

-106 –

(rendimiento: 72%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.42 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H),

7.53 (dd, J = 2Hz, J = 8Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2Hz, 1H), 9.23(s, 1H). b) 3-Bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (6-metilpiridín-3-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (rendimiento: 39%). MS: m/e=422,9/420,9 [M+H]+. Ejemplo 125 3-Bromo-6-(2,5-dimetil-thiazol-4-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (2,5-Dimetil-tiazol-4-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido (2,5-dimetil-tiazol-4-il)acético en butanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) y la mezcla resultante seguidamente se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cristalización a partir de n-butanol y tolueno proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 68%). H1-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.31 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 9.10 (s, 1H). b) 3-Bromo-6-(2,5-dimetil-tiazol-4-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-107 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplos 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2,5dimetil-tiazol-4-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 66%). MS: m/e=443,0/441,0 [M+H]+. Ejemplo 126 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con imidazol1-il-hidrazida de ácido acético (Loccufier, Johan; Lingier, Stefaan; Meeus, Pascal. Photographic material containing a novel hydrazide type. Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 A1). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 33%). MS: m/e = 398,0/395,8 [M+H]+. Ejemplo 127 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(pirazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-108 –

a) Hidrocloruro de 3-bromo-6-clorometil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Se enfrió cloruro de tionilo (860 mg, 7,2 mmoles) a 0°C y se añadió 3-bromo-6-hidroximetil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 37) (0,50 g, 1,4 mmoles) en 3 partes. A continuación, se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de éter dietílico (20 ml), se separó mediante filtración el precipitado y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (0,50 g, 86%). MS: m/e=365,9/364,0 [M+H]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(pirazol-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Se trató una solución de pirazol (47 mg, 0,7 mmoles) en DMF (7 mL) en 3 partes con hidruro sódico (3 x 65 mg; dispersión al 60% en aceite mineral, 4,9 mmoles). A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, enfriando después en un baño de hielo y se añadió hidrocloruro de 3-bromo-6-clorometil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

(250 mg, 0,6 mmoles) en 2 partes. Tras la adición de agua (1 ml) y la evaporación de todos los volátiles, se extrajo el residuo con agua y diclorometano. A continuación, se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró.

La trituración con acetato de etilo and metanol

proporcionaron el compuesto del título en forma de la base

-109 –

libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 13%). MS: m/e=398,1/396,1 [M+H]+. Ejemplo 128 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(3-hidroxi-isoxazol-5-ilmetil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3hidroxi-isoxazol-5-il)-hidrazida de ácido acético (Nakamura, Norio. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 19(1):46-51, 1971). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 12%). MS: m/e=415,1/413,0 [M+H]+. Ejemplo 129 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etiléster de ácido (2-etil-imidazol-1-il)-acético

Se disolvió 2-etil-imidazol (10,0 g, 104 mmoles) en acetona (80 ml) y después se añadieron bromoacetato de etilo

(17,4 g, 104 mmoles) y carbonato potásico (2,6 g, 18,7

-110 –

mmoles) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 12 horas. Tras la filtración y la evaporación, se extrajo el residuo con agua y diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (5,76 g, 30%). MS: m/e=183,1 [M+H]+. b) (2-Etil-imidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (2-etil-imidazol-1-il)acético en butanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a 100°C durante 6 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 94%). MS: m/e=169,3 [M+H]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolor[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2-etilimidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2 diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 42%). MS: m/e=425,8/424,0 [M+H]+.

Ejemplo 130

-111 –

Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(morfolín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) Morfolín-4-il-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido morfolín-4-il-acético en butanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a 100°C durante 1 hora. La evaporación de todos los volátiles y la cristalización a partir de n-butanol/tolueno proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 68%). 1H-RMN (300MHz, DMSO): δ = 2.40 (m, 4H),

2.90 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 8.91 (s, 1H). b) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(morfolín-4-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con morfolín4-il-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 45%). MS: m/e=415,0/417,0 [M+H]+. Ejemplo 131

-112 –

Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-metil-imidazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2-metilimidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético (Toth, Jozsef et al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 18%). MS: m/e=411,9/410,0 [M+H]+. Ejemplo 132 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(3,5-dimetil-pirazol-1-ilmetil)10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 127b, en primer lugar se hizo reaccionar 3,5-dimetil-1H-pirazol con hidruro sódico, después con hidrocloruro de 3-bromo-6-clorometil-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5][1,4]benzodiazepina(1:1) (Ejemplo 127a). La evaporación, extracción y trituración proporcionaron el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de

-113 –

un sólido blanquecino (rendimiento: 13%). MS: m/e=426,1/424,1 [M+H]+. Ejemplo 133 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(4-metil-pirazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 127b, en primer lugar se hizo reaccionar 4-metil-1H-pirazol con hidruro sódico, después con hidrocloruro de 3-bromo-6-clorometil-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) (Ejemplo 127a). La evaporación, extracción y trituración proporcionaron el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 45%). MS: m/e=412,1/410,1 [M+H]+. Ejemplo 134 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-oxo-piperidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 127b, en primer lugar se hizo reaccionar piperidín-2-ona con hidruro sódico, y después con hidrocloruro de 3-bromo-6-clorometil-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) (Ejemplo 127a). La evaporación, extracción y trituración proporcionaron el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico

-114 –

proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 14%). MS: m/e=429,3/427,2 [M+H]+. Ejemplo 135 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 127b, en primer lugar se hizo reacconar oxazolidín-2-ona con hidruro sódico, y después con hidrocloruro de 3-bromo-6-clorometil-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

(Ejemplo 127a). La evaporation, extracción y cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) proporcionaron el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 8%). MS: m/e=417,2/415,2 [M+H]+. Ejemplo 136 Hidrocloruro de 3-bromo-6-cianometil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con cianohidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl

en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter

-115 –

dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 27%). MS: m/e=357,0/354,9 [M+H]+. Ejemplo 137 3-Bromo-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ilmetil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Se trató una suspensión de hidrocloruro de 3-bromo-6clorometil-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) (Ejemplo 127a) (0,67 g, 1,8 mmoles) en DMF (15 ml) con sal ftalimida potásica. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 12 horas, se vertió sobre agua (50 ml) y se separó el precipitado mediante filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,64 g, 73%). MS: m/e=476,9/474,9 [M+H]+. Ejemplo 138 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) Metiléster de ácido isoxazol-5-il-acético

Se trató una suspensión de ácido isoxazol-5-carboxílico en THF (45 ml) con DMF (0,1 ml, catalítico) y cloruro de oxalilo (4,6 mL, 54 mmoles). Tras 30 minutos a temperatura ambiente la evolución del gas había cesado y se concentró la solución transparente para proporcionar el cloruro ácido en forma de un aceite amarillo pálido. A continuación, se disolvió en éter dietílico (45 ml) y se añadió solución

-116 –

etérea de diazometano (180 my, solución ∼1 M) a una

velocidad a la que la temperatura de reacción no excedía 5ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente, y después se enfrió -30°C. Se separó 5 mediante filtración la diazocetona precipitada, se disolvió en metanol ($5 ml) y se trató con una solución de nitrato de plata (0,50 g, 2,9 mmoles) en trietilamina (6,3 ml) (este método ha sido descrito por Newman, M. S.; Beal, P.F. Journal of the American Chemical Society 72:5163-5, 1950). 10 Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, heptanes:acetato de etilo=100:0 a 70:30), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite incoloro

15  (1.33g,21%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 3.67 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 8.51 (s, 1H). b) Isoxazol-5-il-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido isoxazol-5-il-acético en 20 butanol con hidrato de hidrazine (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 90:10:1) proporcionaron el compuesto del título en forma de 25 un sólido blanco (rendimiento: 41%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO):

-117 –

δ = 3.65 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.32 (s, 1), 8.46 (s, 1H),

9.32 (s, 1H). c) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(isoxazol-5-ilmetil)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con isoxazol5-il-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 12%). MS: m/e=399,1/397,1 [M+H]+. Ejemplo 139 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (6-metilpiridín-2-il)-hidrazida de ácido acético (Izdebski, Jan. Roczniki Chemii 39(5):717-20, 1965). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter

-118 –

dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 40%). MS: m/e=423,2/421,0 [M+H]+. Ejemplo 140 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) Metiléster de ácido (5-Metil-isoxazol-3-il)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 138a, se hizo reaccionar 5-metilisoxazol-3-carboxilato con cloruro de oxalilo seguido del tratamiento con diazometano, proporcionando la diazocetona respectiva. Lo anterior se hizo reaccionar con metanol bajo catálisis con plata.

El tratamiento acuoso final y la purificación cromatográfica (SiO2, heptanes:acetato de etilo=100:0 a 70:30) proporcionaron el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 36%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.38 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.20(s, 1H). b) (5-Metil-isoxazol-3-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido (5-metil-isoxazol-3il)acético en butanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 90 minutos. La evaporación de todos los volátiles proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 90%). 1H-RMN (30O MHz, DMSO): δ = 2.36 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.13 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H). c) 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-119 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (5-metilisoxazol-3-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 43%). MS: m/e=413,2/411,1 [M+H]+. Ejemplo 141 3-Bromo-6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3,5-dimetil-isoxazol-4il)acético (Bacon, Edward R.; Daum, Sol J.; Singh, Baldev. 6-Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use as c-GMP phosphodiesterase inhibitors. PCT Int. Appl. (1996), WO 9628429 A1) en butanol con hidrato de hidrazina (3,2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 24 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cristalización a partir de n-butanol/tolueno proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 87%). MS: m/e=170,2 [M+H]+. b) 3-Bromo-6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

-120 –

ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3,5dimetilisoxazol-4-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se extrajo el residuo con acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentró y se cristalizó a partir de acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 26%). MS: m/e=427,1/425,1 [M+H]+. Ejemplo 142 3-Bromo-10-metil-6-(propionilamino-metil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) 6-Aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se trató una suspensión de 3-bromo-6-(1,3-dioxo-1,3dihydro-isoindol-2-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 137) (1,60 g, 3,4 mmoles) en etanol (50 ml) con hidrato de hidrazina (0,25 ml, 5,1 mmoles) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. La cristalización a partir de etanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,05 g, 90%). MS: m/e=347,1/345,0 [M+H]+. b) 3-Bromo-10-metil-6-(propionilamino-metil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se trató una suspensión de 6-aminometil-3-bromo-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (0,35 g, 1,0 mmoles) en THF (5,0 ml)

con trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmoles) y se enfrió en un

-121 –

baño de hielo. Tras la adición de cloruro de propionilo (0,10 ml, 1,2 mmoles), la mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se separó el precipitado mediante filtración y el filtrado se adsorbió sobre sílice. La evaporación y la cromatografía (SiO2 diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 130:10:1) seguido de la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,16 g, 39%). MS: m/e=403,3/401,1 [M+H]+. Ejemplo 143 6-(Acetilamino-metil)-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) con cloruro de acetilo y trietilamina. Tras el tratamiento final y la cromatografía, seguido de la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 25%). MS: m/e=389,2/387,1 [M+H]+. Ejemplo 144 3-Bromo-6-[(2-metoxi-acetilamino)-metil]-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) con cloruro de metoxiacetilo y trietilamina. El tratamiento

final acuoso y la cromatografía, seguidos de la

-122 –

cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 59%). MS: m/e=419,1/417,2 [M+H]+. Ejemplo 145 3-Bromo-10-metil-6-(2-metil-piridín-4-carbonil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con 2metilpiridín-4-il-hidrazida de ácido acético (Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry 15(8):1425-30, 1978). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 92:8). La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un

sólido

amarillo pálido (rendimiento: 6%). MS:

m/e=437,1/435,2 [M]+ .

Ejemplo 146

3-Bromo-6-formilaminometil-10-metil-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal

como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (tercbutiloxicarbonil)-amino hidrazida de ácido acético (Borg. Susanna et. al. Journal of Organic Chemistry 60(10):3112-20, 1995). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5; el compuesto del título eluyó después del análogo protegido con BOC del Ejemplo 147). La cristalización a partir de

-123 –

metanol/éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 12%). MS: m/e=375,1/373,1 [M]+. Ejemplo 147 3-Bromo-6-(terc-butiloxicarbonilamino-metil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se hizo reaccionar [3-(4-Bromo-2-cianofenil)-5-metil3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (terc-butiloxicarbonil)-amino hidrazida de ácido acético (Borg, Susanna et. al. Journal of Organic Chemistry 60(10):3112-20, 1995) tal como se ha indicado en el Ejemplo

146. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el

residuo

(SiO2 diclorometano:metanol=100:0 a 95:5). La

cristalización

a partir de metanol/éter diisopropílico

proporcionó

el compuesto del título (menos polar que el

análogo formilo del Ejemplo 146) en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 12%). MS: m/e=446,9/445,1 [M]+. Ejemplo 148 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2H-pirazol-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1).

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2Hpirazol-3-il)-hidrazida de ácido acético (Barker, John M.; Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L Journal of Chemical Research, Synopses (9):291, 1992). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando

-124 –

la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 38%). MS: m/e=398,0/395,8 [M+H]+. Ejemplo 149 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) (3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)acético (Rainer, Georg. 4-Pirazoleacetic acid derivatives.

U.S. (1979), US 4146721) en butanol con hidrato de hidrazina (3 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 6 horas. La evaporación de todos los volátiles proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 68 %). MS: m/e=183,3 [M+H]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3,5dimetil-1H-pirazol-4-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir

de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del

-125 –

título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 13%). MS: m/e=426,1/424,2 [M+H]+. Ejemplo 150 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (5-metil2H-pirazol-3-il)-hidrazida de ácido acético (Boettcher, Henning et. al. Pirazolyletilpieridinylindoles with central nervous system effects. Ger. Offen. (1997), DE 19602505A1). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 220:10:1). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 16%). MS: m/e = 412,0/410,0 [M+H]+. Ejemplo 151 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) (2-Oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (2-oxo-2H-piridín-1-il)acético (Begley, William J. et. al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1(9):2620-4, 1981) en etanol con hidrato de hidrazina (1,1 equivalentes) a 60ºC durante 36 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y el producto

precipitado se separó mediante filtración, proporcionando el

-126 –

compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 78 %). MS: m/e=168,2 [M+H]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2-oxo2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y éter diisopropílico, proporcionando la base libre del compuesto del título.

El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (rendimiento: 52%). MS: m/e=425,1/423,2 [M+H]+. Ejemplo 152 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-metil-pirazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etil éster de ácido (3-metil-pirazol-l-il)-acético

Se trató una solución de 4-metoxi-3-buten-2-ona (4,68 g, 46,7 mmoles) en etanol (90 ml) con HCl de hidrazinoacetato de etilo (7,23 g, 46,7 mmoles) y acetato sódico (3,84 g, 46,7 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Tras la evaporación del solvente, se extrajo el residuo con acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentró y se cromatografió (SiO2, heptanes:acetato de etilo=100:0 a

-127 –

70:30), proporcionando un aceite amarillo pálido (7,08 g, 90%) que contenía 72% (basado en la RMN) del compuesto del título y 28% de etiléster de ácido (5-metil-pirazol-1-il)acético regioisomérico. Compuesto del título: 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (d; J = 2 Hz, 1H). b) (3-Metil-pirazol-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3-metil-pirazol-1-il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y el producto precipitado se separó mediante filtración y se cristalizó a partir de etanol. Se obtuvo el compuesto del título (pureza de >95%) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 68 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.12 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.00 (d, J = 2 Hz, 1H),

7.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H). c) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-metil-pyazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1.5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3-metilpirazol-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y éter diisopropílico, proporcionando la base libre del compuesto del título.

-128 –

El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (rendimiento: 56%). MS: m/e=412,1/410,1 [M+H]+. Ejemplo 153 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Hidrazida de ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético

A una solución fría de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (6,31 g, 50 mmoles) en metanol (90 ml) se añadió metilhidrazina (6,6 ml, 125 mmoles) a una velocidad a la que la temperatura no excediese 10°C. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 1 hora, y después durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras someter a reflujo durante 1 hora, se evaporaron todos los volátiles y se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 130:10:1), proporcionando un aceite rojo (9,05g, 100%) que contenía 82% (basado en la RMN) del compuesto del título y 12% de regioisómeros. Compuesto del título: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2.22 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3:84 (s, 2H), 3.91 (s; 2H), 5.91 (s, 2H). b) Etiléster de ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-acético

A una solución de N-metil-hidrazida de ácido (2,5dimetil-2H-pirazol-3-il)acético (9,1 g, 41 mmoles) en dioxane (50 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (5 N, 50 ml) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Tras la adición de ácido

hidroclórico (5 N, 50 ml), se evaporaron todos los

-129 –

volátiles. Se extrajo el residuo con etanol en reflujo (150 ml) y se evaporó el solvente. Se eliminaron azeotrópicamente los volátiles residuales mediante coevaporación con tolueno, proporcionando ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)acético en forma de un aceite viscoso. Se disolvió en etanol (100 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico (2,0 g, catalítico) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se cromatografió (SiO2, heptanes:acetato de etilo=100:0 a 40:60), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite incoloro (7,6 g, 100%). 1H-RMN (400MHz, CDCl3): δ = 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H),

2.22 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H). c) (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (2,5-dimetil-2H-pirazol-3il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) bajo reflujo durante 16 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 90:10:1) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 78%). MS: m/e=169,3 [M+H]+. d) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolor[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

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ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2,5dimetil-2H-pirazol-3-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 46%). MS: m/e=426,1/424,1 [M+H]+. Ejemplo 154 Hidrocloruro de (rac.)-3-bromo-6-(hidroxil-fenil-metil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido (rac.)-mandélico. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 54%). MS: m/e=424,1/422,1 [M+H]+. Ejemplo 155 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) Etiléster de ácido (5-Metil-pirazol-1-il)-acético

Se trató una solución de 1-dimetilamino-butén-3-ona (3,31 g, 29,3 mmoles) en etanol (60 ml) con HCl de

etilhidrazinoacetato (4,53 g, 29,3 mmoles) y acetato sódico

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(2,40 g, 29,3 mmoles) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Tras la evaporación del solvente, se extrajo el residuo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se cromatografió (SiO2, heptanes:acetato de etilo=100:0 a 70:30), proporcionando un aceite amarillo pálido (4,95 g, 100%) que contenía 92% (basado en la RMN del compuesto del título y 8% de etiléster de ácido (3-metil-pirazol-1-il)acético regioisomérico. Compuesto del título: 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.14 (q con separación fina, J = 7Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.05 (mc, 1H), 7.31 (d, J = 2 Hz, 1H). b) (5-Metil-pirazol-1-il)hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (5-metil-pirazol-1-il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se separó el producto precipitado mediante filtración, se secó y se cristalizó a partir de tolueno. Se obtuvo el compuesto del título (95% de pureza, basado en la RMN) en forma de un sólido blanco (rendimiento: 45 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.24 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1Hz, 1H). 9.27 (s, 1H). c) 3-Bromo-10-metil-6-(5-metil-pirazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (5

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metilpirazol-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 56%). MS: m/e=412,0/410,0 [M+H]+. Ejemplo 156 3-Bromo-6-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]ben zodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina con cloruro de ciclopropanocarbonilo y trietilamina. El tratamiento final acuoso y la cromatografía, seguido de la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 50%). MS: m/e=415,2/413,2 [M+H]+. Ejemplo 157 3-Bromo-6-(isobutirilamino-metil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) con cloruro de isobutirilo y trietilamina. El tratamiento final acuoso y la cromatografía, seguido de la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 37%). MS: m/e=417,2/415,3 [M+H]+. Ejemplo 158

3-Bromo-6-[(2,2-dimetil-propionilamino)-metil]-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

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Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) con cloruro de pivaloilo y trietilamina. El tratamiento final acuoso y la cromatografía seguido de la cristalizaicón a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 35%). MS: m/e=431,3/429,3 [M+H]+. Ejemplo 159 3-Bromo-6-(butirilamino-metil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) con cloruro de butirilo y trietilamina. El tratamiento final acuoso y la cromatografía, seguidos de la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 22%). MS: m/e=417,2/415,3[M+H]+. Ejemplo 160 3-Bromo-6-[(ciclobutanecarbonyl-amino)-metil]-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) con cloruro de ciclobutanocarbonilo y trietilamina. El tratamiento final acuoso y la cromatografía, seguidos de la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico

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proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 47%). MS: m/e=429,3/427,2 [M+H]+. Ejemplo 161 3-Bromo-6-(metanosulfonilamino-metil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se trató una suspensión de 6-aminometil-3-bromo-10metil- 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) (0,38 g, 1 mmoles) en piridina (5 ml) con 4-dimetilaminopiridina (0,012 g, 0,1 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,14 g, 1,2 mmoles). Tras 16 horas a temperatura ambiente, se añadió otra parte de 4-dimetilaminopiridina (0,14 g, 1,2 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,14 g, 1,2 mmoles). Se continuó la agitación durante 24 horas, y después se evaporaron todos los volátiles y se agitó el residuo con agua. Se separó mediante filtración el precipitado, se secó y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 150:10:1). La trituración con metanol/éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (rendimiento: 18%). MS: m/e=425,1/423,1 [M+H]+. Ejemplo 162 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) [1.2,3]Triazol-1-il-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido [1,2,3]triazol-1-il-acético en

etanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) y la mezcla

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resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a 4°C y el producto precipitado se separó mediante filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 73 %). MS: m/e=141,2 [M]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazenine (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con [1,2,3]triazol-1-il-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 41%). MS: m/e=399,1/397,1 [M+H]+. Ejemplo 163 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etiléster de ácido (4-Etil-2,3=dioxo-piperazin-1-il)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 119a, se hizo reaccionar 1-etil-piperazín-2,3-diona con hidruro sódico seguido de la reacción con bromoacetato de etilo. El tratamiento final acuoso seguido de la cromatografía (SiO2,

diclorometano:metanol=100:0 to 94:4) proporcionaron el

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compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 72 %). MS: m/e=229,4 [M+H]+. b) (4-Etil-2,3-dioxo-piperazin-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (4-etil-2,3-dioxo-piperazín-1il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas. El producto precipitado se separó mediante filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 77 %). MS: m/e=215,4 [M+H]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(4-etil-2,3-dioxo-piperazín-1ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1.5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (4-etil2,3-dioxo-piperazin-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 57%). MS: m/e=472,2/470,3 [M+H]+. Ejemplo 164

Hidrocloruro de 3-bromo-6-isoxazol-3-ilmetil-10-nietil-9Himidam[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

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a) Metiléster de ácido isoxazol-3-il-acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 138a, se hizo reaccionar isoxazole-3-carboxilato (Zeeh, Bernd; et. al. Fungicidal isoxazolecarboxylic acid anilides. Ger. Offen. (1981), DE 2940189) con cloruro de oxalilo, seguido del tratamiento con diazometano, proporcionando la diazocetona respectiva. Lo anterior se hizo reaccionar con metanol bajo catálisis con plata. Tras el tratamiento final y la purificación cromatográfica (SiO2, heptanos:acetato de etilo=100:0 a 70:30), se aisló el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 25%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): 8 = 3.66 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.57 (d, J = 2Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1H). b) Isoxazol-3-il-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido isoxazol-3-il-acético en etanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 78%). MS: m/e=142,1 [M+H]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-6-isoxazol-3-ilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1.4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con isoxazol3-il-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del

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solvente, se trituró el residuo con metanol proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 20%). MS: m/e=399,1,1/397,1 [M+H]+. Ejemplo 165 3-Bromo-10-metil-6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con [1,2,4]triazol-1-il-hidrazida de ácido acético (Leonardi, A.; Nardi, D.; Veronese, M. Bollettino Chimico Farmaceutico 114(2):70-2, 1975). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 28%). MS: m/e=399,1/397,1 [M+H]+. Ejemplo 166 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) [1,2,3]triazol-2-il-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido [1,2,3]triazol-2-iyl-acético en etanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas.

Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y el producto

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precipitado se separó mediante filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 68 %). MS: m/e=141,1 [M]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-2ilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con [1,2,3]triazol-2-il-hidrazida de ácido acético. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 61%): MS: m/e=399.1.1/397,1 [M+H]+. Ejemplo 167 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(4-metoxi-benzyl)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (4metoxifenil)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del

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título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 22%). MS: m/e=438,3/436,1 [M+H]+. Ejemplo 168 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-metoxi-benzyl)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2metoxifenil)-hidrazida de ácido acético (Rosen, Gerald M. et al. Journal of Heterocyclic Chemistry 8(4):659-62, 1971). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 40%). MS: m/e=438,2/436,1 [M+H]+. Ejemplo 169 Hidrocloruro de 6-bencil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con fenilhidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de

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un sólido blanco (rendimiento: 32%). MS: m/e=408,2/406,1 [M+H]+. Ejemplo 170 Hidrocloruro de 3-cloro-6-ciclopropilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) 5-Cloro-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 5-cloro-2-fluoro-benzonitrilo con 4-metilimidazol y carbonato de potasio durante 20 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso y la cristalización a partir de acetato de etilo se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 63%). MS: m/e=218,2 [M+H]+. b) 5-Cloro-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazo1-l-il)benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 5-cloro-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 16 horas a 90°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cristalización a partir de acetato de etilo proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 17%). MS: m/e=275,1 [M+H]+. c) [3-(4-Cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 5-cloro-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol1-il)-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 4 días a

4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un

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material cristalino blanco (rendimiento: 94%). MS: m/e=230,2 [M-NMe3]+. d) Hidrocloruro de 3-cloro-6-ciclopropilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con ciclopropilhidrazida de ácido acético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3), proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 9%). MS: m/e=326,2 [M+H]+. Ejemplo 171 Hidrocloruro de 3-cloro-10-rnetil-6-(morfolín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con morfolín-4-il-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 130a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el resisduo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El

-143 –

tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 40%). MS: m/e=371,1 [M+H]+. Ejemplo 172 3-Cloro-6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con 3metoxi-hidrazida de ácido propiónico. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, el compuesto del título se cristalizó a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 11%). MS: m/e=330,1 [M+H]+. Ejemplo 173 3-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (2-oxopirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 42%). MS: m/e=369,1 [M+H]+. Ejemplo 174

-144 –

Hidrocloruro de (rac.)-3-cloro-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (rac.)lacthidrazida. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 11%). MS: m/e=316,0 [M+H]+. Ejemplo 175 3-Cloro-10-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con 3,3,3trifluoro-hidrazida de ácido propiónico (Ejemplo 108a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 31%). MS: m/e=354,1 [M+H]+. Ejemplo 176 Hidrocloruro de 3-cloro-6-metanosulfonilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-145 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con metano sulfonil-hidrazida de ácido acético (Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 34%). MS: m/e=364,1 [M+H]+. Ejemplo 177 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con piridín3-il-hidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 27%). MS: m/e=363,2 [M+H]+. Ejemplo 178

-146 –

3-Cloro-6-etoxi-metil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con etoxihidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1).

Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 35%). MS: m/e=330,1 [M+H]+. Ejemplo 179 Hidrocloruro de (rac.)-3-Cloro-10-metil-6-(tetrahidro-furan2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (rac.)(tetrahidro-furán-2-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 112a).

Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 23%). MS: m/e=356,1 [M+H]+.

-147 –

Ejemplo 180 Hidrocloruro de 3-cloro-6-(ciclohexilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con ciclohexil-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, dicloroinethane:metanol:amonio aq. (25%) = 100:0:0 to 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 12%). MS: m/e=368,0 [M+H]+. Ejemplo 181 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con piridín2-il-hidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de

-148 –

un sólido amarillo pálido (rendimiento: 15%). MS: m/e=363,2 [M+H]+. Ejemplo 182 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(3-oxo-morfolín-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (3-oxomorfolín-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 119b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 42%). MS: m/e=385,1 [M+H]+. Ejemplo 183 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (3metilisoxazol-5-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 123a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El

tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir

-149 –

de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 5%). MS: m/e=367,0 [M+H]+. Ejemplo 184 3-Cloro-6-(2,5-dimetil-thiazol-4-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (2,5dimetil-tiazol-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 125a). Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 59%). MS: m/e=397,0 [M+H]+. Ejemplo 185 3-Cloro-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (6metil-piridín-3-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 124a). Tras enfriar a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 35%). MS: m/e=377,1 [M+H]+. Ejemplo 186 Hidrocloruro de 3-cloro-6-(imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-150 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con imidazol-1-il-hidrazida de ácido acético (Loccufier, Johan; Linger, Stefaan; Meeus, Pascal. Photographic material containing a novel hydrazide type. Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 A1). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 33%). MS: m/e=352,1 [M+H]+. Ejemplo 187 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con hidrazida de ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (rendimiento: 22%). MS: m/e=351,9 [M+H]+.

Ejemplo 188

-151 –

Hidrocloruro de 3-cloro-6-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (2metil-imidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 129b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 38%). MS: m/e=379,9 [M+H]+. Ejemplo 189 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(2-metil-imidazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(,4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (2metil-imidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético (Toth, Jozsef et al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter

dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de

-152 –

un sólido amarillo pálido (rendimiento: 27%). MS: m/e=366,1 [M+H]+. Ejemplo 190 3-Cloro-6-(isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con isoxazol-5-il-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 138b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 92:8) y se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 5%). MS: m/e=353,0 [M+H]+. Ejemplo 191 3-Cloro-10-metil-6-(2-metil-piridín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con 2-metilpiridín-4-il-hidrazida de ácido acético (Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry 15(8):1425-30, 1978). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 92:8). La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 11%). MS: m/e=377,3 [M]+. Ejemplo 192

-153 –

Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(6-metil-piridín-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (6metil-piridín-2-il)-hidrazida de ácido acético (Izdebski, Jan. Roczniki Chemii 39(5):717-20, 1965). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 41%). MS: m/e=377,3 [M+H]+. Ejemplo 193 3-Cloro-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con hidrazida de ácido (5-metil-isoxazol-3-il)acético (Ejemplo 140b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 14%). MS: m/e= 367,1 [M+H]+. Ejemplo 194

3-Cloro-6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-154 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (3,5dimetil-isoxazol-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 141a).

Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 40%). MS: m/e=381,1 [M+H]+. Ejemplo 195 3-Cloro-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-il)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) Hidrazida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido 5-metil-isoxazol-3carboxílico en butanol con hidrato de hidrazina (2 equivalentes) a 100°C durante 2 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 90:10:1) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 64 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.44 (d, J = 1Hz, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.52 (d, J = 1Hz, 1H), 9.94 (s, 1H). b) 3-Cloro-10-metil-6-(5-metil-isoxazol-3-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con

-155 –

hidrazida de ácido 5-metilisoxazole-3-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 11%). MS: m/e=353,2 [M+H]+. Ejemplo 196 3-Yodo-6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) 5-Yodo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2-fluoro-5-yodo-benzonitrilo con 4-metilimidazol y carbonato de potasio durante 20 horas a 90°C. El tratamiento final acuoso proporcionó una mezcla 1,9:1 del compuesto del título y su regioisómero [5-yodo-2-(5-metilimidazol-1-il)-benzonitrilo] en forma de un sólido blanco (rendimiento: 92%). MS: m/e=310,1 [M+H]+. b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-yodobenzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 5-yodo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo (+ regioisómero) con sal de Eschenmoser en DMF durante 72 horas a 90°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 38%). MS: m/e=367,0 [M+H]+. c) [3-(2-Ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro

-156 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5yodo-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 3 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 94%). MS: m/e=322,1 [MNMe3]+. d) 3-Yodo-6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con 3-metoxi-hidrazida de ácido propiónico. Tras el enfriamiento en un baño de hielo, se cristalizó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 22%). MS: m/e=421,8 [M+H]+. Ejemplo 197 Hidocloruro de 6-ciclopropilmetil-3-yodo-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con ciclopropilhidrazida de ácido acético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 18448). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del

-157 –

título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 11%). MS: m/e=418,1 [M+H]+. Ejemplo 198 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(morfolín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con morfolín-4-il-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 130a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 34%). MS: m/e=463,3 [M+H]+. Ejemplo 199 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con (2-oxopirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter

-158 –

dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 22%). MS: m/e=461,2 [M+H]+. Ejemplo 200 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con hidrazida de ácido 3,3,3-trifluoro-propiónico (Ejemplo 108a). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 26%). MS: m/e=446,1 [M+H]+. Ejemplo 201 Hidrocloruro de (rac.)-6-(1-hidroxi-etil)-3-yodo-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con (rac.)lacthidrazida. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico

-159 –

proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 23%). MS: m/e=408,1 [M+H]+. Ejemplo 202 Hidrocloruro de 3-yodo-6-metanosulfonilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con metanosulfonil-hidrazida de ácido acético (Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre.

El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 55%). MS: m/e=456,2 [M+H]+. Ejemplo 203 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con piridín

2-il-hidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.;

-160 –

Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre.

El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 17%). MS: m/e=455,2 [M+H]+. Ejemplo 204 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con (1metil-1H-pirrol-2-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 19%). MS: m/e=457,3 [M+H]+. Ejemplo 205 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-161 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con piridín3-il-hidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 37%). MS: m/e=455,2 [M+H]+. Ejemplo 206 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(piridina-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con piridín4-il-hidrazida de ácido acético (Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry 15(8):1425-30, 1978). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 17%). MS: m/e=455,2 [M+H]+.

Ejemplo 207

-162 –

6-Etoxi-metil-3-yodo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con etoxihidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyland azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de un sólido blanco (rendimiento: 24%). MS: m/e=421,8 [M+H]+. Ejemplo 208 3-Yodo-10-metil-6-(pirrolidín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con pirrolidín-1-il-hidrazida de ácido acético (Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) 37(4):178-183, 2003). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se cristalizó a partir de acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 20%). MS: m/e=447,1 [M+H]+. Ejemplo 209

(rac.)-3-Yodo-10-metil-6-(tetrahidro-furán-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-163 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con (rac.)(tetrahidro-furán-2-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 112a). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 54%). MS: m/e=447,9 [M+H]+. Ejemplo 210 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(3-oxo-morfolín-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con (3-oxomorfolín-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 119b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 41%). MS: m/e=476,9 [M+H]+. Ejemplo 211 Hidrocloruro de 6-(ciclohexilmetil)-3-yodo-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina(1:1)

-164 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con ciclohexil-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se agitó el residuo con diclorometano, se separó mediante filtración y se evaporó, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 39%). MS: m/e=460,2 [M+H]+. Ejemplo 212 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) (2-Oxo-oxazolidín-3-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (2-oxo-oxazolidín-3-il)acético (Potts, Kevin T.; Bhattacharjee, Debkumar; Kanemasa, Shuji. Journal of Organic Chemistry (1980), 45(24), 4985-8.) en etanol con hidrato de hidrazina (1 equivalente) a temperatura ambiente durante 72 horas. La evaporación de todos los volátiles y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 90:10:1) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 77%). MS: m/e=160,2 [M+H]+. b) Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

-165 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196ccon (2-oxooxazolidín-3-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 30%). MS: m/e=463,1 [M+H]+. Ejemplo 213 Hidrocloruro de 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 196c) con (2-oxo2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 151a). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 63%). MS: m/e=471,2 [M+H]+. Ejemplo 214 Hidrocloruro de 3-fluoro-10-metil-6-(morfolín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

a) 5-Fluoro-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

-166 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2,5-difluoro-benzonitrilo con 4-metilimidazol y carbonato de potasio durante 20 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso y la cristalización a partir de acetato de etilo se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 41%). MS: m/e=202,3 [M+H]+. b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-fluorobenzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 5-fluoro-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 24 horas a 90 °C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cristalización a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 34%). MS: m/e=259,2 [M+H]+. c) [3-(2-Ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5fluoro-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 4 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 98%). MS: m/e= 214,1 [M-NMe3]+. d) Hidrocloruro de 3-fluoro-10-metil-6-(morfolín-4-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-167 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con morfolín-4-ilhidrazida de ácido acético (Ejemplo 130a) en DMF durante 24 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 32%). MS: m/e=355,2 [M+H]+. Ejemplo 215 Hidrocloruro de 3-fluoro-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con (2oxo-pirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético en DMF durante 24 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 33%). MS: m/e=353,2 [M+H]+. Ejemplo 216

-168 –

3-Fluoro-10-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con 3,3,3trifluoro-hidrazida de ácido propiónico (Ejemplo 108a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título

en

forma de un sólido blanco (rendimiento: 47%). MS:

m/e=338,1 [M+H]+ .

Ejemplo 217

3-Fluoro-6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal

como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con 3metoxi-hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 39%). MS: m/e=314,0 [M+H]+. Ejemplo 218 Hidrocloruro de 6-ciclopropilmetil-3-fluoro-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol

-169 –

4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con ciclopropilhidrazida de ácido acético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 18448). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 7%). MS: m/e=310,3 [M+H]+. Ejemplo 219 Hidrocloruro de (rac.)-3-fluoro-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con (rac.)-lacthidrazida. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 27%). MS: m/e=300,4 [M+H]+. Ejemplo 220 Hidrocloruro de 6-(ciclohexilmetil)-3-fluoro-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-170 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con ciclohexil-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 26%). MS: m/e=352,3 [M+H]+. Ejemplo 221 6-Etoxi-metil-3-fluoro-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con etoxihidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se cristalizó a partir de acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 35%). MS: m/e=314,0 [M+H]+. Ejemplo 222 Hidrocloruro de 3-fluoro-10-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

-171 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con (1metil-1H-pirrol-2-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 25%). MS: m/e=349,3 [M+H]+. Ejemplo 223 Hidrocloruro de 3-fluoro-10-metil-6-(3-oxo-morfolín-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con (3oxo-morfolín-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 119b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 59%). MS: m/e=368,9 [M+H]+. Ejemplo 224 (rac.)-3-Fluoro-10-metil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-172 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con (rac.)-(tetrahidro-furán-2-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 112a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 18%). MS: m/e=340,1 [M+H]+. Ejemplo 225 3-Fluoro-10-metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con piridín-3-il-hidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se cristalizó el residuo a partir de acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 20%). MS: m/e=347,0 [M+H]+. Ejemplo 226 Hidrocloruro de 3-fluoro-6-metanosulfonilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][f1,4]benzodiazepina

(1:1) Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con

-173 –

metanosulfonil-hidrazida de ácido acético (Bays, David Edmund; Carey, Linda, Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 39%). MS: m/e=348,0 [M+H]+. Ejemplo 227 3-Fluoro-10-metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con piridín-2-il-hidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se cristalizó el residuo a partir de acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 21%). MS: m/e=347,0 [M+H]+. Ejemplo 228 3-Fluoro-10-metil-6-(pirrolidín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 214c) con pirrolidín-1-il-hidrazida de ácido acético (Lyakhova, E. A.

-174 –

et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) 37(4):178-183, 2003). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 34%). MS: m/e=339,1 [M+H]+. Ejemplo 229 Hidrocloruro de 10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-3trifluorometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) 2-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2-fluoro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo con 4metilimidazol y carbonato de potasio durante 16 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso y la extracción con acetato de etilo, se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando una mezcla 3,4:1 del compuesto del título y su regioisómero [2-(5-metil-imidazol1-il)-5-trifluorometil-benzonitrilo] en forma de un aceite marrón pálido (rendimiento: 85%). MS: m/e=252,3 [M+H]+. b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 2-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilbenzonitrilo (+ regioisómero) con sal de Eschenmoser en DMF durante 16 horas a 90°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía proporcionaron

el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que

-175 –

era suficientemente puro para ser utilizado en la etapa siguiente (rendimiento: 53%). MS: m/e=309,3 [M+H]+. c) [3-(2-Ciano-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 3 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 61%). MS: m/e=323,3 [M]+. d) Hidrocloruro de 10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)3-trifluorometil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-trifluorometil-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con (2-oxopirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético en DMF durante 16 horas a 150°C. La evaporación del solvente y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) proporcionaron el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 30%). MS: m/e=403,4 [M+H]+. Ejemplo 230 Hidrocloruro de 3,10-dimetil-6-(2,2-dimetil-propyl)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

a) 5-Metil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

-176 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2-fluoro-5-metil-benzonitrilo con 4-metilimidazol y carbonato de potasio durante 16 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 48%). MS: m/e=198,4 [M+H]+. b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metilbenzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 5-metil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 4 horas a 90°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía proporcionaron el compuesto del título en forma de aceite que se solidificó al dejarlo en reposo (rendimiento: 64%). MS: m/e=255,2 [M+H]+. c) [3-(2-Ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5metil-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 7 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 83%). MS: m/e=269,5 [M]+. d) Hidrocloruro de 3,10-dimetil-6-(2,2-dimetil-propil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con hidrazida de ácido 3,3

-177 –

dimetil-butírico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4), proporcionando la base libre del compuesto del título.

El tratamiento con HCl en metanol, la evaporación y la trituración con éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 19%). MS: m/e=322,3 [M+H]+. Ejemplo 231 Hidrocloruro de 3,10-dimetil-6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 230c) con (2metil-imidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético (Toth, Jozsef et al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 225:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 12%). MS: m/e=346,3 [M+H]+. Ejemplo 232 3,10-Dimetil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-178 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 230c) con (2-oxopirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 34%). MS: m/e=349,4 [M+H]+. Ejemplo 233 3,10-Dimetil-6-(3-oxo-morfolín-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 230c) con (3-oxomorfolín-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 119b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 24%). MS: m/e=365,1 [M+H]+. Ejemplo 234 Hidrocloruro de 6-etoxi-metil-3,10-dimetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 230c) con etoxihidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al.

Preparation ofazinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8

-179 –

receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol, la evaporación y la trituración con éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 12%). MS: m/e=310,3 [M+H]+. Ejemplo 235 Hidrocloruro de 6-(2-metoxi-etil)-3,10-dimetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 230c) con 3metoxi-hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol, la evaporación y la trituración con éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 49%). MS: m/e=310,3 [M+H]+. Ejemplo 236 3,10-Dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4

ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 230c) con (3

-180 –

metil-isoxazol-5-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 123a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 15%). MS: m/e=347,2 [M+H]+. Ejemplo 237 3-Metoxi-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) 5-Metoxi-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2-fluoro-5-metoxi-benzonitrilo con 4metilimidazol y carbonato de potasio durante 48 horas a 100°C. Tras el tratamiento final acuoso y la cristalización a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 72%). MS: m/e=214,1 [M+H]+. b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metoxibenzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 5-metoxi-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 16 horas a 70°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía proporcionaron el compuesto del título en forma de aceite (rendimiento: 83%). MS: m/e=271,4 [M+H]+. c) [3-(2-Ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo

reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5

-181 –

metoxi-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 6 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 89%). MS: m/e=285,1 [M]+. d) 3-Metoxi-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con (2-oxo-pirrolidín-1il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 21%). MS: m/e=365,1 [M+H]+. Ejemplo 238 Hidrocloruro de 3-metoxi-10-metil-6-(3-oxo-morfolín-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 237c) con (3oxo-morfolín-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 119b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del

-182 –

título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 48%). MS: m/e=381,2 [M+H]+. Ejemplo 239 3-Metoxi-6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 237c) con 3metoxi-hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 43%). MS: m/e=326,3 [M+H]+. Ejemplo 240 6-Etoxi-metil-3-metoxi-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 237c) con etoxihidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 40%). MS: m/e=326,4 [M+H]+. Ejemplo 241

-183 –

3-Metoxi-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 237c) con (3metil-isoxazol-5-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 123a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido gris oscuro (rendimiento: 49%). MS: m/e=363,3 [M+H]+. Ejemplo 242 3-Metoxi-10-metil-6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 237c) con (2metil-imidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético (Toth, Jozsef et al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Tras la evaporación del solvente, se extrajo el residuo (acetato de etilo/solución acuosa saturada de bicarbonato sódico), se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 94:6) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 9%). MS: m/e=362,2 [M+H]+. Ejemplo 243

-184 –

Hidrocloruro de 10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-3trifluorometoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina(1:1) a) 2-Fluoro-5-trifluorometoxi-benzaldehído

Se enfrió una solución de 1-fluoro-4-trifluorometoxibenceno (21,0 g, 117 mmoles) en THF (233 ml) a <-70 °C y se añadió terc-butil-litio (86 ml, 1,5 M en pentano, 129 mmoles) a una velocidad a la que se mantuviese la temperatura a <-70°C. Se continuó la agitación en el baño de hielo seco durante 15 minutos, y después se añadió gota a gota DMF (11,6 mL, 150 mmoles) manteniendo la temperatura a <-70 °C. Tras 30 minutos, se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente, se refrescó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con éter dietílico. Se lavó la fase orgánica con solución hipersalina, se concentró y se cromatografió (SiO2, heptanes:acetato de etilo=100:0 a 80:2), proporcionando el compuesto del título (11,0 g, 53%) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 7.60 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H),

10.20 (s, 1H). b) Oxima de E-2-fluoro-5-trifluorometoxi-benzaldehído

Se trató una solución de 2-fluoro-5-trifluorometoxibenzaldehído (9,78 g, 47 mmoles) en etanol (50 ml) con HCl de hidroxilamina (3,59 g, 52 mmoles) y acetato sódico (4,27 g, 52 mmoles). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. A continuación, se evaporó el solvente y se agitó el residuo con agua (50 ml). Se separó el precipitado mediante filtración, se secó y se cromatografió (SiO2,

heptanes:acetato de etilo=100:0 a 80:2), proporcionando el

-185 –

compuesto del título (9,21 g, 88%) en forma de un sólido blanco. MS: m/e=223,0 [M]+. c) 2-Fluoro-5-trifluorometoxi-benzonitrilo

Se añadió a una solución de oxima de E-2-fluoro-5trifluorometoxi-benzaldehído (47,5 g, 213 mmoles) en THF (400 ml) trietilamina (65,0 mL, 466 mmoles). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió anhídrido trifluoroacético (32,8 ml, 236 mmoles) a una velocidad a la que se mantuviese la temperatura a <30°C. Tras 1 hora a temperatura ambiente, se evaporaron todos los volátiles (40°C, 200 mbar). Se dividió el residuo aceitoso (éter/agua), se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró. La destilación (24 mbar, T=80ºC a 83°C) proporcionó el compuesto del título (36,1 g, 83%), que era suficientemente puro para ser utilizado en la etapa siguiente. MS: m/e=205 [M]+. d) 2-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometoxi-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2-fluoro-5-trifluorometoxi-benzonitrilo con 4metilimidazol y carbonato de potasio durante 16 horas a 90°C. El tratamiento final acuoso proporcionó una mezcla 3:1 del compuesto del título y su regioisómero [2-(5-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometoxi-benzonitrilo] en forma de un aceite viscoso marrón pálido (rendimiento: 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.19 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.75-7.90 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H). e) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometoxi-benzonitrilo

-186 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 2-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometoxi benzonitrilo (+ regioisómero) con sal de Eschenmoser en DMF durante 24 horas a 90°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía proporcionaron el compuesto del título en forma de aceite incoloro que era suficientemente puro para ser utilizado en la etapa siguiente (rendimiento: 38%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ =

1.93 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 7.80-7.95 (m, 3H),

8.22 (s, 1H). f) [3-(2-Ciano-4-trifluorometoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometoxi-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 2 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 53%). MS: m/e=339,1 [M]+. g) Hidrocloruro de 10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)3-trifluorometoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-trifluorometoxi-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con (2-oxopirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético en DMF durante 4 horas a 120°C, seguido de 16 horas a 150°C. La evaporación del solvente y la trituración con metanol proporcionaron la base libre del compuesto del título.

-187 –

El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 37%). MS: m/e=419,2 Ejemplo 244 6-(Isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-3-trifluorometoxi-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-trifluorometoxi-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 243f) con isoxazol-5-il-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 138b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 17%). MS: m/e=403,4 [M+H]+. Ejemplo 245 10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-3-trifluorometoxi9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-trifluorometoxi-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil- amonio; yoduro (Ejemplo 243f) con hidrazida de ácido (3-metil-isoxazol-5-il)acético (Ejemplo 123a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 50%). MS: m/e=417,3 [M+H]+. Ejemplo 246

-188 –

6-Etoxi-metil-10-metil-3-trifluorometoxi-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-trifluorometoxi-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 243f) con etoxi-hidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218A1). Tras la evaporación del solvente, se extrajo el residuo (acetato de etilo/solución acuosa saturada de bicarbonato sódico) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 64%). MS: m/e=380,1 [M+H]+. Ejemplo 247 10-Metil-6-(5-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3-trifluorometoxi9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-trifluorometoxi-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 243f) con (5-metil-2H-pirazol-3-il)-hidrazida de ácido acético (Boettcher, Henning; et. al. Pyazolyletilpieridinylindoles with central nervous system effects. Ger. Offen. (1997), DE 19602505A1). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 225:10:1). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 41%). MS: m/e=416,3 [M+H]+.

-189 –

Ejemplo 248 3-Ciclopropil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se cargó un tubo de presión con solución de cloruro de ciclopropil-zinc (6,25 ml de una solución 0,4 M en THF, 2,5 mmoles) (De Lang, R-J.; Brandsma, L Synthetic Communications 28(2):225-232, 1998) y N-metil-pirrolidona (2,2 ml) y se purgó con argón durante 5 minutos. Tras la adición de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (0,01 g, 0,02 mmoles) y 3yodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,46 g, 1 mmol) (Ejemplo 199), se selló el tubo y se calentó a 100°C durante 2,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua (18 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se separó el precipitado mediante filtración, se secó y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 150:10:1). La cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,11 g, 41%), MS: m/e=375,1 [M+H]+. Ejemplo 249 10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-3-propil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 248, se hizo reaccionar 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 199) con solución de bromuro de n-propil-zinc y bis-(tri-terc-butilfosfina)paladio(0). Tras el tratamiento final, la purificación cromatográfica (SiO2,

dicloromtethane:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a

-190 –

150:10:1) y la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico, se obtuvo el compuesto del título en forma

de

un sólido amarillo pálido (rendimiento: 5%). MS:

m/e=377,5 [M+H]+ .

Ejemplo 250

3-Etil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5

d][1,4]benzodiazep ina

Tal

como se ha indicado en el Ejemplo 248, se hizo

reaccionar 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 199) con solución de dietilzinc y bis-(tri-tercbutilfosfina)paladio(0). Tras el tratamiento final, la purificación cromatográfica (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 150:10:1) y la cristalización a partir de metanol/éter diisopropílico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 7%). MS: m/e=363,3 [M+H]+. Ejemplo 251 3-Butil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 248, se hizo reaccionar 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 199) con solución de di-n-butilzinc y bis-(triterc-butilfosfina)paladio(0). Tras el tratamiento final, la purificación cromatográfica (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 150:10:1) y la cristalización a partir de metanol/éter

diisopropílico, se obtuvo el compuesto del título en forma

-191 –

de un sólido blanquecino (rendimiento: 12%). MS: m/e=391,4 [M+H]+. Ejemplo 252 3-Etinil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se purgó con argón durante 5 minutos una suspensión de 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0.46g, 1 mmoles) (Ejemplo 199) en THF (5.0 mL) y N-metilpirrolidona (2,2 ml). Tras la adición de trimetilsililacetileno (0,21 ml, 1,55 mmoles), cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio(II) (0,035 g, 0,05 mmoles), trifenilfosfina (0,008 g, 0,03 mmoles) y trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmoles), se agitó la suspensión durante 20 minutos. A continuación, se añadió bromuro de cobre (II) y se agitó la mezcla a 70°C durante 18 horas. Tras la adición de solución hipersalina y acetato de etilo, se separó la fase orgánica y se agitó con solución acuosa al 10% de ácido cítrico. Se neutralizó la fase acuosa ácida con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5). La cristalización a partir de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,63 g, 18%). MS: m/e=359,0 [M+H]+. Ejemplo 253 Hidrocloruro de 3-ciclopropyl-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5

d][1,4]benzodiazepina(1:1)

-192 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 248, se hizo reaccionar 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 212) con solución de cloruro de ciclopropil-zinc (De Lang, R-J.; Brandsma, L Synthetic Communications 28(2):225-232, 1998) y bis-(tri-tercbutilfosfina)paladio(0). Tras el tratamiento final, y purificación cromatográfica (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 150:10:1) se obtuvo la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 38%). MS: m/e=377,3 [M+H]+. Ejemplo 254 6-Etoxi-metil=10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina a) 2-(4-Metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2-fluoro-benzonitrilo con 4-metilimidazol y carbonato de potasio durante 16 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 60%). MS: m/e=184,2 [M+H]+. b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo

reaccionar 2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 5 horas a 90°C. La evaporación

-193 –

del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 57%). MS: m/e=241,4 [M+H]+. c) [3-(2-Cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)benzonitrilo con yoduro de metilo durante 2 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 98%). MS: m/e=196,1 [MNMe3]+. d) 6-Etoxi-metil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro con etoxi-hidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl-and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 Al) in DMF for 24 h at 150°C. La evaporación del solvente y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) seguido de la trituración con éter diisopropílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 27%). MS: m/e=296,5 [M+H]+. Ejemplo 255 Hidrocloruro de 6-ciclopropilmetil-10-metil-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

-194 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con ciclopropylhidrazida de ácido acético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 18448). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) seguido de la trituración con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 3%). MS: m/e=292,3 [M+H]+. Ejemplo 256 10-Metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (2-oxopirrolidín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 10%). MS: m/e=335,3 [M+H]+. Ejemplo 257 Hidrocloruro de 6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

-195 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con 3-metoxihidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del

solvente,

se cromatografió el residuo (SiO2,

diclorometano:met

anol=100:0 a 97:3), seguido de la

trituración

con éter diisopropílico, proporcionando el

compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 14%). MS: m/e=296,4 [M+H]+. Ejemplo 258 Hidrocloruro de (rac.)-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (rac.)lacthidrazida. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) seguido de la trituración con éter diisopropildietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 13%). MS: m/e=282,4 [M+H]+. Ejemplo 259

-196 –

Hidrocloruro de 10-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con 3,3,3-trifluorohidrazida de ácido propiónico (Ejemplo 108a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 15%). MS: m/e=320,0 [M+H]+. Ejemplo 260 Hidrocloruro de 10-metil-6-(3-oxo-morfolín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (3-oxo-morfolín4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 119b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 43%). MS: m/e=351,3 [M+H]+. Ejemplo 261

-197 –

10-Metil-6-(piridina-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con piridín-2-ilhidrazida de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.; Pharmazie 22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 14%). MS: m/e=329,1 [M+H]+. Ejemplo 262 Hidrocloruro de 6-(ciclohexilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con ciclohexilhidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 22%). MS: m/e=334,4 [M+H]+. Ejemplo 263

-198 –

6-Metanosulfonilmetil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con metanosulfonilhidrazida de ácido acético (Bays, David Edmund; Carey, Linda; Hayes, Roger. 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them. Eur. Pat. Appl. (1982), EP 50407). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano: metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 29%). MS: m/e=330,3 [M+H]+. Ejemplo 264 Hidrocloruro de 10-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (1-metil-1Hpirrol-2-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 18%). MS: m/e=331,3 [M+H]+.

-199 –

Ejemplo 265 10-Metil-6-(piridina-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con piridín-3-il

hidrazida

de ácido acético (Cemischev, B.; Popov, D.;

Pharmazie

22(8):432-4, 1967). Tras la evaporación del

solvente,

se cromatografió el residuo (SiO2,

diclorometano:metanol=100:0 a 97:). La recristalización a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 27%). MS: m/e=329,1 [M+H]+. Ejemplo 266 10-Metil-6-(pirrolidín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con pirrolidín-1-ilhidrazida de ácido acético (Lyakhova, E. A. et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) 37(4):78-183, 2003). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5). La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 59%). MS: m/e=321,4 [M+H]+. Ejemplo 267

-200 –

10-Metil-6-(piridina-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con piridín-4-ilhidrazida de ácido acético (Iwao, Masatomo; Kuraishi, Tsukasa. Journal of Heterocyclic Chemistry 15(8):1425-30, 1978). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 14%). MS: m/e=329,1 [M+H]+. Ejemplo 268 6-(2,5-Dimetil-thiazol-4-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (2,5-dimetilthiazol-4-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 125a). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 9%). MS: m/e=363,1 [M+H]+. Ejemplo 269 Hidrocloruro de 10-metil- 6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]

trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (3-metil

-201 –

isoxazol-5-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 123a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 20%). MS: m/e=333,3 [M+H]+. Ejemplo 270 Hidrocloruro de 10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (6-metil-piridín3-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 124a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 40%). MS: m/e=343,1 [M+H]+. Ejemplo 271 Hidrocloruro de (rac.)-10-metil-6-(tetrahidro-furan-2ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]

trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (rac.)

-202 –

(tetrahidro-furán-2-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 112a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 34%). MS: m/e=322,1 [M+H]+. Ejemplo 272 10-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con hidrazida de ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 20%). MS: m/e=318,0 [M+H]+. Ejemplo 273 Hidrocloruro de 10-metil-6-(5-metil-pirazol-3-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con hidrazida de

-203 –

ácido 3-metilpirazol-5-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 27%). MS: m/e = 318.0 [M+H]+. Ejemplo 274 Hidrocloruro de 10-metil-6-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (2-metilimidazol-1-il)-hidrazida de ácido acético (Toth, Jozsef et al. Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 24%). MS: m/e=332,0 [M+H]+. Ejemplo 275 Hidrocloruro de 6-(imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-204 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con imidazol-1-ilhidrazida de ácido acético (Loccufier, Johan; Lingier, Stefaan; Meeus, Pascal. Photographic material containing a novel hydrazide type. Eur. Pat. Appl. (2001), EP 1085371 Al). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 33%). MS: m/e=318,1 [M+H]+. Ejemplo 276 Hidrocloruro de 6-(2-etil-imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (2-etil-imidazol1-il)hidrazida de ácido acético (Ejemplo 129b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%) =100:0:0 a 180:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 20%). MS: m/e=346,3 [M+H]+.

Ejemplo 277

-205 –

Hidrocloruro de 10-metil-6-(morfolín-4-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con morfolín-4-ilhidrazida de ácido acético (Ejemplo 130a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 48%). MS: m/e=337,3 [M+H]+. Ejemplo 278 4-Fluoro-10-metil-6-(2-metil-propyl)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) 2-Fluoro-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2,6-difluoro-benzonitrilo con 4-metilimidazol y carbonato de potasio durante 16 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 98:2), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 29%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 2.19 (d, J =0.8 Hz, 3H),

7.39 (s with fine splitting, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.92 (mc, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H). b) 2-(5-Dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-6-fluorobenzonitrilo

-206 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 2-fluoro-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 7 horas a 90°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 1.94 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H). c) [3-(2-Ciano-3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-6fluoro-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 2 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 98%). MS: m/e=214,3 [M-NMe3]. d) 4-Fluoro-10-metil-6-(2-metil-propyl)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con hidrazida de ácido 3metil-butírico en DMF durante 16 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=1.000:0 a 975:25). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 24%). MS: m/e=312,3 [M+H]+. Ejemplo 279

-207 –

4-Fluoro-10-metil-6-(5-metil-pirazol-3-il)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 278c) con hidrazida de ácido 3-metilpirazol-5-carboxílico en DMF durante 16 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se agitó el residuo con metanol y se filtró. Se concentró el licor madre y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 4%). MS: m/e=336,4 [M+H]+. Ejemplo 280 Hidrocloruro de 4-fluoro-10-metil-6-(3-metil-butyl)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 278c) con hidrazida de ácido 4-metil-pentanoico (Reitz, David B. Preparation of (triazolilmetil)bifenil as cardiovascular agents. PCT Int. Appl. (1991), WO 9117148 A1) en DMF durante 16 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se

cromatografió

el residuo (SiO2,

diclorometano:metanol=1

.000:0 a 975:25) y se obtuvo el

compuesto

del título en forma de la base libre. El

tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del

-208 –

título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 26%). MS: m/e=326.4[M+H]+. Ejemplo 281 4-Fluoro-6-etil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 278c) con hidrazida de ácido propiónico en DMF durante 16 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se agitó el residuo con metanol y se filtró. Se concentró el licor madre y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (rendimiento: 28%). MS: m/e=284,1 [M+H]+. Ejemplo 282 Hidrocloruro de 6-ciclopropilmetil-4-fluoro-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-3-fluoro-fenil)-5-metil-3H-imidazol4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 278c) con ciclopropilhidrazida de ácido acético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8) durante 16 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 98:2) y se obtuvo el compuesto

del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl

-209 –

en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 5%). MS: m/e=310,4 [M+H]+. Ejemplo 283 Hidrocloruro de 4-cloro-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) 2-Cloro-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 2-cloro-6-fluoro-benzonitrilo con 4-metilimidazol y carbonato de potasio durante 16 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso y la cristalización a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 73%). MS: m/e=218,2 [M+H]+. b) 2-Cloro-6-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo reaccionar 2-cloro-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 5 horas a 90 °C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 98:2) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 29%). MS: m/e=275,1 [M+14]+. c) [3-(3-Cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo

reaccionar 2-cloro-6-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol

-210 –

1-il)-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 2 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 88%). MS: m/e=230,3 [M-NMe3]+. d) Hidrocloruro de 4-cloro-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(3-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con (2-oxo-pirrolidín-1il)-hidrazida de ácido acético durante 24 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 56%). MS: m/e = 369,0 [M+H]+. Ejemplo 284 Hidrocloruro de 4-cloro-6-ciclopropilmetil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(3-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 283c) con ciclopropilhidrazida de ácido acético (Oae, Shigeru et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8)

durante 24 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente,

-211 –

se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 10%). MS: m/e=326,3 [M+H]+. Ejemplo 285 Hidrocloruro de (rac.)-4-Cloro-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(3-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 283c) con (rac.)lacthidrazida durante 24 horas a 150°C. Tras la evaporación

del

solvente, se cromatografió el residuo (SiO2,

diclorometano:metanol=

100:0 a 97:3) y se agitó con éter

diisopropílico.

La filtración y la concentración del licor madre proporcionaron la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 31%). MS: m/e= 316,1 [M+H]+. Ejemplo 286 Hidrocloruro de 4-cloro-6-etoxi-metil-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

-212 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(3-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 283c) con etoxihidrazida de ácido acético (Brands, Michael et. al. Preparation of azinyl- and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 Al) durante 24 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se trituró con éter diisopropil-dietílico. proporcionando la base libre of el compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 31%). MS: m/e=330,1 [M+H]+. Ejemplo 287 4-Cloro-6-(2-metoxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(3-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 283c) con 3metoxi-hidrazida de ácido propiónico durante 24 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3). La trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 32%). MS: m/e=330,3 [M+H]+. Ejemplo 288

-213 –

Hidrocloruro de 4-cloro-10-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(3-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 283c) con 3,3,3trifluoro-hidrazida de ácido propiónico (Ejemplo 108a) durante 16 horas a 150°C. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 97:3) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 55%). MS: m/e=354,0 [M+H]+. Ejemplo 289 3-Bromo-10-cloro-6-(4,4-dimetil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 4,4-dimetil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (80 mg, 74%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=463,0/465,0 [M+H]+. Ejemplo 290 rac-3-Bromo-10-cloro-6-(4-metil-2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5

-214 –

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando rac-4-metil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (18 mg, 17%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=449,2/451,2 [M+H]+. Ejemplo 291 1 3-Bromo-10-cloro-6-((4S,5R)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4S,5R)-4-metil-5-fenil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (83 mg, 68%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=526,1/528,0 [M+H]+. Ejemplo 292 3-Bromo-10-cloro-6-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4R,5S)-4-metil-5-fenil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (92 mg, 75%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=526,1/528,0 [M+H]+. Ejemplo 293

-215 –

3-Bromo-10-cloro-6-(3,3-dietil-ureido)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

A una suspensión de 3-bromo-6-carboxy-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (300 mg, 0,79 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmoles), difenilfosforilazida (0,17 mL, 0,79 mmoles) y terc-butanol (0,15 ml, 1,58 mmoles), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 36 horas.

La filtración y la purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=60:1) proporcionaron el compuesto del título (16 mg, 5%), que se obtuvo en forma de sólido blanco. MS: m/e = 450,9/452,3 [M+H]+. Ejemplo 294 3-Bromo-10-cloro-6-((4R)-4-terc-butil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4R)-4-terc-butil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (93 mg, 81%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=475,0/477,1 [M-CH3]+. Ejemplo 295 3-Bromo-10-cloro-6-((4R)-4-terc-butil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

-216 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4S)-4-terc-butil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (78 mg, 68%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=475,0/477,1 [M-CH3]+. Ejemplo 296 rac-3-Bromo-10-cloro-6-(4-ciano-2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando rac-2-oxo-oxazolidín-4-carbonitrilo en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (21 mg, 20%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=460,1/461,9 [M+H]+. Ejemplo 297 3-Bromo-10-cloro-6-((2R)-2-metoximetil-pirrolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (R)-2-metoximetil-pirrolidina en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (72 mg, 67%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=465,0/467,1 [M+H]+. Ejemplo 298

-217 –

3-Bromo-10-cloro-6-((2S)-2-metoximetil-pirrolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bi-omo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (S)-2-metoximetil-pirrolidina en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (99 mg, 92%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=465,0/467,1 [M+H]+. Ejemplo 299 3-Bromo-10-cloro-6-((2S,5S)-2,5-bis-metoximetil-pirrolidín1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (2S,5S)-2,5-bis-metoximetil-pirrolidina en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (99 mg, 92%), que se obtuvo en forma de una espuma blanca. MS: m/e=509,2/511,2 [M+H]+. Ejemplo 300 3-Bromo-10-cloro-6-(3-metil-2-oxo-imidazolidín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 1-metil-2-imidazolidinona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (31 mg, 30%), que se

-218 –

obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e= 448,0/450,0 [M+H]+. Ejemplo 301 3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-imidazolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 2-imidazolidinona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (28 mg, 18%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=433,2/435,2 [M+H]+. Ejemplo 302 1,3-Bis-(3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetil)imidazolidín-2-ona

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 2-imidazolidinona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (35 mg, 13%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=783,0/787,0 [M+H]+. Ejemplo 303 3-Bromo-10-cloro-6-((4R)-4-metil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió

3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5

-219 –

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4R)-4-metil-oxazolidin-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (80 mg, 76%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=448,9/451,0 [M+H]+. Ejemplo 304 3-Bromo-10-cloro-6-((4S)-4-metil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4S)-4-metil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (86 mg, 81%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=448,9/451,0 [M+H]+. Ejemplo 305 3-Bromo-10-cloro-6-((4R)-4-etil-2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4R)-4-etil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (27 mg, 25%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=462,9/465,0 [M+H]+. Ejemplo 306 3-Bromo-10-cloro-6-((4S)-4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)

9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

-220 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (4S)-4-etil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (38 mg, 35%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=462,9/465,0 [M+H]+. Ejemplo 307 rac-3-Bromo-10-cloro-6-(5-ciano-2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando rac-2-oxo-oxazolidín-5-carbonitrilo en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (57 mg, 53%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=460,1/461,9 [M+H]+. Ejemplo 308 1,2-Bis-(3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetil)-4metil-[1,2,4]triazolidín-3,5-diona

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 4-metil-urazol en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (50 mg, 26%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=811,1/814,3 [M+H]+.

Ejemplo 309

-221 –

3-Bromo-10-cloro-6-(2,4-dioxo-thiazolidin-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 2,4-thiazolidín-diona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (83 mg, 77%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=467,0/469,1 [M+H]+. Ejemplo 310 3-Bromo-10-cloro-6-(2,5-dioxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando succinimida en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (76 mg, 73%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=448,0/450,0 [M+H]+. Ejemplo 311 3-Bromo-10-cloro-6-(4-metil-3,5-dioxo-[1,2,4]triazolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 4-metil-urazol en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (62 mg, 57%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=464,0/465,2 [M+H]+.

-222 –

Ejemplo 312 3-Bromo-10-cloro-6-(2-oxo-tiazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando tiazolidín-2-ona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (77 mg, 73%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=450,9/452,9 [M+H]+. Ejemplo 313 3-Bromo-10-cloro-6-(3-oxo-pirazolidin-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 3-pirazolidinona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (45 mg, 30%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 434,1/436,1 [M+H]+. Ejemplo 314 3-Bromo-10-cloro-6-((5S)-5-metil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (5S)-5-metil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (70 mg, 67%),

-223 –

que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e= 448,9/451,0 [M+H]+. Ejemplo 315 3-Bromo-10-cloro-6-((5R)-5-metil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando (5R)-5-metil-oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (88 mg, 84%) que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=448,9/450,9 [M+H]+. Ejemplo 316 3,10-Dicloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 6-bromometil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (200 mg, 0,52 mmoles) en lugar de 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[[1,5-d][1,4]benzodiazepina, utilizando oxazolidín-2-ona en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (65 mg, 36%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=391,0/392,8 [M+H]+. Ejemplo 317 3-Bromo-10-cloro-6-(pirazol-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5

-224 –

a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando pirazol en lugar de 2-pirrolidona, en el compuesto del título (65 mg, 84%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=416,0/417,8 [M+H]+. Ejemplo 318 rac 3-Bromo-10-cloro-6-(1-metil-2-oxo-ciclopentilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 49, se convirtió 3-bromo-6-bromometil-10-cloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (100 mg, 0,23 mmoles), utilizando 2-metilciclopentanona en lugar de 2pirrolidona, en el compuesto del título (45 mg, 43%), que se obtuvo en forma de un sólido blanco. MS: m/e=446,0/447,9 [M+H]+. Ejemplo 319 3-Bromo-10-metil-6-(6-metil-2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (6-Metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (6-metil-2-oxo-2H-piridín-1il)acético (Petride, Horia; Raileanu, Dan. Revue Roumaine de Chimie 33(7):729-39, 1988) en etanol con hidrato de hidrazina (1,8 equivalentes) a temperatura ambiente durante 96 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico y se obtuvo el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 88%). MS: m/e=204,2 [M+Na]+.

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b) 3-Bromo-10-metil-6-(’6-metil-2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (6-metil2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol y se cristalizó a partir de acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 46%). MS: m/e=437,2/439,2 [M+H]+. Ejemplo 320 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-metil-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etiléster de ácido (3-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)acético

Una mezcla de 2-hidroxi-3-metil-piridina (4,1 g, 37 mmoles), bromoacetato de etilo (5,9 g, 35 mmoles) y carbonato de potasio (4,9 g, 35 mmoles) en DMF (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente y el tratamiento final extractivo (acetato de etilo/agua), se concentró la fase orgánica y se cromatografió (SiO2, heptane:acetato de etilo=100:0 a 40:60). El compuesto del título se eluyó como el segundo producto y se aisló en forma de un líquido incoloro (6,1 g, 84%). MS: m/e=196,0 [M+H]+. b) (3-Metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

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Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3-metil-2-oxo-2H-piridín-1il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico, obteniéndose el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 96%). MS: m/e=204,4 [M+Na]+. c) Hidrocloruro de 3-Bi-omo-10-metil-6-(3-metil-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3-metil2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 59%). MS: m/e=437,1/439,2 [M+H]+. Ejemplo 321 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(4-metil-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina(1:1) a) Etiléster de ácido (4-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 320a, se hizo

reaccionar 2-hidroxi-4-metil-piridina con bromoacetato de etilo y carbonato de potasio. El tratamiento final

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extractivo, seguido de la cromatografía (SiO2, heptane:acetato de etilo=100:0 a 40:60) proporcionaron el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (rendimiento: 77%). MS: m/e=196,1 [M+H]+. b) (4-Metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (4-metil-2-oxo-2H-piridín-1il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico y se obtuvo el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 94%). MS: m/e=204,3 [M+Na]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(4-metil-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (4-metil2-oxo-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 17%). MS: m/e=437,1/439,2 [M+H]+. Ejemplo 322

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Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-trifluorometilpiridín-2-yloxymetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina(1:1) a) Etiléster de ácido (3-trifluorometil-piridín-2-iloxi)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 320a, se hizo reaccionar 2-hidroxi-3-(trifluorometil)-piridina con bromoacetato de etilo y carbonato de potasio. El tratamiento final extractivo, seguido de la cromatografía (SiO2, heptane:acetato de etilo=100:0 a 40:60), proporcionó compuestos. El compuesto del título se eluyó en primer lugar y se obtuvo en forma de un líquido incoloro (rendimiento: 2%). MS: m/e=250,1 [M+H]+. b) Hidrazida de ácido (3-trifluorometil-piridín-2iloxi)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3-trifluorometil-piridín-2iloxi)acético en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico, obteniéndose el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 77 %). MS: m/e=236,2 [M+H]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-trifluorometilpiridín-2-yloxymetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida

de ácido (3-trifluorometil-piridín-2-iloxi)acético. Tras la

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evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 26 %). MS: m/e=491,2/493,2 [M+H]+. Ejemplo 323 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-oxo-3-trifluorometil2H-piridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etiléster de ácido (2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridín-1il)acético

Tal como se indica en el Ejemplo 322a, la reacción de 2-hidroxi-3-(trifluorometil)piridina con bromoacetato de etilo y carbonato de potasio proporcionó 2 productos. El compuesto del título se eluyó en segundo lugar y se obtuvo en forma de un líquido incoloro (rendimiento: 84%). MS: m/e=250,1 [M+H]+. b) (2-Oxo-3-trifluorometil-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (2-oxo-3-trifluorometil-2Hpiridín-1-il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico, obteniéndose el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 95 %). MS: m/e=236,3 [M+H]+.

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c) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(2-oxo-3trifluorometil-2H-pylidin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2-oxo-3trifluorometil-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 53 %). MS: m/e=491,2/493,2 [M+H]+. Ejemplo 324 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-metoxi-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etiléster de ácido (3-metoxi-2-oxo-2H-piridín-1-il)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 320a, se hizo reaccionar 2-hidroxi-3-metoxi-piridina con bromoacetato de etilo y carbonato de potasio. El tratamiento final extractivo, seguido de la cromatografía (SiO2, heptane:acetato de etilo = 100:0 to 0:100) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 92%). MS: m/e=212,3 [M+H]+. b) (3-Metoxi-2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

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Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3-metoxi-2-oxo-2H-piridín-1il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico, obteniéndose el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 83 %). MS: m/e=220,1 [M+Na]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(3-metoxi-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3metoxi-2-oxo-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 53 %). MS: m/e=453,2/455,2 [M+H]+. Ejemplo 325 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(5-metil-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) Etiléster de ácido (5-metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 320a, se hizo

reaccionar 2-hidroxi-4-metil-piridina con bromoacetato de

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etilo y carbonato de potasio. El tratamiento final extractivo seguido de la cromatografía (SiO2, heptane:acetato de etilo=100:0 a 0:100) proporcionaron el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (rendimiento: 76%). MS: m/e=196,1 [M+H]+. b) (5-Metil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (5-metil-2-oxo-2H-piridín-1il)acético en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de ethanol/éter diisopropílico, obteniéndose el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 92 %). MS: m/e=204,1 [M+Na]+. c) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(5-metil-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (5-metil2-oxo-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 55%). MS: m/e=437,1/439,2 [M+H]+. Ejemplo 326

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(R)-3-Bromo-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidín-2-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) Hidrazida de ácido (R)-5-oxo-pirrolidín-2-carboxílico

Este compuesto se obtuvo partiendo de etiléster de ácido D-piroglutámico siguiendo el procedimiento de Angier,

R. B. et al. (Journal of the American Chemical Society 72:74-7, 1950). Se obtuvo el compuesto en forma de un sólido blanco (rendimiento: 82%). [α]20D +11.8 (c=2, agua). b) (R)-3-Bromo-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidín-2-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido (R)-5-oxo-pirrolidín-2-carboxílico. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 27%). MS: m/e=401,2/399,1 [M+H]+. Ejemplo 327 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) 3-Bromo-6-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se hizo reaccionar una mezcla de 3-bromo-6-cianometil10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 136) (0,36 g, 1.0 mmol), sal HCl de hidroxilamina (0,14 g, 2,0 mmoles) y carbonato sódico (0,11 g, 1,0 mmol) en etanol (4 ml) y agua (2 ml) bajo irradiación de microondas (10 minutos a 110°C, 15 minutos a

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120°C, seguido de 30 minutos a 130°C). Tras la evaporación de todos los componentes volátiles, se agitó el residuo con acetato de etilo y agua.

Se filtró y se secó el precipitado, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,26 g, 66%). MS: m/e=390,2/388,2 [M+H]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(5-metil[1,2,4]oxdiazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Se enfrió en un baño de hielo una mezcla bajo agitación de 3-bromo-6-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,10 g, 0,26 mmoles) y trietilamina (0,050 ml, 0,31 mmoles) en THF (5 ml). Se añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (0,020 ml, 0,31 mmoles) en THF (1 ml). A continuación, se agitó la mezcla a 70°C durante 2 horas, seguido de la reacción bajo irradiación de microondas (10 minutos a 100°C, 15 minutos a 120°C, seguido de 30 minutos a 155°C). Tras el tratamiento final extractivo (acetato de etilo/agua), se concentró la fase orgánica y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5), obteniéndose el compuesto del título en forma de la base libre.

El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 16%). MS: m/e=414,2/412,1 [M+H]+. Ejemplo 328

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Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2,5-dimetoxi-benzyl)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2,5dimetoxifenil)-hidrazida de ácido acético (Prata, Jose V.; Clemente, Dina-Telma S.; Prabhakar, Sundaresan; Lobo, Ana M.; Mourato, Isabel; Branco, Paula S. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (4), 513528). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 40 %). MS: m/e=466,1/468,0 [M+H]+. Ejemplo 329 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-cloro-bencil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2clorofenil)-hidrazida de ácido acético (Rosen, Gerald M.; Popp, Frank D.; Gemmill, Frederick Q., Journal of Heterocyclic Chemistry 8(4):659-62, 1971). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base

libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización

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a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 57 %). MS: m/e=442,2/440,1 [M+H]+. Ejemplo 330 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(6-oxo-6H-pyridazin-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (6-oxo6H-piridazín-1-il)hidrazida de ácido acético (McMillan, Freeman H.; Kun, Kenneth A.; McMillan, Carol B.; Schwartz, Benjamin S.; King, John A. Journal of the American Chemical Society 78:407-10, 1956). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 59%). MS: m/e=425,9/424,0 [M+H]+. Ejemplo 331 3-Bromo-10-metil-6-(4-oxo-4H-piridín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (4-Oxo-4H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (4-oxo-4H-piridín-1-il)acético (Bambury, Ronald E.; Edwards, Michael Louis; Miller, Laird Foulis. 4-Oxo-1-piridinilpenicillin and -cephalosporin derivatives. Ger. Offen. (1975)) en etanol con hidrato de

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hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 98 %). MS: m/e=168,3 [M+H]+. b) 3-Bromo-10-metil-6-(4-oxo-4H-piridín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (4-oxo4H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se concentró el residuo y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 92:8). La trituración con metanol/éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 33%). MS: m/e=425,0/423,0 [M+H]+. Ejemplo 332 3-Bromo-6-(formil-metil-aminometil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) N-Hidrazinocarbonilmetil-N-metil-formamida

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (formil-metil-amino)acético (Hay, Michael P.; Wilson, William R.; Denny, William A. Tetrahedron 56(4):645-657, 2000) en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 96 horas. Se concentró la mezcla y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 50:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de

-238 –

aceite incoloro (rendimiento: 84 %). MS: m/e=100,1 [M+HN2H4]+. b) 3-Bromo-6-(formil-metil-aminometil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con Nhydrazinocarbonilmetil-N-metil-formamida. Tras la evaporación del solvente, se concentró el residuo y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4).

La trituración con metanol/éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 52%). MS: m/e=389,1/387,1 [M+H]+. Ejemplo 333 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(5-trifluorometil[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 327b, se trató 3bromo-6-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 327a) con trietilamina, seguido de la reacción con anhídrido trifluoroacético. A continuación, se calentó la mezcla bajo irradiación de microondas (15 minutos a 150°C, seguido de 15 minutos a 155°C). Tras el tratamiento final extractivo (acetato de etilo/agua), se concentró la fase orgánica y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=1.000:0 a 975:25), obteniéndose el

compuesto del título en forma de la base libre. El

-239 –

tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 39%). MS: m/e=466,1/468,2 [M+H]+. Ejemplo 334 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(5-metoxi-metil-[1,2,4]oxadiazol3-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 327b, se trató 3bromo-6-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 327a) con trietilamina, seguido de la reacción con cloruro de metoxiacetilo. A continuación, se calentó la mezcla bajo irradiación de microondas (15 minutos a 150°C, seguido de 15 minutos a 155°C). Tras el tratamiento final extractivo (acetato de etilo/agua), se concentró la fase orgánica y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=1000:0 a 975:25), obteniéndose el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 15%). MS: m/e=442,2/444,2 [M+H]+. Ejemplo 335 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1).

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 327b, se trató 3

bromo-6-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-10-metil-9H

-240 –

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 327a) con trietilamina, seguido de la reacción con cloruro de ciclopropanocarbonilo. A continuación, se calentó la mezcla bajo irradiación de microondas (15 minutos a 150°C). Tras el tratamiento final extractivo (Acetato de etilo/agua), se concentró la fase orgánica y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=1000:0 a 975:25), obteniéndose el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 8%). MS: m/e=440,2/438,3 [M+H]+. Ejemplo 336 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridín-1ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) (4,6-Dimetil-2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléser de ácido (4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridín1-il)acético (Shusherina, N. P.; Slavyanova, O. V.; Petrova, L K.; Levina, R. Ya. Zhurnal Organicheskoi Khimii 8(2):3879, 1972) en etanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 120 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 90 %). MS: m/e=218,2 [M+Na]+.

-241 –

b) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(4,6-dimetil-2-oxo-2H-piridín1-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (4,6dimetil-2-oxo-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 33 %). MS: m/e=453,2/451,1 [M+H]+. Ejemplo 337 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (2-cloro6-fluoro-fenil)hidrazida de ácido acético (Coppo, Frank T.; Evans, Karen A.; Graybill, Todd L; Burton, George. Tetrahedron Letters 45(16):3257-3260, 2004). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (rendimiento: 38%). MS: m/e=460,2/458,2 [M+H]+.

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Ejemplo 338 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(1-hidroxi-ciclopropil)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) Hidrazida de ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico en butanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a 80°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 81 %). MS: m/e=117,2 [M+Na]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(1-hidroxi-ciclopropil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=1.000:0 a 955:45) y se obtuvo el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 20%). MS: m/e=374,1/372,1 [M+H]+. Ejemplo 339

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Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-([1,2,4]triazol-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) [1,2,4]Triazol-4-il-hidrazida de ácido acético

Se trató una solución de ácido [1,2,4]triazol-4-ilacético (1,0 g, 7,9 mmoles) en DMF (10 ml) con 1,1’carbonildiimidazol (1,66 g, 10,2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió butanol (3,6 ml, 39,3 mmoles) y se continuó la agitación durante 4 horas. Tras la adición de agua (30 ml), se extrajo la fase acuosa en primer lugar con éter y después con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas agrupadas (Na2SO4) y se concentraron, proporcionando el éster butílico en forma de aceite incoloro (2,30 g, >100%). Sin purificación adicional, se disolvió el éster butílico en butanol (10 ml), se añadió hidrato de hidrazina (0,45 ml, 9,3 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se concentró la mezcla y se cristalizó a partir de etanol/éter diisopropílico, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,73 g, 66%). MS: m/e=141,1 [M]+. b) Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-([1,2,4]triazol-4ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con [1,2,4]triazol-4-il-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol,

-244 –

proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 46%). MS: m/e=399,1/397,1 [M+H]+. Ejemplo 340 Hidrocloruro de (rac.)-3-bromo-10-metil-6-(2,2,2-trifluoro1-hidroxi-etil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) (rac.)-3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-hidrazida de ácido propiónico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metil-3,3,3-trifluoro-DL-lactato en butanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 81%). MS: m/e=158,0 [M]+. b) Hidrocloruro de (rac.)-3-bromo-10-metil-6-(2,2,2trifluoro-1-hidroxi-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (rac.)3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico

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proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 44%). MS: m/e=416,2/414,2 [M+H]+. Ejemplo 341 Hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Se agitó a 50ºC durante 2 horas una solución de 3bromo-6-(formil-metil-aminometil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 332a) (0,39 g, 1 mmoles) en HCl 3M HCl en metanol (5 ml). Al enfriarse el compuesto del título cristalizó en forma de un sólido blanquecino (0,36 g, 91%). MS: m/e=361,1/359,1 [M+H]+. Ejemplo 342 Hidrocloruro de 3-bromo-6-[(ciclopropanecarbonyl-metilamino)-metil]-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Se enfrió a 0ºC una suspensión de hidrocloruro de 3bromo-10-metil-6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1) (Ejemplo 341) (0,37 g, 0,94 mmoles) y trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmoles) en THF (5 ml) y se añadió gota a gota una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,10 ml, 1,1 mmoles) en THF (1 ml).

Tras agitar durante 90 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1), obteniéndose el compuesto del

título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en

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metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 44%). MS: m/e=429,3/427,2 [M+H]+. Ejemplo 343 Hidrocloruro de 3-bromo-6-[(isobutyryl-metil-amino)-metil]10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 342, se hizo reaccionar hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(metilaminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) (Ejemplo 341) con cloruro de isobutirilo y trietilamina.

Tras la filtración y la cromatografía, se trató la base libre con HCl en metanol. La cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 19%). MS: m/e=429,3/431,3 [M+H]+. Ejemplo 344 Hidrocloruro de 3-bromo-6-{[(2,2-dimetil-propionyl)-metilamino]-metil}-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 342, se hizo reaccionar hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(metilaminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) (Ejemplo 341) con cloruro de 2,2-dimetil-propionilo y trietilamina. Tras la filtración y la cromatografía, se trató la base libre con HCl en metanol. La cristalización a partir de metanol/éter dietílico

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proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 29%). MS: m/e=445,2/443,3 [M+H]+. Ejemplo 345 Hidrocloruro de 3-bromo-6-[(ciclobutanocarbonil-metilamino)-metil]-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 342, se hizo reaccionar hidrocloruro de 3-bromo-10-metil-6-(metilaminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) (Ejemplo 341) con cloruro de ciclobutanocarbonilo y trietilamina.

Tras la filtración y la cromatografía, se trató la base libre con HCl en metanol. La cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 20%). MS: m/e=441,3/443,3 [M+H]+. Ejemplo 346 3-Bromo-6-[(metanosulfonil-metil-amino)-metil]-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,18 ml, 2,3 mmoles) una suspensión de hidrocloruro de 3-bromo-10-metil6-(metil-aminometil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) (Ejemplo 341) (0,37 g, 0,94 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,018 g, 0,15 mmoles) en piridina (5 ml). Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó, se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1). La trituración con metanol proporcionó el

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compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,28 g, 51%). MS: m/e=439,2/437,1 [M+H]+. Ejemplo 347 3-Bromo-6-[(2-acetoxi-acetilamino)-metil]-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]beozodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 142b, se hizo reaccionar 6-aminometil-3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 142a) con cloruro de acetoxi-acetilo y trietilamina. Tras la filtración y la evaporación, se trituró el residuo con diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 95%). MS: m/e=445,2/447,1 [M+H]+. Ejemplo 348 (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(1-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (rac.)-2-[1,2,4]Triazol-1-il-hidrazida de ácido propiónico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido (rac.)-2-[1,2,4]triazol-1-ilpropiónico en butanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se trituró con tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 91%). MS: m/e=155,0 [M]+. b) (rac.)-3-Bromo-10-metil-6-(1-[1,2,4]triazol-1-iletil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

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ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (rac.)-2[1,2,4]triazol-1-il-hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol/éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 45%). MS: m/e=411,0/413,1 [M+H]+. Ejemplo 349 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) 3-Bromo-6-(carboximetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se agitó bajo reflujo durante 2 horas una mezcla de 3bromo-6-cianometil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 136) (0,53 g, 1.5 mmoles), hidróxido sódico acuoso (2 M, 10 ml) y dioxano (10 ml). Tras la neutralización con HCl acuoso (al 28%) y la evaporación de todos los componentes volátiles, se extrajo el residuo con metanol caliente. La filtración y la evaporación proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco (0,56 g, 100%). MS: m/e=374,1/376,2 [M+H]+. b) 3-Bromo-10-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se calentó a 50ºC durante 1 hora una mezcla bajo agitación de 3-bromo-6-(carboximetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (0,52 g, 1,4 mmoles) y carbonil-diimidazol (0,27 g, 1,7 mmoles) en DMF (15 ml). Tras el enfriamiento a temperatura

ambiente, se añadió oxima de acetamida (0,11 g, 1,5 mmoles)

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y la mezcla resultante se agitó a 110°C durante 2 horas. A continuación, se evaporó el solvente y se dividio (acetato de etilo/agua). Se concentró la fase orgánica, se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=1000:0 a 975:25) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,04 g, 7%). MS: m/e=412,0/414,1 [M+H]+. Ejemplo 350 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(3-bromo-2-oxo-2H-piridín-1ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina(1:1) a) Etiléster de ácido (3-bromo-2-oxo-2H-piridín-1-il)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 320a, se hizo reaccionar 3-bromo-2-hidroxi-piridina con bromoacetato de etilo y carbonato de potasio. El tratamiento final extractivo seguido de la cromatografía (SiO2, heptane:acetato de etilo=100:0 a 50:50) proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 55%), que se utilizó directamente en la etapa siguiente. b) (3-Bromo-2-oxo-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3-bromo-2-oxo-2H-piridín-1il)acético en butanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) bajo reflujo durante 16 horas. Se filtró el precipitado y se trituró con metanol caliente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 62%). MS: m/e=244,2/246,2 [M-H]-.

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c) Hidrocloruro de 3-bromo-6-(3-bromo-2-oxo-2H-piridín-1ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (3-bromo2-oxo-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 50%). MS: m/e=502,9/504,9 [M+H]+. Ejemplo 351 3-Bromo-10-metil-6-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-pirazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][[1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina a) Etiléster de ácido (4-Metil-3-oxo-2,3-dihidro-pirazol-1il)acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 320a, se hizo reaccionar 4-metil-2-pirazolín-5-ona con bromoacetato de etilo y carbonato potásico. El tratamiento final extractivo seguido de la cromatografía (SiO2, heptane:acetato de etilo=100:0 a 50:50) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 16%). MS: m/e=185,0 [M+H]+. b) (4-Metil-3-oxo-2,3-dihidro-pirazol-1-il)-hidrazida de ácido acético

-252 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (3-bromo-2-oxo-2H-piridín-1il)acético en butanol con hidrato de hidrazina (1,2 equivalentes) bajo reflujo durante 5 horas. Se evaporaron todos los volátiles y se trituró el residuo con toluene, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 88%). MS: m/e=170,1 [M]+. c) 3-Bromo-10-metil-6-(4-metil-3-oxo-2,3-dihidro-pilazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (4-metil3-oxo-2,3-dihidro-pirazol-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 to 95:5) y se trituró con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 18%). MS: m/e= 428,0/425,9 [M+H]+. Ejemplo 352 Hidrocloruro de 3-bromo-6-(4-cloro-pirazol-1-ilmetil)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (4cloropirazol-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base

-253 –

libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 51%). MS: m/e= 432,0/430,0 [M+H]+. Ejemplo 353 3-Bromo-6-[(2-hidroxi-acetilamino)-metil]-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de 3-bromo-6-[(2-acetoxy-acetilamino)-metil]-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 347) (0,10 g, 0,22 mmoles) e hidróxido sódico acuoso (1 N, 0,5 ml) en dioxano (2 ml). La suspensión resultante se filtró, se añadió HCl acuoso (1 N, 0,5 ml) y se continuó la agitación durante 2 horas. Se filtró el precipitado y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.050 g, 55%). MS: m/e=403,3/405,2 [M+H]+. Ejemplo 354 Hidrocloruro de (S)-3-bromo-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) (S)-2-Hidroxi-hidrazida de ácido propiónico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etil-L-lactato en etanol con hidrato de hidrazina (1,0 equivalente) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se evaporaron todos los volátiles y se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 92:8), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 72%). [α]20D -23,1 (c = 1, metanol).

-254 –

b) Hidrocloruro de (S)-3-Bromo-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (S)-2hidroxihidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 92:8), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 13%). MS: m/e=360,0/362,1 [M+H]+. Ejemplo 355 (R)-3-Bromo-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (R)-2-Hidroxihidrazida de ácido propiónico

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etil-D-lactato en etanol con hidrato de hidrazina (1,0 equivalente) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se evaporaron todos los volátiles y se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 92:8), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 79%). [α]20D +24,9 (c=1, metanol). b) (R)-3-Bromo-6-(1-hidroxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo

reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4

-255 –

ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (R)-2hidroxihidrazida de ácido propiónico. Al enfriar, el compuesto del título precipitó de la mezcla de reacción en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 23%). MS: m/e=362,1/360,0 [M+H]+. Ejemplo 356 Hidrocloruro de (S)-3-bromo-6-(2-hidroxi-propyl)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) Hidrazida de ácido (S)-3-hidroxibutírico

Se trató con una solución etérea de diazometano (aprox. 0,5 M) una solución de ácido (S)-3-hidroxi-butírico (1,0 g, 9,6 mmoles) en metanol/water=10:1 (25 ml) hasta la persistencia de un color amarillo durante 1 minuto. Se eliminaron todos los volátiles bajo presión reducida y se coevaporó el residuo con tolueno. Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, el metiléster obtenido se disolvió en etanol y se hizo reaccionar con hidrato de hidrazina (2,1 equivalentes) at 60°C durante 6 hpras. Se evaporaron todos los volátiles, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 45%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO): δ = 1.04 (d, J = 6.2Hz, 3H), 2.03 (dd, J = 6.1 Hz, J = 13.7 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 7.1 Hz, J = 13.7 Hz, 1H), 3.95 (mc, 1H), 4.16 (s, broad, 2H), 4.62 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.92 (s, broad, 1H). b) Hidrocloruro de (S)-3-bromo-6-(2-hidroxi-propyl)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

-256 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con hidrazida de ácido (S)-3-hidroxibutírico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 to 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 24%). MS: m/e= 374,1/376,2 [M+H]+. Ejemplo 357 Hidrocloruro de (R)-3-bromo-6-(2-hidroxi-propyl)-10-metil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1) a) Hidrazida de ácido(R)-3-hidroxibutírico

Se sintetizó este compuesto partiendo de ácido (R)-3hidroxi-butírico como el enantiómero indicado en el Ejemplo 356a. b) Hidrocloruro de (R)-3-bromo-6-(2-hidroxi-propyl)-10metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Este compuesto se sintetizó partiendo de la hidrazida del ácido (R)-3-hidroxi-butírico como el enantiómero indicado en el Ejemplo 356b (rendimiento: 26%). MS: m/e=376,2/374,1 [M+H]+. Ejemplo 358

-257 –

Hidrocloruro de (rac.)-3-bromo-6-(ciclopropil-hidroximetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1) a) (rac.)-2-Ciclopropyl-2-hidroxi-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar metiléster de ácido (rac.)-2-ciclopropil-2hidroxi-acético (Newall, Christopher Earle; Foxton, Michael Walter; Hartley, Charles David; Looker, Brian Edgar. Cephalosporin antibiotics. Eur. Pat. Appl. (1985), 57 páginas) en metanol con hidrato de hidrazina (1,0 equivalente) a temperatura ambiente durante 76 horas. Se evaporaron todos los volátiles y se trituró el residuo con hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 69%). MS: m/e=112,2 [M-H2O]+. b) Hidrocloruro de (rac.)-3-bromo-6-(ciclopropil-hidroximetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con (rac.)-2ciclopropil-2-hidroxi-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 to 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 28%). MS: m/e=386,1/388,2 [M+H]+. Ejemplo 359

-258 –

Hidrocloruro de 3-bromo-6-(2-hidroxi-etil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-bromo-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 84c) con 3hidroxihidrazida de ácido propiónico (Allen, Charles F. H.; Magder, Edna W. Journal of Heterocyclic Chemistry 6(3):34960, 1969). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 16%). MS: m/e=362,2/360,1 [M+H]+. Ejemplo 360 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con [1,2,3]triazol-2-il-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 166a). Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 50%). MS: m/e=353,2 [M+H]+.

Ejemplo 361

-259 –

Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (2-oxo2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético (Ejemplo 151a). Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 41%). MS: m/e=379,2 [M+H]+. Ejemplo 362 3-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina a) (2-Oxo-oxazolidín-3-il)-hidrazida de ácido acético

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 112a, se hizo reaccionar etiléster de ácido (2-oxo-oxazolidín-3-il)acético (Potts, Kevin T.; Bhattacharjee, Debkumar; Kanemasa, Shuji. Journal of Organic Chemistry 45(24):4985-8, 1980) en etanol con hidrato de hidrazina (1,0 equivalente) a temperatura ambiente durante 72 horas. Se evaporaron todos los volátiles, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=90:10:1) y se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 77%). MS: m/e=160,4 [M+H]+. b) 3-Cloro-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-260 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (2-oxooxazolidin-3-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 27%). MS: m/e= 371.0 [M+H]+. Ejemplo 363 3-Cloro-10-metil-6-(3-metil-pirazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (3metilpirazol-1-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 152b). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 19%). MS: m/e=366,0 [M+H]+. Ejemplo 364 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con

[1,2,3]triazol-1-il-hidrazida de ácido acético (Ejemplo

-261 –

162a). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando la base libre del compuesto del título. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 23%). MS: m/e=353,2 [M+H]+. Ejemplo 365 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(5-metil-pirazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (5metilpirazol-1-il)hidrazida de ácido acético (Ejemplo 155b). Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 19%). MS: m/e=366,1 [M+H]+. Ejemplo 366 (R)-3-Cloro-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidín-2-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con hidrazida de ácido (R)-5-oxo-pirrolidín-2-carboxílico (Ejemplo 326a). Tras la evaporación del solvente, se

cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0

-262 –

a 96:4) y se trituró con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 23%). MS: m/e= 355. [M+H]+. Ejemplo 367 (S)-3-Cloro-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidín-2-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con hidrazida de ácido (S)-5-oxo-pirrolidín-2-carboxílico (Angier, R. B. et al. Journal of the American Chemical Society 72:74-7, 1950). Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se cristalizó el compuesto del título a partir de la mezcla de reacción en forma de la base libre. Se cromatografió (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 11%). MS: m/e=355,1 [M+H]+. Ejemplo 368 3-Cloro-10-metil-6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (2Hpirazol-3-il)hidrazida de ácido acético (Barker, John M.; Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L Journal of Chemical Research, Synopses (9):291, 1992). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con acetato

-263 –

de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 12%). MS: m/e=352,2 [M+H]+. Ejemplo 369 (rac.)-3-Cloro-10-metil-6-[1-(4-metil-pirazol-1-il)-etil]9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (rac.)2-(4-metil-pirazol-1-il)hidrazida de ácido propiónico. Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 32%). MS: m/e=380,2 [M+H]+. Ejemplo 370 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con [1,2,4]triazol-1-il-hidrazida de ácido acético (Leonardi, A.; Nardi, D.; Veronese, M. Bollettino Chimico Farmaceutico 114(2):70-2, 1975). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=1000:0 to 955:45), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico

-264 –

proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 28%). MS: m/e=353,0 [M+H]+. Ejemplo 371 3-Cloro-6-(3-hidroxi-isoxazol-5-ilmetil)-10-metil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina hydrochloride (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (3hidroxi-isoxazol-5-il)hidrazida de ácido acético (Nakamura, Norio. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 19(1):46-51, 1971). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, dichiorometano:metanol=100:0 a 96:4), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 8%). MS: m/e= 369,0 [M+H]+. Ejemplo 372 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(3-metoxi-2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (3metoxi-2-oxo-2H-piridín-1-il)hidrazida de ácido acético (Ejemplo 324b). Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del

título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en

-265 –

metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 34%). MS: m/e=409,2 [M+H]+. Ejemplo 373 Hidrocloruro de 3-cloro-10-metil-6-(pirazol-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con pirazol1-il-hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 48%). MS: m/e=352,2 [M+H]+. Ejemplo 374 Hidrocloruro de (rac.)-3-cloro-6-(ciclopropil-hidroximetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(4-cloro-2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 170c) con (rac.)2-ciclopropyl-2-hidroxi-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 358a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5),

proporcionando el compuesto del título en forma de la base

-266 –

libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (rendimiento: 40%). MS: m/e = 342,1 [M+H]+. Ejemplo 375 Hidrocloruro de 6-hidroximetil-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con hidroxi-hidrazida de ácido acético (Crast, Leonard Bruce, Jr. Bactericidal 7(D-(α-amino-α-fenilacetamido)-3-[S-[5-(hydroxymethyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl]thyomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid. Ger. Offen. (1972), 28 páginas). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 24%). MS: m/e=268,1 [M+H]+. Ejemplo 376 Hidrocloruro de (R)-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidín-2-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con hidrazida de ácido (R)-5-oxo-pirrolidín-2-carboxílico (Ejemplo 326a).

-267 –

Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 19%). MS: m/e=321,1 [M+H]+. Ejemplo 377 (R)-6-(1-Hidroxi-etil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (R)-2-hidroxihidrazida de ácido propiónico (Ejemplo 355a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 22%). MS: m/e=282,3 [M+H]+. Ejemplo 378 10-Metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (2-oxo-2Hpiridín-1-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 151a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el

-268 –

residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (rendimiento: 26%). MS: m/e= 345,2 [M+H]+. Ejemplo 379 10-Metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d] [1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (2-oxooxazolidin-3-il)hidrazida de ácido acético (Ejemplo 362a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (rendimiento: 7%). MS: m/e = 337,4 [M+H]+. Ejemplo 380 Hidrocloruro de 10-metil-6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

(1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-cianofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 254c) con (2H-pirazol-3il)hidrazida de ácido acético (Barker, John M.; Huddleston, Patrick R.; Wood, Michael L. Journal of Chemical Research, Synopses (9):291, 1992). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo dos veces (primera vez: SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4 y después: SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 180:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma

de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la

-269 –

cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 5%). MS: m/e=318,1 [M+H]+. Ejemplo 381 3-Difluorometil-10-metil-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina hydrochloride (1:1) a) 5-Difluorometil-2-fluoro-benzonitrilo

Se trató con trifluoruro de dietilaminoazufre (12,0 ml, 91,6 mmoles) una solución de 2-fluoro-5-formyl-benzonitrilo (10,6 g, 71.1 mmoles) en diclorometano (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió lentamente la solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4) y se evaporó. Tras la cromatografía (SiO2, heptane:acetato de etilo=100:0 a 50:50), se obtuvo el compuesto del título en forma de un líquido marrón pálido (10,8 g, 89%). MS: m/e=171,1 [M]+. b) 5-Difluorometil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84a, se hizo reaccionar 5-difluorometil-2-fluoro-benzonitrilo con 4metilimidazol y carbonato potásico durante 16 horas a 90°C. Tras el tratamiento final acuoso se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento: 69%). MS: m/e=234,3 [M+H]+. c) 5-Difluorometil-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol1-il)-benzonitrilo

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84b, se hizo

reaccionar 5-difluorometil-2-(4-metil-imidazol-1-il)

-270 –

benzonitrilo con sal de Eschenmoser en DMF durante 16 horas a 90°C. La evaporación del solvente, el tratamiento final acuoso y la cromatografía (SiO2, diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0 a 300:10:1) proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite marrón pálido (rendimiento: 47%). MS: m/e=291,1 [M+H]+. d) [3-(2-Ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4ilmetil]-trimetilamonio; yoduro

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84c, se hizo reaccionar 5-difluorometil-2-(5-dimetilaminometil-4-metilimidazol-1-il)-benzonitrilo con yoduro de metilo durante 3 días a 4°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (rendimiento: 77%). MS: m/e=246,1 [M-NMe3]+. e) Hidrocloruro de 3-difluorometil-10-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro con (2-oxopirrolidín-1-il)hidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 62%). MS: m/e=385,1 [M+H]+.

Ejemplo 382

-271 –

Hidrocloruro de 3-difluorometil-10-metil-6-(2-oxo-2Hpiridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 381d) con (2-oxo-2H-piridín-1-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 151a).

Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre.

El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 20%). MS: m/e=395,1 [M+H]+. Ejemplo 383 Hidrocloruro de 3-difluorometil-10-metil-6-(pirazol-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (1:1)

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetilamonio; yoduro (Ejemplo 381d) con pirazol-1-ilhidrazida de ácido acético. Tras la evaporación del solvente, se trituró el residuo con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de la base libre. El tratamiento con HCl en metanol y la cristalización a partir de metanol/éter dietílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 7%). MS: m/e=368,1 [M+H]+.

-272 –

Ejemplo 384

(R)-3-Difluorometil-10-metil-6-(5-oxo-pirrolidín-2-il)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 381d) con hidrazida de ácido (R)-5-oxo-pirrolidín-2-carboxílico (Ejemplo 326a). Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 28%). MS: m/e= 371,1 [M+H]+. Ejemplo 385 3-Difluorometil-10-metil-6-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 84d, se hizo reaccionar [3-(2-ciano-4-difluorometil-fenil)-5-metil-3Himidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio; yoduro (Ejemplo 381d) con (2-oxo-oxazolidin-3-il)-hidrazida de ácido acético (Ejemplo 362a).

Tras la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 96:4) y se trituró con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 35%). MS: m/e=387,1 [M+H]+. Ejemplo 386 3-Etinil-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9H

imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-273 –

a) 10-Metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-3trimetilsilaniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 252, se hizo reaccionar 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 213) con trimetilsililacetileno, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), trifenilfosfina, trietilamina y bromuro de cobre (II). Tras el tratamiento final extractivo y la evaporación del solvente, se cromatografió el residuo (SiO2, diclorometano:metanol=100:0 a 95:5) y se trituró con metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento: 19%). MS: m/e=441,3 [M+H]+. b) 3-Etinil-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

Se calentó bajo irradiación de microondas (30 minutos a 120 °C, seguido de 1 hora a 140°C) una mezcla de 10-metil-6(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-3-trimetilsilaniletinil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina y ácido cítrico acuoso (al 10%, 10 ml). Tras el tratamiento final extractivo (acetato de etilo) and la evaporación del solvente, se cristalizó el residuo a partir de diclorometano/éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 30%). MS: m/e=369,1 [M+H]+. Ejemplo 387

3-Ciclopropil-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina

-274 –

Tal como se ha indicado en el Ejemplo 248, se hizo reaccionar 3-yodo-10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 213) con solución de cloruro de ciclopropil-zinc y

5  bis-(tri-terc-butilfosfina)paladio(0). Tras el tratamiento final, la purificación cromatográfica (SiO2 diclorometano:metanol:amonio aq. (al 25%)=100:0:0:0 a 180:10:1) y la trituración con metanol, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco

10 (rendimiento: 70%). MS: m/e = 385,1 [M+H]+. Ejemplo 388 3-Hidroxi-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina Se agitó una solución de 3-metoxi-10-metil-6-(3-metil

15  isoxazol-5-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina (Ejemplo 241) en ácido hidrobrómico acuoso (al 48%, 2,7 ml) a 130°C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico acuoso (2 N, 6,5 ml). A continuación, se añadió

20  solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta que la solución fuese ligeramente básica (pH 8). Se filtró el precipitado, se secó y se trituró con diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (rendimiento: 80%). MS: m/e=349,4 [M+H]+.

25 

-275 –

Claims (20)

1. Reivindicaciones

   1. Derivados sustituidos de imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina de fórmula:

   imagen1

   5 

   en la que:

   R1/R1' son, de manera mutuamente independiente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior

   10 o alcoxi, sustituidos con halógeno, X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2O-, -CRR'- o -C(O)-, R2 es -(CH2)n-O-alquilo inferior, halógeno, -NHCH3,

   N(CH3)C(O)-cicloalquilo, -N(CH3)C(O)-alquilo inferior, N(CH3)S(O2)CH3, -NHC(O)CH2OC(O)CH3, -CF3, cicloalquilo, 15 hidroxi, -CH2OH, ciano, S(O)2CH3, -CH(OH)-alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con alcoxi nferior, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden 20 encontrarse no sustituidos o encontrarse sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, =O, CF3, CN, C(O)O-alqilo inferior, bencilo, fenilo, -CH2O-alquilo inferior, CHO o 3-bromo-10-cloro-9H-imidazo[1,525 a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-6-ilmetil, o es C(O)-O-alquilo inferior, -C(O)NH-(CH2)n-cicloalquilo, C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático,

   -276 –

   que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -C(O)NH-(CH2)nOH, C(O)-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, o es -NH-C(O)H o -N(CH3)-C(O)H, -NHC(O)-alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-Oalquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)CH2-O-alquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)ncicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, -NH-(CH2)nOH, o

   X-R2 es alquilo inferior con la excepción de metilo, o es cicloalquilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior o hidroxi, o es un anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -CHRR',

   R es hidroxi, y

   R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo,

   R3 es hidrógeno, halógeno, C(O)O-alquilo inferior, CH2OH CHO, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno,

   n es 0, 1 ó 2,

   en la que arilo se refiere a un grupo fenilo, bencilo o

   naftilo, y

   -277 –

   en la que alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, y

   en la que alcoxi inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono que se encuentra unido mediante un grupo de oxígeno, y

   en la que alquinilo inferior se refiere a un grupo de carbonos de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 7 átomos de carbono,

   en la que por lo menos un enlace es un triple enlace,

   y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. 2.

   Compuestos de fórmula I según la rievindicación 1, en los que X es -CH2- y R2 es -(CH2)nO-alquilo inferior.

3. 3.

   Compuestos de fórmula I según la reivindicación 2, que son 3-cloro-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo, o

   3-bromo-6-metoximetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepín-10-carboxilato de etilo.

4. 4.

   Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2-y R2 es un anillo heterocíclico aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y en el que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, =O, CF3, C(O)O

   -278 –

   alquilo inferior, bencilo, fenilo, CH2O-alquilo inferior o CHO.
5. 5. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 4, que son: 3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-9Himidazol[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-pirazol-2-ilmetil-9H-imidazol[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-benzotriazol-2-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-benzotriazol-1-ilmetil-3,10-dicloro-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dicloro-6-indazol-2-ilmetil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-metil-6-(piridín-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9H

   imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   -279 –

   3-bromo-10-metil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-metil-piridín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(2-metil-piridín-4-ilmetil)-9H

   imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3,10-dimetil-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 10-metil-6-(piridín-2-ilmetil)-9H-imidazo[1,5

   a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 10-metil-6-(piridín-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 6-(imidazol-1-ilmetil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-metil-6-(6-oxo-6H-piridazín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

   3-cloro-10-metil-6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 10-metil-6-(2-oxo-2H-piridín-1-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, o 10-metil-6-(2H-pirazol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
6. 6. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2-y R2 es un anillo heterocíclico no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos,

   seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, y

   -280 –

   en los que los anillos pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, =O, CF3, C(O)Oalquilo inferior, bencilo, fenilo, CH2O-alquilo inferior o CHO.
7. 7. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 6, que son: 3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, 3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-(5-metoximetil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-(3-metil-2-oxo-imidazolidín-1ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-imidazolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-(2,4-dioxo-tiazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-(2,5-dioxo-pirrolidín-1-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-(2-oxo-tiazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

   3-bromo-10-cloro-6-((5S)-5-metil-2-oxo-oxazolidín-3ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, o

   -281 –

   3,10-dicloro-6-(2-oxo-oxazolidín-3-ilmetil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

8. 8.

   Compuestos de fórmula I según la rievindicación 1, en los que X-R2 es -CHRR' en donde R es hidroxi y R' es cicloalquilo, alquilo inferior, fenilo o piridinilo.

9. 9.

   Compuestos de fórmula I según la reivindicación 8, que son: 3-bromo-10-cloro-6-(hidroxi-fenil-etil)-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina, o

   3-bromo-10-cloro-6-(hidroxi-piridín-3-il-metil)-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.

10. 10.

    Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2- y R2 es -C(O)NH-(CH2)n-cicloalquilo o C(O)NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S.

11. 11.

    Compuestos de fórmula I según la reivindicación 10, que son: 3-bromo-10-cloro-6-ciclopentilcarbamoilmetil-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,

    3-bromo-10-cloro-6-[(tetrahidro-pirán-4-ilcarbamoil)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina,

    3-bromo-10-cloro-6-{[(piridín-3-ilmetil)-carbamoil]metil}-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]benzodiazepina, o

    3-bromo-10-cloro-6-[(ciclopropilmetil-carbamoil)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5

    d][1,4]benzodiazepina.

    -282 –

12. 12.

    Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2 y R2 es -C(O)-NH-(CH2)nOH.

13. 13.

    Compuesto de fórmula I según la reivindicación 12, que es:

    5  3-bromo-10-cloro-6-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
14. 14. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que X es -CH2-y R2 es arilo no sustituido o sustituido con alcoxi inferior.

    10  15. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 14, que es: 3-bromo-6-(2-metoxi-bencil)-10-metil-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
15. 16. Procedimiento para la preparación de compuestos de

    15  fórmula I según la reivindicación 1, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    con trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre, formando un compuesto de fórmula:

    imagen1

    en la que R1, R1', R2 y X son tal como se ha indicado anteriormente, y R3 es C(O)O-alquilo inferior,

    -283 –

    o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    con un compuesto de fórmula: R1-ZnCl III o R1-H IIIA en presencia de Pd(0), formando un compuesto de fórmula:

    imagen1

    en la que R2, R3 y X son tal como se ha indicado

    10 anteriormetne, y R1 es hidroxi, alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo, o alquilo inferior o alcoxi, sustituido con halógeno, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    con un compuesto de fórmula:

    imagen1

    formando un compuesto de fórmula:

    -284 –

    imagen1

    en la que R1, R1', R2 y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, y X es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH, O--CRR'- o

    d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    en presencia de NaCN, formando un compuesto de fórmula:

    imagen1

    R1'

    en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado 10 anteriormente, o

    e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    con un compuesto de fórmula NaClO2, formando un compuesto de fórmula:

    -285 –

    imagen1

    R1'

    en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, o

    f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    con un reactivo de Grignard corespondiente, formando un compuesto de fórmula:

    imagen1

    R1'

    en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado

    10 anteriormente, y R' es cicloalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, fenilo o piridinilo, o g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    -286 –

    con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

    imagen1

    R1'

    en la que R1, y R3 son tal com ose ha indicado

    5  anteriormente y R2 es -NH-C(O)H, -N(CH3)-C(O)H, -NH-C(O)alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-Oalquilo inferior, -NH-C(O)-CH2OH, -NH-(CH2)n-cicloalquilo, NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o

    10 no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o es -NH-(CH2)nOH, o h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    15 

    imagen1

    con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

    -287 –

    imagen1

    R1'

    en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, y R2' es -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-anillo heterocíclico aromático o no aromático, que contiene entre 1

    5 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que

    consiste de N, O o S, o es -(CH2)nOH, o i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    con hidroxilamina y anhídrido acético, formando un compuesto de fórmula.

    imagen1

    o

    -288 –

    imagen1

    R1'

    en las que R1, y R3 son tal como se ha indicado anteriormente, o

    j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

    imagen1

    con una amina correspondiente, formando un compuesto de fórmula:

    imagen1

    R1'

    en la que R1, y R3 son tal como se ha indicado

    10  anteriormente, y R2 es -NH-C(O)H o -N(CH3)-C(O)H, -NH-C(O)alquilo inferior, -NH-C(O)-cicloalquilo, -NH-C(O)-O-alquilo inferior, -NH-C(O)-N-dialquilo inferior, -NH-C(O)-CH2-Oalquilo inferior o -NH-C(O)-CH2-OH, -NH-(CH2)n-cicloalquilo, -NH-(CH2)nS(O)2CH3, -NH-(CH2)n-anillo heterocíclico aromático

    15  o no aromático, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste de N, O o S, o

    -289 –

    es -NH-(CH2)nOH, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
16. 17. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1,

    preparado mediante un procedimiento según la reivindicación 5 16 o mediante un método equivalente.
17. 18. Medicmaento que contiene uno o más compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. 19. Medicamento según la reivindicación 18 como

    10  potenciador cognitivo o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la subunidad α5 de GABA-A seleccionadas de entre los trastornos cognitivos.
19. 20. Medicamento según la reivindicación 19, destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

    15  21. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento como potenciador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos.
20. 22. Utilización de un compuesto de fórmula I según la

    20  reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

    25