BRPI0617258A2 - soluções aquosas escoáveis altamente concentradas de ibuprofeno de potássio suas preparações e seus usos - Google Patents
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Abstract
<B>SOLUçõES AQUOSAS ESCOáVEIS ALTAMENTE CONCENTRADAS DE IBLIPROFENO DE POTáSSIO SUAS PREPARAçõES E SEUS USOS.<D>Composições de ibuprofeno de potássio escoável concentrada, e preparação e usos destas são descritos. Estas são composta de 60% em peso de ibuprofeno de potássio na forma dissolvida, (ii) água, (iii) um ou mais polietilenos glicóis, (iv) opcionalmente até 5% em peso de pelo menos um alcanol C2-3; e (v) opcionalmente, ibuprofeno na forma ácida livre. A razão em peso de (ii):(iii) é pelo menos 0,9:1. As composições que contém tanto quanto 85,2% em peso de ibuprofeno de potássio na forma dissolvida foi realizada com sucesso. O nível mais alto de ibuprofeno de potássio na forma dissolvida alcançada nos experimentos relatados na arte anterior conhecida é de 24,2% em peso. As presentes composições são adequadas para uso na preparação de produtos farmacêuticos e várias formas de dosagem farmacêutica tal como cápsulas de gelatina macias enchidas com líquido, xaropes, elixires, suspensões, formas de dosagem sólida tal como tabletes ou cápsulas e produtos de aplicação tópica, tal como loções, cremes ou unguentos.
Description
"Soluções Aquosas Escoáveis Altamente ConcentradasDeibuprofeno De Potássio Suas Preparações e Seus Usos"
Esta invenção se refere a novas composições líquidas aquosasaltamente concentradas do que é considerado estar pelo menos parcialmentesolvatado e/ou pelo menos parcialmente ionizado e/ou pelo menos 2-(4-isobutilfenil)propionato de potássio complexado. Assim, acredita-se que ascomposições podem conter pelo menos alguns cátions de potássio e ânions de2-(4-isobutilfenil)-propionato. Se fosse remover todo o líquido de taiscomposições, os sólidos resultantes compreenderiam pelo monos umaquantidade predominante de 2-(4-isobutilfenil) propionato de potássio(freqüentemente referido aqui como "ibuprofeno de potássio").
Consequentemente, por conveniência, e apenas conveniência, otermo "dissolvido" em conexão com ibuprofeno de potássio é freqüentementeutilizado neste documento. Este termo é usado no seu significado comum paraespecificar que uma quantidade de ibuprofeno de potássio foi levada a passarpara a solução. Este termo não é pretendido como uma representação de que oque está na composição líquida é realmente 2-(4-isobutilfenil) propionato depotássio como tal. Além disso, o termo é usado para especificar que sobremoção de todo o líquido da composição líquida concentrada, o 2-(4-isobutilfenil) propionato de potássio estaria presente numa fase sólida, e queenquanto na composição líquida concentrada este pode estar parcialmente outotalmente na forma solvatada e/ou ionizada e/ou complexada e/ou em algumaoutra forma dissolvida ou solúvel. Em resumo, a quantidade de ibuprofeno depotássio que dissolveu não está na forma de uma fase separada visivelmenteperceptível tal como uma fase sólida ou uma fase em gel.
Fundamentos
As patentes US Nos. 4859704 e 4861797 descrevem a formação euso de algumas composições em que há aproximadamente 25mg a 400mg dacomposição de ibuprofeno por 5mL da solução aquosa. Estes valorescorrespondem a soluções de 0,5 a 8% em peso. Uma composição demetilcelulose tal como carboximetilcelulose de sódio com ou sem sacarose éusada como um componente nestas soluções. De acordo com esta últimapatente, "a composição de metilcelulose torna o ibuprofeno solúvel no meioaquoso".
As patentes US Nos. 5071643 e 5360615 descrevem sistemas paraaperfeiçoar a solubilidade de agentes farmacêuticos ácido, básico ouamfotérico indicados por serem adequados como enchimentos de cápsulasmoles de gelatina. Entre os fármacos distribuídos nas patentes está oibuprofeno. As patentes relatam no exemplo III e tabela 2 que a solubilidadede ibuprofeno num sistema solvente composto de 402mg de ibuprofeno,IOOmg de polietileno glicol 600, 19,8mg (3.3% em peso) de glicerina oupoprileno glicol, 38,4mg (6,4% em peso) de água, e 38,4mg de hidróxido depotássio (0.3 moles equivalentes de hidróxido por mol de ibuprofeno) foi67%. Assim, a quantidade de ibuprofeno de potássio nesta solução foi melhorcom apenas 23,9%. Os outros sistemas relatados na patente em queibuprofeno foi usado resultaram em quantidade muito menores de ibuprofenode potássio dissolvido. A patente observa que a presença de glicerina,propileno glicol ou polivinilpirrolidona melhora a solubilidade dos agentesfarmacêuticos ácidos em tais soluções.
A patente US No. 5912011 revela composições em queibuprofeno é dissolvido num éster de ácido graxo polioxietileno de sorbitanae tratado com KOH. Das proporções dadas em cada uma das reivindicações 1e 5 da patente, a concentração máxima teórica de ibuprofeno de potássiodissolvida seria 48,4% em peso, num sistema contendo 48% em peso do ésterde ácido graxo e 3,6% em peso de água. Nos dados experimentaisapresentados naquela patente (tabela 1), a concentração de ibuprofeno depotássio dissolvido foi 24,2% em peso num sistema também composto de35,2% em peso de ibuprofeno, 33,3% em peso de polietileno glicol (PEG600), e 7,3% em peso de água.
A patente US No. 6387400 descreve um modo indicado deaumentar a concentração de um ingrediente farmaceuticamente ativo tal comoibuprofeno em soluções úteis nas formas de dosagem tal como em cápsulasmoles de gelatina. O processo envolve o uso de polietileno glicol queapresenta um peso molecular de cerca de 20Daltons a cerca de 100.000Daltons como um solvente os sais de sódio ou potássio formados in situ doingrediente farmaceuticamente ativo. Enquanto soluções com concentraçõesmais altas são conseguidas pelo processo da patente, infelizmente, aconcentração máxima de ibuprofeno de potássio dissolvido mostrada é cercade 2-(4-isobutilfenil) propionato de potássio, 24,2% em peso, e isto foiconseguido onde menos de cerca de 50 moles % do ibuprofeno foi convertidono sal de potássio. Também, a conversão completa de ambos os sais de sódioou potássio de tal ingrediente não foi alcançada considerando que astentativas de levar a reação a concentrações mais altas resultaram em reaçãoindesejável com o solvente polietileno glicol. De modo a minimizar estareação lateral indesejada, etapas de processo elaboradas foram empregadas noprocesso.
Assim, apesar destes esforços anteriores daqueles versados naarte, existe uma necessidade por composições de ibuprofeno de potássiolíquidas escoáveis, estáveis altamente concentradas (por exemplo, 60% empeso e mais), que sejam fáceis de preparar a partir de ibuprofeno numa baseeconômica, e modos efetivos de produção e uso de tais composições.
Resumo da Invenção
Esta invenção provê, entre outras coisas, composições líquidasescoáveis, estáveis altamente concentradas que são fáceis de preparar a partirde ibuprofeno numa base econômica. Estas composições concentradas sãocompreendidas de ibuprofeno de potássio dissolvido em concentrações deaproximadamente pelo menos cerca de 60% em peso, preferencialmente pelomenos cerca de 70% em peso, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80%em peso, e ainda mais preferível entre cerca de 80 e cerca de 90% em pesonum sistema de solvente especial capaz de alcançar tais altas concentrações.Incluídas entre as composições desta invenção estão as composições que,devido as suas altas concentrações de ibuprofeno de potássio dissolvido, sãoeminentemente adequadas para uso na preparação de uma variedade depreparações farmacêuticas em que ibuprofeno ou seu sal de potássio são ingredientes ativos. Em adição, esta invenção também provê composiçõespreferidas que possuem viscosidades e volatilidades que são bem adequadaspara enchimento de cápsulas farmaceuticamente aceitáveis tais como cápsulasde gelatina.
Os sistemas solventes das composições líquidas concentradas desta invenção são compreendidas de água e pelo menos um polietileno glicol.Preferivelmente, o sistema solvente também contém pelo menos um alcanolC2-3. Misturas de dois ou mais de tais alcanóis e/ou dois ou mais polietileno— glicóis podem ser usadas. Os componentes do sistema solvente usado estão emproporções que fornecem soluções escoáveis altamente concentradas (porexemplo, pelo menos soluções de cerca de 60% em peso) de (a) ibuprofeno depotássio ou (b) misturas de ibuprofeno de potássio e ibuprofeno na formaácida livre em que a razão molar de (a):(b) é maior do que cerca de 9:1.
Uma realização preferida desta invenção é uma composiçãolíquida escoável, concentrada compreendida de (i) cerca de 60 a cerca de 86% em peso (mais preferencialmente cerca de 70 a cerca de 86% em peso, eainda mais preferível cerca de 80 a cerca de 86% em peso) de ibuprofeno depotássio na forma dissolvida numa sistema solvente compreendido de (ii)água, (iii) pelo menos um polietileno glicol, e (iv) pelo menos um alcanol C2-3; e (v) opcionalmente, ibuprofeno na forma ácida livre. Os polietilenos glicóis usados tipicamente apresentam um número médio de peso molecular nafaixa de cerca de 200-2000 Daltons, preferivelmente na faixa de cerca de200-800 Daltons, mais preferivelmente na faixa de cerca de 200-600 Daltons,e ainda mais preferivelmente aproximadamente 400 Daltons. Como um grupo,os polietilenos glicóis mais desejados para uso nesta invenção são um ou mais polietilenos glicóis que apresentam um número médio de peso molecular depelo menos cerca de 200 Daltons que está ou estão no estado líquido a cercade 20°C. Quando a composição é desprovida de ibuprofeno nos seu estadoácida livre, ou quando a composição contém ibuprofeno no seu estado ácidalivre numa quantidade até cerca de 4% em peso, a razão de peso de (ii):(iii)ficará tipicamente na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 2:1 e a razão de pesode (ii):(iv) ficará tipicamente na faixa de cerca de 3 a cerca de 10. Nestarealização, é particularmente desejável que as proporções dos componentes deágua, polietileno glicol e alcanol do solvente tais que a razão em peso deágua:polietileno glicol:alcanol estejam nas faixas de cerca de 3,5-8,8:2,Ο-7,7:1.
Uma outra realização desta invenção é uma composiçãoconcentrada IiquidacCompreendida de (i) cerca de 78 a cerca de 88% em pesode ibuprofeno de potássio na forma dissolvida; (ii) cerca de 5 a cerca de 10%em peso de água; (iii) mais do que cerca de 1% em peso e menos de cerca de10% em peso (preferencialmente na faixa de cerca de 3 a cerca de 9,5% empeso) de um ou mais polietileno glicóis, (iv) opcionalmente até cerca de 10%em peso de ibuprofeno na forma ácida livre; em que a razão em peso de(ii):(iii) é pelo menos cerca de 0,9:1; e em que a composição é escoável pelomenos a cerca de 25°C. Nesta realização, preferencialmente:
A) a composição líquida concentrada contém cerca de 80 a cercade 86% em peso de ibuprofeno de potássio na forma dissolvida; e/ou
B) a quantidade de água em tais composições está na faixa decerca de 7,5 a cerca de 10% em peso; e/ou
C) a quantidade de polietileno glicol em tal composição é mais doque cerca de 3% em peso e menos de cerca de 10% em peso, e mais
preferivelmente é pelo menos cerca de 5% em peso, mas menos de cerca de 10% em peso;
D) o número médio de peso molecular do polietileno glicol usadoem tal composição é preferivelmente na faixa de cerca de 200-2000 Daltons,mais preferivelmente está na faixa de cerca de 200-800 Daltons, ainda maispreferivelmente na faixa de cerca de 200-600 Daltons, e mais preferivelmentecerca de 400; e/ou
E) pelo menos um dos componentes opcionais (iv) e (v) estápresente em tal composição, e mais preferivelmente ambos os componentesopcionais (iv) e (v) estão presente em tal composição; e/ou
F) a quantidade de ibuprofeno na forma ácida livre, quandopresente em tal composição, é até cerca de 4% em peso, mais preferivelmenteaté cerca de 3% em peso e ainda mais preferivelmente até cerca de 2% empeso; e/ou
G) a razão em peso de polietileno glicol:ibuprofeno na formaácida livre (se ibuprofeno na forma de ácida livre está presente em taiscomposições) é pelo menos cerca de 2,2:1, e mais preferivelmente é pelomenos cerca de 3:2:1; e/ou
H) a razão em peso de polietileno glicol + alcanóis de Ci-3: ibuprofeno na forma ácida livre (se ibuprofeno na forma ácida livre estápresente em tal composição) é pelo menos cerca de 3:1, e maispreferivelmente é pelo menos cerca de 4,8:1; e/ou
I) a razão em peso de água:polietileno glicóis na composição épelo menos cerca de 1:1 e preferivelmente na faixa de cerca de 1,02-1,80:1;e/ou
J) se a razão em peso de água.polietileno glicóis na composiçãoestá abaixo de cerca de 1:1, a razão em peso de água:alcanóis C2-3 nacomposição e a razão em peso de polietileno glicol:alcanóis C2-3 nacomposição são cada um, independentemente, maior do que cerca de 6:1,mais preferivelmente são cada um, independentemente, maior do que cerca de7:1, e ainda mais preferível são cada um, independentemente, maior do quecerca de 8:1.
As preferências anteiores de A) até J) podem ser utilizadasindependentemente umas das outras, ou combinações de qualquer dois ou maisdestes.Uma outra realização desta invenção é um processo de produçãode uma composição de ibuprofeno de potássio concentrada, cujo processocompreende:
a) formar uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, epreferivelmente pelo menos um alcanol de C2-3, a razão de equivalentes debase de potássio para ibuprofeno usada é na faixa de cerca de 0,9:1 a 1:1 epreferencialmente na faixa de cerca de 0,95:1 a cerca de 0,98:1;
b) remover parcialmente alcanol (quando usado) e água damistura de a) formando deste modo uma mistura de produto enriquecida emibuprofeno de potássio dissolvido mas não desprovido de alcanol (quandousado) e água;
c) remover alcanol (quando usado) e água tanto continuamente oudescontinuamente da mistura a partir de a) formar deste modo uma mistura deproduto enriquecida em ibuprofeno de potássio dissolvido mas não desprovidode alcanol (quando usado) e água;
d) se a remoção de alcanol (quando usado) e água é descontínuaem c), reiniciar a remoção de alcanol (quando usado) e água, neste caso apartir da composição contendo polietileno glicol escoável de c) para destemodo, formar uma composição de ibuprofeno de potássio líquida escoável,mais concentrada compreendida de (i) ibuprofeno de potássio; (ii) água; (iii)pelo menos um polietileno glicol; (iv) opcionalmente pelo menos um alcanolC2-3; e (v) opcionalmente ibuprofeno na forma ácida livre; e
e) utilizar quantidades de ibuprofeno, base de potássio, água,polietileno glicóis e opcionalmente alcanóis no processo e removerquantidades de alcanóis (quando usados) e água no processo que fornece umacomposição que contém pelo menos cerca de 60% em peso (preferivelmentepelo menos cerca de 70% em peso, mais preferivelmente na faixa de cerca de78 a cerca de 88% em peso, e ainda mais preferivelmente na faixa de cercade 80 a cerca de 86% em peso) de ibuprofeno de potássio na formadissolvida.Preferencialmente, em c) acima, a remoção de alcanol (quandousado) e água é descontínua e reiniciada como em d). Contudo, se desejado, amistura como em c) de pelo menos um polietileno glicol com a mistura deproduto de b) pode ser conduzida durante a remoção contínua de alcanol(quando usado) e água. Neste caso, a remoção de alcanol (quando usado) eágua pode ser continuada após o término da mistura de pelo menos umpolietilenoglicol com a mistura de produto de b) ter sido completada, quandotal remoção é desejada de modo a ainda concentrar a composição e destemodo, conseguir na composição uma porcentagem de peso mais alta desejadade ibuprofeno de potássio na forma dissolvida.
Numa realização preferida desta invenção em que um alcanol éusado, um processo de produção de uma composição de ibuprofeno depotássio concentrado é um método que compreende:
a) formar uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, epelo menos um alcanol de C2-3, a razão de equivalentes de base de potássiopara ibuprofeno usada é na faixa de cerca de 0,9:1 a 1:1;
b) remover parcialmente alcanol e água da mistura de a)formando deste modo uma mistura de produto enriquecida em ibuprofeno depotássio dissolvido mas não desprovido de alcanol e água;
c) remover descontinuamente como em b, e misturar pelo menosum polietileno glicol com a mistura de produto de b) para formar umacomposição contendo polietileno glicol escoável;
d) remoção reiniciada de alcanol e água, neste caso dacomposição contendo polietileno glicol escoável de c) para deste modo,formar uma composição de ibuprofeno de potássio líquida escoável, maisconcentrada compreendida de (i) ibuprofeno de potássio; (ii) água; (iii) pelomenos um polietileno glicol; (iv) opcionalmente pelo menos um alcanol C2-3;e (v) opcionalmente ibuprofeno na forma ácida livre; e
e) utilizar quantidades de ibuprofeno, base de potássio, água,polietileno glicóis e alcanóis no processo e remover quantidades de alcanóis eágua no processo que fornece uma composição que contém pelo menos cercade 60% em peso de ibuprofeno de potássio na forma dissolvida.
De modo desejável, quando da formação de composiçõescontendo na faixa de cerca de 78 a cerca de 88% em peso, ou mais preferivelmente na faixa de cerca de 80 a cerca de 86% em peso deibuprofeno de potássio na forma dissolvida, as quantidade de ibuprofeno, basede potássio, água, polietilenos glicóis e alcanóis usados no processo e asquantidade de alcanol C2-3 e água removidas no processo são tais que acomposição formada atende a pelo menos uma (e mais desejavelmente, duasou mais) das preferências A) até J) como acima descrito. A maneira em que oajuste ou controle de tais quantidade pode ser afetado, quando não jáconhecido, pode prontamente ser determinado pela simples realização depoucas corridas experimentais para determinar em qualquer situação dada oefeito destas variáveis na produção da composição.
Na condução do processo acima, é especialmente preferidoafetar a remoção como em b) e d) pelo uso dos mesmos ou diferentesprocedimentos de evaporação tais como destilação, ignição, destilaçãoazeotrópica, destilação a vácuo, ou similares. Tais procedimentos sãotipicamente conduzidos em temperaturas de até cerca de 70-80°C, embora qualquer temperatura que afete a remoção numa velocidade satisfatória e nãoresulte em desenvolvimento significativo de cor ou decomposição na ou dacomposição possa ser usada. Tais procedimentos de evaporação, separação éum procedimento particularmente preferido, pelo menos quando se operanuma escala industrial.
Um outro processo desta invenção é como acima descrito excetoque a remoção não é descontínua como especificado em c). Ao invés disso, aremoção é contínua durante a introdução e mistura de pelo menos umpolietileno glicol com a mistura de produto de b) para formar umacomposição contendo polietileno glicol escoável concentrada.
Ainda uma outra realização desta invenção é um processo deprodução de uma composição líquida concentrada desta invenção, cujoprocesso compreende:
a) formar uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, epelo menos um alcanol de C2-3 (preferencialmente etanol);
b) opcionalmente separar alcanol e água da mistura a);
c) opcionalmente durante a separação contínua de alcanol e águacomo em b, misturar pelo menos um polietileno glicol (preferencialmenteapresentando um número de peso molecular na faixa de 200 a cerca de 2000Daltons, mais preferivelmente na faixa de cerca de 200 a cerca de 800
Daltons, ainda mais preferivelmente na faixa de cerca de 200 a cerca de 600Daltons), com a mistura de produto de b) para formar uma mistura contendopolietileno glicol; e
d) opcionalmente continuar a separação de alcanol e água damistura contendo polietileno de c);tal processo é caracterizado por pelo menos uma das etapas de separação deb), c) ou d) ser realizada tal que seja formado como um produto do processo,uma composição líquida escoável concentrada que compreende (i) ibuprofenode potássio na forma dissolvida; (ii) água; (iii) pelo menos um polialquilenoglicol, (iv) opcionalmente pelo menos um alcanol C2-3, e opcionalmenteibuprofeno na forma ácida livre; e em que o ibuprofeno de potássio está naforma dissolvida e em que a quantidade de ibuprofeno de potássio dissolvidoesteja na faixa de cerca de 60 a cerca de 90% em peso, em que a composiçãocontém cerca de 5 a 10% em peso de água e contenha mais do que cerca de1% em peso (preferencialmente mais do que cerca de 3% em peso e maispreferencialmente pelo menos cerca de 5% em peso) mas menos de cerca de10% em peso de pelo menos um polietileno glicol,e em que a composição éescoável pelo menos a cerca de 250C. Pela proporção adequada da razão deequivalentes de base de potássio para ibuprofeno usada (por exemplo, peloemprego destes componentes numa razão na faixa de cerca de 0,9 a menos decerca de 1 equivalente de base de potássio por equivalente de ibuprofenousado), o produto do processo resulta diretamente na formação de umacomposição de produto desta invenção em que a razão molar de ibuprofeno depotássio para ibuprofeno na forma ácida livre é maior do que cerca de 9:1.
Contudo, ajustes podem ser feitos na razão molar de ibuprofeno de potássiopara ibuprofeno na forma ácida livre após o processo ter se completado pelaadição de mais base de potássio ao produto formado na reação para aumentaresta razão molar ou, ao contrário, pela adição de mais ibuprofeno ao produtoformado na reação para diminuir esta razão molar, desde que as adições nãoresultem na formação de precipitado. Em ambos os casos, a razão molar finalde ibuprofeno de potássio para ibuprofeno na forma ácida livre deve sermaior do que cerca de 9:1.
Uma outra realização especialmente preferida desta invenção éuma composição líquida concentrada que é escoável pelo menos a cerca de25°C compreendida de (i) cerca de 78 a cerca de 88% em peso (maisdesejavelmente na faixa de cerca de 80 a cerca de 86% em peso) deibuprofeno de potássio na forma dissolvida; (ii) cerca de 5 a cerca de 10% empeso de água; e (iii) mais do que cerca de 1% em peso porém menos de cercade 10% em peso de um ou mais polietilenos glicóis, (iv) pelo menos umalcanol C2-3, e (v) ibruprofeno na forma ácida livre, em que:
1) a razão em peso de polietileno glicol: ibuprofeno na formaácida livre é pelo menos cerca de 2,2:1 (mais preferivelmente pelo menoscerca de 3:2:1); ou
2) a razão em peso de polietileno glicol + alcanol C2-3:ibuprofeno na forma ácida livre é de pelo menos cerca de 3:1, (maispreferencialmente é pelo menos cerca de 4,8:1); e
3) a razão em peso de água:polietileno glicol na composição épelo menos cerca de 1:1, ou se a razão em peso de água:polietileno glicol nacomposição for abaixo de cerca de 1:1, a razão em peso de água:alcanol C2-3na composição e a razão em peso de polietileno glicol:alcanol C2-3 nacomposição ser cada uma, independentemente, maior do que cerca de 6:1,mais preferivelmente ser cada uma, independentemente, maior do que cercade 7:1, e ainda mais preferivelmente cada uma, independentemente, maior doque cerca de 8:1.
Ainda outras realizações e características desta invenção ficarãoainda mais aparentes a partir do descrição seguinte e das reivindicaçõesanexas.
Descrição Mais Detalhada da Invenção
Apesar de suas concentrações altas de ibuprofeno de potássio, ascomposições líquidas concentradas desta invenção são líquidos escoáveis que podem ser prontamente manipulados e usados nas operações de processamentoenvolvidas na preparação de formas de dosagem farmacêuticas. Como aquiusado o termo "escoável" significa que a composição líquida desta invenção,pelo menos quando numa temperatura de cerca de 25°C, pode ser levada afluir ou cair de um recipiente para outro, ou dentro, sobre ou em algo sem aplicação de qualquer força especial que não a gravidade.
Composições líquidas concentradas desta invenção em que oetanol de pureza farmaceuticamente aceitável para consumo humano internoestá presente, são adequados para uso como, ou na fabricação de, preparaçõesfarmacêuticas para uso interno e externo. Por outro lado, composições desta invenção que contém um ou mais de (1) etanol de pureza nãofarmaceuticamente aceitável para consumo humano interno, (2) 1-propanol e(3) 2-propanol, não são pretendidos como tal para o uso humano internodireto. Apesar disso, tais composições são adaptadas principalmente paraoutros usos tais como na produção de preparações tópicas externas para pele ou similares. Contudo, composições líquidas desta invenção contendo um oumais de tais álcoois (1), (2) e (3) podem ser convertidos em preparaçõesfarmacêuticas para consumo interno humano para assegurar que nenhumetanol de pureza não farmaceuticamente aceitável para consumo humanointerno, nenhum 1-propanol, e nenhum 2-propanol, exceto talvez numaquantidade traço inócua de qualquer destes álcoois (por exemplo, menos decerca de 0,1% em peso) permanece no produto farmacêutico final. Em outraspalavras, qualquer e todos tais álcoois, se presentes, devem ser removidos ouconvertidos num ingrediente farmaceuticamente aceitável para consumohumano interno tal que o produto farmacêutico final para consumo humanointerno não contém mais do que uma quantidade traço inócua de qualquer detais álcoois. A destilação azeotrópica com substâncias apropriadas (porexemplo, benzeno, 2,2,4-trimetilpentano, tricloroetileno ou éter etílico)usado como acionadores é um modo típico conhecido de eficientementeseparar água de álcool.
Tipicamente, as composições líquidas concentradas destainvenção quando formadas são composições em fase líquida única (em outraspalavras, a composição como vista a olho nu numa solução transparente isentade sólidos que apresenta apenas uma fase líquida). Em adição, taiscomposições de fase líquida única claras são tipicamente (epreferencialmente) estáveis no sentido de que estas permanecem visualmentecomo uma composição de fase única clara por pelo menos cerca de 400 horasquando prontamente armazenadas após preparação num recipiente fechado naausência de luz e a uma temperatura na faixa de cerca de 5 a cerca de 70°C.De modo a avaliar a estabilidade de uma composição líquida concentradadesta invenção para ver se esta atende a este critério preferido, não énecessário realizar testes em várias temperaturas dentro da faixa de cerca de5 a cerca de 70°C. Um procedimento de teste adequado é colocar umaamostra de uma fase única clara logo após a preparação num recipientefechado na ausência de luz num recipiente fechado a uma temperaturaconstante de cerca de 50C por cerca de 400 horas. Se logo após talarmazenagem nenhuma fase sólida separar ou líquida na amostra puder servista a olho nu olhando a composição contra a luz na faixa de comprimento deonda do visível, a amostra é considerada ser estável. Não é necessáriorealizar testes de armazenagem em qualquer temperatura acima de cerca de5°C porque se a amostra passa pelo teste acima a cerca de 5°C, a experiênciamostra que esta passará no teste em temperaturas mais elevadas dentro dafaixa de cerca de 5 a cerca de 70°C.
Assim, composições em fase líquida única, clara, concentradasdesta invenção em que o alcanol presente é etanol de purezafarmaceuticamente aceitável para consumo humano interno (especialmentequando estas são também composições estáveis como acima discutido) sãoaltamente adequadas para uso na preparação de qualquer uma de umavariedade de preparações farmacêuticas na forma de dosagem desejada, talcomo cápsulas moles cheias, bem como xaropes, elixires, suspensões, eoutras formas de dosagem farmacêuticas que incluem formas de dosagemsólida tal como tabletes, e cápsulas rígidas de gelatina cheias. Devido ascomposições de fase líquida única desta invenção serem estáveis por pelomenos cerca de 400 horas logo após a preparação, tais composições sãoprováveis de manter-se na mesma condição estável por períodos de tempomais longos desde que não sejam submetidos a temperaturas altas destrutivasou alguma outra condição adversa a estabilidade.
As composições em fase líquida única, clara, concentradas destainvenção em que o alcanol presente é um ou mais alcanóis C2-3 que não oetanol de pureza farmaceuticamente aceitável para consumo humano interno(especialmente quando estas são também composições estáveis como acimadiscutido) são adequadas para uso na preparação de várias formas de dosagemfarmacêutica para administração externa, tal como pomadas, cremes,ungüentos, loções, líquidos de aplicação tópica, e formas similares.
Como entre (1) composições de fase líquida única clara destainvenção em que o alcanol presente é apenas etanol de purezafarmaceuticamente aceitável para consumo humano interno, especialmentequando as composições são também composições estáveis e (2) ascomposições de fase líquida única clara desta invenção em que pelo menos umalcanol C2-3 é outro que não etanol de pureza farmaceuticamente aceitávelpara consumo humano interno, especialmente quando as composições sãotambém composições estáveis, as composições de (1) são preferidas devido aseus campos mais amplos de uso.
Em alguns casos as composições líquidas concentradas destainvenção como formadas pode ser brumosa, ou turva na aparência e/ou conterpartículas que podem ser removidas por técnicas físicas adequadas tais comofiltração a vácuo ou centrifugação até cerca de 80°C, e que no entantocontém pelo menos cerca de 60% em peso de ibuprofeno de potássiodissolvido. Em qualquer caso onde uma pequena quantidade de bruma outurvação persista na composição, embora menos preferido, a composição podeser usada na preparação de produtos farmacêuticos nas formas de dosagemdesejadas tais como produtos para aplicação externa humana tal comosuspensões, pomadas, cremes, e loções. Se o alcanol presente em taiscomposições é apenas etanol de pureza farmaceuticamente aceitável, acomposição também pode ser usada na preparação de suspensões paraadministração interna humana, se desejado.
O uso de qualquer ingrediente que não ibuprofeno de potássio,água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, ou uma mistura de qualquer dois oumais destes não é requerida para produzir as composições líquidasconcentradas desta invenção. Assim componentes tais como composição decarboximetilcelulose e/ou agentes solubilizantes de sacarose, propileno glicol,glicerina, ou éster de ácido graxo polioxietileno sorbitana e/ou propilenoglicol não são requeridos. De fato, alguns destes aditivos podem serindesejáveis devido a tendência de formarem ésteres em composições líquidascontendo um ou mais polietilenos glicóis. Composições especialmentepreferidas desta invenção são desprovidas de glicerina, polietileno glicol,polivinilpirrolidona, e éster de ácido graxo polioxietileno sorbitana.
Será relembrado que um processo típico desta invenção parproduzir uma composição líquida concentrada desta invenção compreende:
a) formar uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, epelo menos um alcanol de C2-3, a razão de equivalentes de base de potássiopara ibuprofeno usada é na faixa de cerca de 0,9:1 a cerca de 1:1;
b) remover parcialmente alcanol e água da mistura a) formandodeste modo uma mistura de produto enriquecida em ibuprofeno de potássiodissolvido mas não desprovida de alcanol e água;
c) remover descontinuamente como em b, e misturar pelo menosum polietileno glicol com a mistura de produto de b) para formar umacomposição contendo polietileno glicol escoável;
d) remoção reiniciada de alcanol e água, neste caso dacomposição contendo polietileno glicol escoável de c) para deste modo,formar uma composição de ibuprofeno de potássio líquida escoável, maisconcentrada compreendida de (i) ibuprofeno de potássio; (ii) água; (iii) pelomenos um polialquileno glicol; (iv) opcionalmente pelo menos um alcanol C2-3; e (v) opcionalmente ibuprofeno na forma ácida livre; em que as quantidadesde água e alcanol removidas em b) e d), e a quantidade de polietileno glicolusado em c) provida uma composição que contém pelo menos cerca de 60%em peso de ibuprofeno de potássio na forma dissolvida, na faixa de cerca de 5a cerca de 10% em peso de água; na faixa de mais do que cerca de 1% empeso mas não menos do que cerca de 10% em peso de polietilenos glicóis;opcionalmente até cerca de 5% em peso de pelo menos um alcanol C2-3; e (v)opcionalmente até cerca de 2,3% em peso de ibuprofeno na forma ácida livre.
Como acima visto, os processos desta invenção para produzir ascomposições líquidas concentradas desta invenção envolvem uma etapa deformação de uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, epreferivelmente pelo menos um alcanol de C2-3, a razão de equivalentes debase de potássio para ibuprofeno usada sendo na faixa de cerca de 0,9:1 acerca de 1:1. Preferivelmente, algum ou todo de pelo menos um alanol C2-3 éadicionado na etapa a) do processo. Isto é vantajoso no que a adição aumentaa solubilidade do ibuprofeno de potássio em água, o alcanol C2-3 usado ajudano controle da quantidade de espuma formada durante a reação ácido-base ema). Também, a presença de pelo menos um alcanol C2-3 miscível em água naetapa a) do processo facilita a dissolução de ibuprofeno e promove aformação de ibuprofeno de potássio in situ. Além disso, na condução da etapaa) a adição de pelo menos um alcanol C2-3 na etapa a) do processo facilita aagitação pela redução da viscosidade. Contudo, alcanol C2-3 adiconal pode seradicionado a qualquer momento durante o processo tal como, por exemplo, sea maior parte ou todo o alcanol for removido da composição e forconsiderado desejável reduzir a viscosidade da composição ou suprimir aformação de espuma.
O uso de pelo menos um alcanol C2-3 miscível em água nosprocessos desta invenção para produzir uma composição líquida concentradadesta invenção fornece ainda uma outra vantagem. Em particular, devido umalcanol C2-3 formar um azeótropo com água, este possibilita que a água sejaremovida mais eficientemente por um processo de evaporação de modo aformar uma solução mais altamente concentrada de ibuprofeno de potássiodissolvido. Além disso, devido a miscibilidade de alcanóis C2-3 com água, oazeótropo de água e alcanol C2-3 pode ser reciclado para a etapa a) e destemodo prover uma utilização mais eficiente do alcanol C2-3 miscível em águausado.
Na etapa a) os componentes ibuprofeno, base de potássio, água, epelo menos um alcanol de C2-3 miscível em água, podem ser trazidos juntos devários modos e seqüências. Por exemplo, estes componentes podem sercarregados num frasco individualmente em qualquer ordem, ou qualquer doisou mais destes podem ser individualmente carregados concomitantemente,novamente em qualquer seqüência quando também se carrega um ou mais deoutros componentes. Alternativamente, a carga pode envolver o uso de váriassub-combinações previamente formadas. Assim, por exemplo, a quantidadetotal de ibuprofeno e base de potássio podem ser providas pelo carregamentode uma quantidade apropriada de ibuprofeno de potássio em pó ou partículaspreviamente formadas ao invés de base de potássio e ibuprofeno. Se desejado,a quantidade total de ibuprofeno e base de potássio pode ser provida pelocarregamento de alguma base de potássio e/ou ibuprofeno antes, ao mesmotempo, e/ou após tal ibuprofeno de potássio previamente formado sercarregado. Similarmente, a água e o alcanol C2-3 miscível em água podem serpreviamente misturados e adicionados como uma mistura, opcionalmente coma adição separada de mais de um ou ambos. Ainda outros modos de colocarestes componentes no recipiente existem e podem ser usados. Embora nãohaja nada crítico sobre como os componentes são colocados juntos na etapa a)do processo, é preferível adicionar a base de potássio e água em incrementos,tanto separadamente ou em combinação, ou ambos, ao ibuprofeno enquanto seagita a mistura de reação.
Na condução da etapa a) do processo de qualquer base depotássio que pode formar um sal de potássio de ibuprofeno pode ser usada.Contudo, para usos farmacêuticos, a base de potássio empregada no processonão deve contribuir com espécies farmaceuticamente inaceitáveis tal comocianeto. Exemplos não limitativos de bases adequadas incluem por exemplo,carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de potássio, silicatode potássio, óxido de potássio, um ou mais sais de potássio solúveis em águade ácidos inorgânicos de fósforo, e misturas de qualquer dois ou mais dosanteriores. O uso de carbonato de potássio ou hidróxido de potássio ou umacombinação destes como a base preferida.
Tipicamente a proporção de base de potássio usada na etapa a)será tal que a razão equivalente de ibuprofeno para base de potássio está nafaixa de cerca de 0,9:1 a cerca de 1:1, e preferivelmente na faixa de cerca de0,95:1 a cerca de 0,98:1. Claro que será compreendido que na reação comibuprofeno, 1 equivalente de uma base de potássio que tem 1 átomo depotássio por molécula (por exemplo, KOH) é 1 mol deste. Por outro lado, 1equivalente de uma base de potássio que tem 2 átomos de potássio pormolécula, tal como carbonato de potássio (K2CO3), é 0,5 moles deste. Seráapreciado deste modo, que o ibuprofeno de potássio nas composições destainvenção tem uma razão molar de potássio para ibuprofeno na faixa de cercade 0,9:1 a cerca de 1:1 e preferivelmente na faixa de cerca de 0,95:1 a cercade 0,98:1.
De acordo com a teoria química estrita, 2-(4-isobutilfenil)propionato de potássio é composto de 1 átomo de potássio por molécula de ibuprofeno que foi neutralizada pela base de potássio usada. Mas se a reaçãonão vai ao fim, pode haver alguma base de potássio não reagida ouibuprofeno não reagido presente nas composições de ibuprofeno de potássiodesta invenção. Além disso, pode haver alguma base de potássio livre oualgum ibuprofeno livre presente nas composições de ibuprofeno de potássio desta invenção devido ao uso de ibuprofeno e de base de potássio numa razãoequivalente especificada no parágrafo imediatamente anterior em que um ououtro de tais reagentes está presente num excesso sobre a razãoestequiométrica precisa de potássio:ibuprofeno de 1:1. Deste modo, porconveniência, quando é feito aqui referência, incluindo as reivindicações, aoibuprofeno de potássio numa composição desta invenção que tem uma razãomolar de potássio para ibuprofeno na faixa de cerca de 0,9:1 a cerca de1,01:1, isto significa que se um exemplo da composição líquida de ibuprofenode potássio clara ou brumosa ou turva foram analisadas, a análise, sepropriamente conduzida, indicará que a razão de potássio para ibuprofeno na composição está naquela faixa especificada. O uso de tal razão não é para serinterpretada por se referir a qualquer mudança na estrutura real de 2-(4-isobutilfenil) propionato de potássio quando na forma sólida. Além disso, ouso de tal razão é para ser compreendida por significar que o 2-(4-isobutilfenil) propionato de potássio em qualquer forma química existe enquanto na composição líquida desta invenção e que se todos os líquidosforem removidos da composição, o resíduo seco conteria 2-(4-isobutilfenil)propionato de potássio e opcionalmente pelo menos algum ibuprofeno livre oualguma base de potássio livre.
Na condução da etapa a) é desejável minimizar a quantidade deágua usada. Assim, embora a razão em peso de água para ibuprofeno possaser muito grande, por exemplo, 1:0,1 ou mais, a quantidade de água a serremovida na etapa c) do processo seria desnecessariamente grande. Assim, demodo mais prático, deve-se empregar uma quantidade de água que nãorequeira excessiva remoção de água após a reação ter se completado. Naseleção da razão em peso de água para ibuprofeno par uso em qualquersituação dada, deve-se também levar em consideração a solubilidade em águada base de potássio que está sendo empregada. Assim, quando se utiliza taisbase como hidróxido de potássio e óxido de potássio, que tem solubilidadesem água mais altas do que, bicarbonato de potássio, a quantidade de águausada pode ser menor do que quando se utiliza uma base menos solúvel talcomo bicarbonato de potássio. Falando de modo geral, é conveniente utilizarrazões em peso de água para ibuprofeno na faixa de cerca de 0,2:1 a cerca de0,8:1 e preferivelmente na faixa de cerca de 0,25:1 a cerca de 0,40:1.
A etapa a) do processo é tipicamente conduzida a temperaturaambiente mas pode ser conduzida numa temperatura reduzida (por exemplo,abaixo de cerca de 10°C), ou numa temperatura elevada (por exemplo, atécerca de 60°C), se desejado. Em resumo, qualquer temperatura em que oscomponentes podem ser misturados sem experimentar dificuldade, pode serempregada na etapa a).
Na etapa b) do processo, a mistura é aquecida sob condições quenão resultam na formação de cor visualmente observável na composição deproduto que é formada. A temperatura na qual a mistura é aquecida podeestar dentro da faixa desde acima da temperatura ambiente até cerca de 80°C.Desde que o tempo de operação é inversamente proporcional a temperatura, édesejável aquecer a mistura a uma temperatura de pelo menos cerca de 400Cembora a operação possa ser conduzida em temperaturas entreaproximadamente a temperatura ambiente e cerca de 40°C, por períodos detempo mais longos. Assim, desde que a temperatura não exceda cerca de80°C, a temperatura em que a operação é conduzida é principalmente umamatéria de escolha.Na condução da etapa b) a exposição ao oxigênio livre é mantidaa um mínimo, especialmente quando a operação em temperaturas na faixa decerca de 70 a cerca de 80°C. Assim, é desejável operar sob uma atmosferainerte tal como nitrogênio, argônio, neônio, criptônio, ou similares, ouoperar sob vácuo parcial, mas não é essencial desde que não ocorradesenvolvimento de cor na composição. Por "substancialmente livre deoxigênio" é significado que o sistema contém tanto nenhum oxigênio livre oucontém uma quantidade de oxigênio livre que não resulta em formação de corvisualmente observável na composição do produto que está sendo formado.Enquanto sobre as condições usadas na etapa b), vale a pena notar que quandose emprega carbonato de potássio (ou qualquer outra base de potássio menossolúvel) e se emprega água para carbonato de potássio em razões menores doque 1, é desejável utilizar temperaturas na faixa de cerca de 60 a cerca de80°C para facilitar a dissolução do carbonato de potássio numa quantidadeempregada relativamente pequena de meio aquoso solvente.
Em qualquer ou todas as etapas a), b) e c) acima, um solventeazeotrópico pode se adicionado de modo a concentrar a composição resultanteda etapa c) para formar uma composição líquida concentrada desprovida detal solvente azeotrópico. Exemplos não limitativos de solventes azeotrópicosincluem tolueno, n-hexano, n-heptano, etanol, etilbenzeno, acetato de etila,ou similares. No momento, tolueno e n-hexano são os solventes azeotrópicospreferidos.
Para efetuar a concentração da composição na etapa c), toda ou uma porçãoda composição formada em b) é submetida a ignição ou destilação para remover alguma água ealcanol C2-3 miscível em água da composição. A evaporação desses solventes pode ser conduzidausando equipamento convencional como evaporador de filme ou secagem por pulverização. Aoperação de concentração da etapa c) é tipicamente conduzida sob pressão reduzida e emtemperaturas elevadas o suficiente para remover um pouco de água e alcanol C2-3 miscível em água epor meio disso produzir a composição líquida de ibuprofeno de potássio escoável, concentrada quecontém pelo menos aproximadamente^ 60 % em peso de ibuprofeno de potássio dissolvido etão alto quanto aproximadamente 90 % em peso de ibuprofeno de potássio dissolvido em ummeio líquido composto principalmente da água junto com pelo menos um alcanol C2-3 miscívelem água. Em muitos casos as composições escoáveis desta invenção formadas em c) sãoclaras e homogêneas. Contudo, em alguns casos as composições escoáveis desta invençãoformadas em c) são turvas sobretudo quando o líquido é mantido em ou abaixo da temperaturaambiente. "Por turvos" é significado que a composição é brumosa ou turva na aparência e podeconter partículas ou sedimento que pode ser removido por técnicas comuns de separação físicas desólidos/líquidos como centrifiigação ou decantação. Como entre as composições escoáveis,claras, homogêneas desta invenção e as composições turvas escoáveis desta invenção, ascomposições homogêneas, claras, escoáveis desta invenção são preferidas. Se desejado, émuitas vezes possível converter uma composição turva escoável desta invenção numacomposição homogênea clara escoável desta invenção por uso de técnicas comuns deseparação física de sólidos/líquidos como centrifugação ou decantação ou pelo ajuste darazão entre alcanol e água da composição.
Um outro modo de preparar as composições líquidas concentradas destainvenção é obter ou preformar o ibuprofeno de potássio para o uso como um material departida. Tal ibuprofeno de potássio pode conter excesso de ibuprofeno não reagido ou base depotássio não reagida, mas deve ter uma razão molar entre a porção de ibuprofeno e potássio nafaixa de aproximadamente 0,9:1 a aproximadamente 1:1, preferivelmente na faixa deaproximadamente 0,95:1 a aproximadamente 0,98:1. Neste modo de operação, o ibuprofenode potássio é misturado com água e uma quantidade em excesso de pelo menos um alcanol C2-3miscível em água, e a mistura resultante é aquecida, preferivelmente sob agitação, para evaporarpor ignição, destilação, destilação a vácuo, ou similar, uma mistura alcanol-água e por meiodisso formar em uma ou várias etapas uma composição desta invenção. Neste modo deoperação o uso de um solvente azeotrópico é desnecessário.
Se desejado, pequenas quantidades fp. ex., até aproximadamente 5% em peso)de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, conservantes, adoçantes, ou similares podem estarincluídos nas composições desta invenção. Exemplos de tais materiais incluem o glicerol,metilparabeno, e sorbitol. Preferivelmente, contudo, as composições desta invenção sãopreparadas a partir de nada que não seja água, pelo menos um alcanol C2-3 miscível em água ,(mais preferivelmente etanol apenas), pelo menos um polioxietileno glicol, ibuprofeno, e basede potássio (ou ibuprofeno de potássio preformado como uma substituição parcial ou total deibuprofeno e base de potássio). Assirrfas composições especialmente preferidas desta invençãocontêm além do ibuprofeno de potássio (em qualquer forma química ou formas que ele existaenquanto numa composição líquida de ibuprofeno de potássio escoável concentrado destainvenção), apenas água, pelo menos um polioxietileno glicol, opcionalmente pelo menos umalcanol C2-3, e opcionalmente ibuprofeno não reagido, e possivelmente impurezas que podemestar nos materiais usados para preparar as composições desta invenção e/ou que resultam dasoperações de fabricação empregadas na formação das composições desta invenção.
Métodos de fornecimento de composições líquidas de ibuprofeno depotássio escoável concentradas em formas de dosagem farmacêuticas individuaisconstituem ainda adicionais realizações desta invenção. Em geral, tais métodos compreendemencapsulação de porções de dosagem farmacêuticas individuais de tal composição dentro deconchas de gelatina ou conchas macias feitas de outras substâncias adequadas como uma composição compreendida de um amido modificado e iota-carragenina. Isto pode ser realizadopor várias técnicas como técnicas de encapsulação dos tipos como descritos por exemplo naspatentes US Nos. 2.234.479; 5.209.978; 6.340.473; 6.569.363; 6.589.536; Pedidointernacional WO 98/42294 publicado em 01 de outubro de 1998; "The theory andpracticeof industrialpharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman e Joseph L. Kanig, editors, 3aEd., 1986", "Lea & Febiger, Philadelphia, PA, Publishers", e "Ebert, Soft elastic gelatincapsules: Uma Forma de Dosagem Única, Pharmaceuticl technology, Outubro de 1977". Astécnicas de encapsulação descritas em tais referências são incorporadas aquicomo referênciacomo descritivo das técnicas que podem ser utilizadas para formar formas de dosagemfarmacêuticas individuais desta invenção. Assim pode-se fazer uso de processos deencapsulação por molde rotatório, processos de encapsulação por molde alternado, processosde cilindro concêntricos, e processos de filme de revestimento, todos os quais são conhecidos naarte. De tais processos de encapsulação, o processo de encapsulação por molde rotatório épreferido para uso na prática desta realização da invenção.
O maquinário para produzir as cápsulas moles do tipo implicado, é disponibilizado por vários fabricantes. Por exemplo, cada um pode utilizar o modelo VSG-172Α Softgel da linha de fabricação produzida por Vanguard Pharmaceutical Machinery, Inc,USA que inclui um desenho avançado de encapsulador de molde rotatório bem como váriosequipamentos associados. Outro equipamento comercialmente disponível para produzir cápsulasmoles são os modelos CS-M3 e máquinas de modelos CS-Jl Soft Gel disponíveis pela DaesungCorporation, Daesung B/D 3F, 9-1, Yangpyong 1-dong, Youngdeungpo-ku, Seul, 150-101Coréia; e Modelos SGM-1000 e máquinas SGM-2000 disponíveis pela Technophar Equipment andService Limited, 1370 Argyl Road, Windsor, Ontário, N8Y 3K7, Canada.
Assim, é fornecido segundo uma realização desta invenção, um método defornecimento de ibuprofeno de potássio em formas de dosagem farmacêuticas individuais, cujométodo compreende encapsulação de porções de dosagens farmacêuticas individuais de umacomposição líquida de ibuprofeno de potássio escoável concentrada desta invenção dentro deconchas de gelatina. Preferivelmente na condução deste método as conchas de gelatina sãoformadas selando faixas de gelatina juntas em torno das ditas porções de dosagemindividuais da composição líquida escoável concentrada de ibuprofeno de potássio para destemodo, encapsular as ditas porções de dosagem. Mais preferivelmente as conchas de gelatinaformadas nesses métodos são conchas de gelatina moles. Em realizações particularmentepreferidas, os métodos precedentes são praticados usando uma composição líquida escoávelconcentrada de ibuprofeno de potássio desta invenção em que o ibuprofeno de potássiodissolvido na dita composição tem uma razão molar analisável de potássio a ibuprofeno na faixade aproximadamente 0,95:1 a aproximadamente 0,98:1, e especialmente em que aquantidade de ibuprofeno de potássio dissolvido em tal composição está na faixa deaproximadamente 80 a aproximadamente 90 % em peso, e o etanol e a água estão em uma razãode peso de etanol e água na faixa de aproximadamente 0.30:1 a aproximadamente 0.80:1.
Também provido por esta invenção é um artigo de manufatura que compreendepelo menos uma cápsula farmacêutica que define um espaço fechado interno, a dita cápsulasendo ajustada e formada para administração oral, e contendo dentro do dito espaço umaquantidade de uma composição líquida de ibuprofeno de potássio escoável concentrada quecompreende (i) ibuprofeno de potássio na forma dissolvida, (ii) água; e (iii) pelo menos umpolioxietileno glicol, opcionalmente etanol de pureza farmaceuticamente aceitável, eopcionalmente ibuprofeno na forma ácida livre, em que a composição contém uma quantidadedo ibuprofeno de potássio dissolvido na faixa de aproximadamente 60 a aproximadamente 90% em peso, em que a % em peso total de (i), (ii), e (iii) na composição é pelo menosaproximadamente 95 % em peso, e em que a composição é escoável em aproximadamente25°C. Preferivelmente tal artigo é uma cápsula de gelatina mole, especialmente uma cápsulade gelatina suave sem costura, ou uma cápsula suave que compreende um amido modificadoe iota-carragenina (ver por exemplo a patente US No. 6.340.473). Nesses artigos o ibuprofenode potássio dissolvido na composição encapsulada preferivelmente tem uma razão molaranalisável de potássio para ibuprofeno na faixa de aproximadamente 0,95:1 aaproximadamente 0,98:1, especialmente em que a quantidade do ibuprofeno de potássiodissolvido em tal composição está na faixa de aproximadamente 80 a aproximadamente 90 %em peso, e em que o etanol e a água estão em uma razão de peso de etanol para água na faixade aproximadamente 0,30:1 a aproximadamente 0,80:1.
O termo "razão molar analisável de potássio de ibuprofeno" como usado aquiincluindo as reivindicações significa que se a composição líquida que é referida for submetida àanálise, os resultados da análise indicarão que a composição tem uma razão molar de potássiopara ibuprofeno que está na faixa especificada. Este termo não significa que a composição deveser analisada; significa apenas isto se alguém decidir analisar a composição, os resultadosanalíticos indicarão que a faixa de razões molares especificadas foram alcançadas. Do mesmomodo, este termo não constitui, por conseqüência ou de outra maneira, uma descrição da formaquímica na qual o ibuprofeno de potássio existe enquanto dissolvido na composição. Comoindicado mais acima, o ibuprofeno de potássio pode estar em qualquer forma química ouformas em que ele existe durante o tempo que permanece dissolvido na composição.
Uma outra realização desta invenção é um produto farmacêutico formado apartir de pelo menos um componente compreendido de uma composição líquida concentradasegundo esta invenção. Os produtos farmacêuticos desta invenção podem estar na formalíquido, sólida, ou uma combinação de líquido e sólido (p. ex., encapsulação em gel). Aindauma outra realização desta invenção é um processo de administração, a um mamífero queexibe pelo menos um sintoma que responde ao tratamento analgésico (p. ex., dor, febre,inchação, etc.), uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um produto farmacêutico destainvenção. O produto farmacêutico desta invenção pode incluir componentes adicionaistipicamente presentes em produtos farmacêuticos encapsulados líquidos, sólidosconvencionais. Exemplos não restritivos convenientes de tais outros componentes incluemmodificadores de viscosidade, aromatizante, adoçantes, corantes, estabilizadores ou outrosconservantes e similares. O produto é tipicamente administrado oralmente. Administrando oproduto, a quantidade farmaceuticamente eficaz empregada pode variar, mas deve sersuficiente para provocar uma resposta sintomática analgésica discernível. Na maioria doscasos, a quantidade farmaceuticamente eficaz será uma quantidade suficiente para prover aomamífero uma quantidade de in situ de uma forma ácida de ibuprofeno na faixa deaproximadamente 20 a aproximadamente 800 mgs, uma vez que o ibuprofeno de potássio seconverterá normalmente na forma ácida depois a administração.
Um outro aspecto desta invenção relaciona-se aos métodos de utilizar ascomposições líquidas concentradas desta invenção como matérias-primas para produzircomposições líquidas menos concentradas para uso na formação de cápsulas enchidas e outrasformas de dosagem líquidas farmacêuticamente aceitáveis como xaropes, suspensões, elixires, esimilares. Este aspecto é de particular vantagem em que fabricantes farmacêuticos comerciaisque estão acostumados a utilizar composições farmacêuticas líquidas mais diluídas nas suasoperações, podem utilizar facilmente os concentrados desta invenção para formarcomposições líquidas mais diluídas para seu uso. Assim, ainda uma outra realização destainvenção é um método de preparação de uma formulação diluída de qualquer composição líquidaescoável concentrada desta invenção descrita e/ou aqui reivindicada, cujo método compreendemisturar tal composição líquida escoável concentrada com (i) uma solução de pelo menos umingrediente farmaceuticamente ativo em pelo menos um solvente farmaceuticamente aceitável,ou (ii) uma combinação de (a) pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo e (b) pelomenos um solvente farmaceuticamente aceitável, (a) e (b) sendo misturados separadamente coma composição líquida escoável concentrada, ou (iii) pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável, ou (iv) uma combinação de quaisquer dois ou todos os três de (i),(ii), e (iii), para formar uma solução homogênea menos concentrada que é estável sobre umafaixa de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. Tal formulação é útilpara preparar várias formas de dosagem líquidas de ibuprofeno, e é em particularmenteadaptado para uso no enchimento de cápsulas de gelatina moles.Qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo conhecido pode ser utilizado naformação de soluções a serem usadas no método descrito no parágrafo imediatamenteprecedente, desde que tal ingrediente ativo seja compatível com ibuprofeno e resultenuma composição que é aceitável para uso farmacológico. Semelhantemente qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável conhecido pode ser utilizado no método acimamencionado desde que tal excipiente seja compatível com ibuprofeno e resulte em umacomposição que seja aceitável para o uso farmacológico. Entre excipientes adequados estão ossolventes adequados, inclusive, por exemplo, glicerina, propileno glicol, e polivinilpirrolidona,e combinações destes. Os solventes preferenciais são (i), água (ii) pelo menos umalcanol C2-3, (iii) pelo menos um polietileno glicol que tem um número médio de peso molecular nafaixa de aproximadamente 200-2000 Daltons ou (iv) uma combinação de quaisquer dois outodos os três de (i), (ii), e (iii).
Ingredientes adicionais que melhoram a solubilidade do ingredientefarmacêutico ativo no polietileno glicol podem ser usados também, contanto que tais ingredientes estejam presentes apenas em quantidades suficientes para manter a viscosidadedesejada e que não degrada as cápsulas gelatina. Exemplos de ingredientes adicionaisincluem, mas não são limitados a, glicerina, propileno glicol, e polivinilpirrolidona, ecombinações destes. A quantidade e a combinação de ingredientes adicionais usados variarãosegundo as propriedades químicas dos outros ingredientes usados no processo. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis preferenciais incluem excipientes ácidos, uma vez que a inclusãode tal excipientes nas composições mais diluídas reduz o pH e por meio disso minimiza aprobabilidade de deterioração prematura das cápsulas de gelatina. Os exemplos não limitativosde excipientes ácidos adequados incluem o ácido cítrico, ácido tartárico, e similares. Outroexcipientes convencionais podem ser usados em conjunto com o método desta invenção para preparar uma formulação diluída. Esses incluem, mas não são limitados a, conservantes,estabilizadores, agentes umectantes, agentes de cor, e similares.
Uma realização preferida deste aspecto da invenção é um método depreparação de uma formulação diluída de uma composição líquida escoável concentrada destainvenção descrita e/ou aqui reivindicada, cujo método compreende a diluição de tal composição líquida escoável concentrada com pelo menos um de a) e b) que são como sesegue:
a) uma solução mais diluída preformada de ibuprofeno e pelo menos umsolvente farmaceuticamente aceitável, a dita solução mais diluída sendo mais diluída do que a ditacomposição líquida escoável concentrada; ou
b) adições separadas da dita composição líquida escoável concentrada dasquantidades diluídas de ibuprofeno e de pelo menos um solvente farmaceuticamente aceitável.
O solvente farmaceuticamente aceitável preferido de a) é (i) água, (ii) pelo menosum alcanol C2-3, (iii) pelo menos um polietileno glicol que tem um número médio de pesomolecular de pelo menos aproximadamente 200 Daltons que está no estado líquido aaproximadamente 20°C, ou (iv) uma combinação de quaisquer dois ou todos os três de (i), (ii),ou (iii).
A prática e as vantagens desta invenção são ilustradas pelosexemplos seguintes nos quais todas as porcentagens são em peso.
O procedimento geral usado nos exemplos envolvidos de preparação inicial desoluções concentradas para uso como matérias-primas que por sua vez foram usadas napreparação de várias composições desta invenção. Essas soluções concentradas iniciais foramformulações líquidas estáveis claras altamente concentradas compostas de apenas ibuprofeno depotássio, água e etanol. Em todos os casos, as quantidades estequiométricas de ibuprofeno ecarbonato de potássio foram usadas como matérias de partida, isto é, dois moles de ibuprofeno eum mol de carbonato de potássio foram usados.
Mais particularmente, ibuprofeno, fabricado pela Albemarle Corporation,com um tamanho médio de partícula de 40 micrômetros foi usado como uma matéria-primainicial. O ibuprofeno foi primeiro peneirado através de uma peneira de aço inoxidável No. 12. Ocarbonato de potássio, anidro (138,2 gramas) foi dissolvido em 150 gramas de água deionizadaem um frasco de 2 litros disposto num agitador magnético. Uma barra magnética de 2polegadas foi acrescentada ao frasco para fornecer agitação. 412 gramas de ibuprofeno, foiacrescentado ao frasco através de um íunil de sólidos. O etanol anidro (300 gramas) foiacrescentado em incrementos ao frasco sob agitação. Após a adição completa, a agitaçãocontinuou até que toda a espuma devida à evolução de gás carbônico afundasse. O conteúdo dofrasco então foi quantitativamente transferido para um frasco de 2 litros de fundo redondoadequado para operação num rotavapor. O frasco então foi conectado a um rotavapor REll(fabricado pela Buchi) e aquecido a 70°C sob rotação. Após o conteúdo do frasco se tornarclaro, o vácuo fornecido por uma bomba de aspiradora foi usado para evaporar parte do voláteis(gás carbônico, água e etanol). Após aproximadamente 300 a 320 gramas dos solventes teremsido removidos, a operação de evaporação foi momentânea interrompida. Após 300 gramasadicionais de etanol terem sido acrescentados ao frasco, o processo de remoção de solventeno rotavapor retomado. O processo foi concluído após mais aproximadamente 320 gramas dosolvente terem sido removidos. Uma composição líquida de ibuprofeno de potássio clara,pesando aproximadamente 600 gramas, foi obtida depois de várias corridas.
Tipicamente, um lote de buprofeno de potássio líquido ser preparado pela misturados materiais coletados das três corridas supracitadas. Uma amostra dos lotes foi submetida aanálises de RMN. As composições de quatro dos lotes como determinado por RMN são dadasna Tabela 1. Todos desses lotes são composições de ibuprofeno de potássio líquidas, estáveis,altamente concentradas. Esses lotes então foram usados para preparar e estudar ascomposições desta invenção contendo quantidades variadas acrescentadas de ibuprofeno epolietileno glicol.
Tabela 1- Composição dos lotes de ibuprofeno de potássio
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EXEMPLO 1
30 gramas do PEG 400 e 507 gramas de ibuprofeno de potássio lote S-5 foramacrescentados a um frasco de fundo redondo de 2 litros. O frasco de evaporação então foiinstalado num rotavapor e aquecido a aproximadamente 70°C sob rotação. Após o conteúdo dofrasco ficar claro, o vácuo fornecido por uma bomba aspiradora foi usado para remover partedos solventes (água e etanol) por evaporação. Após 12 gramas do solvente terem sidoevaporados, o líquido claro estável altamente concentrado desta invenção foi obtidocompreendendo 81,7 % em peso de ibuprofeno de potássio, 9,7 % em peso de água, 2,8 % empeso de etanol e 5,7 % em peso de polietileno glicol (PEG 400), todos como determinado pelouso de análises de RMN.
EXEMPLO 2
O processo descrito no exemplo 2 foi repetido exceto quanto a quantidade devoláteis removida foi aumentada de 12 gramas a 21 gramas. Após 21 gramas do solvente tersido removido por evaporação, o frasco continha um líquido claro estável altamente concentradodesta invenção. Esta composição foi composta de 85,2% em peso de ibuprofeno de potássio, 7,9%em peso de água, 0,9% em peso de etanol e 6 % em peso de PEG 400, todos como determinadopelo uso de análises de RMN.
EXEMPLO 3
638 gramas de ibuprofenoo de potássio lote gramas de S-5, 17.8 gramas deibuprofeno, e 41.2 gramas de PEG 400 foi acrescentado a um frasco de fundo redondo de 2litros. O frasco de evaporação foi então instalado em um rotavapor e aquecido aaproximadamente 70°C sob rotação. Após o conteúdo do frasco ficar claro, o vácuo fornecidopor uma bomba aspiradora foi usada para evaporar parte dos solventes (água e etanol). Após24 gramas do solvente terem sido removidos por evaporação, uma composição líquida claraestável altamente concentrada desta invenção permaneceu no frasco. Esta composição foicomposta de 2,7 % em peso de ibuprofeno, 80,8% em peso de ibuprofeno de potássio(IBUK), 8,8 % em peso de água, 1,9 % em peso de etanol e 6,3 % de PEG 400, todos comodeterminado pelo uso de análises de RMN.
EXEMPLO 4
800 gramas do ibuprofeno de potássio lote S-4 e 55 gramas de PEG 400 foramacrescentados a um frasco de fundo redondo de 2 litros. O frasco de evaporação então foiinstalado no rotavapor e aquecido a aproximadamente 70°C em rotação. Após o conteúdo dofrasco ficar claro, o vácuo fornecido por uma bomba aspiradora foi usado para evaporarparte dos solventes (água e etanol). Após 35 gramas do solvente terem sido removidos porevaporação, o frasco continha uma composição líquida clara estável altamente concentrada destainvenção. As análises de RMN indicaram que a composição foi composta de 83,7 % em peso deibuprofeno de potássio, 8,5 % em peso de água, 1,3 % em peso de etanol e 6.7 % em peso dePEG 400.
EXEMPLO 5
A um balão de evaporação de fundo redondo de 2 litros foram acrescentados500 gramas do potássio de ibuprofeno de lote S-3, 62,5 gramas de PEG 400 e 27 gramas deibuprofeno. O frasco foi então instalado em rotavapor e logo aquecido a aproximadamente70°C sob rotação. Após o conteúdo do frasco ficar claro, o vácuo fornecido por uma bombaaspiradora foi usado para evaporar parte dos solventes (água e etanol). Após aproximadamente41 gramas do solvente terem sido removidos, o conteúdo do frasco foi vertido num frasco dearmazenamento. O conteúdo dos frascos tampados foram deixados esfriar à temperaturaambiente e armazenados. Após alguns dias do armazenamento a temperatura ambiente oconteúdo do frasco existiu como um líquido turvo. Esta composição foi indicada pelo RMN aser composto por 4,9 % em peso de ibuprofeno, 77,3 % em peso de ibuprofeno de potássio,6,6 % em peso de água, 0,4 % em peso de etanol e 11,2 % em peso de PEG 400.
EXEMPLO 6
10 gramas de PEG 400 foram acrescentados à composição formada noExemplo 5. A composição ficou clara sob aquecimento a 60°C com agitação. Sob resfriamentoaté as condições de temperatura ambiente, e após alguns dias a temperatura ambiente acomposição tornou-se turva. A análise de RMN indicou que esta composição continha 4,8 %em peso de ibuprofeno, 75,9 % em peso de ibuprofeno de potássio, 6,0 % em peso de água, 0,3% em peso de etanol e 13 % em peso de PEG 400, torna-se turva.
EXEMPLO 7
40 gramas do PEG 400 e 799 gramas do ibuprofeno de potássio lote S-7 foramacrescentados a um frasco de fundo redondo de 2 litros. O frasco de evaporação então foiinstalado num rotavapor e aquecido a aproximadamente 70°C sob rotação. Após o conteúdo dofrasco ficar claro, o vácuo fornecido por uma bomba aspiradora foi usado para remover parte dossolventes (água e etanol) por evaporação. Após 35 gramas do solvente terem sido evaporados, aremoção do solvente foi momentâneamente interrompida, 10 gramas de PEG 400 foramacrescentados ao frasco, e o conteúdo foi misturado. Após o armazenamento aa temperaturaambiente durante alguns dias considerou-se que esta composição tinha experimento algumaformação de precipitado. A análise de RMN indicou que a fase líquida foi composta de 84,5% em peso de ibuprofeno de potássio 9,4 % em peso de água, 1,41 % em peso de etanol e6,14 % em peso de PEG 400
EXEMPLO 8
Adicionou-se a um frasco de fundo redondo 250 gramas da composição líquidaformada no exemplo 6 que consistia de 4,84 % em peso de ibuprofeno, 75,9 % em peso deibuprofeno de potássio, 6,0 % em peso de água, 0,31 % em peso de etanol e 13,0% em peso dePEG 400, e 750 gramas do produto em fase líquida formado no exemplo 7 que consistiu de 84,5% em peso de ibuprofeno de potássio, 9,44 % em peso de água, 1,41 % em peso de etanol e 4,74% em peso de PEG 400,10 gramas de água e 20 gramas de PEG 400. O frasco foi aquecido aaproximadamente 60°C com agitação ocasional até que a composição se tornasse clara. O sistemapermaneceu claro e estável após o esfriamento. A composição líquida estável clara altamenteconcentrada resultante desta invenção foi indicada por RMN por conter 1,2 % em peso deibuprofeno, 80,0 % em peso de ibuprofeno de potássio, 9,3 % em peso de água, 1,1 % empeso de etanol e 8,5 % em peso PEG 400.
EXEMPLO 9
800 gramas de ibuprofeno de potássio lote S-7, 65 gramas de PEG 400 e 17gramas de ibuprofeno foram acrescentados a um frasco de fundo redondo de 2 litros. O frascoentão é instalado no rotavapor e aquecido a aproximadamente 700C sob rotação. Após oconteúdo do frasco ficar claro, o vácuo fornecido por uma bomba aspiradora foi usado para evaporar parte dos solventes (água e etanol). 30 gramas do solvente foram evaporadosproduzindo uma composição líquida clara estável altamente concentrada desta invenção, quepor análise de RMN foi composta de 2,0 % em peso de ibuprofeno, 80,8 % em peso de IBUK,7,8 % em peso de água, 2,2 % em peso de etanol e 7,5 % em peso de PEG 400.
EXEMPLO 10
63 8 gramas de ibuprofeno de potássio lote S-5, 17,8 gramas de, ibuprofeno, e41,2 gramas de PEG 400 foram acrescentados a um frasco de fundo redondo de 2 litros. Ofrasco de evaporação então foi instalado no rotavapor e aquecido a aproximadamente 70°C sobrotação. Após o conteúdo do frasco ficar claro, o vácuo fornecido por uma bomba aspiradora foiusado para evaporar parte dos solventes (água e etanol). Após 24 gramas do solvente foramevaporados, 18 gramas adicionais de PEG 400 foram acrescentados ao frasco e a evaporação foicontinuada até que outros 20 gramas do solvente tivessem sido removidos. A composição foiindicada por RMN a ser composto de 2,7 % em peso de ibuprofeno, 80,6 % em peso deibuprofeno de potássio, 7 % em peso de água, 0,75 % em peso de etanol e 8,8 % em peso dePEG 400. Foi considerado que a composição ficou turva após armazenamento a temperaturaambiente durante alguns dias.
EXEMPLO 11
O produto formado no exemplo 10 foi acrescentado a um frasco de 2 litrosjunto com água e etanol adicionais. O conteúdo do frasco então foi aquecido aaproximadamente 600C com mistura até que o conteúdo do frasco se tornasse claro. Sobresfriamento de volta à temperatura ambiente, em alguns dias, o conteúdo do frasco tornou-seturvo. Esta composição foi indicada por RMN ser composta de 2,6 % em peso deibuprofeno, 78,7 % em peso de IBUK, 8,5 % em peso de água, 1,8 % em peso de etanol e8,5 % em peso de PEG 400.
Tabela 2 resume os dados analíticos das composições desta invenção formadaconforme nos Exemplos 1-11.
TABELA 2
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Pode-se ver dos Exemplos 5-8 que quando uma composição desta invenção éformada em que alguma turbidez ou mínima formação de precipitado ocorre, a composiçãopode ser transformada em uma composição altamente estável desta invenção pelo uso de técnicasde mistura adequadas. Em geral, se a composição turva tem uma concentração relativamentealta de ibuprofeno livre (isto é, ibuprofeno na sua forma ácida) a adição à composição de maispolioxietileno glicol e/ou alcanol C2-3 resultará numa solução concentrada desta invenção quemelhorou a estabilidade de armazenamento. De modo inverso, se a composição turva nãocontiver ibuprofeno livre ou uma concentração relativamente baixa de ibuprofeno livre, aadição à composição de mais água resultará em uma solução concentrada desta invenção commelhorada estabilidade de armazenamento. Tais adições de tanto polioxietileno glicol e/oualcanol C2-3 ou água devem ser de pequenas quantidades para que o concentrado resultantenão seja diluído demais.
As Tabelas 3 e 4 estabelecem sistemas solventes preferidos ilustrativos de uso comibuprofeno de potássio que opcionalmente contém até aproximadamente 3% em peso deibuprofeno na sua forma ácida livre. Os sistemas solventes da Tabela 3 são recomendados parauso com composições que contêm aproximadamente 60% em peso de ibuprofeno de potássioenquanto os os sistemas solventes da Tabela 4 são recomendados para uso com composições quecontêm aproximadamente 70% em peso de ibuprofeno de potássio. As interpolações linearespodem ser usadas entre os valores das Tabelas 3 e 4 para sistemas nos quais o conteúdo deibuprofeno de potássio está entre 60 e 70% em peso. Similarmente, as interpolações linearespodem ser usadas entre os valores das Tabelas 4 e 2 para sistemas nos quais o conteúdo deibuprofeno de potássio está entre 70 e aproximadamente 80-85 % em peso.
TABELA 3
Sistemas solventes de composições que contêm aproximadamente 60% em pesode ibuprofeno de potássio e opcionalmente até aproximadamente 3 % em peso de ibuprofeno naforma ácida livre.
<image>image see original document page 35</image><table>table see original document page 36</column></row><table>
TABELA 4
Sistemas solventes de composições que contêm aproximadamente 70% em pesode ibuprofeno de potássio e opcionalmente até aproximadamente 3% em peso de ibuprofeno naforma ácida livre
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Nos Exemplos precedentes valores numéricos referentes as composições dosprodutos obtidos são baseados em análises de RMN e assim sujeitos a desvios inerentes ao usode tais procedimentos. Também os experimentos reais nos quais esses Exemplos são baseadosforam conduzidos, por conveniência, utilizando álcool etílico anidro de J. T. Baker Inc, umadivisão da Mallinckrodt Baker, Inc. A marca deste álcool etílico indica que o produto édesnaturado com 5,3 % (v/v) de álcool isopropílico e que o produto foi feito de álcoolespecialmente desnaturado 3A que consiste de 5 volumes de metanol e 100 volumes de 200etanol de prova. O uso de tal álcool desnaturado foi considerado inteiramente adequado paraconduzir os experimentos de laboratório com relação a esta invenção. Empregando etanol anidrona prática comercial real com relação ao produto a ser usado para o consumo interno humano, háque se usar um grau de pureza de álcool etílico como o álcool etílico de prova 200 puro quecontém apenas quantidades traço, se algum houver, de qualquer outro álcool.
Os componentes mencionados aqui pelo nome ou fórmula química, semencionados no singular ou plural, são identificados como existiam antes de entrar emcontato com uma outra substância mencionada pelo nome ou tipo químico fp. ex., outrocomponente ou um solvente). Também, embora as reivindicações possam referir-se asubstâncias, componentes e/ou ingredientes no tempo presente (p. ex., "compreende" ou"é"), a referência é a substância, componente ou ingrediente como existia no momento antes deter o primeiro contato ou misturar-se com uma ou várias outras substâncias, componentese/ou ingredientes conforme a presente revelação.
Exceto como pode ser expressamente indicado de outra maneira, o artigo "um"ou "uma" se e como aqui usado não é destinado a limitar, e não deve ser interpretado comolimitação, uma reivindicação de um único elemento ao qual o artigo se refere.Adicionalmente, o artigo "um" ou "uma" se e como aqui usado for destinado a cobrir um oumais de tais elementos, a menos que o texto expressamente indique de outra maneira.
Esta invenção é suscetível à variação considerável dentro do espírito e escopodas reivindicações anexas.
Claims (32)
1. Processo de produção de composição de ibuprofeno de potássioconcentrado, CARACTERIZADO por compreender:a) formar uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, eopcionalmente pelo menos um alcanol de C2-3, a razão de equivalentes de basede potássio para ibuprofeno usada sendo na faixa de cerca de 0,9:1 a 1:1;b) remover parcialmente alcanol quando usado e água da misturade a) formando deste modo uma mistura de produto enriquecida emibuprofeno de potássio dissolvido, mas não desprovido de alcanol quandousado e água;c) remover tanto continuamente ou descontinuamente alcanolquando usado e água como em b) e misturar pelo menos um polietileno glicolcom a mistura de produto de b) par formar uma composição contendopolietileno glicol escoável; ed) se a remoção de alcanol quando usado e água é descontínua emc), opcionalmente reiniciar a remoção de alcanol quando usado e água, nestecaso a partir da composição contendo polietileno glicol escoável de c) paradeste modo, formar uma composição de ibuprofeno de potássio líquidaescoável, mais concentrada compreendida de (i) ibuprofeno de potássio; (ii) água; (iii) pelo menos um polietileno glicol; (iv) opcionalmente pelo menosum alcanol C2-3; e (v) opcionalmente ibuprofeno na forma ácida livre; ee) utilizar quantidades de ibuprofeno, base de potássio, água,polietileno glicóis e opcionalmente alcanóis C2-3 no processo e removerquantidades de tais alcanóis quando usados e água no processo que forneceuma composição que contém pelo menos cerca de 60% em peso de ibuprofenode potássio na forma dissolvida.
2.Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO porcompreender:a) formar uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, epelo menos um alcanol de C2-3, a razão de equivalentes de base de potássiopara ibuprofeno usada sendo na faixa de cerca de 0,9:1 a 1:1;b) remover parcialmente alcanol e água da mistura de a)formando deste modo uma mistura de produto enriquecida em ibuprofeno depotássio dissolvido mas não desprovido de alcanol e água;c) remover descontinuamente como em b, e misturar pelo menosum polietileno glicol com a mistura de produto de b) para formar umacomposição contendo polietileno glicol escoável; ed) reiniciar a remoção de alcanol e água, neste caso dacomposição contendo polietileno glicol escoável de c) para deste modo,formar uma composição de ibuprofeno de potássio líquida escoável, maisconcentrada compreendida de (i) ibuprofeno de potássio; (ii) água; (iii) pelomenos um polietileno glicol; (iv) opcionalmente pelo menos um alcanol C2-3;e (v) opcionalmente ibuprofeno na forma ácida livre; ee) utilizar quantidades de ibuprofeno, base de potássio, água,polietileno glicóis e alcanóis no processo e remover as respectivasquantidades de alcanóis e água no processo que fornece uma composição quecontém pelo menos cerca de 60% em peso de ibuprofeno de potássio na formadissolvida.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADOpelas quantidades usadas que seguem para e) e as quantidade removidas que seguem em e)fornecerem uma composição que também contém na faixa de 5 a 10% em peso de água;na faixa de mais do que 1% em peso, mas menos de 10% em peso de polietileno glicol;opcionalmente até 5% de pelo menos um alcanol C2-3; e (v) opcionalmente até 2,3% empeso de ibuprofeno na forma ácida livre.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelasquantidades usadas que seguem para e) e as quantidades removidas que seguem em e)fornecerem uma composição que também contém na faixa de 7,5 a 10% em peso de água;uma composição em que a razão em peso de (ii):(iii) na composição é pelo menos 1:1,e/ou uma composição que contém (iv), opcionalmente numa quantidade a qual não é maiordo que 3 % em peso.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por (iv)ser etanol e em que as quantidades usadas segundo e) e as quantidades removidas segundoe) fornecerem uma composição em que a razão em peso de água + etanol .polietilenoglicol na dita composição está na faixa de 1,4 a 2,4 ou fornecer uma composição quecontém (v), opcionalmente numa quantidade que não é maior do que a quantidade de (iv)provida na dita composição pelo processo não ser maior do que 3% em peso, eopcionalmente em que a quantidade de (v) provida na dita composição pelo processo não émaior do que 2,3% em peso.
6. Processo de acordo com as reivindicações 2, 4 ou 5,CARACTERIZADO por (iv) ser etanol.
7. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, ou 6,CARACTERIZADO pelas remoções como em b) e d) serem realizadas utilizando,independentemente, procedimentos de evaporação em que pelo menos água vaporizada ealcanol C2-3 vaporizado são formados e removidos da mistura, opcionalmente em que oprocedimento de evaporação usado é selecionado entre destilação, ignição, destilaçãoazeotrópica, destilação a vácuo.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,CARACTERIZADO por pelo menos um polietileno glicol utilizado no processo ter umnúmero médio de peso molecular na faixa de 200 a 2000 Daltons, ou em que pelomenos um polietileno glicol usado no processo tem um número médio de pesomolecular de pelo menos cerca de 200 Daltons e é líquido pelo menos numatemperatura tão baixa quanto 20°C.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,CARACTERIZADO por após formar a mistura de a) e antes de conduzir a remoçãoparcial de água e alcanol como em b), a mistura formada em a) ser aquecida ,opcionalmente com agitação, para auxiliar na formação de ibuprofeno de potássio naforma dissolvida, a temperatura usada sendo abaixo de uma temperatura em que a misturaadquire uma tonalidade amarelada.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6,CARACTERIZADO pelas quantidades de alcanol e água removidas em b) e d), e aquantidade de polietileno glicol usada em c) fornece uma composição que contém pelomenos 70% em peso de ibuprofeno de potássio η forma dissolvida.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO porcompreender:a) formar uma mistura de ibuprofeno, base de potássio, água, epelo menos um alcanol de C2-3, a razão de equivalentes de base de potássiopara ibuprofeno usada sendo na faixa de 0,9:1 a 1:1;b) remover parcialmente alcanol e água da mistura de a)formando deste modo uma mistura de produto enriquecida em ibuprofeno depotássio dissolvido, mas não desprovido de alcanol e água;c) durante a remoção contínua como em b) misturar pelo menosum polietileno glicol com a mistura de produto de b) para formar umacomposição contendo polietileno glicol escoável; ed)após a mistura como em c), continuar a remoção de alcanol e água, neste caso a partir da composição contendo polietileno glicol escoávelde c) para deste modo, formar uma composição de ibuprofeno de potássiolíquida escoável, mais concentrada compreendida de (i) ibuprofeno depotássio; (ii) água; (iii) pelo menos um polietileno glicol; (iv) opcionalmentepelo menos um alcanol C2-3; e (v) opcionalmente ibuprofeno na forma ácida livre; ee) utilizar quantidades de ibuprofeno, base de potássio, água,polietileno glicóis e opcionalmente alcanóis no processo e removerquantidades respectivas de tais alcanóis e água no processo que fornece umacomposição que contém pelo menos cerca de 60% em peso de ibuprofeno de potássio na forma dissolvida.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADOpelas quantidades usadas segundo e) e quantidades removidas segundo e) fornecerem umacomposição que contém pelo menos 70% em peso de ibuprofeno de potássio na formadissolvida, opcionalmente fornecendo uma composição que também contém na faixa de 5a 10% em peso de água; na faixa de mais de 1% em peso mas menos de 10% em peso depolietileno glicol; opcionalmente até 5% em peso de pelo menos um alcanol C2-3; e (v)opcionalmente até 2,3 % em peso de ibuprofeno na forma ácido livre.
13. Composição líquida escoável concentrada, CARACTERIZADA porcompreender:A) (i) na faixa de 60 a 88% em peso de ibuprofeno de potássio na formadissolvida; (ii) na faixa de 5 para 10% em peso de água; (iii) na faixa de mais de 1% empeso mas menos de 10% em peso de um ou vários polietilenos glicóis, (iv) opcionalmenteaté 5% em peso de pelo menos um alcanol C2-3; e (v) opcionalmente até 2,3 % em peso deibuprofeno na forma ácida livre; em que a razão em peso de (ii):(iii) é pelo menos 0,9:1; eem que a composição é escoável pelo menos a 25°C; ouB) (i) na faixa de 60 a 86% em peso de ibuprofeno de potássio na formadissolvida em um sistema solvente compreendido de (ii) água, (iii) pelo menos umpolietileno glicol, e (iv) pelo menos um alcanol C2-3; e (v) opcionalmente, ibuprofeno naforma ácida livre.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADApela dita composição conter na faixa de 7,5 a 10% em peso de água, e/ou em que a razãoem peso de (ii):(iii) é pelo menos 1:1.
15. Composição de acordo com as reivindicações 13 ou 14,CARACTERIZADA por (iv) estar presente na dita composição, opcionalmente em que aquantidade de (iv) presente na dita composição não ser maior do que 3% em peso; ou emque (v) está presente na dita composição, opcionalmente em que a quantidade de (v)presente na dita composição não é maior do que 2% em peso; ou em que (iv) e (v) estãopresentes na dita composição, opcionalmente em que a quantidade de (iv) presente na ditacomposição não é maior do que 3% em peso e em que a quantidade de (v) presente na ditacomposição não é maior do que 2% em peso.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADApor (iv) estar presente na dita composição, e em que (iv) é etanol, opcionalmente em que arazão em peso de água + ethanol:polyethylene glicol na dita composição está na faixa de-1,4 a 2,4.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16,CARACTERIZADA por pelo menos um polietileno glicol usado ter um número médio depeso molecular na faixa de 200-2000 Daltons, ou em que pelo menos um polietileno glicolusado tem um número médio de peso molecular de pelo menos aproximadamente 200Daltons e está no estado líquido a 20°C.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16,CARACTERIZADA pela composição ser desprovida de glicerina, propileno glicol,polivinilpirrolidona, e éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitana, e/ou em que a ditacomposição contém pelo menos 70% em peso de ibuprofeno de potássio dissolvido.
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16,CARACTERIZADA pela exceto pela presença opcional de (iv) e/ou (v), exceto por umaquantidade em excesso de base de potássio não reagida, e exceto pela presença opcional dequantidades traço de uma ou várias impurezas e/ou subprodutos de fabricação, a ditacomposição contém apenas (i), (ii), e (iii).
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADApor (iv) estar presente na dita composição mas (v) não estar presente nesta, tal que (i),(ii), (iii), e (iv) estejam presentes na dita composição^ou em que (v) está presente na ditacomposição mas (iv) não está presente nesta, tal que (i), (ii), (iii), e (v) estão presentes nadita composição, ou em que (iv) e (v) estão presentes na dita composição.
21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16,CARACTERIZADA pela dita composição ser uma composição líquida de fase únicaclara.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADApela a dita composição líquida de fase única clara ser estável por pelo menos 400 horasapós a preparação quando armazenada num recipiente fechado na ausência de luz e a umatemperatura de 5°C.
23. Composição de acordo com a reivindicação 21 ou 22,CARACTERIZADA pela dita composição conteer pelo menos 70% em peso deibuprofeno de potássio dissolvido.
24. Composição de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADApela dita composição estar como em B), e em que os polietileno glicóis usados nesta têmum número médio de peso molecular de pelo menos aproximadamente 200 Daltons e estãono estado líquido a 20°C, e/ou em que a razão em peso de polioxietilenoglicol:água:alcanol está na faixa de 3,5-8,8:2,0-7,7:1; ou a água, polietileno glicol ealcanol estão em uma razão em peso de polioxietileno glicol + água:alcanol na faixa de-0,4 a 2,5; ou a composição é tanto desprovida de ibuprofeno no seu estado ácido livre oua composição contém ibuprofeno no seu estado ácido livre em uma quantidade de atéaproximadamente 4% em peso e em que a razão em peso de (ii):(iii) está na faixa deaproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 e a razão em peso de (ii):(iv) está na faixade aproximadamente 3 a aproximadamente 10, opcionalmente em que o polietileno glicolusado nesta tem um número médio de peso molecular de pelo menos aproximadamente-200 Daltons e está no estado líquido a 20°C, e opcionalmente em que a razão em peso dopolioxietileno glicol:água:alcanol está na faixa de 3,5-8,8:2,0-7,7:1.
25. Método de preparação de um produto farmacêutico analgésico emformas de dosagem farmacêuticas individuais, CARACTERIZADO pelo métodocompreender a utilização de uma composição líquida concentrada de qualquer uma dasreivindicações 13 a 16 ou 24 na formulação ou preparação do dito produto farmacêuticoanalgésico, e encapsulação de porções de dosagem farmacêuticas individuais do ditoproduto dentro de conchas de gelatina.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADOpelas ditas conchas de gelatina serem formadas selando as faixas de gelatina em conjuntoem volta das ditas porções de dosagem individuais do produto farmacêutico analgésico.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO peloibuprofeno de potássio dissolvido na dita composição líquida concentrada ter, antes do usona formulação ou preparação do produto farmacêutico, uma razão em moles de potássiopara ibuprofeno na faixa de aproximadamente 0,95:1 a aproximadamente 0,98:1.
28. Artigo da manufatura, CARACTERIZADO por compreender pelomenos uma cápsula farmacêutica que define um espaço fechado interno, a dita cápsulasendo ajustada e moldada para administração oral, e contendo dentro do dito espaço umaquantidade de um produto farmacêutico analgésico formulado ou preparado pelo uso deuma composição líquida concentrada de qualquer uma das reivindicações 13 a 16 ou 24.
29. Artigo da manufatura de acordo com a reivindidação 28,CARACTERIZADO pelo ibuprofeno de potássio dissolvido na dita composição líquidaconcentrada ter, antes do uso na preparação ou formulação do produto farmacêutico, umarazão em moles de potássio para ibuprofeno na faixa de aproximadamente 0,9:1 aaproximadamente 1:1.
30. Método que compreende administrar a um mamífero que exibe pelomenos um sintoma que responde ao tratamento analgésico, pelo menos uma cápsulafarmacêutica que define um espaço fechado interno, a dita cápsula sendo ajustada emoldada para administração oral, e CARACTERIZADA por conter dentro do dito espaço uma quantidade de um produto farmacêutico analgésico formulado ou preparado pelo usode uma composição líquida concentrada de qualquer uma das reivindicações 13 a 16 ou-24.
31. Método de preparação de uma formulação diluída de uma composiçãolíquida escoável concentrada de qualquer uma das reivindicações 13 a 16, ou 24, CARACTERIZADO pelo método compreender diluir a dita composição líquida escoávelconcentrada com pelo menos um de a) e b) que são como se segue:a) uma solução mais diluída preformada de ibuprofeno e pelo menos umsolvente farmaceuticamente aceitável, a dita solução mais diluída sendo mais diluída doque a dita composição líquida escoável concentrada; oub) adições separadas a dita composição líquida escoável concentrada dequantidades de ibuprofeno e de pelo menos um solvente farmaceuticamente aceitável.
32. Método de acordo com a reivindicação 31 CARACTERIZADO peladita diluição ser feita com uma solução mais diluída de a), ou em que a dita que diluição éfeita com adições separadas como em b), opcionalmente em que o dito solventefarmaceuticamente aceitável de a) ou b) é (i) água, (ii) pelo menos um alcanol C2-3, (iii)pelo menos um polietileno glicol que tem um número médio de peso molecular de pelomenos aproximadamente 200 Daltons que está no estado líquido a 20°C, ou (iv) umacombinação de quaisquer dois ou todos os três de (i), (ii), ou (iii).
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