BRPI0713054A2

BRPI0713054A2 - cápsulas sólidas enchidas com lìquido contendo ibuprofeno

Info

Publication number: BRPI0713054A2
Application number: BRPI0713054-6A
Authority: BR
Inventors: Dawn Denise Downey; Lester David Fulper; Xiao Pin Jin; Anil Kane; Tak Kau Uri Law; Chandir Ramani; David W Wynn
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2012-04-17
Also published as: MX2009000145A; US20080075767A1; WO2008005742A3; CA2656540A1; WO2008005742A2; CN101500545A; EP2037898A2; RU2009103000A

Abstract

CáPSULAS SóLIDAS ENCHIDAS COM LìQUIDO CONTENDO IBUPROFENO. A presente invenção refere-se a soluções farmaceuticamente aceitáveis contendo ibuprofeno para o enchimento de cápsulas sólidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CÁPSULAS SÓLIDAS ENCHIDAS COM LÍQUIDO CONTENDO IBUPROFENO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a soluções farmaceuticamente aceitáveis para o preenchimento de cápsulas sólidas, cápsulas sólidas con- tendo estas soluções, e um processo para a preparação destas cápsulas sólidas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Ácido Ibuprofeno (2-(4-isobutilfenil)propiônico é um fármaco que possui propriedades anti-inflamatórias e analgésicas. É utilizado para o tra- tamento da artrite reumatóide ou outras doenças inflamatórias das articula- ções, reumatismo de tecidos moles e gota.

O ibuprofeno, embora seja solúvel em alguns solventes fisiologi- camente compatíveis, imediatamente será precipitado após a adição de pe- quenas quantidades de água, ou quando a solução for introduzida em um meio aquoso com um pH baixo tal como, por exemplo, um suco gástrico arti- ficial. Quando uma tal solução, após a administração oral, entra no estôma- go, o ibuprofeno precipita de modo que ele seja impedido de uma rápida re- absorção.

Durante a maior parte do século 20, cápsulas de gelatina sólidas eram uma forma de dosagem popular de prescrição e medicamentos de venda livre ao balcão (OTC). As cápsulas são compartimentos de estrutura sólida produzidos de duas partes iguais, incluindo um corpo e uma tampa, em que a tampa parcial e firmemente se sobre com o corpo para anexar nele um ingrediente medicamentoso dosável. O ingrediente dosável incluído é na maioria das vezes uma forma não sólida em pó, líquida, pastosa ou similar. As cápsulas têm a vantagem adicional de permitir que o pó esteja em uma forma não comprimida, uma vez que determinados ingredientes ativos não podem ser facilmente comprimidos em uma forma de comprimido, e dissol- ver facilmente em fluidos gástricos.

Geralmente, as cápsulas de estrutura sólida vazias são produzi- das por um processo convencional de moldagem por imersão tal como aque- le que está descrito na página 182 da "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed.", (1999) by Howard C. Ansel1 Loyd V. Allen Jr., and Nicholas G. Popovich, publicado por Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. Os consumidores constataram que essas cápsulas são este- ticamente agradáveis, fáceis de engolir e mascaram o sabor do fármaco do fármaco nelas contidas. Além disso, os corpos e tampas de tais cápsulas são muitas vezes produzidos em diferentes cores, resultando em um produto de cápsula bicolorido tendo apelo estético reforçado, bem como identificação melhorada do produto e marca de reconhecimento pelos consumidores. Mui- tos pacientes preferiram cápsulas sobre os tabletes revestidos ou não reves- tidos, levando os fabricantes farmacêuticos ao mercado de certos produtos na forma de cápsula, mesmo quando eles estavam também disponíveis em forma de comprimido.

Vários materiais são conhecidos por serem utilizados para for- mar a estrutura. A gelatina foi adotada como o principal material destas cáp- sulas, devido às suas excelentes características como um gelatinizador. A gelatina se dissolve sob alta concentração em água em uma temperatura elevada e rapidamente forma gel em condições de temperatura ambiente de cerca de 25°C. A espessura da película produzida pela gelatina torna-se uniforme. No entanto, a gelatina é uma das proteínas derivadas de animais; mais comumente dos ossos de animais bovinos; e pode ser vista como ins- tável a partir de uma perspectiva química devido à sua tendência de reticu- lar, o que pode atrasar a velocidade de dissolução, pode ser microbialmente instável e possui um risco de TSE. Como um resultado, vários materiais fo- ram examinados como um substituto para a gelatina em cápsulas sólidas de duas peças. Hidroxipropilmetil celulose (HPMC) ou hipromelose é usada como um material alternativo para a cápsula de duas peças. As cápsulas de HPMC foram desenvolvidas tanto para produtos farmacêuticos quanto su- plementos dietéticos.

As cápsulas enchidas com líquido podem ser fabricadas em for- mas sólidas e macias, e levam em conta os ingredientes ativos a serem so- lubilizados ou colocados em suspensão em um meio líquido dentro da cáp- sula cheia. As cápsulas enchidas com líquido são vistas pelos consumidores em muitos exemplos como superiores em características de dissolução às cápsulas enchidas com pó. Quando os ingredientes ativos forem pré- solubilizados no preenchimento de uma cápsula enchida com líquido, o ativo não pode requerer outra dissolução em um meio líquido gástrico, ou pode levar em conta o esvaziamento mais rápido do ativo do estômago até o duo- deno e intestino delgado, onde o fármaco é absorvido. Portanto, certos in- gredientes ativos levam em conta a biodisponibilidade mais rápida quando na forma de cápsula enchida com líquida.

As cápsulas sólidas enchidas com líquido (LFHC) estão atual- mente sendo utilizadas com moléculas de baixa solubilidade, moléculas de alta potência, moléculas suscetíveis à oxidação, moléculas que apresentam pontos de fusão baixos, e moléculas que requerem formulações de liberação controlada/sustentada. Uma vantagem adicional de cápsulas sólidas enchi- das com líquido sobre as cápsulas macias enchidas com líquido é que existe uma barreira mais forte contra a capacidade de adulteração.

É um objetivo da presente invenção fornecer uma solução trans- parente farmaceuticamente aceitável para o enchimento de cápsulas de ge- latina sólidas, preferivelmente transparentes, que superam as desvantagens acima da técnica anterior. As cápsulas enchidas devem ser utilizáveis como medicamentos que podem ser facilmente tomados e que podem conter con- centrações elevadas de ibuprofeno em um portador, que são simples de se preparar e que rapidamente apresentarão uma alta atividade. As soluções para o enchimento de cápsulas de gelatina sólidas devem apresentar uma maior estabilidade e biodisponibilidade de ibuprofeno.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Uma solução farmaceuticamente aceitável para o enchimento de uma cápsula sólida compreendendo, consistindo em e/ou consistindo essen- cialmente de, com base no peso total da solução:

(a) de cerca de 45 a cerca de 75 %, em peso de ibuprofeno,

(b) de cerca de 3 a cerca de 5 % em peso de um agente de al- quilização, e (c) de cerca de 30 a cerca de 46 % em peso de um solvente se- lecionado do grupo consistindo em um óleo vegetal, uma glicerídeo poliglico- lizado, uma combinação de polietileno glicol e um estearato de polioxietileno, e suas combinações,

em que a razão molar entre o agente de alquilização e ibuprofe- no é de cerca de 1: a cerca de 1.

Uma solução farmaceuticamente aceitável para o enchimento de cápsulas sólidas, compreendendo, consistindo em e/ou consistindo essenci- almente de, com base no peso total da solução:

(a) de cerca de 60 % em peso de ibuprofeno,

(b) de cerca de 3 % em peso de hidróxido de potássio e

(c) de cerca de 37 % em peso de uma combinação de polietileno glicol e um estearato de polioxietileno,

em que a razão molar entre o hidróxido de potássio e o ibuprofeno é de cer- ca de 1: a cerca de 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como aqui utilizado, "enchida com líquido", significa que a forma física global do enchimento é um líquido em temperatura ambiente. A ex- pressão "enchida com líquido" destina-se a incluir soluções, suspensões ou misturas de líquidos e sólidos que possuem características totais de um lí- quido.

A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem de cáp- sula farmacêutica enchida com líquido que inclui uma quantidade farmaceu- ticamente eficaz de ibuprofeno e um portador líquido não aquoso. A presente invenção também diz respeito a uma forma de dosagem de cápsula farma- cêutica enchida com líquido que inclui uma quantidade farmaceuticamente eficaz de acetaminofeno e um portador líquido não aquoso.

Em particular, a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem de cápsula sólida farmacêutica que é estável sob condições de estabilidade acelerada.

Exemplos de ingredientes ativos úteis na presente invenção in- cluem derivados de ácido propiônico, que é uma classe bem conhecida de compostos analgésicos. Como aqui utilizado, os derivados de ácido propiô- nico são entendidos no sentido de incluir, mas não estão limitados a eles, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico, flurbiprofeno, fe- noprofeno, fembuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suproprofeno, almi- noprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno e ácido buclóxico. A fórmula estru- tural é apresentada na Patente U.S. n-4.923.898, aqui incorporada por refe- rência. Os derivados de ácido propiônico, como aqui definidos são definidos como medicamentos anti-inflamatórios analgésicos/não esteróides farma- ceuticamente aceitáveis tendo um ~CH(CH3)COOH ou -CH2 CH2 COOH livre ou um grupo de sal farmaceuticamente aceitável, tal como: - CH(CH3)C00--Na+ ou CH.sub.2 CH2 COO-Na+, que são tipicamente liga- dos diretamente ou através de uma funcionalidade de carbonila a um siste- ma de anéis aromáticos.

Os derivados de ácido propiônico são tipicamente administrados em uma base diária, com a dose diária variando de cerca de 25 a cerca de 2000 miligramas, preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 1600 miligra- mas e mais preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 1200 miligramas. O ibuprofeno é tipicamente administrado em uma base diária, com uma dose diária variando de cerca de 50 a cerca de 2000 miligramas, preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 1600 miligramas e mais preferivelmente de cerca de 200 a cerca de 1200 miligramas. Em uma forma de realização desta in- venção cada cápsula enchida com líquido de estrutura sólida individual con- tém cerca de 50 a cerca de 400 miligramas ou cerca de 100 miligramas a cerca de 200 mg de ibuprofeno.

O ibuprofeno é um derivado de ácido propiônico anti-inflamatório não esteroidal bem conhecido. O ibuprofeno é quimicamente conhecido co- mo ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico. Como aqui usado, o ibuprofeno é en- tendido por incluir ácido 2-(4-isobutilfenil)propiônico, assim como os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de ibuprofeno adequados incluem arginina, lisina, histidina, assim como outros sais descritos nas Patentes U.S. n-4.279.926, 4.873.231, 5.424.075 e 5.510.385, cujos conteúdos são incor- porados por referência.

A quantidade de ibuprofeno utilizada na presente invenção é uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Esta quantidade pode ser de cerca de 45 a cerca de 75 % em peso, preferivelmente de cerca de 50 a cer- ca de 65 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 60 % em peso, em relação ao peso total da solução de enchimento líquida da cápsula sólida.

Outros agentes ativos que podem ser úteis na presente invenção incluem pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, maleato de clorfeni- ramina, clofedianol, dextrometorfano, difenidraminc, famotidina, loperamida, ranitidina, cimetidina, astemizol, terfenadinc, fexofenadina, cetirizina, suas misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Exemplos de portadores ou veículos não-aquosos, por exemplo, solventes, incluem

• a classe química de óleos vegetais, triglicerídeos de óleo vegetal e triacil- gliceróis, especificamente, por exemplo, óleo de milho;

• a classe química de glicerídeos poliglicolizados, especificamente, por e- xemplo, Iauril macrogol 32-glicerídeos e esteroil macrogol 32-glicerídeos, tais como aqueles vendidos sob a marca comercial Gelucire® 44/14 e Gelucire® 50/13 disponíveis da Gattefosse Corporation; além disso, a classe química de ésteres de glicerol de ácidos graxos tais como aqueles vendidos sob a marca comercial Gelucire® 33/01, Gelucire® 39/01 e Gelucire® 43/01 dispo- níveis da Gattefosse Corporation, e suas misturas;

• a classe química de óleos neutros e triglicerídeos, especificamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média, óleo de coco fracionado, triglicerí- deos caprílicos e cápricos tais como aqueles vendidos sob a marca comerci- al Miglyol ® 812 disponível da Condea Vista Corporation, e suas misturas;

• a classe química de polietileno glicol e estearatos de polioxietileno, especi- ficamente, por exemplo, polietileno glicol 15 hidroxiestearato tal como é ven- dida sob a marca comercial Solutol® HS 15 disponível da BASF Corporation, e suas misturas;

• a classe química purificada de Iecitina vegetal, de soja e gema de ovo puri- ficada, especificamente, por exemplo, fosfatidil colina e 1,2-diacil-sn-glicero- 3-fosforil colina tal como aqueles vendidos sob a marca comercial Phospho- lipon® 90 G disponível da American Lecithin Company1 e suas misturas;

• a classe química de Iecitina combinada em propileno glicol, especificamen- te, por exemplo, misturas padronizadas de fosfatidilcolina, propileno glicol, mono- e diglicerídeos, etanol, ácidos graxos de soja e palmitato de ascorbilo, tais como aqueles vendidos sob a marca comercial de Phosal® 50 PG dispo- nível da American Lechitin Coporation;

• a classe química de capril-caproil macrogol-8-glicerídeo e caprilo caproil macrogol-8 glicerídeos tais como aqueles vendidos sob a marca comercial Labrasol® disponível da Gattefosse Corporation e suas misturas;

• a classe química de óleo de rícino hidrogenado polietoxilado, especifica- mente, por exemplo, glicerol-polietileno glicol oxiestearato tal como aqueles vendidos sob a marca comercial Cremophor® RH 40 e Cremophor® EL dis- poníveis da BASF Coporation, e suas misturas;

agentes de alcalinização incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de só- dio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, acetato de potássio, acetato de sódio, acetato de magnésio, carbonato de cálcio, óxido de cálcio, fosfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfatos de magnésio, carbonato de hidróxido de magnésio, silicato de magnésio alumínio, magal- drato, bentonita, zeólitos, silicatos de magnésio, hidrotalcita, carbonato de diidroxialumínio sódio, hidróxido de amônio, bicarbonato de amônio, carbo- nato de amônio, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumí- nio, fosfatos de magnésio, ácido tetrasssódio etilenodiaminotetracético e seus hidratos e misturas destes; e

• misturas ou combinações de qualquer um dos acima.

O agente de alcalinização utilizado na presente invenção é uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 7 % em peso, preferivelmente de cerca de 4 % a cerca de 6 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 5,5 % em peso em relação ao peso total da solução.

O hidróxido alcalino mais preferido de acordo com a invenção é o hidróxido de potássio (KOH). Em uma forma de realização preferida da invenção o agente de alcalinização é usado em uma quantidade de cerca de 0,8 mol a cerca de 1,2 mol por cerca de 1 mol de ibuprofeno, mais preferivelmente de cerca de 1 mol de agente de alcalinização para cerca de 1 mol de ibuprofeno.

Em um aspecto a presente invenção fornece uma cápsula de gelatina sólida contendo ibuprofeno contendo a solução anteriormente men- cionada compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de ibu- profeno, uma quantidade eficaz de um agente de alcalinização e, opcional- mente, água e/ou outros ingredientes.

Se a água for adicionada à solução, é adicionada em uma quan- tidade que é menor do que cerca de 4 % em peso, de cerca de 1,5 a cerca de 3 % em peso, em relação ao peso total da solução. Em uma forma de realização a cápsula cheia de solução é substancialmente livre de água, que como aqui usada, é definida como menos do que cerca de 4 % em peso de água.

A cápsula sólida é um sistema compreendido da formulação de solução contendo ibuprofeno, da estrutura utilizada para encapsular a solu- ção contendo ibuprofeno e de uma faixa opcional que sela a costura em tor- no da cápsula sólida. Como tal, não é apenas a formulação de ibuprofeno enchida crítica para produzir as características desejadas de biodisponibili- dade, mas a formulação de gelatina e a formulação de faixa de divisão tam- bém são críticas quando devem ser compatíveis com a formulação de ibu- profeno. As interações potenciais de abastecimento-estrutura podem resultar em instabilidade física e química da cápsula. Consequentemente, a formula- ção utilizada para formar a cápsula para a forma de dosagem de ibuprofeno também é importante para a presente invenção.

Por conseguinte, a presente invenção utiliza uma cápsula sólida que proporciona estabilidade física e química para a solução contendo ibu- profeno da presente invenção.

As formulações de cápsula também podem incluir outros aditivos adequados tais como conservantes e/ou agentes colorantes que são utiliza- dos para estabilizar a cápsula e/ou transmitir uma característica específica tal como cor ou aparência à cápsula. A cápsula pode conter também flavori- zantes, apelos sensoriais, fragrâncias, acidulantes tais como ácido cítrico, fumárico ou málico; agentes de frescor tais como mentol ou refrigerantes não voláteis tais como, mas não limitados a eles, Cooler #2, comercialmente disponível da International Flavors and Fragrances; e adoçantes tais como, mas não limitados a eles, sucralose, aspartame, sacarina, acessulfame po- tássio e sais e derivados relacionados destes.

Em uma forma de realização particular uma cápsula de gelatina sólida pode ser diferenciada de uma cápsula de gelatina macia mediante a determinação do valor de alongamento na ruptura do material da cápsula. Em uma forma de realização, enquanto um material de cápsula enchida com líquido de gelatina macia possui um valor de alongamento na ruptura de pelo menos cerca de 50 %, uma material de cápsula enchida com líquido de gela- tina sólida possui um valor de alongamento na ruptura entre cerca de 1 % e cerca de 40 %, quando as amostras de película de cada camada forem in- dependentemente testadas de acordo com o descrito na American Society for Testing Materials (ASTM) D882 test measurement. De acordo com este método de teste, uma amostra de película é fundida e cortada ou impressa usando um molde ASTM D1708 Stamp, depois inserida em uma prensa tal como a Punch Press Model B N0 8463 como produzida pela Naef Corporati- on. A amostra de película é depois colocada entre duas pinças sobre um analisador de textura, tal como o modelo TA-XT2Í (HR), disponível da Textu- ra Technologies Corporation, que alonga a película a partir das duas extre- midades e determina o valor percentual na ruptura.

Em uma outra forma de realização uma cápsula enchida com líquido de gelatina macia pode ser deformada após compressão de pelo me- nos 2 % do diâmetro do eixo mais curto da cápsula sem ruptura, enquanto uma cápsula enchida com líquido de gelatina sólida não pode ser deformada mais que cerca de 0,5 % por cento do diâmetro do eixo mais curto sem rup- tura.

As cápsulas sólidas cheias de líquido podem ser produzidas por qualquer método conhecido na técnica. Por exemplo, um Liqfil Super 40 que enche pós, grânulos, glóbulos, pastas, óleos e líquidos em velocidades de 40.000 cápsulas por hora, e incorpora um sistema de purga de ar quente para evitar vazamentos e bolhas, juntamente com uma torre de esfriamento acrescentada para proteger as cápsulas, pode ser utilizado. Máquinas que combinam operações de enchimento e selagem são uma evolução recente para as cápsulas. Máquinas de escala de laboratório que enche e sela líqui- dos em cápsulas de duas peças em velocidades de até 3000 cápsulas por hora são disponíveis. Uma máquina de escala de produção Capsugel's (Greenwood, SC) Liquid Encapsulation Microspray Sealing (LEMS) sela até 30.000 cápsulas por hora.

Vários métodos podem ser utilizados para selar as cápsulas de gelatina sólidas de acordo com a invenção.

A vedação das cápsulas de gelatina sólidas é bem conhecida na técnica. As cápsulas são em primeiro lugar retificadas e depois passadas uma ou duas vezes por uma roda que gira em um banho de gelatina. Uma quantidade de gelatina é apanhada pela roda serrilhada e aplicada à junção da tampa e do corpo. As cápsulas permanecem nos transportadores indivi- duais para a secagem. A faixa de vedação pode ser preparada de gelatina ou de outros polímeros de formação de película hidrossolúveis tais como, mas não limitados a eles, hipromelose; hidroxipropilcelulose; polivinil pirroli- dona, goma gelana, celulose microcristalina, caragenina; álcool polivinílico, polietileno glicol e copolímeros relacionados.

De acordo com a invenção a selagem da cápsula de gelatina sólida é preferida a qual se baseia na redução do ponto de fusão da gelatina mediante a aplicação de umidade na área entre o corpo e a tampa da cápsu- la.

Em uma forma de realização preferida da presente invenção um método é assim contemplado quando as cápsulas estão cheias e depois se- ladas mediante a pulverização de uma pequena quantidade de uma mistura de água/etanol na interface tampa e corpo seguido pelo aquecimento para fundir as duas partes da cápsula entre si.

A Instrumentação para executar a encapsulação de acordo com os métodos acima é comercialmente disponível.

Utilizando a solução da presente invenção, é possível preparar uma dose unitária de ibuprofeno em uma cápsula sólida de duas peças, em que a solução de enchimento contém uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ibuprofeno dissolvido interiormente. As doses administradas variarão dependendo do agente farmacêutico acídico empregado, o modo de admi- nistração do tratamento desejado, o tamanho, idade e peso do paciente sendo tratado e similares.

EXEMPLOS

A invenção será agora ilustrada, mas não se destina a ser limi- tada, pelos seguintes exemplos. Nestes exemplos fica entendido que a não ser que de outra forma mencionada, todas as partes, porcentagens e rela- ções são em peso.

Exemplo 1: Triagem do veículo de ibuprofeno

Inicialmente, pó de categoria da United States Pharmacopeia (USP) de ibuprofeno foi misturado na temperatura ambiente com excipientes individuais sendo considerado como mostrado na Tabela 1. O ibuprofeno com incremento foi adicionado e misturado até que um precipitado fosse ob- servado. Nessa altura, a suspensão foi colocada sobre uma chapa quente para fundir no ibuprofeno e misturar para formar uma solução clara. Obser- vações foram feitas diariamente para determinar se a mistura permaneceria uma solução ou precipitaria dentro de um período de aproximadamente 24 horas. Se o ibuprofeno permaneceu em solução no período de observação subsequente, mais ingrediente farmacêutico ativo (API) (neste exemplo, ibu- profeno) foi adicionado e a suspensão resultante foi reaquecida para formar uma solução. A Tabela 1 mostra a porcentagem máxima de API onde foi demonstrado que o API permaneceu em solução. A terceira coluna mostra que a porcentagem de API adicionada onde um precipitado se formou dentro de aproximadamente 24 horas após a mistura foi esfriada para a temperatu- ra ambiente. TABELA 1

<table>table see original document page 13</column></row><table> TABELA 1 <table>table see original document page 14</column></row><table>

* Esta parece estar próxima ao ponto de saturação. Apenas alguns cristais observados nesta concentração de ibuprofeno.

Exemplo 2: Triagem de veículo de Ibuprofen Lisinato

Ibuprofeno Iisinato foi submetido a triagem com relação a solubi- Iidade em vários veículos. Solubilidade limitada foi observada; no entanto, estes estudos foram conduzidos principalmente nos sistemas anídricos. A solubilidade aumentada seria esperada em sistemas binários que incluem água e permitiriam o ajuste do pH. Ver resumo na Tabela 2.

TABELA 2 <table>table see original document page 14</column></row><table> TABELA 2

<table>table see original document page 15</column></row><table> TABELA 2 <table>table see original document page 16</column></row><table>

Exemplo 3: Ibuprofeno em veículo de combinação de Phosal/solubilizante

A Tabela 3 mostra misturas que foram examinadas com relação ao ibuprofeno em combinação com sistemas baseados em Ieciti- na/fosfatidilcolina. Os sistemas com base em fosfatidilcolina (PhosaI) são sistemas estruturados que formam micelas. A escala que foi investigada não levou em conta a avaliação do efeito da mistura. Visto que a mistura pode influenciar a formação da estrutura de micela, outras oportunidades podem existir para melhorar o desempenho destes sistemas através dos estudos de mistura.

TABELA 3

<table>table see original document page 17</column></row><table> Exemplo 4: Triagem do veículo da combinação de ibuprofeno

A triagem de veículo da combinação para o ibuprofeno foi inicia- da com o seguinte obtjetivo:

Repetir duas formulações - EP134452 e W02069936;

Avaliar a solubilidade do ibuprofeno em óleo de milho (lipofílico) e PEG 400 (hidrófilo) combinando com os agentes de alcalinização, KOH e KHC03; e

Intensificar a solubilidade com polivinilpirrolidona. Os sistemas de veí- culo Labrasol/KHC03, óleo de milho/KOH e PEG/KOH forneceram re- sultados promissores. Até 40 % de ibuprofeno foram dissolvidos.

Procedimento de preparação da amostra:

1) Adicionar ibuprofeno no veículo de solvente.

2) Adicionar KOH ou KHCO3 como sólidos na mistura da Etapa 1.

3) Aquecer a mistura até que fique uma solução transparente.

4) Manter as amostras em temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas.

5) Visualmente avaliar a solubilidade das amostras.

6) Adicionar ibuprofeno adicional nas amostras que ainda estão em solução transparente.

7) Repetir as etapas de 3 a 5.

Ver a Tabela 4 para um resumo dos resultados.

TABELA 4

<table>table see original document page 18</column></row><table> TABELA 4

<table>table see original document page 19</column></row><table> TABELA 4

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Exemplo 5: Triagem com relação a Solubilidade de Ibuprofeno em Diferentes Veículos

Diferentes sistemas solventes tais como óleos e triglicerídeos de cadeia média, agentes solubilizantes, agentes emulsificantes (autoemulsifi- cação) e tensoativos para as cápsulas enchidas com líquido foram submeti- dos a triagem com relação a sua eficácia na solubilização de ibuprofeno e são listados nas Tabelas 5 a 6.

Inicialmente, 250,0 mg de ibuprofeno foram adicionados em 10 g de veículo individualmente em temperatura ambiente e misturados até que uma quantidade fixa do fármaco fosse solubilizada ou uma suspensão fosse obtida. O método de triagem envolveu as seguintes etapas:

1. Etapa T1: na obtenção de uma solução transparente, quanti- dades adicionais com incremento de ibuprofeno foram adicionadas e mistu- radas até que uma solução transparente fosse obtida. 2. Etapa T2: a amostra foi aquecida usando uma chapa quente e agitador para facilitar a solubilídade do ibuprofeno no veículo e as amostras foram deixadas durante a noite.

3. Etapa T3: ibuprofeno adicional foi agregado na solução trans- parente da etapa T2 durante o aquecimento e agitação. Observações visuais foram feitas para determinar se a mistura pode permanecer como solução transparente ou cristalizada dentro de um período de aproximadamente 24 horas. Ibuprofeno adicional foi agregado mediante o reaquecimento das so- luções T2 selecionadas até que a recristalização ou precipitação fosse ob- servada.

Observações sobre se o ibuprofeno apareceu como dissolvido, uma suspensão (suspensão fina) ou cristalizado (aglomerados) foram rela- tadas.

Tabela 5: Triagem do Veículo de Componente Único para o Estudo de Solu- bilidade do Ibuprofeno

<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>

Tabela 6: Triagem dos Veículos de Mistura para o Estudo de Solubilidade do Ibuprofeno

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> Exemplo 6: Solubilidade de Ibuprofeno em Veículos de Componente Único

Veículos líquidos que caem na classificação de solubilizantes, tensoativos, cargas e emulsificantes foram selecionados como solubilizantes para conduzir este estudo. O objetivo do estudo foi maximizar a solubilidade do ibuprofeno em veículos individuais e combinação dos sistemas de solven- tes.

1. Etapa T1: na obtenção de uma solução transparente, quanti- dades adicionais com incremento de ibuprofeno foram adicionadas e mistu- radas até que uma solução transparente fosse obtida.

2. Etapa T2: a amostra foi aquecida usando uma chapa quente e agitador para facilitar a solubilidade do ibuprofeno no veículo e as amostras foram deixadas durante a noite.

A. Solubilidade do Ibuprofeno em Veículos de Mistura com base em Lecitina (fosfotidilcolina)

Veículos de componente úniico que apresentam solubilidades satisfatórias de ibuprofeno foram combinados com fosfatidilcolina, Phosal 53 MCT e Phosal 50 PG para outra triagem de solubilidade. As composições dos veículos de mistura são apresentadas na Tabela 7. Tabela 7: Composições de Ibuprofeno em Veículos Misturados com base em fosfatidilcolina

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Aproximadamente 5 g de ibuprofeno foram adicionados em 10 g de mistura de veículo em um frasco de cintilação de 20 ml. A mistura foi co- locada sobre uma chapa quente com agitação contínua, utilizando um agita- dor magnético, para dissolver o ibuprofeno para formar uma solução clara. Observações visuais foram feitas para determinar se o ibuprofeno seria pre- cipitado em aproximadamente 24 horas. Se o ibuprofeno permaneceu em solução, uma quantidade com incremento da substância medicamentosa foi adicionada à mistura de teste. A mistura foi reaquecida para formar uma so- lução. Observações visuais foram repetidas até que a presença de ibuprofe- no sólido fosse observada.

B. Solubilidade do Ibuprofeno em Veículos de Mistura com base em ó- leo/Agente de alcalinização

Os óleos selecionados para este estudo de triagem eram óleos poliinsaturados incluindo óleo de milho, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de amendoim, óleo de algodão, azeite e óleo de hortelã- pimenta. Os agentes de alcalinização tais como hidróxido de potássio e bi- carbonato de potássio foram utilizados para aumentar a solubilidade do Ibu- profeno em óleos mediante a reação com ibuprofeno para formar um sal. As composições dos veículos misturados são apresentadas na Tabela 8.

As amostras foram preparadas pela adição de aproximadamente 4 g de ibuprofeno em 5,65 g de óleo em um frasco de cintilação. O líquido viscoso obtido foi aquecido utilizando uma chapa quente. O ibuprofeno co- meçou a se dissolver no veículo e uma solução transparente foi obtida. Para a solução transparente aproximadamente 0,33 g de grânulos de hidróxido de potássio (KOH) ou bicarbonato de potássio foi adicionado lentamente com mistura e aquecimento contínuos. Depois que o KOH fundiu completamente, as amostras foram agitadas por mais 10 minutos e depois colocadas para esfriar em temperatura ambiente. Em uma base regular observações visuais foram realizadas para verificar a presença de ibuprofeno sólido. Ibuprofeno adicional foi adicionado à solução, enquanto se mistura e aquece continua- mente para verificar a quantidade máxima de ibuprofeno dissolvido em tem- peratura ambiente.

Tabela 8: Composições de Ibuprofeno em Veículos de Mistura com base em oleo/agente de alcalinização

C. Ibuprofeno em Veículos de Mistura com base em Solven- te/Solubilizante/Agente de Alcalinização

O ibuprofeno também foi estudado em diferentes sistemas sol- vents com agents de alcalinização tais como hidróxido de potássio ou bicar- bonate de potássio. <table>table see original document page 30</column></row><table> As amostras foram preparadas em frascos de cintilação de vidro transparentes. Os sistemas de veículo foram designados a partir de estudos de solubilidade anteriores. O ibuprofeno foi adicionado ao veículo com aque- cimento e mistura contínuas. O hidróxido de potássio (ou bicarbonato de po- tássio) foi adicionado ao líquido com mistura e aquecimento contínuos e as amostras foram verificadas visualmente com relação a solubilidade do ibu- profeno. As amostras foram mantidas durante a noite para verificar a cristali- zação do ibuprofeno a partir do sistema de veículo. Observação visual reali- zada para possível cristalização, que desta maneira indicou que o ponto de saturação do sistema de veículo foi alcançado. As composições de formula- ção das amostras são fornecidas na Tabela 9. <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> Exemplo 7: Bateladas de Protótipo A. Seleção e Avaliação do Veículo

Cinco bateladas de Protótipo foram fabricadas para ainda estu- dar a solubilidade do ibuprofeno. O tamanho de batelada total era de 50 g. O veículo foi aquecido usando uma chapa quente até 80 0C com mistura contí- nua. O ibuprofeno foi adicionado pela adição lenta e misturado durante apro- ximadamente 20 minutos em 60 a 80 °C. Esta solução foi armazenada em temperatura ambiente e visualmente observada. As soluções de ibuprofeno foram encapsuladas em cápsulas de Gelatina e HPMC tamanho 00 usando um encapsulador manual MF 30 e uma micropipeta Eppendorf. As cápsulas de gelatina foram enchidas em um peso alvo de 915 mg e as cápsulas de HPMC foram enchidas em um peso alvo de 930 mg e testadas para dissolu- ção e teor de ibuprofeno. As composições das bateladas de protótipo são detalhadas na Tabela 10.

Tabela 10: Bateladas de Protótipo para Avaliação de Solubilidade

<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table>

Β. Estudo de Congelamento Descongelamento para as Bateladas de Protó- tipo

Com base no estudo de triagem de veículo inicial, os cinco sis- temas de solventes (Tabela 10) foram selecionados e preparados para um estudo de congelamento-descongelamento.

Duas amostras, 10 g para cada formulação, acondicionadas em frascos de vidro de cintilação de 20 ml fechadas com uma tampa de plástico foram refrigeradas em 2 0C a 8 0C durante 48 horas seguido pela armazena- gem em temperatura ambiente durante 48 horas para três ciclos. As amos- tras foram examinads visual e microscopicamente com relação a possíveis sólidos de Ibuprofeno e mudanças na cor após cada ciclo. A Tabela 11 lista a condição de armazenagem e o momento de teste para os três ciclos.

Tabela 11: Condições de Armazenagem e Momentos de Teste para o Estu- do de Congelamento/Descongelamento nas Bateladas de Protótipo

<table>table see original document page 35</column></row><table>

N/A = Não Aplicável

Nenhuma precipitação ou cristalização de ibuprofeno com rela- ção às bateladas de protótipo MCNLF4000101, MCNLF4000301, MCN- LF4000401, MCNLF4000501 e MCNLF4000601 foi observada visualmente e por microcópio ótico durante e após os três ciclos de congelamento- descongelamento.

C. Estudo de Dissolução

As misturas de protótipo foram supridas em cinco formulações, que foram supridas dentro das cápsulas de gelatina e HPMC (tamanho 00) para verificar as quantidades máximas de enchimento. Aproximadamente 950 mg de solução de ibuprofeno foram supridas para todas as cinco formu- lações de protótipo e analisadas com telação ao teor de ibuprofeno e disso- lução in-vitro de acordo com o método de dissolução delineado na United States Pharmacopeia (USP 23) para tabletes de ibuprofeno.

O teor de ibuprofeno era satisfatório para as misturas de protóti- po (Tabela 12). Os resultados de dissolução invitro do teor de ibuprofeno (mg por cápsula) e da % de liberação de ibuprofeno após 60 minutos são fornecidos na Tabela 13.

<table>table see original document page 36</column></row><table>

LC = Reivindicação de Rótulo Tabela 12: Resultados da Potência da Mistura de Protótipo

<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>

Tabela 13: Resultados do Teor de Ibuprofeno e Dissolução In-Vitro para as Cápsulas de Ibuprofeno Encapsuladas

D. Estudo de Solubilidade Máxima

Com base na triagem de veículo mais no princípio, estudos de solubilidade e congelamento descongelamento nas bateladas de protótipo anteriores que incorporaram aproximadamente 50 % p/p de ibuprofeno, (seis formulações) foram selecionados para ainda mais maximizar a solubilidade de ibuprofeno em veículos selecionados, tal que o tamanho da cápsula pode ser reduzido de um tamanho 00 para 1. Diferentes concentrações de ibupro- feno, 50 % p/p, 55 % p/p, 60 % p/p, 65% p/p e 68 % p/p, em diferentes sis- temas de veículo (15-20 g) foram misturadas durante o aquecimento em 58 °C ± 5°C em frascos de cintilação de 20 ml. Grânulos de hidróxido de po- tássio foram dissolvidos mediante a mistura com aquecimento contínuo du- rante 40 minutos a 75°C ± 5 °C. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e a solubilidade do ibuprofeno foi visualmente confirmada. Estas soluções foram divididas em duas partes iguais e armazenadas em tempera- tura ambiente e em condições refrigeradas em t = 0, 24 horas e 3, 4 e 6 dias e observadas com relação a precipitação/recristalização. As composições são fornecidas na Tabela 14. Tabela 14: Formulações de Protótipo Contendo 50 %, 55 %, 60 %, 65 % e 68 % p/p de Ibuprofeno

<table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table>

Seis bateladas de Protótipo (MCNLF4000701, MCNLF4000801, MCNLF4000901, MCNLF4001001, MCNLF4001101 e MCNLF4001201), contendo aproximadamente 50 % p/p de ibuprofeno apresentaram soluções transparentes quando armazenadas em temperatura ambiente em t = 0 e t = 24 horas e no refrigerador durante 24 horas. Sólidos de Ibuprofeno foram observados com relação às bateladas de protótipo MCNLF4001201 e MCN- LF4001101 após armazenagem em temperatura ambiente e em condições refrigeradas durante três meses.

As amostras t = 0 eram transparentes na temperatura ambiente para todas as seis bateladas de protótipo (MCNLF4000702, MCN- LF4000802, MCNLF4000902, MCNLF4001002, MCNLF4001102 e MCN- LF4001202). As bateladas de protótipo de MCNLF4000702 a MCN- LF4001002 apresentaram soluções transparentes após 24 horas na tempe- ratura ambiente e condições refrigeradas. No entanto, as bateladas de protó- tipo MCNLF4001102 e MCNLF4001202 apresentaram cristalização após o armazenamento durante 24 horas na temperatura ambiente assim como nas condições refrigeradas. Visto que as bateladas de protótipo MCNLF4001102 e MCNLF4001202 apresentaram cristalização em 55 % p/p de teor de ibu- profeno, estas duas formulações de protótipo não foram consideradas para uma posterior avaliação de solubilidade máxima. A batelada de protótipo MCNLF4000702 permaneceu transparente após três meses de armazena- mento em temperatura ambiente e condições refrigeradas.

Quatro bateladas de protótipo, MCNLF4000703, MCN- LF4000803, MCNLF4000903 e MCNLF4001003, contendo aproximadamen- te 60 % p/p de ibuprofeno permaneceram visualmente transparentes quando armazenadas em temperatura ambiente na t = 0. Os precipitados foram ob- servados com relação a batelada de protótipo MCNLF4000903 após 24 ho- ras de armazenamento em temperatura ambiente. As bateladas de protótipo MCNLF4000803 e MCNLF4000903 produziram cristais após 24 horas de armazenamento em condições refrigeradas, portanto, estes protótipos não foram considerados para outra avaliação. As bateladas de protótipo MCN- LF4000703, MCNLF4000803 e MCNLF4001003 eram soluções transparen- tes após três meses de armazenamento em temperatura ambiente.

Duas bateladas de protótipo, MCNLF4000704 e MCN- LF4001004, continham aproximadamente 65 % p/p de ibuprofeno. A batela- da de protótipo MCNLF4000704, contendo ibuprofeno (65 % p/p), Solutol Hs 15 (32,1 % p/p) e de hidróxido de potássio (2,9 % p/p) era visualmente transparente apenas na condição de temperatura t = 0. A cristalização ocor- reu na temperatura ambiente e condições de armazenamento refrigeradas. A batelada de protótipo MCNLF4001004, contendo ibuprofeno (65 % p/p), Phosal 50 PG (6,5 % p/p), Solutol SH 15 (25,7 % p/p) e de hidróxido de po- tássio (2,8 % p/p) apresentaram cristalização em todas as condições de ar- mazenamento.

Ambas as bateladas de protótipo apresentaram cristalização a- pós três meses de armazenamento em temperatura ambiente e condições refrigeradas.

Uma batelada de protótipo MCNLF000705 contendo aproxima- damente 68 % p/p de ibuprofeno foi avaliada e apresentou cristalização em todas as condições de armazenamento.

A composição de formulação contendo Solutol HS15 foi ainda avaliada com relação aos estudos de solubilidade em equilíbrio (Protótipo série 7).

Exemplo 8. Estudos de Solubilidade em Equilíbrio

Com base na triagem de veículo, estudo de solubilidade, estudo de congelamento e descongelamento e um estudo de solubilidade máxima, uma formulação contendo ibuprofeno, Solutol HS15 e grânulos de hidróxido de potássio foi selecionada para outros estudos de solubilidade em equilí- brio. O objetivo do estudo foi avaliar a solubilidade em equilíbrio de ibuprofe- no no sistema de veículo fornecido mediante a variação da concentração de Solutol HS15, hidróxido de potássio e água. Neste estudo a concentração de ibuprofeno se manteve constante em 60 % p/p. Três níveis de hidróxido de potássio (4,1 % p/p, 5,3 % p/p e 6,5 % p/p), água (0,0 % p/p, 1,5 % p/p e 3,0 % p/p) e Solutol SH 15 ( 34,7 % p/p, 33,5 % p/p e 31,7 % p/p) foram selecio- nados. Treze bateladas foram preparados em um tamanho de batelada de 15 g (MCNLF4000706 a MCNLF4000718). As composições de formulação são fornecidas na Tabela 12.

Ibuprofeno e Solutol SH 15 foram misturados em frascos de cin- tilação de 20 ml durante o aquecimento a 85 0C ± 5 0C. Os grânulos de hi- dróxido de potássio foram adicionados com mistura e aquecimento contí- nuos durante 30 minutos a 75 0C ± 5 °C. Água purificada foi adicionada co- mo exigido com mistura e aquecimento contínuos. A temperatura da solução foi deixada esfriar na temperatura ambiente e as amostras foram armazena- das em 2 a 8 0C no refrigerador durante sete dias. As mesmas amostras fo- ram removidas do refrigerador e armazenadas em temperatura ambiente por mais 5 dias (total 12 dias). Observações visuais foram realizadas para con- firmar a solubilidade de ibuprofeno no momento inicial, 24 horas, 5, 7, 9 e 12 dias (Tabela 17). As amostras foram ainda submetidas a um estudo de con- gelamento-descongelamento para avaliar a possível precipitação/recrista- lização de ibuprofeno em temperatura ambiente. As composições de formu- lação para este estudo são fornecidas na Tabela 15. <table>table see original document page 44</column></row><table>

Tabela 15: Composições de Formulação para o Estudo de Equilíbrio

Os resultados de solubilidade inicial analítica são fornecidos na Tabela 16. Observações visuais também foram executadas em diferentes intervalos de tempo de 24 horas, 5 e 7 dias a 2-8 °C, 9 e 12 dias na tempera- tura ambiente (Tabela 17). As bateladas de protótipo contendo ibuprofeno, Solução HS 15 e Hidróxido de potássio, MCNLF4000708, MCNLF4000709, MCNLF4000710 e MCNLF4000715, permaneceram como soluções transpa- rentes em todo o período de armazenagem de 12 dias. Istom pode ser dde- vido à presença de concentrações equimolares de hidróxido de potássio em relação à concentração de ibuprofeno. Para alcançar uma solubilidade má- xima para o ibuprofeno no sistema de solvente, hidróxido de potásio em uma concentração equimolar, é necessário completar a reação entre ibuprofeno e hidróxido de potássio para solubilização em Solutol HS 15. <table>table see original document page 45</column></row><table>

Tabela 16: Teor de Ibuprofeno Inicial Analítico, mg/ml

<table>table see original document page 45</column></row><table> Tabela 17: Observações visuais de Formulações de Ibuprofeno

As bateladas MCNLF4000708, MCNLF4000709, MCN- LF4000710 foram ainda testadas com relação a atividade em água, usando um Rotronic Hygrolab1 quando estas formulações continham quantidades variáveis de água juntamente com a batelada MCNLF4000712 como um controle (não continha nenhuma água). Os resultados são fornecidos na Ta- bela 18. Como visto na batelada de controle MCNLF4000712, uma reação entre hidróxido de potássio e água limitada no ibuprofeno parece dissolver o hidróxido de potássio.

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Tabelai 8: Resultados da Atividade em Água

O escopo da presente invenção não é limitado pela descrição, exemplos e usos aqui sugeridos e modificações podem ser feitas sem diver- gir do espírito da invenção. Assim, é planejado que a presente invenção cu- bra as modificações e varições desta invenção contanto que elas fiquem dentro do escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes. A não ser que de outra maneira definida, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem os mesmos significados como comumente entendidos por uma pessoa de habilidade usual na técnica à qual a invenção pertence. To- das as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência em sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, regulará.

Claims

1. Solução farmaceuticamente aceitável para o enchimento de uma cápsula sólida compreendendo, com base no peso total da solução: (a) de cerca de 45 a cerca de 75 % em peso de ibuprofeno, (b) de cerca de 3 a cerca de 5 % em peso de um agente de al- quilização, e (c) de cerca de 30 a cerca de 46 % em peso de um solvente se- lecionado do grupo consistindo em um óleo vegetal, um glicerídeo poliglicoli- zado, uma combinação de polietileno glicol e um estearato de polioxietileno, e combinações destes, em que a relação molar entre o agente de alquilização e ibuprofeno é cerca de 1 : cerca de 1.

2. Solução de acordo com a reivindicação 1, em que o ibuprofe- no está presente em uma quantidade de cerca de 60 % em peso.

3. Cápsula sólida enchida com líquido como definido na reivindi- cação 1, em que o agente de alquilização é um hidróxido de álcali e está presente em uma quantidade de cerca de 4 % em peso.

4. Solução farmaceuticamente aceitável para o enchimento de uma cápsula sólida compreendendo, com base no peso total da solução: (a) de cerca de 60 % em peso de ibuprofeno, (b) de cerca de 3 % em peso de hidróxido de potássio e (c) de cerca de 37 % em peso de uma combinação de polietileno glicol e um estearato de polioxietileno, em que a relação molar entre o hidróxido de potássio e ibuprofeno é de cer- ca de 1 : cerca de 1.