BRPI0617477A2 - mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica - Google Patents

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BRPI0617477A2
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Eduard Gurevich
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Abstract

MISTURA DE PARTÍCULAS CRISTALINAS DE LAQULNIMOD SàDICA, COMPOSIÇçO, PROCESSO DE CRISTALIZAÇçO DE LAQUIMMOD SàDICA, LAQUIMMOD SàDICA, E, PROCESSO PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA E descrito um processo para a preparação de laquinimod sódica que remove as impurezas após a formação de sal, resultando assim em cristais de pureza mais alta bem como em cristais possuindo características cristalinas melhoradas.

Description

"MISTURA DE PARTÍCULAS CRISTALINAS DE LAQUINIMODSÓDICA, COMPOSIÇÃO, PROCESSO DE CRISTALIZAÇÃO DELAQUINIMOD SÓDICA, LAQUINIMOD SÓDICA, E, PROCESSO PARAPRODUZIR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S.de No. 60/728.657, depositado aos 19 de outubro de 2005, cujo conteúdointeiro é por meio desta incorporado como referência.
Em todo este pedido várias publicações, pedidos de patentespublicados, e patentes publicadas são referidos. As descrições destaspublicações em suas totalidades são por meio desta incorporadas comoreferências neste pedido com o objetivo de descrever mais completamente oestado da técnica ao qual esta invenção pertence.
Fundamentos da Invenção
Tem sido mostrado que laquinimod é um composto efetivo nomodelo de encepfalomielite autoimune aguda experimental (aEAE) (PatenteU.S. de No. 6.077.851). Seu nome químico é N-etil-N-fenil-l,2,-di-hidro-4-hidróxi-5-cloro-l-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida, e seu número deRegistro Químico é 248281-84-7. Os processos de síntese de laquinimod e apreparação de seu sal de sódio são descritos em Patente U.S. de No.6.077.851. Um processo de síntese adicional de laquinimod é descrito emPatente U.S. de No. 6.875.869.
Na preparação de laquinimod sódica descrita em Patente U.S.de No. 6.077.851, ácido laquinimod foi suspensa em etanol, e solução dehidróxido de sódio 5 M foi adicionada. Após agitação, o precipitadoresultante foi filtrado, lavado com etanol, e seco. O método usado parapreparar laquinimod sódica em Patente U.S. de No. 6.077.851 é comumentereferido como uma formação de sal de lama-para-lama.
No método de formação de sal de lama-para-lama delaquinimod sódica, a laquinimod sódica não é dissolvida em solução.Quaisquer impurezas sólidas, se presentes na suspensão de laquinimod sódica,portanto não são removidas por filtração.
Verificou-se que a formação de lama-para-lama de laquinimodsódica normalmente resulta em um produto contaminado com outroscompostos e/ou metais. E descrito um processo para a preparação delaquinimod sódica que soluciona isto.
Sumário da Invenção
E descrito um processo para a preparação de laquinimodsódica que remove as impurezas presentes após a etapa de formação de sal,resultando assim em cristais de pureza mais alta bem como cristais possuindocaracterísticas cristalinas melhoradas.
A presente invenção promove uma mistura de partículascristalinas de laquinimod sódica, na qual 10% ou mais da quantidade total emvolume das partículas de laquinimod sódica possuem um tamanho departícula maior do que 40 mícrons.
A presente invenção também proporciona uma mistura departículas cristalinas de laquinimod sódica, possuindo uma massa específicade pelo menos 0,6 g/ml.
A presente invenção também proporciona uma composiçãocompreendendo laquinimod sódica e não mais do que 2 ppm de um metalpesado calculado baseado na quantidade total de laquinimod sódica nacomposição.
A presente invenção também proporciona um processo decristalização de laquinimod sódica compreendendo:
a) dissolver laquinimod sódica em água para formar umasolução aquosa;
b) concentrar a solução aquosa para formar uma soluçãoconcentrada;
c) adicionar um anti-solvente miscível com água na soluçãoconcentrada para formar cristais de laquinimod sódica; e
d) isolar os cristais de laquinimod sódica.
A presente invenção também proporciona um processo paraproduzir uma composição farmacêutica compreendendo laquinimod sódicacompreendendo:
a) obter uma batelada de laquinimod sódica;
b) determinar se matéria insolúvel está presente na bateladade etapa a) por misturação de uma amostra da batelada em água deionizada natemperatura ambiente em uma razão de pelo menos 110 mg de amostra para
1,0 ml de água, e inspecionar a mistura resultante para a presença de matériainsolúvel; e
c) misturar a batelada de etapa a) com pelo menos umcarreador farmaceuticamente aceitável se em etapa b) matéria insolúvel édeterminada para estar presente abaixo de uma quantidade predeterminada.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1: Micrografia eletrônica de varredura de laquinimodsódica preparada de acordo com o Exemplo 1 (batelada B) do Exemplo 14,antes da recristalização.
Figura 2: Micrografia eletrônica de varredura de cristaisrecristalizados do Exemplo 15.
Figura 3: Micrografia eletrônica de varredura de cristaisrecristalizados do Exemplo 16.Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção proporciona uma mistura de partículascristalinas de laquinimod sódica, na qual 10% ou mais da quantidade total emvolume das partículas de laquinimod sódica possuem um tamanho maior doque 40 mícrons.
Em uma modalidade da mistura, 50% ou mais da quantidadetotal em volume das partículas de laquinimod sódica possuem um tamanhomaior do que 15 mícrons.
Em uma outra modalidade, a mistura possui uma densidadeaparente de pelo menos 0,6 g/ml, pelo menos 0,5 g/ml, ou pelo menos 0,4g/ml.
Em outra modalidade, a mistura possui uma massa específicade pelo menos 0,4 g/ml, pelo menos 0,3 g/ml, ou pelo menos 0,2 g/ml.
Em ainda outra modalidade, a mistura possui uma densidadeaparente de menor do que 0,8 g/ml, ou menor do que 0,7 g/ml.
Em uma outra modalidade, a mistura compreende não maiordo que 2 ppm de um metal pesado. O metal pesado pode ser ferro, níquel oucromo.
Em uma modalidade, a mistura compreende não mais do que 2ppm de ferro, não mais do que 1,5 ppm de ferro, ou não mais do que 1 ppm deferro.
Em uma outra modalidade, a mistura compreende não mais doque 0,2 ppm de níquel, não mais do que 0,15 ppm de níquel, ou não mais doque 0,1 ppm de níquel.
Em ainda uma outra modalidade, a mistura compreende nãomais do que 0,3 ppm de cromo, não mais do que 0,25 ppm de cromo, nãomais do que 0,2 ppm de cromo, não mais do que 0,15 ppm de cromo, ou nãomais do que 0,1 ppm de cromo.
A presente invenção também proporciona uma composiçãofarmacêutica compreendendo qualquer uma das misturas descritas e umcarreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica podeestar na forma de um tablete ou uma cápsula.
A presente invenção também proporciona uma composiçãocompreendendo laquinimod sódica e não mais do que 2 ppm de um metalpesado calculado baseado na quantidade total de laquinimod sódica nacomposição. O metal pesado pode ser ferro, níquel ou cromo.Em uma modalidade, o teor de ferro da composição não émaior do que 2 ppm, não maior do que 1,5 ppm, ou não maior do que 1 ppm.
Em uma outra modalidade da composição, o teor de níquel nãoé maior do que 0,2 ppm, não maior do que 0,15 ppm, ou não maior do que 0,1ppm.
Em ainda uma outra modalidade da composição, o teor decromo não é maior do que 0,3 ppm, não maior do que 0,25 ppm, não maior doque 0,2 ppm, não maior do que 0,15 ppm, ou não maior do que 0,1 ppm.
Em outra modalidade, a composição está na forma cristalina.Uma composição na forma cristalina pode estar na forma de qualquer uma dasmodalidades descritas.
A presente invenção também proporciona um processo decristalização de laquinimod sódica compreendendo:
a) dissolver laquinimod sódica em água para formar umasolução aquosa;
b) concentrar a solução aquosa para formar uma soluçãoconcentrada;
c) adicionar um anti-solvente miscível com água na soluçãoconcentrada para formar cristais de laquinimod sódica; e
d) isolar os cristais de laquinimod sódica.
Em uma modalidade do processo, etapa a) é realizada peloaquecimento da solução aquosa para uma temperatura de 40-80°C.
Em uma outra modalidade do processo, a solução concentradacompreende 1-4 mililitros de água por grama de laquinimod sódica.
Em uma outra modalidade do processo, a solução concentradacompreende 1-2 mililitros de água por grama de laquinimod sódica.
Em outra modalidade do processo, o anti-solvente é um, ouuma mistura de mais do que um, do grupo consistindo de etanol, isopropanol,e acetona.Em outra modalidade do processo, o anti-solvente é acetona.
Em ainda outra modalidade do processo, o anti-solvente éadicionado em uma quantidade entre 3 e 15 mililitros por grama delaquinimod sódica.
Em uma outra modalidade do processo, etapa c) é seguida peloesfriamento da solução para uma temperatura de abaixo de 10°C.
Em ainda uma outra modalidade do processo, etapa b) éseguida por semeadura da solução concentrada com laquinimod sódica.
A presente invenção também proporciona laquinimod sódicapreparada por qualquer um dos processos descritos.
Um processo para produzir uma composição farmacêuticacompreendendo laquinimod sódica compreendendo:
a) obter uma batelada de laquinimod sódica;
b) determinar se matéria insolúvel está presente na bateladade etapa a) por misturação de uma amostra da batelada em água deionizada natemperatura ambiente em uma razão de pelo menos 110 mg de amostra para1,0 ml de água, e inspecionar a mistura resultante para a presença de matériainsolúvel; e
c) misturar a batelada de etapa a) com pelo menos umcarreador farmaceuticamente aceitável se em etapa b) matéria insolúvel édeterminada para estar presente abaixo de uma quantidade predeterminada.
Em uma modalidade do processo, se matéria insolúvel namistura de etapa b) é determinada não presente abaixo de uma quantidadepredeterminada, o processo adicionalmente compreende:
d) dissolver a batelada de etapa a) em água para formar umasolução aquosa;
e) filtrar a solução aquosa de etapa d) para reduzir aquantidade de matéria insolúvel para abaixo da quantidade predeterminada;
f) concentrar a solução aquosa de etapa e) para formar umasolução concentrada;
g) adicionar um anti-solvente miscível com água na soluçãoconcentrada de etapa f) para formar cristais de laquinimod sódica; e
h) isolar os cristais de laquinimod sódica de etapa g).
Como aqui usado, um componente "farmaceuticamenteaceitável" é um que é adequado para uso com humanos e/ou animais semefeitos colaterais adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação, eresposta alérgica) comensurado com uma razão de risco/benefício razoável.
Assim, um "carreador farmaceuticamente aceitável" é umcarreador, solvente ou agente de suspensão farmaceuticamente aceitável, paraliberar os presentes compostos para animal ou humano. O carreador éselecionado com a maneira planejada de administração em mente.Lipossomos também são um carreador farmacêutico.
Uma unidade de dosagem pode compreender uma compostoúnico ou mistura de compostos da mesma. Uma unidade de dosagem pode serpreparada para formas de dosagem orais, tais como tabletes, cápsulas, pílulas,pós, e grânulos.
Substância de droga pode ser administrada em mistura comcarreadores, excipientes, extensores ou diluentes farmacêuticos adequados(coletivamente referidos aqui como um carreador farmaceuticamenteaceitável) adequadamente selecionados com respeito à forma intencionada deadministração e igualmente consistentes com as práticas farmacêuticasconvencionais. A unidade estará em uma forma adequada para administraçãooral. A substância de droga pode ser administrada sozinha mas é geralmentemisturada com um carreador farmaceuticamente aceitável, e co-administradana forma de um tablete ou uma cápsula, lipossomo, ou como um póaglomerado. Exemplos de carreadores sólidos adequados incluem lactose,sacarose, gelatina e ágar. Cápsula ou tabletes podem ser facilmenteformulados e podem ser tornados fáceis para engolir ou mastigar; outrasformas sólidas incluem grânulos, e pós a granel. Tabletes podem conteraglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes corantes,agentes aromatizantes, agentes indutores de fluxo, e agentes de fusão.
Exemplos específicos das técnicas, de excipientes ecarreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados paraformular as formas de dosagem oral da presente invenção são descritos, e.g.,em Publicação de Pedido de Patente U.S. de No. 2005/0192315. Por exemplo,a forma de dosagem oral da presente invenção pode compreender umcomponente reativo alcalino, o citado componente totalizandopreferivelmente cerca de 1 a 20% em peso da formulação com o objetivo demanter o pH acima de 8.
Técnicas gerais e composições para produzir formas dedosagem úteis na presente invenção são descritas nas seguintes referências: 7Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 e 10 (Editora Banker & Rhodes, 1979);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edição (1976); Remington'sPharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa.,1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, TrevorJones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (DavidGanderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the PharmaceuticalSciences, Série 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical ParticulateCarriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the GastrointestinalTract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series inPharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.);Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40(Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Tabletes podem conter aglutinantes, lubrificantes, agentesdesintegrantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes indutores defluxo, e agentes de fusão. Por exemplo, para administração oral na forma dedosagem unitária de um tablete ou uma cápsula, o componente ativo de drogapode ser combinado com um carreador inerte, oral, não-tóxico,farmaceuticamente aceitável, tal como lactose, gelatina, ágar, amido,sacarose, glicose, metil-celulose, fosfato de dicálcio, sulfato de dicálcio,manitol, sorbitol, celulose microcristalina e semelhantes. Aglutinantesadequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose oubeta-lactose, amido de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia,tragacanto, ou alginato de sódio, povidona, carbóxi-metil-celulose,poli(etileno-glicol), ceras, e semelhantes. Lubrificantes usados nestas formasde dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, benzoato de sódio,acetato de sódio, cloreto de sódio, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio,talco e semelhantes. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil-celulose, ágar, bentonita, goma xantana, croscarmelose sódica, amido-glicolato de sódio e semelhantes.
Como aqui usado, um "anti-solvente" é um solvente no quallaquinimod sódica é ligeiramente solúvel, muito ligeiramente solúvel,praticamente insolúvel, ou insolúvel na temperatura ambiente (20-25°C). Ostermos de solubilidade são definidos abaixo, de acordo com a United StatesPharmacopoeia XXV.
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Como aqui usado, "densidade" é uma medição definida como amassa de uma substância por volume unitário.
Como aqui usado, "massa específica" ou "BD" refere-se a umamedição de densidade de uma substância solta, não-compactada, na qual ovolume da substância inclui o ar aprisionado entre as partículas.Como aqui usado, "densidade aparente" ou "TD" refere-se auma medição de densidade de uma substância que tem sido vibrada oucompactada, minimizando assim o volume da substância pela eliminação ouminimização do ar aprisionado entre as partículas.
A purificação dos compostos cristalinos impuros énormalmente realizada por recristalização em um solvente adequado ou emuma mistura de solventes apropriada. (Vogel's Textbook of Practical OrganicChemistry, 5a edição, Longman Scientific & Technical, 1989.) O processo derecristalização geralmente compreende as seguintes etapas: a) dissolver asubstância cristalina impura em um solvente adequado próximo do ponto deebulição; b) filtrar a solução quente das partículas de poeira e materialinsolúveis; c) permitir que a solução quente esfrie para causar a cristalizaçãoda substância dissolvida; e d) separar os cristais da solução sobrenadante. (Id.)
Contudo, técnicas de recristalização padrão foramacompanhadas por rendimentos baixos ou nenhuns rendimentos quandoaplicadas à laquinimod sódica. Como mostrado nos Exemplos 1-10, tentativaspara recristalizar laquinimod sódica resultaram em rendimentosinsatisfatórios, se algum. A presente invenção proporciona um processo derecristalização industrialmente reproduzível que resulta em rendimentos altosde laquinimod sódica.
O processo da presente invenção usa um anti-solvente no quallaquinimod sódica é praticamente insolúvel. Em adição, o processo de acordocom a presente invenção concentra a solução aquosa de laquinimod sódicaantes da adição do anti-solvente.
A laquinimod sódica manufaturada pelos processos derecristalização da presente invenção tem pureza aumentada sobre alaquinimod sódica descrita na arte anterior. Patente U.S. de No. 6.875.869descreve um processo para preparar o composto base laquinimod emrendimento alto e nível baixo de impurezas. Contudo, o processo em PatenteU.S. de No. 6.875.869 é apenas para síntese do composto base e não de sal.Como tal o processo de formação de lama-para-lama previamente descritonão é eficiente na remoção de quaisquer impurezas no material inicial.
Uma segunda vantagem do processo de recristalização dapresente invenção é ser ambientalmente benéfico, porque água é usada comoo solvente primário.
Uma terceira vantagem do processo de recristalização dapresente invenção é que são produzidos cristais de laquinimod sódica de umadensidade mais alta do que a dos cristais de laquinimod sódica descrita na arteanterior. Densidade aparente baixa é anátema para certas qualidadespremiadas em uma substância de droga tal como compressibilidade, acapacidade de um pó diminuir em volume sob pressão, e compactabilidade, acapacidade de um pó ser comprimido em um tablete de certa resistência oudureza. Cristais com densidade aparente baixa também conhecidamentepossuem fluidez insatisfatória, o que resulta em uma falta de uniformidade deconteúdo nas formas de dosagem acabadas, especialmente em tabletes.(Rudnic et ai., capítulo. 45, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a.Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. (2000)) Problemasde uniformidade de conteúdo são especialmente importantes em tabletes nosquais é baixa a quantidade de ingrediente ativo farmacêutico dentro dotablete.
Uma quarta vantagem do processo de recristalização dapresente invenção é que os cristais de laquinimod sódica resultantes possuemtamanho de partícula aumentado. Partículas maiores de laquinimod sódica sãomais processáveis quando se produzem composições farmacêuticas. Partículasmenores estão muitas vezes associadas com propriedades similares a poeiraque podem interferir com o processamento na manufatura de composiçõesfarmacêuticas. Em adição, partículas menores estão algumas vezes associadascom problemas de fluidez que podem interferir com a manufatura dascomposições farmacêuticas. Ademais, em algumas situações, tem sidomostrado que estabilidade química é diminuída pelo aumento na áreasuperficial que resulta de tamanho de partícula menor. (Felmeister, A. Chpt88, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 15a. Edição, Mack PublishingCompany, Easton, PA (1975)).
Detalhes ExperimentaisDeterminação de Densidade de PóMassa específica
1. Misturar pó;
2. Tarar um cilindro vazio de 50 ml em uma balança desensibilidade de 0,01 g;
3. Transferir o pó, sem compactação, para um cilindro sendomantido em um ângulo de aproximadamente 45 graus para obter um volumeaparente não compactado de 40 a 50 ml.
4. Trazer o cilindro contendo a amostra para uma posiçãovertical por um movimento brusco para nivelar o volume para leitura.
5. Ler o volume aparente (Va) para a unidade graduada mais
próxima;
6. Pesar o cilindro com a amostra (a balança dá o peso da
amostra M);
7. Calcular a massa específica em g/ml de acordo com aseguinte equação: BD = M/Va;
8. Realizar as etapas 1-7 de novo e relatar os dados médios deduplicatas.
Densidade aparente
1. Por o mesmo cilindro usado para calcular a Massaespecífica em um instrumento Quantachrome Dual Autotap;
2. Realizar 1250 compactações;
3. Ler o volume compactado (Vf) até a unidade graduada maispróxima;
4. Calcular a densidade aparente em g/ml de acordo com aseguinte equação: TD = M/Vf;
5. Realizar as etapas 1-4 de novo e relatar os dados médios deduplicatas.
Determinação de Tamanho de Partícula
As distribuições de tamanhos de partículas foram medidas porDifração de Laser Malvern, usando o Mastersizer modelo S. A difração delaser baseia-se no fato de que o ângulo da luz é inversamente proporcional aotamanho de partícula. Propriedades de partículas são medidas e interpretadascomo medições de uma esfera (uma esfera sendo a única forma que pode serdescrita por um número único). Em adição, a difração de laser calcula umadistribuição de tamanhos de partícula baseada ao redor dos termos de volume,eliminando assim a contagem de partículas da determinação do tamanho departícula. O Mastersizer modelo S mede partículas usando uma técnica únicae um ajuste de faixa única. D(0,1) é o tamanho de partícula, em mícrons,abaixo do qual é encontrado 10% em volume da distribuição da população.D(0,5) é o tamanho de partícula, em mícrons, abaixo do qual são encontrados50% em volume de distribuição da população. D(0,9) é o tamanho departícula, em mícrons, abaixo do qual são encontrados 90% b em volume dedistribuição da população.Determinação de Metal Pesado
O teor de metal foi medido usando espectrometria de emissãoatômica de plasma indutivamente acoplado usando um sistema deespectrometria de emissão atômica de plasma indutivamente acoplado ("ICP-AES") manufaturado por Spectro (Kleve, Alemanha). Digestão da amostra foirealizada em ácido nítrico 65%, e o padrão interno usado foi escândio.
Nota: Nos exemplos seguintes os volumes de solventes usadossão calculados em relação ao peso inicial de laquinimod sódica. Osrendimentos são calculados em percentagem em peso.Determinação de Pureza
Laquinimod sódica e produtos de degradação / impureza polarforam determinados por cromatografia liquida de desempenho alto em fasereversa (RP-HPLC), usando uma coluna ODS-3V e uma fase móvelcompreendida de uma mistura de tampão acetato de amônio em pH 7,0 (80%)e acetonitrila (20%). A técnica de detecção foi absorção em ultravioleta a 240nm.
Exemplo 1 (método de preparação de laquinimod sódica)
Acido laquinimod foi preparado de acordo com o métododescrito em Patente U.S. de No. 6.875.869: metil-éster de ácido 5-cloro-l,2-di-hidro-4-hidróxi-l-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxilico (3,0 g), N-etil-anilina (2 eq 2-2,88 ml), e heptano (60 ml) foram aquecidos e os voláteis,principalmente heptano e metanol formado, (32 ml) foram destilados durante6 horas e 35 minutos. Após esfriamento para a temperatura ambiente asuspensão cristalina foi filtrada e os cristais foram lavados com heptano esecos em vácuo para dar ácido laquinimod (3,94 g, 98%) como cristaisbrancos a quase brancos.
Acido laquinimod foi convertido em laquinimod sódica usandoo método descrito em Patente U.S. de No. 6.077.851, Exemplo 2: umasolução de hidróxido de sódio 5 M foi preparada por diluição de uma soluçãode hidróxido de sódio a 50% em peso (10,0 g) com água estéril para o volumetotal de 25 ml. N-Etil-N-fenil-l,2-di-hidro-4-hidróxi-5-cloro-l-metil-2-oxo-quinoline-3-carboxamida (10,0 g) foi suspensa em etanol (150 ml) e a soluçãode hidróxido de sódio 5 M previamente preparada foi adicionada para pH de8-12 (5,6 ml). A mistura reacional foi agitada por outros 30 minutos natemperatura ambiente. A precipitação resultante foi filtrada e rapidamentelavada duas vezes com etanol (2x150 ml). O precipitado foi então seco emvácuo sobre P2O5 para dar o composto do título (9,5 g), rendimento de 90%.Este processo é conhecido como "processo de lama-para-lama".
Exemplo 2
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 6,1 volumes de água a 50°C. O pH foi ajustado para 12,5 pelaadição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. 50,0volumes de etanol foram adicionados. A solução foi esfriada para 2°C masnão ocorreu cristalização.
Exemplo 3
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 6,1 volumes de água a 50°C. O pH foi ajustado para 12,5 pelaadição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. 100,0volumes de etanol foram adicionados. A solução foi esfriada para -18°C masnão ocorreu cristalização.
Exemplo 4
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 6,1 volumes de água a 50°C. O pH foi ajustado para 12,5 pelaadição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. 50,0volumes de etanol foram adicionados. A solução foi esfriada para -18°C masnão ocorreu cristalização.
Exemplo 5
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 6,1 volumes de água a 50°C. O pH foi ajustado para 12,5 pelaadição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. 50,0volumes de etanol foram adicionados. A solução foi acidulada para um pH de5,0 pela adição de HCl. A solução foi esfriada para 4°C, e cristalizaçãoocorreu. O composto que cristalizou foi filtrado e lavado com 20 ml desolução de etanol: água 1:1 e foi seco a 50°C sob um vácuo para um pesoconstante e foi determinado como sendo ácido laquinimod, em umrendimento de 56,2%.Discussão de Exemplos 2-5
Em Exemplos 2-5, recristalização foi tentada pela dissoluçãode laquinimod sódica em uma quantidade pequena de água e pela adição deetanol como um anti-solvente. Embora a solubilidade de laquinimod sódicaem etanol seja baixa (laquinimod sódica é ligeiramente solúvel em etanol natemperatura ambiente), contudo, nenhuma cristalização de laquinimod sódicafoi obtida embora quantidades grandes (tanto quanto 100 volumes) de etanolfossem adicionadas.
Exemplo 6
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 9,9 volumes de água a 76°C. O pH foi ajustado para 10,5-11pela adição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. Asolução foi esfriada para 3 0C mas não ocorreu cristalização.
Exemplo 7
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 9,9 volumes de água a 76°C. O pH foi ajustado para 10,5-11pela adição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. 30,6volumes de isopropanol foram adicionados. A solução foi esfriada para 5°Cmas não ocorreu cristalização.
Discussão de Exemplos 2-7
Exemplo 6 mostra que mero esfriamento de uma soluçãoaquosa de laquinimod sódica não causa cristalização. Exemplo 7 mostra queadição de anti-solvente isopropanol (laquinimod sódica é muito ligeiramentesolúvel em isopropanol na temperatura ambiente) em uma solução aquosa delaquinimod sódica não causa cristalização.
Exemplos 2-7 mostram que métodos padrão de recristalizaçãonão foram efetivos quando usados para recristalização de laquinimod, porquequer nenhuma cristalização ocorreu quer rendimentos baixos foramalcançados.Exemplo 8
A solução de Exemplo 7 foi então concentrada por evaporaçãosob vácuo para 3,8 volumes. Um volume pequeno de sólido cristalizou dasolução. A mistura foi esfriada a 7°C durante a noite. A mistura foi filtrada, eos cristais sólidos foram lavados com 20 ml de isopropanol e foram secos a5O0C sob um vácuo para um peso constante. O rendimento determinado foi de11,2%.Exemplo 9
O filtrado do Exemplo 8 foi coletado, e 8,2 volumes (relativosà laquinimod sódica inicial em Exemplo 7) de isopropanol foram adicionadosno filtrado na temperatura ambiente. O filtrado com isopropanol foi entãoesfriado para 1°C, e um sólido cristalizou da solução. Os cristais foramlavados com 10 ml de isopropanol e foram secos a 50°C sob um vácuo paraum peso constante e o rendimento determinado foi de 29,8% (de laquinimodsódica inicial de Exemplo 7.)Exemplo 10
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 9,9 volumes de água a 76°C. O pH foi ajustado para 10,5-11pela adição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. 91volumes de acetona foram adicionados. A solução foi esfriada para 50C e foinotada uma cristalização de uma quantidade pequena de sólido. O sólido foilavado com acetona e filtrado e seco a 5O0C sob um vácuo para um pesoconstante. O rendimento determinado foi de 10,2%.Exemplo 11
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 9,9 volumes de água at 76°C. O pH foi ajustado para 10,5-11pela adição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. Asolução foi concentrada para 1,4 volumes usando um evaporador rotativo.
8,0 volumes de acetona foram adicionados na solução, ecristalização ocorreu. A mistura foi esfriada para 7°C durante a noite. Osólido foi filtrado e seco a 50°C sob um vácuo para um peso constante. Osólido determinado foi laquinimod sódica, com um rendimento de 90,3%.
Discussão de Exemplos 10 e 11
Exemplo 10 mostra que a adição de quantidades mesmograndes de acetona (laquinimod sódica é praticamente insolúvel em acetonana temperatura ambiente) em uma solução aquosa não concentrada delaquinimod sódica proporciona rendimentos baixos de laquinimod sódicacristalina.
Por outro lado, Exemplo 11 mostra que se solução aquosa delaquinimod sódica é primeiro concentrada, e então anti-solvente é adicionado,os rendimentos de cristal de laquinimod sódica são altos. Quantidades grandesde anti-solvente não são requeridas para se alcançarem rendimentos altosneste caso.
Exemplo 12
Laquinimod sódica preparada de acordo com o Exemplo 1 foiadicionada em 11,1 volumes de água a 78°C. O pH foi ajustado para 12 pelaadição de NaOH e a mistura foi agitada até dissolução completa. A soluçãofoi concentrada para 1,9 volumes usando um evaporador rotativo. A soluçãofoi transferida para um reator aquecido (temperatura da camisa de 50°C).
9,5 volumes de acetona foram lentamente adicionados nasolução, e cristalização ocorreu. A mistura foi esfriada para 30C e misturadapor 1,5 horas no reator. O sólido foi filtrado e lavado com acetona fresca, eseco a 50°C sob um vácuo para um peso constante e foi determinado que élaquinimod sódica, com um rendimento de 79,5%.
Exemplo 13 (recristalização sem semeadura)
46,7g de laquinimod sódica preparada por um processo deescalonamento seguindo o procedimento de Exemplo 1 (batelada A), e 500 mlde água deionizada foram introduzidos em um reator de vidro de laboratório.A mistura foi agitada e aquecida para 5O0C até dissolução completa dossólidos ser observada. A solução foi filtrada através de papel de filtro, e ofiltro foi lavado com 10 ml de água e a lavagem foi combinada com o filtrado.
A solução resultante foi introduzida em um reator delaboratório equipado com um sistema de destilação a vácuo. A solução foiconcentrada por evaporação sob vácuo (3,5-3,8 kPa) para um volume de 112ml. Após evaporação, a pressão foi ajustada para a pressão atmosférica e atemperatura da camisa foi elevada para 50°C, e 295 g de acetona foramadicionados na batelada durante 2 horas. Cristalização de sólido foi observadadurante a adição de acetona. A batelada foi esfriada para 2°C e agitada nestatemperatura por 12 horas. O produto sólido foi isolado por filtração, lavadoduas vezes com acetona e seco sob vácuo a 35-40°C para peso constante.35,7g de sólido seco foram obtidos, rendimento de 76,4%.
O material inicial preparado de acordo com o Exemplo 1(batelada A) e o produto recristalizado seco foram amostrados e analisadospara distribuição de tamanhos de partícula, densidade de pó e pureza química.Os resultados são apresentados na Tabela 1:
Tabela 1. Propriedades e pureza de laquinimod sódica, Exemplo 13
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HPLC = Cromatografia Líquida de Desempenho AltoRT = Tempo de RetençãoO método de Exemplo 13 foi acompanhado por rendimentosaltos que são industrialmente reproduzíveis.
Exemplo 13 mostra que o processo de recristalizaçãoaumentou a pureza da laquinimod sódica, porque o pico de impureza 1 não foimais detectável após recristalização, e a cor foi modificada. Em adição, o teorde metais pesados Fe, Ni, e Cr foi diminuído.
Em adição, a densidade do pó da laquinimod sódica foiaumentada, e o tamanho das partículas também foi aumentado.Exemplo 14 (recristalização de laquinimod sódica com nucleação-cristalização espontânea em água)
71,4g de laquinimod sódica preparada por um processo deescalonamento seguindo o procedimento de Exemplo 1 (batelada B) e 750 mlágua deionizada foram introduzidos em um reator de vidro de laboratório. Amistura foi agitada e aquecida a 60°C, e dissolução completa dos sólidos foiobservada. A solução foi filtrada através de papel de filtro, o filtro foi lavadocom 36 ml de água e a lavagem foi combinada com o filtrado.
A solução resultante foi introduzida em um reator delaboratório equipado com um sistema de destilação a vácuo. A batelada foiconcentrada por evaporação sob vácuo (3,7-3,8 kPa) para um volume de 153ml. Após a completitude da evaporação, a pressão do reator foi ajustada paraa pressão atmosférica e a temperatura da camisa foi ajustada para 50°C. Abatelada foi agitada por 25 minutos. Neste estágio foi observada cristalizaçãoespontânea dos sólidos. Então 450,5 g de acetona foram adicionados nabatelada durante 2 horas. A batelada foi esfriada para 2°C e agitada nestatemperatura por 12 h, então o produto sólido foi isolado por filtração, lavadoduas vezes com acetona e seco sob vácuo a 35-40°C para um peso constante.64,2g de sólido seco foram obtidos, rendimento de 89,9%.
O material inicial preparado de acordo com o Exemplo 1(batelada B) e o produto recristalizado, seco foram amostrados e analisadospara distribuição de tamanhos de partículas, densidade do pó e purezaquímica. Os resultados são apresentados em Tabela 2:
Tabela 2. Propriedades e pureza de Laquinimod sódica, Exemplo 14
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Exemplo 15 (método de recristalização com cristalização semeada -nucleação controlada em água)
25,Og de laquinimod sódica preparada por um processo deescalonamento seguindo o procedimento de Exemplo 1 (batelada C) e 260 mlde água deionizada foram introduzidos em um reator de vidro de laboratório.A mistura foi agitada e aquecida a 60°C, e dissolução completa dos sólidos foiobservada. A solução foi filtrada através de papel de filtro, o filtro foi lavadocom 15 ml de água e a lavagem foi combinada com o filtrado. A soluçãoresultante foi concentrada por evaporação em um evaporador rotativo sobvácuo (2,0-2,5 kPa) para um peso residual de 60,Og. Após a completitude daevaporação, o resíduo foi introduzido em um reator de vidro de laboratórioque foi pré-aquecido para 50°C (temperatura da camisa). A batelada foisemeada com 0,2 g de laquinimod sódica sólida e agitada por uma hora, ecristalização de sólidos foi observada. Então 157,7g de acetona foramadicionados na batelada durante 2 horas. A batelada foi esfriada para 2°C eagitada por 12 horas. O produto sólido foi agitado por filtração, lavado duasvezes com acetona, e seco sob vácuo a 35-40°C para um peso constante. 22,6gde sólido seco foram obtidos, rendimento de 90,4%.
O material inicial preparado de acordo com o Exemplo 1(batelada C) e o produto recristalizado, seco foram amostrados e analisadospara distribuição de tamanhos de partículas, densidade do pó e purezaquímica. Os resultados são apresentados em Tabela 3:
Tabela 3. Propriedades e pureza de Laquinimod sódica
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Discussão de Exemplos 14 e 15
Os métodos de Exemplos 14 e 15 foram acompanhados porrendimentos altos que são industrialmente reproduzíveis.
Exemplos 14 e 15 mostram que o processo de recristalizaçãoaumentou a pureza da laquinimod sódica, porque os picos de impureza nãoforam mais detectáveis após recristalização. Em adição, o teor de metaispesados Fe, Ni, e Cr foi diminuído. Os cristais que resultaram apósrecristalização em exemplos 14 e 15 foram maiores do que os cristais antes darecristalização.Exemplo 16 (cristalização sem semeadura - nucleação na presença deacetona)
Água (532 ml) e laquinimod sódica (52,3 g) foramintroduzidas em um reator de vidro de laboratório (0,5 L). A suspensão foiaquecida para 70-730C até ser obtida uma solução transparente. A soluçãoquente foi esfriada para 5O0C e então filtrada através de um filtro de 0,2mícrons. O filtro foi lavado com 10 ml de água e a lavagem foi combinadacom o filtrado. A solução resultante foi concentrada para um volume de 112ml em um reator de 1 litro por evaporação mantendo agitação sob um vácuode 3,0-5,0 kPa mantendo a temperatura da camisa a 60°C, e a temperatura doreator foi de cerca de 35-40°C. Imediatamente após a completitude daevaporação e o ajuste da pressão, acetona (417 ml) foi adicionada no resíduode evaporação durante 2 horas enquanto que a temperatura da camisa foimantida a 50°C. A mistura de cristalização foi esfriada para uma temperaturade 2°C durante 2 horas e foi mantida nesta temperatura por 5-10 horas. Osólido formado foi coletado por filtração e lavado duas vezes com 50 ml deacetona. O material úmido foi seco em um secador a 30-40°C sob vácuo paradar 47,6 gramas (rendimento de 90,6%) de material seco. Os resultados sãoapresentados em Tabela 4:
Tabela 4. Propriedades de Laquinimod sódica, Exemplo 16
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Os cristais produzidos pelo processo de recristalização forammaiores do que os cristais do material inicial.Exemplo 17 (Recristalização de laquinimod sódica bruta com impurezasinsolúveis)
Uma amostra de 55 mg de laquinimod sódica preparada porum processo de escalonamento seguindo o procedimento de Exemplo 1(batelada D) foi misturada em 0,5 ml de água deionizada na temperaturaambiente. A amostra não dissolveu completamente em água.
Purificação de uma amostra da batelada foi realizada comosegue:
Agua (391 ml) e laquinimod sódica de Exemplo 1 (batelada D)(39,1 g) foram introduzidas em um reator de vidro de laboratório (0,5 L). Asuspensão foi aquecida pela elevação da temperatura da camisa para 73°C.Após 20 min a solução não estava transparente. A suspensão foiadicionalmente aquecida pela elevação da temperatura da camisa para 75°C eainda não foi obtida uma solução transparente. A solução quente foi esfriadapara 50°C e filtrada através de papel de filtro sobre um funil de Buchner. 0,3grama de resíduo sólido permaneceu sobre o papel de filtro. Uma amostra doresíduo sólido foi testada para teor de impureza. Os papéis de filtro foramlavados com 47 ml de água e a lavagem foi combinada com o filtrado. Asolução resultante foi esfriada por abaixamento da temperatura da camisa para25°C e a solução foi então concentrada sob vácuo (P < 6,0 kPa) enquanto eraaquecida durante o curso de 30 min pela elevação da temperatura da camisapara 65°C. Após completitude da evaporação, o resíduo (82,1 ml, 93,2 g, d =1,135 g/ml) foi esfriado pelo abaixamento da temperatura da camisa para50°C e agitada por 10 min. A batelada foi então semeada com laquinimodsódica sólida e foi agitada enquanto era mantida a temperatura da camisa a50°C por 1 hora. Acetona (316,7 ml, 250,2 g) foi então adicionada na misturade cristalização durante 2 horas a 50°C. A suspensão resultante foi esfriadapara 2°C durante 4 horas e mantida nesta temperatura por outras 11 horas. Osólido formado foi coletado por filtração e foi lavado duas vezes com 31,3 gde acetona. O material úmido foi seco em um secador a 30-40°C sob vácuopara render 31,7 gramas (81,1%) de laquinimod sódica cristalina seca. O teorde impureza de laquinimod sódica bruta foi testado por ICP antes e após acristalização.
Tabela 5. Teor de impureza em PPM de Laquinimod sódica
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Discussão de Exemplo 17
Embora a laquinimod sódica bruta tivesse níveis altos deimpureza insolúvel antes da recristalização, o processo de recristalização teveníveis de impureza abaixados. O alto teor de impureza no resíduo sólidomostra a importância de filtração de solução aquosa de laquinimod com oobjetivo de diminuir os níveis de impurezas. Assim é desejável abaixar aquantidade de matéria insolúvel para abaixo de uma quantidade que tem sidopredeterminada para causar efeitos deletérios sobre, e.g., a estabilidade daformulação de laquinimod.

Claims (40)

1. Mistura de partículas cristalinas de laquinimod sódica,caracterizada pelo fato de que 10% ou mais da quantidade total em volumedas partículas de laquinimod sódica possuem um tamanho maior do que 40mícrons.
2. Mistura de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelofato de que 50% ou mais da quantidade total em volume das partículas delaquinimod sódica possuem um tamanho maior do que 15 mícrons.
3. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 2, caracterizada pelo fato de possuir uma densidade aparente de pelomenos 0,6 g/ml.
4. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizada pelo fato de possuir uma massa específica de pelo menos 0,4g/ml.
5. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--4, caracterizada pelo fato de possuir uma densidade aparente de menor do que-0,8 g/ml.
6. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--5, caracterizada pelo fato de compreender não mais do que 2 ppm de ummetal pesado.
7. Mistura de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelofato de que o metal pesado é ferro, níquel ou cromo.
8. Mistura de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelofato de compreender não mais do que 2 ppm de ferro.
9. Mistura de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelofato de compreender não mais do que 0,2 ppm de níquel.
10. Mistura de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de compreender não mais do que 0,3 ppm de cromo.
11. Mistura de partículas cristalinas de laquinimod sódica,caracterizada pelo fato de possuir uma densidade aparente de pelo menos 0,6g/ml.
12. Mistura de acordo com a reivindicação 11, caracterizadapelo fato de possuir uma massa específica de pelo menos 0,4 g/ml.
13. Mistura de acordo com a reivindicação 11 ou 12,caracterizada pelo fato de possuir a densidade aparente de menor do que 0,8g/ml.
14. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações-11 a 13, caracterizada pelo fato de compreender não mais do que 2 ppm deum metal pesado.
15. Mistura de acordo com a reivindicação 14, caracterizadapelo fato de que o metal pesado é ferro, níquel ou cromo.
16. Mistura de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de compreender não mais do que 2 ppm de ferro.
17. Mistura de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de compreender não mais do que 0,2 ppm de níquel.
18. Mistura de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de compreender não mais do que 0,3 ppm de cromo.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender a mistura como definida em qualquer uma das reivindicações 1a 18 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-19, caracterizada pelo fato de estar na forma de um tablete ou uma cápsula.
21. Composição, caracterizada pelo fato de compreenderlaquinimod sódica e não mais do que 2 ppm de um metal pesado calculadobaseado na quantidade total de laquinimod sódica na composição.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de que o metal pesado é ferro, níquel ou cromo.
23. Composição de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que o teor de ferro não é maior do que 2 ppm.
24. Composição de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que o teor de níquel não é maior do que 0,2 ppm.
25. Composição de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que o teor de cromo não é maior do que 0,3 ppm.
26. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 21a 25, caracterizada pelo fato de estar na forma cristalina.
27. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 21 a 26, caracterizada pelo fato de compreenderadicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável.
28. Composição de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de estar na forma de um tablete ou uma cápsula.
29. Processo de cristalização de laquinimod sódica,caracterizado pelo fato de compreender:a) dissolver laquinimod sódica em água para formar umasolução aquosa;b) filtrar a solução aquosa para remover impurezas sólidas;c) concentrar a solução aquosa para formar uma soluçãoconcentrada;d) adicionar um anti-solvente miscível com água na soluçãoconcentrada para formar cristais de laquinimod sódica; ee) isolar os cristais de laquinimod sódica.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que a etapa a) é realizada pelo aquecimento da solução aquosapara uma temperatura de 40-80°C.
31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 30, caracterizado pelo fato de que a solução concentrada compreende 1-4mililitros de água por grama de laquinimod sódica.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que a solução concentrada compreende 1-2 mililitros de água porgrama de laquinimod sódica.
33. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 32, caracterizado pelo fato de que o anti-solvente é um, ou uma misturade mais do que um, do grupo consistindo de etanol, isopropanol, e acetona.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o anti-solvente é acetona.
35. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 34, caracterizado pelo fato de que o anti-solvente é adicionado em umaquantidade entre 3 e 15 mililitros por grama de laquinimod sódica.
36. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 35, caracterizado pelo fato de que a etapa c) é seguida pelo esfriamentoda solução para uma temperatura de abaixo de IO0C.
37. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 36, caracterizado pelo fato de que a etapa b) é seguida por semeadura dasolução concentrada com laquinimod sódica.
38. Laquinimod sódica, caracterizada pelo fato de serpreparada como definida em qualquer uma das reivindicações 29 a 37.
39. Processo para produzir uma composição farmacêuticacompreendendo laquinimod sódica, caracterizado pelo fato de compreender:a) obter uma batelada de laquinimod sódica;b) determinar se matéria insolúvel está presente na bateladade etapa a) por misturação de uma amostra da batelada em água deionizada natemperatura ambiente em uma razão de pelo menos 110 mg de amostra para-1,0 ml de água, e inspecionar a mistura resultante para a presença de matériainsolúvel; ec) misturar a batelada de etapa a) com pelo menos umcarreador farmaceuticamente aceitável se em etapa b) matéria insolúvel édeterminada para estar presente abaixo de uma quantidade predeterminada.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato de que se matéria insolúvel na mistura de etapa b) é determinada nãopresente abaixo de uma quantidade predeterminada, o processoadicionalmente compreende:d) dissolver a batelada de etapa a) em água para formar umasolução aquosa;e) filtrar a solução aquosa de etapa d) para reduzir aquantidade de matéria insolúvel para abaixo da quantidade predeterminada;f) concentrar a solução aquosa de etapa e) para formar umasolução concentrada;g) adicionar um anti-solvente miscível com água na soluçãoconcentrada de etapa f) para formar cristais de laquinimod sódica; eh) isolar os cristais de laquinimod sódica de etapa g).
BRPI0617477-9A 2005-10-19 2006-10-18 mistura de partÍculas cristalinas de laquinimod sàdica, composiÇço, processo de cristalizaÇço de laquinimod sàdica, laquinimod sàdica, e, processo para produzir uma composiÇço farmacÊutica BRPI0617477A2 (pt)

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