BRPI0617592A2 - composto, composição, método para repelir um inseto ou artrópode e processo para a preparação de um composto - Google Patents

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Abstract

<B>COMPOSTO, COMPOSIçãO, MéTODO PARA REPELIR UM INSETO OU ARTRóPODE E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO.<D> A presente invenção refere-se a amidas pulegânicas substituidas e às suas composições, que são ambas úteis como um tratamento tópico para a pele, tal como um repelente para insetos e artrópodes.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA REPELIR UM INSETO OUARTRÓPODE E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido dePatente Provisório US 60/722.663, depositado em 30 de setembro de 2006, e oPedido de Patente Provisório US 60/722.806, depositado em 30 de setembrode 2006, cada um dos quais é incorporado em sua totalidade como parte domesmo para todos os propósitos.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se às amidas pulegânicas substituídase às suas composições. Os usos de tais compostos e composições incluem ouso como um tratamento tópico da pele, tal como um repelente para um insetoou artrópode.
Antecedentes da Invenção
Os repelentes de insetos são utilizados globalmente como meiode reduzir o contato do vetor inseto - humano, minimizando desta forma aincidência da transmissão da doença transportada por vetor, bem como odesconforto geral associado às picadas de insetos.
O ingrediente ativo mais conhecido e mais amplamente utilizadoem repelentes de insetos tópicos comerciais é o derivado de benzamidasintético, Ν,Ν-dietiltoluamida (DEET). Entretanto, o DEET exibe diversascaracterísticas que são percebidas como indesejáveis, tais como um odordesagradável e uma sensação oleosa na pele.
As alternativas ao DEET como repelente de insetos foramdescobertas em materiais que podem ser derivados do óleo da erva dos gatos,tais como a nepetalactona (conforme descrito em Eisner, Science (1964) 146:1318 - 1320) e diidronepetalactona (conforme descrito por Hallahan nosdocumentos WO 03/79786 e US 03/225.290). No entanto, existe umanecessidade contínua de fornecer repelentes de insetos eficazes e de baixocusto, em particular, aqueles que podem ser derivados de fontes naturais.
Descrição Resumida da Invenção
Em uma realização, a presente invenção fornece amidaspulegânicas substituídas representadas, em geral, pela estrutura esquemáticade Fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R1 e R2 são cada um selecionado independentemente apartir do grupo que consiste em:
(a) H, CH3, C2H5;
(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20;
(c) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20 que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;
(d) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C20,em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em umgrupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12; e
(e) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C20que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem O, N e S, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo queconsiste em um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12;contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, e contantoque R1 e R2 possam, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenilcíclico ou bicíclico, a menos que a amida pulegânica assim formada seja aamida pulegânica N-metila-N-fenila.
Em outra realização, a presente invenção refere-se a umacomposição que compreende um composto de Fórmula I. A composição podecompreender, em adição ao composto de Fórmula I, um ou mais de umveículo, um adjuvante cosmético ou terapêutico e um repelente de inseto/artrópode adicional, tal como a diidronepetalactona.
Em uma realização adicional, a presente invenção refere-se a ummétodo para repelir insetos e/ou artrópodes que compreende expor os insetose/ou artrópodes a um composto da Fórmula I descrita acima ou umacomposição do mesmo.
Ainda, em uma outra realização, a presente invenção também se refere a um método para a fabricação de uma composição da matéria que podeser aplicada à pele, couro, cabelo, penas ou pêlo ou outra superfície de umhumano ou animal domesticado pela mistura (a) de um ou ambos de umveículo e um adjuvante cosmético ou terapêutico com (b) um compostodescrito, em geral, pela Fórmula I descrita acima. Breve Descrição das Figuras
As Figuras 1 e 2 mostram os resultados dos testes dos compostosindicados da presente invenção com relação aos controles indicados quantoaos seus efeitos no comportamento de sondagem dos mosquitos Aedesaegypti no procedimento teste de pouso in vitro, descrito no presente. A escala horizontal mostra o tempo em minutos e a escala vertical mostra o númeromédio de pousos de mosquitos.
Descrição Detalhada da Invenção
Embora a amida pulegânica possa ser preparada como umderivado da nepetalactona, seu uso e o uso de seus derivados, para o propósito de repelência de insetos e artrópodes não foi previamente relatado.Como resultado, a presente invenção refere-se a amidas pulegânicas, àscomposições de amidas pulegânicas e ao uso das amidas pulegânicas e suascomposições como um tratamento tópico para a pele como um repelente deinsetos e/ou artrópodes.
O ácido pulegânico, conforme o termo é utilizado no presente, é oácido 2-isopropil-5-metilciclopentano carboxílico, e é descrito geralmente pelaestrutura de Fórmula I:
invenção como um intermediário pode ser preparado utilizando a nepetalactonacomo o material de partida. A nepetalactona, que é descrita em geral pelaestrutura de Fórmula II,
pode ser obtida a partir do óleo essencial da planta de Nepeta(erva dos gatos), tal como a espécie de Nepeta Cataria. As folhas da planta deNepeta1 uma fonte preferida do material bruto como a nepetalactona, estápresente em grande quantidade e pode ser prontamente purificada a partir damesma. O óleo essencial da planta de erva dos gatos pode ser obtido peladestilação a vapor do material de planta herbácea e, um dos isômerosprimários de nepetalactona, trans, c/s-nepetalactona (mostrado na Fórmula lia),pode ser purificado a partir do óleo da erva dos gatos por meio da cristalizaçãoutilizando o éter - hexanos do petróleo.
Em adição à trans, c/s-nepetalactona (IIa)1 o outro isômeroprimário da nepetalactona é o eis, trans-nepetalactona (mostrado na FórmulaIIb), que possui a configuração (S) no carbono 7 (de acordo com o esquemanumerado de Fórmula II), o carbono que carrega a metila no anel daciclopentila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Quando hidrogenada, a nepetalactona produz uma mistura deácido pulegânico e diidronepetalactona ("DHN"). O DHN que é descrito emgeral pela estrutura de Fórmula III, pode existir como um único diastereômeroou como uma combinação de diastereômeros:
<formula>formula see original document page 6</formula>
As estruturas dos estereoisômeros de 9S diidronepetalactona sãomostradas abaixo.
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
A reação em que o ácido pulegânico é formado pela hidrogenaçãoda nepetalactona pode ser representada geralmente pelo esquema de ReaçãoI, conforme segue:
<formula>formula see original document page 7</formula>
A hidrogenação da nepetalactona pode ser efetuada na presençade um catalisador, isto é, uma substância que afeta a taxa de reação, mas nãoo equilíbrio da reação, e emerge da reação quimicamente inalterada. Em umarealização preferida, um catalisador de hidrogenação metálico suporte éutilizado. Os catalisadores apropriados, suportes e condições de reação paraesta reação de hidrogenação são descritos em Manzer1 documento US03/225.290 (4 de dezembro de 2003 (que é incorporado em sua totalidadecomo uma parte do mesmo para todos os propósitos)), em particular, nosparágrafos 33 a 130 e a Tabela 1 do mesmo. Os catalisadores exemplos queproduzem quantidades elevadas de ácido pulegânico incluem os catalisadorescom base em platina e irídio. Manzer demonstra, por exemplo, os catalisadorese as condições sob as quais a redução da trans, c/s-nepetalactona (IIa) para odiidronepetalactona (IIIa) e o ácido pulegânico (Ia), conforme mostradogeralmente no esquema de reação (II), podem ser obtidos:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Reação (II)
O ácido pulegânico pode ser purificado a partir da mistura dosprodutos obtidos pela hidrogenação da nepetalactona pela extração debicarbonato líquido/ líquido, seguido pela acidificação. Os solventes orgânicosapropriados para esta extração incluem o diclorometano e o clorofórmio.
As amidas pulegânicas da presente invenção podem serderivadas dos diastereômeros do ácido pulegânico como um estereoisômeroúnico ou como uma combinação de estereoisômeros. Como a nepetalactonapode existir como isômeros estereoquímicos distintos encontrados na natureza,o ácido pulegânico derivado da hidrogenação da nepetalactona também podeexistir como diastereômeros, tais como aqueles descritos, em geral, pelaFórmula Ia ~ Id:<formula>formula see original document page 9</formula>
Em adição aos estereoisômeros do ácido pulegânico mostradosacima nas Figuras Ia ~ Id1 que possuem a configuração S no carbono 5 (deacordo com o esquema numerado na Fórmula I, isto é, o carbono que carregaa metila no anel da ciclopentila), os estereoisômeros dos ácidos pulegânicosque possuem a configuração R no carbono 5 também são úteis na presenteinvenção como intermediários da qual se prepara as amidas pulegânicas. Porexemplo, as amidas pulegânicas são derivadas a partir do estereoisômero doácido pulegânico Ia (1S, 2R, 5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentanocarboxamidaformado na hidrogenacao do trans, cis-nepetalactona (lia).
Os métodos para converter os ácidos carboxílicos a carboxamidassão bem conhecidos e descritos, por exemplo, em Comprehensive OrganicTransformations, Richard C., Larock, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989,págs 972 - 976. As amidas pulegânicas (Fórmula Ia) podem ser formadas apartir do ácido pulegânico (Fórmula IVa) pela reação do cloreto ácido do ácidopulegânico com aminas, conforme mostrado na Reação (III):
<formula>formula see original document page 9</formula>
As aminas utilizadas também podem conter centrosestereogênicos e serem quirais, tais como o 2-metilpiperidina utilizado noExemplo 2 como um racemato, que é uma combinação dos enantiômeros (2S)-metil- e (2R)-metil-piperidina. O uso de tais aminas no procedimento de ligaçãodescrito na Reação (III) gera amidas pulegânicas diastereoisoméricas.
As amidas pulegânicas podem ser purificadas a partir do reagenteintermediário do ácido pulegânico pela extração líquido/ líquido de bicarbonato.A separação da camada orgânica seguida pela evaporação do solvente forneceos produtos de amida pulegânica bruta. A purificação adicional é possívelutilizando o flash por cromatografia de sílica gel, conforme descrito em W. C.Still et al., Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations withModerate Resolution, J. Org. Chemistry (1978), 43 (14): 2923-2925.
Duas amidas de ácido pulegânico são conhecidas: amida pulegânica (amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclopentanocarboxílico)(Wallach, Terpenes and Ethereal Oils, CXI. I., Carvenolide and Pulegenolide,Justus Liebigs Ann. Chem. (1913) 392: 49 - 59); e amida pulegânica A/-metila-/V-fenila (Curran, J. Org. Chem. (1991) 56: 4335-4337; e Curran, Tetrahedron(1994) 50: 7343- 7366).
Os compostos de amida pulegânica apropriados para o uso napresente invenção podem ser representados, em geral, pela seguinte Fórmula Iestrutural:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula I
em que R1 e R2 são cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em:
(1)H1CH3, C2H5;
(2) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20, de preferência, C3 a C-12;
(3) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 a
C20, de preferência, C3 a C12, que compreende um heteroátomo selecionado apartir do grupo que consiste em O, N e S;
(4) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C2o,de preferência, C6 a C12, em que o substituinte é selecionado a partir do grupoque consiste em um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico Ci aC12; e
(5) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C20,de preferência, C6 a C12, que compreende um heteroátomo selecionado a partirdo grupo que consiste em O, N e S, em que o substituinte é selecionado apartir do grupo que consiste em um grupo alcano ou alceno linear, ramificadoou cíclico Ci a C12;
contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, e contantoque R1 e R2 possam, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenilcíclico ou bicíclico, a menos que a amida pulegânica assim formada seja aamida pulegânica A/-metila-/V-fenila.
Em uma realização preferida, a amida pulegânica substituída dapresente invenção é selecionada a partir do grupo que consiste em N,N-dietil-(1 S,2f?,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentanocarboxamida, ou ((±)-2-metilpiperidinil)-(1S,2f?,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentanocarboxamida.
Conforme indicado acima, a nepetalactona, a diidronepetalactona,o ácido pulegânico e as amidas pulegânicas existem todos na formadiastereomérica. Como resultado, salvo indicações em contrário, umareferência a um composto em seu nome, tal como "amida pulegânica", "ácidopulegânico", "nepetalactona" ou "diidronepetalactona", ou uma referência a umaestrutura estereoquimicamente ambígua, será interpretada como sendo umareferência inclusiva a qualquer de seu estereoisômero único, e/ou a qualquercombinação de quaisquer, e/ou de todos, os estereoisômeros destescompostos. As misturas dos estereoisômeros podem, desta forma, serformadas, em que o teor molar ou da massa de qualquer estereoisômeroindividual ou qualquer subgrupo da mistura, relativo à toda a mistura pode servariável.
A presente invenção refere-se às amidas pulegânicas conformedescritas acima, às composições que compreende as amidas pulegânicas e aouso das amidas pulegânicas e às suas composições. As preparações dapresente invenção, que incluem os compostos de amidas pulegânicas descritosacima, e as composições, formulações e outros materiais que podem serpreparados a partir de tais compostos de acordo com a presente invenção, esuas misturas, podem ser todos utilizados para uma multiplicidade depropósitos. Estes propósitos incluem, por exemplo, o uso como um ingredienteativo em uma quantidade efetiva para a repelência de diversas espécies deinsetos ou artrópodes, o uso como um composto de fragrância por si mesmo oucomo um ingrediente em uma composição de perfume, ou o uso como umtratamento tópico para a pele.
Por exemplo, as preparações no presente podem ser aplicadas demaneira tópica à pele, couro, cabelo, pêlo, penas ou outra superfície de ummamífero, tal como um humano ou animal domesticado, que serve como umhospedeiro para um inseto ou artrópode. Os hospedeiros vivos e vigorosos, taiscomo os citados, podem servir como fontes alimentícias aceitáveis para osinsetos que se alimentam de sangue e artrópodes, tais como moscaspicadoras, bicho-do-pé, pulgas, mosquitos, carrapatos e piolhos.
As preparações no presente também podem ser aplicadas ouincorporadas em hospedeiros inanimados para um inseto ou artrópode, queincluem, por exemplo, uma fonte alimentícia, tais como plantas ou culturas emcrescimento ou colhidas, ou um habitat desejável, tal como uma construção ouestrutura, ou outros tipos de artigos protetores, tais como os que podem serfeitos a partir de tecidos ou têxteis. Tais hospedeiros inanimados podem incluir,por exemplo, torres, silos, cestos, caleiras, caixas e sacolas em que osprodutos alimentícios, tais como os grãos, são armazenados, que podem serum habitat atraente ou fonte alimentícia para insetos, tais como besouros ougorgulhos da farinha ou do feijão. Uma preparação no presente pode serutilizada para repelir tais insetos pela aplicação da preparação a um recipienteou artigo ou a qualquer ponto de acesso ao mesmo.
As preparações no presente também podem ser aplicadas à pelee/ou ao cabelo de humanos para proporcionar um odor ou aroma agradávelcomo um composto de fragrância em si ou como um ingrediente em umacomposição de perfume; e as suas preparações também podem ser utilizadascomo tratamento tópico para a pele, pela aplicação à pele e/ou ao cabelo dehumanos na forma de uma loção corporal, enxaguante, condicionador, tônico,loção, colônia corporal, spray ou outro tipo de produto cosmético, conformeaplicado pessoalmente pelo usuário.
Uma substância repelente afasta os insetos ou os artrópodes deseus hospedeiros preferidos, vivos ou inanimados, ou, de algum modo, tornaaqueles hospedeiros inaceitáveis. A maior parte dos repelentes não sãovenenos ativos, mas tornam os hospedeiros insetos/ artrópodes desejáveis, ouas condições associadas a estes hospedeiros, não atraentes oudesagradáveis. Tipicamente, um repelente é uma preparação que pode seraplicada topicamente em um hospedeiro, sobre ou acerca do mesmo, ou podeser incorporada em um hospedeiro para impedir que os insetos/ artrópodes seaproximem ou permaneçam nos arredores do espaço tridimensional em que ohospedeiro vive. Nestes casos, o efeito do repelente é ocasionar a rejeição dosinsetos/ artrópodes ao hospedeiro, ou ocasionar a expulsão e o afastamento dohospedeiro, o que, portanto, minimiza a freqüência de "mordidas" a umhospedeiro vivo, ou minimiza a quantidade do dano que o inseto/ artrópodecausa a um hospedeiro inanimado. Os repelentes podem estar na forma degases (olfatório), líquidos ou sólidos (gustatório).Uma propriedade que é importante para a eficácia do repelentegeral é a atividade de superfície, a medida em que muitos repelentes contêmregiões ambas polares e não polares em sua estrutura. Uma segundapropriedade é a volatilidade. Os repelentes formam uma classe incomum decompostos onde a evaporação do ingrediente ativo de uma superfície, sobre oupróximo a mesma, faz uma contribuição importante para sua eficácia, conformemedido pela proteção de um hospedeiro vivo das picadas ou a proteção de umhospedeiro inanimado do dano.
Um aspecto da potência de uma substância repelente é aproporção em que a concentração da substância no espaço aéreo acima e aoredor de uma superfície onde ele foi aplicado é suficiente para repelir um insetoou artrópode, em particular, um inseto voador. Um nível desejado deconcentração do repelente é obtido no espaço aéreo principalmente daevaporação, mas a taxa de evaporação é afetada pela taxa de qualquerabsorção na superfície, e a penetração em uma superfície ou através dela é,portanto, quase sempre um modo indesejável de perda do repelente dasuperfície. Esta consideração se aplica igualmente à perda de um repelentepela absorção na pele ou outra superfície de um hospedeiro vivo, assim comoà perda de um repelente de uma superfície de um hospedeiro inanimado feitode um material sintético, onde a substância repelente pode reagir de modoindesejável com outras substâncias químicas presentes naquela mesmasuperfície. A perda de concentração de uma substância repelente pela açãofísica, tal como diluição ou absorção, ou a perda de concentração pela açãoquímica, tal como uma reação, é igualmente indesejável no caso da repelênciade um inseto/ artrópode que rasteja, para cuja concentração diretamente emuma superfície é um fator importante.
Ao selecionar uma substância para a utilização como um ativorepelente de inseto/ artrópode, a volatilidade inerente da substância é, destemodo, geralmente uma consideração importante. Entretanto, uma variedade deestratégias está disponível quando necessária para o propósito de tentaraumentar a persistência de um ativo enquanto não diminui, e de preferência,aumenta, a volatilidade. Por exemplo, o ativo pode ser formulado compolímeros e ingredientes inertes para aumentar a persistência em umasuperfície a qual foi aplicada ou a qual ela será exsudada. Entretanto, apresença de ingredientes inertes na formulação dilui o ativo na formulação e aperda de um ativo a partir da evaporação rápida indesejável deve ser, portanto,balanceada contra o risco de simplesmente aplicar muito pouco ativo como sendo efetivo. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar contido emmicrocápsulas para controlar o taxa de perda da superfície ou um artigo; umamolécula precursora, que desintegra lentamente em uma superfície ou em umartigo, pode ser utilizada para controlar a taxa de liberação de um ingredienteativo; ou um sinergístico pode ser utilizado para estimular continuamente aevaporação do ativo da composição formulada.
A liberação de um ingrediente ativo que é destinado para aaplicação na pele ou outra superfície de um hospedeiro vivo pode seracompanhada, por exemplo, pela encapsulação sub-mícron em que oingrediente ativo é encapsulado ou envelopado em uma proteína nutritiva dapele. A proteína pode ser utilizada, por exemplo, em cerca de 20% em peso deconcentração. Uma aplicação de repelente contém muitas destas cápsulas deproteínas que podem ser suspensas em uma loção a base de água, ou águapara aplicação em spray. Após o contato com a pele, as cápsulas de proteínacomeçam a quebrar, liberando o ativo encapsulado. O processo continua amedida em que cada cápsula microscópica é consumida e então substituída,em seguida, por uma nova cápsula que entra em contato com a superfície elibera seu ingrediente ativo. O processo pode levar até 24 horas para umaaplicação. Devido ao fato da proteína aderir muito facilmente à pele, estasformulações são muito resistentes à perspiração (suor) e à diluição pela águade outras fontes.
Uma das vantagens diferente das preparações da presenteinvenção é que elas são todas caracterizadas por uma volatilidade relativa queas torna adequadas para a utilização para obter um nível desejavelmenteelevado de concentração de um ingrediente ativo em uma superfície, acima ouacerca da mesma, em um hospedeiro vivo ou inanimado, conforme descritoacima. Uma ou mais destas preparações pode ser utilizada para tais propósitoscomo um ativo, ou uma formulação ativa, em uma composição em que apreparação é misturada com um veículo apropriado para a aplicação a úmidoou a seco da composição a uma superfície na forma, por exemplo, de umlíquido, aerossol, gel, aerogel, espuma ou pó (tal como um pó pulverizável ouuma nuvem de pó). Os veículos apropriados incluem quaisquer de umavariedade de veículos líquidos, sólidos ou semi-líquidos orgânicos einorgânicos disponíveis comercialmente, ou formulações veículo utilizáveis naformulação de uma variedade de produtos cosméticos. Quando se formula umacomposição para a aplicação na pele ou outra superfície humana, é importanteselecionar um veículo dermatologicamente aceitável. Um veículo apropriadopara o uso no presente pode incluir a água, álcool, silicone, vaselina, lanolina;ou pode incluir um veículo líquido orgânico, tal como um hidrocarbonetoalifático líquido (por exemplo, pentano, hexano, heptano, nonano, decano eseus análogos) ou um hidrocarboneto aromático líquido.
Os exemplos de outros hidrocarbonetos líquidos úteis incluem osóleos produzidos pela destilação do carvão e a destilação de diversos tipos degraus de reservas petroquímicas, incluindo os óleos de querosene que sãoobtidos pela destilação fracionada do petróleo. Os óleos do petróleoapropriados incluem aqueles geralmente referidos como óleos de sprayagrícola (por exemplo, os denominados óleos de spray médio e leve,consistindo em frações médias na destilação do petróleo e que são apenaslevemente voláteis). Tais óleos são geralmente altamente refinados e podemconter apenas quantidades minúsculas de compostos insaturados. Além disso,tais óleos são geralmente os óleos de parafina e, conseqüentemente, podemser emulsificados com água e um emulsificante, diluído a concentrações maisbaixas e utilizadas como sprays. Os óleos de pinho, obtidos a partir da digestãopor sulfato da polpa da madeira, como os óleos de parafina, podem serutilizados de maneira similar. Outros veículos orgânicos líquidos podem incluiros hidrocarbonetos de terpeno líquidos e os álcoois de terpeno, tais como oalfa-pineno, dipenteno, terpineol e similares.
Outros veículos apropriados incluem o silicone, vaselina, lanolina,hidrocarbonetos líquidos, óleo em sprays agrícolas, óleo de parafina, óleos depinho, hidrocarbonetos de terpeno líquido e álcoois de terpeno, álcooisaromáticos e alifáticos, ésteres, aldeídos, cetonas, óleo mineral, álcooissuperiores, materiais sólidos inorgânicos e orgânicos finamente divididos. Emadição aos hidrocarbonetos líquidos mencionados acima, o veículo pode conteragentes emulsificáveis convencionais que podem ser utilizados para ocasionara dispersão do ingrediente ativo, e a diluição, em água para a aplicação no usofinal. Ainda, outros veículos líquidos podem incluir os solventes orgânicos, taiscomo álcoois alifáticos e aromáticos, ésteres, aldeídos e cetonas. Os álcooismonoídricos alifáticos incluem os álcoois de metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, sec-butiía e ferc-butila. Os álcoois apropriados incluem os glicóis (taiscomo o etileno e o propileno glicol) e os pinacóis. Os álcoois poliidróxiapropriados incluem o glicerol, arabitol, eritritol, sorbitol e similares. Finalmente,os álcoois cíclicos apropriados incluem os álcoois de ciclopentila e ciclohexila.
Os ésteres aromáticos e alifáticos convencionais, aldeídos ecetonas podem ser utilizados como veículos e ocasionalmente são utilizadosem combinação com os álcoois mencionados acima. Ainda, outros veículoslíquidos incluem produtos do petróleo de ebulição relativamente elevada, taiscomo o óleo mineral e os álcoois superiores (tal como o álcool cetílico).Adicionalmente, os denominados "estabilizantes" convencionais (por exemplo,ditiocarbonato de dimetil sulfinil terc-butila) podem ser utilizados em conjunto,ou como componente, do(s) veículo(s) utilizado(s) em uma composiçãoconforme produzida de acordo com a presente invenção.
Numerosas argilas que possuem uma estrutura em camada cominterstícios, e materiais inorgânicos sintéticos que se assemelham a tais argilasem relação à composição química, cristalinidade e morfologia em camada, sãoapropriadas para a utilização no presente como veículos. As argilasapropriadas possuindo uma estrutura em camada com interstícios incluem aesmectita, caulim, muscovita, vermiculita, flogopita, xantofilita, e crisotila, esuas misturas. As argilas de esmectita e as argilas de caulim são as preferidas.As argilas de esmectita incluem a montmorilonita, beidelita, nontronita,saponita, hectorita, sauconita, e outros. As argilas de caulim incluem acaulinita, deckita, nacrita, antigorita, e outras. A de maior preferência é amontmorilonita. Os tamanhos de partícula médios variam de 0,5 a 50 μηη.
Os produtos desejáveis de uma composição repelente de inseto/artrópode, em particular, uma a ser aplicada na pele ou outra superfície de umhospedeiro vivo, incluem a baixa toxicidade, resistência à perda por imersãoem água ou suor, pouco ou nenhum odor ou pelo menos um odor agradável,facilidade de aplicação, e rápida formação de um filme de superfície seco elivre de pegajosidade. Uma composição que possui estas propriedadespossibilita o tratamento de um animal doméstico infestado com um inseto/artrópode (por exemplo, cães infestados com pulgas, aves infestadas compiolhos ou gado infestado com moscas dos chifres ou carrapatos), ou umhumano que se submete a uma exposição inevitável a um inseto/ artrópode,pelo contato da pele, couro, cabelo, pêlo, penas ou outra superfície com umaquantidade da composição eficaz para repelir o inseto/ artrópode dohospedeiro.
A aplicação de uma quantidade eficaz de uma composiçãorepelente em uma superfície sujeita ao ataque por um inseto/ artrópode (talcomo a pele, couro, cabelo, pêlo ou penas de um hospedeiro vivo, ou ashastes, caules, folhas ou flores de uma planta ou cultura) pode seracompanhada pela dispersão da composição no ar, ou pela dispersão dacomposição como uma névoa líquida ou incorporada em um pó ou poeira, eisto irá permitir que a composição situe-se nas superfícies desejadas dohospedeiro. Também pode ser desejável formular uma composição repelentepela combinação de sua preparação com um veículo instável para a aplicaçãona forma de um spray. Tal composição pode ser um aerossol, líquidopulverizável ou composição em pó pulverizável adaptada para dispersar oingrediente ativo na atmosfera por meio de um gás comprimido, ou um sprayde bomba mecânica. Da mesma forma, a pulverização direta de um repelentelíquido/ semi-sólido/ sólido em um hospedeiro na forma úmida ou seca (comoum sólido friável, por exemplo) é um método útil de colocar uma superfície dohospedeiro em contato com uma quantidade eficaz do repelente.
Ainda, também pode ser desejável combinar uma preparação nopresente com um ou mais outros compostos conhecidos por possuir repelênciaaos insetos em uma composição para obter um efeito sinérgico. Os compostosrepelentes de insetos apropriados combináveis para tal propósito incluem asnepetalactonas, nepetalactamas, as diidronepetalactonas e seus derivados,benzil, benzoato de benzila, 2,3,4,5-bis(butil-2-eno) tetrahidrofurfural,butoxipolipropileno glicol, N-butilacetanilida, n-butil-6,6-dimetil-5,6-dihidro-1,4-pirona-2-carboxilato, adipato de dibutila, ftalato de dibutila, succinato de di-n-butila, N,N-dietil-m-toluamida, carbato de dimetila, ftalato de dimetila, 2-etil-2-butil-1,3-propanodiol, 2-etil-1,3-hexanodiol, isocinchomeronato de di-n-propila,2- fenil-ciclo-hexanol, p-metano-3,8-diol e N,N-dietilsuccinamato de n-propila.
Em adição a uma ou mais das preparações no presente, umacomposição repelente de insetos/ artrópodes também pode incluir um ou maisdos óleos essenciais e/ou ingredientes ativos dos óleos essenciais. Um óleoessencial inclui qualquer tipo de óleo volátil que é obtido a partir da planta epossui o odor e outras propriedades características da planta. Os exemplos deóleos essenciais úteis incluem: óleo de amêndoas amargas, óleo de anis, óleode manjericão, óleo de essencial, óleo de cominho, óleo de cardamomo, óleode cedro, óleo de aipo, óleo de camomila, óleo de canela, óleo de citronela,óleo de cravo-da-índia, óleo de coentro, óleo de cominho, óleo de aneto, óleode eucalipto, óleo de erva-doce, óleo de gengibre, óleo de toronja (grapefruit),óleo de limão, óleo de lima, óleo de hortelã, óleo de salsa, óleo de hortelã-pimenta, óleo de pimenteira, óleo de rosa, óleo de hortelã (mentol), óleo delaranja lima, óleo de tomilho, óleo de curcuma e óleo de gaultéria. Os exemplosde ingredientes ativos nos óleos essenciais são: citronelal, metil salicilato, etilsalicilato, propil salicilato, citronelol, safrol e limoneno.
Os insetos e artrópodes que podem ser repelidos pelaspreparações no presente incluem quaisquer membros de um grupo grande deanimais invertebrados caracterizados, no estado adulto (estados de insetos nãoadultos incluem a larva e a pupa), pela divisão do corpo em cabeça, tórax eabdômen, três pares de patas e, freqüentemente (mas nem sempre), doispares de asas membranosas. Portanto, esta definição inclui uma variedade deinsetos mordedores (por exemplo, formigas, abelhas, bicho-do-pé, pulgas,mosquitos, carrapato, vespas), mocas mordedoras (por exemplo, borrachudos,mutucas, moscas dos estábulos, moscas dos chifres (Haematobia irritans)),insetos perfuradores de madeira (por exemplo, cupins), insetos nocivos (porexemplo, moscas domésticas, baratas, piolhos, bicho-de-conta) e pestesdomésticas (por exemplo, besouro da farinha e do feijão, ácaros, mariposas,traças, gorgulhos).
Em outra realização, uma preparação no presente pode serutilizada como um material de fragrância ou como um ativo em umacomposição de fragrância e ser aplicada de uma maneira tópica à pele humanaou animal ou ao cabelo para proporcionar uma fragrância ou aroma agradávela este, como em colônias ou perfumes para humanos ou animais deestimação. Alternativamente, a fragrância ou aroma agradável pode ser obtidopela utilização de uma preparação do mesmo como um repelente de inseto/artrópode, onde a preparação possui os atributos mútuos de proporcionarsimultaneamente ambas a repelência, bem como a fragrância ou aromaagradável.
Em uma realização adicional, a fragrância e/ou o repelente deinsetos/ artrópodes de produtos direcionados a outros propósitos fundamentaisserão aprimorados pela presença no presente de uma preparação da presenteinvenção. Estes outros produtos incluem, por exemplo, uma loção corporal,enxaguante, loção, colônia corporal, tônico ou loção tônica, géis de banho e deenxágüe, produtos espumantes (por exemplo, espumas de barbear),maquiagens, desodorantes, xampu, laquês/ condicionadores de cabelo,composições de sabonete (por exemplo, sabonetes para as mãos e sabonetesde banho/ enxágüe) ou outros tratamentos de cuidados pessoais ou paliativos,e agentes de limpeza, tais como detergentes e solventes, e perfumadores do are removedores de odor. Tais produtos podem ser fabricados, por exemplo, naforma de um líquido pulverizável, um aerossol, uma espuma, um creme, umapomada, um gel, uma pasta, um pó ou um sólido friável. O processo defabricação de tal produto incluiria, portanto, a mistura de uma preparação dopresente com veículos apropriados ou outros ingredientes inertes para facilitara entrega na forma física conforme descrito, tal como veículos líquidos que sãoprontamente pulverizáveis; um propelente para um aerossol ou uma espuma;veículos viscosos para um creme, uma pomada, um gel ou uma pasta; ouveículos secos ou semi-sólidos para um pó ou um sólido friável.
Quaisquer dos produtos descritos acima também podem conteroutros adjuvantes terapeuticamente ou cosmeticamente ativos ou ingredientessuplementares como são típicos na indústria de cuidados pessoais. Osexemplos destes incluem os fungicidas, agentes de filtro solar, agente debloqueio solar, vitaminas, agentes de bronzeamento, extratos vegetais, agentesanti-inflamatórios, anti-oxidantes, agentes seqüestrantes de radicais, retinóides,alfa-hidróxi ácidos, antisépticos, antibióticos, agentes anti-bactericidas, anti-histamínicos; adjuvantes tais como espessantes, agentes tampão, agentesquelantes, conservantes, agentes gelificantes, estabilizantes, tensoativos,emolientes, agentes colorantes, aloe vera, ceras e intensificadores depenetração; e as misturas de quaisquer de dois ou mais dos mesmos.
Os hospedeiros inanimados sobre os quais uma preparação nopresente pode ser incorporada para produzir um efeito de repelência aosinsetos/ artrópodes, ou para proporcionar uma fragrância aprimorada, inclui osartigos ou bens manufaturados, tais como bens têxteis e fibrosos, vestimenta,bens sanitários, panos para tapetes, Iinho1 outdoors ou equipamento militar,tais como tendas, lonas, mochilas ou mosquiteiro, velas, papéis, tintas,produtos de madeira, tais como móveis, plásticos e outros polímeros esimilares.
Uma preparação no presente pode ser formulada ou incorporadaem uma composição para a aplicação em um hospedeiro vivo, por qualquerdos mesmos métodos conhecidos na indústria cosmética, tal como diluição,mistura, espessamento, emulsificação, envasamento e pressurização. Umapreparação no presente pode ser incorporada em um artigo que serve comoum hospedeiro inanimado, pela mistura durante a produção ou pelas etapas depós-produção, tal como pulverização ou imersão.A preparação no presente pode ser misturada em umacomposição com outros componentes, tais como um veículo, em umaquantidade que é eficaz para a utilização para um propósito particular, tal comoum repelente de inseto/ artrópode, fragrância ou outro tratamento da pele. Aquantidade de um ácido pulegânico, conforme descrita no presente, contido emuma composição não irá, em geral, exceder cerca de 80% em peso com baseno peso do produto final, entretanto, maiores quantidades podem ser utilizadasem certas aplicações, e esta quantidade não é limitante. De maior preferência,uma quantidade apropriada de uma amida pulegânica será de pelo menoscerca de 0,001% em peso e, de preferência, de cerca de 0,01% até cerca de50% em peso; e de maior preferência, de cerca de 0,01% a cerca de 20% empeso, com base no peso total da composição ou artigo total. As composiçõesespecíficas irão depender do uso pretendido.
Outras composições, materiais e métodos relevantes para autilização de uma amida pulegânica são conforme descritos nos documentosUS 2003/062.357; US 2003/079.786; US 2003/191.047 e US 2006/148.842,cada um dos quais são incorporados em sua totalidade como uma parte domesmo para todos os propósitos.
A presente invenção é descrita adicionalmente, mas não élimitada, às seguintes realizações específicas.
ExemplosProcedimentos Gerais
O significado das abreviações utilizadas é conforme segue: "mL"significa mililitro(s), "μL" significa microlitro, "g" significa grama(s), "mg" significamiligrama, "kPa" significa quilopascal, "MP" significa ponto de fusão, "NMR"significa ressonância magnética nuclear, "HPLC-MS" significa cromatografialíquida de alta eficiência - espectrometria de massa, "GCMS" significaespectrometria de massa - cromatografia gasosa, "°C" significa grauscentígrados, "RT" significa temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 25°C), "h" significa hora e "ATP" significa adenosina trifosfato.
Todos os sais inorgânicos e solventes orgânicos, com a exceçãodo tetrahidrofurano anidro (THF), foram obtidos pela VWR Scientific (WestChester, PA). Todos os outros reagentes utilizados nos exemplos foram obtidospela Sigma-Aldrich Chemical (Milwaukee, Wl) e utilizados conforme recebidos.A determinação do pH foi realizado com papel de pHídrion da Micro EssencialLaboratory, Inc. (Brooklyn, NY). Os produtos de amida pulegânica forampurificados pela cromatografia de coluna em sílica gel utilizando o acetato deetila/ hexanos como o eluente; os produtos purificados foram caracterizadospela espectroscopia de NMR. Os espectros NMR foram obtidos em um BrukerDRX Advance (500 MHz 1H1 125 MHz 13C; Bruker Biospin Corp., Billerica, MA)utilizando os solventes deuterados obtidos pela Cambridge IsotopeLaboratories, Inc. (Andover, MA).
Todas as reações e manipulações relacionadas a síntese dosrepelentes controle e teste foram realizadas em uma capela de laboratóriopadrão nas vidrarias de laboratório padrão.
Purificação do trans, cis-nepetalactona
O óleo da erva dos gatos (60 g) (Berjé; Bloomfield, NJ; número dolote 22941) contendo cerca de 75% de trans, c/s-nepetalactona (IIa) foicolocado em um frasco de fundo redondo de 500 ml e tratado com éter depetróleo (200 mL) sob agitação à temperatura ambiente. No resfriamento a O0C, os sólidos brancos precipitaram da solução e assentaram no fundo dofrasco. Os sólidos brancos foram filtrados, lavados com éter do petróleo,resfriados a 0°C e secos sob vácuo. O produto sólido branco obtido (30 g, 50%de rendimento) foi determinado como sendo trans, c/s-nepetalactona pelaanálise NMR e forneceu um ponto de fusão de 27 a 29°C (MP de 27,5 a 29°C,obtido por Sakan et al., Tetrahedron Lett., 1965, 4097-4101).Síntese do Ácido Pulegânico
O ácido (1 S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentanocarboxílico(ácido pulegânico, Fórmula IV)
<formula>formula see original document page 25</formula>
é sintetizado conforme segue: a trans, c/s-nepetalactona (30,0 g)é sintetizado conforme segue: a trans, c/s-nepetalactona (30,0 g)
obtida conforme descrito acima, foi dissolvida em 95% de etanol/ 5% deisopropanol (300 mL), e colocada em uma garrafa Fisher - Porter com 5% dePt/C (catalisador, 6,0 g). O tubo foi evacuado e preenchido com o mesmo H2por duas vezes, então carregado com H2 a 30 psig (206,9 kPa). Após agitaçãopor 19 horas à temperatura ambiente, o tubo foi descarregado e os conteúdosfiltrados sobre celita para remover o catalisador. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi separado entre hexanos (100 mL) esolução de bicarbonato de sódio saturado (150 mL). A camada aquosa foiacidificada com ácido clorídrico concentrado ao pH = 1,0. A mistura foi entãoextraída três vezes com diclorometano (50 mL), e as camadas orgânicascombinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solventesobre pressão reduzida produziu o ácido pulegânico como um óleo claro (21,0g, 68% de rendimento). A análise de NMR do produto obtido era consistentecom o ácido pulegânico, a estrutura do ácido (1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metilciclopentanocarboxílico está representada na Fórmula III.
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 25</formula>
N,N-dietil-(1S)2R,5S)2-isopropil-5-metil-ciclo-pentanocarboxamidaO ácido pulegânico (III) (1,0 g) foi dissolvido em diclorometano (10
mL) em um frasco de fundo redondo de 100 ml_ sob nitrogênio e resfriado aO0C com um banho de gelo. A trietilamina (0,82 ml_) foi adicionada à solução,seguida pela adição lenta, gota-a-gota do cloreto de tionila (0,43 mL) por meiode uma seringa. Separadamente, a dietilamina (0,73 mL) foi adicionada aodiclorometano (5 mL) em um frasco de fundo redondo de 100 mL sobnitrogênio e resfriado a O0C. A solução de cloreto de ácido-trietilamina-tionila noprimeiro frasco foi adicionada gota-a-gota à solução de dietilamina por meio deuma cânula sob nitrogênio a O0 C. Após o término da adição, a soluçãoresultante foi agitada a O0C por 30 minutos e então aquecida à temperaturaambiente. Após 30 minutos, a solução da reação foi concentrada em umrotovaporador e o resíduo resultante foi dividido entre o diclorometano (25 mL)e uma solução de ácido cítrico a 10% (25 mL). As camadas foram separadaspor meio de um funil de separação e a camada aquosa foi re-extraída comdiclorometano (25 mL). As camadas de diclorometano combinadas foramlavadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e secassobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob pressão reduzidaproduziu a amida Λ/,/V-dietil-pulegânica como um óleo amarelo pálido (0,95 g,79% de rendimento). As análises de NMR e GCMS do produto obtido eraconsistente com a estrutura do A/,/V-dietil-(1S,2R, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentanocarboxamida representada na representação estrutural Ia em altapureza.
<formula>formula see original document page 26</formula>
((±)-2-metilpiperidinil)-(1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentano-carboxamidaFoi empregado o procedimento idêntico descrito no Exemplo 1utilizando o 2-metilpiperidina racêmico (0,70 mL) no lugar do dietilamina queproduziu (±)-2-metilpiperidinil-amida pulegânica como um óleo claro (1,32 g,86% de rendimento). A purificação do produto da reação bruta foi realizadapela dissolução do produto da reação bruta obtido no diclorometano (6 mL),seguido pela extração líquido- líquido com uma solução aquosa de carbonatode sódio saturado (10 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfatode sódio anidro e o solvente foi removido no rotoevaporador para produzir aamida de /V-hexil-pulegânica pura como um sólido branco (381 mg, 26% derendimento). A análise de NMR e de GCMS do produto obtido era consistentecom ((±)-2-metilpiperidinil)-(1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentano-
carboxamida.
Exemplo 3
Os produtos dos Exemplos 1 e 2 foram avaliados para arepelência de insetos contra os mosquitos de Aedes aegypti em um teste depouso in vitro. Neste método, uma câmara continha 5 cavidades, cada umacoberta por uma membrana Baudruche (intestino animal). Cada cavidade foipreenchida com sangue bovino contendo citrato de sódio (para evitar acoagulação) e ATP (72 mg de sal dissódico ATP por 26 mL de sangue) eaquecido a 37° C. Um volume de 25 μί de álcool isopropílico (IPA) contendoum espécime teste ou controle foi aplicado a cada membrana. Asconcentrações foram de 1,0% peso/ volume em IPA. O controle negativo foi oIPA puro, e os controles positivos foram uma solução a 1,0% peso/ volume deDEET.
Após 5 minutos, cerca de 250 fêmeas de 4 dias de vida demosquitos de Aedes aegypti foram introduzidas na câmara. O número demosquitos que sondaram as membranas para cada tratamento foi registradoem intervalos de 2 minutos durante 20 minutos. Os resultados para a amidadieti! pulegânica (Ia) e a amida 2-metil-piperidina pulegânica (Ib) sãorepresentados nas Figuras 1 e 2, respectivamente; cada dado representa amédia de cinco replicatas dos experimentos.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 28</formula>
Foi empregado o procedimento idêntico descrito no Exemplo 1utilizando a metilamina (2,95 mL de uma solução de 2M em THF) no lugar dodietilamina que produziu amida /V-metil pulegânica como um óleo (1,07 g, 82%de rendimento). A análise de NMR do produto da reação bruta indicou que oácido pulegânico estava presente. A purificação do produto da reação bruta porcromatografia de sílica gel produziu amida de N-metil-pulegânico como umsólido branco (204 mg, 19% de rendimento). A análise do produto purificadopor GCMS, HPLC-MS e NMR era consistente com a representação estrutural(mostrada acima) do A/-metil-(ÍS,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentano-carboxamida (observou-se MP = 133° C).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 28</formula>
Foi empregado o procedimento idêntico descrito no Exemplo 1utilizando a propilamina (0,5 mL) no lugar do dietilamina que produziu amidapropil pulegânica como um óleo (1,24 g, 89% de rendimento). A análise deNMR do produto da reação bruta indicou que o ácido pulegânico estavapresente. A purificação do produto da reação bruta por cromatografia de sílicagel produziu amida de n-propil-pulegânica como um sólido branco (265 mg,21% de rendimento). A análise do produto purificado por GCMS1 HPLC-MS eNMR era consistente com a representação estrutural (mostrada acima) do /V-propil-(1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentano-carboxamida (observou-seMP=100°C).
Exemplo 6<formula>formula see original document page 29</formula>
Foi empregado o procedimento idêntico descrito no Exemplo 1utilizando a hexilamina (0,8 mL) no lugar do dietilamina que produziu amida N-hexil pulegânica como um óleo (1,49 g, 83% de rendimento). A análise de NMRdo produto da reação bruta indicou que o ácido pulegânico estava presente. Apurificação do produto da reação bruta foi realizada pela dissolução do produtoda reação bruta obtido em diclorometano (6 mL), seguido pela extração líquido-líquido com uma solução aquosa de carbonato de sódio saturada (10 mL). Acamada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solventefoi removido no rotoevaporador para produzir a amida de A/-hexil-pulegânícapura como um sólido branco (485 mg, 33% de rendimento). A análise doproduto purificado por GCMS, HPLC-MS e NMR era consistente com arepresentação estrutural (mostrada acima) do N-hexil-(1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentano-carboxamida (observou-se MP = 50,5°C).
Exemplo 7<formula>formula see original document page 29</formula>Foi empregado o procedimento idêntico descrito no Exemplo 1utilizando a benzilamina (0,64 mL) no lugar do dietilamina que produziu amidaN-benzil-pulegânica como um óleo (1,52 g, 87% de rendimento). A análise deNMR do produto da reação bruta indicou que o ácido pulegânico estavapresente. A purificação do produto da reação bruta por cromatografia de sílicagel produziu amida de N-benzil-pulegânica como um sólido branco (550 mg,36% de rendimento). A análise do produto purificado por GCMS, HPLC-MS eNMR era consistente com a representação estrutural (mostrada acima) do N-benzil-( 1S, 2R, 5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentano-carboxamida (observou-seMP = 114° C).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 30</formula>
Foi empregado o procedimento idêntico descrito no Exemplo 1utilizando a alilamina (0,34 mL) no lugar do dietilamina que produziu amida N-alil-pulegânica como um óleo (1,23 g, 85% de rendimento). A análise de NMRdo produto da reação bruta indicou que o ácido pulegânico estava presente. Apurificação do produto da reação bruta por cromatografia de sílica gel produziuamida de /V-alil-pulegânica como um sólido branco (310 mg, 25% derendimento). A análise do produto purificado por GCMS, HPLC-MS e NMR eraconsistente com a representação estrutural (mostrada acima) do /V-alil-(?S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-pentano-carboxamida (observou-se MP =89,5° C).

Claims (15)

1. COMPOSTO, representado pela estrutura seguinte deFórmula I:<formula>formula see original document page 31</formula>em que R1 e R2 são cada um selecionados independentemente apartir do grupo que consiste em:(a) H, CH3, C2H5;(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20;(c).um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20 que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;(d) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C2o,em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em umgrupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12; e(e) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C20que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem O, N e S, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo queconsiste em um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12;contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, em que R1 eR2 podem, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenil cíclico oubicíclico, e em que, no anel de ciclopentila, o grupo metila e o grupo amidaestão ambos na configuração estereoquímica S.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, em que R1e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo queconsiste em:(a) H, CH3, C2H5;(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20; e(c) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20 que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, e em que R1 eR2 podem, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenil cíclico oubicíclico.
3. COMPOSIÇÃO, que compreende (a) um ou ambos de umveículo e um adjuvante cosmético ou terapêutico e (b) um compostorepresentado pela estrutura seguinte de Fórmula I:<formula>formula see original document page 32</formula>Fórmula Iem que R1 e R2 são cada um selecionados independentemente apartir do grupo que consiste em:(a) H, CH3, C2H5;(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20;(c) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20 que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;(d) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C2o,em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em umgrupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico Ci a Ci2; e(e) um grupo aromático não substituído ou substituído Οβ a C2oque compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem O, N e S, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo queconsiste em um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12; contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, em que R1 eR2 podem, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenil cíclico oubicíclico, e em que, no anel de ciclopentila, o grupo metila e o grupo amidaestão ambos na configuração estereoquímica S.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, em que R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo queconsiste em:(a) H, CH3, C2H5;(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC2o; e (c) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20 que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, e em que R1 eR2 podem, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenil cíclico ou bicíclico.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, quecompreende ainda uma diidronepetalactona e/ou um óleo essencial.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, em queum adjuvante compreende qualquer um ou mais membros do grupo queconsiste em fungicidas, agentes de filtro solar, agente de bloqueio solar,vitaminas, agentes de bronzeamento, extratos vegetais, agentes anti-inflamatórios, anti-oxidantes, agentes seqüestrantes de radicais, retinóides,alfa-hidróxi ácidos, antisépticos, antibióticos, agentes anti-bactericidas, anti-histamínicos; espessantes, agentes tampão, agentes quelantes, conservantes,agentes gelificantes, estabiiizantes, tensoativos, emolientes, agentescolorantes, aloe vera, ceras e intensificadores de penetração.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, na formade um líquido pulverizável, um aerossol, uma espuma, um creme, umapomada, um gel, uma pasta, um pó ou um sólido friável.
8. MÉTODO PARA REPELIR UM INSETO OU ARTRÓPODE,que compreende expor os insetos e/ou artrópodes a um compostorepresentado pela estrutura seguinte de Fórmula I:<formula>formula see original document page 34</formula>Fórmula Iem que R1 e R2 são cada um selecionados independentemente apartir do grupo que consiste em:(a) H, CH3, C2H5;(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 a C20;(c) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20 que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;(d) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C20,em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em umgrupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12; e(e) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C20,que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem O, N e S, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo queconsiste em um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12;contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, em que R1 eR2 podem, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenil cíclico oubicíclico, e em que, no anel de ciclopentila, o grupo metila e o grupo amidaestão ambos na configuração estereoquímica S.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, quecompreende expor os insetos e/ou artrópodes a uma composição quecompreende o composto de Fórmula I em uma quantidade de cerca de 0,001%a cerca de 80% em peso do peso total da composição.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, em que acomposição compreende um ou mais membros do grupo que consiste em umveículo, um adjuvante cosmético ou terapêutico, uma diidronepetalactona e umóleo essencial.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, em que acomposição compreende um adjuvante selecionado a partir de qualquer um oumais membros do grupo que consiste em fungicidas, agentes de filtro solar,agente de bloqueio solar, vitaminas, agentes de bronzeamento, extratosvegetais, agentes antiinflamatórios, anti-oxidantes, agentes seqüestrantes deradicais, retinóides, alfa-hidróxi ácidos, antisépticos, antibióticos, agentes anti-bactericidas, anti-histamínicos; espessantes, agentes tampão, agentesquelantes, conservantes, agentes gelificantes, estabilizantes, tensoativos,emolientes, agentes colorantes, aloe vera, ceras e intensificadores depenetração.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, quecompreende expor um inseto ou artrópode hematófago ao composto.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, quecompreende aplicar o composto na pele, couro, cabelo, pêlo, penas ou outrasuperfície de um hospedeiro para um inseto/ artrópode.
14. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMCOMPOSTO, representado pela estrutura seguinte de Fórmula I:<formula>formula see original document page 36</formula>Fórmula Iem que R1 e R2 são cada um selecionados independentemente apartir do grupo que consiste em:(a) H1 CH3, C2H5;(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 a C20;(c) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20 que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;(d) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C20,em que o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste em umgrupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12; e(e) um grupo aromático não substituído ou substituído C6 a C2oque compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consisteem O, N e S, em que o substituinte é selecionado a partir do grupo queconsiste em um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C1 a C12;contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, em que R1 eR2 podem, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenil cíclico oubicíclico, e em que, no anel de ciclopentila, o grupo metila e o grupo amidaestão ambos na configuração estereoquímica S; compreendendo:(a) hidrogenar uma nepetalactona para formar um ácidonepetálico; e(b) colocar o ácido nepetálico em contato com o SOCI2 e umaamina representada pela fórmula NHR1R2.
15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, em que R1e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo queconsiste em:(a) H, CH3, C2H5;(b) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC20; e(c) um grupo alcano ou alceno linear, ramificado ou cíclico C3 aC2O que compreende um heteroátomo selecionado a partir do grupo queconsiste em O, N e S;contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio, e em que R1 eR2 podem, opcionalmente, formar juntos um grupo alcanil ou alquenil cíclico oubicíclico.
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