BRPI0617712A2 - derivados de triazolopiridina como inibidores de lipases e fosfolipases - Google Patents

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BRPI0617712A2
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Gerhard Zoller
Guenter Mueller
Karl-Heinz Baringhaus
Hubert Heuer
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Sanofi Aventis
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Abstract

<B>DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRIDINA COMO INIBIDORES DE LIPASES E FOSFOLIPASES <D>A presente invenção refere-se a derivados de triazolopiridina da fórmula geral (1) com os significados mencionados no relatório, a seus sais farmaceuticamen- te empregáveis e seu uso como medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE TRIAZOLOPIRIDINA COMO INIBIDORES DE LIPASES E FOSFOLI-PASES".
A presente invenção refere-se a derivados de triazolopiridina dafórmula geral I, a seus sais farmaceuticamente empregáveis e ao seu usocomo medicamento.
Benzotriazóis já são conhecidos dos mais diversos campos, co-mo por exemplo, da fotoquímica, como por exemplo, (US 4.255.510, Kodak)ou como antagonistas de orexina (WO 02/090355, SKB). Além disso, a sín-tese para preparação de benzotriazóis é descrita por Katritzky et al. em J.Org. Chem. 1997, 62, 4155-4158.
Derivados de triazolopirimidina são descritos como antagonistasde receptor purinérgicos em WO 02/055083. Indazóis são descritos comoinibidores da Iipase hormono-sensitiva em WO 2005/073199.
Carbamatos também são conhecidos como inibidores de Iipasecomo, por exemplo, descrito por Shamkant Patkar et al. em Paul Woolley,Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227, WO 03/051842 ou WO2004/035550.
Tarefa da presente invenção é prover compostos que estimulema inibição da Iipase hormono-sensitiva ou da Iipase endotelial.
Objeto da invenção são derivados de triazolopiridina da formula
geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X iguais ou diferentes significam =C(-R)- ou =N- sendo que pelo
25 menos um e no máximo dois X significam =N-;
W significa -(C=O)-, -(S=O)-, -(SO2)-;iguais ou diferentes, significam hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, (C1-C3)-haloalquila, (C1C3)-alquilóxi-(C1-C3)-alquileno,hidróxi, fenóxi, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquil-amino, ciano, nitro, C00R3, mono-(C1-C6)-alquilaininocarbonila,di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alquÍlmercapto, (Ci-Ce)-alquilsulfinila, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluor-sulfanila, arila, heteroarila, (C3-C12)-cicloalquila, (CrC6)-alquil-carbonila, 0-C0-NR3R3a, O-CO-(C1-C6)-alquilen0-CO-O-(C1-C6)-alquila, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(C1-C6)-alqui-leno-CO-NR3R3a ou (C1-CeJ-alquilóxi não substituído ou substi-tuído uma ou mais vezes com F;
significa (C5-C16)-alquila, (C5-C12)-cicloalquila, Y-arila, Y-hetero-arila, Y-(C5-C12)-cicloalquila, biciclo, sendo que arila, heteroarila,cicloalquila ou biciclo podem estar substituídos uma ou mais ve-zes com, de preferência halogênio, (CrC6)-alquila, (CrCe)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquil-amino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbo-nila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrCe)-alquiloxicarbonila,(C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetilóxi,(C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;
significa (C1-C3)-alquileno, que pode estar substituído uma oumais vezes com halogênio, (CrC2)-alquila ou hidróxi;significa hidrogênio, (C4-C12)-alquila; oujuntamente com o átomo de nitrogênio que os porta, podem for-mar um sistema anelar com 4 até 7 membros, monocíclico, satu-rado ou parcialmente insaturado ou um sistema anelar com 8 até14 membros, bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, cu-jos membros individuais dos sistemas anelares podem estarsubstituídos com um até três átomos ou grupos de átomos dasérie -CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, -S0-,-SO2-, com a condição que duas unidades da série -O-, -S-,-SO-, -SO2- não podem estar adjacentes;R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzi-la;
R4, R5 iguais ou diferentes significam (C1-C12)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi,halogênio, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-haloalquilóxi, COOR3, ni-tro, ciano, arila, heterociclo, (C3-C12)-cicloalquila, (C1-C3)-alqui-leno-arila, (Ci-C3)-alquileno-heterociclo, (C1-C3)-alquileno-cicloal-quila, sendo que arila, heterociclo ou cicloalquila podem estarsubstituídos uma ou mais vezes com, de preferência, halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, 0-(C1-C3)-alquileno-arila, triflu-ormetila, trifluormetóxi, hidróxi, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbo-nila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, CO-(C1-C6)-alquila, CO-O-(C1-C6)-alquila, NR3R3a;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisiologicamentecompatíveis, com a condição de que o composto da fórmula I em que X emposição 4, 5 e 6 significa =C(-R-)- e em posição 7 significa =N-, W é -(C=O)-, R é H e R1 e R2 formam um morfolino, é excluído; e com a condição deque os compostos da formula I em que X na posição 4 e 6 significa =C(-R-)-,e em posição 5 e 7 significa =N-, W é -(C=O)-, R é arila, heteroarila ou fenó-xi, são excluídos.
Objeto da invenção são também compostos da fórmula I, emque
R igual ou diferente significa hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)alquilóxi-(C1-C3)-alquileno, hidróxi,amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, ciano, nitro,COOR3, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquil-aminocarbonila, (C1-C6)-alquilmercapto, (CrC6)-alquilsulfinila,(C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluorsulfanila,(C3-C12)-cicloalquila, (C1-C6)-alquilcarbonila, 0-C0-NR3R3a, O-CO-(C1-C6)-alquilen0-CO-O-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR3R3a ou(C1-C6)-alquilóxi não substituído ou substituído uma ou mais ve-zes com F.São preferidos compostos da fórmula I em que
X igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N-, em que um X repre-senta =N-;
W significa -(C=O)-.
Particularmente preferidos são compostos da fórmula I, em que
X igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N- sendo que um X re-presenta =N-;
W significa -(C=O)-;
R igual ou diferente significa hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,trifluormetila, (C1-C3)-alquilóxi-(C1-C3)-alquileno, hidróxi, fenóxi,
amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, ciano, nitro,C00R3, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquil-aminocarbonila, (Ci-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, penta-fluorsulfanila, fenila, (C1-C6)-alquilcarbonila, 0-C0-NR3R3a, Ο-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alqui-leno-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-NR3R3a ou (C1-C6)-alquilóxi não substituído ou substituído uma ou mais vezes com F;
R1 é (C6-C12)-alquila, (C5-C12)-CicIoaIquiIa, Y-fenila, Y-heteroarila,biciclo, sendo que fenila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo podeestar substituído uma ou mais vezes com, de preferência, halo-gênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquil-mercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino,mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-âlquilaminocarbo-nila, (Ci-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, ni-tro, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminos-sulfonila;
Y significa -CH2-, que pode estar substituído uma vez com flúor,metila ou hidróxi;
R2 significa hidrogênio, (C5-C10)-alquila; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta, podem for-mar um sistema anelar monocíclico, saturado ou parcialmentenão saturado com 5 até 6 membros ou um sistema anelar bicícli-co saturado ou parcialmente não saturado com 9 até 10 mem-bros, cujos membros individuais dos sistemas anelares podemser substituídos com um até três átomos ou grupos de átomosdas séries -CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-, -NR5-, -C(=O)-, -O-, -S-,-SO2-, com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-,-SO2- não podem ser adjacentes;
R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzi-la;
R4, R5 iguais ou diferentes significam (C1-C10)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi,halogênio, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-haloalquilóxi, COOR3, ni-tro, ciano, arila, heterociclo, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C3)-alquileno-arila, (C1-C3)-alquileno-heteroarila, sendo que arila, he-terociclo ou cicloalquila podem estar substituídos uma ou maisvezes com, de preferência, halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, O-(C1-C3)-alquileno-arila, trifluormetila, trifluormetóxi,hidróxi, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilami-nocarbonila, CO-(C1-C6)-alquila, CO-O-(C1-C6)-alquila, NR3R3a;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisiologicamentecompatíveis.
Particularmente preferidos são também compostos da fórmula Iem que
X igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;
W significa -(C=O)-;
R igual ou diferente significa hidrogênio, halogênio, (C1-6)-alquila,
trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, COOR3, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, (C1-C6)-alquilcarbonila, O-CO-NR3R3a, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-O-(C1-C6)-alquila ou (C1-C6)-alquilóxi não substituído ou substituídouma ou mais vezes còm F;R1 significa (C6-C12)-alquila, Y-fenila, Y-heteroarila, biciclo, sendoque arila, heteroarila ou biciclo podem estar substituídos uma oumais vezes, de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquil-aminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbo-nila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila,aminossulfonila;
Y significa -CH2-;
R2 significa hidrogênio, (C5-C10)-alquila; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta, formam umsistema anelar monocíclico, saturado ou parcialmente não satu-rado com 5 até 6 membros ou um sistema anelar bicíclico satu-rado ou parcialmente não saturado com 9 até 10 membros, cujosmembros individuais dos sistemas anelares podem ser substituí-dos com um até três átomos ou grupos de átomos das séries-CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, com acondição que duas unidades das séries -O-, -S-, não podemestar adjacentes;
R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;
R4, R5 iguais ou diferentes significam (C1-C10)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi,halogênio, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-haloalquilóxi, COOR3, ni-tro, ciano, arila, heteroarila, (C3-C7)-Cicloalquila, (C1-C3)-alqui-leno-arila, (C1-C3)-alquileno-heteroarila, sendo que arila, heteroa-rila ou cicloalquila podem estar substituídos uma ou mais vezescom halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, O-(C1-C3)-alquileno-arila, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, CO-(C1-C6)-alquila, C0-0-(C1-C6)-alquila, amino;
as formas tautômeras dos compostos e seus sais fisiologicamente compatíveis.Muito particularmente preferidos são os compostos da formula Iem que
X igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;
W significa -(C=O)-;
R igual ou diferente significa hidrogênio, halogênio, (C1C6)-alquila,trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, C00R3, (C1C6)-alquilsulfo-nila, aminossulfonila, (C1C6)-alquilcarbonila ou (C1C6)-alquilóxinão substituído ou substituído uma ou várias vezes com F;R1 significa (C6-C12)-alquila, Y-fenila, sendo que fenila pode estar
substituída uma até três vezes com halogênio, (C1C6-alquila,(C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1C6)-alquiloxicarbonila, (C1C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;Y significa-CH2-;
R2 significa hidrogênio, (C5-C10)-alqúila; ou
R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os porta podem formar umsistema anelar monocíclico, saturado, com 5 até 6 membros ouum sistema anelar bicíclico saturado ou parcialmente não satu-rado com 9 até 10 membros, cujos membros individuais dos sis-temas anelares podem ser substituídos com um até três átomosou grupos de átomos das séries -CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-,-NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesdas séries -O-, -S- não podem ser adjacentes;R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (C1C6)-alquila;
R4, R5 iguais ou diferentes significam (C1-C10)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi,halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi, C00R3, ciano, arila, ci-clopropila, (C1C3)-alquileno-fenila, sendo que arila pode estarsubstituída uma ou mais vezes de preferência com halogênio,(C1C6-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, 0-(C1C3)-alquileno-fenila, tri-
fluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, mono-(C1C6)-alquilaminocar-bonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, CO-(C1-C6)-alquila, CO-0-(CrC6)-alquila, amino;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisiologicamentecompatíveis.
Muito particularmente preferidos são também os compostos dafórmula I, em que
NR1R2 representa um sistema anelar monocíclico saturado com 5 até 6membros, que na posição 4 contém um átomo ou um membrode átomo das séries -CHR4-, -CR4R5-, -NR5-, -(C=O) ou repre-senta um sistema anelar bicíclico saturado ou parcialmente nãosaturado com 9 até 10 membros, cujos membros individuais do
sistema anelar podem estar substituídos com um ou dois gruposde átomos da série -CHR4-, -(C=R4)-, =C-R4), -NR5-, -(C=O)-.Muito particularmente preferidos são também os compostos dafórmula I em que
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta formam umsistema anelar monocíclico saturado com 5 até 6 membros ouum sistema anelar bicíclico saturado ou parcialmente insaturado,com 9 até 10 membros, cujos membros individuais dos sistemasanelares podem estar substituídos com um grupo de átomos dasérie -CHR4-, -NR5.
Uma forma de execução muito particularmente preferida sãocompostos da fórmula I, em que
X igual ou diferente significa =C(-R-)- ou =N-, sendo que um X re-
presenta =N-;
R igual ou diferente significa hidrogênio, Cl;
NR1R2 representa piperidina, que na posição 4 contém o membro doátomo -CHR4; ou representa piperazina, que na posição 4 con-tém o membro do átomo -NR5;R4, R5 significam (CrC8)-alquila, fenila, -(CrC2)-alquileno-fenila, naftila,pirrolidin-2-ona, benzofuranila, sendo que fenila pode estar subs-
tituída uma, duas ou três vezes com metila, etila, t-butila, metóxi,etóxi, F, Cl, Br, OH, CF3, NH2, CO-OCH3, CO-CH3, fenila, -O-benzila.
Particularmente preferidos são também os compostos da fórmu-la I, em que
NR1R2 significa piperidina, que contém na posição 4 o membro do áto-mo -CHR4-, ou é piperazina que contém na posição 4 o membrodo átomo -NR5;
R4, R5 significam metila ou fenila que podem estar substituídas uma ouduas vezes com metila, metóxi, etóxi, F1 Cl, Br, OH, CF3, NH2,CO-OCH3, CO-CH3, fenila, -O-benzila.
Outra forma de execução muito particularmente preferida sãocompostos da fórmula I, em que
X igual ou diferente significa =C(-R-)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;
R igual ou diferente significa hidrogênio, Cl;
NR1R2 representa tetrahidroquinolina ou tetrahidroisoquinolina, que po-de estar substituída uma ou duas vezes com metóxi.Particularmente preferidos são ainda compostos da fórmula I em
que:
R2 significa hidrogênio.
Muito particularmente preferidos são também os compostos dafórmula I em que:
significa (C6-C12)-alquila, Y-fenila, sendo que fenila pode estarsubstituída uma até três vezes com, de preferência, halogênio,(CrC6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquiloxi-carbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluorme-tilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;significa -CH2-;significa hidrogênio.
Muito particularmente preferidos são, além disso, compostos dafórmula I em que
R1 significa (C6-C8)-alquila, Y-fenila, sendo que fenila pode estarsubstituída uma até três vezes com, de preferência, halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquiloxi-carbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifIuorme-tilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;
Y significa -CH2-;
R2 significa hidrogênio.
Outra forma de execução muito particularmente preferida, sãocompostos da fórmula I em que:
X igual ou diferente significa =C(-R-)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;
R igual ou diferente significa hidrogênio, Cl;
R1 significa hexila, Y-fenila, sendo que fenila pode estar substituídacom metila, de preferência na posição 2;
Y significa -CH2-;
R2 significa hidrogênio.
Muito particularmente preferidos são também os compostos dafórmula I, em que
X na posição 4, 5 e 6, igual ou diferente representa =C(-R)-, naposição 7 representa =N-.
Além disso, são muito particularmente preferidos compostos da fórmula I, em que
X eventualmente na posição 4 ou 7 representa =C(-R)- com R =hidrogênio ou =N-, na posição 5 ou 6 representa =C(-R)- com Rnão hidrogênio.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I, na forma deseus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, bem comoa diastereômeros e misturas dos mesmos.
Os radicais alquila nos substituintes R, R1, R2, R3, R3a, R4, R5podem ser tanto de cadeia reta quanto ramificada. Como exemplos mencio-nam-se metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, pentila, he-xila, octila e dodecila. Halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo, parti-cularmente flúor ou cloro.
Sob haloalquila entende-se um radical alquila substituído uma oumais vezes com halogênio.
Sob radical arila entende-se um radical fenila, naftila ou bifenila.Os radicais arila podem estar substituídos uma ou mais vezes com gruposapropriados, como por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, CO-OH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2,(C3-C10)-cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-alquila, CO-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-arila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila]2,S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila,SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(C1-C6)-alquila, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-hetero-ciclo, S02-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-hetero-ciclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2, NH-(CH2)n-arila, NH-(CH2)n-heterociclo, N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-hetero-ciclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, arila, O-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-hetero-ciclo, sendo que η pode ser =O - 6, sendo que o radical alquila ou radicalheterocíclico pode estar substituído uma ou até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH,CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquilaa, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.
Heterociclo é um sistema anelar mono- ou bicíclico com 5 até 12membros anelares em que pelo menos um átomo do sistema anelar é umheteroátomo da série Ν, O e S. Além disso, sistemas anelares em que o he-terociclo é condensando em um núcleo benzólico, também pertencem a estadefinição. Heterociclo-(C5-C7) é um sistema anelar monocíclico, heterociclo-(C8-C12) é um sistema anelar bicíclico.
Heteroarila é um subgrupo do heterociclo e é um sistema anelararomático mono- ou bicíclico com 5 até 12 membros de anel, em que pelomenos um átomo no sistema anelar é um heteroátomo da série Ν, O e S.Radicais heterocíclicos preferidos são tienila e piridila, em particular tienila."Anéis heterocíclicos" ou "radicais heterocíclicos" apropriadossão azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiofenila, ben-zoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, benzimidazalinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila,quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, croma-nila, cromenila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihi-drofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila,imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoben-zofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila(benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octahidroi-soquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadi-azolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila,fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazini-la, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila,pirazolidinil, pirazolinil, pirazolila, piridazinila, piridooxazóis, piridoimidazóis,piridotiazóis, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila,pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazoli-la, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.
Piridila representa tanto 2-, 3- e 4-piridila. Tienila representa tan-to 2- quanto 3-tienila. Furila representa tanto 2- quanto 3-furila.
Os correspondentes N-óxidos destes compostos, também estãoincluídos, portanto por exemplo, 1-óxi-2-, 3- ou 4-piridila.
Os radicais heterocíclicos, respectivamente radicais heteroaro-máticos podem estar substituídos uma ou mais vezes com grupos apropria-dos, como por exemplo, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, CO-0(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CON[(C1-C6)alquila]2, (C3-C10)-cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, CO-(CrC6)-alquila, 0-C0-(CrC6)-alquila, 0-C0-(Ci-C6)-arila,PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)alquiIa, S02N[(C1-C6)-alquila]2, S-(C1-C6-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-(C1-C6)alquiIa, S02-(CH2)n-arila,SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo,SO2-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, SO2-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo,SO2-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2, NH-(CH2)n-arila, NH-(CH2)n-heterociclo, N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, C(NH)(NH2)1 NH2, NH-(C1-C6)-alquia, N((C1-C6)-alquinila)2, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)-alquila,NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, arila, O-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-heterociclo, sendo que n pode ser =O - 6, sendo que o radical arila ou radicalheterocíclico pode estar substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH,CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquia)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.
Sob radical cicloalquila entende-se um sistema anelar contendoum ou mais anéis, que é saturado ou parcialmente insaturado (com uma ouduas ligações duplas), que é composto exclusivamente de átomos de carbo-no como, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila ouadamantila.
Os radicais cicloalquila podem estar substituídos uma ou maisvezes com grupos apropriados, como por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, OH1OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(C1-C6)alquila,CON[C1-C6)alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, O-(C1-C6)-BlquiIa, CO-(CrC6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-alquila,O-CO-(C1-C6)-arila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-alquila,SO2N[(CrC6)-alquila]2 , S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-hetero-ciclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heerociclo, SO2-(C1C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo , S02-NH(CH2)n-arila,S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(CrC6)-alquila)(CH2)n-arila, SO2-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-arila)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2,NH-(CH2)n-arila, NH-(CH2)n-heterociclo, N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, N((C130 C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1C6)-alquila)2, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-BlquiIal NH-CO-arila,NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heteroC1clo, arila, 0-(CH2)n-arila, O-(CH2)n-heteroC1clo, sendo que ? pode ser =O - 6, sendo que o radical arila ouo radical heterocíclico pode estar substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br1I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CO-NH2.
BiC1clo é um sistema anelar bicíclico parC1almente insaturadocom 8 até 14 membros anelares, que contém exclusivamente átomos decarbono como membros anelares.
Como exemplo são menC1onados: radicais tetrahidronaftila, alfa- ou beta-tetralona, indanila ou indano-1-onila. Radicais bicíclicos preferidos são tetra-hidronaftila e indanila.
Os radicais biC1clo podem estar substituídos uma ou mais vezescom grupos apropriados, como por exemplo:
F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6) alqui-la, CONH2, CONH(C1-C6)alquila, CONKC1-C6)alquila]2, (C3-C10)-C1cloalquila,(C1-C10)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, CO-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-arila, PO3H2, SO3H,SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, S02N[(C1-C6)-alquila,]2, S-(C1-C6)-alquila,S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heteroC1clo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heteroC1clo, S02-(C1-C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-hetero-C1clo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heteroC1clo, S02-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N(C1-C6)-alquila)(CH2)n-heteroC1clo, S02-N((CH2)n-arila)2,S02-N((CH2)n-(heteroC1clo)2, NH-(CH2)n-arila, NH-(CH2)n-heteroC1clo, N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-heteroC1clo, C(NH)(NH2),NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquila)2, NH-CO-(C1-C6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heteroC1clo, NH-COO-arila, NH-COO-heteroC1clo, NH-CO-NH-(C1-C6)alquiIal NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heteroC1clo, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heteroC1clo, sendo que ? pode ser30 =O - 6, sendo que o radical arila ou radical heteroC1clo pode estar substituídouma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)alquiIa, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)^IquiIa)2, SO2-CH3,COOH, C00-(C1-C6)-alquila, CONH2.
Sais farmaceuticamente compatíveis são particularmente apro-priados para usos medicinais em virtude de sua hidrossolubilidade ser maiselevada em relação a dos compostos de partida ou de base. Esses sais pre-cisam conter um ânion ou cátion farmaceuticamente compatível. Sais de a-dição de ácido dos compostos da presente invenção, apropriados, farmaceu-ticamente compatíveis, são sais de ácidos inorgânicos, como ácido clorídri-co, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítricoe ácido sulfúrico bem como ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acé-tico, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucô-nico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanossul-fônico, succínico, p-toluenossulônico e ácido tartárico.
Sais básicos apropriados, farmaceuticamente compatíveis, sãosais de amônio, sais de metais alcalinos (como sais de sódio e de potássio)e sais de metal alcalino-terrosos (como sais de magnésio e de cálcio) e saisde trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisinaou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável como, porexemplo, trifluoroacetato, pertencem igualmente ao campo da invenção co-mo produtos intermediários úteis para a preparação ou purificação de saisfarmaceuticamente compatíveis e/ou para usos não terapêuticos, por exem-plo, para uso in-vitro.
A expressão "derivado fisiologicamente funcional" aqui empre-gada designa cada derivado fisiologicamente compatível de um composto dafórmula I de acordo com a invenção, por exemplo, um éster, que na adminis-tração a um lactante, como por exemplo, um ser humano, que esteja emcondições (direta ou indiretamente) de formar um composto da fórmula I ouum metabólito ativo do mesmo.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da presente invenção, como por exemplo, descritoem H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacospodem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró-fármacos, eles próprios, podem ser ativos ou não.
Os compostos de acordo com a invenção podem existir em dife-rentes formas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfascristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da presente invençãopertencem ao âmbito da invenção e são outro aspecto da invenção.
A seguir, todas as referências a "composto(s) de acordo com afórmula I", como descrito anteriormente, referem-se a compostos da fórmulaI, bem como a seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionaiscomo aqui descrito.
Uso
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I a-presentam efeito inibidor surpreendente na Iipase sensível a hormônio, HSL,uma enzima alostérica em adipócitos, que é inibida por insulina e é respon-sável pela decomposição da gordura de células adiposas e, assim, respon-sável pela transferência de componentes de gordura na corrente sangüínea.A inibição desta enzima é equivalente, portanto, a um efeito parecido com oefeito da insulina dos compostos da invenção, que finalmente conduz a umaredução de ácidos graxos livres no sangue e glicose do sangue. Portanto,elas podem ser usadas para distúrbios do metabolismo como, por exemplo,para Diabetes Mellitus não-dependente de insulina, na síndrome diabética eem caso de lesão direta do pâncreas.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção, particu-larmente aqueles nos quais R2 é hidrogênio, podem apresentar efeito inibi-dor sobre a Iipase endotelial (EL). O substrato preferido para EL é HDL queapresenta atividade anti-aterosclerótica. Uma redução da taxa do HDL leva àprogressão da aterosclerose e suas enfermidades subseqüentes correlatascomo síndrome metabólica e doenças cardíacas coronárias. Uma inibição dataxa EL deveria, assim, conduzir à prevenção de distúrbios ateroscleróticos.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, tambémpodem apresentar efeito inibidor sobre lipase de triglicerídeos.
Verificou-se, ainda, que o efeito inibidor dos compostos de a-cordo com a invenção, de fórmula I, é seletivo em relação a outras lipases.Compostos deste tipo são particularmente apropriados para otratamento e/ou prevenção de:
1. Distúrbios do metabolismo do ácido graxo e distúrbios noaproveitamento da glicose
2. Distúrbios da seletividade da insulina de células musculares,adiposas e hepáticas (resistentes a insulina) - síndrome metabólica.
3. Diabetes mellitus, particularmente do tipo 2, incluindo a pre-venção de doenças correlatas, a ela associadas.
Aspectos particulares em relação a isto são:
- hiperglicemia
- aumento da resistência à insulina
- aumento da tolerancia à glicose,
- proteção das células-β pancreáticas
- prevenção de doenças macro- e microvasculares
4. Dislipidemias e suas conseqüências, como por exemplo,aterosclerose, doenças cardíacas coronárias, distúrbios cérebro-vasculares,etc., particularmente aquelas (mas não restritas a elas) que são caracteri-zadas por um ou mais dos seguintes fatores:
- elevadas concentrações de glicerídeos no plasma, elevadaconcentração de triglecerídeos no plasma pós-prandial
- baixa concentração de colesterol HDL
- baixas concentrações de lipoproteína ApoA
- elevadas concentrações de colesterol LDL
- partículas pequenas, densas, de colesterol-LDL
- elevadas concentrações de lipoproteína ApoB.
5. Várias outras condições que podem estar associadas àsíndrome metabólica, tais como:
- adiposidade (Adipositas), incluindo adiposidade abdominal
- Tromboses, estágios de hiper-coagulabilidade e tendência àtrombose (arterial e venal)
- hipertenssão
- insuficiência cardíaca, como por exemplo (mas não restrita aela), no estado após infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia
6. Outras doenças ou estados em que, por exemplo, estejamenvolvidas reações inflamatórias ou diferenciação de células, são:
- aterosclerose como por exemplo (mas não restrito a ela),esclerose coronária incluindo angina pectoris ou infarto do miocárdio,apoplexia
- restenose vascular ou reoclusão
- doenças crônicas, inflamatórias do intestino como por exemplo,doença de Crohn e colite ulcerativa
- pancreatite
- outros estados inflamatórios
- nefropatia
- tumores das células adiposas (adipose cell tumors)
- carcinomas das células adiposas como por exemplo,
- Iipossarcomas
- tumores sólidos e neoplasmas como por exemplo (mas nãorestrios a eles) carcinomas do trato intestinal, do fígado, do trato biliar e dopâncreas, tumores endócrinos, carcinomas do pulmão, do rim e do tratourinário, dos órgãos genitais, carcinomas da próstata, etc.
- doenças agudas e crônicas mieloproliferativas e Iinfomas
- angiogênese
- doenças neurodegenerativas
- doença de Alzheimer- esclerose múltipla
- doença de Parkinson
- dermatoses eritemato-escamosas como, por exemplo, psoríase
- acne vulgaris
- outras doenças da pele e estados dermatológicos, que sãomoduladas por PPAR
- eczemas e neurodermatite
- dermatites, como por exemplo, dermatite seborréica oufotodermia
- ceratites e ceratoses como por exemplo, ceratoses sebor-réicas, ceratoses senís, ceratoses actínicas, ceratoses fotoinduzidas ouceratoses foliculares
- quelóides e profilaxia de quelóides
- verrugas incluindo condiloma ou condiloma acuminado,infecções por papiloma viral humano(HPV) tais como, por exemplo, moluscocontagioso, Ieucoplasia
- dermatoses papulosas tais como, por exemplo, Lichen planus
- câncer de pele como por exemplo, carcinoma das célulasbasais ou melanoma ou Iinfoma cutâneo de celulas-T
- tumores localizados benignos epidermais como por exemplo,ceratoderma, naevi epidérmico,
- queimaduras causadas pelo frio
- hipertensão
- síndrome-X
- síndrome dos ovários policísticos (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lúpus erimatoso (LE) ou doenças reumáticas inflamatóriascomo, por exemplo, artrite reumatóide
- vascultite
- Caquexia
- Gota
- Isquemia/síndrome de repercussão
- Síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS)Formualacões
A quantidade de composto da presente invenção, necessáriapara obter o efeito biológico desejado, depende de uma série de fatores, porexemplo, do composto específico escolhido, do tipo de administração e doestado clínico do paciente. De modo geral a dose diária é na faixa de 0,3 até100 mg (geralmente 3 mg até 50 mg) por dia por quilograma de peso corpo-ral, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia.
Uma dose intravenosa pode situar-se na faixa de 0,3 mg até 1,0mg/kg, que de modo apropriado pode ser aplicada como infusão de 10 ngaté 100 ng por quilograma por minuto. Soluções apropriadas para infusãopara esta finalidade podem conter, de 0,1 ng até 10 mg, tipicamente de 1 ngaté 10 mg por mililitro. Doses individuais podem conter, por exemplo, de 1mg até 10 g de substância ativa. Assim, ampolas para injeção podem conter,por exemplo, de 1 mg até 100 mg, e formulações de dose individual paraadministração oral, como por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podemconter por exemplo, de 0,05 até 1000 mg, tipicamente de 0,5 até 600 mg.Para terapia dos estados acima mencionados, os compostos de acordo coma fórmula I podem ser empregados sozinhos, como composto, porém de pre-ferência são apresentados junto com um veículo sob forma de um compostofarmacêutico. O veículo naturalmente precisa ser aceitável no sentido de sercompatível com os outros ingredientes da composição e não ser prejudicial àsaúde dos pacientes. O veículo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos,e é formulado de preferência com o composto como dose única, por exem-plo, comprimidos, que contém de 0,05% até 95% em peso da substânciaativa. Outras substâncias ativas farmacêuticas podem estar igualmente pre-sentes, inclusive outros compostos da presente invenção. As composiçõesfarmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordocom métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente emmisturar os componentes com veículos e/ou excipientes farmaceuticamentecompatíveis.
Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são a -quelas apropriadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exem-plo sublingual) e parenteral (por exemplo subcutâneas, intramusculares, in-tradermais ou intravenosas) embora o modo de administração mais apropri-ado, em cada caso individual, dependa da natureza e da gravidade do esta-do a ser tratado e da natureza do composto da fórmula, usado em cada ca-so. Formulações em drágeas e formulações em drágeas de liberação retar-dada pertencem ao âmbito da invenção. Preferidas são formulações resis-tentes a ácidos e ao suco gástrico. Revestimentos resistentes ao suco gás-trico abrangem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacríli-co e metiléster do ácido metacrílico.
Preparações farmacêuticas apropriadas para administração oralpodem estar presentes em unidades separadas como, por exemplo, cápsu-las, cápsulas lisas lenticulares, tabletes para chupar ou comprimidos, que decada vez contêm uma determinada quantidade do composto de acordo coma fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão em líqui-do aquoso ou não-aquoso; ou como emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Como já mencionado, estas composições podem ser preparadas porqualquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa que consisteem juntar a substância ativa e o veículo (que pode consistir em um ou maisingredientes adicionais). De modo geral, as composições são preparadaspor mistura uniforme e homogênea da substancia ativa com um veículo lí-quido e/ou sólido finamente disperso, sendo que o produto, caso necessário,será moldado. Assim, por exemplo, um comprimido pode ser preparado porprensagem ou moldagem de um pó ou granulado da composição, eventual-mente com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos prensados,podem ser formados por prensagem em uma máquina apropriada, do com-posto em forma de livre escoamento como, por exemplo um pó ou um granu-lado, eventualmente misturados com um aglutinante, deslizante, diluenteinerte e/ou um ou mais agentes tensoativos/dispersantes. Comprimidosprensados podem ser obtidos pela prensagem do composto pulverulentoumedecido com um diluente inerte, em uma máquina apropriada.
Composições farmacêuticas que são apropriadas para adminis-tração peroral (sublingual), abrangem tabletes para chupar que contêm umcomposto de acordo com a fórmula I com um flavorizante, de modo geralsacarose e goma arábica ou adraganta, e pastilhas que contêm a composi-ção em uma base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e goma ará-bica.
Composições farmacêuticas apropriadas para administração pa-renteral contêm de preferência preparações aquosas estéreis de um com-posto da fórmula I, que são, de preferência, isotônicos com o sangue do re-cipiente pretendido. Estas preparações são administradas de preferência demodo intravenoso, embora a administração também possa ser por injeçãosubcutânea, intramuscular ou intradermal. Estas preparações podem serpreparadas, de preferência, misturando o composto com água e tornando asolução resultante estéril e isotônica com sangue. Composições injetáveisde acordo com a invenção contêm, em geral, de 0,1 até 5% em peso docomposto ativo.
Composições farmacêuticas apropriadas para administração re-tal, via de regra, estão contidas em supositórios de dose individual. Estespodem ser preparados misturando um composto da fórmula I com um oumais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau emoldando a mistura resultante.
Composições farmacêuticas apropriadas para uso tópico sobre apele são, de preferência, em forma de pomadas, cremes, loções, pastas,spray, aerossol ou óleo. Como veículos podem ser empregados vaselina,lanolina, polietilenoglicois, álcoois e combinações de duas ou mais destassubstâncias. A substância ativa está presente, em geral, em concentraçãode 0,1 até 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 até 2%.
Administração transdermal também é possível. Composiçõesfarmacêuticas apropriadas para uso transdermal podem ser em forma deadesivos individuais que são apropriados para contato firme e duradourocom a epiderme do paciente.
Tais adesivos contêm de modo apropriado o ingrediente ativoem solução aquosa, eventualmente tamponada e/ou dispersada em um ade-sivo ou dispersado em um polímero. A concentração apropriada de substân-cia ativa é de cerca de 1% até 35%, de preferência cerca de 3% até 15%.Como possibilidade especial a substância ativa pode ser liberada, por exem-plo, por eletro-transporte ou iontoforese como descrito, por exemplo, emPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
As composições da fórmula I distinguem-se por seus efeitosfavoráveis sobre distúrbios do metabolismo. Elas influenciam positivamenteo metabolismo de lipídios e açúcar, baixam particularmente o nível dos trigli-cerídeos e são apropriados para prevenção e tratamento da diabetes tipo Il earteriosclerose bem como muitas doenças conseqüentes.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da presente invenção podem ser administradossozinhos ou juntamente com uma ou mais substâncias farmacologicamenteativas. Em particular, os compostos da presente invenção podem ser admi-nistrados juntamente com substâncias ativas que possuam efeito farmacoló-gico semelhante ao deles. Por exemplo, eles podem ser administrados emcombinação com substâncias ativas que possuam efeito favorável sobre dis-túrbios do metabolismo ou distúrbios freqüentemente associados a isso. E-xemplos para tais medicamentos são:
1. medicamentos redutores da glicose no sangue, anti-diabéticos,
2. substâncias ativas para tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos para combater a aterosclerose
4. medicamentos contra obesidade
5. substâncias ativas inibidoras de inflações
6. substâncias ativas para tratamento de tumores malignos
7. substâncias ativas antitrombóticas
8. substâncias ativas para tratamento da hipertensão
9. substâncias ativas para tratamento de insuficiência cardíaca
10. substâncias ativas para tratamento e/ou prevenção de com-plicações provocadas e/ou associadas a diabetes
11. substâncias ativas para tratamento de doenças neurodege-nerativas
12. substâncias ativas para tratamento de doenças do sistemanervoso central
13. substâncias ativas para tratamento de dependência de dro-gas, nicotina e álcool
14. analgésicos.Elas podem ser combinadas com os compostos de fórmula I dapresente invenção, particularmente para aperfeiçoamento dos efeitos sinér-gicos. A administração da combinação de substâncias ativas aos pacientespode ser feita ou separadamente ou em forma de produtos combinados, nosquais estão presentes várias substâncias ativas em uma só preparação far-macêutica.
Como outras substâncias ativas para os preparados combinadossão particularmente apropriados: todos os anti-diabéticos que estão relacio-nados na "Rote Liste 2006" (Lista Vermelha 2006) capítulo 1; todos os pro-dutos de emagrecimento/reguladores do apetite mencionados na "Rote Liste2006", capítulo 1; todos os redutores de lipídio mencionados na "Rote Liste2006", capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto de fórmulaI da presente invenção, particularmente para aperfeiçoamento do efeito si-nérgico, A administração da combinação de substâncias ativas pode ocorrerou por administração em separado das substâncias ativas ou em forma depreparados combinados em que várias substâncias ativas estão presentesem uma preparação farmacêutica. A maioria das substâncias ativas relacio-nadas a seguir, estão publicadas em USP Dictionary of USAN e InternationalDrug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos abrangem insulina e derivados de insulina, comopor exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles des-critos em WO 2005005477 (Novo Nordisk), insulina de efeito rápido (vide US6.221.633), insulina inalável como por exemplo Exubera® ou insulina oral,como por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology),derivados de GLP-1 tais como, por exemplo, exenatidas, Iiraglutidas ou a-quelas descritas em WO 98/08871 ou WO 2005027978 de Novo NordiskA/S, em WO 01/04156 de Zealand ou em WO 00/34331 de Beaufour-1psen,acetato de pranlintidas (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), bem como subs-tâncias ativas orais hipoglicêmicas.
As substâncias ativas abrangem de preferência sulfoniluréias,biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinodionas, inibidoresda glicosidase, inibidores da glicogeno-fosforilase, antagonistas de glucago-na, ativadores da glucoquinase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, modu-Iadores do transportador de glicose-4 (GLUT4), inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato-amidotransferase (GFAT), agonistas GLP-1, abridor de ca-nal de potássio, como o descrito, por exemplo, em WO 97/26265 e WO99/03861 de Novo Nordisk A/S, inibidores de dipeptidiípeptidase-IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas hepáticas envolvidasna estimulação da gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores dos re-ceptores de glicose, dos transportadores de glicose e da reabsorção de gli-cose, inibidores de 11B-HSD1, inibidores da proteína-tirosin-fosfatase-1B(PTP1B), moduladores do transportador da glicose sódio-dependente 1 ou 2(SGLT1, SGLT2), compostos que alteram o metabolismo de lipídios tais co-mo substâncias ativas antihiperlipidêmicas e substâncias ativas antilipidêmi-cas compostos que diminuem a ingestão de alimentos, compostos que au-mentam a termogênese, moduladores PPAR e RXR e substâncias ativasque agem sobre o canal ATP-dependente de potássio das células beta.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor de redutase HMGCoA,como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatinaou L-659699.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor da absorção de colesterol,como por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 ("sitosta-nol/campesterol ascorbyl phosphate"; Forbes Medi-Tech, WO 2005042692),MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005021497) ou com compostos como descri-tos em WO 2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO2005062824 (Merck & Co.) ou WO 2005061451 e WO 2005061452 (Astra-Zeneca AB).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um agonista PPAR gama, como porexemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011(rivoglitazona).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com m agonista PPAR alfa como, por e-xemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um agonista misto PPAR alfa/gama,como por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030 ou como descrito em WO 00/64888, WO 00/64876, WO03020269, WO 2004075891, WO 2004076402, WO 2004075815, WO2004076447, WO 2004076428, WO 2004076401, WO 2004076426, WO2004076427, WO 2006018118, WO 2006018115 e WO 2006018116 ou emJ.P. Berger et al., "TRENDS in Pharmacological Sciences" 28(5), 244-251,2005.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um agonista PPAR delta como, porexemplo, GW-501516 ou como descrito em WO 2005097762, WO2005097786, W02005097763, WO 2006029699.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com metaglidases ou com MBX-2044 ououtros agonistas/antagonistas parciais PPAR gamma.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um fibrato como, por exemplo, fenofi-brato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor MTP como, por exemplo,implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aquele como descrito em WO2005085226.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor CETP como, por exemplo,torcetrapib ou JTT-705.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor de reabsorção de ácidogálico (vide por exemplo US 6.245.744, US 6.221.897 ou WO 00/61568),como por exemplo HMR 1741 ou aqueles descritos em DE 10 2005033099.1 e DE 10 2005 033100.9.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um adsorvedor de ácido gálico como,por exemplo, colestiramina ou colesevelamo.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um indutor de receptor-LDL (vide US6.342.512), como por exemplo HMR1171, HMR1586 ou aqueles descritosem WO 2005097738.
Em uma forma de execução o composto da fórmula I é adminis-trado em combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega; etilésteres al-tamente concentrados do ácido eicosapentaenóico e do ácido docosahexae-nóico).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor ACAT como, por exemplo,avasimiba.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação comum antioxidante, como por exemploOPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com uma vitamina, como por exemplo ví-tamin B6 ou vitamina B12.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um modulador de lipopoteina-lipase,como por exemplo, ibrolipima (NO-1886).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor ATP- citrato-liase como,por exemplo SB-204990.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase,como por exemplo, BMS-188494 ou como descrito em WO 2005077907.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(a) co-mo, por exemplo, gemcabeno (CI-1027).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um agonista receptor HM74A comopor exemplo ácido nicotínico.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor de lipase, como por exem-plo orlistato ou cetilistato (ATL-962).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com insulina.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com uma sulfonil-uréia como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com uma biguanida como por exemplo met-formina.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com umameglitinida como, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com uma tiazolidjndiona como por exemplotroglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazone ou compostos descritosna patente WO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, em particular5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor de α-glucosidase, comopor exemplo miglitol ou acarbose.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com uma substância ativa que age sobre ocanal ATP-dependente de potássio das células-beta, como por exemplo tol-butamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com mais de um dos compostos menciona-dos acima, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformi-na, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e umasulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovasta-tina, etc.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor de glicogeno fosforilase,como por exemplo PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos em WO2003084922, WO 2004007455, WO 2005073229-31 ou WO 2005067932.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagonacomo por exemplo A-770077, NNC-25-2504 ou como descrito em WO2004100875 ou WO 2005065680.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com ativadores da glucoquinase, como porexemplo R0-4389620, LY-2121260 (WO 2004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles descritos por Prosidion em WO 2004072031, WO2004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, por Roche em WO00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707,WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173,WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 ou WO04052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO 03055482, WO04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132, porMerck/Banyu em WO 03080585, WO 03097824, WO 04081001, WO05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly em WO 04063194, ou por AstraZeneca em WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor da gluconeogênese, comopor exemplo FR-225654.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase), como por exemplo CS-917.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com moduladores do transportador de gli-cose-4 (GLUT4), como por exemplo KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato-amidotransferase (GFAT), como descrita por exemplo em WO2004101528.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase-IV(DPP-IV), como por exemplo vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como são descritas emWO 2003074500, WO 2003106456, WO 200450658, WO 2005058901,WO 2005012312, WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821,PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide-dehidrogenase 1 (11B-HSD1), como por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos por exemplo em WO 200190090-94, WO 200343999,WO 2004112782, WO 200344000, WO 200344009, WO 2004112779,WO 2004113310, WO 2004103980, WO 2004112784, WO 2003065983,WO 2003104207, WO 2003104208, WO 2004106294, WO 2004011410,WO 2004033427, WÕ 2004041264, WO 2004037251, WO 2004056744,WO 2004065351, WO 2004089367, WO 2004089380, WO 2004089470-71,WO 2004089896, WO 2005016877 ou WO 2005097759.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores da proteína tirosina-fosfatase-1B (PTP1B), como descritos por exemplo em WO 200119830-31,WO 200117516, WO 2004506446, WO 2005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 ou DE 102004 060542.4.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com moduladores do transportador de gli-cose sódio-dependente 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), como por exemplo KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como descritos, por exemplo, emWO 2004007517, WO 200452903, WO 200452902, WO 2005121161,WO 2005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin.Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores da Iipase (HSL) hormono-sensitiva, como por exemplo, descrito em WO 01/17981, WO 01/66531, WO2004035550, WO 2005073199 ou WO 03/051842.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores da acetil-CoA carboxilase(ACC) como por exemplo aqueles descritos em W0 199946262,WO 200372197, WO 2003072197 ou WO 2005044814.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenol-piruvato-carboxiquinase (PEPCK), como descrito, por exemplo, em WO 2004074288.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor da glicogeno sintase qui-nase-3 beta (GSK-3 beta), como descrito, por exemplo, em US2005222220,WO 2004046117, WO 2005085230, WO 2005111018, WO 2003078403,WO 2004022544, WO 2003106410, WO 2005058908, US2005038023,WO 2005009997, US2005026984, WO 2005000836, WO 2004106343,EP1460075, WO 2004014910, WO 2003076442, WO 2005087727 ouWO 2004046117.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com um inibidor da proteína quinase C beta(PKC beta), como por exemplo, ruboxistaurina.Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com antagonistas de receptores de endote-lina-A1 como por exemplo Avosentan (SSP-301).
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores da Ί-kappaB quinase" (ini-bidores IKK), como descritos por exemplo em WO 2001000610,WO 2001030774, WO 2004022553 ou WO 2005097129.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorti-cóide, como descritos por exemplo em WO 2005090336.
Em outra forma de execução da invenção o composto da fórmu-la I é administrado em combinação com moduladores CART (vide "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Rese-arch (2001), 33(9), 554-558); antagonistas NPY como, por exemplo, cloridra-to de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]ciclohexilmetil}amida de ácidonaftalino-1 -sulfônico (CGP 71683A);
peptida YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogo como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humano via Cys34), CJC-1643 (derivado do PYY3-36 que, in vivo conjuga com soro de albumina hu-mana) ou aqueles descritos em WO 2005080424; antagonistas do receptor 1canabinóide como por exemplo Rimonabant, SR147778 ou aqueles comodescritos por exemplo em EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949,WO 2005080345, WO 2005080328, WO 2005080343, WO 2005075450,WO 2005080357, WO 200170700, WO 2003026647-48, WO 200302776,WO 2003040107, WO 2003007887, WO 2003027069, US6.509.367,WO 200132663, WO 2003086288, WO 2003087037, WO 2004048317,WO 2004058145, WO 2003084930, WO 2003084943, WO 2004058744,WO 2004013120, WO 2004029204, WO 2004035566, WO 2004058249,WO 2004058255, WO 2004058727, WO 2004069838, US20040214837,US20040214855, US20040214856, WO 2004096209, WO 2004096763,WO 2004096794, WO 2005000809, WO 2004099157, US20040266845,WO 2004110453, WO 2004108728, WO 2004000817, WO 2005000820,US20050009870, WO 200500974, WO 2004111033-34, WO 200411038-39,WO 2005016286, WO 2005007111, WO 2005007628, US20050054679,WO 2005027837, WO 2005028456, WO 2005063761-62, WO 2005061509ou WO 2005077897; agonístas MC4 (por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftal-in-2-carboxílico; (WO01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764,CHIR-785, PT-1.41 ou aqueles como descrito em WO 2005060985,WO 2005009950, WO 2004087159, WO 2004078717, WO 2004078716,WO 2004024720, US20050124652, WO 2005051391, WO 2004112793,WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636,US20050130988, US20040167201, WO 2004005324, WO 2004037797,WO 2005042516, WO 2005040109, WO 2005030797, US20040224901,WO 200501921, WO 200509184, WO 2005000339, EP1460069,WO 2005047253, WO 2005047251, EP1538159, WO 2004072076,WO 2004072077 ou WO 2006024390; antagonistas receptores de orexina(por exemplo, cloridrato de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-uréia (SB-334867-A) ou aqueles descritos, por exemplo, em WO 200196302,WO 200185693, WO 2004085403 ou WO 2005075458); agonistas recep-tores de histamina H3 (por exemplo sal do ácido oxálico 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propano-1 -ona (WO00/63208) ou aqueles descritos em WO 200064884, WO 2005082893); an-tagonistas CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-feníl)-9H-1,3,9-triaza-fluoreno-4-il]-dipropilamina (WO 00/66585)); antagonistas-BP CRF (por ex-emplo urocortina); agonistas de urocortina; agonistas β3 (como por exemplocloridrato 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-ilóxi)etilamino]-etanol (WO 01/83451)); agonistas MSH (hormônio estimula-dor de melanocita); receptor de antagonistas MCH (hormônio concentradorde melamina) (como por exemplo NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos como descritos emWO 2003/15769, WO 2005085200, WO 2005019240, WO 2004011438,WO 2004012648, WO 2003015769, WO 2004072025, WO 2005070898,WO 2005070925, WO 2006018280, WO 2006018279, WO 2004039780,WO 2003033476, WO 2002006245, WO 2002002744, WO 2003004027 ouFR2868780); agonistas CCK-A (como por exemplo, sal do ácido trifluor acé-tico do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetóxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180); inibidores de retomada de serotonina (por ex-emplo dexfenofluraminas); compostos mistos serotônicos e noradrenérgicos(pó exemplo, WO 00/71549); agonistas de receptor 5-HT, por exemplo, saldo ácido oxálico 1-(3-etilbenzofuran-7-il)-piperazina (WO 01/09111); ago-nistas do receptor 5-HT2C (como por exemplo APD-356, BVT-933 ou aque-les como descritos em WO 200077010, WO 20077001-02, WO 2005019180,WO 2003064423, WO 200242304 ou WO 2005082859); antagonistas doreceptor 5-HT6 como por exemplo descritos em WO 2005058858; agonistasreceptores de bombesina (agonistas BRS-3); antagonistas do receptor degalanina; hormônios do crescimento (por exemplo hormônio humano de cre-scimento ou AOD-9604); compostos Iiberadores de hormônio humano (butiléster terciário do ácido (6-benzilóxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)); antagonistas de re-ceptores secretagogos de hormônio do crescimento (antagonistas de gre-lina) como por exemplo descritos em A-778193 ou aqueles como descritosem WO 2005030734; agonistas TRH (vide por exemplo EP 0 462 884); mo-duladores de proteínas-2 ou 3 não copuláveis; agonistas de Ieptina (vide, porexemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina;Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); agonistas DA (bro-mocriptina ou doprexina); inibidores de lipase/amilase (como são descritas,por exemplo, em WO 00/40569); inibidores das diacilglicerol O-aciltransfe-rases (DGATs) como, por exemplo, descritas em US2004/0224997,WO 2004094618, WO 200058491, WO 2005044250, WO 2005072740,JP2005206492 ou WO 2005013907; inibidores da sintase do ácido graxo(FAS) como descrito, por exemplo, em WO 2004005277; oxintomodulina;oleoil-estrona ou agonistas do receptor de hormônio das glândulas tireóides("thyroid hormone receptor agonists") como descrito, por exemplo, em KB-2115 ou aqueles, como descritos em WO 20058279, WO 200172692,WO 200194293, WO 2003084915, WO 2004018421 ou WO 2005092316.
Em uma forma de execução da invenção, o outro ingredienteativo é leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of Iep-tin", Salvador, Javier; Gõmez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opi-nion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma forma de execução da invenção, a outra substância ati-va é dexanfetamina ou anfetamina.
Em uma forma de execução da invenção, a outra substância ati-va é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Em mais outra forma de execução da invenção, a outra substân-cia ativa é sibutramina.
Em uma forma de execução da invenção, outra substância ativaé mazindol ou fentermina.
Em uma forma de execução da invenção, o composto da fórmulaI em combinação com substâncias de lastro, de preferência substâncias delastro não solúveis (vide por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al.,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCESIN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produto conten-do Carob da firma Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH,Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Meno). A combinação contendo Ca-romax® pode ser usada em uma composição ou por administação isoladade compostos da fórmula I e Caromax<§>. Caromax®, neste contexto, tam-bém pode ser administrado na forma de alimento, como por exemplo, emprodutos de padaria ou barras de cereais.
Em uma forma de execução da invenção, o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores PDE (fosfodiesterase), comopor exemplo, descritos em WO 2003/077949 ou WO 2005012485.
Em uma forma de execução da invenção, o composto da fórmulaI é administrado em combinação com agonistas NAR-1 (receptor de ácidonicotínico) como, por exemplo, descrito em WO 2004094429.
Em uma forma de execução da invenção, o composto da fórmulaI é administrado em combinação com agonistas CB2 (receptor canabinóide)como, por exemplo, descritos em US2005/143448.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com agonistas com histamina-1, como sãodescritos, por exemplo, em WO 2005101979.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com bupropiona, como descrito emWO 2006017504.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com antagonistas opióides como descritos,por exemplo, em WO 2005107806 ou WO 2004094429.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores neutros de endopeptidase,como descritos por exemplo em WO 200202513, WO 2002/06492,WO 2002040008, WO 2002040022 ou WO 2002047670.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com inibidores NPY (neuropeptídeo Y) co-mo descrito, por exemplo, em WO 2002047670.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com permuta de inibidores de só-dio/hidrogênio, como descrito, por exemplo, em WO 2003092694.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorti-cóide, como descritos, por exemplo, em WO 2005090336.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com agonistas receptores de nicotina, co-mo descritos, por exemplo, em WO 2004094429.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com NRIs (inibidores de recaptação de no-repinefrina) como descritos, por exemplo, em WO 2002053140.Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato), comopor exemplo segelina ou como por exemplo descrito em WO 2002053140.
Em uma forma de execução da invenção o composto da fórmulaI é administrado em combinação com substâncias ativas antitrombóticascomo, por exemplo, clopidrogel.
Entende-se, que toda combinação apropriada dos compostos dapresente invenção com uma ou mais das composições mencionadas e op-cionalmente uma ou mais outras substâncias farmaceuticamente ativas, sejaconsiderada como abrangida pelos direitos de proteção da presente invenção.
Algumas das fórmulas para o desenvolvimento do código acimamencionado, são relacionadas a seguir.
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção, da fórmula(I), foi avaliada nos sistemas de testes de enzimas:Teste de inibicão de HSLPreparação dos HSL purificados:
Células adiposas isoladas de ratos foram obtidas de tecidos adi-posos do epidídimo de ratos machos não tratados (Wistar, 220-250g) pelotratamento de colagenase de acordo com processos conhecidos (por exem-plo S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al.,J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251,1976, 813-819). Células adiposas de 10 ratos foram lavadas três vezes porflotação, de cada vez com 50 tampões de homogeneização (25 mM detris/HCI, pH 7,4, 0,25 M sacarose, 1 mM ETDA, 1 mM DTT, 10 pg/ml Ieupep-tina, 10 pg/ml antipaina, 20 pg/ml pepstatina) e finalmente retomadas em 10ml de tampões de homogeneização. As células adiposas são homogeneiza-das em um homogeneizador teflon-em-vidro (Braun-MeIsungen) com 10 gol-pes a 1500 rpm e 15°C. O homogeneizado é centrifugado (tubinhos SorvallSM24, 5000 rpm, 10 min, 4°C). O subnadante entre a camada adiposa supe-rior e o pélete é retirado e a centrifugação é repetida. O subnadante resul-tante é retirado e novamente centrifugado (tubinhos Sorvall SM24,20 000 rpm, 45 min, 4°C). O subnadante é retirado e misturado com 1 g deheparina-sefarose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5x com 25 mMtris/HCI, pH 7,4, 150 mM NaCI). Após incubação durante 60 minutos a 4°C(agitar em intervalos de 15 minutos) a preparação é centrifugada (tubinhosSorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4°C). O pH do nadante é levado a pH 5,2por adição de ácido glacial acético e incubado durante 30 minutos a 4°C. Osprecipitados são coletados por centrifugação (Sorvall SS34, 12 000 rpm,10 min, 4°C) e suspensos em 2,5 ml 20 de mM tris/HCI, pH 7,0, 1 mM EDTA,65 mM NaCI, 13% de sacarose, 1 mM de DTT, 10 pg/ml de Ieupepti-na/pepstatina/antipaina. A suspensão é dializada durante a noite a 4°C con-tra 25 mM tris/HCI, pH 7,4, 50% de glicerina, 1 mM DTT, 10 pg/ml de Ieupep-tina, pepstatina, antipaina e então colocado em uma coluna de hidroxiapatita(0,1 g por 1 ml de suspensão, equilibrada com 10 mM de fosfato de potássio,pH 7,0, 30% de glicerina, 1 mM de DTT). A coluna é lavada com quatro vo-lumes de tampões de equilíbrio com taxa de fluxo de 20 até 30 ml/h. A HSLé eluída com um volume de tampão de equilíbrio que contém 0,5 M de fosfa-to de potássio 0,5 M, depois dialisado (vide acima) e concentrado 5 até 10vezes por ultrafiltração (filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4°C. O HSL parcial-mente purificado pode ser armazenado durante 4 até 6 semanas, a -70°C.
Análise da atividade HSL
Para a preparação do substrato são misturados 25-50 μCί de[3H]trioleoilglicerina (em tolueno), 6,8 pmols de trioleoilglicina não marcada e0,6 mg de fosfolipidios (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), secados comN2 e então retomados em 2 ml de 0,1 M KPi (pH 7,0) por meio de tratamento10 com ultra-som (Branson 250, microponta, ajuste 1-2, 2 χ 1 minuto no interva-lo de 1 min). Após adição de 1 ml de KPi e renovado tratamento de ultra-som(4 χ 30 seg. sobre gelo com intervalos de 30 seg.), é adicionado 1 ml de 20%BSA (em KPi) (concentração final de trioleoilglicerina 1,7 mM). Para a rea-ção, 100 μL de solução de substrato são pipetados para 100 μΙ de soluçãoHSL (HSL preparado como acima, diluído em 20 mM KPi, pH 7,0, 1 mM ED-TA, 1 mM DTT, 0,02% BSA, 20 μg/ml pepstatina, 10 μg/ml leupeptina) e in-cubado durante 30 minutos a 37°C. Após adição de 3,25 ml de meta-nol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de 1,05 ml de 0,1 M K2CO3, 0,1 M de áci-do bórico (pH 10,5) é vigorosamente agitado e, finalmente, centrifugado(800 χ g, 20 min). Após a separação das fases, um equivalente da fase su-perior (1 ml) é retirado da fase superior e a radioatividade é determinada pormedição da cintilação líquida. Substâncias são analisadas, de modo geral,em quatro misturas independentes. A inibição da atividade enzimática doHSL por uma substância de teste é determinada pela comparação com uma25 reação de controle não inibida. O cálculo do valor IC50 é feito por uma curvade inibição com pelo menos 10 concentrações da substância de teste. Paraa análise dos dados, é utilizado um pacote de software GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT.
Teste de inibição das EL:
EL é liberada como proteína secretora de linhas de células re-combinantes (CHO, HEK293) em elevada concentração em meios de culturade células (meios condicionados). Ela é empregada como solução enzimáti-ca, após concentração.
Para caracterizar a atividade enzimática da Iipase endotelial e oefeito de inibidores, é empregado o substrato fosfolipase-específico 1,2-bis(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina, (produzido por Molecular Probes). Por hidrólise da liga-ção éster A1 deste fosfolipídeo pela enzima, o corante de fluorescência Bo-dipy é liberado, o qual, após a separação por cromatografia de camada finasobre uma placa HPTLC (sílica-gel 60, Merck) ou diretamente no recipientereacional, pode ser detectado pela mensuração da fluorescência. Para pre-paração da solução de substrato, 100 pg de 1,2-bis(4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabrica-do por Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) e 7,9 mg de DOP -colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) são misturados com 393 μΙ declorofórmio e finalmente 157 μΙ são transferidos para um recipiente reacionalfresco. Após evaporação do solvente, a mistura de lipídios é dissolvida duasvezes por sonificação em 4 ml de 200 mM TRIS-HCI, 150 mM de cloreto desódio, pH = 7,4. A seguir, a reação enzimática ocorreu a 37°C, no decorrerde 60 minutos. Para isto, são incubados 45 μΙ da solução de substrato com 1μl de inibidor de concentração correspondente (dissolvido em DMSO, comocontrole é empregado solução DMSO pura) e 5 μl de solução enzimática(meio condicionado). A seguir, 3 μl da preparação de teste são aplicadossobre uma placa HPTLC (sílica-gel 60, Merck) e o corante fluorescente libe-rado é separado para identificação, com um solvente (dietiléter: benzina depetróleo: ácido acético [78:22:1]). Após a evaporação do solvente, a placa élida com um scanner-fluorescente. Como medida para a atividade enzimáticadeve ser observada uma liberação progressiva do corante fluorescente nareação não-inibida.
Dependendo da concentração de inibidor empregada, resultauma redução da atividade enzimática, a concentração de inibidor, na qual éobservada uma atividade enzimática de 50% da velocidade máxima denomi-nada IC50.
Neste teste as composições dos exemplos mostraram os seguin-tes valores IC50:
<table>table see original document page 45</column></row><table>Processo de preparação
A preparação dos compostos de acordo com a invenção, defórmula I, é feito por métodos em si conhecidos, por exemplo, pela acilaçãode triazolopiridinas Il substituídas ou não substituídas com cloretos de car-bamoíla Ill (método A), ou em duas etapas pela reação de triazolopiridinas Ilcom fosgênio ou equivalentes como triclorometiléster do ácido clorocarboxí-lico, ditriclorometiléster do ácido carboxílico ou 4-nitrofeniléste do ácido-cloro-fórmico e reação posterior do derivado do ácido triazolopiridin-carbo-xílico obtido com aminas IV (método B). Para compostos nos quais R1 é hi-drogênio, as triazolopiridinas Il também podem ser reagidas com os corres-pondentes isocianatos V RI-N=C=O.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma vez que nestas reações, via de regra, são liberados ácidospara acelerar é recomendável adicionar bases como piridina, trietilamina,lixívia de soda cáustica ou carbonatos alcalinos. As reações podem ser efe-tuadas em amplas faixas de temperatura. Via de regra, mostrou ser vantajo-so trabalhar a O0C até o ponto de ebulição do solvente empregado. Comosolvente são apropriados, por exemplo, cloreto de metileno, THF, DMF, tolu-eno, éster acético, n-heptano, dioxano, dietiléter ou piridina. Quando se tra-balha sob condições anidras, também mostraram-se satisfatórias: bases for-tes como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou terc-butilato de potássio emsolventes apróticos como THF ou DMF. Os derivados de triazolopiridina em-pregados como composições de partida Il são obteníveis no comércio oupodem ser preparados de acordo com processos conhecidos da literatura(por exemplo, I.Torrini, G. P. Zecchini, F. Agrosi e Μ. P. Paradisi, J. Het.Chem. (1986) 23, 1459-1463; W. V. Bebenburg, G. Steinmetz, K. Thiele,Chem. Zeit.(1979) 103, 387-399).
Os exemplos descritos a seguir servem para esclarecer melhor ainvenção, sem no entanto, restringi-la.Exemplos
Procedimentos gerais, método A
A uma solução de fosgênio (20% de tolueno, 550 μΙ) é adiciona-da, por gotejamento, uma solução de uma amina secundária (0,5 mmol) emTHF (3 ml) e piridina (0,5 ml) a 25°C, e agitado durante 1 hora a 25°C. A se-guir, a mistura reacional é concentrada no vácuo até secura, o resíduo é re-tomado em THF (5 ml) e adicionado a uma solução de 1 H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridina (60 mg, 0,5 mmol) em piridina (5 ml). A mistura é agitada durante16 h a 25°C e a seguir concentrada no vácuo até secura.
O produto é obtido como mistura dos regioisômeros os quaispodem ser separados por processos conhecidos, particularmente métodoscromatográficos.
Cloreto de 4-metil-piperidin-1 -carbonila
9 g (90,75 mmols) de 4-metil-piperidina e 13,9 ml (100 mmols)de trietilamina foram adicionados a -30°C a 54,9 ml (100 mmols) de fosgênioem tolueno (20 por cento) e 100 ml de THF e agitados durante 2,5 horas e aseguir a mistura reacional foi deixada aquecer até temperatura ambiente. Amistura reacional foi concentrada e o resíduo misturado com cloreto de meti-leno, separado por filtração e concentrado. O produto bruto (12,7g) foi reagi-do sem nova purificação.Exemplo 5 (método A):
(6-cloro-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1-il)-(4-metil-piperidin-1 -il)-metanona6-cloro-1H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridina (200 mg, 1,29 mmol) e clo-reto de 4-metil-piperidin-1-carbonila (418 mg, 2,56 mmols) foram dissolvidosem 10 ml de piridina. Foi então adicionado trietilamina (180 μΙ, 3,88 mmols) eagitado durante 4 h sob temperatura ambiente e deixado descansar durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo misturado com águae etiléster do ácido acético. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa no-vamente extraída e as fases orgânicas unificadas lavadas com água e con-centradas. O produto bruto foi purificado com HPLC preparatório (PR18,acetonitrila/água 0,1% TFA). Rendimento: 106 mg (29%) de (6-cloro-[1,2,3] triazol[4,5-b]piridin-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona, M+H+: 280,2.
Exemplos 3 e 66:
(5-cloro-f 1,2,3]triazolf4,5-b1piridin-1 -ilM3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona e
(5-cloro-fl .2.31triazolf4.5-b1piridin-3-il)-(3.4-dihidro-1H-isoauinolin-2-il)- metanona
5-cloro-3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridina (500 mg, 3,23 mmols) ecloreto de 3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonila (950 mg, 4,85 mmols) fo-ram dissolvidos em 25 ml de piridina. Foi então adicionado trietilamina(675 μl, 4,85 mmols), agitado durante 9 horas sob temperatura ambiente e deixado descansar durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e oresíduo misturado com água e etiléster de ácido acético. A fase orgânica foiseparada, a fase aquosa novamente extraída e as fases orgânicas unifica-das foram lavadas com água e concentradas. O produto bruto foi purificadocom HPLC preparatório (PR18, acetonitrila/água 0,1% TFA). Rendimento: 183 mg de (5-cloro-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1-il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona, M+H+: 314,03 e 23 mg de (5-cloro-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona,M+H+: 314,03.
Exemplos 1 e 61:
(5-cloro-[1,2,3]triazol[4.5-b]piridin-1-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona e (5- cloro-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona5-cloro-3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridina (100 mg,0,65 mmol) foramdissolvidos em 10 ml de THF. Foi então adicionado trietilamina (135 μl, 0,97mmol) e cloreto de 4-metil-piperidin-1-carbonila (146 mg, 0,9 mmol), agitadodurante 4 horas sob temperatura ambiente e deixado descansar durante anoite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo misturado com água eetiléster do ácido acético. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa no-vãmente extraída e as fases orgânicas lavadas com água e concentradas. Oproduto bruto foi purificado com HPLC preparatório (PR18, acetonitrila/água0,1% TFA). Rendimento: 25 mg (14%) de (5-cloro-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona, M+H+: 280,04 e 41 mg (23%) de (5-cloro-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1 -il)-(4-metil-piperidin-1 -il)-metanona, M+H+:280,04.
Exemplos 57 e 59:
(4-metil-piperidin-1 -il)-f 1,2.31triazoir4.5-clpiridin-1 -ila-metanona e(4-metil-piperidin-1-il)-f1.2.31triazolf4.5-clpiridin-3-ila-metanona
3H-[1,2,3]triazlo[4,5-c]piridina (50 mg, 0,41 mmol) foram dissol-vidos em 10 ml de piridina. A seguir foram adicionados trietilamina (135 μΙ,0,97 mmol) e cloreto de 4-metil-piperidin-1-carbonila (101 mg, 0,62 mmol) eagitado durante 5 h a 120°C e deixado descansar durante a noite. A misturareacional foi concentrada e o resíduo misturado com água e etiléster do áci-do acético. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa novamente extraídae as fases orgânicas unificadas lavadas com água e concentradas. O produ-to bruto foi purificado com HPLC preparatório (PR18, acetonitrila/água 0,1%TFA). Rendimento: 13 mg (13%) de (4-metil-piperidin-1-il)-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridin-1-ila-metanona, M+H+:246,15 e 34 mg (33%) de (4-metil-piperidin-1-il)-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridin-3-ila-metanona M+H+: 246,15.
Os exemplos que seguem foram preparados de modo análogo:(A identidade dos compostos foi testada por espectrometria de massa)<formula>formula see original document page 50</formula><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><formula>formula see original document page 54</formula><table>table see original document page 55</column></row><table><formula>formula see original document page 56</formula><table>table see original document page 57</column></row><table>

Claims (27)

1. Composto da fórmula geral I<formula>formula see original document page 58</formula>iguais ou diferentes significam =C(-R)- ou =N-, sendo que pelomenos um e no máximo dois X significam =N-;significa -(C=O)-, -(S=O)-, -(SO2)-;iguais ou diferentes, significam hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-alquilóxi-(C1-C3)-alquiieno,hidróxi, fenóxi, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquil-amino, ciano, nitro, C00R3, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila,di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alquilmercapto, (C1-C6)-alquilsulfinila, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluor-sulfanila, arila, heteroarila, (C3-C12)-CiCloaIquiIa, (C1-C6)-alquil-carbonila, O-CO-N R3R3a, 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0(C1-C6)-alquila, 0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR3R3a ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ousubstituído uma ou mais vezes com F;significa (C5-C16)-alquila, (C5-C12)-cicloalquila, Y-arila, Y-heteroarila, Y-(C5-Ci2)-cicloalquila, biciclo, sendo que arila, hete-roarila, cicloalquila ou biciclo podem estar substituídos uma oumais vezes com, de preferência halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilamino-carbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicar-bonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, trifIuor-metilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;Y significa (C1-C3)-alquileno, que pode estar substituído uma oumais vezes com halogênio, (C1C2)-alquila ou hidróxi;R2 significa hidrogênio, (C4-C12)-alquila; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta, podem for-mar um sistema anelar com 4 até 7 membros, monocíclico, satu-rado ou parcialmente insaturado ou um sistema anelar com 8 até-14 membros, bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, cu-jos membros individuais dos sistemas anelares podem estarsubstituídos com um até três átomos ou grupos de átomos dasérie -CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-,-SO2-, com a condição que duas unidades da série -O-, -S-,-SO-, -SO2- não podem estar adjacentes;R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzi-la;R4, R5 iguais ou diferentes significam (C1-C12)-alquila, (C1C6)-alquilóxi,halogênio, (C1-C3)-haloalquila, (C1C3)-haloalquilóxi, COOR3, ni-tro, ciano, arila, heterociclo, (C3-C12)-cicloalquila, (C1C3)-alquile-noarila, (C1C3)-alquileno-heterociclo, (CrC3)-alquileno-cicloal-quila, sendo que arila, heterociclo ou cicloalquila podem estarsubstituídos uma ou mais vezes com halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquilóxi, 0-(C1C3)-alquileno-arila, trifluormetila, trifluor-metóxi, hidróxi, mono-(C1C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-Ce)-alquilaminocarbonila, CO-(C1C6)-alquila, C0-0-(C1C6)-alquila,NR3R3a;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisiologicamentecompatíveis,com a condição de que o composto da fórmula I em que X emposição 4, 5 e 6 significa =C(-R-)- e em posição 7 significa =N-, W é -(C=O)-,R é H e R1 e R2 formam um morfolino, é exluído; ecom a condição de que os compostos em que X na posição 4 e-6 significa =C(-R-)-, e em posição 5 e 7 significa =N-, W é -(C=O)-, R é arila,heteroarila ou fenóxi, são excluídos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de queX igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N-, sendo que um X sig-nifica =N-;W significa -(C=O)-.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de queX igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;W Significa-(C=O)-;R igual ou diferente significa hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,trifluormetila, (C1-C3)-alquilóxi-(C1-C3)-alquileno, hidróxi, fenóxi,amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, ciano, nitro,C00R3, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquil-aminocarbonila, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, penta-fluorsulfanila, fenila, (C1-C6)-alquilcarbonila, 0-C0-NR3R3a, O-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alqui-leno-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-alquilen0-CO-NR3R3a ou (C1-C6)-alquilóxi não substituído ou substituído uma ou mais vezes com F;R1 é (C6-C12)-alquila, (C5-C12)-CicIoaIquiIa, Y-fenila, Y-heteroarila,biciclo, sendo que fenila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo podeestar substituído uma ou mais vezes com, halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi( hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino,(C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquil-aminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquilo-xicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, nitro, trifluormetila, tri-fluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;Y significa -CH2-, que pode estar substituído uma vez com flúor,metila ou hidróxi;R2 significa hidrogênio, (C5-C10)-alquila; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta, podem for-mar um sistema anelar monocíclico, saturado ou parcialmentenão saturado com 5 até 6 membros ou um sistema anelar bicícli-co saturado ou parcialmente não saturado com 9 até 10 mem-bros, cujos membros individuais dos sistemas anelares podemser substituídos com um até três átomos ou grupos de átomosdas séries -CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-,-SO2-, com a condição que duas unidades das séries -O-, -S-,-SO2- não podem ser adjacentes;R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzi-Ia;R4, R5 iguais ou diferentes significam (CrCio)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, ha-logênio, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-haloalquilóxi, C00R3, nitro,ciano, arila, heterociclo, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C3)-alquileno-arila, (C1-C3)-alquileno-heteroarila, sendo que arila, heterocicloou cicloalquila podem estar substituídos uma ou mais vezes comhalogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, 0-(C1-C3)-alquileno-arila, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, mono-(C1-C6)-alquil-aminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, CO-(C1-C6)-alquila, C0-0-(C1-C6)-alquila, NR3R3a;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisiologicamentecompatíveis.
4. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 ou-3, caracterizado pelo de queX igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;W significa -(C=O)-;R igual ou diferente significa hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, C00R3, mono-(C1-C6)-alquil-aminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alquil-sulfonila, aminossulfonila, pentafluorsulfanila, (C1-C6)-alquilcar-bonila, 0-C0-NR3R3a, 0-C0-(C-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila ou (C1-C6)-alquilóxi não substituído ou substituído uma oumais vezes com F;R1 significa (C6-C12)-alquila, Y-fenila, Y-heteroarila, biciclo, sendoque arila, heteroarila ou biciclo podem estar substituídos uma oumais vezes, de preferência com halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1- C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquil-aminocarbonila, (C1-C6)-alquiloxÍcarbonila, (C1-C6)-alquilcar-bonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila,aminossulfonila;Y significa-CH2-;R2 significa hidrogênio, (C5-C10)-alquila; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta, formam umsistema anelar monocíclico, saturado ou parcialmente não satu-rado com 5 até 6 membros ou um sistema anelar bicíclico satu- rado ou parcialmente não saturado com 9 até 10 membros, cujosmembros individuais dos sistemas anelares podem ser substituí-dos com um até três átomos ou grupos de átomos das séries-CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, com acondição que duas unidades das séries -O-, -S-, não podem estar adjacentes;R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzi-la;R4, R5 iguais ou diferentes significam (C1-C10)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi,halogênio, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-haloalquilóxi, COOR3, ni- tro, ciano, arila, heteroarila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C3)-alqui-leno-arila, (C1-C3)-alquileno-heteroarila, sendo que arila, heteroa-rila ou cicloalquila podem estar substituídos uma ou mais vezescom halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, O-(C1-C3)-alquileno-arila, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, mono-(C1-C6)- alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, CO-(C1-C6)-alquila, C0-0-(C1-C6)-alquila, amino;as formas tautômeras dos compostos e seus sais fisiologicamente compatí-veis.
5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até-4, caracterizado pelo fato de queX igual ou diferente significa =C(-R)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;W significa -(C=O)-;R igual ou diferente significa hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,trifluormetila, hidróxi, amino, ciano, C00R3, (C1-C6)-alquilsulfo-nila, aminossulfonila, (C1-C6)-alquilcarbonila ou (CrC6)-alquilóxinão substituído ou substituído uma ou várias vezes com F;R1 significa (C6-C12)-alquila, Y-fenila, sendo que fenila pode estarsubstituída uma até três vezes com halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C6-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;Y significa -CH2-;R2 significa hidrogênio, (C5-Ci0)-alquila; ouR1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio que os porta podem formar umsistema anelar monocíclico, saturado, com 5 até 6 membros ouum sistema anelar bicíclico saturado ou parcialmente não satu-rado com 9 até 10 membros, cujos membros individuais dos sis-temas anelares podem ser substituídos com um até três átomosou grupos de átomos das séries -CHR4-, -CR4R5-, =(C-R4)-, -NR5-, -C(=0)-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesdas séries -O-, -S- não podem ser adjacentes;R3, R3a iguais ou diferentes significam hidrogênio, (C1-C6)-alquila;R4, R5 iguais ou diferentes significam (C1-C10)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi,halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi, C00R3, ciano, arila, ci-clopropila, (C1-C3)-alquileno-fenila, sendo que arila pode estarsubstituída uma ou mais vezes de preferência com halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilóxi, 0-(C1-C3)-alquileno-fenila, tri-fluormetila, trifluormetóxi, hidróxi, mono-(C1-C6)-alquilaminocar-bonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, CO-(C1-C6)-alquila, CO-O-(C1-C6)-alquila, amino;as formas tautômeras dos compostos bem como seus sais fisiologicamentecompatíveis.
6. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 5, caracterizado pelo fato de queNR1R2 representa um sistema anelar monocíclico saturado com 5 até 6membros, que na posição 4 contém um átomo ou um membrode átomo das séries -CHR4-, -CR4R5-, -NR5-, -(C=O) ou repre-senta um sistema anelar bicíclico saturado ou parcialmente nãosaturado com 9 até 10 membros, cujos membros individuais dosistema anelar podem estar substituídos com um ou dois gruposde átomos da série -CHR4-, -(C=R4)-, =C-R4), -NR5-, -(C=O)-.
7. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 6, caracterizado pelo fato de queR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os porta formam umsistema anelar monocíclico saturado com 5 até 6 membros ouum sistema anelar bicíclico saturado ou parcialmente insaturado,com 9 até 10 membros, cujos membros individuais dos sistemasanelares podem estar substituídos com um grupo de átomos dasérie -CHR4-, -NR5.
8. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até 7, caracterizado pelo fato de queX igual ou diferente significa =C(-R-)- ou =N-, sendo que um X re- presenta =N-;R igual ou diferente significa hidrogênio, Cl;NR1R2 representa piperidina, que na posição 4 contém o membro doátomo -CHR4; ou representa piperazina, que na posição 4 con-tém o membro do átomo -NR5;R4,R5 significam (C1-C8)-alquila, fenila, -(C1-C2)-alquileno-fenila, naftila,pirrolidin-2-ona, benzofuranila, sendo que fenila pode estar subs-tituída uma, duas ou três vezes com metila, etila, t-butila, metóxi,etóxi, F, Cl, Br, OH1 CF3, NH2, CO-OCH3, CO-CH3, fenila, -0-benzila.
9. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 até-8, caracterizado pelo fato de queNR1R2 significa piperidina, que contém na posição 4 o membro do áto-mo -CHR4-, ou é piperazina que contém na posição 4 o membrodo átomo -NR5;R4, R5 significam metila ou fenila que podem estar substituídas uma ouduas vezes com metila, metóxi, etóxi, F, Cl, Br, OH1 CF3, NH2,CO-OCH3, CO-CH3, fenila,-O-benzila.
10. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1até 5, caracterizado pelo fato de queX igual ou diferente significa =C(-R-)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;R igual ou diferente significa hidrogênio, Cl;NR1R2 representa tetrahidroquinolina ou tetrahidroisoquinolina, que po-de estar substituída uma ou duas vezes com metóxi.
11. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1até 5, caracterizado pelo fato de queR2 é hidrogênio.
12. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1até 5, caracterizado pelo fato de queR1 significa (C6-Ci2)-alquila, Y-fenila, sendo que fenila pode estarsubstituída uma até três vezes com halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluormetila, trifluormetilóxi, (CrCe)-alquilsulfonila, aminossulfonila;Y significa -CH2-;R2 significa hidrogênio.
13. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1até 5, caracterizado pelo fato de queX igual ou diferente significa =C(-R-)- ou =N-, sendo que um X re-presenta =N-;R igual ou diferente significa hidrogênio, Cl;R1 significa hexila, Y-fenila, sendo que fenila pode estar substituída com metila, de preferência na posição 2;Y significa -CH2-;R2 significa hidrogênio.
14. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1até 13, caracterizado pelo fato de queX na posição 4, 5 e 6, igual ou diferente representa =C(-R)-, na posição 7 representa =N-.
15. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1até 13, caracterizado pelo fato de queX eventualmente na posição 4 ou 7 representa =C(-R)- com R = hidrogênio ou =N-, na posição 5 ou 6 representa =C(-R)- com R não hidrogênio.
16. Medicamento contendo um ou mais dos compostos da fór-mula I como definido nas reivindicações 1 até 15.
17. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, para a preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios do metabolismo do ácido graxo e distúrbios noaproveitamento da glicose.
18. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, para preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios, em que a resistência à insulina é importante.
19. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, para preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de diabetes mellitus e das doenças correlatas.
20. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, para preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de dislipidemias e suas conseqüências.
21. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, para preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de estados associados à síndrome metabólica.
22. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, para preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de estados ligados à taxa-HDL reduzida.
23. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, para preparação de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção doenças ateroscleróticas.
24. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 até 15, em combinação com pelo menos uma outra substância ati-va para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevençãode distúrbios, nas quais a resistência à insulina é importante.
25. Processo para a preparação de um medicamento contendoum ou mais compostos da fórmula I como definido nas reivindicações 1 até-15, caracterizado pelo fato destes serem misturados com um veículo farma-ceuticamente apropriado, e esta mistura ser preparada em uma forma ade-quada para administração.
26. Processo para a preparação de compostos da fórmula geralI como definido nas reivindicações 1 até 15, caracterizado pelo fato de quederivados de triazolopiidina da fórmula Ila) são acilados com cloretos de carbamoíla da fórmula Ill oub) são reagidos em duas etapas, primeiro com fosgênio ou equi-valentes como triclorometiléster do ácido clorocarboxílico, triclorometilésterdo ácido carboxílico ou 4-nitrofeniléster do ácido clorofórmico e, em uma se-gunda etapa, com aminas da fórmula IV,em que os substituintes têm o significado dado acima, e os regi-oisômeros são eventualmente separados por métodos conhecidos.<formula>formula see original document page 68</formula>
27. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral Icom R2 hidrogênio como definido nas reivindicações 1 até 5 e 11 até 13,caracterizado pelo fato de que os derivados de triazolopiridina da fórmula Ilsão reagidos com isocianatos da fórmula V: O=C=N-RI e eventualmente osregioisômeros são separados por métodos conhecidos.<formula>formula see original document page 68</formula>
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