BRPI0617715A2 - comprimidos dispersìveis compreendendo deferasirox - Google Patents

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BRPI0617715A2
BRPI0617715A2 BRPI0617715-8A BRPI0617715A BRPI0617715A2 BR PI0617715 A2 BRPI0617715 A2 BR PI0617715A2 BR PI0617715 A BRPI0617715 A BR PI0617715A BR PI0617715 A2 BRPI0617715 A2 BR PI0617715A2
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dispersible tablet
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Florian Battung
Jean-Pierre Cassiere
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMPRIMIDOS DISPERSIVEIS COMPREENDENDO DEFERASIROX<D>A presente invenção refere-se a um comprimido dispersível que compreende (a) Composto 1 da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste presente em uma quantidade de 42% a 65% por peso baseado no peso total do comprimido e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção para "COMPRIMI-DOS DISPERSÍVEIS COMPREENDENDO DEFERASIROX".
A presente invenção refere-se a comprimidos dispersíveis, porexemplo, comprimidos dispersíveis farmacêuticos, que compreendem ácidobenzóico 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazol-1-il] ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, e é referido daqui por diante como Composto I.
O composto I é um agente quelante de ferro oralmente ativo queé indicado no tratamento da sobrecarga de ferro em anemias dependentesde transfusão, em particular, talassemia maior, talassemia intermediária eem doença da célula falciforme para reduzir a morbidez e mortalidade rela-cionada com ferro. O composto I também pode ser usado no tratamento dehemocromatose.
A talassemia clínica (maior e intermediária) se trata de distúrbioshereditários caracterizados por produção defeituosa de hemoglobina, queresulta em produção reduzida e destruição aumentada de hemácias.
A doença da célula falciforme é causada por uma mutação nogene da hemoglobina-Beta que resulta na produção de hemoglobina S.Normal e as hemácias morrem após 120 dias e as células falciformes (he-mácias com hemoglobina S) são destruídas mais rapidamente (10 a 20 dias)causando anemia. Esta anemia é o que concede à doença seu nome co-mumente conhecido - anemia falciforme.
A hemocromatose, a forma mais comum de doença por sobre-carga de ferro, é um distúrbio herdado que faz com que o corpo absorva earmazene muito ferro. O ferro adicional se acumula nos órgãos e os danifica.Sem tratamento, a doença pode fazer com que estes órgãos parem de fun-cionar.
Os pacientes com doença da célula falciforme ou talassemia,que recebem números significativos de transfusão sangüínea e pacientescom hemocromatose requerem terapia para remover o ferro do corpo, cha-mada de terapia de quelação.
O composto I possui a seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 3</formula>
O Composto I na forma de ácido livre, sais deste e suas formascristalinas são descritos na Publicação de Patente Internacional WO97/49395, que está incorporada por meio deste a título de referência.
Tipicamente, as dosagens diárias prescritas do Composto I parao tratamento de talassemia são altas, por exemplo, 5 a 40 mg/kg do peso docorpo/dia em adultos ou crianças. Em crianças, a dosagem é, de preferên-cia, 5 a 30 mg/kg do peso do corpo/dia. Dependendo da idade, da condiçãoindividual, do modo de administração, e do estado clínico em questão, a do-sagem diária eficaz, por exemplo, 350 a 2800 mg do Composto I, é adminis- trada em pacientes de 70 kg de peso de corpo. Devido à alta dosagem diá-ria, o paciente pode precisar tomar 6 comprimidos ou mais por dia. Destamaneira, há a necessidade de uma forma de dosagem oral que permita queo paciente tome um número reduzido de comprimidos, que seja convenientede se administrar em pacientes e que proporcione uma quantidade de dosa-gem diária farmacologicamente ativa do Composto I.
O Composto I não possui boas propriedades de compressão. Éum problema preparar comprimidos dispersíveis com alta carga de fármacoquando o fármaco não possui propriedades de compressão apropriadas. Ospresentes inventores descobriram surpreendentemente agora que o Com- posto I pode ser formulado na forma de um comprimido dispersível que pos-sui uma carga de fármaco de cerca de 1000 mg do Composto I e que é con-veniente de se administrar e estável.
Por "comprimido dispersível" entende-se um comprimido que sedispersa em fase aquosa, por exemplo, em água, antes da administração.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona um com-primido dispersível com alta carga de fármaco que compreende o CompostoI como ingrediente ativo, sendo que o ingrediente ativo está presente emuma quantidade de cerca de 42% a 65%, por exemplo, pelo menos de cercade 45, 47, 50, 52 ou 55 % a cerca de 65%, de preferência, mais que 45%por peso baseado no peso total do comprimido dispersível. Em particular, aquantidade de Composto I pode variar de 42% a 65%, por exemplo, 45% a60%, por exemplo, 45% a 60%, por exemplo, 45% a 55%, por exemplo, 47%a 53%, por exemplo, 50%, por peso baseado no peso total do comprimidodispersível.
A presente invenção pertence a um comprimido dispersível quecompreende uma quantidade farmacologicamente eficaz de ferro-quelantedo Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste presente emuma quantidade de 42% a 65% por peso baseado no peso total do compri-mido.
Em um aspecto da invenção proporciona-se um comprimido dis-persível que compreende o Composto I ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste presente em uma quantidade de cerca de 42% a 65% por pesobaseado no peso total do comprimido.
O Composto I pode estar na forma de ácido livre ou em forma desais farmaceuticamente aceitáveis deste, de preferência, na forma de ácidolivre. A porção ativa corresponde ao Composto I na forma de ácido livre.Dentro do contexto desta descrição, a referência ao Composto I é compre-endida por incluir o Composto I em sua forma de ácido livre ou um sal far-maceuticamente aceitável deste ou qualquer forma de cristal deste inclusivehidratos ou solvatos, se não indicado de outro modo e quando apropriado econveniente.
A presente invenção também proporciona um comprimido dis-persível que compreende:
(a) Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e
(b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável ade-quado para a preparação de comprimidos dispersíveis onde a quantidade do
Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, calculada como aporcentagem do teor em peso da porção ativa baseado no peso total docomprimido dispersível, é de cerca de 42% a 65%, por exemplo, pelo menoscerca de 45, 47, 50 ou 52 %, de preferência, mais que 47% por peso basea-do no peso total do comprimido dispersível. Em particular, a quantidade doComposto I como ingrediente ativo pode variar de 42% a 65%, por exemplo,de cerca de 45% a 55%, ou de cerca de 47% a 53% por peso baseado nopeso total do comprimido dispersível.
Em uma modalidade preferida da invenção, a presente invençãoproporciona um comprimido dispersível onde o Composto I está na forma deácido livre.
Em um aspecto mais preferido da invenção, o Composto I naforma de ácido livre está em uma forma cristalina.
Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis pode es-tar presente nos comprimidos dispersíveis, por exemplo, aqueles convencio-nalmente usados, por exemplo, (1.1) pelo menos uma carga, por exemplo,,lactose, etilcelulose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifi-cada, por exemplo, Prosolv® SMCC®(R), (1.2) pelo menos um desintegra-dos por exemplo, polivinilpirrolidinona reticulada, por exemplo, Crospovido-ne®, (1.3) pelo menos um aglutinante, por exemplo, polivinilpiridona, hidro-xipropilmetil celulose, (1.4) pelo menos um tensoativo, por exemplo, Iaurilsul-fato de sódio, (1.5) pelo menos um glidante, por exemplo, dióxido de silíciocoloidal, e (1.6) pelo menos um lubrificante, por exemplo, estearato de mag-nésio.
Faz-se referência à literatura extensiva sobre o indivíduo paraestes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e procedimentosmencionados aqui, vide em particular Handbook of Pharmaceutical Excipi-ents, Third Edition, editado por Arthur H. Kibbe, American PharmaceuticalAssociation, Washington, USA e Pharmaceutical Press, London; e Lexikonder Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik e angrenzende Gebiete editado porH.P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf e edições anteriores que30 estão incorporadas aqui a título de referência.
As cargas (1.1) de acordo com a invenção são lactose, especi-almente monidrato de lactose, de preferência, monoidrato de lactose(200mesh) e Iactose seca por aspersão, celulose microcristalina, especial-mente PH 102, PH 101 ou celulose microcristalina silicificada, por exemplo,como conhecido e comercialmente disponível sob a marca registrada Pro-solvTM SMCC®90.
Os desintegradores adequados (1.2) de acordo com a invençãoincluem, porém não se limitam a amido de milho, CMC-Ca, CMC-Na, celulo-se microcristalina, PVP reticulada, por exemplo, como conhecida e comerci-almente disponível sob os nomes comerciais Crospovidone®, Polyplasdo-ne®, comercialmente disponíveis junto a ISP company, ou Kollidon® XL1ácido algínico, alginato de sódio e goma guar. De preferência, PVP reticula-da, por exemplo, Crospovidone® é usada.
Os aglutinantes (1.3) incluem, porém não se limitam a amidos,por exemplo, batata, trigo ou amido de milho, celulose microcristalina, porexemplo, produtos tais como Avicel®; hidroxipropil celulose, hidroxietil celu-lose, hidroxipropilmetil celulose, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose-Tipo 2910 USP, hipromelose, e polivinilpirrolidona, por exemplo, Povidone®K30 de BASF. De preferência, polivinilpirrolidona é usada, mais preferivel-mente PVP K.30.
Os tensoativos apropriados (1.4) de acordo com a invenção po-dem ser usados: Iaurilsulfato de sódio, sais de amônio quaternário, polisor-batos, ésteres de sorbitano e/ou poloxâmero. De preferência, o tensoativo éIaurilsulfato de sódio.
Como glidantes (1.5), um ou mais dos seguintes podem ser usa-dos: sílica; sílica coloidal, por exemplo, sílica coloidal anidra, por exemplo,Aerosil® 200, trissilicato de magnésio , celulose em pó, amido e talco. Depreferência, o dióxido de silício coloidal é usado.
Como lubrificantes (1.6) um ou mais dos seguintes podem serusados estearato de Mg, Al ou Ca, PEG 4000 - 8000, talco, benzoato de só-dio, ácido graxo mono glicerila, por exemplo, que possui um peso molecularde 200 a 800 Dáltons, por exemplo, monoestearato de glicerila, por exemplo,comercialmente disponível junto a Danisco, UK1 dibeenato de glicerila, porexemplo, CompritolAT0888®, por exemplo, comercialmente disponível juntoa Gattefossé France), éster palmito-esteárico de glicerila, por exemplo, Pre-cirol®, por exemplo, comercialmente disponível junto a Gattefosse France,polioxietileno glicol, por exemplo, PEG, por exemplo, comercialmente dispo-nível junto a BASF, óleo de caroço de algodão hidrogenado (Lubitrab, Ed-ward Mendell Co Inc), óleo de rícino (Cutina HR, Henkel). De preferência,estearato de magnésio é usado.
Um ou mais destes excipientes farmaceuticamente aceitáveispodem ser selecionados e usados com relação às propriedades particularesdesejadas do comprimido dispersível por experimentação rotineira.
De acordo com a presente invenção, a quantidade de cargas(1.1) pode variar dentro de uma faixa de cerca de 30 a 50%, em particular 32a 48%, por exemplo, 35 a 45% por peso baseado no peso total do compri-mido dispersível.
A quantidade de desintegrador (1.2) pode variar dentro de uma15 faixa de 2 a 8%, por exemplo, 4 a 6%, por exemplo, 5% por peso baseadono peso total do comprimido dispersível.
A quantidade de aglutinante (1.3) pode variar de 1 a 10 %, depreferência de 1,5 a 5% por peso baseado no peso total do comprimido dis-persível.
A quantidade de tensoativo (1.4) pode variar de 0,01 a 3%, depreferência, de 0,05 a 1,5% por peso baseado no peso total do comprimidodispersível.
A quantidade de glidante (1.5) pode variar dentro de faixas de0,1 a 5%, em particular 0,1 a 2,5%, por exemplo, 0,1 a 0,5%, por peso base-ado no peso total do comprimido dispersível.
A quantidade de lubrificante (1.6) pode variar de cerca de 0,45 a0,85%, por exemplo, 0,5 a 0,8%, em particular 0,5 a 0,7% por peso baseadono peso total do comprimido dispersível.
Será avaliado que qualquer dado excipiente pode cumprir maisde uma função, por exemplo, como carga, desintegrador, aglutinante, glidan-te, e/ou lubrificante.
A invenção também pertence a um comprimido dispersível ondeo lubrificante é estearato de magnésio.
Em um aspecto preferido da invenção, o comprimido dispersívelcompreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: uma oumais cargas em uma quantidade total de cerca de 30% a 50% por peso ba-seado no peso total do comprimido dispersível, um ou mais aglutinantes emuma quantidade total de cerca de 1,5% a 5% por peso baseado no peso to-tal do comprimido dispersível, um ou mais desintegradores em uma quanti-dade total de cerca de 2% a 8% por peso baseado no peso total do compri-mido dispersível, um ou mais tensoativos em uma quantidade total de cerca de 0,01% a 1,5% por peso baseado no peso total do comprimido dispersível,um ou mais glidantes em uma quantidade total de cerca de 0,1% a 5% porpeso baseado no peso total do comprimido dispersível, e um ou mais lubrifi-cantes em uma quantidade total de cerca de 0,45% a 0,85% por peso base-ado no peso total do comprimido dispersível.
Em um aspecto preferido da invenção, o comprimido dispersívelcompreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: uma oumais cargas em uma quantidade total de cerca de 35% a 45% por peso ba-seado no peso total do comprimido dispersível, um ou mais aglutinantes emuma quantidade total de cerca de 1,5% a 5% por peso baseado no peso to-tal do comprimido dispersível, um ou mais desintegradores em uma quanti-dade total de cerca de 2% a 8% por peso baseado no peso total do compri-mido dispersível, um ou mais tensoativos em uma quantidade total de cercade 0,01 % a 1,5% por peso baseado no peso total do comprimido dispersível,um ou mais glidantes em uma quantidade total de cerca de 0,1% a 2,5% porpeso baseado no peso total do comprimido dispersível, e/ou um ou mais lu-brificantes em uma quantidade total de 0,45% a 0,85% por peso baseado nopeso total do comprimido dispersível.
As quantidades absolutas de cada excipiente farmaceuticamenteaceitável e as quantidades relativas a outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são similarmente dependentes das propriedades desejadas docomprimido dispersível e também podem ser selecionadas por experimenta-ção rotineira.Os presentes inventores encontraram dificuldades na produçãode comprimidos dispersíveis que compreendem o Composto I possivelmentedevido à baixa densidade do ingrediente ativo, às suas características ele-trostáticas que podem resultar em uma fluidez insatisfatória e à sua tendên-cia à adesão.
De acordo com a presente invenção, foi verificado agora de mo-do inesperado que as formas de dosagem sólidas orais farmaceuticamenteaceitáveis na forma de comprimidos dispersíveis convenientes para adminis-tração em pacientes e dispersíveis em 5 minutos ou menos, de preferência,3 minutos ou menos, podem ser obtidas através da preparação de compri-midos por meio de métodos de compressão. Mais especificamente, os com-primidos dispersíveis da invenção podem ser preparados por granulação, depreferência, granulação úmida, seguida por métodos de compressão, e pro-cesso de lubrificação convencional ou, alternativamente, sob lubrificação porpulverização.
Os presentes inventores encontraram dificuldades na produçãode comprimidos dispersíveis que compreendem o Composto I em uma quan-tidade de 1000 mg utilizando o método descrito em WO 2004/035026, poisresulta em um comprimido de mais de 3000 mg apresentando as seguintesdesvantagens. Estes são friáveis de se manipular, embalar e transportarsem danificar o comprimido. Os inventores descobriram agora de forma sur-preendente que é possível granular o Composto I sem adicionar excipientesem vez do aglutinante e do tensoativo, por exemplo, presente na solução degranulação, resultando no granulado somente composto de Composto I, umou mais aglutinantes, por exemplo, PVP K30 e um ou mais tensoativos, porexemplo, Iauril sulfate de sódio. Este método permite aumentar a carga defármaco do granulado e fabricar um comprimido dispersível, com um pesototal de 2000 mg ± 5% que compreende o Composto I em uma quantidadede 1000 mg ±-5%.
Em geral, a granulação úmida pode ser usada para aperfeiçoar afluidez e tendência à adesão, entretanto, o processo de granulação úmidanão é preferido quando a composição farmacêutica for um comprimido dis-persível. A granulação úmida aumenta a aderência das partículas de ingre-diente ativo e aumenta o tempo de desintegração do comprimido final quenão está de acordo com a adaptação ao paciente ou a Farmacopéia Euro-péia requer um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos para umcomprimido dispersível.
Os comprimidos dispersíveis da invenção possuem um tempo dedesintegração, por exemplo, em meio aquoso, por exemplo, em água, de 5minutos ou abaixo de 5 minutos. Os comprimidos dispersíveis da invençãosão, apesar da alta carga de fármaco, dispersíveis, por exemplo, em meioaquoso, por exemplo, em água, em menos de 5 minutos, de preferência,menos de 3 minutos, e, portanto, convenientes de se administrar, por exem-plo, em pacientes. Isto resulta em uma melhor adaptação ao paciente.
Em outra modalidade, esta invenção proporciona um comprimidodispersível que compreende mais de 800 mg do Composto I como ingredien-te ativo, por exemplo, de 900 mg a cerca de 1100 mg, por exemplo, 1000mg. Mais preferivelmente, os comprimidos dispersíveis de acordo com a in-venção são comprimidos dispersíveis que contêm 1000 mg do Composto Icomo ingrediente ativo.
Conseqüentemente, a presente invenção proporciona comprimi-dos dispersíveis, por exemplo, comprimidos dispersíveis, que contêm umaquantidade de Composto I, igual a 1000 mg do Composto I em forma de áci-do livre. Mais preferivelmente, o Composto I na em forma de ácido livre usa-do para o comprimido dispersível de acordo com a invenção é a forma cris-talina, especialmente a forma cristalina cuja preparação está descrita no e-xemplo 5 de WO 97/49395, que está incorporado aqui a título de referência.
De acordo com a invenção, o processo para a preparação doscomprimidos dispersíveis consiste em granular uma fase interna, misturar(juntamente) esta com um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitá-veis) e comprimir a mistura obtida, opcionalmente sob condições de Iubrifi-cação por pulverização.
A fase interna compreende o Composto I. A fase interna é gra-nulada com o líquido de granulação. O líquido de granulação pode ser umasolução aquosa, por exemplo, que compreende um ou mais tensoativos e/ouum ou mais aglutinantes, por exemplo, uma solução aquosa de Iaurilsulfatode sódio e PVP K.30. O Composto I é misturado com uma solução umectan-te que compreende um ou mais tensoativos, água e um ou mais aglutinan-tes. O aglutinante preferido é PVP K.30. A mistura é processada para granu-lação, por exemplo, utilizando um granulador úmido de alto cisalhamentopara formar os granuiados úmidos. Os granulados úmidos podem ser entãosecos, por exemplo, utilizando um secador de leito fluido, e calibrados, porexemplo, utilizando um granulador oscilante.
A fase externa consiste em um ou mais excipiente(s) farmaceuti-camente aceitável(is) e é misturada com a fase interna utilizando, por exem-plo, um misturador de queda livre. De preferência, uma ou mais cargas e umou mais glidantes são adicionados e/ou um ou mais desintegradores e/ouum ou mais lubrificantes. De preferência, a celulose microcristalina, e/ou Iac-tose, por exemplo, monoidrato de lactose, Iactose seca por aspersão, sãoadicionadas como cargas, mais preferivelmente, as cargas são celulose mi-crocristalina e lactose, por exemplo, lactose seca por aspersão. De prefe-rência, a quantidade de uma ou mais cargas na fase externa está variandode cerca de 5 a 50% por peso baseado no peso total do comprimido disper-sível, mais preferivelmente, de cerca de 10 a 45%. Ainda mais preferivel-mente, a celulose microcristalina é adicionada na faixa de 5 a 20% por pesobaseado no peso total do comprimido dispersível. A lactose, por exemplo,lactose seca por aspersão, é adicionada na faixa de 15 a 35% por peso ba-seado no peso total do comprimido dispersível. O desintegrador é, de prefe-rência, Crospovidone XL. A quantidade de desintegrador presente na faseinterna está variando, de preferência, de 2 a 8%, de preferência, 4 a 6%, porexemplo, cerca de 5% por peso baseado no peso total do comprimido dis-persível. A fase externa de acordo com a invenção também pode conter umou mais glidantes, mais preferivelmente, dióxido de silício coloidal. Em umamodalidade, a quantidade de glidante na fase externa está variando de cer-ca de 0,1 a 5%, de preferência, de cerca de 0,1 a 2,5%, mais preferivelmen-te, de cerca de 0,1 a 1%, por exemplo, 0,5%, por peso baseado no peso to-tal do comprimido. A fase externa de acordo com a invenção também podeconter um ou mais lubrificantes em uma quantidade de cerca de 0,45 a0,85%, de preferência, 0,5 a 0,8%, por exemplo, 0,5 a 0,7%, por exemplo,0,5% por peso baseado no peso total do comprimido.
Opcionalmente, de acordo com a presente invenção, um ou maislubrificantes, além de serem incorporados dentro da mistura da fase internae externa, podem ser depositados nas perfurações da máquina de formaçãode comprimido antes da compressão. De acordo com a invenção, um oumais lubrificantes podem ser pulverizados sobre as superfícies de contatocom o material das ferramentas de prensagem, por exemplo, perfuraçõese/ou matrizes, da máquina de formação de comprimido antes da compres-são. De preferência, um ou mais lubrificantes são pulverizados sobre as su-perfícies de contato com o material das ferramentas de prensagem, por e-xemplo, perfurações e/ou matrizes, da máquina de formação de comprimidoantes da compressão.
Em uma modalidade da invenção, o processo para a preparaçãode um comprimido dispersível compreende
(a) granular a úmido uma fase interna que compreende
(i) o Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
(b) formar uma fase externa que compreende
(ii) adicionar os excipientes farmaceuticamente aceitáveis àfase interna obtida em (i) e misturar;
(c) Iubrificar a mistura obtida na etapa (ii)
(iii) adicionar um ou mais lubrificantes à mistura obtida em (ii) emisturar;
(d) formar o comprimido dispersível ao
(iv) comprimir a mistura obtida na etapa (iii), opcionalmente sobcondição de lubrificação por pulverização.
Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona umprocesso que compreende:
(i) o Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
(ii) adicionar uma solução que compreende um ou mais tensoati-vo (s) e um ou mais aglutinante(s), submeter a mistura à molha-gem/amassamento, por exemplo, em um misturador de alto cisalhamento,granulação a úmido utilizando, por exemplo, uma hélice rotativa, secagem,por exemplo, em um secador de leito fluidizado, então calibragem em umgranulador oscilante, e;
(iii) adicionar os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, porexemplo, excipientes peneirados, tais como, uma ou mais cargas, por e-xemplo, celulose microcristalina ou lactose, por exemplo, Iactose seca poraspersão, e um ou mais desintegradores, por exemplo, CrospovidoneXL, eum ou mais glidantes, por exemplo, dióxido de silício coloidal, e misturar, porexemplo, em um misturador de queda livre;
(iv) adicionar um ou mais lubrificantes, por exemplo, estearatode magnésio, e misturar, por exemplo, em um misturador de queda livre;
(v) dispor a mistura obtida na etapa (iii) em comprimidos porcompressão, por exemplo, em uma prensa de comprimidos convencional, depreferência, uma máquina rotativa, e
(vi) opcionalmente, pulverizar o lubrificante sobre as superfíciesde contato com os materiais das ferramentas de prensagem.
Os procedimentos que podem ser usados podem ser convencio-nais ou conhecidos na técnica ou baseados em tais procedimentos, por e-xemplo, aqueles descritos em L. Lachman et al. Theory and Practice of In-dustrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Techno-logie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4thEd. (Springer Verlag, 1971) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13thEd., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
Por "fase interna" entende-se a fase granulada (etapas (i) e (ii))que inclui o ingrediente ativo Composto I e opcionalmente um ou mais exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis.
Por "fase externa" entende-se um ou mais excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis adicionados à fase interna (granulados).
Por "peso total do comprimido dispersível" entende-se o peso deum comprimido que consiste na fase interna e na fase externa.A estabilidade física e química pode ser testada de maneira con-vencional, por exemplo, os comprimidos dispersíveis podem ser testadosatravés da medida de dissolução, friabilidade, tempo de desintegração, en-saio para produtos de degradação Composto I, aparência e/ou microscopia, por exemplo, após armazenamento em temperatura ambiente, ou seja,25°C, e/ou armazenamento a 40°C. Os comprimidos dispersíveis podemvariar em formato e serem, por exemplo, redondos, ovais, retangulares, ci-líndricos ou de qualquer outro formato adequado. Em uma modalidade pre-ferida da invenção, os comprimidos dispersíveis obtidos através do métodode compressão acima possuem formato alongado. As bordas dos comprimi-dos dispersíveis podem ser oblíquos ou redondos. Mais preferivelmente, oscomprimidos dispersíveis são de formato alongado com bordas oblíquas. Oscomprimidos dispersíveis de acordo com a invenção podem ser riscados,gofrados ou gravados.
O comprimido dispersível de acordo com a invenção possui, depreferência, formato alongado, plano, opcionalmente com bordas oblíquas.O comprimido dispersível que compreende 1000 mg do Composto I comoingrediente ativo possui um tamanho que varia de 20 a 26 mm de compri-mento e 10 a 18 mm de largura, de preferência, o dito comprimido dispersí-vel possui um comprimento de 24 mm e uma largura de 12 mm. O compri-mido de 1000 mg possui uma espessura que varia de 5 a 10 mm, de prefe-rência, 5,5 a 8,5 mm.
Os comprimidos dispersíveis da invenção que compreende cer-ca de 1000 mg de Composto I como porção ativa podem possuir uma dure-za de cerca de 100 a 220 N, por exemplo, 120 a 200 N, de preferência, 140a 180 N, por exemplo, como medido com um equipamento para teste de du-reza convencional.
De preferência, o tempo de desintegração não é mais de 5 minu-tos, mais preferivelmente, o tempo de desintegração é menor que 3 minutoscomo medido utilizando um aparelho de tempo de desintegração.
Por "tempo de desintegração" entende-se o tempo que leva parao comprimido dispersível se desintegrar em água em temperatura ambienteem um dispositivo de tempo de desintegração.
O comprimido dispersível da presente invenção é dispersível emuma fase aquosa, de preferência, água.
Os comprimidos dispersíveis da invenção podem ser coloridose/ou marcados para conferir uma aparência individual e torná-los imediata-mente reconhecíveis. O uso de corantes pode servir para aumentar a apa-rência bem como para identificar os comprimidos dispersíveis. Os corantesadequados para uso em farmácia incluem tipicamente carotinóides, óxidosde ferro ou clorofila. Os comprimidos dispersíveis da invenção podem sermarcados utilizando um código de impressão.
Os comprimido dispersíveis da invenção são úteis para o trata-mento da sobrecarga de ferro em anemias dependentes de transfusão, emparticular talassemia maior, talassemia intermediária e doença da célula fal-ciforme e no tratamento de hemocromatose.
A atividade e características dos comprimidos dispersíveis dainvenção podem ser indicadas em testes clínicos padrão e/ou testes ani-mais.
Os comprimidos dispersíveis da invenção são estáveis durante oarmazenamento, por exemplo, durante 2 anos ou ainda 3 anos em embala-gem convencional, por exemplo, embalagens blister. Menos de cerca de 5%,por exemplo, 2 ou 3%, ou menos de Composto I como ingrediente ativo po-de se degradar durante este tempo como determinado em testes convencio-nais.
A invenção se refere, adicionalmente, a um método para admi-nistração em um mamífero, de preferência, um indivíduo humano, necessi-tado de tal tratamento, o Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste na forma de um comprimido dispersível. A invenção se refere especi-almente a tal método onde uma dose diária de 5 a 40 mg/kg de peso do cor-po do Composto I como ingrediente ativo é administrada em um paciente.Será entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente parti-cular irá depender de uma variedade de fatores inclusive da idade, do pesodo corpo, saúde geral, combinação de fármaco com um ou mais fármacosativos, tipo e gravidade da doença.
A invenção proporciona, adicionalmente, uma embalagem demedicamento que compreende comprimidos dispersíveis de acordo com ainvenção e instruções impressas indicando que um ou mais comprimidosdispersíveis do Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável destesão administrados oralmente.
Os seguintes exemplos não limitadores ilustram a invenção.
Exemplo 1:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 2: Exemplo de tempos de desintegração
A seguinte tabela proporciona exemplos de tempos de desinte-gracao em minutos de comprimidos formulados de acordo com o Exemplo 1.
<table>table see original document page 16</column></row><table>

Claims (11)

1. Comprimido dispersível, que compreende (a) Composto I dafórmula<formula>formula see original document page 17</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste presente em umaquantidade de 42% a 65% por peso baseado no peso total do comprimido e(b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para a prepara-ção de comprimidos dispersíveis em que os ditos excipientes farmaceutica-mente aceitáveis são:(i) pelo menos uma carga em uma quantidade total de cerca de35 a 45% por peso baseado no peso total do comprimido,(ii) pelo menos um desintegrador em uma quantidade total de cerca e 2% a-8% por peso baseado no peso total do comprimido(iii) pelo menos um aglutinante em uma quantidade total de cer-ca de 1 % a 5% por peso baseado no peso total do comprimido,(iv) pelo menos um tensoativo em uma quantidade total de cercade 0,01% a 1% por peso baseado no peso total do comprimido,(v) pelo menos um glidante em uma quantidade total de cerca de-0,1% a 5% por peso baseado no peso total do comprimido e(vi) pelo menos um lubrificante presente em uma quantidadetotal de cerca de 0,45 a 0,85% por peso baseado no peso total do comprimi-do
2. Comprimido dispersível, de acordo com a reivindicação 1, emque o Composto I está na forma de ácido livre.
3. Comprimido dispersível, de acordo com a reivindicação 1 ou-2, em que o Composto I está em uma forma cristalina.
4. Comprimido dispersível, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, em que o tempo de desintegração do comprimido é de5 minutos ou menos.
5. Comprimido dispersível, de acordo com a reivindicação 4, emque o tempo de desintegração do comprimido é de 3 minutos ou menos.
6. Comprimido dispersível, de acordo com a reivindicação 1, emque o lubrificante é estearato de magnésio.
7. Comprimido dispersível, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, que contém o Composto I em sua forma de ácido livreem uma quantidade de cerca de 900 mg a 1100 mg.
8. Processo para a preparação do comprimido dispersível, deacordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, tal processo com-preende(a) granular a úmido uma fase interna que compreende(i) Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;(b) formar uma fase externa que compreende(ii) adicionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicio-nais à fase interna obtida em (i) e misturar;(c) Iubrificar a mistura obtida na etapa (ii)(iii) ao adicionar um ou mais lubrificantes à mistura obtida em(ii) e misturar;(d) formar o comprimido dispersível ao(iv) comprimir a mistura obtida na etapa (iii), opcionalmente sobcondição de lubrificação por pulverização.
9. Embalagem de medicamento que compreende os comprimi-dos dispersíveis, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8,juntamente com instruções para administração.
10. Comprimido dispersível obtenível pelo processo, como defi-nido na reivindicação 8.
11. Uso de um comprimido dispersível como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 7 ou 9 e 10, para o tratamento ou preven-ção da sobrecarga de ferro em anemias dependentes de transfusão.
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