BRPI0617720A2 - compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém - Google Patents

compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém Download PDF

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Abstract

<B>COMPOSTOS INIBIDORES DE NNRT DE FENIL-ACETAMIDA, USOS DOS REFERIDOS COMPOSTOS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS CONTéM<D>A presente invenção refere-se a compostos úteis para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC. Os compostos da invenção são da fórmula 1 em que R1-R4 e Ar são como definidos aqui. Também descritos na presente invenção são os métodos de tratar uma infecção por HIV com os compostos definidos aqui e composições farmacêuticas contendo os referidos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS INIBIDORES DE NNRT DE FENIL-ACETAMIDA, USOS DOS REFE-RIDOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS CON-TÉM".
A invenção refere-se ao campo da terapia antiviral e, em particu-lar, a compostos de não nucleosídeo que inibem a transcriptase reversa deHIV e são úteis para tratar doenças mediadas pelo Vírus da Imunodeficiên-cia Humana (HIV). A invenção fornece novos compostos de N-fenil fenilace-tamida de acordo com a fórmula I, para o tratamento ou profilaxia de doen-ças mediadas por HIV1 AIDS ou ARC, empregando-se os referidos compos-tos em monoterapia ou em terapia de combinação.
O vírus da imunodeficiência humana HIV é o agente causadorda síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracteriza-da pela destruição do sistema imune, particularmente da célula T CD4+, queacompanha a suscetibilidade às infecções oportunísticas. A infecção comHIV está também associada ao complexo relacionado a AIDs (ARC), umasíndrome caracterizada pelos sintomas tais como Iinfadenopatia generaliza-da persistente, febre e perda de peso.
Em comum com outros retrovírus, o genoma de HIV codifica osprecursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol os quais são pro-cessados pela protease viral para fornecer a protease, transcriptase reversa(RT), endonuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo devírus. A interrupção deste processo previne a produção de vírus normalmen-te infecciosos. Esforços consideráveis foram direcionados na direção do con-trole de HIV por inibição das enzimas viralmente codificadas.
Algumas quimioterapias atualmente disponíveis são direciona-das a duas enzimas virais cruciais: HIV protease e Transcriptase reversa deHIV. (J. S. G. Montaner e outros Antiretroviral therapy: 'the state of the art',Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer e D. A. Vuitton, Hig-hly active retrovirai therapy (HAART) for the treatment of infection with hu-man imunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E.De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem.2001 8:1543-1572). Duas classes gerais de inibidores de RTI foram identifi-cadas: inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI) e inibidoresde transcriptase reversa de não nucleosídeo.
NRTIs tipicamente são análogos de 2,,3'-dideoxinucleosídeo(ddN) os quais devem ser fosforilados antes de interagirem com RT viral. Afunção de trifosfatos correspondentes como inibidores competitivos ou subs-tratos alternativos para RT viral. Após a incorporação em ácidos nucleicos,os análogos de nucleosídeo terminam o processo de alongamento de cadei-a. Transcriptase reversa de HIV possui capacidades de correção de DNAque permitem que as cepas resistentes suparem o bloqueio clivando-se oanálogo de nucleosídeo e continuando o alongamento. Normalmente clini-camente empregados os NRTIs incluem zidovudina (AZT), didanosina (ddl),zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), Iamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA).
Os NNRTIs foram primeiro descobertos em 1989. NNRTI sãoinibidores alostéricos que ligam-se reversivamente a um sítio de ligação denão substrato sobre a Transcriptase reversa de HIV desse modo alterando aforma do sítio ativo ou bloqueio da atividade de polimerase (R. W. Buckheit1Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for noveltherapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, ExpertOpin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIVinfection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq New Developments inAnti-HIV Chemotherapy, CurrentMed. Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Mo-yle, The Emerging Roles of Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors inAntiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1): 19-26). Embora mais de trinta classesestruturais de NNRTIs tenham sido identificadas no laboratório, apenas trêscompostos foram aprovados para terapia de HIV: efavirenz, nevirapina e de-lavirdina.
Inicialmente visto como uma classe de promessa dos compos-tos, estudos in vitro e in vivo rapidamente revelaram que os NNRTIs apre-sentavam uma baixa barreira à emergência de cepas de HIV resistentes afármaco e a toxicidade específica da classe. A resistência a fármaco fre-quentemente desenvolve com apenas um único ponto de mutação na RTtipo selvagem. Ao mesmo tempo que a terapia de combinação com NRTIs1Pls e NNRTIs possui, em muitos casos, cargas virais dramaticamente dimi-nuídas e progressão da doença retardada, problemas terapêuticos signifi-cantes permanecem. (R. M. Gulick, Eur. Soe. Clin. Microbiol. e lnf. Dis. 20039(3): 186-193). Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, rea-ções adversas potencialmente severas freqüentemente ocorrem e a repro-dução rápida do vírus de HIV comprovou a habilidade em criar variantes re-sistentes a fármaco mutantes da transcriptase reversa e protease tipo selva-gem. Permanece a necessidade de fármacos mais seguros com atividadecontra cepas de HIV do tipo selvagem e resistentes que ocorrem comumen-te.
Compostos de 2-Benzoil fenil-N-[fenil]-acetamida 2a e 2b mos-traram inibir a transcriptase reversa de HIV-1 (P. G. Wyatt e outros, J. Med.Chem. 1995 38(10):1657-1665). Outra avaliação identificou compostos rela-cionados, por exemplo 2-Benzoil fenilóxi-N-[fenil]-acetamida, 3a, e um deri-vado de sulfonamida 3b que também inibiu a transcriptase reversa (J. H.Chan e outros, J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; C. L. Webster e outros,W001 /17982).
<formula>formula see original document page 4</formula>
Inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo de piri-dazinona 1 foram descritos por J. P. Dunn e outros na Publicação dos Esta-dos Unidos 20040198736 depositada em 23 de março de 2004 e por J. P.Dunn e outros na Publicação dos Estados Unidos n° 2005021554 depositadaem 22 de março de 2005. inibidores de transcriptase reversa de não nucleo-sídeo de 5-Aralquil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona e 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona 2 foram descri-tos por J. P. Dunn e outros na Publicação dos Estados Unidos n°20040192704 depositada em 23 de março de 2004 e por J. P. Dunn e outrosna Publicação dos Estados Unidos n° 20060025462 depositada em 27 dejunho de 2005. Os compostos relacionados são descritos por Y. D. Saito eoutros na Série dos Estados Unidos n° 60/722.335. Inibidores de transcripta-se reversa de não nucleosídeo de fenilacetamida foram descritos por J. P.Dunn e outros na Série dos Estados Unidos n° 11/112.591 depositada em 22de abril de 2005 e os métodos para tratar infecção retroviral com compostosde fenilacetamida foram descritos por J. P. Dunn e outros na Publicação dosEstados Unidos n° 20050239881 depositada em 22 de abril de 2005; T. Mir-zadegan e T. Silva na Série dos Estados Unidos n° 60/728.443 depositadaem 19 de outubro de 2005; e Ζ. K. Sweeney e T. Silva na Série dos EstadosUnidos n° 60/728.609 depositada em 19 de outubro de 2005. Estes pedidossão incorporados aqui por referência em sua totalidade.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em W02006/067587 publicado em 26 de junho de 2006, L. H.Jones e outros descrevem derivados de biaril éter da fórmula 6 e composi-ções contendo-os que se ligam à transcriptase reversa de enzima e são mo-duladores, especialmente inibidores, deste.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Um objetivo da presente invenção refere-se aos compostos (i)da fórmula I<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
R1 é halogênio, C^6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro ou amino;
R2 é hidrogênio ou flúor
R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em
C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, halogênio, ciano e nitro;
R4 é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio;
Ar é um anel fenila substituído de acordo com a fórmula Ila coma condição de que R7a e R7c não sejam ambos hidrogênio ou se R7c for hi-drogênio então R7a seja halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ciano ou C1-6alquila em que:
<formula>formula see original document page 6</formula>
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 al-quila, C1-3 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênioe ciano;
R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -
S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9; -X4(CH2)vCOORl°, - X4(CH2)vCN1 -OR13, -CO2R11, -CN1 -CONR8aR9a e X4(CH2)vCONR8aR9a;
R7b em cada incidência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C1-6 alquila; C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio,C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, SO2NR11aR11b, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, hidróxi, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, aminoacila, acila, CONR8R91 nitro, ciano e C1-6 heteroalcóxi;
R8 e R9 (i) tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidro-gênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindoem hidrogênio, Ci_6 alquila, -C(=0)R12, -(CH2)2N[(CH2)2]2X3 ou -(CH2)2NR11aR11b; ou, (ii) R8 e R9 tomados juntos são (CH2)2-X3-(CH2)2 ou -(CH2)0- opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleciona-dos do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e NR11aR11b;
R8a e R9a (i) tomados independentemente, um de R8 e R9 é hi-drogênio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consis-tindo em hidrogênio, C-ι-β hidroxialquila, -(CH2)VN[(CH2)2]2X3 e -(CH2)vNR11aR11b ou, (/'/) R8a e R9a, tomados junto com o nitrogênio ao qualeles são ligados, são pirrolidina, piperidina, a referida pirrolidina ou a referidapiperidina opcionalmente substituída com uma hidroxila ou (///) R8a e R9a to-mados juntos são (CH2)2-X3-(CH2)2;
R1 ° é Ci-6 alquila;
R11 é hidrogênio ou C-i-6 alquila;
R11a e R11b são independentemente R11;R12 é Cmo alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -
CH2CH(OH)CH3,
-CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2CO2R11, opcionalmente piridinila ou fenila substituí-da;
R13 é hidrogênio ou C1-6 alquila;X2 é -O- ou uma ligação;
X3 é-O-, -S(O)n- ou NR11;
X4 é O- ou -S(O)n-;
m e η são independentemente números inteiros de O a 2;
o é um número inteiro de 4 a 6;ρ é um número inteiro de O a 6;
s é um número inteiro de 1 a 2;
ν é um número inteiro de 1 a 6; e,hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos da fórmula I são úteis inibidores de transcriptasereversa de HIV e fornecem um método para prevenção e tratamento de in-fecções de HIV e o tratamento de AIDS e/ou ARC. HIV sofre mutações fá-ceis de seu códido genético resultando em linhagens com suscetibilidadereduzida à terapia com opções terapêuticas correntes. A presente invençãotambém se refere às composições contendo compostos da fórmula I úteispara a prevenção e tratamento de infecções de HIV e o tratamento de AIDSe/ou ARC. A presente invenção também se refere a compostos da fórmula Ique são úteis na mono terapia ou de na terapia combinação com outros a-gentes antivirais.
Os outros objetivos da presente invenção são(ii) O composto da fórmula I de acordo com (i)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R1 é halogênio, C-ι-β alquila ou C1-6 alcóxi;R2 é hidrogênio;R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1.6 haloalquila,C3-8 cicloalquila, halogênio e ciano;
R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
Ar é um anel fenila substituído de acordo com a fórmula Ila
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 al-quila, C1-3 haloalquila, C1-6 alcóxi e halogênio;R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9'; -X4(CH2)vCOOR10, -X4'(CH2)VCN, -OR13,-CO2R11 e-CN;
R7b em cada incidência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio e C1-6alquila;com a condição de que R7a e R7c não sejam ambos hidrogênio;
R8 e R9 tomados independentemente são hidrogênio ou C1-6 al-quila ou R8 e R9 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligadossão pirrolidina, morfolina;
R8 e R9 tomados independentemente são hidrogênio ou C1-6alquila
R1 ° é C1-6 alquila;
R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R13 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
X2 é-O-ou uma ligação;
X4 é O ou S;
m é um número inteiro de O a 2;
ρ é um número inteiro de O a 4;
ν é um número inteiro de 1 a 3; e,
hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
(iii) Um composto de acordo com (ii) em que:
R7a é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio,
m é zero;
R7c é selecionado do grupo consistindo em -S(0)2NR8R9,-X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9' e -X4(CH2)vCOOR10; e,
R8, R9, R8' e R9' são hidrogênio.
(iv) Composto de acordo com (ii) ou (iii), em que
R3 é fenila 3,5-dissubstituída, 2,5-dissubstituída ou fenila 2,3,5-trissubstituída.
(v) Composto de acordo com qualquer um (ii) a (iv), em que
R1 é F, Cl, Br, metila ou metoxila;
R2 é hidrogênio;
R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em metila, -CHF2, Br, Cl e ciano;
R4 é hidrogênio ou metila;
Ar é um anel fenila substituído de acordo com a fórmula Ila<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -CH3, Br,-Cl,, F, -CF3, -OCH3, -CH2CH3 e -CH(CH3)2;
R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -OCH3, -S(O)2NH2,
-O(CH2)3S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2,^^-OCHzCOOCHs, -OCH2CN1 -SCH2COOCH3, CN, -COOCH3 e -CH2S(O)2NH2;
R7b em cada incidência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio e metila;com a condição de que R7a e R7c não sejam ambos hidrogênio;
Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um com-posto de acordo com a fórmula I em que R1, R2, R31 R41 R7a, R7b1 R7c, R8, R9,R8a, R9a, R1ol R11, R11a, R11b, R12, R13, X2, X3, X4, m, n, o, p, s e ν são comoacima definidos. A frase "como acima definido" refere-se a mais ampla defi-nição para cada grupo como fornecido no Sumário da Invenção. Em outrasmodalidades abaixo fornecidas, os substituintes presentes em cada modali-dade que não são explicitamente limitados dentro da descrição de uma mo-dalidade mantém a mais ampla definição fornecida no Sumário da Invenção.
Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um com-posto de acordo com a fórmula I em que R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7aé selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-3 haloal-quila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênio e ciano; R11 R21 R3, R7b1 R7c, R81R91 R8a1 R9a, R10, R11, R11a, R11b, R121 R13, X2, X31 X41 m, n, o, p, s e ν são co-mo acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R7a é hidrogênio, C1-6 alquila,C1-6 alcóxi, ciano ou halogênio; R7b é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7c é sele-cionado do grupo consistindo em hidrogênio, -S(O)2NR8R91X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9, -X4(CH2)vCOOR10, X4(CH2)vCONR8R9,X4(CH2)vCOOR10, -X4(CH2)vCN, C1-6 alcóxi, ciano e CO2R11 com a condiçãode que ambos R7a e R7c não sejam ambos hidrogênio; e os outros substituin-tes não especificamente limitados nesta modalidade sejam como acima defi-nidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a éhidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano ou halogênio; R7b é hidrogênio ouC1-6 alquila; R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9, -X4(CH2)vCOOR10,-X4(CH2)vCONR8R9, -X4(CH2)vCOOR10, -X4(CH2)vCN, C1-6 alcóxi, ciano, -CO2R11 com a condição de que ambos R7a e R7c não sejam ambos hidrogê-nio e os outros substituintes não especificamente limitados nesta modalidadesejam como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila;R7a é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio; R7c é selecionado do grupo con-sistindo em -S(O)2NR8R91
-X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR10; ambos R8 e R9 são hidrogê-nio; m é zero e os substituintes não especificamente limitados nesta modali-dade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a éhidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio; R7c é selecionado do grupo consistindoem -S(O)2NR8R91 -X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R91 e-X4(CH2)vCOOR10; ambos R8 e R9 são hidrogênio; m é zero; e, os substituin-30 tes não especificamente limitados nesta modalidade são como acima defini-dos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila independentemente subs-tituída em cada ocorrência com um a três grupos selecionados do grupoconsistindo em halogênio, ciano, C-i-6 haloalquila e ciclopropila; R4 é hidro- gênio ou C-i-6 alquila; R7a é hidrogênio, C-|.6 alquila ou halogênio; R7c é sele-cionado do grupo consistindo em -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR10; ambos R8 e R9 são hidrogênio; m é zero; e, os substituin-tes não especificamente limitados nesta modalidade são como acima defini-dos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila dissubstituída indepen-dentemente substituída em cada ocorrência com dois grupos selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-6 haloalquila e ciclopropila; R4é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R7a é hidrogênio, C-ι-β alquila ou halogênio; R7c éselecionado do grupo consistindo em -S(O)2NR8R9,-X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR1°; ambos R8 e R9 são hidrogê-nio; m é zero; e, os substituintes não especificamente limitados nesta moda-lidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R3 éfenila 3,5- ou 2,5-dissubstituída independentemente substituída em cadaocorrência com dois selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,C1-6 haloalquila e ciclopropila; R7a é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio; R7cé selecionado do grupo consistindo em -S(O)2NR8R9,X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR1°; ambos R8 e R9 são hidrogê-nio; m é zero; e, os substituintes não especificamente limitados nesta moda-lidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila 3,5- ou 2,5-dissubstituídaindependentemente substituída em cada ocorrência com dois selecionadosdo grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-6 haloalquila e ciclopropila; R4é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio; R7c éselecionado do grupo consistindo em -S(0)2NR8R9,X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR1°; ambos R8 e R9 são hidrogê-nio; m é zero; e, os substituintes não especificamente limitados nesta moda-lidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C-|.6 alquilaou Ci-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila 2,3,5-trissubstituída inde-pendentemente substituída em cada ocorrência com três grupos seleciona-dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1^ haloalquila e ciclopropila;m é zero; R4 é hidrogênio ou C-i-6 alquila; R7a é hidrogênio, C-i-6 alquila ouhalogênio; R7c é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2NR8R9,-X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR1°; ambos R8 e R9 são hidrogê-nio; m é zero; e, os substituintes não especificamente limitados nesta moda-lidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, Ci.6 alquilaou C-(-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila independentemente subs-tituída em cada ocorrência com um a três grupos selecionados do grupoconsistindo em halogênio, ciano, Ci-6 haloalquila e ciclopropila; m é zero; R4é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R7a é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio; R7c é-S(O)2NR8R9; e, os substituintes não especificamente limitados nesta moda-lidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, Ci.6 alquilaou C-i-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila independentemente subs-tituída em cada ocorrência com um a três grupos selecionados do grupoconsistindo em halogênio, ciano, Ci-6 haloalquila e ciclopropila; m é zero; R4é hidrogênio ou C-i-6 alquila; R7a é hidrogênio, C-i-6 alquila ou halogênio; R7c é-S(O)2NR8R9; R8 e R são hidrogênio; e, os substituintes não especificamen-te limitados nesta modalidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila 3,5-dissubstituída ou 2,5-dissubstituída independentemente substituída em cada ocorrência com doisgrupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-6 haloal-quila e ciclopropila; R4 é hidrogênio ou C-1-6 alquila; R7a é hidrogênio, C1-6 al-quila ou halogênio; R7c é -S(O)2NR8R9; m é zero; e, os substituintes não es-pecificamente limitados nesta modalidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um
composto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila 3,5-dissubstituída ou 2,5-dissubstituída independentemente substituída em cada ocorrência com doisgrupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-6 haloal-15 quila e ciclopropila; R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é hidrogênio, C1-6 al-quila ou halogênio; R7c é -S(O)2NR8R9; R8 e R9 são hidrogênio; m é zero; e,os substituintes não especificamente limitados nesta modalidade são comoacima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um20 composto de acordo com a fórmula I em que R1 é cloro, bromo, C1-6 alquilaou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio ou flúor; R3 é fenila 2,3,5-trissubstituída inde-pendentemente substituída em cada ocorrência com três grupos seleciona-dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-6 haloalquila e ciclopropila;R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio;25 R7c é -S(O)2NR8R9; m é zero; e, os substituintes não especificamente limita-dos nesta modalidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R7a é hidrogênio, C1-6 alquila,C1-6 alcóxi, ciano ou halogênio; R7b é hidrogênio ou C1-6 alquila; R7c é30 C(O)NR8aR9a; pelo menos um de R8a e R9a é diferente de hidrogênio; e osoutros não especificamente limitados nesta modalidade são como acima de-finidos.Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto selecionado do grupo consistindo em 1-1 a I-65 a I-66 na TABELA1.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido umcomposto de acordo com a fórmula I em que R7a é hidrogênio, C-i_6 alquila,C-i-6 alcóxi, ciano ou halogênio; R7b é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R7c éC(O)NR8aR9a; R8a é hidrogênio; R9a é-(CH2)vN[(CH2)2]2X3 ou -(CH2)vNR11aR11b; e, os outros substituintes não es-pecificamente limitados nesta modalidade sejam como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV1 outratar AIDS ou ARC1 compreendendo: administrar a um hospedeiro em ne-cessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode acordo com a fórmula I em que R11 R2, R31 R41 R7a1 R7b1 R7c1 R8, R9, R8a1R9a1 R1ol R111 R11a, R11bl R121 R131 X21 X31 X41 m, n, o, p,sev são como acimadefinidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV1 ou prevenir uma infecção por HIV1 outratar AIDS ou ARC, compreendendo: administrar a um hospedeiro em ne-cessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode acordo com a fórmula I em que R7a é hidrogênio, C-i-6 alquila, C1^ alcóxi,ciano ou halogênio; R7b é hidrogênio ou C-i-6 alquila; R7c é selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9, -X4(CH2)vCOOR10, X4(CH2)vCONR8R9, -X4(CH2)vCOOR10, -X4(CH2)vCN, C1^alcóxi, ciano e CO2R11 com a condição de que ambos R7a e R7c não sejamambos hidrogênio; e os outros substituintes não especificamente limitadosnesta modalidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, outratar AIDS ou ARC, compreendendo: administrar a um hospedeiro em ne-cessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode acordo com a fórmula I em que R7a é hidrogênio, Ci.6 alquila ou halogê-nio; R7c é selecionado do grupo consistindo em -S(0)2NR8R9, -X2CH2(CH2)pS(O)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR1°; ambos R8 e R9 são hidrogê-nio; m é zero e os substituintes não especificamente limitados nesta modali-dade ssão como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, outratar AIDS ou ARC1 compreendendo: coadministrar a um hospedeiro emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to de acordo com a fórmula I em que R11 R21 R31 R4, R7a1 R7b, R7c1 R81 R9,R8a, R9a1 R1ol R111 R11a, R11b, R121 R131 X21 X31 X41 m, n, o, p, s e ν são comoacima definidos e pelo menos um composto selecionado do grupo consistin-do em inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de nu-cleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo, antago-nistas de CCR5 e inibidores de fusão viral.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, outratar AIDS ou ARC, compreendendo: coadministrar a um hospedeiro emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to de acordo com a fórmula I em que R11 R2, R3, R4, R7a, R7b, R7c1 R81 R91R8a1 R98, R1ol R111 R1131 R11b, R121 R13, X21 X31 X4, m, n, o, p, s e ν são comoacima definidos e pelo menos um composto selecionado do grupo consistin-do em zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor,sustiva e viramuna, efavirenz, nevirapina, delavirdina, saquinavir, ritonavir,nelfinavir, indinavir, amprenavir e lopinavir.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para inibir transcriptase reversa de HIV compreendendo: administrar aum hospedeiro em necessidade deste uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de acordo com a fórmula I em que R7a é hidrogênio,C1-6 alquila ou halogênio; R7c é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2NR8R91 -X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR1°; ambos R8 e R9são hidrogênio; m é zero e os substituintes não especificamente limitadosnesta modalidade são como acima definidos.Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para inibir a transcriptase reversa de HIV compreendendo: administrar aum hospedeiro em necessidade deste uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de acordo com a fórmula I em que R11 R2, R31 R41R7a1 R7b, R7c1 R81 R91 R8a1 R9a1 R1ol R111 R11a, R11b, R121 R131 X21 X31 X41 m, n,o, p, sev são como acima definidos
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para inibir a transcriptase reversa de HIV onde o hospedeiro é infectadocom uma linhagem de HIV expressando uma transcriptase reversa com pelomenos uma mutação comparado ao HIV tipo selvagem compreendendo:administrar a um hospedeiro em necessidade deste uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I em que R7aé hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio; R7c é selecionado do grupo consis-tindo em -S(O)2NR8R91 -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR1°; am-bos R8 e R9 são hidrogênio; m é zero e os substituintes não especificamentelimitados nesta modalidade são como acima definidos.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé-todo para inibir a transcriptase reversa de HIV onde o hospedeiro é infectadocom uma linhagem de HIV expressando uma transcriptase reversa com sus-cetibilidade reduzida a efavirenz, nevirapina ou delavirdina compreendendo:administrar a um hospedeiro em necessidade deste uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I em que R7aé hidrogênio, C-i-6 alquila ou halogênio; R7c é selecionado do grupo consis-tindo em -S(O)2NR8R91 -X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR10; am-bos R8 e R9 são hidrogênio; m é zero e os substituintes não são especifica-mente limitados nesta modalidade
Em outra modalidade da presente invenção é fornecida umacomposição farmacêutica para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir umainfecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC1 compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I em que
R1 D2 D3 D4 D7a D7b D7c D8 D9 D8a P9a D11 D11a D11b D12 D13 Y2
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7a,7Rb,R7c,R8,R9,R8,R9a,R10,R11,R11b,R12,R13,X2,
X3, X41 m, η, ο, ρ, se ν são como acima definidos misturado com pelo menosum veículo, excipiente ou diluente.
Em outra modalidade da presente invenção é fornecida umacomposição farmacêutica para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir umainfecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC1 compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I em queR7a é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio; R7c é selecionado do grupo con-sistindo em -S(O)2NR8R91 -X2CH2(CH2)pS(0)2NR8R9 e -X4(CH2)vCOOR10;ambos R8 e R9 são hidrogênio; m é zero e os substituintes não especifica-mente limitados nesta modalidade são, como acima definido, misturadoscom pelo menos um veículo, excipiente ou diluente.
A expressão "um" ou "uma" entidade como empregada aqui refe-re-se a um ou mais desta entidade; por exemplo, um composto refere-se aum ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, os termos"um" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser empregadosalienadamente aqui.
A expressão "como acima definido" refere-se à primeira defini-ção para cada grupo como fornecido no Sumário da Invenção.
É contemplado que as definições descritas aqui podem ser ane-xadas para formar combinações quimicamente relevantes, tais como "hete-roalquilarila," "haloalquil-heteroarila," "arilalquil-heterociclila," "alquilcarboni-la," "alcoxialquila," e similares. Quando o termo "alquila" é empregado comoum sufixo seguindo outro termo, como em "fenilalquila," ou "hidroxialquila,"isto é pretendido referir-se a um grupo alquila, como acima definido, sendosubstituído com um a dois substituintes selecionados de outro grupo especi-ficamente nomeado. Desse modo, por exemplo, "fenilalquila" refere-se a umgrupo alquila tendo um a dois substituintes fenila, e desse modo inclui benzi-la, feniletila, e bifenila. Uma "alquilaminoalquila" é um grupo alquila tendo deum a dois substituintes de alquilamino. "Hidroxialquila" inclui 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-(hidroximetil), 3-hidroxipropila, e assim por diante. Conse-quentemente, como empregado aqui, o termo "hidroxialquila" é empregadopara definir um subgrupo de grupos heteroalquila abaixo definidos. O termo -(ar)alquila refere-se a um grupo aralquila ou alquila não substituída. O termo(hetero)arila refere-se a um grupo heteroarila ou arila.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que uma circunstânciaou evento subseqüentemente descrito pode porém não precisa, ocorrer eque a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casosem que não ocorre. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligaçãopode ou não estar presente, e que a descrição inclui ligações únicas, duplasou triplas.
O termo "alquila" como empregado aqui denota um resíduo dehidrocarboneto monovalente, saturado, de cadeia ramificada ou não ramifi-cada. "alquila Cno" como empregado aqui refere-se a uma alquila compostade 1 a 10 carbonos. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não sãolimitados a, metila, etila, propila, /'-propila, n-butila, /-butila, í-butila ou pentila,isopentila, neopentila, hexila, heptila, e octila.
O termo "alcóxi" como empregado aqui significa um grupo -O-alquila, onde alquila é como acima definido tal como metóxi, etóxi, n-propilóxi, /'-propilóxi, n-butilóxi, /'-butilóxi, f-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindoseus isômeros. "alcóxi Cno" refere-se a -O-alquila onde alquila é Cm0.
O termo "acila" como empregado aqui denota um grupo da fór-mula -C(=0)R em que R é hidrogênio ou Ci-6 alquila como definido aqui. Otermo "alquilcarbonila" como empregado aqui denota um grupo da fórmulaC(=0)R em que r é alquila como definido aqui. O termo "arilcarbonila" comoempregado aqui significa um grupo da fórmula C(=0)R em que r é um grupoarila; O termo "Benzoíla" como empregado aqui um grupo "arilcarbonila" emque r é fenila.
O termo "acilamino" como empregado aqui denota um grupo dafórmula -NHC(=0)R em que R é hidrogênio ou alquila inferior como definidoaqui a não ser que de outra forma definido.
Os termos "amino", "alquilamino" e "dialquilamino" como empre-gado aqui referem-se a -NH2, -NHR e -NR2 respectivamente e R é alquilacomo acima definido. Os dois grupos alquila ligados a um nitrogênio em umaporção dialquila podem ser iguais ou diferentes. Os termos "aminoalquila","alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" como empregados aqui referem-se a NH2(CH2)Ii-, RHN(CH2)n-, e R2N(CH2)n- respectivamente onde η é 1 a6 e R é alquila como acima definido. "Cno alquilamino" como empregadoaqui refere-se a uma aminoalquila onde alquila é Cmo.
Os termos "alquilsulfinila" e "arilsulfinila" como empregado aquidenotam um grupo da fórmula -S(=0)R em que R é alquila ou arila respecti-vamente e alquila e arila são como definidos aqui
Os termos "alquilsulfonila" e "arilsulfonila" como empregadosaqui denotam um grupo da fórmula -S(=0)2R em que R é alquila ou arila res-pectivamente e alquila e arila são como definidos aqui.
O termo "cicloalquila" como empregado aqui denota um anelcarbocíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila. "C3-7 cicloal-quila" como empregado aqui refere-se a uma cicloalquila composta de 3 a 7carbonos no anel carbocíclico.
O termo "ciano" como empregado aqui refere-se a um carbonoligado a um nitrogênio por uma ligação tripla, isto é, -ΟξΝ. O termo "nitro"como empregado aqui refere-se a um substituinte de NO2.
O termo "haloalquila" como empregado aqui denota um grupoalquila de cadeia ramificada ou não ramificada como acima definido onde 1,2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. "halo-alquila C1-3" como empregado aqui refere-se a uma haloalquila composta de1 a 3 carbonos e 1-8 substituintes de halogênio. Exemplos são 1-fluorometila, 1-Clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, trifluorometila, triclo-rometila, tribromometila, tri-iodometila, 1-fluoroetila, 1-Cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoroetila, 2-Cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila,2,2-dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoroetila.
O termo "halogênio" ou "halo" como empregado aqui significaflúor, cloro, bromo, ou iodo.
O termo "haloalcóxi" como empregado aqui refere-se a um grupo-OR onde R é haloalquila como definido aqui. O termo "haloalquiltio" comoempregado aqui refere-se a um grupo -SR onde R é haloalquila como defini-do aqui.
O termo "heteroalcóxi" como empregado aqui significa um grupo-O-(heteroalquila) onde heteroaiquila é definida aqui. "heteroalcóxi Cno"como empregado aqui refere -se a -O-(heteroalquila) onde alquila é C-mo.
Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-dimetilaminoetóxi e 3-sulfonamido-1-propóxi.
Os termos "hidroxialquila" e "alcoxialquila" como empregadosaqui denotam radical alquila ramificado ou não ramificado como definido aquionde um a três átomos de hidrogênio em diferentes átomos de carbonoé/são substituídos por hidroxila ou grupos alcóxi respectivamente.
O termo "heteroaiquila" como empregado aqui significa um radi-cal alquila como definido aqui onde um, dois ou três átomos de hidrogênioforam substituídos com um substituinte independentemente selecionado dogrupo consistindo em -ORa1 -NRbRc, e -S(O)nRd (onde η é um número inteirode O a 2), com o entendimento que o ponto de Iigamento do radical heteroai-quila é através de um átomo de carbono, onde Ra é hidrogênio, acila, alquila,cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do ou-tro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando η forO, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando η for 1ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, ou alqui-lamino. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, ami-nossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossul-fonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
O termo "tipo selvagem" como empregado aqui refere-se à li-nhagem de vírus HIV que possui o genótipo dominante que naturalmenteocorre na população normal que não foi exposta aos inibidores de transcrip-tase reversa. O termo "transcriptase reversa tipo selvagem" empregado aquirefere-se à transcriptase reversa expressa pela linhagem tipo selvagem quefoi sequenciada e depositada na base de dados SwissProt com um númerode acesso P03366.
O termo "suscetibilidade reduzida" como empregado aqui refere-se a cerca de 10 vezes, ou mais, na mudança na sensibilidade de um isola-do viral particular comparado à sensibilidade exibida pelo vírus tipo selva-gem no mesmo sistema experimental.
O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo enucleotídeo" ("NRTTs) como empregado aqui significa nucleosídeos e nu-cleotídeos e análogos destes, que inibem a atividade da transcriptase rever-sa de HIV-1, a enzima que cataliza a conversão do RNA de HIV-1 genômicoviral em DNA de HIV-1 proviral.
NRTIs adequados típicos incluem zidovudina (AZT; RETRO-VlR®) de GSK; didanosina (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers Squibb Co. (BMS);zalcitabina (ddC; HIVID®) de Roche; estavudina (d4T; ZERIT^) de BMS; Ia-mivudina (3TC; EPIVIR®) de GSK; abacavir (1592U89; ZIAGEN®) descritoem W096/30025 e disponível por GSK; adefovir dipivoxila (bis(POM)-PMEA;PREVON®) Gilead Sciences; Iobucavir (BMS-180194), um inibidor de trans-criptase reversa de nucleosídeo descrito em EP-0358154 e EP-0736533 esob desenvolvimento por BMS; BCH-10652, um inibidor de transcriptase re-versa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sobdesenvolvimento por Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] licenciada porEmory University sob Emory Univ. Patente dos Estados Unidos n° 5.814.639e sob desenvolvimento por Gilead Sciences, lnc; Evucitabina (β -L-D4FC; β -L-2', 3'-dideóxi-5-flúor-citideno) licenciado por Yale University para VionPharmaceuticals; DAPD1 nucleosídeo de purina, (-)-β-D-2,6,-diamino-purinadioxolano descrito em EP-0656778 e licenciado por Emory University e Uni-versidade da Geórgia para Triangle Pharmaceuticals; e Iodenosina (FddA),9-(2,3-dideóxi-2-flúor^-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor de trans-criptase reversa com base em purina estável por ácido descoberto por NIH esob desenvolvimento por U.S. Bioscience Inc.
Três NNRTIs foram aprovados nos Estados Unidos: nevirapina(BI-RG-587; VIRAMUNA®) disponível por Boehringer Ingelheim (BI); delavi-radina (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) disponível por Pfizer; efavirenz(DMP-266, SUSTIVA®) benzoxazin-2-ona de BMS. Outros NNRTIs atual-mente sob investigação incluem PNU-142721, furopiridina-tio-pirimida sobdesenvolvimento por Pfizer; capravirina (S-1153 ou AG-1549; carbonato de5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1 H-imidazol-2- ilmetila) porShionogi e Pfizer; emivirina [MKC-442; (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona)] por Mitsubishi Chemical Co. e Tri-angle Pharmaceuticals; (+)-calanolida A (NSC-675451) e B, derivados decumarina descritos em NIH Patente dos Estados Unidos n° 5.489.697, licen-ciado para Sarawak/Advanced Life Sciences; etravirina (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-3,5-dimetil-benzonitrila) e DAPY (TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrila) por Tibotec-Virco e Johnson &Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1-hidróxi-quinolin-4-ilóxi)-etil]-5-metil-11,12-di-hidro-5H-1,5,10,12-tetra-aza-dibenzo[a,e]ciclo-octen-6-ona por Bo-ehringer-lngleheim; PHI-236 (7-bromo-3-[2-(2,5-dimetóxi-fenil) -etil]-3,4-di-hidro-1 H-pyrido[1,2-a][1,3,5]triazina-2-tiona) e PHI-443 (TMC-278, 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil)-tioureia) por Paradigm Pharmaceuti-cals.
O termo "inibidor de protease" ("PI") como empregado aqui signi-fica inibidores da HIV protease-1, uma enzima requerida para a clivagemproteolítica dos precursores de poliproteína viral (por exemplo, viral GAG eGAG Pol poliproteínas), nas proteínas funcionais individuais encontradas emHIV-1 infeccioso. Inibidores de HIV protease incluem compostos tendo umaestrutura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 dáltons) e sinal depeptídeo substancial, por exemplo CRIXIVAN® bem como inibidores de pro-tease de não peptídeo por exemplo, VIRACEPT®.
Pls adequados típicos incluem saquinavir disponível em cápsu-las de gel duras como INVIRASE® e em cápsulas de gel macias como FOR-TOVASE® de Roche; ritonavir (ABT-538) disponível como NORVIR de Ab-bott Laboratories; Lopinavir (ABT-378) também disponível por Abbot; KALE-TRA®, é coformulação de Iopinavir e uma dose subterapêutica de ritonavirdisponível por Abbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponível como CRI-XIVAN® de Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) disponível como VIRACEPT®de Agouron Pharmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94) disponível comoAGENERASE® de Vertex Pharmaceuticals, Inc. e GSK; tipranavir (PNU-140690) disponível como APTIVUS® de BI; Iasinavir (BMS-234475/CGP-61755) por BMS; BMS-2322623, azapeptídeo sob desenvolvimento por BMScomo uma segunda geração de HIV-1 PI; GW-640385X (VX-385) sob de-senvolvimento em uma colaboração entre GSK e Vertex; AG-001859 emdesenvolvimento pré-clínico por Agouron/Pfizer; SM-309515 sob desenvol-vimento por Sumitomo Pharmaceuticals.
Pls adicionais no desenvolvimento pré-clínico incluem N-cicloalquilglicinas por BMS1 α-hidroxiarilbutanamidas por Enanta Pharmaceu-ticals; derivados de a-hidróxi-Y-[[(carbocíclico- ou heterocíclico-substituído)amino)carbonil]alcanamida; Y-hidróxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-l-piperazinapentanamidas por Merck; derivadosde di-hidropirona e a- e β-aminoácido hidroxietilamino sulfonamidas por Pfi-zer; e derivados de L-Iisina substituídos por N-aminoácido por Procyon. En-trada de HIV em células-alvo requer receptor de superfície de célula CD-4 ecorreceptores de quimiocina de CCR5 (cepas M-trópicas) e CXCR4 (cepasT-trópicas). Quimiocina que antagoniza o bloqueio da ligação viral às quimi-ocinas são úteis inibidores de infecção viral. TAK-779 identificado por Take-da como um antagonista de CCR5 potencial. (M. Shiraishi e outros, J. Med.Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba e outros Proc. Nat. Acad Sei. USA1999 96:5698-5703) e TAK-220 (C. Tremblay e outros Antimicrob. AgentsChemother. 2005 49(8):3483-3485). W00039125 (D. R. Armour e outros) eW00190106 (M. Perros e outros) descrevem compostos heterocíclicos quesão antagonistas de CCR5 potentes e seletivos. Miraviroc (UK-427,857;MVC) avançou por Pfizer aos testes clínicos de fase Ill e mostrou atividadecontra isolados de HIV-1 e cepas de laboratório (P. Dorr e outros, Antimi-crob. Agents Chemother. 2005 49(11 ):4721-4732; A. Wood e D. Armour1 Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson e outros, Mol. Pharm. 200567(4): 1268-1282; M. J. Macartney e outros, 43a lntersci. Conf. Antimicrob.Agents Chemother. 14-17 de setembro de 2003, Resumo H-875). Scheringavançou Sch-351125 (SCH-C) em estudos clínicos de Fase l/ll e reportou oavanço de um composto de acompanhamento mais potente, Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D) em estudos de Fase I. (S. W. McCrombie e outros,W000066559; Β. M. Baroudy e outros W000066558; A. Palani e outros, J.
Med. Chem. 2001 44(21 ):3339-3342; J. R. Tagat e outros, J. Med. Chem.2001 44(21 ):3343-3346; J. A. Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki e outros Proc. Nat. Acad Sei. USA 2001 98:12718-12723).Merck descreveu a preparação de S-óxido de (2S)-2-(3-Clorofenil)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[espiro(2,3-di-hidrobenzotiofeno-3,4'-piperidin-1'-il)butano (1) e derivados relacionados com boa afinidade para oreceptor de CCR5 e atividade de HIV potente. (Ρ. E. Finke e outros, Bioorg.Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; Ρ. E. Finke e outros, Bioorg. Med.Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; Ρ. E. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem.Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 200111:2741 -22745; D. Kim e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch e outros Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey e ou-tros J. Exp. Med. 2003198:1551-1562. GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602) foi identificado em um programa iniciado na Universidade de Kumamoto(K. Maeda e outros J. Bioi Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata e ou-tros J. Virol. 2005 79(4):2087-2096) e foi avançado aos testes clínicos. EmWOOO/166525; WOOO/187839; W002/076948; W002/076948;W002/079156, W02002070749, W02003080574, W02003042178,W02004056773, W02004018425 Astra Zeneca descrevem compostos de A-amino piperidina que são antagonistas de CCR5. Na Publicação dos Esta-dos Unidos n° 20050176703 publicada em 11 de agosto de 2005, S. D. Ga-briel e D. M. Rotstein descreveu antagonista de CCR5 heterocíclico capazde prevenir a entrada da célula de HIV. Na Publicação dos Estados Unidosn° 20060014767 publicada em 19 de janeiro de 2006, Ε. K. Lee e outrosdescreveu antagonista de CCR5 heterocíclico capaz de prevenir a entradada célula de HIV.
Os inibidores de ligação efetivamente bloqueiam a interação en-tre proteínas de envelope viral e receptores de quimiocina ou proteína deCD40. TNX-355 é um anticorpo monoclonal de lgG4 humanizado que se ligaa um epítopo sobre domínio 2 de CD4. (L. C. Burkly e outros, J. Immunol.1992 149:1779-87) TNX-355 pode inibir a ligação viral de CCR5-, CXCR4- ecepas de HIV-1 trópico dual/misturado. (E. Godofsky e outros, In Vitro Ativi-dade do Anticorpo Monoclonal de Anti-CD4 Humanizado, TNX-355, contraCCR5, CXCR4, e Isolados Dual-Trópicos e Sinergia com Enfuvirtida, 45a An-nual Interscience Conference on Antimicrobial Agents e Chemotherapy (I-CAAC). 16-19 de dezembro de 2005, Washington DC. Resumo # 3844; D.Norris e outros TNX-355 em combinação com Regime de Fundamentos Oti-mizados (OBR) exibe atividade antiviral maior do que OBR sozinho em paci-entes experimentados no tratamento de HIV1 45a Annual Interscienee Confe-renee on Antimierobial Agents e Chemotherapy (ICAAC). 16-19 de dezembrode 2005, Washington DC. Resumo # 4020.).
Terapêuticas macromoleculares incluindo anticorpos, receptoressolúveis e fragmentos biologicamente ativos destes tornaram-se um auxiliarcada vez mais importante para fármacos de peso molecular baixo conven-cionais. (O. H. Brekke e I. Sandlie Nature Review Drug Diseov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Bioteeh. 2001 19:819-821). Anticorpos com afini-dade e especificidade elevada podem ser direcionados a proteínas extrace-lulares essenciais para fusão de célula viral. CD4, CCR5 e CXCR4 foramalvos para os anticorpos que inibem a fusão viral.
V. Roschke e outros (Caracterização de um Painel de NovosAnticorpos Monoclonais Humanos que especificamente antagonizam CCR5e bloqueiam a entrada de HIV-1, 44a Annual Interseienee Conferenee on An-timierobial Agents e Chemotherapy (ICAAC). 29 de outubro de 2004, Wa-shington DC. Resumo # 2871) descreveu anticorpos monoclonais que seligam ao receptor de CCR5 e inibem a entrada de HIV nas células expres-sando o receptor de CCR5. L. Wu e C. R MacKay descreve na Série dosEstados Unidos n° 09/870.932 depositada em 30 de maio de 2001 descreveanticorpos monoclonais 5C7 e 2D7 que se ligam ao receptor de CCR5 deuma maneira capaz de inibir a infecção por HIV de uma célula. W. C. Olsene outros (J. Virol. 1999 73(5):4145-4155) descreve anticorpos monoclonaiscapazes de inibir (i) a entrada da célula de HIV-1, (ii) fusão da membranamediada por envelope de HIV-1, (iii) ligação de gp120 a CCR5 e (iv) ativida-de de quimiocina de CC. O sinergismo entre o anticorpo anti-CCR5 Prol40 eantagonistas de CCR5 de peso molecular baixo foi descrito por Murga e ou-tros (3a IAS Conferência sobre Tratamento e Patogênese de HIV, ResumoTu0a.02.06. 24-27 de julho de 2005, Rio de Janeiro, Brasil). Os anticorposde Anti-CCR5 foram isolados os quais inibem a entrada da célula de HIV-1também foram descritos por M. Brandt e outros na Série dos Estados Unidosn° 11/394,439 depositada em 31 de março de 2006.
FUZEON® (T-20, DP-178, pentafusida) é descrito em Patentedos Estados Unidos n° 5.464.933. T-20 e um análogo, T-1249, são análogosde fragmento de HIV gp41 que efetivamente inibem uma alteração confor-macional requerida para fusão de HIV. T-20 foi aprovado e está disponívelpor Roche e Trimeris. FUZEON é administrado como uma contínua infusãosc ou injeção em terapia de combinação com outras classes de fármacosanti-HIV.
Outros agentes antivirais os quais podem ser úteis na terapia deHIV incluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida. Hidroxiureia(Droxia), um inibidor de ribonucleosídeo trifosfato reductase, a enzima en-volvida na ativação das células T, foi descoberta no NCI e está sob desen-volvimento por Bristol-Myers Squibb; nos estudos pré-clínicos, ela mostrouter um efeito sinergístico sobre a atividade de didanosina e foi estudada comestavudina. IL-2 é descrito em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299,e Chiron Patente dos Estados Unidos n0 RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790,4.604.377, 4.748.234, 4.752.585, e 4.949.314, e está disponível sob PRO-LEUKIN® (aldesleucina) de Chiron Corp. como um pó Iiofilizado para infusãode IV ou administração sc. IL-12 é descrito em W096/25171 e está disponí-vel por Roche e Wyeth Pharmaceuticals. Ribavirina, 1-β -D-ribofuranosil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, é descrita na Patente dos Estados Unidos n°4.211.771 e está disponível por ICN Pharmaceuticals.
As abreviações comumente empregadas incluem: acetila (Ac),azo-bis-isobutirilnitrila (AIBN)1 atmosferas (Atm), 9-borabiciclo[3.3.1]nonano(9-BBN ou ΒΒΝ), terc-butoxicarbonila (Boc)1 pirocarbonato de di-terc-butilaou anidrido de boc (BOC2O), benzila (Bn)1 butila (Bu)1 benziloxicarbonila(CBZ ou Z), carbonil di-imidazol (CDI)1 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DAB-CO), trifluoreto de dietiIaminoenxofre (DAST)1 dibenzilidenoacetona (dba),1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN)1 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU)1 Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-himida (DCC)1 1,2-dicloroetano (DCE)1 diclo-rometano (DCM)1 azodicarboxilato de dietila (DEAD)1 di-/'so-propilazodicarboxilato (DIAD)1 hidreto de di-/'so-butilalumínio (DIBAL ou Dl-BAL-H), di-iso-propiletilamina (DIPEA)1 Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP)1 Ν,Ν-dimetilformamida (DMF)1 sulfóxido de di-metila (DMSO)1 (difenilfosfino)etano (dppe), (difenilfosfino)ferroceno (dppf),cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-himida (EDCI), etila (Et)1acetato de etila (EtOAc)1 etanol (EtOH)1 éster de etila de ácido 2-etóxi-2H-quinolina-1-carboxílico (EEDQ)1 dietil éter (Et20), ácido acético (HOAc)1 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt)1 cromatografia líquida de pressão elevada (H-PLC), hexametil dissilazano de lítio (LiHMDS)1 metanol (MeOH)1 ponto defusão (p.f.), MeS02- (mesila ou Ms),, metila (Me)1 acetonitrila (MeCN)1 ácidom-Cloroperbenzoico (MCPBA)1 espectro de massa (ms), metil f-butil éter(MTBE)1 N-bromossucinimida (NBS)1 N-carboxianidrido (NCA)1 N-Clorossucinimida (NCS)1 N-metilmorfolina (NMM)1 N-metilpirrolidona (NMP)1clorocromato de piridínio (PCC)1 dicromato de piridínio (PDC)1 fenila (Ph)1propila (Pr)1 iso-propila (/-Pr), libras por polegada quadrada (psi), piridina (p-yr), temperatura ambiente (rt ou RT), terc-butildimetilsilila ou NBuMe2Si(TBDMS)1 trietilamina (TEA ou Et3N), triflato ou CF3SO2- (Tf)1 ácido trifluoro-acético (TFA)1 l.l^b/s^Ae-tetrametil-heptano^.e-diona (TMHD)1 tetraflu-oroborato de O-benzotriazol-1-Il-N1N1N11NMetrametiIuronio (TBTU)1 cromato-grafia de camada 1,1 '-jb/s-fina (TLC)1 tetra-hidrofurano (THF)1 trimetilsilila ouMe3Si (TMS), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH),4-Me-C6H4S02- ou tosila (Ts)1 N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA)1 nomen-clatura convencional incluindo os prefixos normal (η), iso (/'-), secundário(sec-), terciário (terc-) e neo possui seu significado habitual quando empre-gada com uma porção alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, Nomenclature inOrganic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados poruma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintéticosilustrativos mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida e os rea-gentes empregados na preparação destes compostos geralmente estão dis-poníveis por fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ousão preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnicaseguindo-se os procedimentos apresentados nas referências tais como Fie-ser e Fieser's Reagents for Organic Synthesism, Wiley & Sons: Nova York,Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2aedição Wiley-VCH, Nova York 1999; Comprehensive Organie Synthesis, B.Trost e I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; ComprehensiveHeterocyclie Chemistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees (Eds) Pergamon, Ox-ford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclie Chemistry II, A. R. Katritzkye C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organie Reaetions,Wiley & Sons: Nova York, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas dereação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quaisos compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modifi-cações para estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e seráreconhecido por alguém versado na técnica tendo se referido à descriçãocontida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado empregando-se técnicas convencionais, incluindo porém não limitado a, filtração, destila-ção, cristalização, cromatografia de coluna rápida, HPLC e similares. Taismateriais podem ser caracterizados empregando-se métodos convencionais,incluindo constantes físicas e incluindo, porém não limitados a espectrome-tria de massa, espectroscopia de ressonância magnética nuclear e espec-troscopia infravermelha.
A não ser que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferível mente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 °C acerca de 150 °C, mais preferivelmente de cerca de 0o C a cerca de 125 °C, emais preferivelmente e convenientemente em temperatura local (ou ambien-te), por exemplo, cerca de 20 °C. Alguém versado na técnica será capaz deidentificar condições de reação ideais para cada transformação sem experi-mentação indevida.
Ao mesmo tempo que os seguintes esquemas freqüentementedescrevem compostos específicos; as condições de reação são exemplarese podem facilmente ser adaptadas a outros reagentes. As condições alterna-tivas também são bem-conhecidas. As seqüências de reação nos seguintesexemplos não são destinadas a limitar o escopo da invenção como apresen-tado nas reivindicações.
Exemplos de compostos representativos abrangidos pelo pre-sente invenção e dentro do escopo da invenção são fornecidos nas seguin-tes Tabelas. Estes exemplos e preparações que seguem são fornecidos pa-ra permitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente epratiquem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimi-tantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos erepresentativos deste.
Algumas estruturas nos seguintes esquemas são descritas comsubstituintes generalizados; entretanto, alguém versado na técnica imedia-tamente apreciará que a natureza dos grupos de R pode ser variada parafornecer os vários compostos contemplados nesta invenção. Além disso, ascondições de reação são exemplares e as condições alternativas são bem-conhecidas. As seqüências de reação nos seguintes exemplos não são des-tinadas a limitar o escopo da invenção como apresentado nas reivindica-ções.
Em geral, a nomenclatura empregada neste Pedido é baseadaem AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto Beilsteinpara a geração da nomenclatura sistemática de IUPAC. Se existe uma dis-crepância entre uma estrutura descrita e um nome fornecido a esta estrutu-ra, à estrutura descrita deve ser concedido mais peso. Além disso, se a este-reoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não é indica-da com, por exemplo, linhas tracejadas ou negritadas, a estrutura ou porçãoda estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos estereoisômerosdela.
TABELA 1
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>TABELA 1
<table>table see original document page 33</column></row><table>TABELA 1
<table>table see original document page 34</column></row><table>TABELA 1
<table>table see original document page 35</column></row><table>TABELA 1
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Os compostos da presente invenção podem ser preparados porprocedimentos bem-estabelecidos. Ácido (3-Flúor-4-hidróxi-fenil)-acético,ácido (4-hidróxi-3-metil-fenil)acético, ácido (3-bromo-4-hidróxi-fenil)acético,ácido (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)acético e 4-hidróxi-2,3-dimetil-fenil)acetonitrilasão comercialmente disponíveis ou o metil éter correspondente e/ou alquiléster dos hidroxiácidos são comercialmente disponíveis. (3-cloro-4-hidróxi-fenil)acetato de etila foi preparado de 3-cloro-4-metóxi-tolueno como descritono exemplo 7. Um metil éter é facilmente desmetilado sob condições bem-conhecidas com BBr3, HBr ou Hl ou Lil/colidina. Um ácido carboxílico podeser convertido ao éster correspondente por metodologia padrão. Os deriva-dos de fenila fluorados requeridos para o acoplamento com o fenol incluindo3-cloro-5-flúor-benzonitrila, 5-flúor-isoftalonitrila, 1 -bromo-2-flúor-4-cloro-benzeno, 4-cloro-2-flúor-benzonitrila, 1,3-dicloro-2-fluorobenzonitrila, 4-flúor-3-metil-benzonitrila são compostos comercialmente disponíveis. 3-Difluorometil-5-flúor-benzonitrila foi preparada de 3,5-dibromo-flúor-benzenocomo descrito no exemplo 11.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 37</formula>
A rotina geral é descrita no ESQUEMA 1. Ambos o substituintefenóxi e o anel fenila com um ácido acético pendente são opcionalmentesubstituídos como descrito nas reivindicações e os símbolos R1 R', R e R'"são destinados a generalizar o ESQUEMA à medida que estas posições sãodefinidas nas reivindicações e relatório descritivo.
A preparação de diaril éteres (etapa 1 supra) foi revista (J. S.Sawyer, Recent Advances in Diaril Ether Synthesis, Tetrahedron 200056:5045-5065). A introdução do aril éter pode freqüentemente ser consuma-da pela reação de deslocamento de SNAr direta com um fenol 10 sobre umanel aromático substituído com um grupo de saída e substituintes eletrone-gativos 11 (X = grupo de saída). Os compostos fluoroaromáticos com substi-tuintes eletronegativos são conhecidos ser sensíveis ao ataque nucleofílicopor nucleófilos macios. Os substituintes de flúor são geralmente significan-temente mais variáveis do que outros substituintes de halogênio. Ao mesmotempo que nucleófilos duros tipo água e hidróxido falham ao deslocar fluore-to, nucleófilos macios tipo fenóis, imidazóis, aminas, tióis e algumas amidaspassam por reações de deslocamento fáceis mesmo em temperatura ambi-ente (D. Boger e outros, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terri-er Nucleophilic Aromatie Displaeement: The Influenee of The Nitro GroupVCH Publishers1 Nova York, NY 1991). Fenóis tipificados por 10 no ES-QUEMA 1 podem ser tratados com compostos de aril flúor apropriadamentesubstituídos para produzir diaril éteres {infra).
Aril éteres também podem ser eficientemente preparados porcondensação catalizada de Cu(OAc)2 de ácidos benzeno borônicos substitu-ídos (11, X = B(OH)2) e fenóis (D. A. Evans e outros, Tetrahedron Lett., 199839:2937-2940 e D. Μ. T. Chan e outros, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936). Este protocolo pode também ser adaptado para fenóis tal como 10.Ácidos benzeno borônicos com uma variedade de outros substituintes sãocomercialmente disponíveis.
Alternativamente, as variações da síntese de diaril éter de Ull-mann com sais de Cu(I) (J.-F. Marcoux e outros, J. Am. Chem. Soe. 1997119:10539-540; E. Buck e outros, Org. Lett. 2002 4(9): 1623-1626) ou proce-dimentos de acoplamento catalizado por paládio também foram reportados(G. Mann e outros, J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225) foram descri-tos. Alguém versado na técnica apreciará que o procedimento ideal variarádependendo da natureza e posição dos substituintes sobre os anéis de arilaa serem acoplados e condições úteis para o acoplamento podem ser identifi-cadas sem experimentação indevida.
A conversão do éster carboxílico 12 em anilida correspondente13 é efetuada por metodologia padrão. O éster de ácido carboxílico é hidroli-sado sob condições de base suave para fornecer o ácido carboxílico corres-pondente que é convertido no cloreto de ácido correspondente e finalmentecondensado com uma anilina substituída.
As anilinas substituídas são facilmente disponíveis. 4-Amino-benzenossulfonamida (20) e 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida (21) sãocomercialmente disponíveis. A substituição eletrofílica na posição 3- e/ou 5de 20 é facilmente alcançada devido à ativação das posições ortho pela a-mina. Desse modo, o contato de 20 com NBS ou NCS fornece 4-amino-3-bromo- e 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida respectivamente.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de veículos e formas de dosagens de administraçãooral. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macia e dura, soluções, emulsões,xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazesquando administrados por outras rotinas de administração incluindo adminis-tração contínua (gotejamento intravenoso) tópica parenteral, intramuscular,intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de real-ce de penetração), bucal, nasal, inalação e supositório, entre outras rotinasde administração. A maneira preferida de administração é geralmente oralempregando-se um regime de dosagem diário conveniente o qual pode serajustado de acordo com o grau de aflição e a resposta do paciente ao Ingre-diente ativo.
Um composto ou compostos da presente invenção, bem comoseus sais farmaceuticamente aceitáveis, junto com um ou mais diluentes,veículos ou excipientes convencionais, podem ser colocados na forma decomposições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farma-cêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de ingre-dientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípiosou compostos ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podemconter qualquer quantidade adequada eficaz do ingrediente ativo comensu-rado com a faixa de dosagem diária a ser empregada. As composições far-macêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos oucápsulas carregadas, semissólidos, pós, formulações de liberação sustenta-da, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cáp-sulas carregadas para o uso oral; ou na forma de supositórios para adminis-tração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para ouso parenteral. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de95% de composto ativo ou compostos (peso/peso). O termo "preparação" ou"forma de dosagem" é destinado a incluir ambas as formulações sólidas elíquidas do composto ativo e alguém versado na técnica apreciará que umingrediente ativo pode existir em diferentes preparações dependendo do te-cido ou órgão alvo e parâmetros farmacocinéticos e dose desejada.
O termo "excipiente" como empregado aqui refere-se a um com-posto que é útil na preparação de composição farmacêutica, geralmente se-guras, não tóxicas e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável,e inclui excipientes que são aceitáveis para o uso veterinário bem como usofarmacêutico humano. O termo "excipiente" como empregado aqui inclui i-gualmente um e mais do que um tal excipiente.
Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingredi-ente ativo pode também inicialmente conferir uma propriedade farmacociné-tica desejável sobre o ingrediente ativo que estava ausente na forma de nãosal, e pode mesmo positivamente afeta a farmacodinâmica do ingredienteativo com respeito a sua atividade terapêutica no corpo. A expresão "sal far-maceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farma-ceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada docomposto de origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, forma-dos com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, áci-do sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com áci-dos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico,ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, á-cido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico,ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico,ácido benzenossulfônico, ácido 4-Clorobenzenossulfônico, ácido 2-nafta-lenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido Iaurilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicí-lico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formadosquando um próton acídico presente no composto de origem é substituído porum íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenado com uma base orgânica talcomo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglu-camina, e similares. Deve ser entendido que todas as referências aos saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solva-tos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal deadição de ácido.
As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílu-Ias, cápsulas, pastilhas, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículosólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como di-luentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de sus-pensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimi-do, ou um material de encapsulamento. Nos pós, o veículo geralmente é umsólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo fina-mente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é mistura-do com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporçõesadequadas e compactado no tamanho e forma desejados. Os veículos ade-quados incluem porém não são limitados a carbonato de magnésio, esteara-to de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina,tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixafusão, manteiga de cacau, e similares. As preparações de forma sólida po-dem conter, além do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabili-zantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes,agentes solubilizantes, e similares.
As formulações líquidas que também são adequadas para admi-nistração oral incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixi-res, soluções aquosas, suspensões aquosas. Estas incluem as preparaçõesde forma sólida que são destinadas ser convertidas em preparações de for-ma líquida imediatamente antes do uso. As emulsões podem ser preparadasem soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou po-dem conter agentes emulsificantes tais como lecitina, mono-oleato de sorbi-tano, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-seo componente ativo em água e adicionando-se colorantes adequados, aro-matizantes, estabilizantes, e agentes espessantes. As suspensões aquosaspodem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividi-do em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas,resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de sus-pensão bem-conhecidos.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção debolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose uni-tária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ouem recipientes de multidose com um conservante adicionado. As composi-ções podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões emveículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicolaquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não aquosos, diluentes, solventesou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (porexemplo, azeite), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de eti-la), e podem conter agentes formuladores tais como agentes preservantes,umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersan-tes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó, obtidopor isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução paraconstituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livrede pirogênio estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fun-dida e o componente ativo é disperso, por exemplo, homogeneamente poragitação. A mistura homogênea fundida é em seguida derramada em moldesde tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar-se.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou sprays contendo além do ingrediente ativo tais como veículos são conhe-cidos na técnica a ser apropriada.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração de liberação contro-lada ou sustentada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são van-tajosos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quandoa concordância do paciente concorda com o regime de tratamento é crucial.Os compostos nos sistemas de liberação transdérmicos são freqüentementeligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse podetambém ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, A-zona (1-dodecilaza-ciclo-heptan-2-ona). Os sistemas de liberação sustenta-da são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ouinjeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma mem-brana solúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímerobiodegradável, por exemplo, ácido poliático.
As formulações adequadas juntamente com veículos, diluentes eexcipientes farmacêuticos são descritas em Remington: The Science andPractice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Com-pany, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Um cientista de formulação experien-te pode modificar as formulações dentro das instruções do relatório descriti-vo para fornecer numerosas formulações para uma rotina particular de ad-ministração sem tornar as composições da presente invenção instáveis oucomprometer sua atividade terapêutica.
A modificação dos presentes compostos para torná-los mais solú-veis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente executadapor modificações menores (formulação de sal, esterificação, etc.), que estãodentro do conhecimento do versado na técnica. Está também dentro do co-nhecimento versado na técnica modificar a rotina de administração e o regimede dosagem de um composto particular a fim de conduzir a farmacocinéticados presentes compostos para o efeito benéfico máximo nos pacientes.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como empregadoaqui significa uma quantidade requerida para reduzir os sintomas da doençaem um indivíduo. A dose será ajustada às necessidades individuais em cadacaso particular. A dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendode numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a ida-de e a condição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com osquais o paciente está sendo tratado, a rotina e a forma de administração e aspreferências e experiência do médico praticante envolvido. Para administra-ção oral, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg depeso corporal por dia deve ser apreciada em monoterapia e/ou em terapia decombinação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de500 mg/kg de peso corporal, mais preferido, 0,1 e cerca de 100 mg/kg de pe-so corporal e mais preferido 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia.Desse modo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagemseria de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administra-da como uma dosagem única ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens meno-res que são menores do que a dose ideal do composto. Depois disso, a dosa-gem é aumentada por aumentos pequenos até o efeito ideal para o pacienteindividual ser alcançado. Alguém versado em tratar as doenças descritas aquiserá capaz, sem experimentação indevida e com confiança no conhecimentopessoal, experiência e nas descrições deste pedido, de verificar uma quanti-dade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para umasuposta doença e paciente. Em geral, uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da presente invenção, e opcionalmente um ou mais a -gentes antivirais adicionais, é uma quantidade eficaz para reduzir a carga viralou alcançar uma resposta viral sustentada à terapia.
Nas modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal podeser administrado em combinação com outro agente antiviral, tal como inibi-dor de transcriptase reversa de nucleosídeo, outro inibidor de transcriptasereversa de não nucleosídeo ou inibidor de HIV protease. Quando o compos-to ativo ou seu derivado ou sal é administrado em combinação com outroagente antiviral, a atividade pode ser aumentada sobre o composto de ori-gem. Quando o tratamento é terapia de combinação, tal administração podeser concorrente ou seqüencial com respeito àquela dos derivados de nucle-osídeo. "Administração concorrente" como empregado aqui desse modo in-clui a administração dos agentes ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser alcan-çada por uma formulação única contendo dois ou mais ingredientes ativosou por administração simultânea substancial de duas ou mais formas de do-sagem com um agente ativo único. Além disso, o tratamento de uma infec-ção por HIV1 como empregado aqui, também inclui o tratamento ou profilaxiade uma doença ou uma condição associada a ou mediada por infecção porHIV1 ou os sintomas clínicos desta.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente nas formasde dosagem unitária. Em tais formas, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades distintas de preparação, tais como comprimidos em-pacotados, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Também, a formade dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou losangopropriamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destesna forma embalada.
Estes exemplos e preparações que seguem são fornecidos parapermitir que aqueles versados na técnica entendam mais claramente e prati-quem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitan-tes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e re-presentativos deste.
Exemplo 1
Éster de etila de ácido [3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-acético (I-46)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Etapa 1 - A uma solução de 15 (1,6 g, 6,20 mmols) em NMP (12 mL) foi adi-cionado K2CO3 (2,56 g, 18,6 mmols) e 3-cloro-5-fluorobenzonitrila (16, 0,96g, 6,20 mmols). A reação foi aquecida em um micro-ondas de laboratório a1100C durante 5 minutos e a 120°C durante 80 minutos. A mistura reacionalfoi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 10% de HCI aquoso.A mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foramlavados com H2O e salmoura, secos (Na2SO4, filtrados e evaporados emvácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de SiO2 elu-indo com MeOH/hexano para fornecer 17a.
Etapa 2 - Uma solução de 17a (0,62 g, 1,57 mmol), LiOH (113 mg, 4,7mmols) e THF/H20 (4/1, 25 mL) foi agitada em temperatura ambiente duran-te 1 hora. A reação foi extinguida pela adição de 10% de HCI aquoso. A mis-tura foi extraída 3 vezes com DCM, os orgânicos combinados foram lavadoscom H2O e salmoura, secos (Na2SO4, filtrados e evaporados para fornecer17b que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 3 - A uma solução agitada de 17b (557 mg, 1,52 mmols) e DCM (7mL) mantida sob uma atmosfera de N2 em RT foi adicionado gota a gota clo-reto de oxalila (265 μl; 3,04 mmols) seguido por 2 gotas de DMF. A reaçãofoi agitada durante 1 hora em RT. O excesso de solvente e cloreto de oxalilaforam removidos em vácuo para fornecer 17c que foi empregado na etapaseguinte sem qualquer outra purificação.
Etapa 4 - A uma solução agitada de 17c (0,22 mmol) em acetona (1 mL) sobuma atmosfera de N2 foi adicionado seqüencialmente NaHCO3 (36,5 mg,0,434 mmol), 4-amino-benzenossulfonamida (36,4 mg, 0,22 mmol) e água (2mL). A mistura foi sonicada durante 5 minutos e agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e o sólido foi lavadocom água e Et2O e seco em vácuo para fornecer I-46: p.f. = 205,3 - 207,4°C;ms [M-H] = 518.
Exemplo 2
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-/V-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-21)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Etapa 1 - A uma solução de éster de etila de ácido (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-acético (19, 1,34 g, 6,22 mmols) em NMP (10 mL) foi adicionado K2CO3(2,58 g, 18,7 mmols) e 5-flúor-isoftalonitrila (20, 1,0 g, 6,84 mmols). A reaçãofoi aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada até atemperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída 3 vezescom EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H2O e salmoura,secos (Na2S04), filtrados e evaporados em vácuo para fornecer 21 que foiempregado sem outra purificação.
Etapas 2-4 foram realizadas como descrito nos exemplos 2-4 do exemplo1, exceto na etapa 4, 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida foi empregadono lugar de 4-amino-benzenossulfonamida para fornecer 1-21.4-Amino-3-bromo-benzenossulfonamida - A uma solução agitada de A-amino-benzenossulfonamida (10 g, 58,1 mmols) em DMF (10 mL) resfriada a0°C foi adicionado NBS (10,3 g, 58,1). A mistura resultante foi agitada duran-te 10 minutos a O0C em seguida extinguida pela adição de água. O precipi-tado formado foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para fornecer A-amino-3-bromo-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-A/-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida (I-9) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-trifluorometil-anilina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metóxi-2-metil-fenil)-acetamida (1-10) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-metil-4-metóxi-anilina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-acetamida (1-11) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-amino-Ν,Ν-dimetil-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]-acetamida (1-12) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, A-(piperidina-l-sulfonil)-fenilamina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-acetamida (1-13) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamina foi empregada no Iugarde 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2,3-dimetil-fenil)-acetamida (1-14) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2,3-dimetil-fenilamina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-etil-fenil)-acetamida(1-15) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-etil-fenilamina foiempregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-o-tolil-acetamida (1-16)foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-metil-fenilamina foi empre-gada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metóxi-fenil)-acetamida (1-17) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-metóxi-fenilamina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-isopropil-fenil)-acetamida (1-19) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-isopropil-fenilamina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
N-(2-bromo-fenil)-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetamida (I-20) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-bromo-fenilamina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-ciano-fenil)-acetamida(I-22) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-amino-benzonitrilafoi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.éster de metila de ácido (4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-fenóxi)-acético (I-26) foi preparado analogamente excetona etapa 4, éster de metila de ácido (4-amino-fenóxi)-acético foi empregadono Iugarde 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-cianometóxi-fenil)-acetamida (1-27) foi preparado analogamente exceto na etapa 4, (4-amino-fenóxi)-acetonitrila foi empregado no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
éster de metila de ácido (4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-fenilsulfanil)-acético (1-28) foi preparado analogamenteexceto na etapa 4, éster de metila de ácido (4-amino-fenilsulfanil)-acético foiempregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-ciano-fenil)-acetamida(I-29) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-amino-benzonitrilafoi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
éster de metila de ácido 4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-benzoico (I-30) foi preparado analogamente exceto na etapa 4,éster de metila de ácido 4-amino-benzoico foi empregado no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
éster de metila de ácido 4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico (1-31) foi preparado analogamente exceto naetapa 4, éster de metila de ácido 4-amino-3-metil-benzoico foi empregado nolugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
éster de metila de ácido 3-cloro-4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-benzoico (I-32) foi preparado analogamente excetona etapa 4, éster de metila de ácido 4-amino-3-cloro-benzoico foi empregadono lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 49</formula>
Etapa 1 - A uma solução de éster de etila de ácido (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-acético (19, 2,0 g, 9,32 mmols) em NMP (20 mL) foi adicionado K2CO3 (3,86g, 28,0 mmols) e 1-bromo-4-cloro-2-flúor-benzeno (20, 1,28 ml, 10,3 mmols).A reação foi aquecida a 100°C durante 6 horas. A mistura reacional foi res-friada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraí-da 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O esalmoura, secos (Na2S04), filtrados e evaporados em vácuo para fornecer23 que foi empregado sem outra purificação.
Etapas 2-4 foram realizadas como descrito no exemplos 2-4 do exemplo 1,exceto na etapa 4, 2-metil-fenilamina foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida para fornecer I-7.
2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-3) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-[2-metil-4-(3-sulfamoil-propóxi)-fenil]-acetamida (I-5) foi preparada analogamente excetona etapa 4, amida de ácido 3-(4-amino-3-metil-fenóxi)-propano-1-sulfônicofoi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-(2-flúor-fenil)-acetamida (I-8) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-flúor-fenilamina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida (I-6) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 2-cloro-fenilamina foi empregada no lugar de 3-bromo-4-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 4
2-[3-cloro-4-(2-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-34)
<formula>formula see original document page 50</formula>Etapa 1 - A uma solução de éster de etila de ácido (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-acético (19, 3,0 g, 14,0 mmols) em NMP (20 mL) foi adicionado K2CO3 (5,80g, 41,9 mmols) e 4-cloro-3-flúor-benzonitrila (24, 2,17 g, 14,0 mmols). A rea-ção foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriadaaté a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída 3vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e sal-moura, secos (Na2S04) filtrados e evaporados em vácuo para fornecer 25 oqual foi empregado nas etapas subsequentes sem outra purificação.Etapas 2-4 para converter o éster da etapa 1 em I-34 foram realizadas como
descrito para as etapas 2-4 do exemplo 1.
2-[3-cloro-4-(2-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-35) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(2-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-36) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 5
2-[3-cloro-4-(2,6-dicloro-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-40)
<formula>formula see original document page 51</formula>
Etapa 1 - A uma solução de 19 (3,0 g, 14,0 mmols) em NMP (20 mL) foi adi-cionado K2CO3 (5,80 g, 41,9 mmols) e 1,3-dicloro-2-flúor-benzeno (26, 2,31g, 14,0 mmols). A reação foi aquecida a 120°C durante a noite. A misturareacional foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O e extraí-da 3 vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H2O esalmoura, secos (Na2SO4)1 filtrados e evaporados em vácuo para fornecer27 o qual foi empregado nas etapas subsequentes sem outras purificações.Etapas 2-4 para converter o éster 27 da etapa 1 em I-40 foram realizadascomo descrito para as etapas 2-4 do exemplo 1.
2-[3-cloro-4-(2,6-dicloro-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-41) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, A-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(2,6-dicloro-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-45) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, A-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.Exemplo 6
2-[3-cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-42)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa 1 - A uma solução de 19 (3,0 g, 14,0 mmols) em NMP (20 mL) foi adi-cionado K2CO3 (5,80 g, 41,9 mmols) e 4-flúor-3-metil-benzonitrila (28, 1,89 g,14,0 mmols). A reação foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura rea-cional foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O e extraída 3vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com H2O e sal-moura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados em vácuo para fornecer 29 oqual foi empregado nas etapas subsequentes sem outra purificação.
Etapas 2-4 para converter o éster 29 da etapa 1 em I-42 foram realizadascomo descrito para as etapas 2-4 do exemplo 1.
2-[3-cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-43) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, A-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-44) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 7
2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-37)
Etapa 1 - uma solução de 4-cloro-3-metóxi-tolueno (30a; 0.5 g; 3.2 mmols),NBS (0,57 g; 3,2 mmols) e peróxido de benzoíla (0,031 g; 0,13 mmol) e 32mL de DCE foram aquecidos ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacionalfoi resfriada, diluída com DCM e lavada com água e salmoura. O extrato or-gânico foi seco, filtrado e evaporado para produzir o composto de bromome-tila 30b que foi empregado sem outra purificação.Etapa 2 -28 g (0,166 mmol) de 30b da etapa anterior, NaCN (28 g; 0,58 mmol;3,5 equiv.) e 500 mL de 90% de EtOH aquoso foram agitados em temperaturaambiente durante a noite. O resíduo bruto foi dividido entre Et0Ac/H20 (359mL de cada), lavado com salmoura, seco, filtrado e evaporado. O produto bru-to foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtO-Ac/hexano (100 a 90% de hexano) para fornecer 21 g de 30c.Etapa 3 - HCI gasoso foi vagarosamente borbulhado em uma solução resfri-ada de 4-cloro-3-metoxiacetonitrila (30c) em tolueno (10 mL), éter (10 mL) eEtOH (1 mL) durante cerca de 10 minutos. A reação foi interrompida e arma-zenada a -30° C durante uma semana. TLC não detectou qualquer materialde partida remanescente. O solvente foi evaporado e o sólido amarelo foiagitada com Et2O, filtrado e lavado com Et2O e seco em um forno a vácuopara produzir 0,57 g (90%) de 4-cloro-3-metoxifenilmetilimidato de etila (30,X = C(=NH)OEt)).
Uma solução do imidato (0,57 g) e H2O (10 mL) foi aquecida a40°C durante 3 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente eextraída com EtOAc. A reação foi seca (MgSO4)1 filtrada e evaporada e oproduto resultante 30d foi empregado sem outra purificação.
Etapa 4 - uma solução de 4-cloro-3-metoxifenilacetato de etila (30d; 36 g;157 mmols) e DCM (2 L) foi resfriada a -78°C, e uma solução de BBr3 (74mL; 785 mmols; 1,0 M em DCM) foi adicionada durante 30 minutos. Após 1hora a -78°C a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Quandoo material de partida foi consumido, a reação foi resfriada em um banho deágua gelada e a reação extinguida com 200 mL de água. A fase aquosa foiextraída com DCM:EtOAc (4:1 v/v). Os extratos combinados foram lavadoscom água e salmoura, secos (NaaSO4)1 filtrados e evaporados para fornecer30 g (90%) de 19.
Etapa 5 -uma solução de 19 (1,07 g, 5 mmols), 16 (1,3 g, 7,56 mmols),K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmols) e NMP (10 mL) foi agitada e aquecida a 110° Cdurante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambientee diluída com H2O (50 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratosorgânicos combinados foram lavados seqüencialmente com água e salmou-ra, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtOAc/hexano (10:90) pa-ra fornecer 0,328 g de 31.
Etapas 6-8 para converter o éster 31 da etapa 5 em I-37 foram realizadascomo descrito para as etapas 2-4 do exemplo 1.
2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-38) foi preparada analogamente exceto na etapa 8, A-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-39) foi preparada analogamente exceto na etapa 8, A-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.Exemplo 8
2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-46)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa 1 - A uma solução de éster de etila de ácido (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-acético (32, 1,6 g, 6,20 mmols) em NMP (12 mL) foi adicionado K2CO3 (2,56g, 18,6 mmols) e 16 (0,96 g, 6,20 mmols). A reação foi aquecida em um mi-cro-ondas de laboratório a 110°C durante 5 minutos e a 120°C durante 80minutos. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e HCI(10%) foi adicionado. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os extra-tos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secos (Na2SO4), filtra-dos e evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cro-matografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc para fornecer 33.Etapas 2-4 foram realizadas como descrito para a etapas 2-4 do exemplo 1que forneceu I-46: p.f. = 205,3-207,4°C, ms, [M-H] = 518.
2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-47) foi preparada analogamente exceto na etapa4, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregado no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida: p.f. = 214,6-215,9°C; ms [M-H] = 532.
2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-48) foi preparada analogamente exceto na etapa4, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregado no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida: p.f. = 205,0-207,3°C; ms [M-H] = 552.
2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoilmetil-fenil)-acetamida (I-49) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, (4-amino-fenil)-metanossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida: p.f. = 133,4-135,3°C; ms [M-H] = 532.
(4-Amino-fenil)-metanossulfonamida foi preparado pelo seguinteprocedimento:Etapa 1 - A uma solução agitada de NH4OH concentrado (17 mL) em THF(34 mL) resfriada a O0C foi adicionado gota a gota cloreto de (4-nitro-fenil)-metanossulfonila (2 g, 8,42 mmols). A reação foi agitada a 0°C durante 15minutos em seguida derramada em água gelada e extraída 3 vezes com E-tOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos(Na2SO4)l filtrados e evaporados em vácuo para fornecer sulfonamida (4-nitro-fenil)-metanossulfonamida.
Etapa 2 - A uma solução de (4-nitro-fenil)-metanossulfonamida (1,18 g, 5,41mmols) em EtOH (120 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 118 mg). A mistura foiagitada durante a noite sob H2 (pressão de balão), o catalisador foi filtradoem um bloco de celite® e a torta de filtro foi lavada com EtOH. O filtrado foiconcentrado em vácuo para fornecer (4-amino-fenil)-metanossulfonamida.
2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-50) foi preparado analogamente exceto na etapa4, 4-amino-3-bromo-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida: p.f. = 168,1-170,4°C; ms [M-H] = 596.
Exemplo 9
2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-51)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa 1 - A uma solução de éster de etila de ácido (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-acético (34, 2,0 g, 9,51 mmols) em NMP (10 mL) foi adicionado K2CO3 (3,94g, 28,5 mmols) e 16 (1,48 g, 9,51 mmols). A reação foi aquecida a IOO0Cdurante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambientee HCI (10%) foi adicionado. A mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. Osorgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secos sobreNa2SO4, filtrados e evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc para fornecer 35.Etapas 2-4 foram realizadas como descrito para as etapas 2-4 do exemplo 1,exceto na etapa 4, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada nolugar de 4-amino-benzenossulfonamida que forneceu 1-51.
2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-52) foi preparada analogamente exceto na etapa4, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida.
N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-acetamida (I-53) foi preparada analogamente exceto na etapa4, 4-amino-3-bromo-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-
amino-3-metil-benzenossulfonamida.
2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-57) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, 4-amino-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida.
2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoilmetil-
fenil)-acetamida (I-58) foi preparada analogamente exceto na etapa 4, (4-amino-fenil)-metanossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-3-metil-benzenossulfonamidaExemplo 10
2-[4-(4-Ciano-2-metil-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-54)
<formula>formula see original document page 57</formula>
2-[4-(4-Ciano-2-metil-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-/\/-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-54) foi preparada pelo procedimento descrito noExemplo 1 exceto na etapa 1, 4-flúor-3-metil benzonitrila (28) foi empregadano lugar de 3-cloro-5-flúor-benzonitrila e na etapa 4, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-acetamida (1-55) foi preparada pelo procedimento descrito noExemplo 1 exceto na etapa 1, 4-flúor-3-metil benzonitrila foi empregada nolugar de 3-cloro-5-flúor-benzonitrila e na etapa 4, 4-amino-3-cloro-benze-nossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-acetamida (1-56) foi preparada pelo procedimento descrito noExemplo 1 exceto na etapa 1, 4-flúor-3-metil benzonitrila foi empregada nolugar de 3-cloro-5-flúor-benzonitrila e na etapa 4, 4-amino-3-bromo-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenos-sulfonamida.
Exemplo 11
2-[3-bromo-4-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-62)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 1 - A uma solução de 38a (25,39 g, 0,1 mol) e Et2O anidro (125 mL)resfriada a -78° C mantida sob uma atmosfera de Ar foi adicionado gota agota durante 30 minutos n-BuLi (40 mL, 0,1 mol, 2,5M em hexano). A solu-ção amarela foi agitada a -78° C durante 10 minutos. À mistura reacional foiadicionada gota a gota DMF seca 52 mL, 2,2 mmols) durante 5 minutos e areação agitada a -78° C durante 10 minutos antes do banho de resfriamentoser removido e a reação deixada aquecer a -30° C durante 30 minutos. Ovaso de reação foi colocado em um banho de água gelada e aquecido a -10°C. A mistura foi vagarosamente adicionada a uma solução de NH4CI aquosasaturada gelada (400 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosatrês vezes extraída com Et2O. Os extratos combinados foram lavados comágua, secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer um óleo que sesolidificou em repouso. O produto bruto foi purificado por cromatografia deSiO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (3 a 5% de EtOAc) parafornecer 15 g de 38b.
Etapa 2 - A uma solução de 38b (32,4 g, 0,15 mol) e DCM (160 mL) resfria-da a -10° C em um banho de gelo/MeOH/água sob uma atmosfera de Ar emum frasco de gargalo estreito Nalgene de 1 L tampado por septo é adiciona-do gota a gota DAST (35,85 mL. 0,27 mol). A mistura reacional foi agitadadurante a noite. A mistura reacional foi adicionada em gotas durante um pe-ríodo de 30 minutos ao NaHCO3 aquoso saturado (400 mL) resfriada a 0o C.Mais NaHCO3 saturado foi adicionado para manter a reação em um pH le-vemente básico. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duasvezes com Et2O e os extratos combinados secos (MgSO4) e concentrados a30° C sob vácuo local para fornecer 36 g de um óleo alaranjado que foi puri-ficado por destilação de bulbo-para-bulbo em um Kugel-Rohr a 100° C sobvácuo local para fornecer 30,65 g de 38c.
Etapa 3 - uma solução de 38c (41,6 g, 0,182 mol), Pd[P(Ph)3]4(0) (15 g, 13mmols), e cianeto de zinco (12,82 g, 0,109 mol) em DMF seca (400 mL) sobnitrogênio foi aquecida a 80° C durante 5,5 horas. A mistura reacional foi res-friada até a temperatura ambiente, o sólido amarelo filtrado e o filtrado adi-cionado à água (500 mL). O filtrado foi três vezes extraído com Et2O e osextratos combinados lavados duas vezes com água, secos (MgSO4), filtra-dos e evaporados a 30°C. O bruto foi purificado por cromatografia de SiO2eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (100:0 a 95:5 a 90:10) para for-necer 26,3 g de 39 como um óleo incolor que parcialmente se cristaliza.
Etapa 4 - A uma solução de 15 (0,500 g; 1,920 mmol) e NMP (4 mL) foi adi-cionado K2CO3 (0,796 g; 5,76 mmols) e 3-flúor-5-(difluorometil)-benzonitrila(39, 0,362 g; 2,11 mmols). A reação foi aquecida a 120° C e monitorada porTLC. Após 8 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e 10%de HCI foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratoscombinados foram lavados com H2O e salmoura. Os extratos foram secos(Na2SO4) filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de SiO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (O a 40% de E-tOAc) para fornecer 41.
Etapas 5-7 foram realizadas como descrito para as etapas 2-4 do exemplo 1,exceto na etapa 4, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada nolugar de 4-amino-benzenossulfonamida que forneceu I-62.
2-[3-bromo-4-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-63) foi preparada analogamente exceto na etapa4, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de A-amino-3-metil-benzenossulfonamida.
2-[3-bromo-4-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-acetamida I-64) foi preparada analogamente exceto na etapa4, 4-amino-3-bromo-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de A-amino-3-metil-benzenossulfonamida.
Exemplo 12
2-[3-bromo-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-59)
<formula>formula see original document page 60</formula>
2-[3-bromo-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-59) foi preparada pelo procedimento descrito noExemplo 1 exceto na etapa 1, 4-flúor-2-metila benzonitrila foi empregada nolugar de 3-cloro-5-flúor-benzonitrila e na etapa 4, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
2-[3-bromo-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-60) foi preparada pelo procedimento descrito noExemplo 1 exceto na etapa 1, 4-flúor-2-metila benzonitrila foi empregada nolugar de 3-cloro-5-flúor-benzonitrila e na etapa 4, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.2-[3-bromo-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-61) foi preparado pelo procedimento descrito noExemplo 1 exceto na etapa 1, 4-flúor-2-metila benzonitrila foi empregado nolugar de 3-cloro-5-flúor-benzonitrila e na etapa 4, 4-amino-3-bromo-benzenossulfonamida foi empregado no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 61</formula>
ésterde etila de ácido (4-Hidróxi-2.3-dimetil-fenil)-acético
Etapa 1 - Uma mistura de (4-hidróxi-2,3-dimetil-fenil)-acetonitrila (45a, 6 g),HOAc glacial (60 ml_) e HBr (48%, 60 ml_) foi agitada a 110°C durante 3 ho-ras. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e EtOAc foi adiciona-do, a fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com salmoura, seca(Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo para fornecer 45b.
Etapa 2 - Uma mistura de 45b (4,82 g), H2SO4 (4,8 mL) em EtOH (100 mL)foi agitada a 75°C durante 3 horas. A reação foi resfriada até a temperaturaambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entreEtOAc e salmoura, a fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, se-ca (Na2SO4)1 filtrada e evaporada em vácuo para fornecer 45c.
Etapas 3-6 foram realizadas pelos procedimentos descritos no Exemplo 1exceto na etapa 1, éster de etila de ácido [3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-4,5-dimetil-fenil]-acético foi empregado no lugar de ácido [3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]- etil acético.
2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-66) foi preparada pelo procedimento descritopara 1-65 exceto na etapa 6, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foi em-pregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (1-18) foi preparada pelo procedimento descritopara I-65 exceto na etapa 6, 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida foi em-pregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-acetamida (I-33) foi preparada pelo procedimento descrito paraI-65 exceto na etapa 6, 4-amino-3-bromo-benzenossulfonamida foi empre-gada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
Exemplo 14
N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-acetamida (I-25)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Éster de etila de ácido (4-Hidróxi-2,3-dimetil-fenil)-acético (45c)foi preparado como descrito no exemplo 13. N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-acetamida (I-25) foi preparadainiciando com 45c utilizando-se o procedimento do exemplo 1 exceto na eta-pa 1, 45c foi empregado no lugar de éster de etila de ácido 3-bromo-4-hidróxi-fenil)-acético e 3-metil-4-flúor-benzonitrila foi empregada no lugar de3-cloro-5-flúor-benzonitrila e na etapa 4, 4-amino-3-cloro-benzenos-sulfonamida foi empregada no lugar de 4-amino-benzenossulfonamida.
N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-acetamida (I-24) foi preparada pelo procedimento descrito paraI-25 exceto na etapa final, 4-amino-3-bromo-benzenossulfonamida foi em-pregada no lugar de 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida.2-[4-(4-Ciano-2-metil-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-23) foi preparada pelo procedimento descritopara I-25 exceto na etapa final, 4-amino-3-metil-benzenossulfonamida foiempregada no lugar de 4-amino-3-cloro-benzenossulfonamida.Exemplo 14
2-[4-(3,5-Diciano-fenóxi)-3-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida (I-4)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa 1 - A uma solução de ácido (4-metóxi-3-metil-fenil)-acético (47a, 2,23g, 12,4 mmols) em DCM (15 ml_) resfriada a -78°C foi adicionado gota a gotapor meio de uma seringa BBr3 (solução a 1M em CH2CI2, 61,7 mmols). Areação foi agitada 1 hora a -78°C e 4 horas em temperatura ambiente. Amistura reacional foi resfriada novamente a -78°C e a reação extinguida pelaadição de água. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e extraída 3vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtradose evaporados em vácuo para fornecer 47b.
Etapas 2-5 foram realizadas como descrito para as etapas 1-4 do exemplo 1exceto na etapa 5, 48 foi empregado no lugar de 17a.
Exemplo 152-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-bromo-4-pentanoilsulfamoil-fenil)-acetamida (49c)
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução da sulfonamida 49a (0,188 g, 0,314 mmol), THF(2 mL) e DCE (2 mL) é adicionado anidrido valérico (0,064 g, 0,345 mmol).Um único cristal de DMAP é adicionado à solução. A solução é agitada du-rante 24 horas e é dividida entre água e DCM. A fase orgânica é lavada se-quencialmente com 10% de HCI, água e salmoura. A fase orgânica é seca(Na2SO4) e os solventes são removidos em vácuo. O resíduo é triturado comEt2O e o sólido resultante é filtrado e seco para fornecer 49b. A acil sulfona-mida 49b é suspensa em THF e é agitada até a solução ser homogênea. Àsolução resfriada a 0o C é adicionado 1 equivalente de NaOH a 1M. A rea-ção é agitada durante 10 minutos em seguida é deixada aquecer à tempera-tura ambiente e os solventes são removidos em vácuo. O material resultanteé triturado com Et2O e EtOAc para fornecer 49c como um sólido cristalinoque foi seco a 100° C durante 24 horas.
Exemplo 16
Ensaio de transcriptase reversa de HIV: determinação de IC50 do inibidorO ensaio de HIV-1 RT foi realizado em placas de 96 cavidadesMillipore MuItiScreen MADVNOB50 empregando-se enzima recombinantepurificada e um iniciador-padrão poli(rA)/oligo(dT)i6 em um volume total de 50μΙ_. Os constituintes de ensaio foram Tris a 50 mM/HCI, NaCI de 50 mM, ED-TA a 1 mM, MgCI2a 6 mM, dTTP a 5 μΜ, [3H] dTTP a 0,15 pCi, 5 pg/ml de poli(rA) pré-anelados a 2,5 pg/ml de oligo (dT)i6 e uma faixa de concentrações deinibidor em uma concentração final de 10% de DMSO. As reações foram inici-adas adicionando-se 4 nM de HIV-1 RT e após a incubação a 37°C durante30 minutos, elas foram interrompidas pela adição de 50 μΙ de 20% de TCAgelado e deixadas precipitar a 4°C durante 30 minutos. Os precipitados foramcoletados aplicando-se vácuo à placa e seqüencialmente lavando com 3 χ 200μΙ de 10% de TCA e 2 χ 200 μΙ de etanol a 70%. Finalmente, as placas foramsecas e a radioatividade contada em um Packard TopCounter após a adiçãode 25 μΙ de fluido de cintilação por cavidade. As IC501S foram calculadas porplotagem do % de inibição versus concentrações de inibidor de log-io.
Exemplo 17
Ensaio antiviral
Os ensaios antivirais foram realizados pelo método descrito por
R. E. Pauwels e outros J. Virol. Methods 1988 20(4):309-322.
<table>table see original document page 64</column></row><table>Exemplo 18
Composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas dos compostos em questão paraa administração por meio de diversas rotinas foram preparadas como descri-to neste Exemplo.
Composição para administração oral (A)
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas con-tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria-se de uma dosagemdiária total.
Composição para administração oral (B)
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados empregando-seum solvente tal como metanol. A formulação é em seguida seca e formadaem comprimidos (contendo cerca de 20 mg de Composto ativo) com umamáquina de comprimido apropriada.
Composição para administração oral (C)
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa-ra administração oral.
Formulação Parenteral (D)
<table>table see original document page 66</column></row><table>
O Ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparadapara pesar com o resíduo da água para injeção, filtrada através de um filtrode membrana de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.
Formulação de supositório (E)
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banhoa vapor, e derramados em moldes contendo 2,5 g de peso total.Formulação Tópica (F)
<table>table see original document page 66</column></row><table>Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos a cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água acerca de 60°C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsi-ficar os ingredientes, e a água é em seguida adicionada q.s. cerca de 100 g.
As características descritas na descrição anterior, ou nas seguin-tes reivindicações, expressadas em suas formas específicas ou em termosde um método para realizar a função descrita, ou um método ou processopara alcançar o resultado descrito, quando apropriado, podem, separada-mente, ou em qualquer combinação de tais características, ser utilizadaspara realizar a invenção em diversas formas desta.
A invenção anterior foi descrita em alguns detalhes como formade ilustração e exemplo, com propósitos de clareza e entendimento. Seráóbvio para alguém versado na técnica que alterações e modificações podemser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deveser entendido que a descrição acima é destinada ser ilustrativa e não restriti-va. O escopo da invenção deve ser, portanto, determinado não com referên-cia à descrição acima, mas deve ser determinado com referência às seguin-tes reivindicações anexas, juntamente com o escopo completo dos equiva-lentes aos quais tais reivindicações são intituladas.
Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadosneste pedido são desse modo incorporados por referência em sua totalidadepara todos os propósitos na mesma medida como se cada patente individu-al, pedido de patente ou publicação fosse assim individualmente denotado.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I<formula>formula see original document page 68</formula>em que:R1 é halogênio, C16 alquila, C1-6 alcóxi, nitro ou amino;R2 é hidrogênio ou flúorR3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,C3-S cicloalquila, halogênio, ciano e nitro;R4 é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio;Ar é um anel fenila substituído de acordo com a fórmula Ila coma condição de que R7a e R7c não sejam ambos hidrogênio ou se R7c for hi-drogênio então R7a seja halogênio, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ciano ou C1-6alquila em que:<formula>formula see original document page 68</formula>R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 al-quila, C1-3 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, halogênioe ciano;R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9; -X4(CH2)vCOOR10, -X4(CH2)vCN, -OR131-CO2R11, -CN, -CONR8aR9a e X4(CH2)vCONR8aR9a;R7b em cada incidência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em C1-6 alquila; C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1--6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, amino C1-6 alquilsulfonila, SO2NR11aR11b, C1-6haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, hidróxi, amino, C1-6 alquilamino, C1-6dialquilamino, aminoacila, acila, CONR8R91 nitro, ciano e C1-6 heteroalcóxi;R8 e R9 (i) tomados independentemente, um de R8 e R9 é hidrogê-nio ou C1-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, C1^ alquila, -C(=0)R12, -(CH2)2N[(CH2)2]2X3 ou -(CH2)2NR11aR11b;ou, (ii) R8 e R9 tomados junto são (CH2)2-X3-(CH2)2 ou -(CH2)0- opcionalmen-te substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistin-do em halogênio, hidroxila e NR11aR11b;R8a e R9a (i) tomados independentemente, um de R8 e R9 é hi-drogênio ou C-i-6 alquila e o outro de R8 e R9 é selecionado do grupo consis-tindo em hidrogênio,C1-6 hidroxialquila, -(CH2)VN[(CH2)2]2X3 e -(CH2)vNR11aR11b ou, (ii)R8a e R9a tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados são pirro-lidina, piperidina a referida pirrolidina ou a referida piperidina opcionalmentesubstituída com hidroxila ou (/77) R8a e R9a tomados juntos são (CH2)2-X3-CH2)2;R1 é C1-6 alquila;R11 é hidrogênio ou C1-6 alquila;R11a e R11b são independentemente R11;R12 é C1-10 alquila, -(CH2)sNHR11aR11b, -(CH2)sOR11, -CH2CH(OH)CH3l -CH2N[(CH2)2]20, -(CH2)2CO2R111 opcionalmente piridinilaou fenila substituída;R13 é hidrogênio ou C-1-6 alquila;X2 é -O- ou uma ligação;X3 é-O-, -S(O)n-Ou NR11;X4 é O- ou -S(O)n-;m e são independentemente números inteiros de O a 2;o é um número inteiro de 4 a 6;ρ é um número inteiro de O a 6;s é um número inteiro de 1 a 2;v é um número inteiro de 1 a 6; e,hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a fórmula I:<formula>formula see original document page 70</formula>em que:R1 é halogênio, C1-6 alquila ou Ci-6 alcóxi;R2 é hidrogênio;R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila,C3-8 cicloalquila, halogênio e ciano;R4 é hidrogênio ou C1-6 alquila;Ar é um anel fenila substituído de acordo com a fórmula Ila<formula>formula see original document page 70</formula>em que:R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 al-quila, C-1-3 haloalquila, C-|.6 alcóxi e halogênio;R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -S(O)2NR8R9, -X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9'; -X4(CH2)vCOOR1°, -X4(CH2)vCN, -OR131-CO2R11 e-CN;R7b em cada incidência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila;com a condição de que R7a e R7c não sejam ambos hidrogênio;R8 e R9 tomados independentemente são hidrogênio ou C-i-6 al-quila ou R8 e R9 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados sãopirrolidina, morfolina;R8 e R9 tomados independentemente são hidrogênio ou C-i-6alquilaR10 é C-i-6 alquila;R11 é hidrogênio ou Ci.6 alquila;R13 é hidrogênio ou C-i-6 alquila;X2 é -O- ou uma ligação;X4 é O ou S;m é um número inteiro de O a 2;ρ é um número inteiro de O a 4;ν é um número inteiro de 1 a 3; e,hidratos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe-lo fato de que:R7a é hidrogênio, C-i-6 alquila ou halogênio,m é zero;R7c é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2NR8R9,-X2CH2(CH2)PS(O)2NR8R9' e -X4(CH2)vCOOR10; e,R8, R9, R8' e R9' são hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteriza-do pelo fato de queR3 é fenila 3,5-dissubstituída, 2,5-dissubstituída ou fenila 2,3,5-trissubstituída.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a 4, caracterizado pelo fato de queR1 é F, Cl, Br, metila ou metoxila;R2 é hidrogênio;R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em metila, -CHF2, Br, Cl e ciano;R4 é hidrogênio ou metila;Ar é um anel fenila substituído de acordo com a fórmula Ila<formula>formula see original document page 71</formula>em que:R7a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -CH3, Br1-Cl,, F, -CF3, -OCH3, -CH2CH3 e -CH(CH3)2;R7c é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -och3, -S(O)2NH2, -O(CH2)3S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2,^^OCh2COOCh3, -OCH2CN, -SCh2COOCh3, CN, -COOCH3 e -CH2S(O)2NH2;R7b em cada incidência é independentemente selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio e metila;com a condição de que R7a e R7c não sejam ambos hidrogênio;
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que é-2-[4-(3,5-diciano-fenóxi)-3-flúor-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[4-(3,5-diciano-fenóxi)-3-metil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-[2-metil-4-(3-sulfamoil-propóxi)-fenil]-acetamida,-2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-(2-cloro-fenil)-acetamida,-2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-o-tolil-acetamida,-2-[4-(2-bromo-5-cloro-fenóxi)-3-cloro-fenil]-N-(2-flúor-fenil)-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-metóxi-2-metil-fenil)-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-[4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2,3-dimetil-fenil)-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-etil-fenil)-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-o-tolil-acetamida,-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metóxi-fenil)-acetamida,-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-isopropil-fenil)-acetamida,N-(2-bromo-fenil)-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetamida,N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetamida,2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-ciano-fenil)-acetamida,2-[4-(4-Ciano-2-metil-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-feniacetamida,N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-acetamida,N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-acetamida,éster de metila de ácido (4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-fenóxi)-acético,2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-cianometóxi-fenil)-acetamida,éster de metila de ácido (4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-fenilsulfanil)-acético,2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-ciano-fenil)-acetamida,éster de metila de ácido 4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-benzoico,éster de metila de ácido 4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico,éster de metila de ácido 3-cloro-4-{2-[3-cloro-4-(3,5-diciano-fenóxi)-fenil]-acetilaminoj-benzoico,N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-acetamida,2-[3-cloro-4-(2-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(2-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(2-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(2,6-dicloro-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(2,6-dicloro-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-cloro-4-(2,6-dicloro-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(4-sulfamoilmetil-fenil)-acetamida,2-[3-bromo-4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-fenil]-N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-acetamida,2-[4-(4-Ciano-2-metil-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-acetamida,N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-acetamida,-2-[4-(3-cloro-5-ciano^enóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-3-metóxi-fenil]-N-(4-sulfamoilmetil-fenil)-acetamida,-5 2-[3-bromo-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[3-bromo-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[3-bromo-4-(4-ciano-2-metil-fenóxi)-fenil]-N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[3-bromo-4-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[3-bromo-4-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[3-bromo-4-(3-ciano-5-difluorometil-fenóxi)-fenil]-N-(2-bromo-4-sulfamoil-fenil)-acetamida,-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida,ou-2-[4-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2,3-dimetil-fenil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
8. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de infecção por HIV1 ou prevenção de umainfecção por HIV, ou tratamento de AIDS ou ARC.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co-mo definido na reivindicação 1 misturado com pelo menos um veículo, exci-piente ou diluente.
10. Invenção, caracterizada pelo fato de que é como anterior-mente descrita.
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