ES2316383T3 - Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa. - Google Patents

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Bing-Yan Zhu
Penglie Zhan
Lingyan Wang
Wenrong Huang
Eric Goldman
Wenhao Li
Jingmei Zuckett
Yonghong Song
Robert Scarborough
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Abstract

Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ** ver fórmula** en el que : A-Q es un miembro seleccionado del grupo de ** ver fórmula** R1a es un miembro seleccionado del grupo de: H,-F, -Cl y Br; R 1d1 , R 1d2 y R 1d4 son independientemente un miembro seleccionado del grupo de: H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO2, -OH, -OMe, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -CH2OH y -CH2NH2 R 1d3 es un miembro seleccionado del grupo de: H, -CH3, -CF3, -Cl, -F, -Br, -NH2, -N(-Me)2, -OH, -OMe, -NHSO2Me, -NO2, -CN, -C(=O)-OMe, -CO2H, -C(=O)-NH2, -SO2NH2, -SO2CH3, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)2, -CH2NH2, -CH2-N(-Me)2, -CH2OH, -OCH2 CO 2H, -OCH 2C(=O)-OMe, -OCH 2C(=O)-NH 2, -OCH 2C(=O)-N(-Me) 2, ** ver fórmula** R 1e es un miembro seleccionado del grupo de: F, -Cl, -Br, -OH, -Me y -OMe; y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Benzamidas e inhibidores relacionados del factor Xa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores potentes y sumamente selectivos del factor Xa aislado o cuando se ensambla en el complejo de protrombinasa. Estos compuestos muestran selectividad por el factor Xa frente a otras proteasas de la coagulación (por ejemplo, trombina, fVIIa, fIXa) o las cascadas fibrinolíticas (por ejemplo, activadores del plasminógeno, plasmina). En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que contienen monoamidino novedosos, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como inhibidores potentes y específicos de la coagulación sanguínea en mamíferos. Aún en otro aspecto, la invención se refiere a métodos para usar estos inhibidores como agentes terapéuticos para afecciones patológicas en mamíferos caracterizadas por trastornos de la coagulación.
Antecedentes de la invención
La hemostasia, el control de las hemorragias, se produce por medios quirúrgicos, o mediante las propiedades fisiológicas de vasoconstricción y coagulación. Esta invención se refiere particularmente a la coagulación sanguínea y a las formas en las que ésta ayuda a mantener la integridad de la circulación en mamíferos tras lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra alteración. Aunque las plaquetas y la coagulación sanguínea están ambas implicadas en la formación de trombos, ciertos componentes de la cascada de coagulación son los responsables principa-
les de la amplificación o aceleración de los procesos implicados en la agregación plaquetaria y la deposición de fibrina.
La trombina es una enzima clave en la cascada de coagulación así como en la hemostasia. La trombina desempeña un papel central en la trombosis a través de su capacidad para catalizar la conversión de fibrinógeno en fibrina y a través de su potente actividad de activación plaquetaria. La inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina ha sido el centro de una variedad de estrategias anticoagulantes recientes tal como se revisa por Claeson, G., "Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System", Blood Coag. Fibrinol. 5, 411-436 (1994). Varias clases de anticoagulantes actualmente usados en la práctica clínica afectan directa o indirectamente a la trombina (es decir, heparinas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos similares a la heparina y cumarinas).
Un complejo de protrombinasa, que incluye el factor Xa (una serina proteasa, la forma activada de su precursor del factor X y un miembro de la familia de glicoproteínas de la coagulación sanguínea, dependientes de vitamina K, que contienen gamma carboxiglutamilo (Gla), de unión a ion calcio), convierte el zimógeno protrombina en la trombina procoagulante activa. A diferencia de la trombina, que actúa sobre una variedad de sustratos proteicos así como en un receptor específico, el factor Xa parece tener un único sustrato fisiológico, concretamente la protrombina. Dado que una molécula de factor Xa puede generar hasta 138 moléculas de trombina (Elodi et al., Thromb. Res. 15, 617-619 (1979)), la inhibición directa del factor Xa como forma de inhibir indirectamente la formación de trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficaz. Por tanto, se ha sugerido que compuestos que inhiban selectivamente al factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la administración terapéutica en ciertos trastornos trombóticos, véase, por ejemplo, el documento WO 94/13693.
Se han notificado polipéptidos derivados de organismos hematófagos que son inhibidores sumamente potentes y específicos del factor Xa. La patente estadounidense 4.588.587 describe actividad anticoagulante en la saliva de la sanguijuela mejicana Haementeria officinalis. Se mostró que un componente principal de esta saliva es el inhibidor del factor Xa polipeptídico, antistasina (ATS), por Nutt, E. et al., "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure", J. Biol. Chem., 263, 10162-10167 (1988). Otro inhibidor potente y sumamente específico del factor Xa, denominado péptido anticoagulante de la garrapata (TAP), se ha aislado del extracto corporal completo de la garrapata blanda Ornithidoros moubata, tal como se notifica por Waxman, L., et al., "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa" Science, 248, \hbox{593-596 (1990).}
También se han notificado compuestos inhibidores del factor Xa que no son inhibidores del tipo polipéptido grande, incluyendo: Tidwell, R.R. et al., "Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors", Thromb. Res., 19, 339-349 (1980); Turner, A.D. et al., "p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin", Biochemistry, 25, 4929-4935 (1986); Hitomi, Y. et al., "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System", Haemostasis, 15, 164-168 (1985); Sturzebecher, J. et al., "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency", Thromb. Res., 54, 245-252 (1989); Kam, C.M. et al., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants", Biochemistry, 27, 2547-2557 (1988); Hauptmann, J. et al., "Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors", Thromb. Haemost., 63, 220-223 (1990); y similares.
Otros han notificado inhibidores del factor Xa que son compuestos orgánicos de molécula pequeña, tales como compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen grupos sustituyentes amidino, en los que dos grupos funcionales de los compuestos pueden unirse al factor Xa en dos de sus sitios activos. Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describe compuestos de pirazol que tienen un grupo C(=NH)-NH_{2} terminal; el documento WO 97/21437 describe compuestos de bencimidazol sustituidos con un radical básico que están conectados a un grupo naftilo a través de un alquileno de cadena lineal o ramificada, grupo puente -C(=O) o -S(=O)_{2}; el documento WO 99/10316 describe compuestos que tienen 4-fenil-N-alquilamidinopiperidina y un grupo 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectado a un grupo 3-amidinofenilo a través de un puente carboxamidaalquilenamino; y el documento EP 798295 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectado a un grupo amidinonaftilo a través de un grupo puente carboxamida o sulfonamida sustituido o no sustituido.
Existe una necesidad de agentes terapéuticos eficaces para la regulación de la hemostasia y para la prevención y el tratamiento de la formación de trombos y otros procesos patológicos en la vasculatura inducidos por la trombina tales como reestenosis e inflamación. En particular, sigue habiendo una necesidad de compuestos que inhiban selectivamente al factor Xa o sus precursores. Se necesitan compuestos que tengan combinaciones diferentes de grupos puente y grupos funcionales que los compuestos anteriormente descubiertos, particularmente compuestos que se unan selectiva o preferentemente al factor Xa. Se desean compuestos con un mayor grado de unión al factor Xa que a la trombina, especialmente aquellos compuestos que tienen buena biodisponibilidad y/o solubilidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben el factor Xa, a sus isómeros, sales, hidratos, solvatos y derivados de profármacos farmacéuticamente aceptables, y a composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen propiedades biológicas particulares y son útiles como inhibidores potentes y específicos de la coagulación sanguínea en mamíferos. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de estos inhibidores como agentes terapéuticos para afecciones patológicas en mamíferos caracterizadas por trombosis no deseada o que tienen trastornos de la coagulación, tal como en el tratamiento o la prevención de cualquier síndrome cerebrovascular o coronario agudo mediado de manera trombótica, cualquier síndrome trombótico que se produzca en el sistema venoso, cualquier coagulopatía y cualquier complicación trombótica asociada con circulación extracorpórea o exploración instrumental, y para la inhibición de la coagulación en muestras biológicas.
Para ser preciso, esta invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores potentes y sumamente selectivos del factor Xa aislado cuando se ensambla en el complejo de protrombinasa. Estos compuestos muestran selectividad por el factor Xa frente a otras proteasas de la cascada de coagulación (por ejemplo, trombina, etc.) o de la cascada fibrinolítica, y son útiles como agentes antitrombóticos.
Según un primer aspecto, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
1
en el que:
A-Q es un miembro seleccionado del grupo de:
2
200
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo de:
H, -F, -Cl y Br;
R^{1d1}, R^{1d2} y R^{1d4} son independientemente un miembro seleccionado del grupo de:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, NO_{2}, -OH, -OMe, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -CH_{2}OH y -CH_{2}NH_{2}
R^{1d3} es un miembro seleccionado del grupo de:
H, -CH_{3}, -CF_{3}, -Cl, -F, -Br, -NH_{2}, -N(-Me)_{2}, -OH, -OMe, -NHSO_{2}Me, -NO_{2}, -CN, -C(=O)-OMe, -CO_{2}H,
-C(=O)-NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)_{2}, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}-N(-Me)_{2}, -CH_{2}OH, -OCH_{2}
CO_{2}H, -OCH_{2}C(=O)-OMe, -OCH_{2}C(=O)-NH_{2}, -OCH_{2}C(=O)-N(-Me)_{2},
3
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo de:
F, -Cl, -Br, -OH, -Me y -OMe;
y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Según un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada, comprendiendo dicha composición un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención.
Según un aspecto adicional, se proporcionan los siguientes usos:
\bullet el uso de un compuesto según esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección caracterizada por trombosis no deseada, y
\bullet el uso de un compuesto según esta invención para la fabricación de un medicamento para inhibir la coagulación de muestras biológicas.
En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún en otro aspecto, la presente invención incluye métodos que comprenden usar los compuestos y las composiciones farmacéuticas anteriores para prevenir o tratar afecciones patológicas caracterizadas por trombosis no deseada o trastornos del proceso de coagulación sanguínea en mamíferos, o para prevenir la coagulación en muestras y productos sanguíneos almacenados. Opcionalmente, los métodos de la invención comprenden administrar las composiciones farmacéuticas en combinación con un agente terapéutico adicional tal como un anticoagulante y/o un agente trombolítico y/o antitrombótico.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Según la presente invención y tal como se usan en el presente documento, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, al menos que se indique explícitamente lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados incluyendo grupos de cadena lineal y de cadena ramificada.
El término "metileno" se refiere a -CH_{2}-.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de compuestos derivados de la combinación de un compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. Estos compuestos son útiles tanto en forma de sal como de base libre. En la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de base; tanto las sales de adición de base como de ácido están dentro del alcance de la presente invención.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables biológicamente o de otra forma, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
"Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Propiedad biológica" para los fines del presente documento significa una actividad o función antigénica o efectora in vivo que está realizada directa o indirectamente por un compuesto de esta invención que a menudo se muestran mediante ensayos in vitro. Las funciones efectoras incluyen unión a receptor o ligando, cualquier actividad enzimática o actividad moduladora enzimática, cualquier actividad de unión a vehículo, cualquier actividad hormonal, cualquier actividad en la promoción o inhibición de la adhesión de células a una matriz extracelular o moléculas de la superficie celular, o cualquier papel estructural. Las funciones antigénicas incluyen la posesión de un sitio antigénico o de epítopo que puede reaccionar con anticuerpos producidos contra él.
En los compuestos de esta invención, los átomos de carbono unidos a cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir como diastereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. Las síntesis descritas en el presente documento pueden emplear racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida o productos intermedios. Los productos diastereoméricos que resultan de tales síntesis pueden separarse mediante métodos cromatográficos o de cristalización, o mediante otros métodos conocidos en la técnica. Asimismo, pueden separarse mezclas de productos enantioméricos usando las mismas técnicas o mediante otros métodos conocidos en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos, cuando están presentes en los compuestos de esta invención, pueden estar en una de dos configuraciones (R o S) y ambas están dentro del alcance de la presente invención.
Realizaciones preferidas
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto según la fórmula:
4
en la que:
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:
H, -F, -Cl y -Br;
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:
-F, -Cl, -Br, -OMe, -OH, y-Me; y
A-Q es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:
5
En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2-imidazolinil)fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1-metil-2-imadazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida,
(4,5-dimetoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carbonilamino}fenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4,5-dimetoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))(5-metoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]-carbonilamino}fenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-bromo(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-hidroxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina y
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-hidroxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida adicional se proporciona un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
6
En una realización adicional se proporciona un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
7
En una realización adicional se proporciona un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
8
9
En una realización adicional se proporciona un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
10 
\newpage
En una realización adicional se proporciona un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:
11
Se proporciona un compuesto adicional, que tiene la siguiente fórmula:
12
Esta invención también abarca todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferidos. Además, los compuestos preferidos pueden existir en diversas formas tautoméricas, y se pretende que todas tales formas se incluyan en la invención, junto con sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales tautómeros.
Los compuestos de esta invención pueden aislarse como base o ácido libre o convertirse en sales de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Tales sales están dentro del alcance de esta invención. Son particularmente útiles sales no tóxicas y fisiológicamente compatibles aunque otras sales menos deseables pueden usarse en los procesos de aislamiento y purificación.
Varios métodos son útiles para la preparación de las sales descritas anteriormente y son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar la forma de base libre o ácido libre de un compuesto de una de las fórmulas anteriores con uno o más equivalentes molares del ácido o la base deseados en un disolvente o mezcla de disolventes en el que la sal es insoluble, o en un disolvente similar al agua tras lo cual el disolvente se elimina mediante evaporación, destilación o liofilización. Alternativamente, puede hacerse pasar la forma de ácido o base libre del producto sobre una resina de intercambio iónico para formar la sal deseada o puede convertirse una forma de sal del producto en otra usando el mismo procedimiento general.
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de esta invención encuentran utilidad como agentes terapéuticos para afecciones patológicas en mamíferos que tienen trastornos de la coagulación tal como en el tratamiento o la prevención de angina inestable, angina resistente al tratamiento, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular trombótico, accidente cerebrovascular embólico, coagulación intravascular diseminada incluyendo el tratamiento del choque septicémico, trombosis venosa profunda en la prevención de la embolia pulmonar o el tratamiento de la reoclusión o reestenosis de arterias coronarias reperfundidas. Además, estos compuestos son útiles para el tratamiento o la profilaxis de aquellas enfermedades que implican la producción y/o la acción del factor Xa/complejo de protrombinasa. Esto incluye varias afecciones trombóticas y protrombóticas en las que la cascada de coagulación está activada que incluyen pero no se limitan a trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, complicaciones tromboembólicas de la cirugía y oclusión arterial periférica.
Por consiguiente, un método para prevenir o tratar una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Además de las afecciones patológicas notificadas anteriormente, otras enfermedades que pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, formación de trombos coronarios oclusivos que resultan de o bien tratamiento trombolítico o angioplastia coronaria transluminal percutánea, formación de trombos en la vasculatura venosa, coagulopatía intravascular diseminada, una afección en la que hay un rápido consumo de factores de coagulación y coagulación sistémica que da como resultado la formación de trombos potencialmente mortales que se producen por toda la microvasculatura conduciendo a fallo orgánico generalizado, accidente cerebrovascular hemorrágico, diálisis renal, oxigenación sanguínea y cateterización cardiaca.
Los compuestos de la invención también encuentran utilidad en un método para inhibir la coagulación de muestras biológicas, que comprende la administración de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de esta invención pueden coadministrarse junto con otros compuestos prescritos normalmente para estas afecciones según la práctica médica generalmente aceptada tales como agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos u otros agentes antitrombóticos, incluyendo inhibidores de la agregación plaquetaria, activadores del plasminógeno tisular, urocinasa, prourocinasa, estreptocinasa, heparina, aspirina o warfarina. Los compuestos de la presente invención pueden actuar de modo sinérgico para prevenir la reoclusión tras un tratamiento trombolítico satisfactorio y/o reducir el tiempo de reperfusión. Estos compuestos también pueden permitir que se usen dosis reducidas de los agentes trombolíticos y por tanto que se minimicen posibles efectos secundarios hemorrágicos. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse in vivo, habitualmente en mamíferos tales como primates (por ejemplo, seres humanos), ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro.
Las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención pueden caracterizarse fácilmente mediante métodos que se conocen bien en la técnica, por ejemplo mediante los estudios in vivo y los ensayos de actividad proteasa in vitro para evaluar la eficacia antitrombótica, y los efectos sobre la hemostasia y los parámetros hematológicos, tal como se ilustran en los ejemplos.
En el tratamiento de trastornos trombóticos, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en composiciones tales como comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios, disoluciones o suspensiones estériles o administración de inyectables, y similares, o incorporarse en artículos conformados. A los sujetos que necesitan el tratamiento (normalmente mamíferos) usando los compuestos de esta invención se les puede administrar dosificaciones que proporcionarán eficacia óptima. La dosis y el método de administración variarán de un sujeto a otro y dependerán de factores tales como el tipo de mamífero que está tratándose, su sexo, peso, dieta, medicación concurrente, estado clínico global, los compuestos particulares empleados, el uso específico para el que se emplean estos compuestos y otros factores que reconocerán los expertos en las técnicas médicas.
Las formulaciones de los compuestos de esta invención se preparan para su almacenamiento o administración mezclando el compuesto que tiene un grado deseado de pureza con vehículos, excipientes, estabilizadores, etc. fisiológicamente aceptables, y pueden proporcionarse en formulaciones de liberación en el tiempo o de liberación sostenida. Se conocen bien en el campo farmacéutico vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro edit. 1985). Tales materiales no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácidos orgánicos, antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente diez residuos) tales como poliarginina, proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas, polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidinona, aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico o arginina, monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, contraiones tales como sodio y/o tensioactivos no iónicos tales como Tween, Pluronic o polietilenglicol.
Las formulaciones de dosificación de los compuestos de esta invención que van a usarse para administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se consigue fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles tales como membranas de 0,2 micras, o mediante otros métodos convencionales. Las formulaciones se almacenarán normalmente en forma liofilizada o como una disolución acuosa. El pH de las preparaciones de esta invención será normalmente de 3-11, más preferiblemente de 5-9 y lo más preferiblemente de 7-8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales de polipéptidos cíclicos. Aunque la vía de administración preferida es mediante inyección, también se anticipan otros métodos de administración tales como por vía oral, por vía intravenosa (bolo y/o infusión), por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía colónica, por vía rectal, por vía nasal, por vía transdérmica o por vía intraperitoneal, empleando una variedad de formas farmacéuticas tales como supositorios, gránulos o pequeños cilindros implantados, aerosoles, formulaciones de dosificación oral y formulaciones tópicas tales como pomadas, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de esta invención se incorporan de manera deseable en artículos conformados tales como implantes que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas, por ejemplo, Silastic, caucho de silicona u otros polímeros comercialmente disponibles.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Pueden formarse liposomas a partir de una variedad de lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas u otros restos de transporte dirigido, a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de esta invención también pueden acoplarse con polímeros adecuados como vehículos farmacológicos direccionables. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidinona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliépsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles. Pueden formarse polímeros y matrices de polímeros semipermeables en artículos conformados, tales como válvulas, endoprótesis, tubos, prótesis y similares.
Las formulaciones líquidas de compuestos terapéuticos se colocan generalmente en un recipiente que tiene un orificio de acceso estéril, por ejemplo, un vial o una bolsa de disolución intravenosa que tiene un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica.
Pueden determinarse dosificaciones terapéuticamente eficaces mediante métodos o bien in vitro o bien in vivo. Para cada compuesto particular de la presente invención, pueden hacerse determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de dosificaciones terapéuticamente eficaces estará influido por la vía de administración, los objetivos terapéuticos y el estado del paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, puede suponerse que la dosificación se suministra en los fluidos corporales. Para otras vías de administración, la eficacia de absorción debe determinarse individualmente para cada compuesto mediante métodos bien conocidos en la farmacología. Por consiguiente, puede ser necesario para el terapeuta valorar la dosificación y modificar la vía de administración según se requiera para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de los niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, se determinarán fácilmente por un experto en la técnica. Normalmente, las aplicaciones del compuesto se inician a niveles de dosificación inferiores, aumentándose los niveles de dosificación hasta que se logra el efecto deseado.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 mg/kg en un régimen de una única o de 2 a 4 dosis diarias divididas y/o infusión continua.
Normalmente, de aproximadamente 5 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de esta invención, como la forma de ácido o base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, se combinan con un vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, colorante, aromatizante, etc., tal como se denominan mediante la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de principio activo en estas composiciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Adyuvantes típicos que pueden incorporarse en comprimidos, cápsulas y similares son aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes disgregantes como almidón de maíz o ácido algínico, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como sacarosa o lactosa, o agentes aromatizantes. Cuando una forma farmacéutica es una cápsula, además de los materiales anteriores también puede contener vehículos líquidos tales como agua, solución salina o un aceite graso. Pueden usarse otros materiales de diversos tipos como recubrimientos o como modificadores de la forma física de la unidad de dosificación. Pueden formularse composiciones estériles para inyección según la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede desearse la disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético como oleato de etilo, o en un liposoma. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares según la práctica farmacéutica aceptada.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos o bien en fase sólida o bien líquida descritos y a los que se hace referencia en libros de texto convencionales, o mediante una combinación de ambos métodos. Estos métodos se conocen bien en la técnica. Véase, Bodanszky, "The Principles of Peptide Synthesis", Hafner, et al., Eds., Springer-Verlag, Berlín, 1984.
Los materiales de partida usados en cualquiera de estos métodos están comercialmente disponibles de vendedores de productos químicos tales como Aldrich, Sigma, Nova Biochemicals, Bachem Biosciences y similares, o pueden sintetizarse fácilmente mediante procedimientos conocidos.
Las reacciones se llevan a cabo en recipientes de reacción y material de vidrio de laboratorio convencional en condiciones de reacción de temperatura y presión convencionales, excepto cuando se indique lo contrario.
Durante la síntesis de estos compuestos, los grupos funcionales de los derivados de aminoácidos usados en estos métodos se protegen mediante grupos bloqueantes para evitar la reacción cruzada durante el procedimiento de acoplamiento. Se describen ejemplos de grupos bloqueantes adecuados y sus usos en "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, vol. 3 (Gross, et al., Eds., 1981) y vol. 9 (1987), cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia.
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Pueden sintetizarse compuestos según la invención utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Los productos de reacción se aíslan y purifican mediante métodos convencionales, normalmente mediante extracción con disolvente en un disolvente compatible. Los productos pueden purificarse adicionalmente mediante cromatografía en columna u otros métodos apropiados.
Composiciones y formulaciones
Los compuestos de esta invención pueden aislarse como el ácido o base libre o convertirse en sales de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Tales sales están dentro del alcance de esta invención. Sales no tóxicas y fisiológicamente compatibles son particularmente útiles aunque otras sales menos deseables pueden tener uso en los procedimientos de aislamiento y purificación.
Varios métodos son útiles en la preparación de las sales descritas anteriormente y los conocen los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de la forma de base libre o ácido libre de un compuesto de las estructuras mencionadas anteriormente con uno o más equivalentes molares del ácido o base deseados en un disolvente o mezcla de disolventes en el que la sal es insoluble, o en un disolvente similar al agua tras lo cual el disolvente se elimina mediante evaporación, destilación o liofilización. Alternativamente, puede hacerse pasar la forma de base o ácido libre del producto sobre una resina de intercambio iónico para formar la sal deseada o puede convertirse una forma de sal del producto en otra usando el mismo procedimiento general.
Pueden determinarse dosificaciones terapéuticamente eficaces mediante métodos o bien in vitro o bien in vivo. Para cada compuesto particular de la presente invención, pueden hacerse determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de dosificaciones terapéuticamente eficaces estará influido por la vía de administración, los objetivos terapéuticos y el estado del paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, puede suponerse que la dosificación se suministra en los fluidos corporales. Para otras vías de administración, la eficacia de absorción debe determinarse individualmente para cada inhibidor mediante métodos bien conocidos en la farmacología. Por consiguiente, puede ser necesario para el terapeuta valorar la dosificación y modificar la vía de administración según se requiera para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de los niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, estarán dentro del ámbito de un experto en la técnica. Normalmente, las aplicaciones del compuesto se inician a niveles de dosificación inferiores, aumentándose los niveles de dosificación hasta que se logra el efecto deseado.
Una dosificación típica podría oscilar desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg y más preferiblemente desde aproximadamente 0,10 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg. Ventajosamente, los compuestos de esta invención pueden administrarse varias veces al día y también pueden ser útiles otros regímenes de dosificación.
Al poner en práctica los métodos de esta invención, los compuestos de esta invención pueden usarse solos o en combinación, o en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de esta invención pueden coadministrarse junto con otros compuestos prescritos normalmente para estas afecciones según la práctica médica generalmente aceptada, tales como agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos u otros agentes antitrombóticos, incluyendo inhibidores de la agregación plaquetaria, activadores del plasminógeno tisular, urocinasa, prourocinasa, estreptocinasa, heparina, aspirina o warfarina. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse in vivo, habitualmente en mamíferos tales como primates, tales como seres humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro.
Los compuestos preferidos de la presente invención se caracterizan por su capacidad para inhibir la formación de trombos con efectos aceptables en las medidas clásicas de parámetros de coagulación, plaquetas y función plaquetaria, y niveles aceptables de complicaciones hemorrágicas asociadas con su uso. Las afecciones caracterizadas por trombosis no deseada incluirían los que implican a la vasculatura arterial y venosa.
Con respecto a la vasculatura arterial coronaria, la formación de trombos anómala se caracteriza por la ruptura de una placa aterosclerótica establecida que es la causa principal del infarto de miocardio agudo y de la angina inestable, caracterizándose también por la formación de trombos coronarios oclusivos que resultan de o bien tratamiento trombolítico o bien de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA).
Con respecto a la vasculatura venosa, la formación de trombos anómala se caracteriza por la afección observada en pacientes que se someten a cirugía mayor en las extremidades inferiores o la zona abdominal que a menudo padecen formación de trombos en la vasculatura venosa dando como resultado una reducción del flujo sanguíneo a la extremidad afectada y una predisposición a la embolia pulmonar. La formación de trombos anómala se caracteriza además por coagulopatía intravascular diseminada, que se produce comúnmente dentro de ambos sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones virales y cáncer, una afección en la que hay un rápido consumo de factores de coagulación y coagulación sistémica que da como resultado la formación de trombos potencialmente mortales que se producen por toda la microvasculatura conduciendo a fallo orgánico generalizado.
Los compuestos de esta presente invención, seleccionados y usados tal como se da a conocer en el presente documento, se cree que son útiles para prevenir o tratar una afección caracterizada por trombosis no deseada, tal como (a) el tratamiento o la prevención de cualquier síndrome coronario agudo mediado de manera trombótica incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, angina resistente al tratamiento, trombo coronario oclusivo que se produce tras tratamiento trombolítico o angioplastia coronaria, (b) el tratamiento o la prevención de cualquier síndrome cerebrovascular mediado de manera trombótica incluyendo accidente cerebrovascular embólico, accidente cerebrovascular trombótico o ataques isquémicos transitorios, (c) el tratamiento o la prevención de cualquier síndrome trombótico que se produce en el sistema venoso incluyendo trombosis venosa profunda o émbolo pulmonar que se produce o bien de manera espontánea o bien en el entorno de tumores malignos, cirugía o traumatismo, (d) el tratamiento o la prevención de cualquier coagulopatía incluyendo coagulación intravascular diseminada (incluyendo el entorno de choque septicémico u otra infección, cirugía, embarazo, traumatismo o tumores malignos y si está asociado con fallo multiorgánico o no), púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangitis obliterante o enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, (e) el tratamiento o la prevención de complicaciones trombóticas asociadas con circulación extracorpórea (por ejemplo diálisis renal, cirugía de derivación cardiopulmonar u otro procedimiento de oxigenación, plasmaféresis), (f) el tratamiento o la prevención de complicaciones trombóticas asociadas con la exploración instrumental (por ejemplo cateterización cardiaca u otra cateterización intravascular, bomba de balón intraaórtico, endoprótesis coronaria o válvula cardiaca) y (g) los implicados con el ajuste de dispositivos protésicos.
El tratamiento anticoagulante también es útil para prevenir la coagulación de sangre completa almacenada y para prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para pruebas o almacenamiento. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden añadirse a o ponerse en contacto con cualquier medio que contenga o se sospeche que contiene factor Xa y en el que se desea que se inhiba la coagulación sanguínea, por ejemplo, cuando se pone en contacto sangre de mamífero con material tal como injertos vasculares, endoprótesis, prótesis ortopédicas, endoprótesis cardiacas, válvulas y prótesis, sistemas de circulación extracorpórea y similares.
Ejemplos Ejemplo 1 N-(5-Bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida 
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13 
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Etapa 1
Una mezcla de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-amino)fenilcarboxamida (292 mg, 1 mmol, 1,0 equiv.), cloruro de 4-cianobenzoílo (165 mg, 1 equiv.), piridina (3 ml) en 10 ml de diclorometano se agitó a t.a. durante la noche, se lavó con H_{2}O. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó dando N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (349 mg, 70%). EM hallado para C_{20}H_{14}BrN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 421.
Etapa 2
Se hizo burbujear una corriente de HCl (g) a través de una disolución a 0ºC de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (49 mg, 0,1 mmoles) en 5 ml de metanol hasta la saturación. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se evaporó. Se trató el residuo resultante con acetato de amonio (40 mg) en 10 ml de metanol a temperatura de reflujo durante 2 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó la benzamidina bruta mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN dando N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (31 mg, 70%). EM hallado para C_{20}H_{17}BrN_{5}O_{2} (M+H)^{+}: 438.
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Ejemplos 2 - 31
Se prepararon los siguientes compuestos de los ejemplos 57-86 según el procedimiento descrito en el ejemplo 56.
14
16
Ejemplo 32 N-(5-Bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2-imidazolinil)fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
17
Se hizo burbujear una corriente de HCl (g) a través de una disolución a 0ºC de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (49 mg, 0,1 mmoles) en 5 ml de metanol hasta la saturación. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se evaporó. Se trató el residuo resultante con etilendiamina (40 mg) en 10 ml metanol a temperatura de reflujo durante 2 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó la benzamidina bruta mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN dando N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2-imidazolinil)fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (41 mg, 89%). EM hallado para C_{22}H_{19}BrN_{5}O_{2}(M+H)^{+}: 464.
Ejemplos 33 - 41
Se prepararon los siguientes compuestos de los ejemplos 33-41 según el procedimiento descrito en el ejemplo 32.
18 
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Ejemplo 42 y ejemplo 43
N-(5-Bromo-2-piridinil)-(2-(4[-[1,1-dioxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il)iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxa- mida y N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[1-oxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il))iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida
20
Una mezcla de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1,4-tiazaperhidroin-4-il)iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (48 mg, 0,1 mmoles) y 3 ml de dióxido de hidrógeno al 30% se agitó a t.a. durante 12 h. Se extinguió la reacción con Na_{2}S_{2}O_{3} sólido. La purificación mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN dio N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4[-[1,1-dioxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il))iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (15 mg, 31%), EM hallado para C_{24}H_{23}ClN_{5}O_{4}S (M+H)^{+}: 512 y N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-[1-oxo(1,4-tiazaperhidroin-4-il))iminimetil]fenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida (20 mg, 41%). EM hallado para C_{24}H_{23}ClN_{5}O_{3}S (M+H)^{+}: 496.
Ejemplos 44-49
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y el ejemplo 32.
21
Ejemplo 50
22 
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Etapa 1
A una disolución de 2-amino-5-cloropiridina (328 mg, 2,55 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió gota a gota a -78ºC bis(trimetilsilil)amida de potasio 0,5 M en tolueno (10 ml, 5,05 mmoles). Tras agitar durante 0,5 h adicionales a -78ºC, se añadió a la mezcla anhídrido 5-cloroisatoico (0,5 g, 2,55 mmoles) a -78ºC. Se calentó la mezcla hasta t.a. gradualmente y se agitó durante la noche. Tras extinguir mediante disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo la mezcla mediante acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró dando (2-amino-5-clorofenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida (0,71 g, 100%). EM hallado para C_{l2}H_{9}Cl_{2}N_{3}O M^{+}=282, (M+2)^{+}=284.
Etapa 2
A una disolución del compuesto de (2-amino-5-clorofenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida (0,71 g, 2,52 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro de 3-cianobenzoílo (417 mg, 2,52 mmoles) y piridina (0,611 ml, 7,55 mmoles). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se filtró el precipitado y se lavó con diclorometano dando N-{4-cloro-2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}(4-cianofenil)carboxamida como un sólido (683 mg, 66%). EM hallado para C_{20}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{2} M^{+}=411, (M+2)^{+}=413.
Etapa 3
Una disolución del compuesto de N-{4-cloro-2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}(4-cianofenil)carboxamida (683 mg, 1,66 mmoles) en piridina anhidra (10 ml) y trietilamina (1 ml) se saturó con gas de sulfuro de hidrógeno a 0ºC. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en acetona anhidra (5 ml) y se añadió yodometano (1 ml, 16,6 mmoles). Se agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en metanol anhidro (5 ml) y se añadió una disolución de N-metiletilendiamina (0,732 ml, 8,3 mmoles) y ácido acético (1,5 ml) en metanol anhidro (5 ml). Se agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante RP-HPLC dando N-{4-cloro-2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenil}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida como un polvo blanco. EM hallado para C_{23}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2} M^{+}=468 (M+2)^{+}=470.
Ejemplos 51 - 75
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento descrito en el ejemplo 50.
23
230 
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24
240 
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Ejemplo 76 
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25 
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Etapa 1
A una disolución de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico (1 g, 5,52 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,964 ml, 11,04 mmoles) y algunas gotas de dimetilformamida. Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml). Se añadieron 2-amino-5-cloropiridina (852 mg, 6,62 mmoles) y piridina (1,34 ml, 16,56 mmoles) a la disolución. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema de disolvente acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente dando N-(5-cloro(2-piridil))(5-metil-2-nitrofenil)carboxamida como un sólido (1,48 g, 92%). EM hallado para C_{13}H_{10}ClN_{3}O_{3} M^{+}=291, (M+2)^{+}=293.
Etapa 2
A una disolución del compuesto de N-(5-cloro(2-piridil))(5-metil-2-nitrofenil)carboxamida (1,48 g, 5,1 mmoles) en metanol (10 ml) se le añadió Pt al 5%/C (1,48 g, 0,19 mmoles). Se aplicó a la mezcla un balón de hidrógeno a t.a. durante 2 h. Tras la filtración mediante Celite, se concentró el filtrado dando (2-aminofenil)-N-(2-piridilcarboxamida, C, cloruro, N (1,36 g, 100%). EM hallado para C_{13}H_{12}ClN_{3}O M^{+}=262, (M+2)^{+}=264.
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Etapa 3
A una disolución del compuesto de (2-aminofenil)-N-(2-piridilcarboxamida, C, cloruro, N (1,36 g, 5,2 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro de 3-cianobenzoílo (860 mg, 5,2 mmoles) y piridina (1,26 ml, 15,6 mmoles). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema de disolvente acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente dando N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metilfenil}(4-cianofenil)carboxamida como un sólido (830 mg, 41%). EM hallado para C_{21}H_{15}ClN_{4}O_{2} M^{+}=390, (M+2)^{+}=392.
Etapa 4
Una loción del compuesto de N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metilfenil}(4-cianofenil)carboxamida (830 mg, 2,1 mmoles) en metanol anhidro (5 ml) y acetato de etilo (10 ml) se saturó con gas de cloruro de hidrógeno a 0ºC. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en metanol anhidro (5 ml) y se añadió N-metiletilendiamina (0,926 ml, 10,5 mmoles). Se agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante RP-HPLC dando N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metilfenil}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida como un polvo blanco. EM hallado para C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{2} M^{+}=448, (M+2)^{+}=450.
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Ejemplos 77 - 82
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento descrito en el ejemplo 76.
26
27 
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Ejemplo 83 
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270 
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Etapa 1
A una disolución de ácido 3,4,5-trimetoxi-2-nitrobenzoico (0,5 g, 1,95 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,34 ml, 3,9 mmoles) y algunas gotas de dimetilformamida. Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml). Se añadieron 2-amino-5-bromopiridina (0,81 g, 4,7 mmoles) y piridina (0,94 ml, 11,7 mmoles) a la disolución. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema de disolvente acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente dando N-(5-bromo(2-piridil))(3,4,5-trimetoxi-2-nitrofenil)carboxamida como un sólido (790 mg, 98%). EM hallado para C_{15}H_{14}BrN_{3}O_{6} M^{+}=412, (M+2)^{+}=414.
Etapa 2
A una disolución del compuesto de N-(5-bromo(2-piridil))(3,4,5-trimetoxi-2-nitrofenil)carboxamida (790 mg, 1,92 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) hidratado (1,73 g, 7,67 mmoles). Se agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras filtrarse mediante Celite, se añadió al filtrado disolución de hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró dando (2-amino-3,4,5-trimetoxifenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida (570 mg, 77%). EM hallado para C_{15}H_{16}BrN_{3}O_{4} M^{+}=382, (M+2)^{+}=384.
Etapa 3
A una disolución del compuesto de (2-amino-3,4,5-trimetoxifenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida (570 mg, 1,49 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro de 3-cianobenzoílo (247 mg, 1,49 mmoles) y piridina (0,362 ml, 4,48 mmoles). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando el sistema de disolvente acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente dando N-{6-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetoxifenil}(4-cianofenil)carboxamida como un sólido (680 mg, 69%). EM hallado para C_{23}H_{19}BrN_{4}O_{5} M^{+}=511, (M+2)^{+}=513.
Etapa 4
Una disolución del compuesto de N-{6-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetoxifenil}(4-cianofenil)carboxamida (680 mg, 1,33 mmoles) en metanol anhidro (5 ml) y acetato de etilo (10 ml) se saturó con gas de cloruro de hidrógeno a 0ºC. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Tras evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en metanol anhidro (5 ml) y se añadió N-metiletilendiamina (0,586 ml, 6,65 mmoles). Se agitó la mezcla en condición de reflujo durante 2 h. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el residuo bruto mediante RP-HPLC dando N-{6-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-2,3,4-trimetoxifenil}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida como un polvo blanco (240 mg, 32%). EM hallado para C_{26}H_{26}BrN_{5}O_{5} M^{+}=568, (M+2)^{+}=570.
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Ejemplos 84-87
Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento descrito en el ejemplo 83.
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28
Ejemplo 88 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida 
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29 
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Preparación de 3-[(4-cianofenil)carbonilamino]tiofeno-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de cloruro de 4-cianobenzoílo (1,0500 g, 6,4 mmoles), 3-aminotiofenocarboxilato de metilo (1,0000 g, 6,4 mmoles) y trietilamina (1 ml, 7,0 mmoles) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió la mezcla en un embudo de decantación y se lavó con HCl 1 N. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a vacío y se cromatografiaron a través de una columna de gel de sílice dando el compuesto del título, 1,6588 g (91%). ES-EM 287 (M+1).
Preparación de N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}(4-cianofenil)carboxamida
Se trató una porción de 2-amino-5-cloropiridina (68,6 mg, 0,5 mmoles) con AlMe_{3} (0,8 ml, 1,6 mmoles), seguido por la adición del producto de la etapa A (160 mg, 0,5 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el exceso de AlMe_{3} mediante disolución de HCl 1 N. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a vacío y se cromatografiaron a través de una columna de gel de sílice dando el compuesto del título, 0,1528 g (80%). ES-EM 383 (M+1).
Preparación del ejemplo 88
Una mezcla del producto de la etapa B (0,1528 g, 0,4 mmoles) y EtOH saturado con HCl se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el disolvente mediante un rotavapor. Se trató el aceite bruto con 2 ml de N-metiletilendiamina durante 2 horas hasta que se completó la reacción. Se usó HPLC preparativa para purificar el producto final. Dio 0,1537 g (88%). ES-EM 440(M+1).
Ejemplo 89 {4-[(Dimetilamino)iminometil]fenil}-N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}carboxamida 
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30 
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Se preparó el ejemplo 89 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 428(M+1).
Ejemplo 90 4-(N-{2-[N-(5-Cloro-2-piridilcarbamoil]-3-tienil}carbamoil)bencenocarboxamidina 
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31 
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Se preparó el ejemplo 90 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 400(M+1).
Ejemplo 91 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(iminopiperidilmetil)-fenil]carboxamida 
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32 
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Se preparó el ejemplo 91 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 468(M+1).
Ejemplo 92 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(iminopirrolidinilmetil)-fenil]carboxamida 
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33 
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Se preparó el ejemplo 92 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 454(M+1).
Ejemplo 93 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carboxamida 
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34 
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Se preparó el ejemplo 93 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 470(M+1).
Ejemplo 94 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(imino-1,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)fenil]carboxamida 
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35 
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Se preparó el ejemplo 94 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 486(M+1).
Ejemplo 95 [4-(Azaperhidroepiniliminometil)fenil]-N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}carboxamida 
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36 
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Se preparó el ejemplo 95 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 482(M+1).
Ejemplo 96 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}{4-[imino(2-metilpirrolidinil)metil]fenil}carboxamida 
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37 
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Se preparó el ejemplo 96 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 468(M+1).
Ejemplo 97 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}{4-[imino(metilamino)metil]-fenil}carboxamida 
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38 
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Se preparó el ejemplo 97 mediante el procedimiento del ejemplo 88.
Ejemplo 98 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(3-metil(3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il))fenil]carboxamida 
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39 
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Se preparó el ejemplo 98 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 414(M+1).
Ejemplo 99 N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-((hidroxiamino)iminometil)-fenil]carboxamida 
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40 
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Se preparó el ejemplo 99 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 416(M+1).
Ejemplo 100 Ácido 1-{[4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}carbamoil)fenil]-iminometil}pirrolidin-2-carboxílico 
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41 
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Se preparó el ejemplo 100 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 498(M+1).
Ejemplo 101 N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida 
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42 
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Se preparó el ejemplo 101 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 484(M+1).
Ejemplo 102 4-(N-{2-[N-(5-Bromo-2-piridilcarbamoil]-3-tienil}carbamoil)bencenocarboxamidina 
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43
Se preparó el ejemplo 102 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 444(M+1).
Ejemplo 103 N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carboxamida 
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44
Se preparó el ejemplo 103 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 494(M+1).
Ejemplo 104 N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carboxamida 
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45
Se preparó el ejemplo 104 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 512(M+1).
Ejemplo 105 N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carboxamida 
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46 
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Se preparó el ejemplo 105 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 514(M+1).
Ejemplo 106 N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil](3-tienil)}[4-(imino-1,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)fenil]carboxamida 
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47 
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Se preparó el ejemplo 106 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 530(M+1).
Ejemplo 107 N-{3-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil](2-tienil)}[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carboxamida 
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48 
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Se preparó el ejemplo 107 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 454(M+1).
Ejemplo 108 N-{3-[N-(5-Cloro(2-piridil)))carbamoil](2-tienil)}[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carboxamida 
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49 
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Se preparó el ejemplo 108 mediante el procedimiento del ejemplo 88. ES-EM 440(M+1).
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Ejemplos 109-110
N-(5-Bromo-2-piridinil)-(2-(4-hidroxiamidinofenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida N-(5-Bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida 
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50 
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Etapa 1
Una mezcla de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-amino)5-fluorofenilcarboxamida (1,24 g, 4 mmoles, 1,0 equiv.), cloruro de 4-cianobenzoílo (0,792 g, equiv.) y piridina (3 ml) en 15 ml de diclorometano se agitó a t.a. durante la noche. Se evaporó el compuesto volátil y volvió a disolverse el residuo en EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó dando N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida (1,14 g, 65%). EM hallado para C_{20}H_{12}BrFN_{4}O_{2} (M+H)^{+}: 439, 441.
Etapa 2
Una mezcla de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida (1,12 g, 2,56 mmoles, 1,0 equiv.), hidroxilamina-HCl (0,213 g, 1,2 equiv.) y trietilamina (1 ml) en 15 ml de alcohol etílico se agitó a 50ºC durante la noche. Se evaporó el compuesto volátil y volvió a disolverse el residuo en EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y NaCl acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó dando N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-hidroxiamidinofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida (compuesto del ejemplo 109) (0,84 g, 70%). Se purificó un tercio de este material mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN proporcionando 0,20 gramos (71%). EM hallado para C_{20}H_{15}BrFN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 472, 474.
\newpage
Etapa 3
Una mezcla de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-hidroxiamidinofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida (0,56 g, 1,19 mmoles, 1,0 equiv.) y polvo de zinc (0,39 g, 5,0 equiv.) en 10 ml de ácido acético se agitó a t.a. durante 45 min. Se filtró el compuesto volátil y se evaporó. Se purificó el residuo mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN dando N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)5-fluorofenil-carboxamida (compuesto del ejemplo 110) (0,24 g, 44%). EM hallado para C_{20}H_{15}BrFN_{5}O_{2} (M+H)^{+}: 456, 458.
Ejemplo 111 N-(5-Bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1-metil-2-imadazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida 
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51 
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Etapa 1
Se burbujeó una corriente de HCl (g) a través de una disolución a 0ºC de N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-cianofenilcarbonil)amino)5-fluorofenilcarboxamida (1,0 g, 2,3 mmoles) en 30 ml de metanol hasta la saturación. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche y se evaporó. Se trató un quinto del residuo resultante con (2-aminoetil)metilamina (0,10 g) en 10 ml metanol a t.a. durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante HPLC (fase inversa C18) eluyendo con TFA al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN dando N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1-metil-2-imadazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida (0,082 g, 37%). EM hallado para C_{23}H_{19}BrFN_{5}O_{2} (M+H)^{+}: 496, 498.
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Ejemplos 112-173
Se prepararon los siguientes compuestos generalmente según el procedimiento descrito en el ejemplo 111.
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52
53
54
55
56
57 
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Preparación I
N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil]-4,5-dimetoxifenil}(4-cianofenil)carboxamida 
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58 
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A una disolución de ácido 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzoico (2,2 g, 10 mmoles) y 2-amino-5-bromopiridina (2,4 g, 14 mmoles) en piridina anhidra (50 ml) a 0ºC se le añadió POCl_{3}, (1,9 ml, 20 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min., la reacción fue completa. Se concentró la mezcla y se diluyó con EtOAc (200 ml). Se lavó la disolución orgánica con salmuera, se secó y se evaporó dando el compuesto intermedio I (3,0 g, 80%). EM hallado para C_{14}H_{12}BrN_{3}O_{5} (M+H)^{+}: 382,00, 383,95.
Se sometió a reflujo una mezcla de compuesto intermedio 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y SnCl_{2}-2H_{2}O (900 mg, 4,0 mmoles) en EtOAc (10 ml) durante 1 hora. La reducción fue completa. Se filtró el sólido a través de un lecho de Celite. Se diluyó el filtrado con EtOAc (50 ml) y se lavó la disolución roja con disolución de NaOH ac. 1 N (x3) y salmuera, se secó y se evaporó dando el compuesto intermedio 2 (230 mg, 78%). EM hallado para C_{14}H_{14}BrN_{3}O_{3} (M+H)^{+}: 352,00, 354,05.
A una disolución de compuesto intermedio 2 (200 mg, 0,57 mmoles) en una mezcla de piridina (3 ml) y DCM (10 ml) se le añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (140 mg, 0,85 mmoles). Se formó un precipitado inmediatamente y la reacción fue completa. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con DCM. Tras secar a vacío, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo en un 70% de rendimiento (190 mg). EM hallado para C_{22}H_{17}BrN_{4}O_{4} (M+H)^{+}: 481,00, 483,00.
Ejemplo 174 (4,5-Dimetoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carbonilamino}fenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida 
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59 
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A una disolución del compuesto obtenido en la preparación I (100 mg, 0,20 mmoles) en Et_{3}N al 10%/piridina (10 ml) a 0ºC se le burbujeó gas de H_{2}S seco hasta la saturación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y la conversión fue completa. Se eliminó el disolvente hasta sequedad y se suspendió el residuo en acetona anhidra (10 ml), seguido por la adición de MeI (1 ml). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Al residuo se le añadió MeOH anhidro (10 ml) y N-metiletilendiamina (1 ml). Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 1 hora, se concentró y se sometió a purificación por RP-HPLC dando el compuesto del título. EM hallado para C_{25}H_{24}BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 538,1, 540,1.
Ejemplo 175 4-(N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil]-4,5-dimetoxifenil}carbamoil)-bencenocarboxamidina 
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60
Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la preparación I. EM hallado para C_{22}H_{20}BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 498,1, 500,0.
Preparación II
N-(5-Cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}-carboxamida 
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61
Se obtuvo este compuesto a partir de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico y 2-amino-5-cloro-piridina según el procedimiento descrito en la preparación I. EM hallado para C_{21}H_{15}ClN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 407,0.
Ejemplo 176 N-(5-Cloro(2-piridil))(5-metoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]-carbonilamino}fenil)carboxamida 
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62
A la suspensión del compuesto de la preparación II (100 mg) en una mezcla de MeOH anhidro (5 ml) y EtOAc (5 ml) a 0ºC se le burbujeó gas de HCl anhidro hasta la saturación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La conversión fue completa. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se disolvió el residuo en MeOH anhidro (10 ml), seguido por la adición de N-metiletilendiamina (1 ml). Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 1 hora, se concentró y se sometió a purificación por RP-HPLC dando el compuesto del título. EM hallado para C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 464.
Ejemplo 177 4-(N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)benceno-carboxamidina 
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63
Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto de la preparación II mediante procedimiento según el ejemplo 176. EM hallado para C_{21}H_{18}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 424.
Ejemplo 178 N-(5-Cloro(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida 
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64
Se obtuvo el compuesto del título a partir de N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida y metilamina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{22}H_{20}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 438.
Ejemplo 179 [2-({4-[(Dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida 
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65
Se obtuvo el compuesto del título a partir de N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida y dimetilamina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{23}H_{22}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 452.
Ejemplo 180 N-(5-Cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
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66
Se obtuvo el compuesto del título a partir de N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida y pirrolidina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 478.
Ejemplo 181 N-(5-Cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
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67
Se obtuvo el compuesto del título a partir de N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida y piperidina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{26}H_{26}ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 492.
Ejemplo 182 N-(5-Cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
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68
Se obtuvo el compuesto del título a partir de N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida y morfolina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 494,1.
Ejemplo 183 N-(5-Cloro(2-piridil))(2-{[4-(imino-1,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
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69
Se obtuvo el compuesto del título a partir de N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida y tiomorfolina según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{3}S (M+H)^{+}: 510.
Ejemplo 184 (2-{[4-(Amino(hidroxiimino)metil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
70
A una suspensión del compuesto N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carbo-
xamida (150 mg) en EtOH (10 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxiamina (80 mg) y Et_{3}N (200 \muL). Se agitó la mezcla a 60ºC durante la noche y la reacción fue completa. Se evaporó el disolvente y se purificó el material bruto mediante RP-HPLC dando el compuesto del título. EM hallado para C_{21}H_{18}ClN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 440,1.
Preparación III
N-(5-Bromo(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
71
Se obtuvo este compuesto a partir de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico y 2-amino-5-bromo-piridina según el procedimiento descrito en la preparación I. EM hallado para C_{21}H_{15}BrN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 451,00, 453,00.
Ejemplo 185 N-(5-Bromo(2-piridil))(5-metoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carbonilamino}fenil)carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{24}H_{22}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 508, 510.
Ejemplo 186 4-(N-{2-[N-(5-Bromo(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina 
\vskip1.000000\baselineskip
73
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{21}H_{18}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 468,05, 470,00.
Ejemplo 187 N-(5-Bromo(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{22}H_{20}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 482, 484.
Ejemplo 188 [2-({4-[(Dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
75
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{23}H_{22}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 496,1, 498,1.
Ejemplo 189 N-(5-Bromo-(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{25}H_{24}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 522, 524.
Ejemplo 190 N-(N-(5-Bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{26}H_{26}
BrN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 536,1, 538,1.
Ejemplo 191 N-(5-Bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{25}H_{24}
BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 538,1, 540,1.
Ejemplo 192 N-(5-Bromo(2-piridil))(2-{[4-(imino-1,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{25}H_{24}
BrN_{5}O_{3}S (M+H)^{+}: 554,1, 556,05.
Ejemplo 193 (2-{[4-(Amino(hidroxiimino)metil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 183. EM hallado para C_{21}H_{18}
BrN_{5}O_{4} (M+H)^{+}: 484,1, 486,0.
\newpage
Preparación IV
N-(5-Cloro(2-piridil)){6-[(4-cianofenil)carbonilamino]-3-hidroxifenil}carboxamida
81
A una suspensión del compuesto N-(5-cloro(2-piridil)){2-[(4-cianofenil)-carbonilamino]-5-metoxifenil}carboxa-
mida (500 mg, 1,2 mmoles) en DCM (100 ml) a -78ºC se le añadió BBr_{3} (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con DCM y agua, se secó a vacío. Se concentró el filtrado y se extrajo con EtOAc. Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó y se evaporó. Se combinó el sólido resultante con el sólido obtenido de la filtración dando el compuesto del título. El rendimiento total es del 90% (430 mg). EM hallado para C_{20}H_{13}ClN_{4}O_{3} (M+H)^{+}: 393,0.
Preparación V
2-{3-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil]-4-[(4-cianofenil)carbonilamino]-fenoxi}acetato de etilo
82
A una mezcla del compuesto N-(5-cloro(2-piridil)){6-[(4-cianofenil)-carbonilamino]-3-hidroxifenil}carboxami-
da (50 mg, 0,13 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (83 mg, 0,25 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió bromoacetato de etilo (15 \muL, 0,13 mmoles). Se agitó la mezcla durante 1 hora antes de diluirse con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se evaporó dando 70 mg del compuesto bruto, que se usó sin purificación adicional. EM hallado para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{5} (M+H)^{+}: 479,0.
Ejemplo 194 2-[4-({4-[(Dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-3-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenoxi]acetato de metilo
83
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 176. EM hallado para C_{25}H_{24}ClN_{5}
O_{5} (M+H)^{+}: 510,1.
Ejemplo 195 (6-{[4-(Amino(hidroxiimino)metil)fenil]carbonilamino}-3-hidroxifenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida
84
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 183. EM hallado para C_{20}
H_{16}ClN_{5}O_{4} (M+Na)^{+}: 448,0.
Ejemplo 196 4-(N-{2-[N-(5-Cloro(2-piridil))carbamoil]-4-hidroxifenil}carbamoil)-bencenocarboxamidina
85
Se obtuvo el compuesto del título según el procedimiento descrito en la preparación IV. EM hallado para C_{20}H_{16}
ClN_{5}O_{3} (M+H)^{+}: 410,1.
Ejemplo 197 Ácido 2-[4-({4-(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-3-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenoxi]acético
86
A una disolución del ejemplo 194 (10 mg) en MeOH (1 ml) se le añadieron 50 \mul de una disolución de LiOH 1 N ac. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se purificó mediante RP-HPLC dando el compuesto del título. EM hallado para C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{5} (M+H)^{+}: 496.

Claims (13)

1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
87
en el que:
A-Q es un miembro seleccionado del grupo de:
88
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo de:
H, -F, -Cl y Br;
R^{1d1}, R^{1d2} y R^{1d4} son independientemente un miembro seleccionado del grupo de:
H, -F, -Cl, -Br, -Me, -NO_{2}, -OH, -OMe, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -CH_{2}OH y -CH_{2}NH_{2}
R^{1d3} es un miembro seleccionado del grupo de:
H, -CH_{3}, -CF_{3}, -Cl, -F, -Br, -NH_{2}, -N(-Me)_{2}, -OH, -OMe, -NHSO_{2}Me, -NO_{2}, -CN, -C(=O)-OMe, -CO_{2}H,
-C(=O)-NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, -NHC(=O)-Me, -C(=O)-N(Me)_{2}, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}-N(-Me)_{2}, -CH_{2}OH, -OCH_{2}
CO_{2}H, -OCH_{2}C(=O)-OMe, -OCH_{2}C(=O)-NH_{2}, -OCH_{2}C(=O)-N(-Me)_{2},
89 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo de:
F, -Cl, -Br, -OH, -Me y -OMe;
y todas las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:
H, -F, -Cl y -Br;
R^{1e} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:
-F, -Cl, -Br, -OMe, -OH y -Me; y
\newpage
A-Q es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:
91
3. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(2-imidazolinil)fenilcarbonil)amino)- fenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-amidinofenilcarbonil)amino)-5-fluorofenilcarboxamida,
N-(5-bromo-2-piridinil)-(2-(4-(1-metil-2-imadazolin-2-il)fenilcarbonil)amino)-5- fluorofenilcarboxamida,
(4,5-dimetoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]carbonilamino}fenil)-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4,5-dimetoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))(5-metoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]-carbonilamino}fenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-cloro(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
4-(N-{2-[N-(5-bromo(2-piridil))carbamoil]-4-metoxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina,
N-(5-bromo(2-piridil))[2-({4-[imino(metilamino)metil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]carboxamida,
[2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-N-(5-bromo(2-piridil))carboxamida,
N-(5-cloro(2-piridil))(2-{[4-(iminopirrolidinilmetil)fenil]carbonilamino}-5- metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminopiperidilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
N-(5-bromo(2-piridil))(2-{[4-(iminomorfolin-4-ilmetil)fenil]carbonilamino}-5-metoxifenil)carboxamida,
2-ácido 2-[4-({4(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino}-3-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]fenoxi]acético; y
4-(N-{2-[N-(5-cloro(2-piridil))carbamoil]-4-hidroxifenil}carbamoil)bencenocarboxamidina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\newpage
6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
94
95 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
97
9. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
98
10. Composición farmacéutica para prevenir o tratar una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección caracterizada por trombosis no deseada.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que la afección se selecciona del grupo que consiste en: síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina resistente al tratamiento, trombo coronario oclusivo que se produce tras tratamiento trombolítico o angioplastia coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado de manera trombótica, accidente cerebrovascular embólico, accidente cerebrovascular trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangitis obliterante, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con la exploración instrumental y complicaciones trombóticas asociadas con el ajuste de dispositivos protésicos.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para inhibir la coagulación de muestras biológicas.
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