BRPI0617770A2 - método de tratamento de esquizofrenia ou um transtorno relacionado à esquizofrenia, ansiedade ou um transtorno relacionado à ansiedade - Google Patents
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Abstract
MéTODO DE TRATAMENTO DE ESQUIZOFRENIA OU UM TRANSTORNO RELACIONADO à ESQUIZOFRENIA, ANSIEDADE OU UM TRANSTORNO RELACIONADO à ANSIEDADE Descrevem-se aqui métodos para o tratamento e prevenção de ansiedade, transtornos relacionados à ansiedade, esquizofrenia e transtornos relacionados à esquizofrenia, em que os ditos métodos compreendem a administração de agonistas do receptor de oxitocina de fórmula 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável 1, em que G~ 1~ é (1) de fórmula 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável 2, em que G2 é (II)
Description
"MÉTODO DE TRATAMENTO DE ESQUIZOFRENIA OU UMTRANSTORNO RELACIONADO À ESQUIZOFRENIA, ANSIEDADE OU UMTRANSTORNO RELACIONADO À ANSIEDADE"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere ao uso deagonistas do receptor de oxitocina não peptidicos parao tratamento de esquizofrenia, transtornos relacionadosà esquizofrenia, ansiedade e transtornos relacionados àansiedade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A oxitocina (OT) é um nonapeptidio, quedifere em dois aminoácidos de seu peptidio neuro-hipofisário irmão, arginina vasopressina (AVP). A OT ésintetizada principalmente em duas divisões deneurônios hipotalâmicos: as células magnocelulares dosnúcleos supra-ópticos (SON) e paraventriculares (PVN),e as células parvocelulares do PVN. Os neurôniosoxitocinérgicos do SON se projetam até a hipófiseposterior, onde a OT é liberada na circulaçãoperiférica pelos terminais axônicos no leito capilar.
Essa liberação periférica é mais familiarmenteassociada aos efeitos da OT em mulheres durante operíodo do periparto, quando a OT participa naestimulação da contração da musculatura lisa uterinadurante o trabalho de parto e no desencadeamento doreflexo de ejeção de leite em células mioepiteliaismamárias durante a lactação. Embora Sir Henry Dalefosse o primeiro a descrever os efeitos uterotônicos daoxitocina já em 1909, apenas na década de 80 osmodernos obstetras começaram a explorar sua atividadetocogênica para ajudar a otimizar o parto, sem efeitoscolaterais desastrosos. Curiosamente, entretanto,estudos com camundongos desprovidos de OT demonstraramque a OT não é essencial para uma parturição normal, oque ajuda a ilustrar a importância teleológica de seuoutro papel, talvez menos percebido, na regulação defunções do sistema nervoso central (SNC). (Young, W.S., 3o et al. Targeted reduction of oxytocin expressionprovides insights into its physiological roles. Adv ExpMedBiol 449, 231-40 (1998)).
Apenas recentemente (desde o inicio da décadade 90) foi percebida a distinção entre os sistemasoxitocinérgicos centrais e periféricos. Após a clonagemdo receptor da oxitocina (OTR) e inúmeros estudos deimunolocalização e de ligação de radioligantes, muitosforam surpreendidos ao encontrar o grau em queeferentes oxitocinérgicos, particularmente emanando doPVN, inervam sítios extra-hipotalâmicos por todo o SNC.Coletivamente, essa rede de conexões forma o que sechama de sistema oxitocinérgico central, que posicionaa OT para exercer influência em substratosneuroanatômicos-chaves por trás do reconhecimentosocial (bulbo olfatório), agressão/evitação (MPOA),motivação (NA/DA, núcleos do tronco cerebral) ecomportamento de medo/ansiedade (amigdala, hipotálamo,BNST) . Embora tenham surgido evidências que ampliem ospapéis da oxitocina, incluindo o envolvimento namemória e nocicepção, a maior parte da pesquisa no SNCfocalizou no envolvimento da OT em comportamentossociossexuais/reprodutivos (por exemplo, comportamentosexual, comportamento paternal, formação de vinculo depar) . Um principio unificador da ação oxitocinérgico noSNC começa a surgir: a OT facilita a interação social,reduzindo a ansiedade associada a esses encontros.(McCarthy, Μ. M. Estrogen modulation of oxytocin andits relation to behavior. Adv Exp Med Biol 395, 235-45(1995)).
Uma conseqüência comumente observada docontato social amigável é a indução de um padrãopsicofisiológico envolvendo sedação, relaxamento,atividade simpático-adrenal diminuída e tono vagaiaumentado, o que contrasta com o medo/ansiedade queleva a ativação mentia generalizada, atividadelocomotora e atividade catabólica. (Uvnas-Moberg, K.Oxytocin linked antistress effects - the relaxation andgrowth response. Acta Physiol Scand Suppl 640, 38-42(1997)). Evidências consistentes implicam o sistemaoxitocinérgico central como um eixo-chave pelo qualesses efeitos opostos são mediados.
Foram notados efeitos do próprio peptidiooxitocina em modelos de atividade do SNC. Por exemplo:
1. OT (1 - 4 yg/kg), administrada por viasubcutânea (s.c.), produz uma diminuição na atividadelocomotora periférica no modelo Campo Aberto deansiedade, indicando um efeito do tipo ansiolitico.(Uvnas-Moberg, K., Ahlenius, S., Hillegaart, V. & Alster, P. High doses of oxytocin cause sedation andlow doses cause na anxiolytic-like effect in male rats.Pharmacol Biochem Behav 49, 101-6 (1994)).
2. OT (3 mg/kg), administrada por viaintraperitoneal (i.p.), produz atividade do tipoansiolitica em labirinto em cruz elevado. (McCarthy, M.M., McDonald, C. H., Brooks, P. J. & Goldman, D. Ananxiolytic action of oxytocin is enhanced by estrogenin the mouse. Physiol Behav 60, 1209-15 (1996)).3. OT (10 - 100 ng) , administrada por viaintracerebroventricular (i.c.v.), produziu aumentos ementradas em ramificações abertas e no tempo gasto emramificações abertas no labirinto em cruz elevado,sugerindo que a OT exerce um efeito do tipo ansioliticomediado centralmente. (Windle, R. J., Shanks, N.,Lightman, S. L. & Ingram, C. D. Central oxytocinadministration reduces stress-induced corticosteronerelease and anxiety behavior in rats. Endocrinology138, 2829-34 (1997)).
4. Atividade ansiolitica da OT no labirintoem cruz elevado em ratas grávidas ou lactantes, mas nãoem ratas virgens, sugerindo um papel para o estrogêniono controle da OT. (Neumann, I. D., Torner, L. &
Wigger, A., Brain oxytocin: diffrerential inhibition ofneuroendocrine stress responses and anxiety-relatedbehaviour in virgin, pregnant and lactating rats.Neuroscience 95, 567-75 (2000)).
5. Observa-se um comportamento de ansiedadeaumentado no labirinto em cruz elevado em camundongosfêmeos desprovidos de OT. (Mantella, R. C., Vollmer, R.R., Li, X. & Amico, J. A. Female oxytocin-def icientmice display enhanced anxiety-related behavior.Endocrinology 144, 2291-6 (2003).6. Sabe-se que a OT inibe a liberação de CRFe causa a regulação negativa do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (ΗΡΑ). (Neumann, I. D., Wigger, A.,Torner, L., Holsboer, F., & Landgraf, R. Brain oxytocininhibits basal and stress-induced activity of thehypothalamo-pituitary-adrenal axis in male and femalerats: partial action within the paraventricularnucleus. J Neuroendocrinol 12, 235-43 (2000)). Ahiperatividade do eixo ΗΡΑ, freqüentemente relacionadaa uma liberação aumentada de ACTH mediada por fatorliberador de corticotrofina (CRF), é comumenteobservada em pacientes humanos deprimidos.
7. Em seres humanos, níveis diminuídos deansiedade e da incidência de transtornos relacionados àansiedade são observados em seres humanos durante alactação, um processo fisiológico mediado por níveisaumentados de OT (Altemus, Neuropeptides in anxietydisorders. Effects of lactation. Ann N Y Acad Sci 771:697-707 (1995)).
8. Tanto o tratamento agudo, quanto o crônicode ratos machos adultos com o SSRI citalopram (20mg/kg) gerou um aumento nos níveis plasmáticos deoxitocina, sugerindo que a liberação de oxitocina possaser um importante aspecto das ações farmacológicas deantidepressivos. (Uvnas-Moberg, K., Bjokstrand, E.,Hillegaart, V. & Ahlenius, S. Oxytocin as a possiblemediator of SSRI-induced antidepressant effects.Psycopharmacology (Berl) 142, 95-101 (1999)).
A atividade biológica da OT é mediada por umafamília de quatro receptores que incluem, além doreceptor específico de oxitocina, OTR, todos osreceptores de vasopressina conhecidos (Via(VIR) ,V2(V2R) , Vlb(V3R)) . 0 OTR é um receptor acoplado aproteína G de classe V (GPCR) que exibe sua maiorsimilaridade de seqüência com o V3R. De maneiraconsistente com as similaridades de seqüência dessafamília, existe uma seletividade apenas 10 vezes maiorpara OT em comparação com AVP no OTR. (Chini, B. et al.Two aromatic residues regulate the response of thehuman oxytocin receptor to the partial agonist argininevasopressin. FEBS Lett 397, 201-6 (1996); Postina, R.Kojro, E. & Fahrenholz, F. Separate agonist and peptideantagonist binding sites of the oxytocin receptordefined by their transfer into the V2 vasopressinreceptor. J Biol Chem 271, 31593-601 (1996)). Aexpressão do receptor de oxitocina (OTR) é observada emtodo o SNC, com notáveis diferenças nos padrões dedestruição entre espécies. (Tribollet, E., Dubois-Dauphin, M., Dreifuss, J. J., Barberis, C. & Jard, S.Oxytocin receptors in the central nervous system.Distribution, development, and species differences. AnnN Y Acad Sci 652, 29-38 (1992)). Uma característicacomum da expressão de OTR entre espécies é a expressãorobusta no sistema límbico. Em roedores, os sítios deligação de OT são encontrados no núcleo de leito dasestreias terminais (BSNT), núcleo amigdalóide central,núcleo hipotalãmico ventromedial e subículo ventral. 0padrão de ligação de OT é muito diferente em sereshumanos, mas consistente com o papel proposto deregulação de comportamentos sociais, com uma forteligação observada no núcleo septal lateral e nosnúcleos basais de Meynert, que fornecem entradascolinérgicas diretas ao núcleo amigdalóide basolateral.(Loup, F., Tribollet, E., Dubois-Dauphin, M. & Dreifus,J. J. Localization of high-affinity binding sites foroxytocin and vasopressin in the human brain. Anautoradiographic study. Brain Res 555, 220-32 (1991)).
Além da significativa quantidade deevidências relacionando a sinalização de oxitocina comefeitos ansiolíticos em mamíferos, também há pelo menosalgumas evidências relacionando a sinalização deoxitocina com a esquizofrenia. Por exemplo, há inúmerosestudos que indicam que perturbações na concentração deoxitocina foram encontradas em pacientesesquizofrênicos, e que o tratamento de esquizofrênicoscom neurolépticos pode aumentar ainda mais asconcentrações de oxitocina. (Beckmann, H., Lang, R. E.,Gattaz, W. F. Vasopressin-oxytocin in cerebrospinalfluid of schizophrenic patients and normal controls.Psychoneuroendocrinology 10: 187-191). Em um modelo emrato de inibição pré-pulso (inibição do reflexo desusto por uma estimulação intensa precedendoimediatamente uma estimulação de menor intensidade) ,demonstrou-se que a administração subcutânea deoxitocina pode restaurar de maneira dependente da dosea inibição pré-pulso induzida por dizocilpina (umantagonista de NMDA não competitivo) e anfetamina. Umainibição pré-pulso diminuída foi demonstrada parapacientes com esquizofrenia, e se apresentou a hipótesede que a ação da oxitocina sobre esse parâmetro sejaindicativa de uma ação antipsicótica, pois essaatividade de inibição pré-pulso está fortementecorrelacionada à atividade de medicamentosantipsicóticos. (Feifel, D., e Reza, T. Oxytocinmodulates psychotomimetic-induced deficits insensorimotor gating. Psychopharmacology 141: 93-98(1999)).
A descoberta de novos métodos para otratamento e prevenção de ansiedade e esquizofrenia sãode grande importância, dadas as graves implicações quecada um desses transtornos podem representar, assimcomo o grande número de pessoas que não estão sendoatualmente tratadas de maneira satisfatória. Dado que aoxitocina foi implicada no tratamento de ansiedade eesquizofrenia, há uma forte necessidade de descobrirnovos métodos para o tratamento de ansiedade eesquizofrenia, em que esses novos métodos empreguem nãoa própria oxitocina, mas, ao invés, agonistas nãopeptidicos do receptor de oxitocina. Esses compostospoderiam apresentar oportunidades para uma modulaçãovariada do receptor de oxitocina, aumentando, dessaforma, as possibilidades de sucesso clinico. Alémdisso, esses compostos poderiam apresentar a vantagemadicional de melhores propriedades farmacêuticas, porexemplo, tornando-se disponíveis com a administraçãooral e/ou possuindo efeitos de mediação centralaumentados. A presente invenção descreve, aqui pelaprimeira vez, métodos de tratamento e prevenção deansiedade e esquizofrenia usando certos agonistas nãopeptidicos do receptor de oxitocina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve métodos detratamento de esquizofrenia e transtornos relacionadosà esquizofrenia, ansiedade e transtornos relacionados àansiedade, compreendendo a administração a um mamíferode ' um composto de fórmula 1 ou seu salfarmaceuticamente aceitável:
<formula>formula see original document page 12</formula>
A presente invenção também descreve métodosde tratamento de esquizofrenia, transtornosrelacionados à esquizofrenia, ansiedade e transtornosrelacionados à ansiedade, compreendendo a administraçãoa um mamífero de um composto de fórmula 2 ou seu salfarmaceuticamente aceitável:<formula>formula see original document page 13</formula>
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em algumas modalidades, esta invençãodescreve um método de tratamento de esquizofrenia ou umtranstorno relacionado à esquizofrenia, ansiedade etranstornos relacionados à ansiedade, compreendendo aadministração a um mamífero de um composto de fórmula 1ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
G1, R1, R2, R3, R4, X1, a e b são conformedefinidos no WO 03/016316 (páginas 63-65; reivindicação1), que é aqui incorporado por referência em suainteireza.Em algumas modalidades, para o composto defórmula 1, G1 é:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A3 é S, NH, N-C1-3 alquila, -CH=CH- ouCH=N; A4 é CH; A5 é CH; A6 é NH; A7 é C; A8 é N-(CH2)d-R7; Ag é N; A10 é CH; e An é C; em que d é 1, 2 ou 3; eR7 é selecionado de hidrogênio, C1-3 alquila, fenilaopcionalmente substituída, OH, O-alquila, O-acila, S-alquila, NH2, NH-alquila, N(alquila) 2, NH-acila,N (alquil) -acila, CO2H, C02-alquila, CONH2, CONH-alquila,CON (alquila) 2, CN e CF3.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 1, G1 é:
<formula>formula see original document page 14</formula>Em algumas modalidades, para o composto defórmula 1, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente,selecionados de hidrogênio, alquila, F ou Cl.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 1, R4 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em certos aspectos, para o composto defórmula 1, dois de R1, R2 e R3 são hidrogênio, e o outronão é hidrogênio.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 1, R1 e R3 são, cada um, hidrogênio, e R2 émetila.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 1, R4 é:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em certos aspectos, o composto de fórmula 1é: 2-metil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(3, 5-diidroxibenzil)-piperazina-l-carboxílico; 2,6-dimetil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(3, 5-diidroxibenzil)-piperazina-l-carboxilico; 3-cloro-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo [f]azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina-l-carboxilico; 2-fluoro-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo [f]azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina-l-carboxilico; 2-metil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo [f]azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4 —(3 —dimetilcarbamoilbenzil)-piperazina-l-carboxilico; e 2-metil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo[f] azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4 — (3 —dimetiltiocarbamoilbenzil)-piperazina-l-carboxilico ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto de fórmula1 é administrado com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, o composto de fórmula1 é administrado a um ser humano.
Em algumas modalidades, esta invenção serefere ao tratamento de esquizofrenia, ao tratamento detranstornos relacionados à esquizofrenia e aotratamento de ansiedade e transtornos relacionados àansiedade, usando compostos de fórmula 2 e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Gi, Ri, R2, R3, Xi, R4, R5, Y e G2 sãotodos conforme descritos no WO 03/000692 (páginas 61-65, reivindicação 1), cuja referência é aquiincorporada por referência em sua inteireza.
Em certas modalidades, para o composto defórmula 2, G2 é (II) :
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que A3 é S, NH, N-C1-3 alquila, -CH=CH- ouCH=N; A4 é CH; A5 é CH; A6 é NH; A7 é C; A8 é N-(CH2)d-R7; A9 é N; Ai0 é CH; e Aii é C; em que d é 1, 2 ou 3; eR7 é selecionado de hidrogênio, Cx_3 alquila, fenilaopcionalmente substituída, OH, 0-alquila, 0-acila, S-alquila, NH2, NH-alquila, N(alquila) 2, NH-acila,N(alquil)-acila, CO2H, C02-alquila, CONH2, CONH-alquila,CON (alquila) 2, CN e CF3;
Ri, R2 e R3 são, cada um independentemente,selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, 0-alquila, F, Cl ou Br;
Xi é NH ou 0;R4 e R5 são, cada um independentemente,selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, 0-alquila, 0-benzila e F; ou R4 e R5 juntos são =0, -O(CH2)aO- ou -S(CH2)aS-;
a é 2 ou 3;
Y é 0 ou S; e
Gi é:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que h é 1 ou 2; 1 é 1, 2 ou 3; e X2 é N-alquila.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 2, G2 é:<formula>formula see original document page 19</formula>
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 2, dois de R1, R2 e R3 são hidrogênio, e o outronão é hidrogênio.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 2, Xi é NH.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 2, R4 e R5 são, cada um independentemente,selecionados de hidrogênio e O-alquila.
Em algumas modalidades, para o composto defórmula 2, G1 é 1-metil-[1,4]diazepano.
Em certas modalidades, o composto de fórmula2 é: 4-meti1-1-(N-(2-meti1-4-(2,3,4,5-tetraidro-l,5-benzodiazepin-4-on-l-il-carbonil) benzilcarbamoil)-L-tioprolil) peridro-1,4-diazepina; 4-metil-l-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-diidropirazolo [5,4-b] [1,5]-benzodiazepin-5-ilcarbonil) benzilcarbamoil)-L-
tioprolil) peridro-1,4-diazepina; 4,4-dimetil-l-(N-(2-metil-4-(l-metil-4,10-diidropirazolo [5,4-b] [1,5]-benzodiazepin-5-ilcarbonil) benzilcarbamoil)-L-tioprolil) peridro-1,4-diazepina; 4-metil-l-(Ν-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetraidrotieno [3,2-b] azepin-4-ilcarbonil)-benzilcarbamoil)-L-tioprolil) peridro-1,4-diazepina; 4-metil-l-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetraidrotieno [3,2-b] azepin-4-ilcarbonil)-benziloxicarbonil)-L-prolil) peridro-1,4-diazepina;(4R) -Na-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetraidrotieno [3,2-b]azepin-4-ilcarbonil) benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil) amida; ou 1-( (4R)-Na- (2-cloro-4-(5,6,7,8-tetraidrotieno [3,2-b] azepin-4-ilcarbonil) benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolil) -4-(1-pirrolidinil) piperidina; ou seu sal farmaceuticamenteaceitável.
Deve-se notar que se podem combinarmodalidades estruturais aqui descritas. Assim, porexemplo, uma modalidade descrita para a fórmula 1também pode ser aplicada juntamente com qualquer umadas outras modalidades estruturais combináveispossíveis descritas para a fórmula 1. Portanto, estainvenção considera tanto modalidades individuais,quanto combinações de modalidades.
Conforme aqui usado, o termo "alquila" édefinido como radicais alquila inferiores, com 1 a 6carbono. Os radicais alquila podem ser de cadeialinear, ramificados ou C3 - cíclicos. Algunsexemplos não limitativos de alquila, conforme aquidefinida, incluem metila, etila, propila, isopropila,ciclopropila, butila, sec-butila, pentila, hexila,ciclopentila e outros. Os grupos alquila, conforme aquidefinidos, também podem ser substituídos com 1-3substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3alquila (não substituída), flúor, cloro, hidroxila oufenila.
O termo "acila", conforme aqui definido,refere-se a um radical (C=O) -R, em que R é hidrogênio,alquila conforme anteriormente definida, fenila,naftila, piridila ou tienila, em que a dita fenila,naftila, piridila ou tienila é opcionalmentesubstituída com 1-3 grupos selecionados de C1-3alquila, halogênio, O-C1-3 alquila ou 0H. Algunsexemplos não limitativos de acila são formila, acetila,benzoíla e outros.
O termo "fenila opcionalmente substituída",conforme aqui definido, refere-se a um radical fenila,em que o dito radical fenila pode ser substituído com 1- 3 substituintes selecionados do grupo que consiste emC1-3 alquila, halogênio, OH e OC1-3 alquila.Esta invenção se refere a métodos detratamento de mamíferos, de preferência seres humanos,para esquizofrenia e transtornos relacionados àesquizofrenia, que compreende a administração de umcomposto de fórmula 1 ou 2. Esta invenção tambémdescreve métodos de tratamento de mamíferos, depreferência seres humanos, para ansiedade e transtornosrelacionados à ansiedade, que compreende aadministração de um composto de fórmula 1 ou 2. Estainvenção também descreve métodos de tratamento deesquizofrenia e transtornos relacionados àesquizofrenia, que compreende a administração decomposições farmacêuticas contendo compostos de fórmula1 ou 2, em que essas composições são administradas a ummamífero (de preferência, um ser humano). Esta invençãotambém descreve métodos de tratamento de mamíferos, depreferência seres humanos, para ansiedade e transtornosrelacionados à ansiedade, que compreende aadministração de composições farmacêuticas contendocompostos de fórmula 1 ou 2, ou de qualquer de suasmodalidades estruturais aqui descritas, ou de -qualquerde suas modalidades estruturais descritas em qualqueruma das referências aqui apresentadas.Esta invenção também descreve o uso de umcomposto de fórmula 1 ou 2 na fabricação demedicamentos para o tratamento de esquizofrenia outranstornos relacionados à esquizofrenia.
Esta invenção também descreve o uso de umcomposto de fórmula 1 ou 2 na fabricação demedicamentos para o tratamento de ansiedade etranstornos relacionados à ansiedade.
A esquizofrenia é tipicamente diagnosticadamediante aplicação de qualquer um dos inúmeroscritérios comumente aceitos para a doença. Essasdefinições são apresentadas, por exemplo, naClassificação Estatística Internacional de Doenças eProblemas de Saúde Relacionados da Organização Mundialde Saúde, ou no Manual Diagnóstico e Estatístico deTranstornos Mentais (DSM) da Associação Americana dePsiquiatria, ambos aqui incorporados por referência emsua inteireza. Em resumo, a esquizofrenia é uma doençaque parece ser desencadeada tanto por fatoresambientais, quanto genéticos, e em que é tipicamentedefinida por seus sintomas ou comportamentosmanifestos, incluindo tanto sintomas positivos(comportamentos além dos comportamentos normaistípicos) e sintomas negativos (comportamentos faltantesno comportamento normal). Os sintomas positivos daesquizofrenia incluem delírios, alucinações, padrões defala desorganizados, excessos e freqüentementerepetitivos e conduta destrutiva e também inapropriada.Os sintomas negativos normalmente são tipificados porcomportamentos como afastamento social, falta de afeto,tom de voz sem modulação e capacidade reduzida decomunicação. Além dos sintomas associados àesquizofrenia, pessoas que sofrem de esquizofreniafreqüentemente são divididas em categorias decomportamento mais genéricas, como catatônico (imóvel,não responsivo, rígido), esquizofrenia desorganizada(fala e comportamento desorganizados e afeto semmodulação ou inapropriado) ou paranóide (que sofredelírios, freqüentemente relacionados a ameaças deperseguição interpretadas inapropriadamente) . Para finsdestainvenção, transtornos relacionados à esquizofreniase referem a transtornos em que pelo menos um dossintomas da esquizofrenia esteja presente, embora umaclassificação de esquizofrenia possa não serapropriada. Por exemplo, o transtorno psicótico breve,transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivoe transtorno delirante são todos considerados comotranstornos relacionados à esquizofrenia para finsdesta invenção.
A ansiedade pode ser genericamente descritacomo um estado de intranqüilidade ou de apreensão. Aansiedade pode demonstrar variações de causa, duração,etiologia, conveniência e outros, e é genericamenteaceito que provavelmente todos os indivíduos sofram deansiedade em algum momento ou outro. A ansiedade emsuas formas mais graves freqüentemente pode paralisarum indivíduo que sofra dela, e a ansiedade aguda oucrônica não tratada freqüentemente pode levar a muitasperturbações físicas e psicológicas graves. Embora aansiedade possa ser considerada uma resposta apropriadaa situações perigosas ou ameaçadoras, também ocorrecomumente quando a ameaça ou perigo ou ameaça percebidaé exagerada ou sem fundamento. Transtornos relacionadosà ansiedade incluem o transtorno do pânico, agorafobia,fobias (incluindo fobia social), transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse agudo, transtorno deestresse pós-traumático e transtorno de ansiedadegeneralizada.
Conforme aqui usado, o termo "nãopeptidérgicos" significa que os compostos assimcaracterizados não contêm dois ou mais aminoácidosacoplados entre si. Assim, por exemplo, um composto nãopeptidérgicos poderia conter um ou mais resíduos deaminoácidos, mas não conterá dois resíduos deaminoácidos acoplados mediante uma ligação amida queligue a terminação C de um aminoácido à terminação N deoutro aminoácido. Aminoácidos, conforme aqui citado,refere-se a aminoácidos de ocorrência natural.
Conforme aqui usado e nas reivindicaçõesanexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a"incluem a referência no plural, a menos que o contextoindique claramente de outra forma. Assim, por exemplo,uma referência a um "agonista do receptor de oxitocina"inclui uma pluralidade desses agonistas do receptor daoxitocina, e uma referência a "um composto" é umareferência a um ou mais compostos e seus equivalentesconhecidos por aqueles versados na técnica, e assim pordiante. Além disso, um agonista da oxitocina se referea uma molécula conforme aqui descrita e utilizável paraos métodos desta invenção, em que a dita molécula écapaz de se combinar com, ou de outra forma modular oreceptor de oxitocina e iniciar uma atividade em umacélula que seja do mesmo tipo qualitativo da atividadeque a própria oxitocina iniciaria, em que o dito tipoqualitativo de atividade precisa ser caracterizável porapenas um ou mais parâmetros mensuráveis. 0 tipo deresposta precisa ser apenas qualitativamente similar,mas não tem de atender a um critério particular depotência. Assim, um agonista desta invenção pode secomportar como a oxitocina em um ou mais parâmetros emuma ou mais células ou tecidos, mas não necessariamenteem todos os parâmetros em todas as células out ecidos.
As abreviações no relatório correspondem aunidades de medida, técnicas, propriedades oucompostos, da seguinte maneira: "min" significaminutos, "h" significa hora(s), "μL/' significamicrolitro(s), "mL" significa mililitro(s), "mM"significa milimolar, "M" significa molar, "mmol"significa milimol (es), "cm" significa centímetros,"EPM" significa erro padrão da média, e "UI" significaUnidades Internacionais.
No contexto desta exposição, inúmeros termosdevem ser utilizados. O termo "tratamento", conformeaqui usado, inclui tratamento preventivo (por exemplo,profilático), curativo ou paliativo, e "tratar",conforme aqui usado, também inclui tratamentopreventivo, curativo e paliativo.
O termo "quantidade eficaz", conforme aquiusado, refere-se a uma quantidade eficaz, a dosagens edurante períodos de tempo necessários, para atingir oresultado desejado com relação ao tratamento deesquizofrenia, transtornos relacionados à
esquizofrenia, ansiedade e transtornos relacionados àansiedade.
Deve-se notar que a quantidade eficaz decomponentes da presente invenção variará de pacientepara paciente, não apenas com o composto, componente oucomposição particular selecionada, a via deadministração e a capacidade de os componentes(isoladamente ou em combinação com um ou mais fármacosde combinação) de provocar uma resposta desejada noindivíduo, mas também com fatores como o estadopatológico ou gravidade da condição a ser aliviada,níveis hormonais, idade, sexo, peso do indivíduo,estado geral do paciente e gravidade da condiçãopatológica que está sendo tratada, medicaçãoconcomitante ou dietas especiais que estejam sendoentão seguidas pelo paciente particular e outrosfatores que aqueles versados na técnica reconhecerão,com a dosagem apropriada estando, em última análise, acritério do médico encarregado. Os regimes de dosagempodem ser ajustados para proporcionar a respostaterapêutica aperfeiçoada. Uma quantidade eficaz tambémé uma em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciaisdos componentes sejam compensados pelos efeitosterapeuticamente benéficos. De preferência, oscompostos da presente invenção são administrados a umadosagem e durante um tempo suficiente para que o númeroe/ou a gravidade dos sintomas sejam diminuídos.
Por exemplo, para umpaciente afligido,compostos de fórmula 1 ou 2 podem ser administrados auma dosagem de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1.Ό00mg/dia, ou de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia,ou de cerca de 10 mg/dia a 500 mg/dia, durante um temposuficiente para reduzir e/ou eliminar substancialmenteo número e/ou a gravidade dos sintomas esquizofrênicosou relacionados à ansiedade.
Os termos "componente", "composição decompostos", "composto", "fármaco", ou "agentefarmacologicamente ativo", ou "agente ativo" ou"medicamento" são aqui usados de maneira intercambiávelpara se referirem a um composto ou compostos oucomposição de matéria que, quando administrada a umsujeito (humano ou animal), induza um efeitofarmacológico e/ou fisiológico desejado por ação locale/ou sistêmica.O termo "modulação" se refere à capacidade deintensificar ou inibir uma propriedade funcional de umaatividade ou processo biológico, por exemplo, ligação areceptor ou atividade de sinalização. Essaintensificação ou inibição pode ser contingente àocorrência de um evento especifico, como a ativação deuma via de transdução de sinal e/ou pode se manifestarapenas em tipos de células particulares.
"Administrar", conforme aqui usado, significaadministrar diretamente um composto ou composição dapresente invenção, ou administrar um pró-fármaco,derivativo ou análogo que forme uma quantidadeequivalente do composto ou substância ativa dentro docorpo.
O termo "sujeito" ou "paciente" se refere aum animal, incluindo a espécie humana, que sejatratável com as composições e/ou métodos da presenteinvenção. O termo "sujeito" ou "sujeitos" pretende sereferir tanto ao gênero masculino, quanto ao feminino,a menos que um gênero seja especificamente indicado.Portanto, o termo "paciente" compreende qualquermamífero que possa se beneficiar do tratamento deesquizofrenia, transtornos relacionados àesquizofrenia, ansiedade e transtornos relacionados àansiedade. Quando o paciente a ser tratado é uma mulherem idade fértil, deve-se ter em mente que a atividadeagonista do receptor de oxitocina está associada àindução do trabalho de parto em mulheres grávidas e,portanto, que esse possível efeito deve lembrado quandose trata essa população.
Alguns dos compostos da presente invençãopodem conter centros quirais, e esses compostos podemexistir na forma de estereoisômeros (isto é,enantiômeros). A presente invenção inclui todos essesestereoisômeros e quaisquer de suas misturas, incluindomisturas racêmicas. Misturas racêmicas dosestereoisômeros, assim como os estereoisômerossubstancialmente puros estão dentro do âmbito dainvenção. 0 termo "substancialmente puro", conformeaqui usado, refere-se a pelo menos cerca de 90 moles%,mais preferivelmente pelo menos cerca de 95 moles% e, omais preferivelmente, pelo menos cerca de 98 moles% doestereoisômero desejado presente com relação aos outrospossíveis estereoisômeros. Enantiômeros preferidospodem ser isolados de misturas racêmicas por qualquermétodo conhecido por aqueles versados na técnica,incluindo cromatografia líquida de alto desempenho(HPLC), a formação e cristalização de sais quirais oupreparados por métodos aqui descritos. Veja, porexemplo, Jacques, et al., Enantiomers Racemates andResolutions (Wiley Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H., et al., Tetrahedronf 33:2725 (1977);Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L.Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame,IN 1972).
A presente invenção inclui pró-fármacos doscompostos de fórmula 1 ou 2. "Pró-fármaco", conformeaqui usado, significa um composto que seja conversívelin vivo por meios metabólicos (por exemplo, porhidrólise) em um composto de fórmula 1 ou 2. Váriasformas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, porexemplo, conforme discutido em Bundgaard, (ed.), Designof Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.),Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985);Krogsgaard-Larsen, et al. , (ed.) "Design andApplication of Prodrugs", Textbook of Drug Design andDevelopment, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, etal., Journal of Drug Deliver Revies, 1992, 8:1-38,Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285et seq.; e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems, American Chemical Society(1975).
Além disso, os compostos de fórmula 1 ou 2podem existir em formas não solvatadas, assim comosolvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis,como água, etanol e outros. Em geral, as formassolvatadas são consideradas equivalentes à formas nãosolvatadas para fins da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem serpreparados de inúmeras maneiras bem conhecidas poraqueles versados na técnica. Por exemplo, os compostosdesta invenção podem ser preparados pelos métodosexpostos no WO 03/000692 e WO 03/016316, ambos aquiincorporados por referência em sua inteireza.
Em outras modalidades, a invenção se refere acomposições farmacêuticas compreendendo:
a. pelo menos um composto de fórmula 1 ou 2,ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e
b. pelo menos um veiculo ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
Genericamente, o composto de fórmula 1 ou 2ou seu sal farmaceuticamente aceitável estará presenteem um nível de cerca de 0,1% em peso a cerca de 90% empeso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica. Em algumas modalidades, o composto defórmula 1 ou 2 ou seu sal farmaceuticamente aceitávelestará presente em um nível de pelo menos cerca de 1 %em peso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica. Em certas modalidades, o composto defórmula 1 ou 2 ou seu sal farmaceuticamente aceitávelestará presente em um nível de pelo menos cerca de 5%em peso, com base no peso total da composiçãofarmacêutica. Em ainda outras modalidades, o compostode fórmula 1 ou 2 ou seu sal f armaceuticamenteaceitável estará presente em um nível de pelo menoscerca de 10% em peso, com base no peso total dacomposição farmacêutica. Em ainda outras modalidades, ocomposto de fórmula 1 ou 2 ou seu sal farmaceuticamenteaceitável estará presente em um nível de pelo menoscerca de 25% em peso, com base no peso total dacomposição farmacêutica.
Essas composições são preparadas de acordocom procedimentos farmacêuticos aceitáveis, como osdescritos em Remingtonr s Pharmaceutical Sciences, 17 aedição, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack PublishingCompany, Easton, PA (1985). Veículos farmaceuticamenteaceitáveis são aqueles que sejam compatíveis com osoutros ingredientes na formulação e biologicamenteaceitáveis.
Os compostos desta invenção podem seradministrados por via oral ou parenteral, puros ou emcombinação com veículos farmacêuticos convencionais.
Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou maissubstâncias que também podem agir como agentes desabor, lubrificantes, solubilizadores, agentes desuspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliaresde compressão, aglutinantes ou agentes desintegradoresde comprimidos ou um material de encapsulação. Em pós,o veículo é um sólido finamente dividido que esteja emmistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Emcomprimidos, o ingrediente ativo é misturado com umveículo com as propriedades de compressão necessárias,em proporções adequadas, e compactado no formato etamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, depreferência, até 99% do ingrediente ativo. Veículossólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato decálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares,lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetil celulose sódica,polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão eresinas de troca de íons.Veículos líquidos podem ser usados napreparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes eelixires. 0 ingrediente ativo desta invenção pode serdissolvido ou posto em suspensão em um veiculo liquidofarmaceuticamente aceitável, como água, um solventeorgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gordurasfarmaceuticamente aceitáveis. O veiculo liquido podeconter outros aditivos farmacêuticos adequados, comosolubilizadores, emulsificadores, tampões,
preservativos, adoçantes, agentes de sabor, agentes desuspensão, agentes espessantes, corantes, reguladoresde viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores.Exemplos adequados de veículos líquidos paraadministração oral ou parenteral incluem água(particularmente contendo aditivos como acima, porexemplo, derivados de celulose, de preferência soluçãode carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindoálcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo,glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleode coco fracionado e óleo de amendoim) . Paraadministração parenteral, o veículo também pode ser uméster oleoso, como oleato de etila e miristato deisopropila. Veículos líquidos estéreis são usados emcomposições em forma liquida estéril para administraçãoparenteral.
Composições farmacêuticas líquidas que sejamsoluções ou suspensões estéreis podem seradministradas, por exemplo, por injeção intramuscular,intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis tambémpodem ser administradas por via intravenosa. Aadministração oral pode ser na forma de composiçãolíquida ou sólida.
Em algumas modalidades, a composiçãofarmacêutica está em forma de dosagem unitária, porexemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções,suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Nessaforma, a composição é subdividida em uma dose unitáriacontendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo.As formas de dosagem unitária podem ser composiçõesembaladas, por exemplo, pós embalados, frascos,ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendolíquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, porexemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser onúmero apropriado de qualquer uma dessas composições emforma embalada.
Em outra modalidade da presente invenção, oscompostos utilizáveis na presente invenção podem seradministrados a um mamífero com um ou mais outrosagentes farmacêuticos ativos, como agentes que sejamusados para tratar qualquer outra condição médicapresente no mamífero. Exemplos desses agentesfarmacêuticos ativos incluem tranqüilizantes,antipsicóticos, antidepressivos e outros.
0 um ou mais outros agentes farmacêuticosativos podem ser administrados em uma quantidadeterapeuticamente eficaz simultaneamente (comoindividualmente ao mesmo tempo ou juntos em umacomposição farmacêutica) e/ou sucessivamente com um oumais compostos da presente invenção.
A via de administração pode ser qualquer viaque transporte eficazmente o composto ativo de fórmula1 ou 2 para o sítio de ação apropriado ou desejado,como oral, nasal, pulmonar, transdérmica, comodistribuição passiva ou iontoforética, ou parenteral,por exemplo, retal, depósito, subcutânea, intravenosa,intrauretral, intramuscular, intranasal, soluçãooftálmica ou um ungüento. Além disso, a administraçãodo composto de fórmula 1 com outros ingredientes ativospode ser concomitante ou simultânea.EXEMPLOS
Agonistas do Receptor de Oxitocina ComoAgentes do Tipo Ansiolitico:MATERIAIS E MÉTODOS
Animais: camundongos machos Swiss-Webster,pesando 18 - 24 g, foram alojados em grupos de 15 emgaiolas de arame suspensas, com acesso irrestrito aalimentos e água, e mantidos em um ciclo de claro-escuro de 12 horas. Todos os testes comportamentaisforam realizados durante o ciclo claro. Todos osestudos foram previamente aprovados pelo ComitêInstitucional de Cuidados e Usos de Animais erealizados de acordo com o Guia de Cuidados e Usos deAnimais Laboratoriais, conforme adotado e promulgadopelos Institutos Nacionais de Saúde.
Compostos de Teste: a oxitocina (AmericanPepetide Company, Sunnyvale, CA) foi dissolvida em umveiculo de salina. 0 agonista de oxitocina 2-metil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo [f ]
azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina-l-carboxílico (daqui pordiante "cpd A") e o antagonista de oxitocina bis-(2-hidroxietil)-amida de ácido 10-[(2-metil-2'-
trifluorometil-[1,1'-bifenil]-4-il) carbonil]-10, 11-diidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxilico (daqui por diante "cpd B") (Patente W/002/083680) foram preparados e dissolvidos em um veiculode 1% de Tween-80/1% de DMSO/salina.
Cloridrato de 2-metil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2, 3,4,9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina-1-carboxílico foi preparado por dissolução de 2-metil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2,3,4,9-tetra-aza-benzo [f]azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4 —(3,5 —diidroxibenzil)-piperazina-l-carboxilico (4,2 g) emEtOH (100 mL) , e a solução foi resfriada com um banhode gelo. Borbulhou-se ácido clorídrico na soluçãodurante 10 min. Adicionou-se éter, e o precipitadobranco resultante foi coletado por filtração, parafornecer 2,4 g do composto do título.
MS (ES) m/z [M-H] 580,3
Injeções ICV: os caraundongos foram levementeanestesiados com halotano. A oxitocina foi administradano ventrículo esquerdo ou direito por localizaçãovisual. Uma seringa Hamilton calibre 26 com agulha de 3mm foi usada para as injeções, e o sítio de injeção foivisualizado por localização do meio da linha invisívelque corre diagonalmente do olho esquerdo para o olhodireito. Os compostos de teste foram injetados em umvolume total de 2 μl,.
Teste de Quatro Placas (FPT) : o aparelho dequatro placas consiste em uma câmara de Plexiglas (18 χχ 16 cm) com piso de quatro placas metálicasretangulares idênticas (8 χ 11 cm), que estão separadasentre si por um vão de 4 mm e conectadas a umdispositivo computadorizado, que pode aplicar choqueselétricos (0,8 mA, 0,5 s) (Aron et al. Evaluation of arapid technique for detecting minor tranquilizers,Neuropharmacology 10: 459-69 (1971)). Nesse teste, oscamundongos são colocados na câmara e, após um breveperíodo de habituação (18 segundos), a motivação inatado animal de explorar o novo ambiente é suprimida pelaaplicação de um choque leve na pata cada vez que oanimal cruza qualquer uma das fronteiras (vãos),enquanto se move de uma placa para outra (chamado de"cruzamento punido"). Depois de qualquer cruzamentopunido, há um período de 3 segundos em que o camundongopode cruzar as placas elétricas sem recèber outrochoque. Um experimentador cego quanto às condições dedosagem administra choques, e um computador registra onúmero total de cruzamentos punidos que um animal levadurante um período de teste de 1 minuto. Classesclinicamente eficazes de compostos ansioliticos, comobenzodiazepinas, inibidores seletivos da recaptação deserotonina (SSRIs) ou antagonistas de 5-HTia produzemaumentos nos cruzamentos punidos nesse paradigma, o queé indicativo de atividade do tipo ansiolitica (Aron etal. Evaluation of a rapid technique for detecting minortranquilizers, Neuropharmacology 10: 459-69 (1971);Bourin et al. Comparison of behavioral effects aftersingle and repeated administrations of fourbenzodiazepines in three mice behaviroal models. JPsychiatry Neurosci 17: 72-7 (1992); Hascoet et al.Anxiolytic-Iike effects of antidepressants after acuteadministration in a four-plate test in mice. PharmacolBiochem Behav 65: 339-44 (2000)). Em todos osexperimentos, o procedimento de teste consistiu em umaúnica injeção ou em duas injeções, seguido por umasessão de teste 30 minutos depois.
Análise Estatística: realizou-se uma análisede variância unidirecional (ANOVA) para determinar osefeitos dos tratamentos com composto de teste, seguidapor Testes de Diferenças Menos Significativas para umaanálise post hoc. Todos os números são mostrados comomédia ± EPM.RESULTADOS
A oxitocina produz efeitos do tipoansiolítico no camundongo FPT
0 camundongo FPT é um modelo pré-clínicofreqüentemente usado para detectar atividadeansiolitica de compostos de teste. A administraçãocentral de oxitocina (1 - 10 mg, icv) produziu umaumento dependente da dose nos cruzamentos punidos(F(3,36) = 8, 99, ρ < 0, 0001; Fig. 1). A análise post hocrevelou aumentos significativos nos cruzamentos punidosàs duas doses mais elevadas (aumentos de 30% e 51% comrelação ao veiculo para 3 e 10 μg, respectivamente; ρ <0,05) . Esses dados sugerem um efeito do tipoansiolítico para oxitocina administrada centralmente.
O agonista de oxitocina produz efeitos dotipo ansiolítico no camundongo FPT
A administração periférica de cpd A (3 - 100mg/kg, ip) produziu um efeito global significativo noscruzamentos punidos (F)4j45j - 4,11, ρ < 0,01; Fig. 2). Aanálise post hoc revelou aumentos significativos noscruzamentos punidos nos grupos de 10 e 30 mg/kg(aumentos de 32% e 25% com relação ao veículo para 3 e10 μg, respectivamente; ρ < 0,05). Esses dados sugeremum efeito do tipo ansiolitico para cpd A administradoperifericamente.
Bloqueio dos efeitos do tipo ansiolitico decpd A por um antagonista do receptor de oxitocina quepenetre no cérebro
Para determinar se os efeitos do tipoansioliticos do cpd A eram mediados pelo receptor deoxitocina (OTR), cpd B, um antagonista de OTR quepenetra no cérebro, foi administrado em combinação comcpd A. Cpd A (10 mg/kg, ip) aumentou os cruzamentospunidos em comparação com o veiculo (p < 0,05, Fig. 3).
A co-administração de cpd B (10-30 mg/kg, ip)bloqueou o efeito do tipo ansiolitico de cpd A demaneira dependente da dose (reversão de 63% e 100% parae 30 mg/kg, respectivamente), que atingiusignificância à dose de 30 mg/kg, ρ < 0,05. Esses dadosindicam que o antagonista de OTR cop B bloqueia oefeito do tipo ansiolitico de cpd A no modelo de quatroplacas.<figure>figure see original document page 45</figure>
Oxitocina (μg, icv)
Punished Crossings = Cruzamentos punidos
Fig. 1. Efeitos do tipo ansiolitico deoxitocina no modelo de quatro placas com camundongos. Aadministração central de oxitocina (1 - 10 μg, icv, 30minutos antes do teste) produziu um aumento dependenteda dose nos cruzamentos punidos, sugerindo um efeito dotipo ansiolitico. *p < 0,05, em comparação com o grupode veiculo (Veh), n = 10 por grupo.
<figure>figure see original document page 45</figure>
Punished Crossings = Cruzamentos punidosFig. 2. Efeitos do tipo ansiolitico doagonista não peptidico do receptor de oxitocina cpd Ano modelo de quatro placas com camundongos. Aadministração periférica de cpd A (3 - 100 mg/kg, ip,30 minutos antes do teste) aumento o número decruzamentos punidos, sugerindo um efeito do tipoansiolitico. *p < 0,05, em comparação com o grupo deveiculo (Veh), n = 10 por grupo.
<figure>figure see original document page 46</figure>
Cruzamentos punidosFig. 3. O antagonista não peptidico doreceptor da oxitocina Cpd B bloqueia de maneiradependente da dose o efeito do tipo ansiolitico de CpdA no modelo de quatro placas. Cpd A (10 mg/kg, ip, 30minutos antes do teste) aumenta os cruzamentos punidos,o que é bloqueado por co-administração de Cpd B (10 -30 mg/kg, ip, 30 minutos antes do teste).
*p < 0,05 em comparação com o veículo (Veh);**p < 0,05 em comparação com cpd A, η = 10por grupo.
Agonistas do Receptor da Oxitocina ComoAntipsicóticos:
MATERIAIS E MÉTODOS
A inibição pré-pulso do reflexo de sustoacústico (PPI) é uma medida operacional dos limitestemporais ("gating") sensório-motores que pode sermedida entre muitas espécies. Déficits na PPI foramrelatados em pacientes com esquizofrenia, levando a seuuso como um modelo pré-clínico da doença. Em ratos, oPPI está diminuído de maneira homóloga à observada naesquizofrenia após a administração de certos fármacospsicotomiméticos (por exemplo, MK801, anfetamina). Emnosso estudo, utilizamos MK801, um antagonista nãocompetitivo de NMDA, e d-anfetamina, um agonista nãoseletivo da dopamina. MK801 (0,1 mg/kg, sc, 10 minantes do teste) e d-anfetamina (4 mg/kg, sc, 10 minutosantes do teste) produziram ruptura significativa entretrês intensidades de pré-pulso (5 dB, 10 dB e 15 dB) .Animais: ratos machos derivados do Sprague-Dawley (SD), pesando 200 - 250 g, foram alojados emgrupos em gaiolas para dormir padronizadas, com acessoirrestrito a alimentos e água, e mantidos em um ciclode claro-escuro de 12 horas. Todos os testescomportamentais foram realizados durante o ciclo claro.Todos os estudos foram previamente aprovados peloComitê Institucional de Cuidados e Usos de Animais erealizados de acordo com o Guia de Cuidados e Usos deAnimais Laboratoriais, conforme adotado e promulgadopelos Institutos Nacionais de Saúde.
Compostos de Teste: o agonista da oxitocinacpd A foi dissolvido em um veiculo de 1% de Tween-80/1%de DMSO/salina. MK801 (Sigma, St. Louis, MO) foidissolvido em 2% de Tween-80/salina. d-Anfetamina(Sigma, St. Louis, MO) foi dissolvida em salina.
Equipamento de Teste: cada câmara de teste(sistema SR-LAB, San Diego Instruments) consistia em umcilindro de Plexiglas (8,8 cm de diâmetro) montado emuma armação e mantido em posição por quatro pinosmetálicos a uma unidade de base. A movimentação do ratodentro do cilindro era detectada por um acelerômetropiezoelétrico preso debaixo da armação. Um alto-falantemontado 24 cm acima do cilindro fornecia ι o ruido brancode fundo, estalos de ruídos acústicos e pré-pulsosacústicos. 0 aparelho inteiro estava alojado em umacaixa ventilada (39 χ 38 χ 56 cm) . A apresentação deestímulos de pulso e pré-pulso acústico foi controladapelo sotfware SR-LAB e sistema de interface, que tambémdigitalizou, retificou e gravou as respostas doacelerômetro. A amplitude de susto média foideterminada pela média de 100 leituras de 1 ms feitasdesde o início do estímulo de pulso. Para fins decalibração, os níveis de som foram medidos com ummedidor de nível de som Quest, escala "A", com omicrofone colocado dentro do cilindro de Plexiglas.
Sessões de Teste: as sessões de testecomeçaram quando os ratos foram colocados nas câmarasde susto durante um período de aclimatação de 5 min comum fundo de ruído branco de 64 dB (A). Foram utilizadastrês intensidades diferentes de estímulos de pré-pulsoauditório. Esses consistiam em um estalo de banda largade 69, 74 ou 79 dB (A) de 20 ms, que foi apresentado100 ms (de início a início) antes do pulso de susto.Esses quatro tipos de ensaios foram apresentados contraum fundo de ruído branco constante de 64 dB (A) . Umasessão de teste consistia em um estímulo de pulsoinicial, seguido por 15 seqüências de quatro tipos deestímulos, apresentados em ordem pseudo-aleatória,durante um total de 61 ensaios. A média dos intervalosentre ensaios foi de 15 s.
Avaliação dos Resultados: a amplitude dosusto foi definida como o valor médio de ensaios apenascom pulsos. Para avaliar o efeito do tratamentomedicamentoso sobre a resposta de susto, os dados dosensaios apenas com pulsos · foram analisados usando-seANOVA de um fator com medições repetidas (projeto deblocos aleatórios unidirecionais), seguido por um testepost hoc de diferença menos significativa (LSD) (acomparação foi feita com o controle de veiculo/agentede ruptura). A inibição pré-pulso foi definida como 100- [(amplitude do susto em ensaios de pré-pulso/amplitude de susto em ensaios apenas com pulsos)χ 100] . Embora fossem gerados dados de limitestemporais ("gating") a três intensidades de pré-pulsodiferentes, uma contagem média de limites temporais("gating") entre todas as intensidades de pré-pulso foicalculada, e essa foi analisada por ANOVA de um fatorcom medições repetidas (projeto de blocos aleatóriosunidirecionais) . Isso foi seguido LSD post hoc. 0critério de significância para alterações tanto naamplitude de susto, quanto na PPI foi ajustado em P < 0, 05.
Resultados: observamos que a oxitocina (0,04- 1 mg/kg s.c.) revertia os déficits induzidos porMK801 na PPI em ratos de maneira dependente da dose(dados não mostrados). Essa observação concorda com asobservações publicadas (Feifel & Reza, Oxytocinmodulates psychotomimetic-induced deficits insensorimotor gating. Psychopharmacology (Berl) 141: 93-98 (1999)). A oxitocina foi implicada em um importantepapel na modulação da regulação dopaminérgica eglutaminérgica de PPI e, portanto, a oxitocina podeagir como um novo agente antipsicótico endógeno.
Observamos que MK801, um antagonista não competitivo· deNMDA (0,1 mg/kg s.c., 10 min antes do teste), produziuruptura significativa na PPI entre três intensidades depré-pulso (interação tratamento χ PPI, ρ < 0,05, Fig.4B) , sem nenhum efeito sobre apenas susto (p > 0,05,Fig. 4B). Cpd A (3 - 30 mg/kg, i.p.), um agonista nãopeptidico do OTR, reverteu os déficits induzidos porMK801 na PPI os níveis de 10 dB e 15 dB à dose maiselevada testada (30 mg/kg) (Fig. 4A) . d-Anfetamina, umagonista não seletivo de dopamina (4 mg/kg s.c., 10 minantes do teste), produziu uma ruptura significativaentre todas as três intensidades de pré-pulso(interação tratamento χ PPI, ρ < 0,05, Fig. 5B). Cpd A(sal HCl) (10 mg/kg, i.p.), um agonista não peptídio doOTR, reverteu a ruptura induzida por d-anfetamina a 5dB e 10 dB; Cpd A (sal HCl) a 30 mg/kg, i.p. reverteu aruptura induzida por d-anfetamina a 10 dB (Fig. 5A) .Coletivamente, essa evidência sugere a utilidadeclinica de agonistas de OTR como antipsicóticos.
<figure>figure see original document page 52</figure>
*MK801 produziu ruptura significativa entretodas as três intensidades de pré-pulso
•30 mg/kg reverteram a ruptura induzida porMK801 a 10 dB e 15 dB
A) Percent Prepulse Inhibition = Porcentagemde inibição pré-pulso; Percent Intensity (dB abovebackground noise) = Porcentagem de intensidade (dBacima do ruído de fundo)
B) Startle Units = Unidades de susto
Fig. 4. Efeitos de cpd A sobre PPI e Respostade Susto rompidas por MK801 em ratos. MK801 (0,1 mg/k,sc, 10 min pré-tratamento) produziu rupturasignificativa entre três intensidades de pré-pulsotestadas. Cpd A (3, 10, 30 mg/kg, i.p., 30 min antes doteste) reverteu o déficit induzido por MK801 a 10 dB e15 dB.
<figure>figure see original document page 53</figure>
*d-Anfetamina produziu ruptura significativaentre todas as três intensidades de pré-pulso
#10 mg/kg reverteram a ruptura induzida poranfetamina a 5 dB, e 30 mg/kg reverteram a rupturainduzida por anfetamina a 10 dB e 15 dBΑ) Percent Prepulse Inhibition = Porcentagemde inibição pré-pulso; Percent Intensity (dB abovebackground noise) = Porcentagem de. intensidade (dBacima do ruido de fundo)
B) Startle Units = Unidades de sustoFig. 5. Efeitos de cpd A (sal HCl) sobre PPIe Resposta de Susto rompidas por d-anfetamina em ratos.d-Anfetamina (4 mg/k, sc, 10 min pré-tratamento)produziu ruptura significativa entre três intensidadesde pré-pulso testadas. Cpd A (sal HCl) (10 mg/kg, i.p.,30 min antes do teste) reverteu o déficit induzido pord-anfetamina a 10 dB e 15 dB. Cpd A (sal HCl) (30mg/kg, i.p., 30 min antes do teste) reverteu a rupturainduzida por d-anfetamina a 10 dB.
Quando se usam aqui faixas para propriedadesfísicas, como peso molecular ou propriedades químicas,como fórmulas químicas,. todas as combinações esubcombinações de faixas de modalidades específicasdevem ser incluídas.
As exposições de cada patente, pedido depatente e publicação citada ou descrita neste documentosão aqui incorporadas por referência em sua inteireza.
Aqueles versados na técnica perceberão queinúmeras alterações e modificações podem ser feitas àsmodalidades preferidas da invenção, e que essasalterações e modificações podem ser feitas sem sair doespírito da invenção. Conseqüentemente, pretende-se queas reivindicações anexas cubram todas as variações5 equivalentes que estejam dentro do verdadeiro espíritoe âmbito da invenção.
Claims (17)
1. Método de tratamento de esquizofrenia ouum trantorno relacionado à esquizofrenia, ansiedade ouum transtorno relacionado à ansiedade, caracterizadopelo fato de que compreende a administração a ummamífero de um composto de fórmula 1, ou seu salfarmaceuticamente aceitável:<formula>formula see original document page 56</formula>em queG1 é:<formula>formula see original document page 56</formula>em que A3 é S, NH, N-C1-3 alquila, -CH=CH- ouCH=N; A4 é CH; A5 é CH; A6 é NH; A7 é C; A8 é N-(CH2)d-R7; A9 é Ν; Αχ0 é CH; e An é C; em que d é 1, 2 ou 3; eR7 é selecionado de hidrogênio, C1-3 alquila, fenilaopcionalmente substituída, OH, 0-alquila, 0-acila, S-alquila, NH2, NH-alquila, N (alquila) 2, NH-acila,N(alquil)-acila, CO2H, C02-alquila, CONH2, CONH-alquila,CON (alquila) 2, CN e CF3;R1, R2 e R3 são, cada um independentemente,selecionados de hidrogênio, alquila, F ou Cl;a é 1 ou 2;b é 1, 2 ou 3;X1 é 0 ou NH; eR4 é selecionado de:
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que G1 é:
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R4 é:<formula>formula see original document page 58</formula>
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que X1 é NH.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 1é:a) 2-metil-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2 , 3,4,-9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamidade ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina-1-carboxilico;b) 2,6-dimetil-4- (3-metil-4,10-diidro-3H--2 , 3, 4,9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamida de ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina--1-carboxíIico;c) 3-cloro-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2, 3,4,9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamidade ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina-1-carboxílico;d) 2-fluoro-4-(3-metil-4,10-diidro-3H-2, 3,-4 , 9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamidade ácido 4-(3,5-diidroxibenzil)-piperazina-1-carboxílico;e) 2-metil-4-(3-meti1-4,10-diidro-3H-2,3,4,-9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamidade ácido 4-(3-dimetilcarbamoilbenzil)-piperazina-1-carboxilico; ed) 2-metil-4- (3-metil-4,10-diidro-3H-2,3, 4,-9-tetra-aza-benzo [f] azuleno-9-carbonil)-benzilamidade ácido 4-(3-dimetiltiocarbamoilbenzil)-piperazina-1-carboxílico; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 1é administrado com pelo menos um excipientefarmaceujticamente aceitável.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o mamífero é um serhumano.
9. Método de tratamento de esquizofrenia ouum trantorno relacionado à esquizofrenia, ansiedade ouum transtorno relacionado à ansiedade, caracterizadopelo fato de que compreende a administração a ummamífero de um composto de fórmula 2, ou seu salfarmaceuticamente aceitável:<formula>formula see original document page 60</formula>em que:G2 é (II)<formula>formula see original document page 60</formula>em que A3 é S, NH, N-C1-3 alquila, -CH=CH- ouCH=N; A4 é CH; A5 é CH; A6 é NH; A7 é C; A8 é N-(CH2)d-R7; Ag é Ν; Aio é CH; e An é C; em que d é 1, 2 ou 3; eR7 é selecionado de hidrogênio, C1-3 alquila, fenilaopcionalmente substituída, OH, 0-alquila, 0-acila, S-alquila, NH2, NH-alquila, N(alquila)2, NH-acila,N(alquil)-acila, CO2H, C02-alquila, CONH2, CONH-alquila,CON (alquila) 2, CN e CF3;R1, R2 e R3 são, cada um independentemente,selecionados do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, 0-alquila, F, Cl ou Br;X1 é NH ou O;R4 e R5 são, cada um independentemente,selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, O-alquila, 0-benzila e F; ou R4 e R5 juntos são =0,O(CH2)aO- ou -S(CH2)aS-;a é 2 ou 3;Y é 0 ou S; eGi é:<formula>formula see original document page 61</formula>em que h é 1 ou 2; 1 é 1, 2 ou 3; e X2 é N-alquila.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que G2 é:<formula>formula see original document page 61</formula>
11. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que dois de R1, R2 e R3 sãohidrogênio, e o outro não é hidrogênio.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que Χχ é NH.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são, cada umindependentemente, selecionados de hidrogênio e 0-alquila.
14. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que Gi é 1-metil-[ 1,4 ]diazepano.
15. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 2é:a) 4-metil-l-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetra-idro-1,5-benzodiazepin-4-on-l-il-carbonil)benzilcarba-moil)-L-tioprolil) peridro-1,4-diazepina;b) 4-metil-l-(N-(2-metil-4-(l-metil-4,10-diidropirazolo [5,4-b] [1,5]-benzodiazepin-5-ilcarbonil) benzilcarbamoil)-L-tioprolil) peridro-1,4-diazepina;c) 4,4-dimetil-l-(N-(2-metil-4-(l-metil-4,-10-diidropirazolo [5,4-b] [ 1,5]-benzodiazepin-5-ilcarbonil) benzilcarbamoil)-L-tioprolil) peridro-1,4-diazepina;d) 4-metil-l-(Ν-(2-meti1-4-(5,6,7,8-tetra-idrotieno [3,2-b] azepin-4-ilcarbonil)-benzilcarbamoil)-L-tioprolil) peridro-1,4-diazepina;e) 4-metil-l-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrai-drotieno [3,2-b] azepin-4-ilcarbonil)-benziloxi-carbonil)-L-prolil) peridro-1,4-diazepina;f) (4R)-Na-(2-cloro-4-(5, 6, 7 , 8-tetraidro-tieno [3,2-b] azepin-4-ilcarbonil) benzilcarbamoil)-4-metóxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil) amida; oug) 1-((4R)-Na-(2-cloro-4-(5, 6, 7, 8-tetra-idrotieno [3,2-b] azepin-4-ilcarbonil) benzilcarba-moil) -4-metóxi-L-prolil)-4- (1-pirrolidinil) piperidina;ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 2é administrado com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável.
17. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o mamífero é um serhumano.
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| CA3046809A1 (en) * | 2016-12-12 | 2018-06-21 | The University Of Sydney | Non-peptide oxytocin receptor agonists |
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Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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