BRPI0617772A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Daniel B Timmermann
Gunnar M Olsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Tino Dyhring
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Abstract

<B>COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO<D>A invenção diz respeito a novos derivados de arila diazabicíclica, que são encontrados como sendo ligandos colinérgicos nos receptores de acetilcolina nicotínicos e moduladores dos receptores etranscarreadores de monoamina. Por causa do seu perfil farmacológico, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de doenças e distúrbios tão diversificados quanto aqueles relacionados ao sistema colinérgico do sistema nervoso central (SNC), ao sistema nervoso periférico (PNS), às doenças ou distúrbios relacionados à contração do músculo liso, às doenças ou distúrbios endócrinos, às doenças ou distúrbios relacionados à neurodegeneração, às doenças ou distúrbios relacionados à inflamação, dor e sintomas de afastamento causados pelo término de abusos de substâncias químicas.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção diz respeito a novos derivados de ariladiazabicíclica, que são observadas serem ligandos colinérgicos nos receptoresde acetilcolina nicotínica e moduladores dos receptores e transportadores damonoamina. Por causa do seu perfil farmacológico, os compostos da invençãopodem ser úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios tão distintosquanto aqueles que dizem respeito ao sistema colinérgico do sistema nervosocentral (SNC), do sistema nervoso periférico (PNS), das doenças ou distúrbiosrelacionados à contração do músculo liso, das doenças ou distúrbiosendócrinos, das doenças ou distúrbios relacionados com a neurodegeneração,das doenças ou distúrbios relacionados à inflamação, dor e sintomas deafastamento causados pelo término de abuso de substâncias químicas.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
O neurotransmissor colinérgico endógeno, a acetilcolina,exerce seu efeito biológico através de dois tipos de receptores colinérgicos, osReceptores da Acetilcolina muscarínicos (mAChR) e os Receptores daAcetilcolina nicotínicos (nAChR).
Como é bem estabelecido que os receptores da acetilcolinamuscarínicos dominam quantitativamente sobre os receptores da acetilcolinanicotínicos na área do cérebro importante para a memória e a cognição, emuita pesquisa destinada ao desenvolvimento de agentes para o tratamento damemória relacionada aos distúrbios se tem focalizado sobre a síntese dosmoduladores do receptor da acetilcolina muscarínico.
Recentemente, entretanto, um interesse no desenvolvimentodos moduladores dos nAChR tem surgido. Várias doenças acham-seassociadas com a degeneração do sistema colinérgico, isto é, a demência senildo tipo de Alzheimer, a demência vascular e a debilitação cognitiva devida àdoença de dano cerebral orgânico relacionada diretamente ao alcoolismo. Defato, vários distúrbios do SNC podem ser atribuídos a uma deficiênciacolinérgica, a uma deficiência dopaminérgica, a uma deficiência adrenérgicaou a uma deficiência serotonérgica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dedicada ao fornecimento de novosmoduladores dos receptores nicotínicos e/ou da monoamina, moduladoresestes que são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios relacionadosaos receptores colinérgicos e, em particular, ao receptor da acetilcolinanicotínico (nAChR), ao receptor da serotonina (5-HTR), ao receptor dadopamina (DAR) e ao receptor da norepinefrina (NER), e aos transportadoresda amina biogênica para a serotonina (5-HT), dopamina (DA) e norepinefrina(NE).
Por causa de seu perfil farmacológico, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios tãodiversos quanto aqueles relacionados ao sistema colinérgico do sistemanervoso central (SNC), ao sistema nervoso periférico (PNS), às doenças oudistúrbios relacionados com a neurodegeneração, às doenças ou distúrbiosrelacionados à inflamação, dor e sintomas de afastamento causados pelotérmino de abuso de substâncias químicas.
Os compostos da invenção também podem ser úteis comoferramentas de diagnósticos ou agentes de monitoração em vários métodos dediagnósticos e, em particular, para a formação de imagem (neuro formação deimagem) do receptor in vivo, e eles podem ser usados na forma rotulada ounão rotulada.
Em seu primeiro aspecto, a invenção fornece novos derivadosde arila diazabicíclica de Fórmula I
( NR' Ν—A—B (I)qualquer de seus enantiômeros ou qualquer mistura de seusenantiômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que
R' representa hidrogênio, alquila, alquenila ou alcóxi-alquila;
A representa um grupo monocíclico aromático selecionado defenila, furanila, tienila, selenofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,pirazolila, isoxazolina, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila,piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila; e
B representa um representa um grupo aromático carbocíclicomonocíclico ou bicíclico ou heterocíclico, grupos carboxíclicos ouheterocíclicos estes que são opcionalmente substituídos uma ou mais vezespor substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, cicloalquila,cicloalquil-alquila, hidróxi, alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino, alquil-carbonil-amino, metilenodióxi eetilenodióxi.
Em seu segundo aspecto, a invenção provê composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz doderivado de arila diazabicíclica da invenção, ou um seu sal de adiçãofarmaceuticamente aceitável, ou uma sua pró-droga, junto com pelo menosum carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito ao uso doderivado de arila diazabicíclica da invenção, ou de um seu sal de adiçãofarmaceuticamente aceitável para a fabricação de uma composição/medicamento farmacêuticos para o tratamento, prevenção ou alívio de umadoença ou de um distúrbio ou de uma condição de um mamífero, incluindoum ser humano, cuja doença, distúrbio ou condição sejam responsivos àmodulação dos receptores colinérgicos e/ou dos receptores da monoamina.
Em um aspecto final, a invenção provê métodos de tratamento,prevenção ou alívio de doenças, distúrbios ou condições de um corpo deanimal vivo, incluindo um ser humano, cujos distúrbio, doença ou condiçãosejam responsivos à modulação dos receptores colinérgicos e/ou dosreceptores da monoamina, o método compreendendo a etapa de administrar aum tal corpo de animal vivo em sua necessidade, uma quantidadeterapeuticamente eficaz do derivado de arila diazabicíclica da invenção.
Outros objetos da invenção serão evidentes à pessoa habilitadana técnica, a partir da seguinte descrição detalhada e exemplos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODERIVADOS DE ARILA DIAZABICÍCLICA
Em um primeiro aspecto, novos derivados de arila 3,9-diaza-biciclo[3.3.1]octana são fornecidos. Os derivados de arila diazabicíclica dainvenção podem ser representados pela Fórmula Geral I
<formula>formula see original document page 5</formula>
qualquer de seus enantiômeros ou qualquer mistura de seusenantiômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que
R' representa hidrogênio, alquila, alquenila ou alcóxi-alquila;
A representa um grupo monocíclico aromático selecionado defenila, furanila, tienila, selenofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila,piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila; e
B representa um representa um grupo aromático carbocíclicomonocíclico ou bicíclico ou heterocíclico, grupos carbocíclicos ouheterocíclicos estes que são opcionalmente substituídos uma ou mais vezespor substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, cicloalquila,cicloalquil-alquila, hidróxi, alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino, alquil-carbonil-amino, metilenodióxi eetilenodióxi.
Em uma forma de realização preferida, o derivado de ariladiazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que R' representahidrogênio, ou alquila, alquenila ou alcóxi-alquila.
Em uma forma de realização mais preferida, R' representahidrogênio ou alquila.
Em uma forma de realização ainda mais preferida, R'representa hidrogênio, metila, ètila, propila, alila, metóxi-metila ou metóxi-etila.
Em uma forma de realização ainda mais preferida, R'representa hidrogênio, metila, etila, propila, alila ou metóxi-etila.
Em uma forma de realização ainda mais preferida, R'representa hidrogênio, metila, etila ou propila.
Em uma outra forma de realização mais preferida, R'representa hidrogênio ou metila.
Em ainda outra forma de realização mais preferida, R'representa alila ou metóxi-etila. Em outra forma de realização preferida, o derivado de ariladiazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que R' representaalquila.
Em uma forma de realização mais preferida, R' representametila, etila ou propila. Em uma forma de realização ainda mais preferida, R'representa metila.
Em uma terceira forma de realização preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Arepresenta um grupo monocíclico aromático selecionado de fenila, furanila,tienila, selenofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila,isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila.
Em uma quarta forma de realização preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Arepresenta um grupo heterocíclico aromático selecionado de furanila, tienila,selenofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila,isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila e triazinila.
Em uma quinta forma de realização preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Arepresenta oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila,piridazinila, pirimidinila ou pirazinila.
Em uma forma de realização mais preferida, A representaoxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila ou pirimidinila.
Em uma forma de realização ainda mais preferida A representa1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila ou pirimidinila.
Em uma forma de realização ainda mais preferida A representapiridazinila.
Em uma forma de realização ainda mais preferida A representapiridazin-3,6-diila.
Em uma outra forma de realização mais preferida, Arepresenta 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila.
Em ainda uma outra forma de realização mais preferida, Arepresenta l,3,4-tiadiazol-2,5-diila.
Em ainda uma outra forma de realização mais preferida, Arepresenta pirimidin-2,5-diila.
Em uma sexta forma de realização preferida o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Brepresenta um representa um grupo aromático carbocíclico monocíclico oubicíclico ou heterocíclico cujos grupos carbocíclicos ou heterocíclicos sãoopcionalmente substituídos uma ou duas vezes por substituintes selecionadosdo grupo consistindo de alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi,alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino,alquil-carbonil-amino, metilenodióxi e etilenodióxi.
Em uma forma de realização mais preferida, B representa umrepresenta um grupo aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico ouheterocíclico, cujos grupos carbocíclicos ou heterocíclicos opcionalmente sãosubstituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados do grupoconsistindo de alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi, alcóxi,cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino, alquil-carbonil-amino.
Em uma sétima forma de realização preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Brepresenta um grupo aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico ouheterocíclico selecionado de fenila, naftila, pirrolila, furanila, tienila, indolila,benzofuranila e benzotienila, grupos carbocíclicos ou heterocíclicos estes quesão opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintesselecionados do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila,hidróxi, alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro,amino, alquil-carbonil-amino, metilenodióxi e etilenodióxi.
Em uma forma de realização mais preferida, B representa umgrupo aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico ou heterocíclicoselecionado de fenila, naftila, pirrolila, furanila, tienila, indolila, benzofuranilae benzotienila, grupos carbocíclicos ou heterocíclicos estes que sãoopcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionadosdo grupo consistindo de hidróxi, alcóxi, halo, tri-haloalquila, amino,metilenodióxi e etilenodióxi.
Em uma forma de realização ainda mais preferida B representaum grupo aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico ou heterocíclicoselecionado de fenila, naftila, pirrolila, furanila, tienila, indolila, benzofuranilae benzotienila, grupos carbocíclicos ou heterocíclicos estes que sãoopcionalmente substituídos uma ou duas vezes por substituintes selecionadosdo grupo consistindo de hidróxi, alcóxi, halo, tri-haloalquila, amino,metilenodióxi e etilenodióxi.
Em uma forma de realização ainda mais preferida B representaum grupo aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico ou heterocíclicoselecionado de fenila, naftila, pirrolila, furanila, tienila, indolila, benzofuranilae benzotienila, grupos carbocíclicos ou heterocíclicos estes que sãoopcionalmente substituídos uma ou duas vezes por substituintes selecionadosdo grupo consistindo em metóxi, flúor, cloro, trifluorometila, amino,metilenodióxi e etilenodióxi.
Em uma outra forma de realização mais preferida B representafenila ou naftila, cujos grupos carbocíclicos são opcionalmente substituídosuma ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo emalquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi, alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino, alquil-carbonil-amino,metilenodióxi e etilenodióxi.
Em ainda outra forma de realização mais preferida, Brepresenta fenila ou naftila, cujos grupos carbocíclicos são opcionalmentesubstituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionados do grupoconsistindo em alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi, alcóxi,cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino e alquil-carbonil-amino.
Em uma outra forma de realização ainda mais preferida, Brepresenta fenila ou naftila, cujo grupo carbocíclico é opcionalmentesubstituído uma ou mais vezes por substituintes selecionados do grupoconsistindo em alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi, alcóxi,cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino e alquil-carbonil-amino.
Em ainda uma outra forma de realização mais preferida, Brepresenta fenila ou naftila.Em ainda uma outra forma de realização mais preferida, Brepresenta fenila.
Em uma oitava forma de realização preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Brepresenta fenila ou naftila, fenila e naftila estas que são não substituídas ousubstituídas uma ou duas vezes por halo, alcóxi e/ou amino, ou substituídaspor metilenodióxi ou por etilenodióxi.
Em uma nona forma de realização preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Brepresenta pirrolila, fiiranila ou tienila, pirrolila, furanila ou tienila estas quesão não substituídas ou substituídas uma vez por halo.
Em uma décima forma de realização preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é um composto de Fórmula I, em que Brepresenta indolila, benzofiiranila e benzotienila, indolila, benzofuranila ebenzotienila estas que são não substituídas.
Em uma forma de realização mais preferida, B representaildol-5-ila, benzofuran-2-ila ou benzotien-2-ila.
Em uma forma de realização mais preferida, o derivado dearila diazabicíclica da invenção é:
9-Metil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 jnonano;
3-(6-Fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
9-Metil-3-(5-fenil-[l,3,4]oxadiazol-2il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
9-Metil-3 -(5 -fenil- [ 1,3,4] tiadiazol-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
3 - [5 -(4-Cloro-fenil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1] -nonano;
9-metil-3-(6-tiofen-3-il-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
9-metil-3 -(6-tiofen-2-il-piridazin-3 -il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
3 -(6-furan-2-il-piridazin-3 -il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
3-(6-furan-3-il-piridazin-3-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1 Jnonano;
3-[6-(3-fluoro-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 Jnonano;
3 - [6-(4-fluoro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
3 - [6-(2-metóxi-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1 ]nonano
3 - [6-(3 -metóxi-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
3-[6-(2-fluoro-fenil)-piridazin-3-il]-9-methil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
3-[6-(4-metóxi-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
3- [6-(9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1 ]non-3 -il)-piridazin-3 -il] -fenilamina;
3-[6-(5-cloro-tiofen-2-il)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]-nonano;
9-metil-3 - [6-( 1 H-pirrol-2-il)-piridazin-3 -il] -3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
3 - [6-( lH-indol-5-il)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
3 -(6-benzo [1,3] dioxol-5 -il-piridazin-3 -il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]-nonano;3-[6-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano;
3 -[6-(4-cloro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
3-[6-(3-cloro-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
9-metil-3 -(6-naftalen-2-il-piridazin-3 -il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
3-(6-benzofuran-2-il-piridazin-3-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
3-(6-benzo[b]tiofen-2-il-piridazin-3-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;
3-[6-(3,4-difluoro-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;
3-[6-(2,3-difluoro-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;
3 - [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;
3 - [6-(2,3 -dimetóxi-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;
9-metil-3-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-il]-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;
9-metil-3 - [6-(3 -trifluorometil-fenil)-piridazin-3 -il] -3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;
9-metil-3 -(5 -tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
9-metil-3 -(5 -tiofen-3 -il-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
3 -(5 -furan-3 -il-pirimidin-2-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1 ]nonano;
3-(5-furan-2-il-pirimidin-2-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
9-metil-3 -(5 -fenil-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
9-metil-3-(5-naftalen-2-il-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 Jnonano;
3-(5-benzofuran-2-il-pirimidin-2-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
3-[5-(lH-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
9-etil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
9-(2-metóxi-etil)-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;
9-isopropil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 jnonano;
9-alil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
ou
9,9-dimetil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;
ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ouum seu sal farmaceuticamente aceitável.
Qualquer combinação de duas ou mais formas de realizaçãoaqui descritas é considerada dentro do escopo da presente invenção.
Definição Dos Substituintes
No contexto desta invenção, halo representa um átomo deflúor, de cloro, de bromo ou de iodo. Assim, um grupo tri-halometilarepresenta, por exemplo, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila egrupos metila substituídos por tri-halo semelhantes.No contexto desta invenção, um grupo alquila designa umacadeia de hidrocarboneto univalente saturada, reta ou ramificada. A cadeia dehidrocarboneto preferivelmente contém de um a dezoito átomos de carbono(alquila Cms), mais preferível de um a seis átomos de carbono (alquila Ci.6;alquila inferior), incluindo pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária,hexila e isoexila. Em uma forma de realização preferida, alquila representaum grupo alquila C 1.4, incluindo butila, isobutila, butila secundária e butilaterciária. Em outra forma de realização preferida desta invenção, alquilarepresenta um grupo alquila C1.3, o qual pode, em particular, ser metila, etila,propila ou isopropila.
No contexto desta invenção, um grupo cicloalquila designa umgrupo alquila cíclica, preferivelmente contendo de três a sete átomos decarbono (cicloalquila C3.7), incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila e cicloeptila.
No contexto desta invenção, um grupo cicloalquil-alquiladesigna um grupo cicloalquila como definido acima, grupo cicloalquila esteque é substituído em um grupo alquila como também definido acima.Exemplos de grupos cicloalquil-alquila preferidos da invenção incluemciclopropilmetila e ciclopropiletila.
No contexto desta invenção, um grupo alcóxi designa umgrupo "alquil-O-", em que a alquila é como definida acima. Exemplos degrupos alcóxi preferidos da invenção incluem metóxi e etóxi.
No contexto desta invenção, um grupo cianoalquila designaum grupo "alquil-CN", em que a alquila é como definida acima.
No contexto desta invenção, grupo alquil-carbonil-aminodesigna um grupo "alquil-CO-NH-" em que a alquila é como definida acima.Os grupos alquil-carbonil-amino preferidos da invenção incluem acetamido.
No contexto desta invenção, um grupo carbocíclico aromáticomonocíclico ou bicíclico designa um grupo hidrocarboneto aromáticomonocíclico ou policíclico. Exemplos de grupos arila preferidos da invençãoincluem fenila, indenila, naftila, azulenila, fluorenila e antracenila.
No contexto desta invenção, um grupo heterocíclico aromáticomonocíclico ou bicíclico é um composto mono- ou bicíclico, que retém um oumais heteroátomos na sua estrutura de anel. A expressão "grupos bi- e poli-heterocíclicos" inclui anéis heterocíclicos fundidos benzo-fundidos de cinco eseis membros contendo um ou mais heteroátomos. Heteroátomos preferidosincluem nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S).
No contexto desta invenção, um heterocíclico monocíclicoaromático de 5 e 6 membros designa uma heteroarila de 5 ou 6 membros, queretém um ou mais heteroátomos em sua estrutura de anel. Heteroátomospreferidos incluem nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S).
Grupos heteroarila de 5 membros da invenção incluemfuranila, em particular furan-2- ou 3-ila; tienila, em particular tien-2- ou 3-ila;pirrolila (azolila), em particular pirrol-2- ou 3-ila; oxazolila, em particularoxazol-2, 4- ou 5-ila; tiazolila, em particular tiazol-2, 4- ou 5-ila; isoxazolila,em particular isoxazol-3, 4- ou 5-ila; isotiazolila, em particular isotiazol-3-, 4-ou 5-ila; oxadiazolila, em particular l,2,3-oxadiazol-4,5-diila ou 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila e tiadiazolila, em particular l,2,3-tiadiazol-4- ou 5-ila, ou1,3,4-tiadiazol-2-ila.
Grupos heteroarila de 5 membros mais preferidos da invençãoincluem oxadiazolila, em particular l,2,3-oxadiazol-4,5-diila ou 1,3,4-oxadiazol-2,5-diila e tiadiazolila, em particular l,2,3-tiadiazol-4- ou 5-ila, ou1,3,4-tiadiazol-2-ila.
Grupos heteroarila de 6 membros preferidos da invençãoincluem piridinila, em particular pirid-2-, 3- ou 4-ila; e pirazinila, emparticular pirazin-2- ou 3-ila.
Grupos heteroarila bicíclicos preferidos da invenção incluemindolila, em particular incol-2-, 5- ou 6-ila; benzo[b]furanila, em particularbenzofuran-2-, 5- ou 6-ila; benzo[b]tienila, em particular benzotien-2-, 5- ou6-ila; e benzotiazolila, em particular benzotiazol-2-, 5- ou 6-ila.Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
O derivado arila diazabicíclica da invenção pode ser fornecidoem qualquer forma adequada para a administração pretendida. Formasadequadas incluem os sais farmaceuticamente (isto é, fisiologicamente)aceitáveis, e as formas pré- ou pró-droga do composto químico da invenção.
Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, os sais não tóxicos de adição de ácido inorgânicos eorgânicos tais como o cloridreto derivado do ácido clorídrico, o bromidretoderivado do ácido bromídrico, o nitrato derivado do ácido nítrico, o percloratoderivado do ácido perclórico, o fosfato derivado do ácido fosfórico, o sulfatoderivado do ácido sulfurico, o formiato derivado do ácido fórmico, o acetatoderivado do ácido acético, o aconato derivado do ácido aconítico, o ascorbatoderivado do ácido ascórbico, o benzenossulfonato derivado do ácidobenzenosulfônico, o benzoato derivado do ácido benzóico, o cinamatoderivado do ácido cinâmico, o citrato derivado do ácido cítrico, o embonatoderivado do ácido embônico, o enantato derivado do ácido enântico, ofumarato derivado do ácido fumático, o glutamato derivado do ácidoglutâmico, o glicolato derivado do ácido glicólico, o lactato derivado do ácidoláctico, o maleato derivado do ácido maléico, o malonato derivado do ácidomalônico, o mandelato derivado do ácido mandélico, o metanossulfonatoderivado do ácido metano sulfônico, o naftaleno-2-sulfonato derivado doácido naftaleno-2-sulfônico, o ftalato derivado do ácido itálico, o salicilatoderivado do ácido salicílico, o sorbato derivado do ácido sórbico, o estearatoderivado do ácido esteárico, o succinato derivado do ácido succínico, otartarato derivado do ácido tartárico, o tolueno-p-sulfonato derivado do ácidop-tolueno sulfônico, e outros. Esses sais podem ser formados porprocedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.Outros exemplos de sais de adição farmaceuticamenteaceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácido não tóxidosinorgânicos e orgânicos tais como o cloridreto, o bromidreto, o nitrato, operclorato, o fosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, obenzenossulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato,o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, omandelato, o metanossulfonato, o naftaleno-2-sulfonato derivado, o ftalato, osalicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato, e outros. Tais sais podem ser formados por procedimentos bemconhecidos e descritos na técnica.
Outros ácidos, tais como o ácido oxálico, que possam não serconsiderados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação desais úteis como intermediários em se obter um composto químico da invençãoe seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Sais de metal de um composto químico da invenção incluemos sais de metais alcalinos, tais como o sal de sódio de um composto químicoda invenção contendo um grupo carbóxi.
No contexto desta invenção, os "sais de ônio" de compostoscontendo N são também considerados como sais farmaceuticamenteaceitáveis. "Sais de ônio" preferidos incluem os sais de alquil-ônio, os sais decicloalquil-ônio, e os sais de cicloalquilalquil-ônio.Isômeros Estéricos
Os compostos químicos da presente invenção podem existirnas formas (+) e (-), bem como nas formas racêmicas. Os racematos destesisômeros e os próprios isômeros individuais, acham-se dentro do escopo dapresente invenção.
As formas racêmicas podem ser resolvidas dentro dosantípodas ópticos mediante métodos e técnicas conhecidas. Um meio deseparar os sais diastereoméricos é pelo uso de um ácido opticamente ativo, eliberar o composto de amina opticamente ativa pelo tratamento com umabase. Outro método de resolver racematos dentro dos antípodas ópticosbaseia-se na cromatografia em uma matriz óptica ativa. Os compostosracêmicos da presente invenção podem, assim, ser resolvidos em seusantípodas ópticos, por exemplo por cristalização fracionária de sais d- ou 1-(tartaratos, mandelatos ou canforsulfonato), por exemplo.
Os compostos químicos da presente invenção também podemser resolvidos pela formação das amidas diastereoméricas pela reação doscompostos químicos da presente invenção com um ácido carboxílico ativadoopticamente ativo, tal como aquele derivado da fenilalanina (+) ou (-),fenilglicina (+) ou (-), ácido canfanico (+) ou (-) ou pela formaçãodoscarbamatos diastereoméricos mediante reação do composto químico dapresente invenção com um clorormiato opticamente ativo ou coisa parecida.
Métodos adicionais para a resolução dos isômeros ópticos sãoconhecidos na técnica. Tais métodos incluem aqueles descritos por Jaques, J.,Collet, A. e Wilen, S. em uEnantiomers, Racemates, and Resolutions", JohnWiley and Sons, New York (1981).
Os compostos ativos ópticos também podem ser preparados demateriais de partida ativos ópticos.
Métodos De Produzir Derivados De Arila Diazabicíclica
O derivado de arila diazabicíclica da invenção pode serpreparado por métodos convencionais para a síntese química, por exemploaqueles descritos nos exemplos de trabalho. Os materiais de partida para osprocessos descritos no presente pedido são conhecidos ou podem serfacilmente preparados por métodos convencionais dos produtos químicoscomercialmente disponíveis.
Igualmente, um composto da invenção pode ser transformadoem outro composto da invenção com o uso de métodos convencionais.
Os produtos finais das reações aqui descritas podem serisolados por técnicas convencionais, por exemplo por extração, cristalização,destilação, cromatografia etc.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
A presente invenção se destina ao fornecimento de novosligandos e moduladores dos receptores nicotínicos, ligandos e moduladoresestes que são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios relacionadosaos receptores colinérgicos e, em particular, ao receptor da acetilcolinanicotínica (nAChR). Os compostos preferidos da invenção apresentam umaseletividade pronunciada do subtipo do receptor da acetilcolina nicotínica a7.
Os compostos da presente invenção podem, em particular, seragonistas, agonistas parciais, antagonistas e/ou moduladores alostéricos doreceptor da acetilcolina nicotínica.
Por causa do seu perfil farmacológico, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições tãodiversas quanto as doenças relacionadas ao SNC, as doenças relacionadas aoPNS, as doenças relacionadas à contração do músculo liso, aos distúrbiosendócrinos, às doenças relacionadas à neurodegeneração, às doençasrelacionadas à inflamação, dor e sintomas de afastamento causados pelotérmino de abusos de substâncias químicas.
Em uma forma de realização preferida, os compostos dainvenção são usados para o tratamento de doenças, distúrbios ou condiçõesque se relacionam com o sistema nervoso central. Tais doenças ou distúrbiosincluem a ansiedade, os distúrbios cognitivos, o déficit de aprendizado, osdéficits e disfunção da memória, a mal de Alzheimer, o déficit da atenção, odistúrbio da hiperatividade do déficit da atenção, a mal de Parkinson, adoença de Huntington, a Esclerose Lateral Amiotrófica, a Síndrome de Gillesde Ia Tourette, depressão, mania, depressão maníaca, esquizofrenia, distúrbiosobsessivos-compulsivos (OCD), distúrbios do pânico, distúrbios dealimentação tais como a anorexia nervosa, a bulimia e a obesidade,narcolepsia, nocicepção, demência da AIDS, demência senil, neuropatiaperiférica, autismo, dislexia, discinesia tardia, hipercinesia, epilepsia, bulimia,síndrome pós-traumática, fobia social, distúrbios do sono, pseudodemência,síndrome de Ganser, síndrome pré-menstrual, síndrome de fase lútea tardia,síndrome de fadiga crônica, mutismo, tricotilomania e desorientaçãotemporária.
Em outra forma de realização preferida, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento das doenças, distúrbios oucondições associadas com as contrações do músculo liso, incluindo osdistúrbios convulsivos, a angina de peito, parto prematuro, convulsões,diarréia, asma, epilepsia, discinesia tardia, hipercinesia, ejaculação prematurae dificuldade erétil.
Em ainda outra forma de realização preferida, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento de distúrbios endódrinos, taiscomo a tirotoxicose, feocromocitoma, hipertensão e arritmias.
Em ainda outra forma de realização preferida, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento dos distúrbiosneurodegenerativos, incluindo a anoxia transiente e a neurodegeneraçãoinduzida.
Em ainda outra forma de realização preferida, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento de doenças, distúrbios oucondições inflamatórias, incluindo os distúrbios inflamatórios da pele, taiscomo a acne e a rosácea, a doença de Chron, a doença inflamatória dosintestinos, a colite ulcerativa e a diarréia.
Em ainda outra forma de realização preferida, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento da dor branda, moderada oumesmo severa de caráter agudo, crônico ou recorrente, da dor causada pelaenxaqueca, dor pós-operatória, dor de membro fantasma, dor inflamatória,cefaléia crônica, dor central, dor neuropática, dor relacionada com aneuropatia diabética, à neuralgia pós-terapêutica, ou lesão do nervo periférico.
Em uma outra forma de realização preferida, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento da neuropatia diabética,esquizofrenia, déficits cognitivos ou da atenção relacionados à esquizofrenia,ou depressão.
Finalmente os compostos da invenção podem ser úteis para otratamento dos sintomas de afastamento causados pelo término de abusos desubstâncias viciosas. Tais substâncias viciosas incluem os produtos quecontêm nicotina, tais como o tabaco, opióides como a heroína, a cocaína e amorfina, as benzodiazepinas e os medicamentos como a benzodiazepina, e oálcool. O afastamento das substâncias viciosas é, em geral, uma experiênciatraumática caracterizada pela ansiedade e pela frustração, cólera, ansiedade,dificuldades em se concentrar, inquietação, freqüência cardíaca reduzida eapetite reduzido e ganho de peso.
Neste contexto, "tratamento" cobre tratamento, prevenção,profilaxia e alívio dos sintomas de afastamento e abstinência, bem como otratamento resultante em uma ingestão reduzida voluntária da substânciaviciosa.
Em outro aspecto, os compostos da invenção são usados comoagentes de diagnóstico, por exemplo para a identificação e localização dosreceptores nicotínicos nos vários tecidos.Composições Farmacêuticas
Em outro aspecto, a invenção fornece novas composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz doderivado de arila diazabicíclica da invenção.
Embora um composto químico da invenção para uso emterapia possa ser administrado na forma do composto químico bruto, épreferível introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente na forma de um salfisiologicamente aceitável, em uma composição farmacêutica junto com umou mais adjuvantes, excipientes, carreadores, tampões, diluentes e/ou outrosauxiliares farmacêuticos costumeiros.
Em uma forma de realização preferida, a invenção provêcomposições farmacêuticas contendo o derivado de arila diazabicíclica dainvenção, ou um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitáveis, junto comum ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis portanto, eopcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos conhecidos eusados na técnica. O(s) carreador(es) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentidode serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação, e nãonocivo(s) ao seu receptor.
A composição farmacêutica da invenção pode ser administradapor qualquer via conveniente, que seja conveniente à terapia desejada. Viaspreferidas de administração incluem a administração oral, em particular emtabletes, em cápsulas, em drágeas, em pó, ou na forma líquida, e aadministração parenteral, em particular injeção cutânea, subcutânea,intramuscular ou intravenosa. A composição farmacêutica da invenção podeser preparada por qualquer pessoa habilitada mediante o uso de métodospadrão e técnicas convencionais apropriadas à formulação desejada. Quandodesejável, as composições adaptadas para dar liberação prolongada doingrediente ativo podem ser empregadas.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser aquelasadequadas para administração oral, retal, brônquica, nasal, pulmonar, tópica(incluindo a bucal e a sublingual), transdérmica, vaginal ou parenteral(incluindo a cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, ou aquelesem uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação,incluindo pós e aerossol líquido, ou mediante sistemas de liberaçãoprolongada. Exemplos adequados de sistemas de liberação prolongadaincluem as matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidoscontendo o composto da invenção, matrizes estas que podem estar na formade artigos conformados, por exemplo películas ou microcápsulas.
O composto químico da invenção, junto com um adjuvante,carreador ou diluente, podem, assim, ser colocados na forma de composiçõesfarmacêuticas e suas dosagens unitárias. Tais formas incluem sólidos e, emparticular, tabletes, cápsulas enchidas, pó e as formas de pelotas, e líquidos,em particular soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, elixirese cápsulas enchidas com estes, todas para uso oral, supositórios paraadministração retal, e soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Taiscomposições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podemcompreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, comou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagemunitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingredienteativo proporcional à faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.
O composto químico da presente invenção pode seradministrado em uma ampla variedade de formas de dosagem oral eparenteral. Será óbvio àqueles habilitados na técnica que as seguintes formasde dosagem podem compreender, como o componente ativo, ou um compostoquímico da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um compostoquímico da invenção.
Para preparar composições farmacêuticas a partir de umcomposto químico da presente invenção, os carreadores farmaceuticamenteaceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólidaincluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, cachês, supositórios e grânulosdispersivos. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias quetambém possam atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes dedesintegração de tabletes, ou um material de encapsulação.
Nos pós, o carreador é um sólido finamente dividido, o qual seache em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.Nos tabletes, o componente ativo é misturado com o carreadortendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas, ecompactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e tabletes preferivelmente contêm de cinco ou dez acerca de setenta por cento do composto ativo. Carreadores adequados são ocarbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, açúcar, lactose,pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose,carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga decacau, e outros. O termo "preparação" inclui a formulação do composto ativocom material de encapsulação como carreador fornecendo uma cápsula emque o componente ativo, com ou sem carreadores, seja circundado por umcarreador, o qual fica assim em associação com ele. De forma similar, oscachês e as pastilhas se acham incluídas. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas,cachês e pastilhas podem ser usadas como formas sólidas adequadas paraadministração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão,tal como uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, éprimeiro fundida e o componente ativo é nela disperso homogeneamente,como por agitação. A mistura homogênea fundida é então escoada em moldesconvenientemente dimensionados, deixada esfriar, e dessa forma solidificar-se.
As composições adequadas para administração vaginal podemser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas oupulverizações contendo, além do ingrediente ativo, carreadores taisconhecidos na técnica como sendo apropriados.
As preparações líquidas incluem soluções, suspensões eemulsões, por exemplo água ou soluções de água-propileno glicol. Porexemplo, as preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladascomo soluções em solução aquosa de polietileno glicol.O composto químico de acordo com a presente invenção podeassim ser formulado para administração parenteral (por exemplo por injeção,por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apresentado naforma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão depequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um preservativoadicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões,soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conteragentes de formulação tais como os agentes de suspensão, de estabilizaçãoe/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na formade pó, obtida por isolamento asséptico do sólido estéril ou por liofilização dasolução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo águaestéril livre de pirogênio, antes do uso.
Soluções aquosas adequadas para uso oral podem serpreparadas pela dissolução do componente ativo em água e adição decolorantes, aromatizantes, estabilizadores e agentes de espessamentoadequados, como desejável.
Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitaspela dispersão do componente ativo finamente dividido em água com materialviscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose,carboximetilcelulose sódica, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Acham-se também incluídas as preparações na forma sólida,destinadas à breve conversão antes do uso em preparações de forma líquidapara administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões eemulsões. Além do componente ativo, tais preparações podem contercolorantes, sabores, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais,dispersantes, espessadores, agentes solubilizantes, e outros.
Para a administração tópica à epiderme, o composto químicoda invenção pode ser formulado como ungüentos, cremes ou loções, ou comoum emplastro transdérmico. Os ungüentos e cremes podem, por exemplo, serformulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de espessadoresadequados e/ou agentes de gelação. As loções podem ser formuladas comuma base aquosa ou oleosa e conterão também, em geral, um ou mais agentesde emulsificação, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes desuspensão, agentes espessadores, ou agentes colorantes.
Composições adequadas para administração tópica na bocaincluem pastilhas contendo o agente ativo em uma base de sabor, usualmentesacarose e acácia ou tragacanto, pastilhas compreendendo o ingrediente ativoem uma base inerte tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a acácia;e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um carreador líquidoadequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente àcavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas,uma pipeta ou pulverização. As composições podem ser fornecidas em formaúnica ou de múltiplas doses.
A administração ao trato respiratório pode também ser obtidapor meio de uma formulação aerossol em que o ingrediente ativo sejafornecido em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado, talcomo um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo diclorodifluorometano,triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outrogás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter umtensoativo tal como a lecitina. A dose do medicamento pode ser controladapelo aprovisionamento de uma válvula dosada.
Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidosna forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto emuma base de pó adequada, tal como a lactose, o amido, derivados de amidotais como a hidroxipropilmetil celulose e a polivinilpirrolidona (PVP).Convenientemente o carreador em pó formará um gel na cavidade nasal. Acomposição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, porexemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagensde ampolas das quais o pó possa ser administrado por meio de um inalador.
Nas composições destinadas à administração ao tratorespiratório, incluindo as composições intranasais, o composto terágeralmente um pequeno tamanho de partículas, por exemplo da ordem dos 5mícrons ou menos. Um tal tamanho de partículas pode ser obtido por meiosconhecidos na técnica, por exemplo por micronização.
Quando desejável, as composições adaptadas para fornecerliberação prolongada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente nas formasde dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendoquantidades discretas da preparação, tais como tabletes embalados, cápsulas epós em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma de dosagem unitária pode seruma cápsula, tablete, cachê ou a própria pastilha, ou pode ser o númeroapropriado de qualquer destas formas embaladas.
Os tabletes e cápsulas para administração oral e os líquidospara administração intravenosa e infusão contínua, são composiçõespreferidas.
Detalhes adicionais sobre as técnicas para a formulação e aadministração, podem ser encontrados na última edição de Remington 'sPharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
A dosagem real depende da natureza e da severidade dadoença que esteja sendo tratada e se encontra dentro da discrição do médico, epode ser variada por titulação da dosagem às circunstâncias particulares destainvenção para produzir o efeito terapêutico desejado. Entretanto, considera-sepresentemente que as composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 acerca de 500 mg do ingrediente ativo por dose individual, preferivelmente decerca de 1 a cerca de 100 mg, o mais preferível de cerca de 1 a cerca de 10mg, são adequadas para tratamentos terapêuticos.
O ingrediente ativo pode ser administrado em uma ou emvárias doses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certos casos, serobtido em uma dosagem tão baixa quanto 0,1 μg/kg i.v. e 1 μg/kg p.o. Olimite superior da faixa de dosagem é presentemente considerado como sendode cerca de 10 mg/kg i.v. e de 100 mg/kg p.o. Faixas preferidas são de cercade 0,1 μg/kg a cerca de 10 mg/kg/dia i.v., e de cerca de 1 μg/kg a cerca de100 mg/kg/dia p.o.
Métodos De Terapia
Os derivados de arila diazabicíclica da presente invenção sãomoduladores valiosos do receptor nicotínico e da monoamina, e portanto úteispara o tratamento de uma faixa de alimentos que envolvem a disfunçãocolinérgica, bem como uma faixa de distúrbios responsivos à ação dosmoduladores da nAChR.
Em outro aspecto, a invenção provê um método para otratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, doença,distúrbio ou condição que sejam responsivos à modulação dos receptorescolinérgicos e/ou dos receptores da monoamina, e cujo método compreendeadministrar a um tal corpo de animal vivo, incluindo um ser humano, emnecessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz de um derivado de ariladiazabicíclica da invenção.
Em uma forma de realização preferida, a doença, distúrbio oucondição diz respeito ao sistema nervoso central.
Em uma forma de realização preferida, a doença, distúrbio oucondição é ansiedade, distúrbios cognitivos, déficit do aprendizado, déficits edisfunção da memória, mal de Alzheimer, déficit da atenção, distúrbio dahiperatividade de déficit da atenção, mal de Parkinson, doença de Huntington,Esclerose Lateral Amiotrófica, síndrome de Gilles de Ia Tourette, depressão,mania, depressão maníaca, esquizofrenia, distúrbios obsessivos-compulsivos(OCD), distúrbios do pânico, distúrbios de alimentação tais como a anorexianervosa, a bulimia e a obesidade, narcolepsia, nocicepção, demência daAIDS, demência senil, neuropatia periférica, autismo, dislexia, discinesiatardia, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndrome pós-traumática, fobia social,distúrbios do sono, pseudodemência, síndrome de Ganser, síndrome pré-menstrual, síndrome de fase lútea tardia, síndrome de fadiga crônica,mutismo, tricotilomania e desorientação temporária.
Em uma outra forma de realização preferida, a doença,distúrbio ou condição são associados com as contrações do músculo liso,incluindo os distúrbios convulsivos, a angina de peito, parto prematuro,convulsões, diarréia, asma, epilepsia, discinesia tardia, hipercinesia,ejaculação prematura e dificuldade erétil.
Em uma terceira forma de realização preferida, a doença,distúrbio ou condição são relacionados com o sistema endócrino, tal como atireotoxicosis, feocromocitoma, hipertensão e arritmias.
Em uma quarta forma de realização preferida, a doença,distúrbio ou condição são os distúrbios neurodegenerativos, incluindo aanoxia transiente e a neurodegeneração induzida.
Em uma sexta forma de realização preferida, a doença,distúrbio ou condição é um distúrbio inflamatório, incluindo os distúrbiosinflamatórios da pele, tais como a acne e a rosácea, a doença de Chron, adoença inflamatória dos intestinos, a colite ulcerativa e a diarréia.
Em uma sétima forma de realização preferida, a doença,distúrbio ou condição é a dor branda, moderada ou mesmo severa de caráteragudo, crônico ou recorrente, bem como a dor causada pela enxaqueca, a dorpós-operatória, e dor de membro fantasma.
Em uma oitava forma de realização preferida, a doença,distúrbio ou condição acham-se associados com os sintomas de afastamentocausados pelo término do uso de substâncias viciosas, incluindo os produtoscontendo nicotina, tais como o tabaco, opióides como a heroína, a cocaína e amorfina, as benzodiazepinas e os medicamentos como a benzodiazepina, e oálcool.
É no presente considerado que as faixas de dosagemadequadas são 0,1 a 1000 miligramas diários, IOa 500 miligramas diários, eespecialmente 30 a 100 miligramas diários, dependendo, como usual, domodo exato de administração, da forma em que são administradas, daindicação em direção à qual a administração é dirigida, do paciente envolvidoe do peso do corpo do paciente envolvido, e ainda da preferência eexperiência do clínico ou veterinário em exercício.
Um resultado satisfatório pode, em certos casos, ser obtido emuma dosagem tão baixa quanto 0,005 mg/kg i.v. e 0,01 mg/kg p.o. O limitesuperior da faixa de dosagem é de cerca de 10 mg/kg i.v. e de 100 mg/kg p.o.Faixas preferidas são de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg i.v. e de cerca de0,1 a cerca de 10 mg/kg p.o.EXEMPLOS
A invenção é ainda ilustrada com referência aos seguintesexemplos, os quais não limitam sob qualquer hipótese o escopo da invençãocomo reivindicado.EXEMPLO 1
EXEMPLO PREPARATÓRIO
Todas as reações envolvendo reagentes ou intermediáriossensíveis ao ar foram realizadas sob nitrogênio e em solventes anidros. Osulfato de magnésio foi usado como agentes secantes nos procedimentos demistura, e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida.
Meso-2,6-Dibromopimeliato De Dietila (CompostoIntermediário 1)Acido pimélico (240 g, 1,5 mol) foi colocado em um frasco defundo redondo com duas bocas (1000 ml) ajustado com um condensador derefluxo e uma entrada de argônio. O condensador de refluxo foi conectadocom dois frascos consecutivos (500 e 1000 ml). O primeiro frasco (500 ml)foi colocado em um vaso de isopropanol gelado seco e o segundo foi enchidopela metade com água para absorção do HCL Cloreto de tionila (368 g, 3,09moles) foi adicionado em três porções (180, 100 e 88 g) e agitado em 40 0Caté que a eluição gasosa cessasse. Finalmente, a temperatura foi elevada a 100°C, o primeiro frasco com SO2 líquido foi desconectado. O frasco foi ajustadocom funil de gotejamento e saída de gás. Durante 3 horas, o frasco foicontinuamente irradiado com lâmpada UV fr 300 W, e bromo (490 g, 3,06moles) foi adicionado em gotas. O HBr formado foi absorvido em doisfrascos enchidos de água consecutivos (2 χ 1000 ml). Quando a eluição deHBr cessou, o funil de gotejamento foi enchido com etanol absoluto (200 ml)e cuidadosamente adicionado em gotas. A solução esfriada foi lavada comágua, acetato de sódio aquoso e tiossulfato de sódio. A fase orgânica separadafoi secada através de sulfato de sódio, filtrada e destilada em porçõesmúltiplas (cerca de 40 ml cada) por um forno de Büchi in vácuo (0,5 a 1,0mbar) em 150 °C, coletando-se a fração do terceiro frasco. Rendimento: 487 g(87 %).
Cis-1 -Metilpiperidina-2,6-Dicarboxilato De Dietila (CompostoIntermediário 2)
Meso-2,6-dibromoadipoato de dietila (1) (236 g, 0,631 mol)foi colocado em um frasco de fundo redondo de fundo redondo de duas bocas(2000 ml) ajustado com um condensador de refluxo e um termômetro, e foidissolvido em THF absoluto (400 ml) sob argônio. Uma solução demetilamina (62 g, 2,0 moles) em THF absoluto (400 ml) foi acrescentada àsolução do composto 1. O frasco foi colocado em água fria, para impedi-lo deaquecer. A mistura de reação foi agitada por 18 horas sob argônio, o brometode 7V-metilamônio separado foi removido por filtração e lavadocompletamente com THF. O filtrado foi concentrado em um evaporadorrotativo sob pressão reduzida e o resíduo (156 g) foi destilado em quatroporções (cerca de 39 g cada) por um forno de Büchi in vácuo (0,1 a 0,4 mbar)em 125 0C (tempo médio de destilação de 1 hora) coletando-se a fração doterceiro frasco. O rendimento do composto 2 foi de 127,5 g (83 %) como umóleo amarelo claro.
3-Benzil-9-Metil-3,9-Diazabiciclo[3.3.1]Nonano-2,4-Diona(Composto Intermediário 3)
Uma solução de eis-1 -metilpiperidin-2,6-carboxilato de dietila(127,5 g, 0,524 mol) e benzilamina (57,8 g, 0,540 mol) em xileno (150 ml) foisubmetida a refluxo em um frasco de fundo redondo (250 ml) por 44 horas.Este último foi equipado com um condensador de ar vertical (15 cm) seguidopor um condensador Liebig, possibilitando a remoção do etanol da mistura dereação. O xileno foi removido sob pressão reduzida através de umcondensador de Liebig, a temperatura do banho de óleo foi elevada a 205 0C ea mistura foi aquecida sob argônio por 20 horas. O produto obtido foidestilado em quatro porções (cerca de 45 g cada) em um forno de Büchi invácuo (0,1 mbar) em 160 0C (tempo médio de destilação de 1 hora)coletando-se a fração do terceiro frasco. As três 3~ frações combinadas (96 g)foram dissolvidas por fervura em 50 ml de acetato de etila e deixadascristalizar na temperatura ambiente por 3 dias. O material cristalino foiseparado por filtragem, lavado com uma pequena quantidade de acetato deetila e secado in vácuo para produzir 39,5 g do produto como um sólidocristalino branco. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado doacetato de etila (30 ml) em 4 0C por 2 dias para produzir 6,2 g do mesmoproduto. O rendimento do composto 3 foi de 45,7 g (34 %), ponto de fusão de117-118 °C.
3-Benzil-9-Metil-3,9-Diazabiciclo[3.3. l]Nonano (CompostoIntermediário 4)
A uma solução do composto 3 (45,7 g, 0,177 mol) em 1,4-dioxano (400 ml) colocada em um frasco de fundo redondo de três bocas(1000 ml), LiAlH4 (9,0 g, 0,237 mol) foi adicionado em pequenas porções e amistura foi submetida a refluxo sob argônio por 18 horas. A mistura de reaçãofoi esfriada a 80 0C e uma mistura de água (9 ml) e 1,4-dioxano (40 ml) foigotejada cuidadosamente dentro do frasco de reação (advertência: evoluçãovigorosa de hidrogênio). Uma fina suspensão foi esfriada até temperaturaambiente e tratada com solução de KOH (20 g em 50 ml de água). A faseorgânica foi decantada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foidestilado em um forno de Büchi in vácuo (0,1 mbar) em 130 °C. O terceirofrasco coletor continha 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano 4 (29,2 g, 72 %) comoum óleo incolor viscoso.
9-Metil-3,9-Diazabiciclo[3.3.1 JNonano (Composto
Intermediário 5)
A uma solução do composto 4 (28,7 g, 0,125 mol) em etanolabsoluto (100 ml) foi adicionado 10 % do catalisador Pd/C (6,3 g) sobargônio. A solução foi hidrogenada com H2 em 60 bar e 100 0C por 16 horas.A solução foi filtrada em um funil Büchner, o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida em um evaporador rotativo e o resíduo foi destilado no fornoBüchi in vácuo (0,1 mbar) em 100 0C para produzir o composto 5 (8,5 g, 49%) como um gel incolor.
Referência relacionada à preparação dos compostosintermediários 1 a 5: II Farmaco 55 (8), agosto de 2000, Páginas 553 a 562.
Método A
Sal De Ácido Fumárico De 9-Metil-3-(6-Fenil-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto Al)
Uma mistura de 9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (1,00 g,7,13 mmoles) e 3-cloro-6-fenilpiridazina (1,36 g, 7,13 mmoles) foi agitada em120°C por 2,5 horas. Hidróxido de sódio aquoso (50 ml, 1M) foi adicionado ea mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (2 χ 50 ml). Acromatografia em gel de sílica com diclorometano, 10% de metanol e 1% deamônia aquosa como solvente deu o composto título como um sólidocristalino. Rendimento de 870 mg (41%). O sal correspondente foi obtido pelaadição de uma mistura de éter dietílico e metanol (9:1) saturada com ácidofumárico. Ponto de fusão de 187 a 188°C).
Base Livre De 3-(6-Fenil-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo-[3.3.IjNonano (Composto A2)
Foi preparada de acordo com as condições de reação de reaçãodo Método A de 9-terc-butoxicarbonil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano e 3-cloro-6-fenilpiridazina em 130 0C por 3 dias, seguida pelo tratamento comTFA. O procedimento de mistura foi feito de acordo com o Método A. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 281,1761 Da. Cale. 281,176621 Da, dev. -1,9 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 9-Metil-3-(5-Fenil-[1,3,4]-Oxadiazol-2-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 JNonano (Composto A3)
Foi preparado, de acordo com o Método A, de 9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano e 2-fenil-5-tiobenzil[l,3,4]oxadiazol comoreagentes. Tempo de reação: 8 horas. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta285,173 Da. Cale. 285,171536 Da, dev. 5,1 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 9-Metil-3-(5-Fenil-[l,3,4]-Tiadiazol-2-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto A4)
Foi preparado, de acordo com o Método A, de 9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano e 2-cloro-5-fenil[l,3,4]oxadiazol como reagentes.LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 301,15 Da. Cale. 301,148692 Da, dev.4,3 ppm.
Base Livre De 3-[5-(4-Cloro-Fenil)-[l,3,4]Tiadiazol-2-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto A5)Foi preparado, de acordo com o Método A, de 9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1 Jnonano e 2-cloro-5-(4-clorofenil)[l,3,4]oxadiazol comoreagentes. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 335,1079 Da. Cale.335,10972 Da, dev. 5,4 ppm.
Método B
Base Livre De 3-(6-Iodo-Piridazin-3-Il)-9-Metil-9-Aza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto Intermediário)
Uma mistura de 9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (4,0 g,28,5 mmoles), 3,6-diiodopiridazina (9,5 g, 28,5 mmoles), diisopropiletilamina(7,4 g, 57,0 mmoles) e dioxano (50 ml) foi agitada em 75 0C por 4 dias.Hidróxido de sódio aquoso (75 ml, 1M) foi adicionado, o dioxano foievaporado e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (2 χ 75 ml).A cromatografia em gel de sílica com diclorometano, 10 % de metanol e 1 %de amônia aquosa como solvente, deu o composto título. Rendimento de 4,61g (47 %). Ponto de fusão: 163 a 166 °C.
Base Livre De 3-(5-Bromopirimidin-2-Il)-9-Metil-9-Aza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto Intermediário)
Foi preparado, de acordo com o Método B, de 9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano e 5-bromo-2-cloropirimidina. LC-ESI-HRMS de[M+H]+ apresenta 297,0702 Da. Cale. 297,071484 Da, dev. -4,3 ppm.
Método C
Sal De Ácido Fumárico De Metil-3-(6-Tiofen-3-Il-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 JNonano (Composto Cl)
Uma mistura de base livre de 3-(6-iodo-piridazin-3-il)-9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano (0,50 g, 1,45 mmol), 3-ácido tiofenoborônico(0,28 g, 2,18 mmoles), carbonato de potássio (0,61 g, 4,36 mmoles),paladaciclo (27 mg, 0,029 mmol), 1,3-propanodiol (0,31 ml, 4,3 mmoles),1,2-dimetoxietano (20 ml) e água (2,2 ml), foi agitada em refluxo por 1semana. Hidróxido de sódio aquoso (20 ml, 1 M) foi adicionado e a misturafoi extraída duas vezes com diclorometano (2 χ 30 ml). A cromatografia emgel de sílica com diclorometano, 10 % de metanol e 1 % de amônia aquosacomo solvente deu o composto título como um sólido cristalino. Rendimento:100 mg (23 %). O sal correspondente foi obtido pela adição de uma misturade éter dietílico e metanol (9:1) saturada com ácido fumárico. LC-ESI-HRMSde [M+H]+ apresenta 301,1497 Da. Cale. 301,148692 Da, dev. 3,3 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 9-Metil-3-(6-Tiofen-2-Il-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 ]Nonano (Composto C2)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 2-tiofenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 301,1482 Da. Cale.301,148692 Da, dev. -1,6 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-(6-Furan-2-Il-Piridazin-3-Il)-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C3)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 2-furanoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 285,1721 Da. Cale.285,171536 Da, dev. 2 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-(6-Furan-2-Il-Piridazin-3-Il)-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C4)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 3-furanoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 285,1712 Da. Cale.285,171536 Da, dev. -1,2 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-[6-(3-Fluoro-Fenil)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C5)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 3-fluorobenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 313,1822 Da.Cale. 313,182849 Da, dev. -2,1 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-[6-(4-Fluoro-Fenil)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 ]Nonano (Composto C6)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 4-fluorobenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 313,1826 Da.Calc. 313,182849 Da, dev. -0,8 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-[6-(2-Metóxi-Fenil)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto CT)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 2-metóxibenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 325,2039 Da.Calc. 325,202836 Da, dev. 3,3 ppm.
Sal De Acido Fumárico De 3-[6-(3-Metóxi-Fenil)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 ]Nonano (Composto C8)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 3-metoxibenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 325,2036 Da.Calc. 325,202836 Da, dev. 2,3 ppm.
Base Livre De 3-[6-(2-Fluoro-Fenil)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C9)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 2-fluorobenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 313,1824 Da.Calc. 313,182849 Da, dev. -1,4 ppm.
Sal De Acido Fumárico De 3-[6-(4-Metóxi-Fenil)-Piridazin-3-II]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 ]Nonano (Composto CIO)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 4-metoxibenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 325,2026 Da.Calc. 325,202836 Da, dev. -0,7 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-[6-(9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo-[3.3.l]Non-3-Il)-Piridazin-3-Il]Fenilamina (Composto Cl 1)
Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 3-aminobenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 310,2027 Da.Calc. 310,20317 Da, dev. -1,5 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-[6-(5-Cloro-Tiofen-2-Il)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C12)Foi preparado de acordo com o Método C do ácido 5-clorotiofeno-2-borônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 335,10972Da. Cale. 335,10972 Da, dev. -2,4 ppm.
Base Livre De 9-Metil-3-[6-(l/z-Pirrol-2-Il)-Piridazin-3-Il]-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C13)
Foi preparado de acordo com as condições de reação doMétodo C do ácido l-terc-butoxicarbonil-pirrol-2-borônico, seguido peladesproteção com TFA, seguido pelas condições de reação do Método C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 284,1887 Da. Cale. 284,18752 Da, dev. 4,2ppm.
Sal De Acido Fumárico De 3-[6-(1h-Indol-5-Il)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 ]Nonano (Composto C14)
Foi preparado de acordo com as condições de reação doMétodo C do ácido 5-1H-indol)-borônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+apresenta 334,2028 Da. Cale. 334,20317 Da, dev. -1,1 ppm.
Sal De Acido Fumárico De 3-[6-Benzol[l,3]Dioxol-5-Il-Piridazin-3-Il)-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 ]Nonano (Composto C15)
Foi preparado de acordo com as condições de reação doMétodo C do ácido 5-benzo[l,3]dioxolborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+apresenta 339,1826 Da. Cale. 339,182101 Da, dev. -1,5 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 3-[6-(2,3-Diidro-Benzo[l,4]Dioxin-6-Il)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C16)
Foi preparado de acordo com as condições de reação doMétodo C do ácido 6-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxinborônico. LC-ESI-HRMSde [M+H]+ apresenta 353,1977 Da. Cale. 353,197751 Da, dev. -0,1 ppm.
Sal De Acido Fumárico De 3-[6-(4-Cloro-Fenil)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C17)
Foi preparado de acordo com as condições de reação doMétodo C do ácido 4-clorobenzenoborônico.
Sal De Ácido Fumárico De 3-[6-(3-Cloro-Fenil)-Piridazin-3-II]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C18)
Foi preparado de acordo com as condições de reação do Método C do ácido 3-clorobenzenoborônico.
9-Metil-3(6-Naftalen-2-Il-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo [3.3.1 JNonano (Composto C19)
Foi preparado, de acordo com as condições de reação doMétodo C, do ácido 2-naftalenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+apresenta 345,2068 Da. Cale. 345,207921 Da, dev. -3,2 ppm.
3-(6-Benzofuran-2-Il-Piridazin-3-Il)-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo [3.3.1 JNonano (Composto C20)
Preparado, de acordo com as condições de reação do MétodoC, do ácido 2-benzofüranborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 335,1873 Da. Cale. 335,187186 Da, dev. 0,3 ppm.
3-(6-BENZO[5JTIOFEN-2-IL-PIRIDAZIN-3-IL)-9-METIL-3,9-DIAZA-BICICLO[3.3.1JNONANO (COMPOSTO C21)
São preparados, de acordo com as condições de reação doMétodo C, do ácido 2-benzotiofenoborônico. 3- [6-(3,4-Difluoro-Fenil)-Piridazin-3 -Il]-9-Metil-3,9-Diaza-
Biciclo [3.3. IJNonano (Composto C22)
Preparado, de acordo com as condições de reação do MétodoC, do ácido 3,4-difluorobenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+apresenta 331,1726 Da. Cale. 331,173427 Da, dev. -2,5 ppm. 3-[6-(2,3-Difluoro-Fenil)-Piridazin-3-Il]-9-Metil-3,9-Diaza-
Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C23)
Foi preparado, de acordo com as condições de reação doMétodo C, do ácido 2,3-difluorobenzenoborônico. LC-ESI-HRMS de[M+H]+ apresenta 331,1739 Da. Cale. 331,173427 Da, dev. 1,4 ppm.3 - [6-(3,4-Dimetóxi-Fenil)-Piridazin-3 -Il]-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C24)
São preparados, de acordo com as condições de reação doMétodo C5 do ácido 3,4-dimetoxibenzenoborônico.
3 - [6-(2,3 -Dimetóxi-Fenil)-Piridazin-3 -II] -9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 JNonano (Composto C25)
São preparados, de acordo com as condições de reação doMétodo C, do ácido 2,3-dimetoxibenzenoborônico.
9-Metil-3 - [6-(4-Trifluorometil-Fenil)-Piridazin-3 -II] -3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C26)
São preparados, de acordo com as condições de reação doMétodo C, do ácido 4-trifluorometilbenzenoborônico.
9-Metil-3-[6-(3-Triíluorometil-Fenil)-Piridazin-3-Il]-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.l]Nonano (Composto C27)
São preparados, de acordo com as condições de reação doMétodo C, do ácido 3-trifluorometilbenzenoborônico.
Sal Do Ácido Fumárico De 9-Metil-3-[5-Tiofen-2-Il-Pirimidin-2-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C28)
Foi preparado da base livre de 3-(5-bromopirimidina-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano e do ácido 2-tiofenoborônico de acordo como Método C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 301,1495 Da. Cale.301,148692 Da, dev. 2,7 ppm.
Sal Do Ácido Fumárico De 9-Metil-3-[5-Tiofen-3-Il-Pirimidin-2-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1 ]Nonano (Composto C29)
Foi preparado da base livre de 3-(5-bromopirimidina-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 Jnonano e do ácido 2-tiofenoborônico de acordo como Método C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 301,149 Da. Cale.301,148692 Da, dev. 1 ppm.
Sal Do Ácido Fumárico De 3-(5-Furan-3-Il-Pirimidin-2-Il)-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C30)
Foi preparado da base livre de 3-(5-bromopirimidin-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano e do ácido 3-fiiranborônico de acordo com oMétodo C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 285,1706 Da. Cale.285,171536 Da, dev. -3,3 ppm.
Sal Do Ácido Fumárico De 3-(5-Furan-2-Il-Pirimidin-2-Il)-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto C31)
Foi preparado da base livre de 3-(5-bromopirimidin-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano e do ácido 3-furanborônico de acordo com oMétodo C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 285,1704 Da. Cale.285,171536 Da, dev. -4 ppm.
9-Metil-3 -(5 -Fenil-Pirimidin-2-Il)-3,9-Diazabiciclo [3.3.1]-Nonano (Composto C32)
Foi preparado da base livre de 3-(5-bromopirimidin-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano e do ácido benzenoborônico de acordo com oMétodo C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 295,1909 Da. Cale.295,192271 Da, dev. -4,6 ppm.
9-Metil-3 -(5 -Fenil-Pirimidin-2-Il)-3,9-Diazabiciclo [3.3.1]-Nonano (Composto C32)
Foi preparado da base livre de 3-(5-bromopirimidin-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano e do ácido benzenoborônico de acordo com oMétodo C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 295,1909 Da. Cale.295,192271 Da, dev. -4,6 ppm.
9-Metil-3 -(5 -Naftalen-2-Il-Pirimidin-2-Il)-3,9-Diazabiciclo[3.3.1]Nonano (Composto C33)
Foi preparado da base livre de 3-(5-bromopirimidin-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano e do ácido 2-naftalenoborônico de acordocom o Método C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 345,2064 Da. Cale.345,207921 Da, dev. -4,4 ppm.3-(5-Benzofuran-2-Il-Pirimidin-2-Il)-9-Metil-3,9-Diaza-Biciclo [3.3.1]Nonano (Composto C34)
São preparados da base livre de 3-(5-bromopirimidin-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano e do ácido 2-benzofuranborônico de acordocom o Método C.
3-[5-(l/7-Indol-5-Il)-Pirimidin-2-Il)-9-Metil-3,9-Diazabiciclo[3.3.1]Nonano (Composto C35)
São preparados da base livre de 3-(5-bromopirimidin-2-il)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 Jnonano e do ácido 5-(l//-indol)-borônico de acordocom o Método C.
MÉTODO D
Base Livre De 9-Etil-3-(6-Fenil-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto Dl)
Uma mistura de base livre de 3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano (0,20 g, 0,71 mmol), bromoetano (0,059 ml, 0,78mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,18 g, 1,42 mmol) e dimetilformamida (5ml) foi agitada em 80 0C por 2 horas. Hidróxido de sódio aquoso (20 ml, 1 M)foi adicionado, e a mistura foi extraída duas vezes com dietiléter (2 χ 20 ml).A cromatografia em gel de sílica com diclorometano, 10 % de metanol e 1 %de amônia aquosa como solvente, deu o composto título como um sólidocristalino. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 281,1761 Da. Cale.281,176621 Da, dev. -1,9 ppm.
Sal De Ácido Fumárico De 9-(2-Metóxi-Etil)-3-(6-Fenil-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto D2)
Foi preparado, de acordo com o Método D, de 2-bromoetilmetiléter. O sal correspondente foi obtido pela adição de umamistura de um éter dietílico com metanol (9:1) saturada com ácido fumárico.LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 339,2186 Da. Cale. 339,218486 Da,dev. 0,3 ppm.Sal De Acido Fumárico De 9-Isopropil-3-(6-Fenil-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto D3)
Foi preparado, de acordo com o Método D, de 2-bromopropano. O sal correspondente foi obtido pela adição de uma mistura deéter dietílico com metanol (9:1) saturada com ácido fumárico. LC-ESI-HRMSde [M+H]+ apresenta 323,2251 Da. Cale. 323,223571 Da, dev. 4,7 ppm.
Sal De Acido Fumárico De 9-Alil-3-(6-Fenil-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1] Nonano (Composto D4)
Foi preparado, de acordo com o Método D, de 3-bromo-l-propeno. O sal correspondente foi obtido pela adição de uma mistura de éterdietílico com metanol (9:1) saturada com ácido fumárico. LC-ESI-HRMS de[M+H]+ apresenta 321,2094 Da. Cale. 321,207921 Da, dev. 4,6 ppm.
Método E
Sal De Iodeto De Ônio De 9,9-Dimetil-3-(6-Fenil-Piridazin-3-Il)-3,9-Diaza-Biciclo[3.3.1]Nonano (Composto El)
Foi preparado pela adição de uma mistura de iodometano(0,48, 3,4 mmoles) a uma solução de 9-metil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano (1,0 g, 3,4 mmoles) e diclorometano (20 ml) ediclorometano a -70 °C. A mistura foi agitada em -70 0C por 1 hora, seguidopor agitação na temperatura ambiente por 10 dias. A mistura bruta foievaporada e dietiléter (30 ml) foi adicionado, seguido por agitação e filtração.Rendimento: 1,16 g (78 %). LC-ESI-HRMS de M+ apresenta 309,2065 Da.Cale. 309,2079 Da, dev. -4,5 ppm.
Exemplo 2
Inibição In Vitro Da Ligação De h-a-Bungarotoxina NoCérebro De Rato
Neste exemplo, a afinidade dos compostos da invenção paraligação ao subtipo a7 dos receptores nicotínicos, é determinada.
A α-bungarotoxina é um peptídeo isolado do veneno daserpente da família Elapidae, Bungarus multicinctus. Ela tem alta afinidadepelos receptores nicotínicos neuronais e neuromusculares, em que ela atuacomo um potente antagonista.
A Η-α-bungarotoxina rotula os receptores da acetilcolinanicotínica formados pelo isoforma da subunidade 017 encontrado no cérebro epelo isoforma ai na junção neuromuscular.PREPARAÇÃO DO TECIDO
As preparações são realizadas em O a 4 °C. Os córticescerebrais dos ratos Wistar machos (150 a 250 g) são homogeneizados por 10segundos em 15 ml de tampão Hepes 20 mM contendo NaCl 118 mM, KCl4,8 mM, MgSO4 1,2 mM e CaCl2 2,5 mM (pH 7,5) usando umhomogeneizador Ultra-Turrax. A suspensão tecidual é submetida é submetidaà centrifugação em 27.000 χ g por 10 minutos. O sobrenadante é descartado ea pelota é lavada duas vezes por centrifugação em 27.000 χ g por 10 minutosem 20 ml de tampão fresco, e a pelota final é então recolocada em suspensãoem tampão fresco contendo 0,01 % de BSA (35 ml por grama de tecidooriginal) e usada para ensaios de ligação.ENSAIO
Alíquotas de 500 μΐ de homogeneizado são adicionadas a 25μl de solução de teste e 25 μΐ de Ή -α-bungarotoxina (concentração final de 2nM) e misturadas e incubadas por 2 horas a 37 °C. A ligação não específica édeterminada com o uso de (-)-nicotina (concentração final de 1 mM). Após aincubação, são adicionados às amostras 5 ml de tampão Hepes geladocontendo 0,05 % de PEI e escoados diretamente em filtros de fibra de vidroWhatman GF/C (pré-embebido em 0,1 % de PEI por pelo menos 6 horas) sobsucção, e imediatamente lavados com 2 χ 5 ml de tampão gelado.
A quantidade de radioatividade dos filtros é determinada porcontagem de cintilação líquida convencional. A ligação específica é a ligaçãototal menos a ligação não específica.O valor do teste é dado como uma IC50 (a concentração dasubstância de teste que inibe a ligação específica da 3H-a-bungarotoxina em50 %).
Quando submetidos a este teste, os compostos da invenção, exemplificados, por exemplo, pelos Compostos Al, Cl e Dl, apresentamresultados no nível submicromolar (isto é, < 1 μΜ).

Claims (20)

1. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica,caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula 1<formula>formula see original document page 46</formula>qualquer de seus enantiômeros ou qualquer mistura de seusenantiômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em queR' representa hidrogênio, alquila, alquenila ou alcóxi-alquila;A representa um grupo monocíclico aromático selecionado defenila, furanila, tienila, selenofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,pirazolila, isoxazolina, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila tiadiazolila,piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila; eB representa um grupo aromático carbocíclico monocíclico oubicíclico ou heterocíclico, grupos carbocíclicos ou heterocíclicos estes que sãoopcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionadosdo grupo consistindo de alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi,alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino,alquil-carbonil-amino, metilenodióxi e etilenodióxi.
2. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R representahidrogênio, ou alquila, alquenila ou alcóxi-alquila.
3. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R' representa alquila.
4. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Arepresenta um grupo monocíclico aromático selecionado de fenila, furanila,tienila, selenofenila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila,isoxazolina, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila tiadiazolila, piridinila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila.
5. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que A representa um grupoheterocíclico aromático selecionado de furanila, tienila, selenofenila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolina, isotiazolila,oxadiazolila, triazolila tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila e triazinila.
6. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que A representa oxazolila,tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oupirazinila.
7. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Brepresenta um grupo aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico ouheterocíclico, grupos carbocíclicos ou heterocíclicos estes que sãoopcionalmente substituídos uma ou mais vezes por substituintes selecionadosdo grupo consistindo de alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi,alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino,alquil-carbonil-amino, metilenodióxi e etilenodióxi.
8. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que B representa um grupoaromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico ou heterocíclico, gruposcarbocíclicos ou heterocíclicos estes selecionados de fenila, naftila, pirrolila,furanila, tienila, indolila, benzofuranila e benzotienila, cujos gruposcarbocíclicos ou heterocíclicos são opcionalmente substituídos uma ou maisvezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila,cicloalquila, cicloalquil-alquila, hidróxi, alcóxi, cianoalquila, halo, tri-haloalquila, tri-haloalcóxi, ciano, nitro, amino, alquil-carbonil-amino,metilenodióxi e etilenodióxi.
9. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que B representa fenila ounaftila que são não substituídas ou substituídas uma ou duas vezes por halo,alcóxi e/ou amino, ou substituídas por metilenodióxi ou por etilenodióxi.
10. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que B representa pirrolila,furanila ou tienila que são não substituídas ou substituídas uma vez por halo.
11. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que B representa indolila,benzofuranila e benzotienila que são não substituídas.
12. Composto sendo derivado de arila diazabicíclica de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:-9-metil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 Jnonano;-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-9-metil-3 -(5 -fenil- [ 1,3 >4] oxadiazol-2il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-9-metil-3 -(5 -fenil- [ 1,3,4]tiadiazol-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 - [5 -(4-cloro-fenil)- [1,3,4] tiadiazol-2-il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-9-metil-3-(6-tiofen-3-il-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-9-metil-3-(6-tiofen-2-il-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3-(6-furan-2-il-piridazin-3-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3-(6-furan-3-il-piridazin-3-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 - [6-(3 -fluoro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1 ]nonano;-3 - [6-(4-fluoro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3-[6-(2-metóxi-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 - [6-(3 -metóxi-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 jnonano;-3 - [6-(2-fluoro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-methil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3-[6-(4-metóxi-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 - [6-(9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1 ]non-3 -il)-piridazin-3 -il] -fenilamina;-3 - [6-(5 -cloro-tiofen-2-il)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo [3.3.1] -nonano;-9-metil-3-[6-(l/f-pirrol-2-il)-piridazin-3-il]-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 - [6-( 1 //-indol-5-il)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 -(6-benzo [1,3] dioxol-5 -il-piridazin-3 -il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo [3 .3.1 ]-nonano;-3 - [6-(2,3 -diidro-benzo [ 1,4] dioxin-6-il)-piridazin-3 -il] -9-metil--3,9-diaza- biciclo[3.3.1]nonano;-3-[6-(4-cloro-fenil)-piridazin-3-il]-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 - [6-(3 -cloro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-9-metil-3 -(6-naflalen-2-il-piridazin-3 -il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-3 -(6-benzofuran-2-il-piridazin-3 -il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-3 -(6-benzo [b]tiofen-2-il-piridazin-3 -il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-3 - [6-(3,4-difluoro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-3 - [6-(2,3 -difluoro-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-3 - [6-(3,4-dimetóxi-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-3 - [6-(2,3 -dimetóxi-fenil)-piridazin-3 -il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-9-metil-3-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridazin-3-il]-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-9-metil-3 - [6-(3 -trifluorometil-fenil)-piridazin-3 -il] -3,9-diaza-biciclo[3.3.1]-nonano;-9-metil-3-(5-tiofen-2-il-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-9-metil-3 -(5 -tiofen-3 -il-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-3-(5-furan-3-il-pirimidin-2-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-3-(5-fiiran-2-il-pirimidin-2-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-9-metil-3 -(5 -fenil-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-9-metil-3 -(5 -naflalen-2-il-pirimidin-2-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-3 -(5 -benzofuran-2-il-pirimidin-2-il)-9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-3 - [5 -(1H-indol-5 -il)-pirimidin-2-il] -9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-9-etil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1 ]nonano;-9-(2-metóxi-etil)-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-9-isopropil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;-9-alil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;ou-9,9-dimetil-3-(6-fenil-piridazin-3-il)-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]nonano;ou um enantiômero ou uma mistura dos seus enantiômeros, ouum seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ariladiazabicíclica como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12,ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou uma sua pró-droga,junto com pelo menos um carreador ou diluente farmaceuticamenteaceitáveis.
14. Uso de um composto sendo derivado de arila diazabicíclicacomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal deadição farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para afabricação de uma composição farmacêutica/medicamento para o tratamento,prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição de um mamífero,incluindo um ser humano, doença, distúrbio ou condição tais responsivos àmodulação dos receptores colinérgicos e/ou receptores de monoamina.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a doença, distúrbio ou condição são a ansiedade, os distúrbioscognitivos, o déficit de aprendizagem, os déficits e disfunção da memória,mal de Alzheimer, o déficit da atenção, o distúrbio da hiperatividade dodéficit da atenção, a mal de Parkinson, a doença de Huntington, a EscleroseLateral Amiotrófica, a Síndrome de Gilles de Ia Tourette, depressão, mania,depressão maníaca, esquizofrenia, distúrbios obsessivos-compulsivos (OCD),distúrbios do pânico, distúrbios de alimentação tais como a anorexia nervosa,a bulimia e a obesidade, narcolepsia, nocicepção, demência da AIDS,demência senil, neuropatia diabética, neuropatia periférica, autismo, dislexia,discinesia tardia, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndrome pós-traumática,fobia social, distúrbios do sono, pseudodemência, síndrome de Ganser,síndrome pré-menstrual, síndrome de fase lútea tardia, síndrome de fadigacrônica, mutismo, tricotilomania e desorientação temporária.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a doença, o distúrbio ou a condição é um distúrbioneurodegenerativo, incluindo a anoxia transiente e a neurodegeneraçãoinduzida.
17. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a doença, distúrbio ou condição é a dor branda, moderada oumesmo severa, de caráter agudo, crônico ou recorrente, dor causada pelaenxaqueca, dor pós-operatória, dor de membro fantasma, dor inflamatória,cefaléia crônica, dor central, dor neuropática, dor relacionada com aneuropatia diabética, à neuralgia pós-terapêutica, ou lesão do nervo periférico.
18. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a doença, distúrbio ou condição é a neuropatia diabética,esquizofrenia, déficits cognitivos ou da atenção relacionados com aesquizofrenia, ou depressão.
19. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a doença, distúrbio ou condição se acha associada com ossintomas de afastamento causados pelo término do uso de substânciasviciosas, incluindo os produtos contendo nicotina tais como o tabaco, osopióides como a heroína, a cocaína e a morfina, as benzodiazepinas e asdrogas como a benzodiazepina, e o álcool.
20. Método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doençaou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo umser humano, doença, distúrbio ou condição que sejam responsivos àmodulação dos receptores colinérgicos e/ou dos receptores de monoamina, ométodo caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar aum tal corpo de animal vivo em necessidade deste tratamento, umaquantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de arila diazabicíclicacomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101379063A (zh) 2006-02-10 2009-03-04 神经研究公司 3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
AU2007213670A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2007090888A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP1987032A1 (en) 2006-02-14 2008-11-05 NeuroSearch A/S 3, 9-diazabicyclo(3.3.1)non-3-yl-aryl methanone derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2007135121A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Neurosearch A/S Novel 8,10-diaza-bicyclo[4.3.1]decane derivatives and their medical use
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
EP2288609A2 (en) * 2008-06-10 2011-03-02 NeuroSearch A/S Indolyl-pyridazinyl-diazabicyclononane derivatives in labelled and unlabelled form and their use in diagnostic methods
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
PE20131394A1 (es) 2010-09-23 2014-01-11 Abbvie Inc Monohidrato de derivados de aza-adamantano
US8729263B2 (en) * 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
US11407753B2 (en) 2017-06-05 2022-08-09 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating Huntington's disease
MX2020009957A (es) * 2018-03-27 2021-01-15 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedad de hungtinton.
CN108658762B (zh) * 2018-06-12 2021-03-02 浙江凯普化工有限公司 一种脂环邻二酯的合成方法
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
EP3814345B8 (en) 2018-06-27 2024-10-30 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020231977A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3293251A (en) * 1966-12-20 Rearrangement process for j,b-diaza- bicyclo-(j,z,i)-octane derivatives
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
KR100589872B1 (ko) 1997-05-30 2006-06-15 뉴로서치 에이/에스 8-아자비사이클로(3,2,1)옥트-2-엔 유도체 및 이의 제조방법
WO1998054182A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Neurosearch A/S 9-AZABICYCLO(3.3.1)NON-2-ENE AND NONANE DERIVATIVES AS CHOLINERGIC LIGANDS AT NICOTINIC ACh RECEPTORS
FR2786770B1 (fr) 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2305373T3 (es) 1999-01-29 2008-11-01 Abbott Laboratories Derivados diazabiciclicos como ligandos del receptor nicotinico de la acetilcolina.
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
NZ513575A (en) 1999-05-04 2003-07-25 Neurosearch As Heteroaryl diazabicycloalkanes useful for treating or preventing a disease or a disorder responsive to the activity of nAChR modulators
JP2003534344A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 ターガセプト，インコーポレイテッド ニコチン性コリン受容体リガンドとしてのヘテロアリールジアザビシクロアルカン
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
NZ522793A (en) * 2000-07-04 2005-02-25 Neurosearch As Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
DE60203007T2 (de) * 2001-06-01 2005-07-07 Neurosearch A/S Heteroaryl-diazabicycloalkanderivaten als cns-modulatoren
FR2832712B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA04010966A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Neurosearch As Derivados novedosos de biarilo diazabiciclico.
AU2003280309A1 (en) 2002-11-11 2004-06-03 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
JP2007510642A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬
ATE493415T1 (de) 2004-10-20 2011-01-15 Neurosearch As Neue diazabizyklische arylderivate und medizinische verwendung dafür
CN101044144A (zh) 2004-11-30 2007-09-26 神经研究公司 作为胆碱能配体的新的二氮杂双环芳基衍生物
WO2006087306A2 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives and their use as cholinergic ligands at the nicotinic acetylcholine receptors
JP5052952B2 (ja) * 2007-05-07 2012-10-17 東芝機械株式会社 マイクロレンズ転写成形用ロールの製造方法および製造装置
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina

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