BRPI0617809A2 - proteção de agentes oxidáveis - Google Patents

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Baschong Werner
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Abstract

<B>PROTEçãO DE AGENTES OXIDáVEIS<D>A presente invenção refere-se a formulações para uso cosmético ou farmacêutico as quais contêm um antioxidante em forma encapsulada e um veículo cosmética ou farmaceuticamente aceitável. O antioxidante é selecionado de fenóis bloqueados que apresentam pontes de carbono, fenóis bloqueados que apresentam pontes de éster, fenóis bloqueados que apresentam pontes de amida, lactonas de fenóis bloqueados, oxilaminas estercamente bloqueadas e hidroxilaminas estericamente bloqueadas. O antioxi dante encapsulado é de alta atividade e adequado para proteger um ingrediente ativo adicional, por exemplo, substâncias naturais oxidáveis, vitaminas, fragrâncias e extratos de fungos de plantas, algas ou animais, de degradação prematura, especialmente quando co-encapsulados juntamente com o ingrediente. As formulações são úteis, entre outras coisas, para a preparação de uma formulação cosmética ou farmacêutica para cuidados com a pele ou para transferência através da pele, solução injetável, solução para infusão, colírio, solução para beber, alimento dietético ou enriquecido, uma formulação para cuidados orais, gargarejos bebíveis, inalantes ou como umaditivo para alimentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROTEÇÃODE AGENTES OXIDÁVEIS".
A presente invenção refere-se ao uso de formas encapsuladasde certos antioxidantes, especialmente para a proteção e estabilização deingredientes ativos em uma formulação cosmética ou farmacêutica. A prote-ção é mais eficazmente obtida por co-encapsulação juntamente com o agen-te ativo. A invenção adicionalmente refere-se a composições cosméticas oufarmacêuticas correspondentes e a seu uso para a preparação de medica-mentos ou formulações para o tratamento de danos induzidos via radicaistais como condições inflamatórias ou alérgicas, danos a colágeno, danos aDNA ou dano por reperfusão (uso como antienvelhecimento).
O uso de certos antioxidantes fenólicos ou amino compostospara a estabilização de formulações cosméticas ou de uso doméstico é pro-posto em WO 00/25731 e WO 03/103622. IPCOM000130489D (vide, porexemplo, sob https://priorart.ip.com/viewPub.isp), entre outras coisas, sugereusar tais antioxidantes para a proteção de componentes da formulação sen-síveis a oxigênio.Sumário da Invenção
Verifica-se agora que certos antioxidantes são especialmenteúteis quando contidos em uma formulação cosmética ou farmacêutica sobforma encapsulada. Esses antioxidantes, que são selecionados de fenóisbloqueados que apresentam pontes de carbono ou éster/amida, Iactonas defenóis bloqueados, oxilaminas estericamente bloqueadas e hidroxilaminasestericamente bloqueadas, entre outros, são adequados para proteger ou-tros ingredientes ativos, tais como substâncias ou ingredientes ativos natu-rais oxidáveis tais como vitaminas, extratos vegetais, fragrâncias, etc., dedegradação prematura ou hidrólise, por exemplo, induzidas por luz, oxigênioe/ou calor, especialmente quando esses antioxidantes são encapsuladosjuntamente com o ingrediente (co-encapsulação). As formulações poderãoser puramente cosméticas ou formulações que fazem uso das vantagensfarmacológicas do ingrediente ativo, bem como do antioxidante. As formula-ções usualmente compreendem pelo menos uma fase lipídica e pelo menosuma fase aquosa, preferencialmente na forma de uma microemulsão, micro-dispersão ou especialmente nanoemulsão ou nanodispersão. Os presentesantioxidantes adicionalmente exibem ação seqüestrante e antiinflamatóriavia radicais marcados em ensaios celulares e enzimáticos in vitro e em en-saios in vivo em voluntários humanos, enquanto mostram boa compatibilida-de cutânea e celular. Dano de radicais no organismo de animais e humanos,que podem ser prevenidos pelos presentes antioxidantes, é descrito em de-talhes adicionais in US-4698360. O uso do antioxidante é mais vantajosopara a proteção de uma vitamina tal como vitamina A, E ou C ou forma modi-ficada destas.
Descrição Detalhada da Invenção
Fenóis bloqueados são um grupo de antioxidantes que compre-endem compostos aromáticos ativos que contêm pelo menos um substituintehidróxi em um anel aromático e um ou dois substituintes alifáticos ou aromá-ticos adicionais, freqüentemente um grupo alquila tal como metila ou isopro-pila ou terc.-butila ou terc.-amila, em posição orto em relação ao substituintehidróxi. Fenóis bloqueados que apresentam pontes de carbono contêm pelomenos um grupo formador de pontes de carbono, fenóis bloqueados queapresentam pontes éster contêm pelo menos um grupo éster (-COO- ou -OCO-) formador de pontes, fenóis bloqueados que apresentam pontes ami-da contêm pelo menos um grupo amida (-CONR- ou -NRCO-, em que Rusualmente é um resíduo de carbono ou hidrogênio) formador de pontes.O(s) grupo(s) formador(es) de pontes liga(m)-se a duas ou mais porçõesfenólicas juntamente para formar um único composto ou liga(m)-se a umaporção fenólica com um grupo âncora (tal como uma cadeia alquila ou umanel aromático). Em Iactonas de fenóis bloqueados, o substituinte hidróxi(fenólico) foi esterificado para formar um anel recozido. Oxilaminas esteri-camente bloqueadas e hidroxilaminas estericamente bloqueadas são aminasterciárias que contêm dois resíduos que são ramificados na posição alfa;como 3- resíduo, a oxilamina contém um átomo de oxigênio (sendo assimum radical), a hidroxilamina contém um grupo hidróxi.
Antioxidantes adequados incluem compostos de fórmulas<formula>formula see original document page 4</formula>
(3) compostos de nitroxila bloqueada, compostos de hidroxilaminabloqueada, compostos de sais de hidroxilamina bloqueada de fórmulas
<formula>formula see original document page 4</formula>
fórmulas acima nas quais
G1 é hidrogênio; C1-C22alquila; C1-C22alquiltio; C2-C22alquiltioal-quila; C5-C7cicloalquila; fenila; C7-C9fenilalquila; ou SO3M;
G2 é C1C22alquila; C5-C7Cicloalquila; fenila; ou C7-C9fenilalquila;Q é -CmH2m-; -CH- ; -CmH2m-NH; um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
V é -O-; ou -NH-;
a é 0; 1; ou 2;
b, c e d e g são, cada um independentemente do outro, 0; ou 1;
e é um número inteiro de 1 a 4;
f é um número inteiro de 1 a 3; e
m, n e p são, cada um independentemente do outro, um númerointeiro de 1 a 3;
q é 0 ou um número inteiro de 1 a 3;
se e = 1, ou na fórmula (3), então
G3 é hidrogênio; Ci-C22alquila; C5-C7cicl0alquila; Ci-C22alquiltio;
C2-C22alquiltioalquila; C2-C18alquenila; C1-C18fenilalquila; M; SO3M; um radi-s-cph2p+1
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou G3 é propila substituída por OH e/ou por C2-C22alcanoilóxi;
M é álcali; amônio; H;
se e = 2, então
G3 é uma ligação direta; -CH2-; —ch—(ch2)q-ch3 ; ou -S-; ouG3 é propila substituída por OH ou C2-C22alcanoilóxi;se e =3, então
G3 é o radical de fórmula (1g)
<formula>formula see original document page 6</formula>
se e = 4, então
G3 é —Ç— ;
G4 e G5 são, cada um independentemente do outro, hidrogênio;ou Ci-C22alquila;
Ai e A2 são independentemente alquila de 1 a 4 átomos de car-bono ou são juntamente pentametileno,
Zi e Z2 são cada um metila, ou Z1 e Z2 juntamente formam umaporção de ligação que poderá adicionalmente ser substituída por um grupoéster, éter, hidróxi, oxo, cianoidrina, amida, amino, carbóxi ou uretano,h é o número de cargas positivas e j é o número de cargas nega-tivas,
X é um ânion inorgânico ou orgânico, e
em que a carga total de cátions h é igual à carga total de ânions j.
Compostos de fórmula 1, na qual e é 1, usualmente contêm osgrupos espaçadores Q e (CO)-V, o que corresponde à condição b = c = 1.Também úteis são os compostos de fórmulas
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
Verificou-se que encapsulação aumenta a ação do antioxidante,especialmente no caso em que pequenos tamanhos de partículas são obti-dos (por exemplo, tamanhos da partícula carregada na faixa de nanoescalade diâmetros menores que 300 nm ou então menores que 100 ou 50 nm;vide adicionalmente abaixo).
Os presentes compostos podem ser usados isoladamente oucomo misturas uns com os outros e/ou com componentes adicionais, porexemplo aqueles descritos adicionalmente abaixo. A presente invenção, por-tanto, inclui um método para a proteção de um ingrediente ativo em umaformulação cosmética ou farmacêutica contra degradação prematura, porexemplo por luz, oxigênio e/ou calor, caracterizado pelo fato de que pelomenos um antioxidante é encapsulado, de modo especial juntamente com oingrediente. O ingrediente ativo freqüentemente é selecionado de substân-cias naturais oxidáveis, vitaminas, extratos vegetais, fragrâncias, especial-mente as vitaminas A, C, E. Embora algumas formas estabilizadas de vita-minas (daqui por diante renomeadas "formas modificadas") já tenham sidodesenvolvidas, por exemplo, ésteres de vitaminas ou sais de ésteres de vi-taminas tais como palmitato de vitamina A, vitamina C fosfato de magnésio(sal de 2- fosfato ascorbil de magnésio), 6-palmitato 2-fosfasto ascorbil desódio, acetato de vitamina E, há ainda necessidade de aperfeiçoamento daestabilização das substâncias livres, bem como dessas formas modificadas,o que é vantajosamente efetuado pela presente invenção.
Ingredientes ativos a serem estabilizados de acordo com a in-venção adicionalmente incluem o grupo que consiste em
- tocoferol (isômeros α, β, γ, δ) e seus ésteres de ácidos comfórmulas gerais
H(CH2)n(CHR)C00H (1)
CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCOOH (2)
em que R é átomo de hidrogênio ou grupo OH, m, η são núme-ros inteiros de O a 22 em que a soma m+n é no máximo 22;
- tocotrienol (isômeros α, β, γ, δ), contendo uma cadeia graxainsaturada, e seus ésteres de ácidos;
- ácido ascórbico e seus ésteres de ácidos tal como ácido fos-fórico e também sais'de sódio, potássio, lítio e magnésio, tetraisopalmitatode ascorbila, adicionalmente éster com ácido pirrolidonocarboxílico e ésteresde ácidos com fórmulas gerais
H(CH2)n(CHR)COOH (3)
CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCOOH (4)
em que R é átomo de hidrogênio ou grupo OH1 m, η são números inteiros deO a 20 em que a soma m+n é no máximo 21;
retinóides, incluindo todos os análogos naturais e/ou sintéti-cos de vitamina A ou compostos similares a retinal que possuem a atividadebiológica de vitamina A na pele, bem como os isômeros geométricos e este-reoisômeros desses compostos. Compostos preferidos são retinal, ésteresretinólicos (por exemplo, ésteres C2-C22 alquílicos (cadeias alquila satura-das ou insaturadas) de retinal, incluindo palmitato de retinila, acetato de reti-nila, propionato de retinila), retinal e/ou ácido retinóico (incluindo todos osácidos trans-retinóicos e/ou ácidos 13-cis-retinóicos) ou derivados. Outrosretinóides que são úteis aqui são descritos na Patentes U.S. N2 4.677.120,expedida em 30 de junho de 1987 a Parish e outros; 4.885.311, expedida em5 de dezembro de 1989 a Parish e outros; 5.049.584, expedida em 17 desetembro de 1991 a Purcell e outros; 5.124.356, expedida em 23 de junhode 1992 a Purcell e outros. Outros retinóides adequados são retinoato detocoferila [tocoferol éster de ácido retinóico (trans ou eis)], adapaleno [ácido6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftóico] e tazaroteno (6-[2-(4,4-dimetiltio-croman-6-il)-etinil]nicotinato de etila);
carotenóides tais como α-, β-, γ-, e δ-caroteno, luteína, xan-tofilas, zeaxantina, violaxantina, criptoxantina, fucoxantina, anteraxantina,licopeno, dideidrolicopeno e tetradeidrolicopeno;
antioxidantes enzimáticos tais como Glutationa peroxidase,Catalase, Superóxido dismutase;
- Ubiquinona e Idebenona (hidroxidecil Ubiquinona), Ubiquinole seus derivados;
- ácido lipóico e seus derivados tal como ácido alfa-lipóico;
- ácido rutínico e seus derivados tal como α-glicosilrutina, umflavonóide solúvel em água, hidrato de rutina (vitamina P);
- extratos vegetais tais como extratos de chá branco e verde,extrato de folhas de chicória (Cichorium intubybus), extrato de maracujá(Passiflora incarnata), extrato de Aspalathus linearis, extrato de rosmary,extrato de folhas vermelhas de bordo da família das Aceraceae ou de cere-jeira da família das Rosaceae, Curcuma longa L. (ingredientes ativos de cur-cuminóides), extrato de Leontopodium alpinum, extrato de Emblica officinalis(phillanthus emblica);
- ácidos fenólicos tais como ácido caféico, ácido 3,4-diidroxi-fenil acético, ácido 3,4-diidroxibenzóico;
- flavonóides e polifenóis tais como flavanonas selecionadasdo grupo que consiste em flavanonas não-substituídas, flavanonas monos-substituídas e misturas das mesmas; calconas selecionadas do grupo queconsiste em Calconas não-substituídas, calconas monossubstituídas, calco-nas dissubstituídas, calconas trissubstituídas e misturas das mesmas; flavo-nas selecionadas do grupo que consiste em flavonas não-substituídas, fla-vonas monossubstituídas, flavonas dissubstituídas e misturas das mesmas;uma ou mais isoflavonas; cumarinas selecionadas do grupo que consiste emcumarinas não-substituídas, cumarinas monossubstituídas, cumarinas dis-substituídas e misturas das mesmas; flavonóis, antocianinas, catequinas,pró-antocianidinas (extrato de sementes de uva). Flavonóides que são am-piamente descritos na Patentes U.S. 5.686.082 e 5.686.367 podem tambémser usados;
- ácido clorogênico e ácido ferúlico.As presentes composições, por exemplo aquelas que contêmum antioxidante de fórmulas (1), (2) e/ou (3), e opcionalmente um ingredien-te ativo adicional tal como uma vitamina, são úteis para o tratamento decondições inflamatórias e alérgicas (por exemplo, como descrito por Skapere outros, Free Radical Biology e Medicine 22, 669-78 (1997)), bem comopara o tratamento de condições que envolvem distúrbios de proliferação ce-lular. Essas composições são preferencialmente usadas para o tratamentolocal de reações adversas induzidas via radicais, tais como condições infla-matórias e alérgicas, dano a colágeno, dano por reperfusão, dano a DNA;especialmente para o tratamento da pele.
Ensaios in vitro mostram que as presentes composições inibema formação de diferentes mediadores que são um importante fator em infla-mação.
Os compostos de nitroxila bloqueada, de hidroxilamina bloquea-da e de sal de hidroxilamina bloqueada (3) são, por exemplo, de fórmulas Aa EE e A* a EE*, como descrito na IPCOM000130489D.
C1-C22alquila são radicais alquila de cadeia normal ou ramificada,tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila,amila, isoamila ou terc-amila, heptila, octila, isooctila, nonila, decila, undecila,dodecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila ou ei-cosila.
C1-C22alquiltio são radicais alquiltio de cadeia normal ou ramifi-cada, tais como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio,terc-butiltio, amiltio, heptiltio, octiltio, isooctiltio, noniltio, deciltio, undeciltio,dodeciltio, tetradeciltio, pentadeciltio, hexadeciltio, heptadeciltio, octadeciltioou eicosiltio.
C2-C22alquiltioalquila é alquiltio conforme descrito acima ligadopor seu átomo de enxofre a alquila, no qual o resíduo total contém 2-22 áto-mos de carbono.
C2-C18alquenila é, por exemplo, alila, metalila, isopropenila, 2-bute-nila, 3-butenila, isobutenila, n-penta-2,4-dienila, 3-metil-but-2-enila, n-oct-2-enila, n-dodec-2-enila, isododecenila, n-dodec-2-enila ou n-octadec-4-enila.C5-C7cicloalquila é ciclopentila, cicloeptila ou, preferencialmente,cicloexila.
C7-C9fenilalquila inclui fenilpropila (tal como cumila), feniletila e,preferencialmente, benziia.
M como álcali freqüentemente é Li, Na, K, Cs.
Compostos úteis de presentes fórmulas (1) e (2) incluem aque-les listados na Tabela 1:
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>Tabela 1: <table>table see original document page 15</column></row><table>Tabela 1:
<table>table see original document page 16</column></row><table>Tabela 1:
<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
Antioxidantes mais preferidos são compostos Nss 30 (referidocomo AO6 nos exemplos abaixo) e 31 (referido como A07 nos exemplosabaixo).
Compostos de amina bloqueada úteis (3) incluem aqueles men-cionados em IPCOM000130489D; compostos preferidos de nitroxila bloque-ada, de hidroxilamina bloqueada e de sal de hidroxilamina bloqueada defórmula (3) são selecionados de 1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidina;1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidina; cloreto de 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetra-metil-4-hidroxipiperidínio; acetato de 1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipipe-ridínio; bissulfato de 1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio; citrato de 1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio; citrato de bis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio); citrato de tris(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio); etilenodiamina tetracetato de tetra(1-hidróxi-2,2,6, 6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio); etilenodiamina tetracetato de tetra(1-hidróxi -2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio); tetracetato de tetra(1 -hidróxi -2,2,6,6-tetrametil-4-oxopiperidínio)etilenodiamina; dietilenotriamina pentacetatode penta(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio); dietilenotriaminapentacetato de penta(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio); edietilenotriamina pentacetato de penta(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxopipe-ridínio). Por exemplo, os compostos de fórmula (3) são sais de hidroxilaminaselecionados de citrato de 1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio;citrato de bis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio); citrato de tris(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio); 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio DTPA; bis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio)DTPA; tris(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio) DTPA; tetraquis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio) DTPA; pentaquis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio) DTPA; 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio EDTA; bis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio)EDTA; tris(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio) EDTA; tetraquis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxipiperidínio) EDTA; citrato de 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio; citrato de bis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio); citrato de tris(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio);1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio DTPA; bis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetra-metil-4-oxo-piperidínio) DTPA; tris(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidí-nio) DTPA; tetraquis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio) DTPA;pentaquis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio) DTPA; 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio EDTA; bis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio) EDTA; tris(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio) EDTA;tetraquis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-oxo-piperidínio) EDTA; citrato de 1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio; citrato de bis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio); citrato de tris(1-hidróxi-2,2,6,6-tetra-metil-4-acetamidopiperidínio); 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperi-dínio DTPA; bis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio) DTPA;tris(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio) DTPA; tetraquis(1 -hi-dróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio) DTPA; pentaquis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio) DTPA; 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio EDTA; bis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamido-piperidínio) EDTA; tris(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetamidopiperidínio)EDTA; tetraquisíl-hidróxi2,2,6,6-tetrametil4-hidroxipiperidínio) EDTA; C1tra-to de 1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínio; C1trato de bis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínio); C1trato de tris(1-hidróxi-2,2,6,6-tetra-metil-4-acetoxipiperidínio); 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínioDTPA; bis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínio) DTPA; tris(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínio) DTPA; tetraquis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínio) DTPA; pentaquis(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetra-metil-4-acetoxipiperidínio) DTPA; 1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipipe-ridínio EDTA; bis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínio) EDTA; tris(1 -hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4-acetoxipiperidínio) EDTA e tetraquis(1-hidróxi-2,2,6,6-tetrametil-4- acetoxipiperidínio) EDTA.
Os contra-íons designados aC1ma são áC1do etilenodiaminotetra-cético (EDTA), áC1do dietilenotriaminopentacético (DTPA), áC1do hidroxietile-tilenodiaminotriacético (HEDTA), áC1do nitrilotriacético (NTA) ou áC1do dieti-lenotriaminopentametilenofosfônico (DTPMPA).
G1 e G2 preferenC1almente são, independentemente um do outro,C1-C18alquila e, em particular, C1-C5alquila, espeC1almente terc.-butila. Emcompostos de fórmula (1) ou (2) preferidos, Gi localiza-se na posição meta em relação a G2.
G3 é mais preferido como hidrogênio; C1-C22alquila; SO3M; propi-Ia substituída por OH e/ou por C2-C22alcanoilóxi; uma ligação direta; -CH2-;
—CH-(CH2)-CH3 ; propila substituída por OH ou C2-C22alcanoilóxi;
<formula>formula see original document page 20</formula>
G4 e G5 preferidos independentemente são H ou C1-C4alquila,espeC1almente metila.
De interesse ténico específico são aqueles compostos de fórmu-la (1) que contêm um grupo tio, isto é, aqueles em que Gi e/ou G3 são sele-C1onados de alquiltio, alquiltioalquila, -S-.É preferido usar compostos de fórmula (1) e/ou (2), especial-mente em que a é 1;
cada um de b, c, d, e, η, M, q, V é como definido acima;
Q, onde presente, é -CmH2m- e, preferencialmente, um radicalmetileno ou etileno,
T, onde presente, é -CnH2n- ou fenileno;
G3 é hidrogênio; CrC22alquila; SO3M; propila substituída por OHe/ou por C2-C22alcanoilóxi;
ou G3 é uma ligação direta; -CH2-; <formula>formula see original document page 21</formula>; oupropila substituída por OH ou C2-C22alcanoilóxi;
ou G3 é<formula>formula see original document page 21</formula> ou <formula>formula see original document page 21</formula>;
G4 e G5 independentemente são H ou C1-C4alquila, especial-mente metila;
mais preferidos entre eles são aqueles compostos de fórmula(1), nos quais e G3 é SO3M ou propila substituída por OH e/ou por C12-C22alcanoilóxi; ou G3 é uma ligação direta; -CH2-; <formula>formula see original document page 21</formula>; ou pro-pileno substituído por OH ou Ci2-C22alcanoilóxi; ou G3 é <formula>formula see original document page 21</formula>; emque M é álcali e q é O ou 1;
Q, onde presente, é etileno,
T, onde presente, é p-fenileno; ou
em que e é 1 ou 2 e G3 é SO3M; propila substituída por OH e/oupor C2-C22alcanoilóxi;
ou G3 é uma ligação direta; -CH2-; <formula>formula see original document page 21</formula>; oupropila substituída por OH ou C2-C22alcanoilóxi; em que M é álcali e q é O ou1; ou de fórmula (2).Composto de fórmula (3) mais preferido é de fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou é um sal de adição de ácido desse composto, especialmente como defi-nido acima.
Compostos particularmente de interesse (1) incluem aqueles defórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
G1 e G2 são, cada um independentemente do outro, C1-C5alquila,ou G1 e G2 especialmente são 2,6-diterc.butila;
a é 1 ou 2, especialmente 1; e
G3, Q, V, T, b, c, d e e têm os significados citados para a fórmula(1), ou especialmente
b é 1 e Q é etileno;
c é 1 e V é O ou NH;
d é 1 e T é CH2 ou fenileno; e
e é 1 e G3 é H, C1-C18alquila tal como metila ou C17alquila, ou éSO3Na; ou
e é 4 e G3 é um átomo de carbono;
ou cada um de b, c e d é 0, e é 2 e G3 é metileno ou etilideno.
Compostos mais preferidos são aqueles de fórmula (1), especi-almente no caso em que G1 e G2 são o radical terc-butila; e a é 1.
É também preferido usar compostos de fórmula<formula>formula see original document page 23</formula>em que
<formula>formula see original document page 23</formula>G3 é uma ligação direta; -O-; -S-; -CH2-; ou —CH- ;
a é 1 ou 2;m é 1 a 5; e
T tem o significado citado na fórmula (1).Compostos de fórmula (1) de interesse são aqueles em que
Q é etileno; ou —CH- ;
G3 é uma ligação direta.
Igualmente preferidos são compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 23</formula>em que
Q é -CmH2m-;T é -CnH2n-;
Gi e G2 são, cada um independentemente do outro, CrC5alqui-
la;G3 é o radical de fórmula (1g); (1h); (1i); ou (1k);m e n são, cada um independentemente do outro, 1 a 3;a é 1 ou 2; e
b e d são, cada um independentemente do outro, O ou 1.Outros antioxidantes que são preferencialmente usados paraconformar-se à fórmula
<formula>formula see original document page 24</formula>
(5)
em que
A é um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 24</formula>
(5a)
G1, G2 e G3 são, cada um independentemente do outro, C1-C5alquila; e
m é 1 a 3.
Outros antioxidantes preferidos são aqueles de fórmula
<formula>formula see original document page 24</formula>
(6)
em que
B é um radical de fórmula<formula>formula see original document page 25</formula>
G1 e G2 são, cada um independentemente do outro, C1-C5alquila;
V é -O-; ou -NH-;
a é 1; ou 2;
m é 1 a 3; e
η é 0 a 3.
Vários dos presentes compostos antioxidantes, por exemplo a-queles de fórmulas (1), (2) e (3), são anteriormente conhecidos como antio-xidantes para plásticos e certos outros materiais orgânicos.
Na presente invenção, eles podem ser usados como compostosindividuais ou como misturas de diversos compostos individuais. Alguns dospresentes antioxidantes, essencialmente aqueles de fórmula (1) em que e é2, 3 ou especialmente 4 e aqueles de fórmula (2), combinam alta atividadeantioxidante e compatibilidade tecido/pele com preferencial baixa solubilida-de em água. Encapsulação desses compostos, especialmente em partículasem nanoescala tal como descrito adicionalmente abaixo, proporciona a van-tagem adicional de que poderão ser obtidas uma carga e atividade dessescompostos na formulação final maiores do que por mera adição (sem encapsulação).
Uma questão preferida da invenção, portanto, é uma composi-ção cosmética ou farmacêutica que contém um antioxidante de fórmula (1)em que e é 2, 3 ou especialmente 4, ou de fórmula (2), encapsulada em umapartícula de lípídeo. Exemplos representativos desses antioxidantes "lipofíli-cos" são compostos N-s 7-15, 17, 19, 23-27, 29, 31 e 33 listados acima; maispreferidos entre eles são compostos N-s 9, 29 e especialmente 31 (denota-dos nos exemplos abaixo como A04, A05, A07).
Uma das formas dessa composição é uma microemulsão ou mi-crodispersão líquida que contém as partículas carregadas com antioxidantecomo fase dispersa em uma fase aquosa contínua. A composição poderá,contudo, estar em uma forma sólida ou semi-sólida também, como explicadoadicionalmente abaixo. Métodos preferidos de encapsulação e preparaçãodessa composição, bem como suas propriedades, são também descritosadicionalmente abaixo.
Presentes antioxidantes, por exemplo aqueles de fórmulas (1),(2), (3), podem também ser incorporados juntamente com componentes adi-cionais, especialmente componentes oxidáveis e/ou lipofílicos co-encapsulados tais como aqueles descritos em IPCOM000130489D. Tambémde importância é o uso concomitante de um antioxidante de fórmula (1) mais"hidrofílico", em que e é 1 (tal como o composto A06), ou de fórmula (3) e/ouum ingrediente ativo adicional, em forma livre, por exemplo, na fase contínuade uma microemulsão ou microdispersão correspondente.
O componente antioxidante, o componente ingrediente ativo op-cional adicional, e um componente opcional adicional além do veículo, é u-sualmente cada um contido na faixa de concentrações de 0,0001% a 10%do peso total da % da preparação/composição, e mais preferencialmente de0,0005 a 5% em peso da composição total. Se um ingrediente ativo estápresente, a razão ponderai do antioxidante : ingrediente ativo na prepara-ção/composição usualmente varia de 1:10 a 10:1, preferencialmente é maiorque 1:1 tal como a partir da faixa 1:1 a 10:1.
De especial interesse técnico é a preparação que contém umavitamina tal como vitamina C sob forma livre ou modificada em uma quanti-dade de pelo menos 0,05% em peso, tal como 0,05 - 1,0% em peso, e 0,05a 2,0% em peso, preferencialmente a mesma quantidade ou mais, de umantioxidante, com o antioxidante encapsulado estando presente em umaquantidade de pelo menos 0,05% em peso da preparação total.
- Espécies adicionais de antioxidantes úteis para encapsulaçãode acordo com a presente invenção incluem componentes que interrompema cadeia de reação fotoquímica disparada quando radiação UV penetra apele ou cabelo. Exemplos típicos de tais antioxidantes são aminoácidos (porexemplo, glicina, histidina, tirosina, triptofano) e seus derivados, imidazóis(por exemplo, ácido urocânico) e seus derivados, peptídeos, tais como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina e seus derivados (por exemplo, anseri-na), carotinóides, carotenos, Iicopeno e seus derivados, ácido clorogênico eseus derivados, ácido lipóico e seus derivados (por exemplo, ácido diidroli-póico), aurotiogiicose, propiltiouracila e outros tióis (por exemplo, tiorredoxi-na, glutationa, cisteína, cistina, cistamina e os seus ésteres glicosílicos, N-acetílicos, metílicos, etílicos, propílicos, amílicos, butílicos, laurílicos, palmito-ílicos, oleílicos, IinoIeNicos1 colesterílicos e glicerílicos) e também sais dosmesmos, tiodipropionato de dilaurila, tiodipropionato de diestearila, ácidotiodipropiônico e seus derivados (ésteres, éteres, peptídeos, lipídeos, nu-cleotídeos, nucleosídeos e sais) e também compostos de sulfoximina (porexemplo, butionina sulfoximinas, homocisteína sulfoximina, butionina sulfo-nas, penta, hexa, heptationina sulfoximina), também agentes de quelação(metais) (por exemplo, hidroxiácidos graxos, ácido palmítico, ácido fítico,lactoferrina, quitosana e derivados tal como quitosana fosfonometilada) epreferencialmente aqueles descritos em Patente U.S N0 5.487.884;W091/16035; W091/16034; hidroxiácidos (por exemplo, ácido cítrico, ácidoláctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extratos biliares, bilirrubina,biliverdina, EDTA, EDDS, EGTA e derivados dos mesmos, ácidos graxosinsaturados e seus derivados (por exemplo, ácido linolênico, ácido linoléico,ácido oléico), ácido fólico e seus derivados, ubiquinona e ubiquinol e seusderivados, vitamina C e derivados (por exemplo, palmitato de ascorbila, as-corbil fosfato de magnésio, acetato de ascorbila), tocoferóis e derivados (porexemplo, acetato de vitamina E), vitamina A e derivados (por exemplo, pal-mitato de vitamina A) e também benzoato de coniferil de resina de benzoína,ácido rutínico e seus derivados, glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilideno glu-citol, carnosina, butil hidroxitolueno, butil hidroxianisol, ácido nordiidroguaia-rético, triidróxibutirofenona, ácido úrico e seus derivados, manose e seusderivados, superóxido dismutase, ácido N-[3-(3,5-diterc-butil-4-hidróxifenil)propionil]sulfanílico (e sais deste, por exemplo os sais dissódicos), zinco eseus derivados (por exemplo, ZnO1 ZnS04), selênio e seus derivados (porexemplo, selênio metionina), estilbeno e seus derivados (por exemplo, óxidode estilbeno, óxido de trans-estilbeno) e os derivados adequados de acordocom a invenção (sais, ésteres, éteres, açúcares, nucleotídeos, nucleosídeos,peptídeos e lipídeos) daqueles ingredientes ativos mencionados. Adicional-mente, compostos HALS ("Estabilizantes de Aminas Bloqueadas Contra aAção da Luz") poderão também ser mencionados.
Antioxidantes sintéticos e naturais adicionais listados, por exem-plo, em WO 00/25731 (vide, por exemplo, estruturas 1-3 (página 2), estrutura4 (página 6), estruturas 5-6 (página 7) e compostos 7-33 (páginas 8-14)).
A preparação para aplicação tópica poderá adicionalmente con-ter como ingrediente ativo pelo menos um componente adicional com efeitoantiinflamatório, preferencialmente de 0,01% a 10%, mais preferencialmentecerca de 0,5% a cerca de 5%, da composição, tais como:
- agentes esteroidais antiinflamatórios, incluindo, mas sem selimitar aos mesmos, corticosteróides tais como hidrocortisona e seus derivados;
- agentes não-esteroidais antiinflamatórios, incluindo, mas semse limitar aos mesmos, oxicamas, salicilatos, derivados de ácido acético,fenamatos, derivados de ácido propiônico, pirazóis;
- agentes naturais antiinflamatórios, incluindo, mas sem se limi-tar aos mesmos, α-bisabolol, alantoína, extrato Iiofilizado de Aloe vera, pan-tenol, betulina, compostos do alcaçuz (Glycyrrhiza glabra), incluindo ácidoglicirrético, ácido glicirrízico e seus derivados (sais e ésteres) tais como gli-cirrizinato de sódio, glicirrizinato de potássio, glicirrizinato de amônio; ácidobotulínico, sais alcalinos deste e sais de metais alcalino-terrosos, ácido bos-vélico, sais alcalinos deste e sais de metais alcalino-terrosos, ácido rosemá-rico, sais alcalinos deste e sais de metais alcalino-terrosos; ácidos graxospoli-não-saturados, tais como ácidos linoléico (18:2n6), α-linolênico (18:3n3),γ-linolênico (18:3n6), octadecanotetraênico (18:4n3), diomo-y-linolênico(20:3n6), eicosantetraênico (20:4n3), araquidônico (20:4n6), eicosanpentaê-nico (20:5n3) e ésteres dos mesmos com álcoois de fórmula geral
R1(CH2)m-(CHOH)-(CH2)nR2 (5)em que R1 e R2 são átomos de hidrogênio ou grupo OH1 m, ηsão números inteiros de O a 17 em que a soma m+n é no máximo 21;
fitosteróis e seus derivados polietoxilados de fórmulas gerais (6)e (7) abaixo, em que R é grupo isoalquila ou isoalquenila com 8-10 átomosde carbono, em que η é número inteiro de 0 a 50, especialmente campeste-rol, β-sitosterol, estigmasterol, colesterol, Δ-5-avenasterol, Δ-7-avenasterol,brassicasterol, espinasterol e fucosterol,
<formula>formula see original document page 29</formula>
As composições cosméticas ou farmacêuticas incluem prepara-ções líquidas, semi-sólidas ou sólidas.
Exemplos de composições líquidas são soluções injetáveis, so-luções para infusão, gotas, sprays, aerossóis, emulsões, loções, suspen-sões, soluções para beber, gargarejos bebíveis e inalantes.
Exemplos de composições semi-sólidas são pomadas, cremes(emulsões O/A), cremes ricos (emulsões O/A), géis, loções, espumas, pas-tas, suspensões, óvulo, emplastros, incluindo aplicações para sistemastransdérmicos tais como mascáras, compressas, tampões.
Exemplos de composições sólidas são comprimidos, comprimi-dos revestidos, cápsulas, grânulos, grânulos efervescentes, comprimidosefervescentes, lozangos, comprimidos para chupar e mastigar, supositórios,implantes, liofilisados, adsorvados ou pós.
As presentes composições poderão também ser usadas comoaditivos para alimentos ou alimentos dietéticos ou suplementos, alimentosfuncionais, alimentos enriquecidos ou para a preparação dos mesmos.
Preferidas são preparações líquidas ou semi-sólidas.
Composições que compreendem os presentes compostos serãoentendidas como significando em particular emulsões, pomadas, géis, s-prays e pós; por exemplo, cremes, géis, loções, soluções alcoólicas e aquo-sas/alcoólicas, emulsões, composições cera/gordura, preparações em bas-tão tais como batões ou desodorantes, pós ou pomadas.
As formulações finais listadas poderão existir em uma ampla va-riedade de formas de apresentação, por exemplo:
- na forma de preparações líquidas como uma emulsão A/O,O/A, O/A/O, A/O/A ou PIT e todas as espécies de microemulsões,
- na forma de um gel,
- na forma de um óleo, um creme, leite ou loção,
- na forma de um pó, um verniz, um comprimido ou maquilagem,
- na forma de um bastão,
- na forma de um spray (spray com gás propelente ou spray deação por bomba) ou um aerossol,
- na forma de uma espma ou
- na forma de uma pasta.
Diversas formulações particuladas, especialmente sistemas detransferência para cuidados com a pele, são:
A] Nanoemulsões e nanopartículas baseiam-se principalmenteem Iecitina ou fosfolipídeos fracionados, especialmente
- nanoemulsões com faixa de tamanhos de partículas de 20nm-50 nm representadas por uma única membrana de camada, incluindoNanótopos (núcleo lipídico circundado por uma membrana composta de fos-folipídeos e co-tensoativos; partículas de tamanhos estáveis e pequenos(menores que lipossomos) devido à intercalação de co-tensoativo entre asmoléculas de Iecitina de extensão) e Nanossomos;
nanopartículas com faixa de tamanhos de partículas de 100 nm-300 nm representadas por uma membrana bicamada, tais como Liposso-mos, isto é, vesículas esféricas que compreendem lipídeos anfifílicos (pre-dominantemente fosfolipídeos) que encerram um núcleo aquoso e formamuma ou diversas bicamadas concêntricas; pequenas vesículas unilamelares(SUV), grandes vesículas unilamelares (LUV), grandes vesículas multilame-Iares (MLV) ou vesículas multivesiculares (MVV)).A nanoemulsão ou nanodispersão cria uma grande razão super-fície-volume para que partículas da emulsão entre em contato com a pele.Assim, mais ingredientes ativos contatam a pele sob a interação superfície-superfície entre a emulsão e a pele. Os componentes da invenção poderão,por exemplo, ser incorporados nas bicamadas, no núcleo aquoso ou distribu-ídos em ambos.
B] Microcápsulas com tamanho de partícula > 1μηη, com base namatriz ou camada de encapsulação (sistema esférico baseado em um mate-rial nuclear que contém o ingrediente ativo; o núcleo é, então, circundado poruma ou diversas camadas ou invólucros de revestimento).
Polímeros usados para formar essas microcápsulas incluemgomas naturais, ingredientes celulósicos, polissacarídeos, poliacrilatos oupoliacrilamidas sintéticos, álcool polivinílico (PVA), lipídeos, inorgânicos (sili-catos/argilas), proteínas de altos pesos moleculares tais como gelatina, al-bumina, etc.; exemplos incluem esferas microporosas de náilon (faixa deOrgassóis da Elf Atochem), cargas minerais tais como sericita com superfí-cie tratada por revestimento bifuncional (reação entre derivados reativos deácidos graxos e a solução aquosa de sericita); Glicoesferas (núcleo baseadoem amido modificado e membrana lipídica externa baseada em ácidos gra-xos e lipídeos polares); nanotubos de carbono; invólucros de Sílica, feitos desilicatos, para produtos finais não-aquosos e sólidos tais como bastões, póssecos, etc.
C] Sistemas particulados matriciais que capturam o ingredienteativo na matriz de núcleo uniforme; exemplos:
- Tecnologia de Nanopartículas de Lipídeos Sólidas (SLN) base-ada somente em lipídeos sólidos;
- Veículos de Lipídeos Nanoestruturados (NLC) feitos de misturade lipídeo sólido e lipídeo líquido (diâmetro típico do tamanho das partículasna faixa de 80 nm-1 μιτι);
- Nanosferas (por exemplo, US-6491902) representadas por na-nosferas sólidas hidrofóbicas e altamente catiônicas (faixa típica de tama-nhos de partículas de 10 nm a 1 pm) e baseadas em matriz hidrofóbica sóli-da revestida com camada altamente catiônica ou bioadesiva.
D] Sistemas de transferência de paredes múltiplas, por exemplosistemas similares a estruturas lipossômicas, mas feitas somente de anfifilosnão-fosfolipídicos de "membrana mimética" tais como ácido oléico, ácidosgraxos saturados ou insaturados, sabões de cadeia longa combinados comtensoativos não-iônicos, derivados de poliglicerol, anfifilos de diamônio, ten-soativos catiônicos, anfifilos catiônicos que envolvem resíduos de aminoáci-dos, ésteres de ácidos graxos com sacarose, mistura aquosa de tensoativosaniônicos e catiônicos.
E] Tecnologia de microesponja tal como um sistema baseadoem esferas microscópicas à base de polímero que consistem de vazios in-terconectantes em uma estrutura não-colapsável (invólucro não-contínuo);exemplos incluem um copolímero de estireno e divinilbenzeno ou derivadosde vinila, partículas intumescíveis em água feitas de lactose, celulose e deri-vados de celulose tal como Unispheres de Induchem, etc.
F] Vesículas à base de silicone tais como vesículas multicamadasimilares a estruturas lipossômicas, cujas camadas são feitas de dimeticonamodificada por poliéter (dimeticono copoliol), elastômeros de silicone, misturasde polímero de dimeticona reticulado, polímero dimeticona/vinildimeticonareticulado ou polímero de dimeticona reticulado modificado por PEG, etc.
G] Ciclodextrinas, usualmente compostos oligoméricos e cíclicosde carboidrato que contêm 6 a 8 unidades de glicose tais como α-, β- e γ-ciclodextrina.
De acordo com um método preferido, os presentes compostossão aplicados sob forma nanodispersa ou encapsulada do tipo [A] mencio-nado acima, tal como descrito in US-2005-0191330 (vide especialmente se-ções [0007 - 0079], [0120 - 0133] e exemplos) e US-2003-0190347 (videespecialmente seções [0005 - 0087] e exemplos).
A invenção, portanto, inclui um método para a encapsulação deum antioxidante, especialmente para a proteção de um ingrediente ativo,como inicialmente descrito, em que a encapsulação é obtida misturando
(a) uma molécula formadora de membrana,(b) a co-emulsificante e
(c) um componente lipofílico que compreende um antioxidante,até um líquido homogênio ser obtido.
O líquido assim obtido é então adicionado a uma fase aquosa.
O componente (a) é vantajosamente selecionado das classes defosfolipídeo ou componentes correspondentes descritos em US-2005-0191330 ou US-2003-0190347.
O componente (b) é preferencialmente selecionado de ésteresde sorbitano ácidos graxos polietoxilados, álcoois graxos polietoxilados, áci-dos graxos polietoxilados, derivados de vitamina E polietoxilados, derivadosde lanolina ou Ianolina polietoxilados, glicerídeos de ácidos graxos e glicerí-deos parciais polietoxilados, alquilfenóis polietoxilados, semiésteres de ácidosulfúrico de um álcool graxo polietoxilado com ácido sulfúrico ou sal deste,aminas ou amidas graxas polietoxiladas, hidratos de carbono polietoxilados;o antioxidante do componente (c) é preferencialmente selecionado de com-postos A03-A08 descritos adicionalmente abaixo, e especialmente são pre-feridos como A06 ou A07.
O componente lipofílico (c) poderá também compreender o in-grediente ativo, se este deve ser co-encapsulado juntamente com o antioxi-dante para melhor proteção. O componente lipofílico freqüentemente com-preende de modo adicional um lipídeo cosmeticamente aceitável; este pode-rá ser selecionado, por exemplo, de mono, di ou especialmente triglicerí-deos, especialmente de ésteres graxos, e/ou outros componentes tais como(nomes INCI): Propileno glicol, Benzoato de C12-15 alquila, Adipato de diiso-propila, Adipato de dioctila, Succinato de di-2-etilexila, Dicaprilato de propile-no glicol, Octanoato de octila Tereftalato de dioctila, Citrato de trioctila, Trioc-tanoína+, Octil dodecanol, Caprilil pirrolidona, Citrato de trietila, 2-Butil-1-octanol, Carbonato de propileno, Carbonato de dibutila, Dioctanoato de neo-pentil glicol. Preferidos para o antioxidante de fórmula 31 (isto é, A07), porexemplo, é um triglicerídeo (por exemplo, um triglicerídeo de C4-Ci8 ácidograxo tais como aqueles da série miglyol®; CONDEA), ou Adipato de diiso-propila, Adipato de dioctila, Succinato de di-2-etilexila, Caprilil pirrolidona,Carbonato de dibutila.
A razão ponderai do antioxidante : lipídeo cosmeticamente acei-tável na pré-fase usualmente varia de 1:10 a 10:1, preferencialmente de 1:5a 5:1.
O líquido homogênio assim obtido (isto é, a "pré-fase") usual-mente é límpido (a não ser que seja turvado pelo ingrediente ativo). Ele po-derá conter um ou mais componentes adicionais (d) tal como um álcool. Emum método preferido, o líquido homogênio obtido após mistura dos compo-nentes (a), (b), (c) e opcionalmente (d) é essencialmente anidro.
Em um método preferido,
(a) 5 a 20% em peso de um fosfolipídeo,
(b) 15 a 40% em peso de um co-emulsificante,
(c) 30 a 70% em peso de um componente Iipofílico que consisteem um antioxidante de fórmulas (1) a (3) como descrito acima, e opcional-mente um lipídeo cosmeticamente aceitável e/ou um ingrediente ativo sele-cionado de substâncias naturais oxidáveis, vitaminas, extratos vegetais, fra-grâncias; e opcionalmente
(d) 0 a 30%, especialmente 3 a 30%, em peso de um álcool, talcomo um CrC5alcanol ou CrC5alcanodiol, especialmente etanol, são mistu-rados, com a soma das porcentagens dos componentes (a), (b), (c) e opcio-nalmente (d) igualando 100%.
Como descrito na US-2005-0191330 e US-2003-0190347 men-cionados acima, a microemulsão ou microdispersão preparada dessa manei-ra usualmente é obtida, devido a razões práticas, primeiro como um concen-trado, que é então empregado para a produção da preparação final prontapara uso. A etapa de preparação da pré-fase do concentrado usualmenteproporciona uma diluição da pré-fase de 1:5 a cerca de 1:20. O concentradopoderá ser adicionalmente diluído (isto é, combinado com componentes adi-cionais) para obter o produto final; isso é freqüentemente efetuado à mesmarazão de 1:5 a cerca de 1:20. Assim, o produto final contém os ingredientesda pré-fase usualmente em uma diluição de cerca de 1:25 a cerca de 1:400ou, mais freqüentemente, em uma diluição de cerca de 1:50 a cerca de1:200, componentes livres adicionados como parte de uma fase de diluiçãonão incluída. Formulações como descrito na presente invenção abrangempré-fase, concentrado, bem como a formulação final pronta para uso final.
As nanodispersões obtidas no processo acima contêm partículasque usualmente apresentam um diâmetro médio menor que 80 nm (por e-xemplo, 10-80 nm), tipicamente menor que 50 nm, e preferencialmente decerca de 30 nm ou menos. A distribuição tipicamente é monodispersa e cor-responde a uma distribuição gaussiana.
Um exemplo de uma composição cosmética ou farmacêutica éuma nanodispersão que é obtida mediante mistura de
(a) 5 a 20% em peso de um fosfolipídeo,
(b) 15 a 40% em peso de um co-emulsificante,
(c) 30 a 70% em peso de um componente lipofílico que consisteem um triglicerídeo, um antioxidante de fórmulas (1) a (3), especialmente defórmulas (AO3), (AO4), (AO5), (AO6), (AO7), (AO8) como descrito abaixo, eum ingrediente ativo selecionado de substâncias naturais oxidáveis, vitami-nas, extratos vegetais, fragrâncias; e
(d) 3 a 30% em peso de um álcool, com a soma das porcenta-gens dos componentes (a), (b), (c) e (d) totalizando 100%, seguido de adi-ção do líquido assim obtido a uma fase aquosa. A composição obtida dessemodo usualmente é então suplementada por componentes adicionais, porexemplo aqueles importantes para uso final específico.
A composição poderá conter componentes adicionais, por exemploconforme listado no WO00/25731, WO03/103622, IPCOM000130489D ou co-mo mencionado nas formulações abaixo.
Exemplos de formulações finais que contêm a composição dainvenção também incluem
preparações para cuidados com a pele, por exemplo, prepa-rações para lavagem e limpeza da pele na forma de comprimidos ou sabo-netes líquidos, detergentes sem sabão ou pastas para lavagem,
preparações para banho, por exemplo, preparações líquidasou sólidas para banho (banhos de espuma, leites, preparações para chuvei-ro), por exemplo, cubos perfumados para banho e sais para banho;
preparações para cuidados com a pele, por exemplo, emul-sões para a pele, multiemulsões ou óleos para a pele;
preparações para cuidados pessoais, por exemplo, maquila-gem facial na forma de cremes diários ou cremes em forma de pó, pó facial(solto ou comprimido), rouge ou maquilagem em forma de creme, prepara-ções para cuidados com os olhos, por exemplo, preparações para sombrapara a área dos olhos, máscara, delineador para os olhos, cremes para aárea dos olhos ou cremes fixadores para a área dos olhos; preparações paracuidados com os olhos, por exemplo, batões, brilho para os lábios, lápis paracontorno dos lábios, preparações para cuidados com as unhas, tais comoverniz para as unhas, removedores de verniz para as unhas, endurecedoresdas unhas ou cuticle removedores de cutículas;
preparações para cuidados com os pés, por exemplo, ba-nhos para os pés, pós para os pés, cremes para os pés ou bálsamos para ospés, desodorantes especiais e antitranspirantes ou preparações para remo-ção de calo;
preparações protetoras contra a luz, tais como "sun milks",loções, cremes ou óleos, bloqueadores solares ou "tropicais", preparaçõespara pré-bronzeamento ou preparações para após o sol;
preparações para bronzeamento da pele, por exemplo, cre-mes para auto-bronzeamento;
preparações para despigmentação, por exemplo, prepara-ções para branqueamento da pele ou preparações para clareamento da pe-le, incluindo preparações para banho (rinse off preparations) tais como sa-bonetes e preparações para aplicação à pele (leave on preparations) taiscomo cremes, etc.;
sabonetes em barra medicados e líquido que contém antifúngi-cos, antibacterianos, etc.;
repelentes de insetos, por exemplo, óleos repelentes de in-setos, loções, sprays ou bastões;
desodorantes, tais como desodorantes em spray, sprays a-cionados por bombas, géis desodorantes, bastões ou roll-ons;
antitranspirantes, por exemplo, bastões antitranspirantes,cremes ou roll-ons;
preparações para limpeza e cuidados para pele manchada,por exemplo, detergentes sintéticos (sólidos ou líquidos), preparações paraesfoliação ou limpeza ou máscaras para esfoliação;
preparações em forma química para remoção de pêlo (depi-lação), por exemplo, pós removedores de pêlo, preparações líquidas pararemoção de pêlo, preparações em forma de creme ou pasta para remoçãode pêlo, preparações em forma de gel ou espumas em aerossol para remo-ção de pêlo;
preparações para barbear, por exemplo, sabonete para bar-bear, cremes espumantes para barbear, cremes para barbear não-espumantes, espumas e géis, preparações pré-barbear para barbear a seco,pós-barba ou loções pós-barba;
preparações de fragrância, por exemplo, fragrâncias (eau deCologne, eau de toilette, eau de parfum, parfum de toilette, perfume), óleosperfumados ou cremes perfumados;
preparações para tratamento de cabelo, por exemplo, prepa-rações para lavar cabelo na forma de xampus e condicionadores, prepara-ções para cuidados com o cabelo, por exemplo, preparações de pré-tratamento, tônicos capilares, cremes para estilização, géis para estilização,pomadas, condicionadores para cabelo, pacotes de tratamento, tratamentosintensivos para os cabelos, preparações para estruturação dos cabelos, porexemplo, preparações de ondulação do cabelo para ondas permanentes(ondas a quente, ondas moderadas, ondas a frio), preparações para norma-lização do cabelo, preparações líquidas para condionamento do cabelo, es-pumas para o cabelo, sprays para o cabelo, preparações para branquea-mento, por exemplo, soluções de peróxido de hidrogênio, xampus para cla-reamento, cremes para branqueamento, pós para branqueamento, pastas ouóleos para branqueamento, colorantes temporários, semipermanentes oupermanentes para o cabelo, preparações que contêm corantes auto-oxidantesou colorantes naturais para o cabelo, tais como hena ou camomila.
De especial importância, são as preparações para cuidados diá-rios com a pele e/ou antienvelhecimento, incluindo preparações protetorascontra ação da luz, tais como sun milks, loções, cremes, bloqueadores sola-res ou produtos tópicos, preparações para pré-bronzeamento ou prepara-ções após o sol, também preparações para bronzeamento da pele, por e-xemplo, cremes para autobronzeamento, preparações para embranqueci-mento da pele, preparações para clareadores da pele ou combinações des-ses sistemas. De particular interesse são preparações antienvelhecimentoem combinação com sistemas de proteção contra UV, tais como cremes pa-ra cuidados diários, loções para cuidados diários, leite para cuidados diáriose preparações para cuidados diários na forma de um spray.
As composições/preparações de acordo com a invenção pode-rão, onde apropriado, também conter um ou mais compostos adicionais con-forme descrito abaixo, especialmente em preparações para tratamento dapele; exemplos incluem
Álcoois graxos, Esteres de ácidos graxos, Outros adjuvantes,Triglicerídeos naturais ou sintéticos, incluindo ésteres glicerílicos e deriva-dos, Ceras perlescentes, Óleos de hidrocarboneto, Silicones ou siloxanos(polissiloxanos organossubstituídos) tais como dimeticona e substâncias a-fins, Óleos fluorados ou perfluorados, Emulsificantes, Adjuvantes e aditivos,agentes "Super-fatting", Ingredientes anti-ruga, Agentes para clareamento dapele, Tensoativos, Reguladores/espessadores de consistência e modificadoresde reologia, Polímeros, Ingredientes ativos biogênicos, Ingredientes ativos de-sodorizantes, Agentes anticaspa, Agentes hidrotrópicos, Conservantes eagentes inibidores de bactérias, Óleos perfumados, Colorantes e/ou Outrosadjuvantes, tais como os componentes listados in IPCOM000130489D sobesses títulos.
Presentes componentes usualmente são utilizados em composi-ções cosméticas ou farmacológicas com veículos convencionais; componen-tes úteis adicionais incluem intensificadores de penetração, por exemplo,uréia, dextrano, propilenoglicol, ácido oléico e similares.A composição cosmética ou farmacêutica usualmente conterãocada um dos presentes componentes antioxidantes e ingredientes adicionaisem quantidades of 0,001 a 10% em peso, preferencialmente de 0,01 a 5%,especialmente 0,01 a 2% em peso, da formulação final pronta para uso. Pa-ra o tratamento das condições listadas acima, a composição farmacêuticadesta invenção poderá conter, além dos presentes compostos, agentes far-macêuticos ou cosméticos adicionais, por exemplo, que apresentam ativida-de antiflogística, tipicamente incluindo agentes antiinflamatórios, vitaminase/ou, onde apropriado, agentes antipsoriáticos, ingredientes ativos para apele adicionais, reguladores de proliferação celular, antialérgicos, agentesprotetores contra UV, hidratantes, agentes antienvelhecimento, gastroprote-tores, agentes antiasmáticos, protetores de DNA.
A composição desta invenção poderá conter antioxidantes e/ouestabilizantes contra a ação da luz à parte das presentes fórmulas (1) - (3),especialmente absorvedores de UV. Componentes adequados dessas clas-ses incluem aqueles descritos em EP-A-955355, W000/25730,WOOO/25731, W003/103622, EP-A-1366763.
Exemplos são componentes listados abaixo:
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>
Como emulsões que contêm água e óleo (por exemplo, emul-sões ou microemulsões A/O, O/A, O/A/O e A/O/A), as preparações contêm,por exemplo, de 0,1 a 30% em peso, preferencialmente de 0,1 a 15% empeso e especialmente de 0,5 a 10% em peso, com base no peso total dacomposição, de um ou mais absorvedores de UV, de 1 a 60% em peso, es-pecialmente de 5 a 50% em peso e preferencialmente de 10 a 35% em peso,com base no peso total da composição, de pelo menos um componente deóleo, de 0 a 30% em peso, especialmente de 1 a 30% em peso e preferenci-almente de 4 a 20% em peso, com base no peso total da composição, depelo menos um emulsificante, de 10 a 90% em peso, especialmente de 30 a90% em peso, com base no peso total da composição, de água, e de 0 a88,9% em peso, especialmente de 1 a 50% em peso, de adjuvantes adicio-nais cosmeticamente aceitáveis.
Preparações cosméticas ou farmacêuticas em geral podem serpreparadas misturando fisicamente o(s) componente(s) ativo(s) com o adju-vante utilizando métodos usuais, por exemplo, simplesmente agitando jun-tamente os componentes individuais.
Exemplos de compostos especialmente úteis na presente inven-ção incluem aqueles listados abaixo:
AO3: Produto de reação de glicerina, óleo de coco e umcomposto de fórmula
<formula>formula see original document page 47</formula>
(mistura de mono, di e triglicerídeos de ácido B-(3,5-di-terc.butil-4-hidroxi-fenil)propanóico e ácidos graxos, Reg. CAS - N- 179986-09-5)
AO4
<formula>formula see original document page 48</formula>
A05 é uma mistura dos compostos de fórmulas:
<formula>formula see original document page 48</formula>
AO6
<formula>formula see original document page 48</formula>
A07: pentaeritritol-tetraquis(propionato de S-tSSõ^di-terc.butil^'-hidroxifenila])<formula>formula see original document page 48</formula>(Reg. CAS - N2 006683-19-8)
A08:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Os Exemplos seguintes servirão para ilustrar a invenção semimplicar qualquer restrição ao que é descrito. A não ser que indicado de ou-tra maneira, porcentagens são em peso (% p/p; % em peso). A abreviação"qs" denota uma porcentagem ajustável para preencher especificações deproduto; por exemplo, fragrância: 0,1 - 0,2%; colorante 0,05 -0,2%.Exemplo 1: Formulações Dermatológicas
Preparação Geral:
Pré-fase homogênea límpida é obtida misturando
(a) 5 a 20% em peso de um fosfolipídeo (por exemplo, lecitina),
(b) 15 a 40% em peso de um co-emulsificante (por exemplo, uméster de sorbitano ácido graxo polietoxilado, álcool graxo polietoxilado, ácidograxo polietoxilado, derivado de vitamina E polietoxilado, Ianolina ou deriva-do de Ianolina polietoxilados, glicerídeo ou glicerídeo parcial de ácido graxopolietoxilados, alquilfenol polietoxilado, semiéster de um álcool graxo polie-toxilado com ácido sulfúrico ou sal do mesmo, amina ou amida graxa polie-toxilada, hidrato de carbono polietoxilado),
(c) 30 a 70% em peso de um componente lipofílico que consisteem um triglicerídeo, um composto da invenção tal como A03-A08 e opcio-nalmente um agente ativo adicional, em que a razão ponderai de agente(s)ativo(s): triglicerídeo usualmente varia de 1:5 a 5:1, e
(d) 3 a 30% em peso de um álcool tal como etanol, com a somadas percentagens dos componentes (a), (b), (c) e (d) totalizando 100%, eadicionando o líquido obtido a uma fase aquosa. A fase aquosa (por exem-plo, 90 kg) é colocada, com agitação (por exemplo, agitador magnético), a50°C, em um recipiente. A pré-fase líquida (por exemplo, 10 kg) é adicionadaà fase aquosa com agitação (por exemplo, com um agitador magnético). Aformulação assim obtida poderá ser adicionalmente diluída ou misturada.
Creme de palmitato de Vitamina A
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida quecontém:
<table>table see original document page 49</column></row><table>49
com uma fase aquosa:
10 mm de tampão de fosfato, pH 6 até 100,00%A preparação final contém:
álcool cetílico 10,00%
óleo de amendoim hidrogenado 20,00%
polissorbato 60 5,00%
propilenoglicol 20,00%
fenoxietanol 0,50%
dispersão mostrada acima 23,00%
água purificada até 100,00%
Bons resultados são também obtidos quando composto A07 ésubstituído por A03, A04 ou A05.Hidroael de solcosserila a 0.5%
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida que
contém:
solcosserila 1,00%
composto A07 1,00%
Iecitinadesoja 1,73%
polissorbato 80 3,40%
migliol 812 3,45%
etanol 1,42%com uma fase aquosa:
10 mm de tampão de fosfato, pH 6 até 100,00%
A preparação final contém:
carboximetilcelulose sódica 450 cP 3,50%
dispersão mostrada acima 50,00%água purificada até 100,00%
A preparação é agradavelmente refrescante e apresenta boaação antiflogística.Loção A/O de proteção da pele
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida que
contém:acetato de vitamina E 2,00%
composto A03 1,00%
lecitina de soja 0,49%
poiissorbato 80 1,86%
migliol 812 0,71%
etanol 0,63%
com uma fase aquosa: água purificada até 100,00%
A preparação final contém:
éster de glicerol sorbitano ácido graxo 2,0%
éster de polietóxi ácido graxo 2,0%
isoestearato de isopropila 5,0%
óleo mineral 7,0%
palmitato de isopropila 4,0%
oleo de germe de trigo 3,0%
propilenoglicol 3,8%
dispersão mostrada acima 5,0%
MgSO4 x 7H20 0,7%
perfume 0,5%
conservante, água
Bons resultados são também obtidos quando composto AO3 ésubstituído por A07, A06 ou A08.
Creme diário com proteção contra UV (O/A)
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida quecontém:
parsol MCX 2,59%(metoxicinamato de octila)
Parsol 5000 1,11%(4-metilbenzilideno cânfora)
composto AO7 1,00%
migliol 812 1,30%
lecitina de soja 0,50%
poiissorbato 80 3,40%<table>table see original document page 52</column></row><table>
A preparação final contém:
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Vitamina C estabilizada
A) Co-encapsulação juntamente com o antioxidante:
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida quecontém:
<table>table see original document page 52</column></row><table>
B) Estabilização de vitamina C livre por antioxidante nanodisper-so encapsulado:
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida quecontém:
<table>table see original document page 52</column></row><table>miglioi 812 4,45%
etanol 1,42%com uma fase aquosa:
ácido ascórbico 1,00%
10 mm de tampão de fosfato, pH 6 até 100,00%
C) Co-encapsulação juntamente com o antioxidante mais antio-xidante livre:
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida que
contém:
ácido ascórbico 1,00%
composto A07 0,50%
Iecitina de soja 1,73%
polissorbato 80 3,40%
migliol 812 3,45%
etanol 1,42%com uma fase aquosa:
composto A06 0,50%10 mm de tampão de fosfato, pH 6 até 100,00%
D) Estabilização de vitamina C livre por antioxidante nanodisper-so encapsulado mais antioxidante livre:
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida que
contém:
composto A07 0,50%
Iecitina de soja 1,73%
polissorbato 80 3,40%
migliol 812 4,45%
etanol 1,42%com uma fase aquosa:
ácido ascórbico 1,00%
composto A06 0,50%10 mm de tampão de fosfato, pH 6 até 100,00%Dispersões concentradas de alta estabilidade são assim obtidas.As preparações finais baseadas em concentrados A), B), C) ou
D) contêm:
carboximetilcelulose sódica 450 cP 3,50%
dispersão mostrada acima 10,00%
água purificada até 100,00%
Bons resultados são também obtidos quando composto AO7 ésubstituído por AO3, AO4 ou AO5.Exemplo 2: Estabilização de Vitamina CMateriais:
Solução aquosa de Vitamina C (concentração = 40,5 mM), tam-ponada sob pH=6 (tampão de fosfato, previamente evacuado e em seguidasubmetido a jato de Nitrogênio para remover o mais possível de Oxigênio).Soluções:
a) Estandalona Vitamina C: 0,7 mM
b) Combinação Vitamina C / Nanótopo AO7:
Obtém-se uma dispersão misturando uma pré-fase límpida que
contém:
composto AO7 1,00%
lecitina de soja 1,73%
polissorbato 80 3,40%
migliol 812 4,45%
etanol 1,42%com uma fase aquosa:
ácido ascórbico 1,00%10 mm de tampão de fosfato, pH 6 até 100,00%Aparelho:
Medição de absorção com Perkin-Elmer Lambda 16; cuvette(câmara fechada), comprimento d=0,1cm.
Câmara de irradiação Atlas CPS+; temperatura de medição =
35°C.
Método:
Absorção espectral de Vitamina C (Ácido Ascórbico) sob seucomprimento de onda máximo (lmáx. = 265 nm); extinção máxima com o tem-po após exposição ao ar com armazenamento no escuro. Os experimentosforam realizados a 20°C.
Vitamina C é eficientemente protegida pelo antioxidante encap-sulado.
Exemplo 3: Co-encapsulacão de ingredientes ativos
a) Preparação geral:
Uma pré-fase de nanodispersão é preparada misturando os se-guintes componentes:
<table>table see original document page 55</column></row><table>
A nanodispersão (concentrado) é gerada combinando 5% a 50%em peso, e mais preferencialmente de 10% a 30% em peso, da pré-fasecom água desionizada (até 100%) com agitação.
A formulação final é então obtida usando de 0,1% a 90%, usu-almente de 0,1% a 20%, do concentrado (com base no peso total da aplica-ção cosmética ou farmacêutica).
b) Formulações prontas para uso final:
Cada formulação listada abaixo é obtida misturando as partesindicadas em uma tabela.<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>Tabela 3.2: Emulsão de Filtro Solar em Forma de Sprav
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
*Hidroxido de sodio e Agua: ate pH 6,50-7,00
Tabela 3.3: Loção Diária O/A de Proteção Contra UV
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
* Hidróxido de Sódio aq. até pH 6,5-7<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>Tabela 3.4: -continuacao-
<table>table see original document page 63</column></row><table>Tabela 3.4: Hidrodispersoes
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>Tabela 3.8: Gel para banho de chuveiro
<table>table see original document page 69</column></row><table>Tabela 3.9: Xampu Claro
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Tabela 3.10: Dentifrício à base de sílica opaca
<table>table see original document page 70</column></row><table>Tabela 3.10: -continuação-
<table>table see original document page 71</column></row><table>

Claims (17)

1. Formulação cosmética ou farmacêutica que contém um antio-xidante em forma encapsulada e um veículo cosmética ou farmaceuticamen-te aceitável, na qual o antioxidante é selecionado de fenóis bloqueados queapresentam pontes de carbono, fenóis bloqueados que apresentam pontesde éster, fenóis bloqueados que apresentam pontes de amida, Iactonas defenóis bloqueados, oxilaminas estericamente bloqueadas e hidroxilaminasestericamente bloqueadas.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, que contém umingrediente ativo adicional selecionado de substâncias naturais oxidáveis,vitaminas, fragrâncias e extratos de fungos de plantas, algas ou animais,preferencialmente selecionado das vitaminas A, C, E sob forma livre ou mo-dificada.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, em que o in-grediente ativo é co-encapsulado juntamente com o antioxidante.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em queo antioxidante é selecionado dos seguintes compostos de fórmulas (1), (2)e/ou (3)<formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula>e sais de adição de ácidos desses compostos, em que nas fórmulas (1), (2)e(3)Gi é hidrogênio; C1-C22alquila; C1-C22alquiltio; C2-C22alquiltioal-quila; C5-C7cicloalquila; fenila; C7-C9fenilalquila; ou SO3M;G2 é CrC22alquila; C5-C7cicloalquila; fenila; ou C7-Cgfenilalquila;E é oxila ou hidroxila;<formula>formula see original document page 73</formula>V é -O-; ou -NH-;a é 0; 1; ou 2;b,c e d e g são como definido na reivindicação 1;e é um número inteiro de 1 a 4;f é um número inteiro de 1 a 3; em, η e ρ são, cada um independentemente do outro, um númerointeiro de 1 a 3;q é O ou um número inteiro de 1 a 3;se e = 1, ou na fórmula (3), entãoG3 é hidrogênio; C1-C22alquila; C5-C7cicloalquila; C1-C22alquiltio;C2-C22alquiltioalquila; C2-C18alquenila; C1-C18fenilalquila; M; SO3M; um radicalde fórmula (1d) <formula>formula see original document page 74</formula>ou G3 é propila substituída por OH e/ou por C2-C22alcanoilóxi;M é álcali; amônio; H;se e = 2, entãoG3 é uma ligação direta; -CH2-; —CH-(CH2)-CH3 ; ou -S-; ouG3 é propila substituída por OH ou C2-C22alcanoilóxi;se e = 3, entãoG3 é o radical de fórmula (1g)<formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula>G4 e G5 são, cada um independentemente do outro, hidrogênio;ou C1-C22alquila;e os compostos de fórmulas (16), (18), (20), (21), (22), (23)<formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula>
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, em que noscompostosa é 1;Q, onde presente, é -CmH2m- e, preferencialmente, um radicalmetileno ou etileno,T1 onde presente, é -CnH2n- ou fenileno;G3 é hidrogênio; CrC22alquila; SO3M; propila substituída por OHe/ou por C2-C22alcanoilóxi;ou G3 é uma ligação direta; -CH2-; —cH_(oi_y_CH3 ; oupropileno substituído por OH ou C2-C22alcanoilóxi;<formula>formula see original document page 77</formula>em que o composto de fórmula (3) conforma-se à fórmula<formula>formula see original document page 77</formula>em que E é oxila ou hidroxila;ou é um sal de adição de ácido cosmética ou farmaceuticamenteaceitável; especialmente no caso em que no composto de fórmula (1) ou (2)Gi e G2 são, independentemente um do outro, CrCsaIquiIa, es-pecialmente terc.-butila, e Gi localiza-se na posição meta em relação a G2; eG4 e G5 independentemente são H ou CrC4alquila, especial-mente metila.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, em que o anti-oxidante em forma encapsulada é selecionado de compostos de fórmula (1)ou (2), em que no composto de fórmula (1) e é 2, 3 ou 4.
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, na qual o com-posto (1), (2), (3) é selecionado dos compostos de fórmulas (7) a (35)<formula>formula see original document page 78</formula><formula>formula see original document page 79</formula><formula>formula see original document page 80</formula><formula>formula see original document page 81</formula><formula>formula see original document page 82</formula><formula>formula see original document page 83</formula>(34) o produto de reação de glicerina, óleo de coco e um compostode fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, aqual contém o antioxidante encapsulado em forma nanodispersa, cujas par-tículas apresentam um diâmetro numérico médio menor que 300 nm, prefe-rencialmente da faixa 10 a 80 nm.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em quecada um dos antioxidantes e o ingrediente ativo adicional, se presente, estácontido em uma quantidade de 0,0001 a 10%, e mais preferencialmente de0,0005 a 5%, em peso da composição total.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que arazão ponderai antioxidante : ingrediente ativo varia de 1:10 a 10:1.
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, a qualadicionalmente compreende pelo menos uma substância selecionada deagentes antiflogísticos, agentes antiinflamatórios, vitaminas, agentes antipsoriá-ticos, ingredientes ativos para a pele adicionais, antioxidantes não-encapsula-dos, reguladores de proliferação celular, antialérgicos, agentes protetorescontra UV, hidratantes, agentes antienvelhecimento, protetores de DNA.
12. Método para a preparação de uma formulação como definidana reivindicação 1, 2 ou 3, no qual a encapsulação compreende as etapasde misturar(a) uma molécula formadora de membrana,(b) um co-emulsificante e(c) um componente Iipofflico que compreende o antioxidante eopcionalmente um ingrediente ativo adicional, até um líquido homogêneolímpido, preferencial e essencialmente anidro, ser obtido.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, o qual compre-ende mistura de(a) 5 a 20% em peso de um fosfolipídeo,(b) 15 a 40% em peso de um co-emulsificante,(c) 30 a 70% em peso de um componente lipofílico que com-preende um antioxidante de fórmulas (1) a (3) conforme descrito na reivindi-cação 4 e opcionalmente um lipídeo cosmeticamente aceitável e/ou um in-grediente ativo selecionado de substâncias naturais oxidáveis, vitaminas,extratos vegetais, fragrâncias; e(d) 0 a 30% em peso de um álcool, com a soma das porcenta-gens dos componentes (a), (b), (c) e (d) totalizando 100%.
14. Método, para a proteção de um ingrediente ativo selecionadode substâncias naturais oxidáveis, vitaminas, fragrâncias e extratos de fun-gos de plantas, algas ou animais, preferencialmente selecionadas das vita-minas A, C, E em forma livre ou modificada, em uma formulação cosméticaou farmacêutica, de degradação prematura por luz, oxigênio e/ou calor, mé-todo este caracterizado pela adição de um antioxidante encapsulado sele-cionado de fenóis bloqueados que apresentam pontes de carbono, fenóisbloqueados que apresentam pontes de éster, fenóis bloqueados que apre-sentam pontes de amida, Iactonas de fenóis bloqueados, oxilaminas esteri-camente bloqueadas e hidroxilaminas estericamente bloqueadas.
15. Uso de um antioxidante selecionado de fenóis bloqueadosque apresentam pontes de carbono, fenóis bloqueados que apresentam pon-tes de éster, fenóis bloqueados que apresentam pontes de amida, Iactonasde fenóis bloqueados, oxilaminas estericamente bloqueadas e hidroxilami-nas estericamente bloqueadas, em forma encapsulada para a preparação deuma formulação cosmética ou farmacêutica para cuidados com a pele oupara transferência através da pele, solução injetável, solução para infusão,colírio, solução para beber, alimento dietético ou enriquecido, uma formula-ção para cuidados orais, gargarejos bebíveis, inalantes ou como um aditivopara alimentos.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, no qual o antioxidan-te é co-encapsulado juntamente com um ingrediente ativo adicional, especi-almente uma substância natural oxidável ou ingrediente ativo tal como umavitamina, extrato de plantas, fragrância, para a preparação de uma formula-ção cosmética ou farmacêutica para o tratamento local ou prevenção de da-nos corporais induzidos via radicais tais como condições inflamatórias e a-lérgicas, especialmente para o tratamento da pele.
17. Uso de um antioxidante selecionado de fenóis bloqueadosque apresentam pontes de carbono, fenóis bloqueados que apresentam pon-tes de éster, fenóis bloqueados que apresentam pontes de amida, Iactonasde fenóis bloqueados, oxilaminas estericamente bloqueadas e hidroxilami-nas estericamente bloqueadas, em forma encapsulada em uma formulaçãocosmética ou farmacêutica para a proteção de um ingrediente ativo selecio-nado de substâncias naturais oxidáveis, vitaminas, fragrâncias e extratos defungos de plantas, algas ou animais, preferencialmente selecionadas dasvitaminas A, C, E em forma livre ou modificada, contra degradação prematu-ra por luz, oxigênio e/ou calor.
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