BRPI0618051A2 - uso farmacêutico de amidas substituìdas - Google Patents

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BRPI0618051A2
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John Paul Kilburn
Henrik Sune Andersen
Gita Camilla Tejlgaard Kampen
Soren Ebdrup
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Transtech Pharma Inc
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Abstract

<B>USO FARMACêUTICO DE AMIDAS SUBSTITUìDAS<D> São revelados o uso de amidas substituídas para modulação da atividade de 11-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1 (11HSD1) e o uso desses compostos e composições farmacêuticas. Também são descritos uma nova classe de amidas substituídas, seu uso na terapia, composição farmacêutica compreendendo os compostos, bem como seu uso na fabricação de medicamentos. Os presentes compostos são moduladores e mais especificamente, inibidores da atividade de 11HSD1 e podem ser úteis no tratamento, prevenção e/ou profilaxia de uma faixa de transtornos médicos onde é desejada uma concentração intracelular diminuída de glicocorticóide ativo.

Description

"USO FARiyiACÊUTICO DE AMIDAS SUBSTITUÍDAS"CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere ao emprego de amidassubstituídas e composições farmacêuticas compreendendo asmesmas para tratamento de transtornos onde é desejávelmodular a atividade de Ιΐβ-hidroxiesteroide desidrogenasetipo 1 (lipHSDl). A presente invenção também se refere àsnovas amidas substituídas, ao seu emprego na terapia, àscomposições farmacêuticas compreendendo as mesmas, ao emprego dos ditos compostos na fabricação de medicamentos eaos métodos terapêuticos compreendendo a administração doscompostos. Os presentes compostos modulam a atividade de11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (lipHSDl) e sãoconsequentemente úteis no tratamento de doenças nas qual talmodulação é benéfica, tal como a síndrome metabólica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A- síndrome metabólica é um problema importante desaúde, mundial. Nos Estados Unidos, a prevalência napopulação adulta é estimada atualmente como sendo deaproximadamente 25% e continua a crescer nos Estados Unidose mundialmente. A síndrome metabólica é caracterizada poruma combinação de resistência à insulina, dislipidemia,obesidade e hipertensão conduzindo a morbidez e mortalidadeaumentada por doenças çardiovasculares. As pessoas comsíndrome metabólica correm o franco risco de desenvolveremdiabetes do tipo 2, a prevalência da mesma sendo igualmenteascendente.
No diabetes do tipo 2, a obesidade e adislipidemia são também altamente prevalecentes e cerca de70% das pessoas com diabetes do tipo 2 também possuemhipertensão, mais uma vez conduzindo a mortalidade maior pordoenças cardíacas.
No campo clínico, há muito se sabe que osglicocorticoides são capazes de induzir todas ascaracterísticas cardinais da síndrome metabólica e dodiabetes do tipo 2.
A 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1(lipHSDl) catalisa a geração local de glicocorticoide ativoem vários tecidos e órgãos incluindo, predominantemente, otecido do fígado e tecido adiposo, porém também, porexemplo, músculo esquelético, ossos, endotélio do pâncreas,tecido ocular e determinadas partes do sistema nervosocentral. Assim, lipHSDl serve como um regulador local dasações do. glicocorticoide nos tecidos e órgãos onde éexpresso (Tannin e outros, J. Biol. Chem., 266, 16653(1991); Bujalska e outros, Endocrinology, 140, 3188 (1999);Whorwood e outros, J Clin Endocrinol Metab., 86, 2296(2001); Cooper é outros, Bone, 27, 375 (2000); Davani eoutros, J. BioI.' Chem., 275, 34841 (2000); Brem e outros,Hypertension, 31 - , 459 (1998); Rauz e outros,( Invest.Ophthalmol. Vis. Sei, 42, 2037 (2001); Moisan e outros,Endocrinology, 127, 1450 (1990)).
O papel da lipHSDl na síndrome metabólica ediabetes do tipo 2 é sustentado por várias linhas deevidência. Nos seres humanos, o tratamento com carbenoxolonainibidora de lipHSDl - não específica aperfeiçoa asensibilidade da insulina nos voluntários saudáveis, magrose pessoas com diabetes do tipo 2. Da mesma forma,camundongos nocauteados com lipHSDl são resistentes àresistência a insulina induzida pela obesidade e tensão.
Adicionalmente, os camundongos nocauteados apresentam umperfil lipidico antiaterogênico de triglicerideos LVDLdiminuídos e colesterol HDL aumentado. De forma contrária,os camundongos que supra-expressam lipHSDl nos adipócitosdesenvolvem resistência à insulina, hiperlipidemia eobesidade visceral, um fenótipo que lembra a síndromemetabólica humana (Andrews e outros, J. Clin. Endocrinol.Metab., 88, 285 (2Q03) ; Walker e outros, J. Clin.Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton e outros, J.Biol. Chem., 276, 41293 (2001); Kotelevtsev e outros, Proc.Natl. Acad. Sci USA, 94, 14924 (1997 );Masuzaki e outros,Science, 294, 2166 (2001)).
Os aspectos mais mecânicos da modulação de lipHSDle dessa forma modulação de níveis intracelulares doglicocorticoide ativo foram investigados em vários modelosde roedores de diferentes sistemas celulares. lipHSDlpromove os aspectos de uma síndrome metabólica por aumentoda expressão hepática das enzimas de limitação de taxa nagliconeogênese, a saber, fosfoenolpiruvato carboxicinase eglicose-6-fosfatase, promovendo a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos, assim facilitando a obesidade,estimulando direta e indiretamente a secreção de VLDLhepático, diminuição a absorção do LDL hepático e aumentandoa contratibilidade do vaso (Kotelevtsev e outros, Proc.Natl. Acad. Sci USA, 94, 14924(1997); Morton e outros, J.Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska e outros,Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness e outros, Steroids,67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349(1991)).
0 WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO01/90093 e WO 01/90094 revelam várias tiazol-sulfonamidascomo inibidores da enzima Ιΐβ-hidroxiesteroide desidrogenasetipo 1 humana e estados adicionais e declaramadicionalmente, que os compostos podem ser úteis notratamento do diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose,transtornos cognitivos, transtornos imunes e depressão.
Nós encontramos agora amidas substituídas quemodulam a atividade de ΙΙβΗΞϋΙ conduzindo às concentraçõesintracelulares alteradas do glicocorticoide ativo. Maisespecificamente, os presentes compostos inibem a atividadede lipHSDl conduzindo a concentrações intracelularesdiminuídas do glicocorticoide ativo. Assim, os presentescompostos podem ser usados para tratar transtornos, onde umnível diminuído de glicocorticoide intracelular ativo édesejável, tal como, por exemplo, a síndrome metabólica,diabetes do tipo 2, tolerância à glicose comprometida (IGT),glicose em jejum comprometida (IFG), dislipidemia,obesidade, hipertensão, complicações diabéticas tardias,doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose,miopatia, definhamento muscular, osteoporose, transtornosneurodegenerativos e psiquiátricos e efeitos adversos detratamento ou terapia com agonistas dos receptores deglicocorticoides.
Um objetivo da presente invenção é provercompostos, composições farmacêuticas e o emprego decompostos que modulam a atividade de ΙΙβΗSDΙ.
5. DEFINIÇÕES
Nas fórmulas estruturas que se seguem e através detodo o presente relatório descritivo, os termos que seseguem possuem o significado indicado. Os exemplos providosnas definições presentes nesse pedido não são inclusivos, amenos que de outra forma declarado. Eles incluem, porém nãoestão limitados aos exemplos citados.
0 termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
0 termo "trialometila" inclui trifluormetila,triclorometila, tribromometila e triiodometila.
O termo "trialometoxi" inclui trifluormetoxi,triclorometoxi, tribromometoxi e triiodometoxi.
0 termo "alquila" inclui grupos hidrocarbonetosaturados de cadeia linear C1-C8 e metileno alifático egrupos hidrocarboneto saturados ramificados C3-C8 possuindoo número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, adefinição inclui metila (Me), etila (Et), propila (Pr),butila (Bu), pentila, hexila, isopropila (i-Pr), isobutila(i-Bu), t-butila (t-Bu), sec-butil (s-Bu), isopentila eneopentila.
0 termo "alquenila" inclui grupos hidrocarbonetoalifático insaturado de cadeia linear C2-C6 e gruposhidrocarboneto alifático insaturado ramificado C3-C6possuindo número especificado de carbonos. Por exemplo, essa'definição inclui etenila, propenila, butenila, pentenila,hexenila, metilpropenila e metilbutenila.
O termo "alquinila" inclui grupos hidrocarbonetoalifático insaturado de cadeia linear C2-C6 e gruposhidrocarboneto alifático insaturado ramificado C4-C6possuindo o número especificado de átomos de carbono. Porexemplo, essa definição inclui etinila, propinila, butinila,pentinila, hexinila e metilbutinila.
O termo "sistema de anel monociclico, biciclico outriciclico saturado ou parcialmente saturado" representa,porém não está limitado a aziridinila, azepanila, azocanila,pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila,imidazolidinila, 2-pirazolinila, morfolinila, piperidinila,tiomorfolinila, piperazinila, ftalimida, 1,2,3,4-tetraidro-quinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-quinoxalinila, indolinila, 1,6-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[4.1.1]octano, 2-aza-biciclo[3.2.1]octanila, 7-aza-biciclo[4.1.1]octanila, 9-aza-biciclo[3.3.2]decanila, 4-aza- triciclo [ 4 . 3 .1.13'8] undecanila, 9-aza-triciclo[3.3.2.03'7] decanila.
O termo "anel saturado ou parcialmente saturado"representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila,cicloeptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila,tetraidrofuranila e tetraidropiranila.
O termo "anel aromático saturado ou parcialmentesaturado" representa ciclopentila, cicloexila,ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila,ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila,tetraidrofuranila, tetraidropiranila, fenila, piridila epirimidinila.
0 termo "cicloalquila" representa um grupo mono,bi, tri ou espiro carbocíclico saturado possuindo o númeroespecificado de átomos de carbono (por exemplo,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila,biciclo[3.2.1]octila, espiro[4.5]decila, norpinila,norbonila, norcarila e adamàntila).
0 termo "cicloalquilalquila" representa um grupocicloalquila conforme definido acima, anexado através de umgrupo alquila possuindo o número indicado de átomos decarbono ou grupo alquila substituído conforme definidoacima (por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutiletila eadamantilmetila).
0 termo "cicloalquenila" representa um grupo mono,bi, tri ou espiro carbocíclico parcialmente saturadopossuindo o número especificado de átomos de" carbono (porexemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila,cicloeptenila, ciclooctenila, ciclononenila eciclodecenila).
0 termo "cicloalquilcarbonila" representa um grupocicloalquila conforme definido acima possuindo o número deátomos de carbono indicado anexado através de um grupocarbonila (por exemplo, ciclopropil-carbonila ecicloexilcarbonila).
0 termo "cicloalquilalquilcarbonila" representa umgrupo ciclôalquila conforme definido acima, anexado atravésde um grupo alquila possuindo o número de átomos de carbonoindicado ou grupo alquila substituído conforme definidoacima (por exemplo, cicloexilmetilcarbonila ecicloeptiletilcarbonila).
O termo "hetcicloalquila" representa um grupomono, bi, tri ou espiro carbocíclico saturado possuindo onúmero especificado de átomos com 1-4 do número especificadosendo de heteroátomos ou grupos selecionados de nitrogênio,oxigênio, enxofre, SO e SO2 (por exemplo, tetraidrofuranila,tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidina epiridizina).
O termo "hetcicloalquilalquila" representa umgrupo hetcicloalquila conforme definido acima, anexadoatravés de um grupo alquila possuindo o número de átomos decarbono indicado (por exemplo, tetraidrofuranilmetila,tetraidropiraniletila e tetraidrotiopiranilmetila).
O termo "hetcicloalquilcarbonila" representa umgrupo hetcicloalquila conforme definido acima, possuindo onúmero de átomos de carbono indicado anexado através de umgrupo carbonila (por exemplo, 1- piperidin-4-il-carbonila e1-(1, 2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)carbonila) .
O termo "alquilóxi" representa um grupo, alquilapossuindo o número de átomos de carbono indicado, anexadoatravés de uma ponte de oxigênio (por exemplo, metóxi,etóxi, propilóxi, alilóxi e cicloexiloxi).
O termo "alquiloxialquila" representa um grupoalquilóxi conforme definido acima, anexado através de umgrupo alquila possuindo o número de átomos de carbonoindicado (por exemplo, metilóxi-metila).
0 termo "arila" inclui um anel carbociclicoaromático que é monociclico, biciclico ou policiclico, talcomo, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenantrenila,fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila e bifenilenila.Arila também inclui os derivados hidrogenados docarbociclico aromático enumerado acima. Exemplos dederivados parcialmente hidrogenados incluem 1,2,3,4-tetraidronaftila e 1,4-diidronaftila.
0 termo "arilal" inclui fenila, bifenila, naftila,antracenila, fenantrenila e fluorenila.
0 termo "arila2" inclui fenila, bifenila enaftila.
0 termo "hetarila" inclui pirrolila (2-pirrolil) ,pirazolila (3-pirazolil), imidazolila (1-imidazòlil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil), triazòlila (1,2,3-triazol-l-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-il), oxazolila (2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil), isoxazolila (3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil), tiazolila (2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil),tiofenila (2-tiofenil, 3-tiofenil, 4-tiofenil, 5-tiofenil),furanila (2-furanil, 3-furanil, -4-furanil, 5-furanil),piridila (2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil), 5-tetrazolil, pirimidinila (2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil), pirazinila, piridazinila (3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil), quinolila (2-quinolil, 3-quinolil, 4-quinolil, 5-quinolil, 6-quinolil, 7-quinolil, 8-quinolil), isoquinolila (1-isoquinolil, 3-isoquinolil,4-isoquinolil,5-isoquinolil, 6-isoquinolil, 7-isoquinolil,8-isoquinolil),benzo[b]furanila(2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil, 4-benzo[b]furanil, 5-benzo[b]furanil, 6-benzo[b]furanil, 7-benzo[b]furanil) , 2,3-diidro-benzo[b]furanila (2-(2,3-diidro-benzo[b]furanil), 3-(2,3-diidro-benzo[b]furanil),4-(2,3-diidro-benzo[b]furanil), 5-(2,3-diidro-benzo-[b]furanil),6-(2,3-diidro-benzo-[b] furanil),7-(2,3-diidro-benzo[b]furanil)), 1,4-benzodioxina (2-(1,4-benzodioxin), 3-(1,4-benzodioxin), 5-(1,4-benzodioxin),6-(1,4-benzodioxin)),benzo[b]tiofenila(2-benzo[b]tiofenil, 3-benzo[b]tiofenil, 4-benzo[b]tiofenil,5-benzo[b]tiofenil, β-benzo[b]tiofenil,7-benzo[b]tiofenil) ,2,3-diidro-benzo[b]tiofenil,(2- (2,3-diidro-benzo[b]tiofenil),3-(2,3-diidro-benzo[b]tiofenil),4-(2,3-diidrobenzo[b]tiofenil), 5-(2,3-diidro-benzo[b]tiofenil) , 6-(2,3-diidro-benzo[b]tiofenil),7-(2,3-diidro-benzo[b]tiofenil)),4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenil (2-(4, 5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenil), 3- (4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenil),4-(4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenil), 5-(4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofenil), 6-(4,5,6,7-tetraidro-benzo) )[b]tiofenil),7 - (4,5,6,7-tetraidro-benzo [b] tiofenil)),tieno[2,3-b]tiofenil, 4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3-c]piridil(4-(4,5,6,7-tetraidro- tieno[2,3-c]piridil), 5-4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3-c]piridil), 6-(4,5,6,7-tetraidro-tieno [2,3-c]piridil), 7-(4,5,6,7-tetraidro-tieno[2,3-c]piridil)), indolial(1-indolil, 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil, 7-indolil), isoindolila (1-isoindolil, 2-isoindolil, 3-isoindolil, 4-isoindolil, 5-isoindolil, 6-isoindolil, 7-isoindolil), 1,3-diidro-isoindolila (1-(1,3-diidro-isoindolil), 2-(1,3-diidro-isoindolil), 3-(1,3-diidro-isoindolil), 4-(1,3-diidro-isoindolil), 5-(1,3-diidro-isoindolil), 6-(1,3-diidro-isoindolil), 7- (1,3-diidro-isoindolil)), indazol (1-indazolil, 3-indazolil, 4-isoindolil, 5-indazolil, 6-indazolil, 7-indazolil) ,benzimidazolila, (1-benzimidazolil, 2-benzimidazolil, 4-benzimidazolila, 5-benzimidazolil, 6-benzimidazolil, 7-benzimidazolila, 8-benzimidazolil) benzoxazolila (1-benzimidazolila, 2-benzoxazolil), benzotiazolila (1- benzimidazolila, 2-benzotiazolil, 4-benzotiazolila 5-benzotiazolil, 6-benzotiazolil, 7-benzotiazolil), benzo-[1,2,5]oxadiazolila, (4-benzo[1,2,5]oxadiazol, 5-benzo[1,2,5]oxadiazol), carbazolila (1-carbazolil, 2-carbazolil,3-carbazolil, 4-carbazolil), piperidinila (2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil) e pirrolidinila (1-pirrolidinil,2-p'irrolidinil, 3-pirrolidinil) .
O termo "arilalquila" representa um grupo arilaconforme definido acima, anexado através de um grupo alquilapossuindo o número de átomos de carbono indicado (porexemplo, benzila, feniletila, 3-fenilpropila, 1-naftilmetilae 2-(1-naftil)etila).
O termo "hetarilalquila" ou "hetaralquila"representa um grupo hetarila conforme definido acima,anexado através de um grupo alquila possuindo o número deátomos de carbono indicado (por exemplo, (2-furil)metila,(3-furil)metila, (2-tienil)metila, (3-tienil)metila, (2-piridil)metila e 1-metil-l-(2-pirimidil)etila).
O termo "ariloxietarila" representa um grupoarilóxi conforme definido acima, anexado através de um grupohetarila (por exemplo, 2-fenóxi-piridil).
O termo "arilóxi" representa um grupo arilaconforme definido acima, anexado através de uma ponte deoxigênio (por exemplo, fenóxi e naftilóxi).
O termo "hetariloxi" representa um grupo hetarilaconforme definido acima, anexado através de uma ponte deoxigênio (por exemplo, 2-piridiloxi) .
O termo "arilalquiloxi" representa um grupoarilalquila conforme definido acima"anexado através de umaponte de oxigênio (por exemplo, fenetiloxi enaftilmetiloxi) .
O termo "hetarilalquiloxi" representa um grupohetarilalquila conforme definido acima, anexado através deuma ponte de oxigênio (por exemplo, 2-piridilmetiloxi).
O termo "alquiloxicarbonila" representa um grupoalquilóxi conforme definido acima, anexado através de umgrupo carbonila (por exemplo, metilformiato e etilformiato).
O termo "ariloxicarbonila" representa um grupoarilóxi conforme definido acima, anexado através de um grupocarbonila (por exemplo, fenilformiato e 2-tiazolilformito).
O termo "arilalquiloxicarbonila" representa umgrupo "arilalquiloxi" conforme definido acima, anexadoatravés de um grupo carbonila (por exemplo, benzilformiato efeniletilformiato).O termo "alquiltio" representa um grupo alquilapossuindo o número de átomos de carbono indicado, anexadoatravés de uma ponte de enxofre (por exemplo, metiltio eetiltio).
O termo "ariltio" representa um grupo arilaconforme definido acima, anexado através de uma ponte deenxofre (por exemplo, benzentiol e naftiltiol).
O termo "hetariltio" representa um grupo hetarilaconforme definido acima, anexado através de uma ponte deenxofre (por exemplo, piridina-2-tiol e tiazol-2-tiol) .
O termo "ariltioalquila" representa um grupoariltio conforme definido acima, anexado através de um grupoalquila possuindo o número de átomos de carbono indicado(por exemplo, metilssulfanil benzeno e etilssulfanilnaftaleno) .
O termo "hetariltioalquila" representa um grupohetariltio conforme definido acima, anexado através de umgrupo alquila possuindo o número de átomos de carbonoindicado (por exemplo, 2-metilssulfanil-piridina e 1-etilssulfanil-isoquinolina).
O termo "hetariloxiarila" representa um grupohetariloxi conforme definido acima, anexado através de umgrupo arila, conforme definido acima (por exemplo, 1-fenoxi-isoquinolil e 2-fenoxipiridil).
O termo "hetariloxietarila" representa um grupohetariloxi conforme definido acima, anexado através. de umgrupo hetarila conforme definido acima (por exemplo, l-(2-piridiloxi-isoquinolina) e 2-(imidazol-2-ilóxi-piridina)).O termo "ariloxialquila" representa um grupoarilóxi conforme definido acima, anexado através de um grupoalquila possuindo o número de átomos de carbono indicado(por exemplo, fenoximetila e naftiloxietila).
O termo "ariloxiarila" representa um grupo arilóxiconforme definido acima, anexado através de um grupo arilaconforme definido acima (por exemplo", 1-f enóxi-naf taleno efenilóxi-fenil).
O termo "arilalquiloxialquila" representa um grupoaril-alquiloxi Conforme definido acima, anexado através deum grupo alquila possuindo o número de átomos de carbonoindicado (por exemplo, etóxi-metil-benzeno e 2-metoximetil-naftaleno).
O termo "hetariloxialquila" representa um grupohetariloxi conforme definido acima, anexado através de umgrupo alquila possuindo o número de átomos de carbonoindicado (por exemplo, 2-piridiloximetil e 2-quinoliloxietil) .
O termo "hetarilalquiloxialquila" representa umgrupo hetaril-alquiloxiConforme definido acima, anexadoatravés de um grupo alquila possuindo o número de átomos decarbono indicado (por exemplo, A- metoximetil-pirimidina e2-metoximetil-quinolina).
O termo "alquilcarbonila" representa um grupoalquila conforme definido acima possuindo o número indicadode átomos de carbono anexados através de um grupo carbonila(por exemplo, octilcarbonil, pentilcarbonil e 3-hexenilcarbonil).O termo "arilcarbonila" representa um grupo arilaconforme definido acima, anexado através de um grupocarbonila (por exemplo, benzoila) .
0 termo "hetarilcarbonila" representa um grupohetarila conforme definido acima, anexado através de umgrupo carbonila (por exemplo, 2-tiofenilcarbonila, 3-metóxi-antrilcarbonila e oxazolilcarbonila).
0 termo "carbonilalguila" representa a grupocarbonila anexado através de um grupo alquila possuindo onúmero de átomos de carbono indicado (por exemplo, acetila).
0 termo "alquilcarbonilalquila" representa umgrupo alquilcarbonila conforme definido acima, anexadoatravés de um grupo alquila possuindo o número de átomos decarbono indicado (por exemplo, propan-2-ona e 4,4-dimetil-pentan-2-ona).
0 termo "arilcarbonilalquila" representa um grupoarilcarbonila conforme definido acima, anexado através de umgrupo alquila possuindo o número de átomos de carbonoindicado (por exemplo, 1-fenil-propan-l-ona e l-(3-cloro-fenil)-2-metil-butan-l-ona).
0 termo "hetarilcarbonilalquila" representa umgrupo hetarilcarbonila conforme definido acima, anexadoatravés de um grupo alquila possuindo o número de átomos decarbono indicado (por exemplo, 1- piridin-2-il-propan-l-onae 1-(l-H-imidazol-2-il)-propan-l-ona).
0 termo."arilalquilcarbonila" representa um grupoarilalquila conforme definido acima, possμindo o número deátomos de carbono indicado anexado através de um grupócarbonila (por exemplo, fenilpropilcarbonil efeniletilcarbonil).
O termo "hetarilalquilcarbonila" representa umgrupo hetarilalquila conforme definido acima, onde o grupoalquila é anexado, por sua vez, através de uma carbonila(por exemplo, imidazolilpentilcarbonil).
O termo "alquilcarbonilamino" representa um grupo"alquilcarbonila" conforme definido acima, onde a carbonilapor sua vez é anexada através do átomo de nitrogênio de umgrupo amino (por exemplo, metilcarbonilamino,ciclopentilcarbonil-aminometila e metilcarbonilaminofenila).
O átomo de nitrogênio pode propriamente ser substituído porum grupo alquila ou arila.
O termo "alquilcarbonilaminoalquila" representa umgrupo "alquilcarbonilamino" anexado através de um grupoalquila possuindo o número de átomos de carbono indicado(por exemplo, N-propil-acetamida e N-butil-propionamida).
O termo "arilalquilcarbonilamino" representa umgrupo "arilalquilcarbonila" conforme definido acima, anexadoatravés de um grupo amino (por exemplo, fenilacetamida e 3-fenil-propionamida).
O termo "arilalquilcarbonilaminoalquila"representa um grupo "arilalquilcarbonilamino" anexadoatravés de um grupo alquila possuindo o número de átomos decarbono indicado (por exemplo, N-etil-fenilacetamida e N-butil-3-fenil-propionamida).
O termo "arilcarbonilamino" representa um grupo"arilcarbonila" conforme definido acima, anexado através deum grupo amino (por exemplo, benzamida e amida do ácidonaftaleno-l-carboxílico).
0 termo "arilcarbonilaminoalquila" representa umgrupo "arilcarbonilamino" anexado através de um grupoalquila possuindo o número de átomos de carbono indicado(por exemplo, N-propil-benzamida e amida do ácido N-Butil-naftaleno-l-carboxíIico).
O termo "alquilcarboxi" representa um grupoalquilcarbonila conforme definido acima, onde a carbonilapor sua vez é anexada através de uma ponte de oxigênio (porexemplo, heptilcarboxi, ciclopropil-carbóxi e 3-pentenilcarboxi).
O termo "arilcarboxi" representa um grupoarilcarbonila conforme definido acima, onde a carbonila porsua vez é anexada através de uma ponte de oxigênio (porexemplo, ácido benzóico).
O termo "alquilcarboxialquila" representa um grupoalquilcarboxi conforme definido acima, onde o oxigênio éanexado através de uma ponte de alquila (por exemplo,heptilcarboximetil, propilcarboxi t-butil e 3-pentilcarboxietil) .
O termo "arilalquilcarboxi" representa um grupoarilalquilcarbonila conforme definido acima, onde acarbonila por sua vez é anexada através de uma ponte deoxigênio (por exemplo, benzilcarboxi e fenilpropilcarboxi).
O termo "arilalquilcarboxialquila" representa umgrupo arilalquilcarboxi conforme definido acima, onde ogrupo carbóxi por sua vez é anexado através de um grupoalquila possuindo o número de átomos de carbono indicado(por exemplo, benzilcarboximetila efenilpropilcarboxipropil).
O termo "hetarilcarboxi" representa um grupohetarilcarbonila conforme definido acima, onde a carbonilapor sua vez é anexada através de uma ponte de oxigênio (porexemplo, ácido piridina-2-carboxílico).
O termo "hetarilalquilcarboxi" representa um grupohetarilalquilcarbonila conforme definido acima, onde acarbonila por sua vez é anexada através de uma ponte deoxigênio (por exemplo, ácido (l-H-imidazol-2-il)-acético eácido 3-pirimidin-2-il-propiônico).
O termo "alquilSOm" representa um grupo alquilapossuindo o número de átomos de carbono indicado, onde ogrupo alquila por sua vez é anexado através de uma ponte deenxofre onde o enxofre é substituído com m átomos deoxigênio (por exemplo, etilssulfonila e etilssulfinila).
O termo "arilSOm" representa um grupo arilaconforme definido acima, onde o grupo arila por sua vez éanexado através de uma ponte de enxofre onde o enxofre ésubstituído com m átomos de oxigênio (por exemplo,fenilssulfinila e naftil-2-sulfonila).
O termo "hetarilSOm" representa um grupo hetarilaconforme definido acima, onde o grupo hetarila por sua vez éanexado através de uma ponte de enxofre onde o enxofre ésubstituído com m átomos de oxigênio (por exemplo, tiazol-2-sulfinil e piridina-2-sulfonil).
Determinados termos dos definidos acima podemocorrer mais de uma vez nas fórmulas estruturais e em talocorrência cada termo será definido independentemente dooutro.
O termo "opcionalmente substituído" conforme usadoaqui, significa que os grupos em questão que são tantosubstituídos ou não com um ou mais substituintesespecificados. Quando os grupos em questão são substituídoscom mais de um substituinte, os substituintes podem ser osmesmos ou diferentes.
O termo "tratamento" ou "tratando" é definido comoo controle e cuidado de um paciente com a finalidade decombater ou aliviar a doença, condição ou transtorno e otermo inclui a administração de um composto ativo paraprevenir ou retardar o início dos sintomas ou complicações;alívio (ambos temporário ou permanente) dos sintomas oucomplicações; e/ou eliminação da doença, condição outranstorno. Assim, "tratamento" ou "tratando" incluiprevenção é/ou profilaxia da doença, condição ou transtorno.
O termo "farmaceuticamente aceitável" é definidocomo sendo apropriado para administração aos seres humanossem efeitos adversos.
O termo "promedicamento" é definido como uma formaquimicamente modificada do medicamento ativo, opromedicamento sendo administrado ao paciente esubseqüentemente sendo convertido no medicamento ativo. Astécnicas para desenvolvimento dos promedicamentos são bemconhecidas na técnica.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[1] Assim, em uma modalidade, a presente invençãoprovê o novo emprego de uma amida substituída, umpromedicamento da mesma ou um sal da mesma com um ácido oubase farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero ópticoou mistura de isômeros ópticos, incluindo uma misturaracêmica ou quaisquer formas tautoméricas, onde a amidasubstituída ou um promedicamento da mesma possui a fórmula I:
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde:
X é selecionado de CR5 e nitrogênio;
R1 é selecionado de H e alquila C1-C6-R6, onde ogrupo alquila é substituído com 0-3 R7.
R é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6e -C (=0) R13;
alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,
<formula>formula see original document page 21</formula>
o anel A é um anel bicíclico ou tricíclicosaturado ou parcialmente saturado consistindo no nitrogêniomostrado, 4-10 átomos de carbonos e 0-2 heteroátomosadicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, alquilóxi C1-C6,alquilóxi C1-C6 alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, ondecada grupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6,C(=0) R13 e ciano;
R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C10,hetcicloalquila de 3-10 elementos, arila, hetarila,C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=OnNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,N (R23) C (=Y) nR18R19, -C (=NR15) nR15, -N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C10, -N (R18) C (=0)-hetcicloalquila de 3-10elementos, -N (R18) C (=0)-arila, -N (R18) C (=0)-hetarila, onde osgrupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano ealquila C1-C8;
R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometoxi,hidróxi e alquilóxi C1-C6, onde a alquila C1-C8 e alquilóxiC1-C6 substituídos com 0-3 R17;
alternativamente, R8 e R9 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais e 0-2heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos selecionados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila,arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R10 e R11 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais e 0-2heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos selecionados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila,arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbonoadicionais e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, onde esse anel é substituído com 0-3grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6,arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6,hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6e hetaril-alquiloxi C1-C6;
R12 é selecionado de Η, OH, NR18R19, cicloalquilaC3 —10 , hetcicloalquila de 3-10 elementos, -C(=0)R13,S(=0)nR13, -S (O)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13 e -C (=NR15) nR16; ondeos grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídoscom 0-3 R17;
R13 é selecionado de 0H, alquila C1-C8, alquilóxiC1-C8, alquilóxi C1-C8 alquileno C1-C4, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano;R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila Cx-C8, cicloalquila de 3-10 elementos, halo, OH,ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-3 R20;
R17 é selecionado de halo, 0H, oxo, nitro, ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, NR18R19,alquila C1-C8, alquilóxi Ci-C6 e arilóxi;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila,arilalquileno C1-C6 e hetarilalquileno C1-C6, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-3 R20;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, A-átomos de carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila,aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, aril-alquiloxi C1-C6, hetaril-alquiloxi
C1-C6, alquilóxi C1-C6 alquila C1-C6, .alquilcarbonila C1-C6,arilcarbonila, hetarilcarbonila, aril-alquilcarbonila C1-C6,hetaril-alquilcarbonila C1-C6, alquilcarboxi C1-C6,arilcarboxi, hetarilcarboxi, aril-alquil C1-C6 -carbóxi ehetaril-alquil C1-C6-Carboxi;
R20 e selecionado de Η, OH, oxo, halo, ciano,nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo,dialometilendioxo, trialometila e trialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8 e arilalquila C1-C6;
R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;
η é selecionado de 0, 1 e 2;
Y é selecionado de O e S;
ou um sal do mesmo com um ácido ou base
farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmicaou quaisquer formas tautoméricas.
[2] Em outra modalidade, a presente invenção provêo novo emprego dos compostos da fórmula I, onde:
saturado ou parcialmente saturado consistindo no nitrogêniomostrado e 7-10 átomos de carbono;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-Co halo, hidróxi e alquilóxi C1-C6;
hetcicloalquila de 3 a 6 elementos, arila, hetarila,o anel A é um anel bicíclico ou tricíclico
R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4;
R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C6,C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,N (R23) C (=Y)nR18R19, -C (=NR15) nR15, -N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C6, -N (R18) C (=0)-hetcicloalquila de 3-6elementos, -N (R18) C (=0)-arila, -N (R18) C (=0)-hetarila, onde osgrupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é selecionado de halo e alquila C1-C4;
R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio e alquila C1-C4;
alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados e 1-4 átomos de carbonoadicionais, onde esse anel é substituído com 0-1 gruposelecionado dentre halo, trialometila, hidroxila e alquila C1-C6;
R12 é selecionado de H, OH e NR18R19;
R13 é selecionado de 0H, alquila C1-C4, alquilóxiC1-C4, alquilóxi C1-C4, alquileno C1-C4, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4, cicloalquila de 3-6 elementos, halo, 0H,ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-1 R20;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C4 e hetaril-alquileno C1-C4, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-1 R20;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, 4-átomos de carbono e 0-1 heteroátomos adicionaisselecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, ondeesse anel é substituído com 0-1 alquila C1-C4, arila,hetarila, aril-alquileno C1-C4, hetaril-alquileno C1-C4,hidróxi e alquilóxi C1-C4;
R20 é selecionado dentre H, OH, oxo, halo, ciano,nitro, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, NR21R22, trialometila etrialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4 e arilalquila C1-C4;
R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;
η é selecionado de 0, I e 2; e,
Y é selecionado de O e S.
[3] Em outra modalidade, a presente invenção provêo novo emprego dos compostos onde a amida substituída oupromedicamento da mesma possui a fórmula IA:
<formula>formula see original document page 27</formula>
[4] Em outra modalidade, a presente invenção provêo novo emprego dos compostos onde a amida substituída oupromedicamento da mesma possui a fórmula IB:
<formula>formula see original document page 28</formula>
[5] Em outra modalidade, a presente invenção provêo novo emprego dos compostos onde a amida substituída oupromedicamento da mesma possui a fórmula IC:
<formula>formula see original document page 28</formula>
[6] Em outra modalidade, a presente invenção provêo novo emprego dos compostos onde a amida substituída oupromedicamento da mesma possui a fórmula ID:
<formula>formula see original document page 28</formula>
[7] Em outra modalidade, a presente invenção provêo novo emprego dos compostos da fórmula I, onde:o anel A é selecionado de:<formula>formula see original document page 29</formula>
o anel A é substituído com 0-2 R24; e,R é selecionado de alquila C1-C8, halo, hidróxi,oxo, ciano e alquilóxi C1-C6.
[8] Em outra modalidade, a presente invenção provêo novo emprego dos compostos da fórmula I, onde:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê onovo emprego dos compostos da fórmula I, onde a amidasubstituída ou um promedicamento da mesma é do gruposelecionado dentre:
1 Amida do ácido furan-2-{2-[5-(1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il-etil}-carboxílico
1-1 Amida do ácido l-acetil-piperidina-4-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-carboxílico
1-2 2-Metóxi-N-{2- [5- (1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-acetamida
1-3 N-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-isonicotinamida1-4 N-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-acetamida
1-5 Éster t-butilico do ácido {2-[5- (1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-carbâmico
1-6 Amida isoxazol-5 do ácido {2—[5—(1,3,3—trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-carboxilico
1-7 N-{ 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil]-benzamida
2 Éster etilico do ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-1-il]-propiônico
3 Ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1] octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico
4 Éster etilico do ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropano carboxilico
5 Ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilico
5-1 Éster etilico do ácido 3-[2-metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il] -propiônico
5-2 Éster etilico do ácido 2-[ l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-IH-benzimidazol-2-il]-ciclopropano carboxilico
5-3 Ácido 3-[2-metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico
5-4 Ácido 2-[l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilico
6 Ester etílico do ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7 Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-1 Éster t-butílico do :ácido [5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acético
7-2 Ácido [5-(1, 3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acético
7-3 l-Morfolin-4-il-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1] octano-6-carbonil) -^indol-l-il] -propan-l-ona
7-4 1-Morfolin—4-Í1-2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-etanona
7-5 Éster etilico do ácido 2,2-dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiônico
7-6 Ácido 2,2-dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-7 Éster metílico do ácido 2-metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-8 Éster metilico do ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butirico
7-9 Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butirico7-10 Ácido 2-metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-11 Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
7-12 Éster metílico do ácido 4-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
7-13 Ácido 4-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
7-14 Éster etilico do ácido 3-[5-(4-aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-15 Ácido 3-[5-(4-aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
8 Éster etilico do ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico
9 Ácido 5-(1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-indol-2-carboxílico
AJ-Metóxi-.W-metil-3- [5- (1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
N-Etóxi-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
N-Hidróxi-3- [5- (1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
{1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il}-(1,3, 3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1] oct-6-i-l) -metanona
{1-[2-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il}-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-IH- .indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
N- (2fí-Tetrazol-5-il) -3- [5- (1,3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
{1- [2- (2-Metil-2H-tetrazol-5-il) -etil] -ltf-indol-5-il] -(1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo-[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1- [2- (l-Metil-lH-tetrazol-5-il) -etil] -lfí-indol-5-il] -(1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo-[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-IH-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il) -metanona
ou um sal do mesmo com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitável ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos incluindo uma mistura racêmica ouquaisquer formas tautoméricas.
[10] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê a nova preparação de uma composição farmacêutica parao tratamento de condições, transtornos ou doenças onde umamodulação ou uma inibição da atividade de lipHSDl ébenéfica.
[11] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê a nova preparação de uma composição farmacêutica,onde: as condições, transtornos e doenças são influenciadospor níveis intracelulares de glicocorticoide.
[12] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê a nova preparação de uma composição farmacêutica,onde: as condições, transtornos ou doenças são selecionadosdentre s.índrome metabólica, resistência à insulina,dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes do tipo 2,tolerância à glicose comprometida (IGT), glicose em jejumcomprometida (IFG) , a progressão da IGT para o diabetes dotipo 2, a progressão da sindrome metabólica para o diabetesdo tipo 2, complicações diabéticas tardias, transtornosneurodegenerativos e psiquiátricos e os efeitos adversos dotratamento ou terapia do agonista do receptorglicocorticoide.
[13] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê a nova preparação de uma composição farmacêutica,onde: a composição farmacêutica é apropriada a uma via deadministração selecionada dentre oral, nasal, bucal,transdérmica, pulmonar e parenteral.
[14] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo método para o " tratamento de condições,transtornos ou doenças onde uma modulação ou uma inibição daatividade de lipHSDl é benéfica, o método compreendendoadministração a um indivíduo que precise de uma quantidadeeficaz de um composto da presente invenção.
[15] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo método onde as condições, transtornos edoenças são influenciados por níveis intracelulares deglicocorticoide.
[16] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo método onde as condições, transtornos oudoenças são selecionados dentre sindrome metabólica,resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão,obesidade, diabetes do tipo 2, tolerância à glicosecomprometida (IGT), glicose em jejum comprometida (IFG),progressão da IGT para o diabetes do tipo 2, progressão dasindrome metabólica para o diabetes do tipo 2, complicaçõesdiabéticas tardias, transtornos neurodegenerativos epsiquiátricos e os efeitos adversos do tratamento ou terapiado agonista do.receptor glicocorticoide.
[17] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo método onde a administração é realizadaatravés de uma via selecionada dentre oral, nasal, bucal,transdérmica, pulmonar e parenteral.
[18] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde:
X é selecionado de CR5 e nitrogênio;
R1 é selecionado de H e alquila C1-C6-R6, onde ogrupo alquila é substituído com 0-3 R7;
R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6e -C (=O) R13;
alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,o anel A é um anel biciclico ou tricíclicosaturado ou parcialmente saturado consistindo no nitrogêniomostrado, 4-10 átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, alquilóxi C1-C6,alquilóxi Ci-Cõ-alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, ondecada grupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
R5 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6,C(=0)R e ciano;
R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-Ci0,hetcicloalquila de 3-10 elementos, arila, hetarila,C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,N (R23) C (=Y) nR18R19, -C (=NR15) nR15, -N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0) -cicloalquila C3-Ci0, -N (R18) C (=0)-hetcicloalquila de 3-10elementos, -N (R18) C (=0)-arila, -N (R18) C (=0) -hetarila, onde osgrupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é selecionado de halo, hidróxi, oxo, ciano ealquila Ci-C8;
R 8, R9 , R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometoxi,hidróxi e alquilóxi C1-C6, onde a alquila C1-C8 e alquilóxiC1-C6 são substituídos com 0-3 R17;
alternativamente, R8 e R9 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos dè carbono adicionais e 0-2heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos selecionados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno Ci-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R10 e R11 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais e 0-2heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos selecionados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbonoadicionais e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, onde esse anel é substituído com 0-3grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6,arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno Ci-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxiC1-C6 e hetaril-alquiloxi C1-C6;
R12 é selecionado de Η, OH, NR18R19, cicloalquilaC3-C10, hetcicloalquila de 3-10 elementos, -C(=0)R13,S(=0)nR13, S (=0)nNR18R19, -N(R18)S(=0)nR13 e -C (=NR15) nR16; ondeos grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídoscom 0-3 R17;
R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8, alquilóxiC1-C8, alquilóxi C1-C8-alquileno Cl-C4, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano;
R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, cicloalquila de 3-10 elementos, halo, 0H,ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-3 R20;
R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C(=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, NR18R19,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6 e arilóxi;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6 e hetaril-alquileno C1-C6, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-3 R20;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila,aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, aril-alquiloxi C1-C6, hetaril-alquiloxi C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,arilcarbonila, hetarilcarbonila, aril-alquilcarbonila C1-C6,hetaril-alquilcarbonila C1-C6,alquilcarboxi C1-C6,arilcarboxi, hetarilcarboxi, aril-alquil Ci-C6-carbóxi ehetaril-alquil Ci-C6-carbóxi;
R20 é selecionado de Η, OH, oxo, halo, ciano,nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo,dialometilendioxo, trialometila e trialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8 e arilalquila C1-C6;
R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;
η é selecionado de 0, 1 e 2;
Y é selecionado de O e S;
ou um sal do mesmo com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
[19] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê o novo composto da fórmula I, onde:
R1 é selecionado de H e alquila C1-C4—R , onde ogrupo alquila é substituído com 0-1 R7;
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6 e -C (=0) R13;
alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,
<formula>formula see original document page 39</formula>
o anel A é um anel bicíclico ou tricíclicosaturado ou parcialmente saturado consistindo no nitrogêniomostrado e 7-10 átomos de carbono;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C4, halo, hidróxi e alquilóxi C1-C6;
R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4;
R6 é selecionado de ciano, cicloalquila C3-C6,hetcicloalquila de 3-6 elementos, arila, hetarila,C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,N(R23)C(=Y)nR18R19, -C (=NR15) nR15, -N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0) -cicloalquila C3-C6, -N (R18) C (=0)-hetcicloalquila de 3-6elementos, -N (R18) C (=0)-arila, -N (R18) C (=0)-hetarila, onde osgrupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é selecionado de halo e alquila C1-C4;
R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio e alquila C1-C4;
alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados e 1-4 átomos de carbonoadicionais, onde esse anel é substituído com 0-1 gruposelecionado de halo, trialometila, hidroxila e alquilaC1-C6;
R12 é selecionado de H, OH e NR18R19;
R13 é selecionado de OH, alquila C1-C4, alquilóxiC1-C4, alquilóxi C1-C4-alquileno C1-C4, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4, cicloalquila de 3-6 elementos, halo, OH,ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-1 R20;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C4 e hetaril-alquileno C1-C4, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-1 R20;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, 4-átomos de carbono e 0-1 heteroátomo adicional selecionadosdentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esse anel ésubstituído com 0-1 alquila C1-C4, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C4, hetaril-alquileno C1-C4, hidróxi e alquilóxiC1-C4;
R20 e selecionado dentre Η, OH, oxo, halo, ciano,nitro, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, NR21R22, trialometila etrialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente selecionados dentreH, alquila C1-C4 e arilalquila C1-C4;
R23 é selecionado dentre H e alquila C1-C6;
η é selecionado de 0, 1 e 2; e,
Y é selecionado de 0 e S.
[20] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê os novos compostos da fórmula IA:<formula>formula see original document page 42</formula>
[21] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê os novos compostos da fórmula IB:
<formula>formula see original document page 42</formula>
[22] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê os novos compostos da fórmula IC:
<formula>formula see original document page 42</formula>
[23] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê os novos compostos da fórmula ID: ·
<formula>formula see original document page 42</formula>
[24] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê os novos compostos da fórmula I, onde:
o anel A é selecionado de:<formula>formula see original document page 43</formula>
o anel A é substituído com 0-2 R24; e,
R é selecionado de alquila Ci-C8, halo, hidróxi,oxo, ciano e alquilóxi Ci-Cg.
[25] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê os novos compostos da fórmula I, onde:
[26] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê os novos compostos da fórmula I, selecionados dogrupo:
1 Amida do ácido furan-2-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il-etil}-carboxílico
1-1 Amida do ácido l-acetil-piperidina-4-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-carboxílico
1-2 2-Metóxi-N- {2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-acetamida
1-3 N-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]ctano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-isonicotinamida
1-4 N-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]ctano-6-carboni1)-benzoimidazol-l-il]-etil}-acetamida1-5 Éster t-butílico do ácido {2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il] -etil)-carbâmico
1-6 Amida isoxazol-5 do ácido {2—[5—(1,3,3—trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-carboxilico
1-7 N-{2-[5-(l,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]ctano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil]-benzamida
2 Éster etilico do ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-1-il]-propiônico
3 Ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico
4 Éster etilico do ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropano carboxilico
5 Ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]ctano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilico
5-1 Éster etilico do ácido 3-[2-metil-5-(1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il] -propiônico
5-2 Éster etilico do' ácido 2-[l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-áza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-IH-benzimidazol-2-il]-ciclopropano carboxilico
5-3 Ácido 3-[2-metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico
5-4 Ácido 2-[l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilico
6 Éster etílico do ácido 3- [5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7 Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]ctano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-1 Éster t-butílico do ácido [5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acético
7-2 Ácido [5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acético
7-3 I-Morfolin-4-il-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propan-l-ona
7-4 I-Morfolin-4-il-2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-etanona
7-5 Éster etilico do ácido 2,2-dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-6 Ácido 2,2-dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-7 Éster metílico do ácido 2-metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
7-8 Éster metílico do ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butírico
7-9 Ácido 3-[5- (1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo
[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butírico
7-10 Ácido 2-metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico7-11 Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
7-12 Éster metilico do ácido 4-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-iImetil]-benzóico
7-13 Ácido 4-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
7-14 Éster etilico do ácido 3-[5-(4-aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-l-il] -propiônico
7-15 Ácido 3-[5-(4-aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
8 Éster etilico do ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico
9 Ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-indol-2-carboxilico
W-Metóxi-i\7-metil-3 - [5 - (1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
N-Etóxi-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
W-Hidróxi-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
{1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il}-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil] -1H-indol-5-il} - (1, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1] oct-6-il) -metanona
{1-[2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-1H-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
N-flff-Tetrazol-5-il)-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
{1-[2-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo-[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo-[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-IH-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1]oct-6-il)-metanona
ou um sal do mesmo com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitável ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos incluindo uma mistura racêmica ouquaisquer formas tautoméricas.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 47</formula>
onde:
X é selecionado de CR5 e nitrogênio;
R1 é selecionado de alquila C1-C6-R6, onde o grupoalquila é substituído com 0-3 R7;
R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6e -C (=0) R13;alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,
<formula>formula see original document page 48</formula>
o anel A é um anel biciclico ou triciclicosaturado ou parcialmente saturado consistindo no nitrogêniomostrado, 4-10 átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila Ci-C8, halo, hidróxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13,-S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
<formula>formula see original document page 48</formula>
alternativamente,
onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila Ci-C6;
é substituído com 0-3 grupos selecionados dealquila Ci-C8, halo, hidróxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6,C (=O) R13 e ciano;
R6 é selecionado de ciano, arila, hetarila,oxoalquil C1-C6-S (=0) nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19,-N (R18) S (=0)nR13, -N(R23)C(=Y)nR18R19, -C (=NR15) nR15,N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C10, -N(R18)C(O)-hetcicloalquila de 3-10 elementos, onde os gruposcicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é selecionado de alquila C1-C6, halo, hidróxi,oxo e ciano;
R8, R9 , R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometoxi,hidróxi e alquilóxi C1-C6, onde a alquila C1-C8 e alquilóxiC1-C6 são substituídos com 0-3 R17;
alternativamente, R8 e R9 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais e 0-2heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos selecionados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R10 e R11 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais e 0-2heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos selecionados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbonoadicionais e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, onde esse anel é substituído com 0-3grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6,arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxiC1-C6 e hetaril-alquiloxi C1-C6;
R12 é selecionado de Η, OH, NR18R19, cicloalquilaC3-C10, hetcicloalquila de 3-10 elementos, -C (=0) R13,S(=0)nR13, -S (=OnNR18R19, -N (R18) S (=0)nR13 e -C (=NR15) nR16; ondeos grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídoscom 0-3 R17;
R13 é selecionado de 0H, alquila Ci-C8, alquilóxiC1-C8, alquilóxi Ci-Cs-alquileno Ci-C4, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano;
R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, cicloalquila de 3-10 elementos, halo, OH,ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-3 R20;
R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, NR18R19,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6 e arilóxi;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, aril-alquileno Ci-C6 e hetaril-alquileno C1-C6, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-3 R20;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, 4-10 átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila,aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, aril-alquiloxi C1-C6, hetaril-alquiloxi C1-C6, alquilóxi C;L-C6-alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,arilcarbonila, hetarilcarbonila, aril-alquilcarbonila C1-C6,hetaril-alquilcarbonila C1-C6, alquilcarboxi C1-C6,arilcarboxi, hetarilcarboxi, aril-alquila C1-C6-Carboxi ehetaril-alquil C1-C6-Carboxi;
R20 é selecionado de Η, OH, oxo, halo, ciano,nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo,dialometilendioxo, trialometila e trialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8 e arilalquila C1-C6;
R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;
η é selecionado de 0, 1 e 2;
Y é selecionado de 0 e S;
ou um sal do mesmo com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 52</formula>
onde:
X é selecionado de CR5 e nitrogênio;R1 é selecionado de alquila C1-C6-R6, onde o grupoalquila é substituído com 0-3 R7.
R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6e -C(=0)R 13.
alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,
<formula>formula see original document page 52</formula>
ó anel A é um anel bicíclico ou tricíclicosaturado ou parcialmente saturado consistindo no "nitrogêniomostrado, 4-10 átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, -C00H, -CONR18R19, -S(=0)nR13,-S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;alternativamente, <formula>formula see original document page 53</formula> ou <formula>formula see original document page 53</formula>
onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C6;
é substituído com 0-3 grupos selecionados dealquila C1-C8, halo, hidróxi, -C00H, - CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6alquileno Ci-C6, e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6,C(=0)R e ciano;
R6 é sei ecionado de ciano, arila, hetarila,oxoalquil C1-C6-S (=0) nR13, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19,-N(R18) S (=0)nR13,-N (R23) C (=Y) nR18R19,-C (=NR15) nR15,
N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C10, -N (R18) C (=0) -hetcicloalquila de 3-10 elementos, onde os grupos15 cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é selecionado de alquila C1-C6, halo, hidróxi,oxo e ciano;
R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio, alquila C1-C8, F/ trialometila, trialometoxi,hidróxi e alquilóxi C1-C6, onde a alquila C1-C8 e alquilóxiC1-C6 são substituídos com 0-3 R17;
alternativamente, R8 e R9 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adicionais e 0-2heteroátomos seleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos seleC1onados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R10 e R11 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparC1almente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adiC1onais e 0-2heteroátomos seleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos seleC1onados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parC1almente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbonoadiC1onais e 0-2 heteroátomos seleC1onados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, onde esse anel é substituído com 0-3grupos seleC1onados de halo, trialometila, alquila C1-C6,arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquilenoC1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxiC1-C6 e hetaril-alquiloxi C1-C6;
R12 é seleC1onado de ?, OH, NR18R19, C1cloalquilaC3-C10, hetC1cloalquila de 3-10 elementos, -C(=0)R13,S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0)nR13 e -C (=NR15) nR16; ondeos grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídoscom 0-3 R17;
R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8, alquilóxiC1-C8, alquilóxi C1-C8-alquileno C1-C4, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano;
R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, cicloalquila de 3-10 elementos, halo, 0H,ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-3 R20;
R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, NR18R19,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6 e arilóxi;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6 e hetaril-alquileno C1-C6, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-3 R20;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, 4-átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila,aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, aril-alquiloxi C1-C6, hetaril-alquiloxiC1-C6, alquilóxi C1-C6-alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,arilcarbonila, hetarilcarbonila, aril-alquilcarbonila C1-C6,hetaril-alquilcarbonila C1-C6, alquilcarboxi C1-C6,arilcarboxi, hetarilcarboxi, arilalquil C1-C6-Carboxi ehetaril-alquil C1-C6-Carboxi;
R20 é seleC1onado de H, OH, oxo, halo, C1ano,nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo,dialometilendioxo, trialometila e trialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente seleC1onados de H,alquila C1-Cs e arilalquila C1-C6;
R23 é seleC1onado de H e alquila C1-C6;n é seleC1onado de 0, 1 e 2;Y é seleC1onado de 0 e S;contanto que, quando X for CR5, então R6 será -
C (=0) R13 onde R13 for OH;
ou um sal do mesmo com um áC1do ou basefarmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde:
X é seleC1onado de CR5 e nitrogênio;R1 é seleC1onado de alquila C1-C6-R6, onde o grupoalquila é substituído com 0-3 R7;
R2 é seleC1onado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6e -C (=0) R13;
alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,<formula>formula see original document page 57</formula>
o anel A é um anel biciclico ou triciclicosaturado ou parcialmente saturado consistindo no nitrogêniomostrado, 4-10 átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila Ci-C8, halo, hidróxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13,-S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi Ci-C6, alquilóxi C1-C6-alquileno Ci-C6 e alquilcarbonila Ci-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
<formula>formula see original document page 57</formula>
alternativamente, N— é Rx ou Rx
onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila Ci-C6;
^^ é substituído com 0-3 grupos selecionados dealquila C1-C8, halo, hidróxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxiC1-C6alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, -C (=0) R13 e ciano;
R6 é selecionado de ciano, arila, hetarila,oxoalquil C1-C6-S (=0) nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13,S (=0)nNR18R19,-N (R18) S (=0)nR13,-N (R23) C (=Y) nR18R19,C (=NR15) nR15, -N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C10,-N (R18) C (=0) hetcicloalquila de 3-10 elementos, onde osgrupos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é seleC1onado de halo, hidróxi, oxo e C1ano;R8, R9, R10 e R11 são independentemente seleC1onadosde hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometoxi,hidróxi e alquilóxi C1-C6, onde a alquila C1-C8 e alquilóxiC1-C6 são substituídos com 0-3 R17;
alternativamente, R8 e R9 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adiC1onais e 0-2heteroátomos seleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos seleC1onados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R10 e R11 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparC1almente saturado consistindo no átomo de carbonomostrado, 2-5 átomos de carbono adiC1onais e 0-2heteroátomos seleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre,onde esse anel é substituído com 0-3 grupos seleC1onados dehalo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxi C1-C6 ou hetaril-alquiloxi C1-C6;
alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbonoadicionais e 0-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, onde esse anel é substituído com 0-3grupos selecionados de halo, trialometila, alquila C1-C6,arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, arilóxi, aril-alquiloxiC1-C6 e hetaril-alquiloxi C1-C6;
R12 é selecionado de Η, OH, NR18R19, cicloalquilaC3-C10, hetcicloalquila de 3-10 elementos, -C(=0)R13,S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13 e -C (=NR15) nR16; ondeos grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídoscom 0-3 R17;
R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8, alquilóxiC1-C8, alquilóxi Ci-C4-alquileno C1-C8, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano;
R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, cicloalquila de 3-10 elementos, halo, OH,ciano, -C(=0)R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,
arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-3 R;
R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=OJnNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, NR18R19,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C6 e arilóxi;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C6 e hetaril-alquileno C1-C6, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-3 R20;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, 4-átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila,aril-alquileno C1-C6, hetaril-alquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, aril-alquiloxi C1-C6, hetaril-alquiloxiC1-C6, alquilóxi C1-C6-alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6,arilcarbonila, hetarilcarbonila, aril-alquilcarbonila C1-C6,hetaril-alquil C1-C6Carbonila, alquilcarboxi C1-C6,arilcarboxi, hetarilcarboxi, arilalquila C1-C6-Carboxi ehetaril-alquil C1-C6-Carboxi;
R20 é selecionado de Η, OH, oxo, halo, ciano,nitro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo,dialometilendioxo, trialometila e trialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C6 e arilalquila C1-C6;
R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;
η é selecionado de 0, 1 e 2;
Y é selecionado de 0 e S;
contanto que, quando X for CR5, então R6 será -C (=0) R13 onde R13 for OH;
ou um sal do mesmo com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde:
R1 é alquila C1-C4-R6, onde o grupo alquila ésubstituído com 0-1 R7;
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6 e -C (=0) R13;
alternativamente, ReR são, independentemente,
<formula>formula see original document page 61</formula>
o anel A é um anel bicíclico ou tricíclicosaturado ou parcialmente saturado consistindo no nitrogêniomostrado e 7-10 átomos de carbono;
o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C4, halo, hidróxi, oxo, -C00H, -CONR18R19, -
S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19 e alquilóxi C1-C6;
<formula>formula see original document page 61</formula>
alternativamente, <formula>formula see original document page 61</formula>
onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila Ci-C6;
é substituído com 0-3 grupos selecionados dealquila C1-C8, halo, hidróxi, -C00H, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquileno C1-C6, e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14;
R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4;
R6 é selecionado de ciano, arila, hetarila,oxoalquil C1-C6-S (=0) nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13,S (=0)nNR18R19,-N (R18) S (=0)nR13,-N (R23) C (=Y) nR18R19,C (=NR15) nR15,-N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C6,-N(R18)C(=0)-hetcicloalquila de 3-6 elementos, onde o gruposcicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;
R7 é selecionado de halo;·
R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio e alquila C1-C4;
<formula>formula see original document page 62</formula>
alternativamente, ReR em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos doisátomos de carbono mostrados e 1-4 átomos de carbonoadicionais, onde esse anel é substituído com 0-1 gruposselecionados de halo, trialometila, hidroxila e alquila C1-C6;
R12 é selecionado de H, OH e NR18R19;
R13 é selecionado de 0H, alquila C1-C4, alquilóxiC1-C4, alquilóxi C1-C4, alquileno C1-C4, arila, hetarila,arilóxi, hetarilóxi e NR18R19;
R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4, cicloalquila de 3 a 6 elementos, halo, OH,ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13,arila e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-1 R20;
R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C4 e hetaril-alquileno C1-C4, onde os gruposalquila/alquileno, arila e hetarila são independentementesubstituídos com 0-1 R;
alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anelmonociclico, biciclico ou triciclico saturado ouparcialmente saturado consistindo no nitrogênio mostrado, 4-5 átomos de carbono e 0-1 heteroátomo adicional selecionadodentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esse anel ésubstituído com 0-1 alquila C1-C4, arila, hetarila, aril-alquileno C1-C4, hetaril-alquileno C1-C4, hidróxi e alquilóxiC1-C4;
R20 é selecionado de H, OH, oxo, halo, ciano,nitro, alquila Ci-C4, alquilóxi Ci-C4, NR21R22, trialometila etrialometiloxi;
R21 e R22 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C4 e arilalquila C1-C4;
R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;
η é selecionado de 0, 1 e 2; e,
Y é selecionado de O e S;
contanto que, quando X for CR5, então R6 será -C (=0) R13 onde R13 for OH;
ou um sal do mesmo com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômeró óptico oumistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica,ou quaisquer formas tautoméricas.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula IA:<formula>formula see original document page 64</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula IB:
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula IC:
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula ID:
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R6 é selecionado de arila,hetarila,-C(=0)R13,-S(=0)nR13,-S (=0) nNR18R19,N(R18)S(=0)nR13, -N (R23) C (=Y) nR18R19, -C (=NR15) nR15, -N (R18) C (=0) -arila, ou -N (R18) C (=0)-hetarila, onde os grupos arila ehetarila são substituídos com 0-3 R16.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R6 é selecionado de arila,hetarila, -oxoalquil C1-C6-S (=0) nR13, -C(=0)R13, -S (=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0)nR13, -N (R23) C (=Y) nR18R19 ouC (=NR15) nR15; onde os grupos arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R6 é selecionado deC (=0) R13, -S (=0)nR13, -S (=COnNR18R19, - N (R18) S (=0) nR13,N (R23)C (=Y)nR18R19 ou -C (=NR15) nR15·
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I onde R6 é selecionado deC (=0) R13, -S (=0) nR13, -S (=OnNR18R19, ou - N (R23) C (=Y) nR18R19.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R6 é selecionado deN (R23) C (=Y)nR18R19.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R7 é alquila Ci-C6.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R7 é halo.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R7 é hidróxi.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R7 é oxo.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde R7 é C1ano.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde Y é oxigênio (0).
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde:
o anel A é um anel biC1clico ou triC1clicosaturado ou parC1almente saturado consistindo no nitrogêniomostrado, 4-10 átomos carbonos e 0-2 heteroátomos adiC1onaisseleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o anel A ésubstituído com 0-3 grupos seleC1onados de alquila C1-C8,halo, hidróxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19oxo, C1ano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquileno Cx-C6 ealquilcarbonila C1-C6, onde cada grupo alquila/alquileno ésubstituído com 0-3 R14.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde:
o anel A é um anel biC1clico ou triC1clicosaturado ou parC1almente saturado consistindo no nitrogêniomostrado, 4-10 átomos carbonos e 1-2 heteroátomos adiC1onaisseleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
o anel A é substituído com 0-3 grupos seleC1onadosde alquila C1-C4, halo, hidróxi, oxo, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 e alquilóxi C1-C6.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde o anel A é seleC1onado de:
<formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula>
o anel A e substituido com 0-2 grupos selecionadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, -COOH,CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19 e alquilóxi C1-C6.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde o anel A é:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I onde o anel A é:
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde o anel A é:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde o anel A é:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde o anel A é:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde o anel A é:<formula>formula see original document page 68</formula>
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde:
<formula>formula see original document page 68</formula>
onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C6;
<formula>formula see original document page 68</formula>
é substituído com 0-3 grupos selecionados dealquila C1-C8, halo, hidróxi, -COOH, - CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6-alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupoalquila/alquileno é substituído com 0-3 R14.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, onde:onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C6;
<formula>formula see original document page 68</formula>
é substituído com 0-3 grupos selecionados dealquila Ci-C4, halo, hidróxi, oxo, -COOH, -CONR18R19,S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 e alquilóxi C1-C6.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto, onde o composto é selecionado do grupo:
Amida do ácido furan-2-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il-etil}-carboxílico
Amida do ácido l-acetil-piperidina-4-{2-[5-(1,3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-carboxílico
2-Metóxi-W- {2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida
N-{2-[5-(l,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil)-isonicotinamida
N-{2-[5-(l,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-acetamida
Éster t-butilico do ácido {2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil)-carbâmico
Amida isoxazol-5 do ácido { 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-carboxilico
N-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil]-benzamida
Éster etilico do ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il] -propiônico
Ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-1-il]-propiônico
Éster etilico do ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropano carboxilico
Ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilico
Éster etilico do ácido 3-[2-metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico
Éster etílico do ácido 2- [l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropano carboxilico
Ácido 3- [2-metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico
Ácido 2-[l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilico
Éster etilico do ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
Éster t-butilico do ácido [5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acético
Ácido [5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acético
l-Morfolin-4-il-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propan-l-ona
l-Morfolin-4-il-2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-etanona
Éster etilico do ácido 2,2-dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
Ácido 2,2-dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
Éster metilico do ácido 2-metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il] -propiônico
Éster metílico do ácido 3-[5- (1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butirico
Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butirico
Ácido 2-metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
Ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
Éster metilico do ácido 4-[ 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
Ácido 4-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóico
Éster etilico do ácido 3-[5-(4-aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
Ácido 3-[5-(4-aza-triciclo[4.3.1.1*3.8*]undecano-4-carbonil)-indol-l-il]-propiônico
Éster etilico do ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)^lH-indol-2-carboxílico
Ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-indol-2-carboxíIico
[ 1-(2-Metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-(octaidro-quinolin-il)-metanona
(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)- [1- (2-metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido trans-1-(2-metanossulfonil-rnetóxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico(5-hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido eis-l-(2-metanossulfonil-metóxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona
(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido 1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona
(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona
[1-(2-Metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona
(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido l-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona
(Octaidro-quinolin-l-il)-{1-[2-(lH-tetrazol-5-il) -etil]-lH-benzolmidazol-5-il]-metanona
(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido trans-1-
[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-carboxilico(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido cis-l-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-l-carboxilico
{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 4-hidróxi-piperidina-l-carboxilico
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido l-{2-[(4-hidróxi-piperidina-l-carbonil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—{2 —[(1, l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-IH-benzoimidazol-5-carboxilico
{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carboxilico
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido cís-1-{2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-etil]-lH-benzo-imidazol-5-carboxilico
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido trans-1-{2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-lH-benzo-imidazol-5-carboxilico
{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzo-imidazol-l-il ] -etil } -amida do ácido cis-morfolina-4-carboxilico
{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzo-imidazol-l-il]-etil}-amida do ácido trans-morfolina-4-carboxilico
{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácidomorfolina-4-carboxílico
{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-amida do ácido 1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carboxíIico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzo-imidazol-l-il]-etil]-amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-lcarboxilico
Ácido-l-{2-[5-(octaidro-quinolina-l-carbonil) -benzoimidazol-l-il]-etilcarbamoil]-piperidina-4-carboxilico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 3hidróxi-pirrolidina-1-carboxilico
{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido cis-4-hidróxipiperidina-1-carboxilico
{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido trans-4-hidróxipiperidina-1-carboxilico
{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-amida do ácido endo-4hidróxi-piperidina-1-carboxilico
{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil) -benzoimidazol-l-il] -et.il] -amida do ácido exo-4hidróxi-piperidina-1-carboxilico
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—{2[(1,l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil)-IH-benζoimidaζol-5-carboxilico
{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzo-imidazol-l-il]-etil)-amida do ácido 1,1dioxo-tiomorfolina-4-carboxilico
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—{2[(4-hidróxi-piperidina-l-carbonil)-amino]-etil]-IH-benzoimidazol-5-carboxílico
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido l-{2-[(3-hidróxi-pirrolidina-l-carbonil)-amino]-etil)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico
{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil]-amida do ácidomorfolina-4-carboxíIico
Ácido cis-l-{2-[5-(5-hidróxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-benzoimidazol-l-il]-etilcarbamoil]-piperidina-4-carboxilico
Ácido trans-1—{2—[5-(5-hidróxi-adamantan-2-ilcarbamoi1)-benzoimidazol-l-il]-etilcarbamoil}-piperidina-4-carboxilico
Ácido 1-{2-[5-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etilcarbamoil}-piperidina-4-carboxilico
N-Metóxi-W-metil-3- [5- (1,3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
N-Etóxi-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
N-Hidróxi-3- [5 - (1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida
{1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il}-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il} - (1, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo [ 3.2.1] oct-6-il) -metanona
{1-[2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-IH-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
N-(1H-Tetrazol-5-il)-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida{1-[2-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo-[3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo- [3.2.1]oct-6-il)-metanona
{1-[2-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-IH-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
ou um sal do mesmo com um ácido ou basefarmaceuticamente aceitável ou qualquer isômero óptico oumistura de isômeros ópticos incluindo uma mistura racêmica ouquaisquer formas tautoméricas.
Em outra modalidade, a presente invenção provê umnovo composto da fórmula I, que é um agente útil para otratamento de condições, transtornos ou doenças onde umamodulação ou uma inibição da atividade de lipHSDl ébenéfica.
Em outra modalidade, a presente invenção provê ouso de um composto da fórmula I, para preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de condições,transtornos ou doenças onde uma modulação ou uma inibição daatividade de lipHSDl é benéfica.
Em outra modalidade, a presente invenção provê ouso de um composto da fórmula I, para preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de condições,transtornos ou doenças, onde as condições, transtornos edoenças são influenciados por níveis intracelulares deglicocorticoide.
Em outra modalidade, a presente invenção provê ouso de um composto da fórmula I, para preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de condições,transtornos ou doenças, onde as condições, transtornos oudoenças são selecionados dentre síndrome metabólica,resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão,obesidade, diabetes do tipo 2, tolerância à glicosecomprometida (IGT), glicose em jejum comprometida (IFG), aprogressão da IGT para o diabetes do tipo 2, a progressão dasíndrome metabólica para o diabetes do tipo 2, complicaçõesdiabéticas tardias, transtornos neurodegenerativos epsiquiátricos e os efeitos adversos do tratamento ou terapiado agonista do receptor glicocorticoide.
Em outra modalidade, a presente invenção provê ummétodo para tratamento de condições, transtornos ou doençasonde uma modulação ou uma inibição da atividade de lipHSDl ébenéfica, o método compreendendo administração a umindivíduo que precise de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula I.
Em outra modalidade, a presente invenção provê ummétodo para tratamento de condições, transtornos ou doenças,onde as condições, transtornos e doenças são influenciadospor níveis intracelulares de glicocorticoide, o métodocompreendendo administração a um indivíduo que precise deuma quantidade eficaz de um composto da fórmula I.Em outra modalidade, a presente invenção provê ummétodo para tratamento de condições, transtornos ou doenças,onde as condições, transtornos ou doenças são selecionadosdentre sindrome metabólica, resistência à insulina,dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes do tipo 2,tolerância à glicose comprometida (IGT), glicose em jejumcomprometida (IFG), progressão da IGT para o diabetes dotipo 2, progressão da sindrome metabólica para o diabetes dotipo 2, complicações diabéticas tardias, transtornosneurodegenerativos e psiquiátricos e os efeitos adversos dotratamento ou terapia do agonista do receptorglicocorticoide.
[27] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo composto, que é um agente útil para otratamento de condições, transtornos ou doenças onde umamodulação ou uma inibição da atividade de llpHSDl ébenéfica.
[28] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo método onde as condições, transtornos edoenças que são influenciados por níveis intracelulares deglicocorticoide.
[29] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê um novo método onde as condições, transtornos oudoenças são selecionados dentre sindrome metabólica,resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão,obesidade, diabetes do tipo 2, tolerância à glicosecomprometida (IGT), glicose em jejum comprometida (IFG),progressão da IGT para o diabetes do tipo 2, progressão dasíndrome metabólica para o diabetes do tipo 2, complicaçõesdiabéticas tardias, transtornos neurodegenerativos epsiquiátricos e os efeitos adversos do tratamento ou terapiado agonista do receptor glicocorticoide.
[30] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê uma nova composição farmacêutica compreendendo, comoum ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com apresente invenção em conjunto com um ou mais veículos ouexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[31] Em outra modalidade, a presente invençãoprovê uma nova composição farmacêutica, que é apropriadapara administração oral, nasal, bucal, transdérmica,pulmonar ou parenteral.
Os compostos da presente invenção podem tercentros assimétricos e podem ocorrer como racematos,misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereoisômerosindividuais, com todas as formas isoméricas sendo incluídasna presente invenção, bem como misturas das mesmas.
A presente invenção também engloba saisfarmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos. Taissais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamenteaceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, saisde amônio e amônio alquilados. Sais de adição de ácidoincluem sais de ácidos inorgânicos, bém como ácidosorgânicos. Exemplos representativos de ácidos inorgânicosapropriados incluem ácidos clorídrico, bromídrico,iodrídico, fosfórico, sulfúrico e nítrico. Exemplosrepresentativos de ácidos orgânicos apropriados incluemfórmico, acético, tricloroacético, trifluoracético,propiônico, benzóico, cinâmico, citrico, fumárico,glicólico, láctico, maléico, málico, malônico, mandélico,oxálico, picrico, pirúvico, salicilico, succinico,metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico,pamóico, bismetileno salicilico, etanodissulfônico,glicônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmitico,EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico,benzenossulfônico, ácidos p-toluenossulfônicos, sulfatos,nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos,benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos ecetoglutaratos. Exemplos adicionais de sais de adição deácido inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveisincluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J.Pharm. Sei, 66, 2 (1977), que é incorporado aqui comoreferência. Exemplos de sais de metal incluem sais de litio,sódio, potássio, bário, cálcio, magnésio, zinco e cálcio.Exemplos de aminas e aminas orgânicas incluem amônio,metileno, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina,etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina,etilenodiamina, colina, Ν,N'-dibenziletilenodiamina, N-benzilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina e guanidina.Exemplos de aminoácidos catiônicos incluem lisina, argininae histidina.
Adicionalmente, alguns dos compostos da presenteinvenção podem formar solvatos com água ou solventesorgânicos. Tais solventes são englobados no escopo dainvenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis sãopreparados por reação de um composto da presente invençãocom 1 a 4 equivalentes de uma base, tal como, hidróxido desódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido depotássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, emsolventes, tais como, éter, THF, metanol, t-butanol eisopropanol, etanol. Podem ser usadas misturas de solventes.Bases orgânicas, tais como, lisina, arginina, dietanolamina,colina, guanidina e seus derivados também podem serempregadas. Alternativamente, sais de adição de ácido, seaplicáveis, são preparados por tratamento com ácidos, taiscomo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico,ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácidomaléico, ácido salicíclico, ácido hidroxinaftóico, ácidoascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico,ácido benzenossulfônico e ácido tartárico em solventes, taiscomo, acetato de etila, éter, álcoois, acetona, THF edioxano. Também pode ser empregada mistura de solventes.
Os estereoisômeros dos compostos que formam partedessa invenção podem ser preparados por emprego de reagentesem sua forma enantiomérica simples no processo, se possívelou por condução da reação na presença de reagentes oucatalisadores, em sua forma enantiomérica simples ou pordecomposição da mistura de estereoisômeros por métodosconvencionais. Alguns dos métodos preferidos incluem uso dedecomposição microbiana, decomposição enzimática,decomposição dos sais diastereoméricos formados com ácidosquirais, tais como, ácido mandélico, ácido canforssulfônico,ácido tartárico e ácido láctico, se aplicável ou basesquirais, tais como, brucina, {R)- ou (S)-feniletilamina,alcalóides cincona e seus derivados. Os métodos usadosgeralmente são compilados por Jaques e outros em"Enantiomers, Racematés and Resolution" (Wiley Interscience,1981). Mais especificamente, o composto da presente invençãopode ser convertido em uma mistura 1:1 de amidasdiastereoméricas, por tratamento com aminas quirais,aminoácidos, álcoois amino derivados de aminoácidos;condições de reações convencionais podem ser empregadas paraconverter o ácido em uma amida; os diastereômeros podem serseparados tanto por cristalização fracional quantocromatografia e os estereoisômeros dos compostos da fórmulaI podem ser preparados por hidrólise da amidadiastereomérica pura.
Vários polimorfos dos compostos que fazem partedessa invenção podem ser preparados por cristalização doscompostos sob condições diferentes. Por exemplo, o empregode solventes diferentes geralmente usados ou suas misturaspara recristalização; cristalizações em temperaturasdiferentes; vários modos de resfriamento, variando deresfriamento muito rápido a muito lento durante,cristalizações. Os polimorfos também podem ser obtidos poraquecimento ou fusão do composto seguido por resfriamentogradual ou rápido. A presença de polimorfos pode serdeterminada por espectroscopia NMR de sonda sólida,espectroscopia, calorimetria de varredura diferencial,difração de raio χ de pó ou outras tais técnicas.
A invenção também engloba promedicamentos dospresentes compostos, que, na administração, sofrem conversãoquímica por processos metabólicos, antes de se tornaremsubstâncias farmacológicas ativas. Em geral, taispromedicamentos serão derivados funcionais dos presentescompostos, que são prontamente convertidos in vivo nocomposto necessário da presente invenção. Procedimentosconvencionais para a seleção e preparação de derivados depromedicamento apropriados são descritos, por exemplo, em"Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
É um problema bem conhecido na descoberta nomedicamento que os compostos, tais como, inibidores deenzima, podem ser muito potentes e seletivos nos ensaiosbioquímicos, ainda sendo inativos in vivo. Essa falta daassim denominada biodisponibilidade pode ser devida em razãode inúmeros fatores diferentes, tais como, falta ou poucaabsorção nos intestinos, metabolismo de primeira passagem nofígado e/ou absorção fraca nas células. Embora os fatoresque determinam a biodisponibilidade não sejam aindacompletamente entendidos, existem muitos exemplos naliteratura científica - bem conhecidos dos versados natécnica - de como modificar os compostos que são potentes eseletivos nos ensaios bioquímicos, porém que mostram poucaou nenhuma atividade in vivo, nos medicamentos que sãobiologicamente ativos.O escopo da invenção engloba a modificação doscompostos da presente invenção, denominados como "compostooriginal", por anexação dos grupos químicos queaperfeiçoarão a biodisponibilidade dos compostos de tal modoque a absorção pelas células ou mamíferos é facilitada.
Exemplos de tais modificações que não se pretendeque limitem de que forma for o escopo da invenção, incluemalteração de um ou mais grupos carbóxi para ésteres (porexemplo, ésteres metílicos, ésteres etílicos, t-butila,acetoximetila, ésteres pivaloiloximetila ou outros ésteresaciloximetila). Os compostos da invenção, compostosoriginais, tais como modificados pelos grupos químicos deanexação, são denominados "compostos modificados".
A invenção também engloba metabólitos ativos dospresentes compostos.
Os compostos de acordo com a invenção alteram, emais especificamente, reduzem o nível de glicocorticoideintracelular ativo e são consequentemente úteis para otratamento de condições, transtornos e doenças onde talmodulação ou redução é benéfica.
Consequentemente, os presentes compostos podem seraplicáveis para o tratamento de síndrome metabólica,resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão,obesidade, diabetes do tipo 2, tolerância à glicosecomprometida (IGT), glicose em jejum comprometida (IFG),Diabetes Autoimune Latente em Adulto (LADA), diabetes dotipo 1, complicações diabéticas tardias incluindo doençascardiovasculares, transtornos cardiovasculares, transtornosdo metabolismo lipidico, transtornos neurodegenerativos epsiquiátricos, disfunção da pressão intra-ocular incluindoglaucoma, transtornos imunes, respostas imune inadequadas,transtornos musculoesqueletais, transtornosgastrintestinais, sindrome do ovário policistico (PCOS),crescimento reduzido dos cabelos, transtornos ou condiçõesque são influenciadas por níveis intracelulares deglicocorticoide, efeitos adversos de níveis sangüíneosaumentados de glicocorticoides endógenos o exógenos equalquer combinação dos mesmos, efeitos adversos de níveisde plasma aumentados de glicocorticoide ativo endógeno,doença de Cushing, sindrome de Cushing, efeitos adversos detratamento de agonista de receptor de glicocorticoide dedoenças autoimunes, efeitos adversos de tratamento deagonista de receptor glicocorticoide de doençasinflamatórias, efeitos adversos de tratamento de agonista dereceptor de glicocorticoide como uma parte da quimioterapiado câncer, efeitos adversos de tratamento do agonista dereceptor de glicocorticoide para cirurgia/pós-cirurgia ououtro trauma, efeitos adversos da terapia do agonista dereceptor de glicocorticoide no contexto de transplante deórgãos ou tecido ou efeitos adversos de tratamento doagonista de receptor de glicocorticoide em outras doenças,transtornos ou condições onde os agonistas de receptor deglicocorticoide fornecem efeitos clinicamente benéficos.Também os presentes compostos podem ser aplicáveis paratratamento de acúmulo de gordura visceral e resistência àinsulina em pacientes tratados com HAART (tratamento anti-retrovirótico altamente ativo).
Mais especificamente, os presentes compostos podemser aplicados no tratamento da sindrome metabólica, diabetesdo tipo 2, diabetes como uma conseqüência da obesidade,resistência à insulina, hiperglicemia, hiperglicemiaprandial, hiperinsulinemia, secreção de insulinainadequadamente baixa, tolerância à glicose comprometida(IGT), glicose em jejum comprometida (IFG), produção deglicose hepática aumentada, diabetes do tipo 1, LADA,diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia,hipercolesterolemia, colesterol HDL diminuído, razão deLDL/HDL comprometida, outros transtornos do metabolismolipídico, obesidade, obesidade visceral, obesidade como umaconseqüência do diabetes, absorção de alimentos aumentada,hipertensão, complicações diabéticas tardias,micro/macroalbuminuria, nefropatia, retinopatia, neuropatia,úlceras diabéticas, doenças cardiovasculares,arteriosclerose, aterosclerose, doença da artéria coronária,hipertrofia cardíaca, isquemia miocardial, insuficiênciacardíaca, falência cardíaca congestionai, apoplexia, infartodo miocárdio, arritmia, disfunção erétil do fluxo sangüíneodiminuída (homens ou mulheres), miopatia, perda de tecidomuscular, definhamento muscular, catabolismo muscular,osteoporose, crescimento linear diminuído, transtornosneurodegenerativos e psiquiátricos, doença de Alzheimer,morte neuronal, função cognitiva comprometida, depressão,ansiedade, transtornos alimentares, regulação do apetite,enxaqueca, epilepsia, dependência de substâncias químicas,transtornos da pressão intra-ocular, glaucoma, síndrome doovário policistico (PCOS), respostas imunes inadequadas,polarização de célula T auxiliar l/auxiliar 2 inadequada,infecções bacterianas, infecções micobacterianas, infecçõespor fungos, infecções viróticas, infestações parasíticas,respostas subótimas às imunizações, disfunção imune,calvície parcial ou completa ou outras doenças, transtornosou condições que são influenciados por níveis intracelularesde glicocorticoide e qualquer combinação dos mesmos, efeitosadversos do tratamento com agonista do receptor deglicocorticoide de doenças alérgicas-inflamatórias, taiscomo, asma e dermatite atópica, efeitos adversos dotratamento com agonista do receptor de glicocorticoide detranstornos do sistema respiratório, por exemplo, asma,fibrose cística, enfizema, bronquite, hipersensibilidade,pneumonite, pneumonias eosinófilas, fibrose pulmonar,efeitos adversos do tratamento com agonista do receptorglicocorticoide da doença dos intestinos inflamados, taiscomo, doença de Crohn e colite ulcerativa; efeitos adversosdo tratamento com agonista do receptor de glicocorticoide detranstornos do sistema imune, tecido conjuntivo earticulações, por exemplo, artrite reativa, artritereumatóide, síndrome de Sjõgren, lúpus eritematososistêmico, nefrite do lúpus, Henoch-Schonlein púrpura,granulomatose de Wegener, arterite temporal, esclerosesistêmica, vasculite, sarcoidose, dermatomiosite-polimiosite, pênfigo comum; efeitos adversos do tratamentode doenças endocrinológicas com agonista do receptor deglicocorticoide, tais como, hipertiroidismo,hipoaldoesteronismo, hipopitiuitarismo; efeitos adversos dotratamento de doenças hematológicas com agonista do receptorde glicocorticoide, por exemplo, anemia hemolitica,trombocitopenia, hemoglobinuria noturna paroximal; efeitosadversos do tratamento com agonista do receptor deglicocorticoide de câncer, tal como, doenças da colunavertebral, compressão neoplástica da coluna vertebral,tumores cerebrais, leucemia Iinfoblástica aguda, doença deHodgkin, náusea induzida por quimioterapia, efeitos adversosdo agonista do receptor de glicocorticoide no tratamento dedoenças musculares e na articulação neuro-muscular, porexemplo, miastenia grave e miopatias hereditárias (porexemplo, distrofia muscular Duchenne), efeitos adversos dotratamento com agonista do receptor de glicocorticoide nocontexto da cirurgia e transplante, por exemplo, trauma,estresse pós cirúrgico, estresse cirúrgico, transplanterenal, transplante do fígado, transplante do pulmão,transplante das ilhas pancreáticas, transplante de célulatronco do sangue, transplante de medula óssea, transplantedo coração, transplante da glândula adrenal, transplantetraqueal, transplante intestinal, transplante de córnea,enxerto de pele, ceratopatia, transplante de lentes e outrosprocedimentos onde a imunosupressão com agonistas doreceptor de glicocorticoide é benéfica; efeitos adversos doagonista do receptor de glicocorticoide no tratamento deabcessos cerebrais, náusea/vômitos, infecções,hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatite autoimune,doenças da coluna vertebral, aneurismas saculares ou efeitosadversos com relação ao tratamento com agonista do receptorde glicocorticoide no tratamento de outras doenças,transtornos e condições onde os agonistas do receptor deglicocorticoide provê efeitos clinicamente benéficos.
Consequentemente, em um aspecto adicional ainvenção se refere a um composto de acordo com a invençãopara uso como uma composição farmacêutica.
A invenção também se refere às composiçõesfarmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, pelomenos um composto de acordo com a invenção, em conjunto comum ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis oudiluentes.
A composição farmacêutica está preferivelmente naforma de dosagem unitária, compreendendo cerca de 0,05mg/dia a cerca de 2.000 mg/dia, preferivelmente cerca de 0,1mg/dia a cerca de 1.000 mg/dia e mais preferivelmente cercade 0,5 mg/dia a cerca de 500 mg/dia de um composto de acordocom a invenção.
Em outra modalidade, o paciente é tratado com umcomposto de acordo com a invenção por pelo menos cerca de 1semana, por pelo menos cerca de 2 semanas, por pelo menoscerca de 4 semanas, por pelo menos cerca de 2 meses ou porpelo menos cerca de 4 meses.
Ainda em outra modalidade, a composiçãofarmacêutica se destina a administração oral, nasal, bucal,transdérmica, pulmonar ou parenteral.Adicionalmente, a invenção se refere ao uso de umcomposto de acordo com a invenção para preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de transtornos edoenças onde uma modulação ou uma inibição da atividade delipHSDl é benéfica.
A invenção também se refere ao um método paratratamento de transtornos e doenças onde uma modulação ouuma inibição da atividade de llpHSDl é benéfica, o métodocompreendendo administração a um indivíduo que precise deuma quantidade eficaz de um composto de acordo com ainvenção.
Em uma modalidade preferida da invenção ospresentes compostos são empregados para preparação de ummedicamento para o tratamento de quaisquer doenças econdições que são influenciadas por níveis intracelulares deglicocorticoide conforme mencionado acima.
Assim, em uma modalidade preferida da invenção ospresentes compostos são empregados para preparação de ummedicamento para o tratamento de condições e transtornosonde é desejável um nível diminuído de glicocorticoideintracelular ativo, tal como as condições e doençasmencionadas acima.
Ainda em uma modalidade preferida da invenção ospresentes compostos são empregados para preparação de ummedicamento para o tratamento de síndrome metabólica,resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão obesidade,diabetes do tipo 2, tolerância à glicose comprometida (IGT),glicose em jejum comprometida (IFG), progressão da IGT parao diabetes do tipo 2, progressão da síndrome metabólica parao diabetes do tipo 2, complicações diabéticas tardias (porexemplo, doenças cardiovasculares, arteriosclerose eaterosclerose), transtornos neurodegenerativos epsiquiátricos e os efeitos adversos do tratamento ou terapiado agonista do receptor glicocorticoide.
Em outra modalidade da presente invenção, a via deadministração pode ser qualquer via que transporteeficazmente um composto de acordo com a invenção para ositio apropriado ou desejado de ação, tal como, oral, nasal,bucal, transdérmica, pulmonar ou parenteral.
Em um aspecto adicional da invenção os presentescompostos são administrados em combinação com uma ou maissubstâncias adicionalmente ativas em quaisquer razõesapropriadas. Tais substâncias adicionalmente ativas podemser, por exemplo, selecionadas dentre agentes antiobesidade,antidiabéticos, agentes de modificação do metabolismolipidico, agentes anti-hipertensivos, agonistas dosreceptores de glicocorticoides, agentes para o tratamentoe/ou prevenção de complicações resultantes de ou associadasao diabetes e agentes para o tratamento e/ou prevenção decomplicações e transtornos resultantes de ou associadas àobesidade.
Assim, em um aspecto adicional da invenção ospresentes compostos podem ser administrados em combinaçãocom um ou mais agentes antiobesidade ou agentes de regulaçãodo apetite.
Tais agentes podem ser selecionados do grupoconsistindo em agonistas de CART (transcrição regulada daanfetamina da cocaína), antagonistas de NPY (neuropeptídeoΥ) , agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas deorexina, agonistas de TNF (fator de necrose de tumor),agonistas de CRF (fator de liberação de corticotropina),antagonistas de CRF BP (proteína de ligação de fator deliberação de corticotropina), agonistas de urocortina,agonistas de β3, agonistas de MSH (hormônio de estimulaçãode melanócito), antagonistas de MHC (hormônio deconcentração de melanócito), agonistas de CCK(colecistocinina), inibidores de reabsorção de serotonina,inibidores de reabsorção de serotonina e noradrenalina,compostos mistos de serotonina e noradrenégicos, agoríistasde 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas degalanina, hormônio do crescimento, compostos de liberação dohormônio do crescimento, agonistas de TRH (hormônio deliberação de tireotropina), moduladores de UCP2 ou 3(proteína de desacoplamento 2 ou 3), agonistas de leptina,agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores delipase/amilase, moduladores PPAR (receptor ativado deproliferador de peroxisoma), moduladores de RXR (retinóide Xreceptor), agonistas de TR β, inibidores de AGRP (proteínarelacionada a Agouti), antagonistas de H3 histamina,antagonistas opióides (tais como, naltrexona), exendina-4,GLP-I e fator neurotrófico ciliar.
Em uma modalidade da invenção o agenteantiobesidade é leptina; dexanfetamina ou anfetamina;fenfluramina ou dexfenfluramina; sibutramina; orlistat;mazindol ou fentermina.
Agentes antidiabéticos apropriados inclueminsulina, análogos de insulina e derivados, tais comoaqueles revelados na EP 792 290 (Novo Nordisk A/S) porexemplo, NEB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S) por exemplo, Asps28insulina humana, US 5.504.188 (Eli Lilly) por exemplo, LysB28ProB29 insulina humana, EP 368 187 (Aventis) eg Lantus, quesão incorporados aqui como referência, GLP-I (peptídeo-1semelhante ao glucacon) e derivados de GLP-1, tais comoaqueles revelados no WO 98/08871 da Novo Nordisk A/S, quesão incorporados aqui como referência, bem como agenteshipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativoscompreendem, preferivelmente, sulfoniluréias, biguanidas,meglitinidas, inibidores de glicosidase, antagonistas deglucagon, tais como aqueles revelados no WO 99/01423 da NovoNordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas deGLP-1, abridores de canal de potássio, tais como osrevelados no WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/Sque são incorporados aqui como referência, inibidores deDPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de enzimashepáticas envolvidas na estimulação de gliconeogênese e/ouglicogenolise, moduladores de absorção de glicose, compostosmodificando o metabolismo lipidico, tais como, agentes anti-hiperlipidêmicos e agentes antilipidêmicos, tais como,moduladores de PPARa, moduladores de PPARô, inibidores deabsorção de colesterol, inibidores de HSL (lipase sensível ahormônio) e inibidores de HMG CoA (estatinas), ácidonicotinico, fibratos, trocadores de ânion, compostos quediminuem a ingestão de alimentos, resinas de ácido biliar,agonistas de RXR e agentes que atuam no canal de potássiodependente de ATP das células β.
Em uma modalidade, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com a insulina ou um análogo deinsulina ou derivado, tal como, NEB29-tetradecanoila des(B30) insulina humana, Asp828 insulina humana, LysB28 ProB29insulina humana, Lantus<R) , ou uma preparação de misturacompreendendo um ou mais dos mesmos.
Em uma modalidade adicional os presentes compostossão administrados em combinação com uma sulfoniluréia, porexemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glicazida.
Em outra modalidade os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma biguanida, por exemplo,metformina.
Ainda em outra modalidade os presentes compostossão administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou senaglinida.
Ainda em outra modalidade, os presentes compostossão administrados em combinação com uma tiazolidinadiona,por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,rosiglitazona ou os compostos revelados no WO 97/41097, taiscomo 5-[[4-[3-Metil-4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinil]metóxi]fenil-metil]tiazolidina-2,4-diona ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma, preferivelmente o salde potássio.Ainda em outra modalidade os presentes compostospodem ser administrados em combinação com ossensibilizadores de insulina revelados no WO 99/19313 talcomo ácido (-)3-[4-[2-Fenoxazin-10-il)etóxi]fenil]-2-etoxipropanóico ou os sais farmaceuticamente aceitáveis domesmo, preferivelmente sal de arginina.
Em uma modalidade adicional os presentes compostossão administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, miglitol ou ascarbose.
Em outra modalidade os presentes compostos sãoadministrados em combinação com um agente atuando no canalde potássio dependente de ATP das células β, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida ourepaglinida.
Adicionalmente, os presentes compostos podem seradministrados em combinação com nateglinida.
Ainda em outra modalidade, os presentes compostossão administrados em combinação com um agente anti-hiperlipidêmico ou agente antilipidêmico, por exemplo,colestiramina, colestipol, clofibrato, genfibrozila,fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, ML-4156, LY-818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina,sinvastatina, acipimox, probucol, ezetimiba oudextrotiroxina.
Em uma modalidade adicional os presentes compostossão administrados em combinação com mais de um dos compostosmencionados acima, por exemplo, em combinação com umasulfoniluréia e metformina, uma sulfoniluréia e ascarbose,repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia,insulina e metformina, insulina, insulina e lovastatina,etc.
Adicionalmente, os presentes compostos podem seradministrados em combinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos sãobloqueadores β, tais como, alprenolol, atenolol, timolol,pindolol, pr-opranolol, metoprolol, bisoprololfumerato,esmolol, acebutelol, metoprolol, acebutolol, betaxolol,celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul,carvedilol, labetalol, bloqueadores do receptor de β2, porexemplo, S-atenolol, OPC-1085, inibidores de ACE (enzima deconversão de angiotensina), tais como, quinapril, lisinoprilenalapril, captopril, benazepril, perindopril, trandolapril,fosinopril, ramipril, cilazapril, delapril, imidapril,moexipril, espirapril, temocapril, zofenopril, S-5590,fasidotril, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522),omapatrilat, gemopatrilat e GW-660511, bloqueadores do canalde cálcio, tais como, nifedipina, felodipina, nicardipina,isradipina, nimodipina, diltiazem, anlodipina, nitrendipina,verapamil,lacidipina, lercanidipina, aranidipina,cilnidipina, clevidipina, azelnidipina, barnidipina,efonodipina, iasidipina, iemildipina, iercanidipina,manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina,bloqueadores a, tais como, doxazosina, urapidil, prazosin,terazosina, bunazosina e OPC-28326, diuréticos, tais como,tiazidas/sulfonamidas (por exemplo, bendroflumetazida,clorotalidona, hidroclorotiazida e clopamida), diluréticosde laço (por exemplo, bumetanida, furosemida e torasemida) ediuréticos de dispersão potássio (por exemplo, amilorida,espironolactona) antagonistas de endotelina ET-A, tais como,ABT-546, ambrisetano, atrasentano, SB-234551, CI-1034, S-0139 e YM-598, antagonistas de endotelina, por exemplo,bosentano e J-104133, inibidores de renina, tais como,alisquireno, antagonistas de vasopressina VI, por exemplo,OPC-21268, antagonistas de vasopressina V2, tais comotolvaptan, SR-121463 e OPC-31260, antagonistas de peptideonatriurético do tipo B, por exemplo, Nesiritida,antagonistas de angiotensina II, tais como, irbesartan,candesartancilexetila, losartan, valsartan, telmisartaneprosartan, candesartan, CL-329167, eprosartan, iosartan,olmesartan, pratosartan, TA-606 e YM-358, agonistas de 5-HT2, por exemplo, fenoldopam e cetanserina, antagonistas deadenosina Al, tais como, naftopidila, N-0861 e FK-352,antagonistas de tromboxano A2 tal como, KT2-962, inibidoresde endopeptidase, por exemplo, ecadotril, agonistas de óxidonitrico, tal como, LP-805, antagonistas de dopamina Dl, porexemplo, MYD-37, agonistas de dopamina D2, tal comonolomirola, ácidos graxos n-3, por exemplo, omacor,agonistas de prostaciclina, tais como, treprostinila,beraprost, agonistas de PGEl,por exemplo, ecraprost,moduladores de Na+/K+ ATPase, por exemplo, PST-2238,ativadores de canal de potássio, por exemplo, KR-30450,vacinas, tais como PMD-31 17, Indapamidas, CGRP-unigeno,estimuladores de guanilato ciclase, hidralazinas, metildopa,docarpamina, moxonidina, CoAprovel, MondoBiotech-811.Pode ser feita referência adicional a Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Gennaroed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995.
Adicionalmente, os presentes compostos podem seradministrados em combinação com um ou mais agonistas dosreceptores de glicocorticoides. Exemplos de tais agonistasdos receptores de glicocorticoides são betametasona,dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona,prednisolona, prednisona, beclometasona, butixicort,clobetasol, flunisolido, flucatisona (e análogos),mometasona, triamcinolonacetonida, triamcinolonexacetonidaséries GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 e T-25 series.
Deve ser entendido que qualquer combinaçãoapropriada dos compostos de acordo com a invenção com um oumais compostos mencionados acima e opcionalmente uma ou maisdas substâncias farmacologicamente ativas adicionais sãoconsideradas como estando dentro do escopo da presenteinvenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da presente invenção podem seradministrados sozinhos ou em combinação com os veiculosfarmaceuticamente aceitáveis ou excipientes, em dosessimples ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordocom a invenção podem ser formuladas com veiculosfarmaceuticamente aceitáveis ou diluentes, bem como comquaisquer outros adjuvantes conhecidos e excipientes, deacordo com as técnicas convencionais, tais como aquelasreveladas em Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 19a Edição, Gennaro ed., Mack Publishing Co.Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem serespecificamente formuladas para administração por qualquervia apropriada, tal como, via oral, retal, nasal, pulmonar,tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica,intracisterna, intraperitoneal, vaginal e parenteral(incluindo subcutânea,intramuscular,intratecal,intravenosa e intradérmica), a via oral sendo a preferida.Será apreciado que a via preferida dependerá da condiçãogeral e idade do indivíduo a ser tratado, da natureza dacondição a ser tratada e do ingrediente ativo escolhido.
As composições farmacêuticas para administraçãooral incluem formas de dosagem sólida, tais como, cápsulasduras ou macias, comprimidos, trocisco, drágeas, pílulas,pastilhas, pós e grânulos. Quando apropriado, elas podem serpreparadas com revestidos, tais como, revestimentosentéricos ou elas podem ser formuladas de modo a proverliberação controlada do ingrediente ativo, tal como,liberação contida ou prolongada de acordo com os métodos bemconhecidos na arte.
As formas de dosagem líquida para administraçãooral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes eelixires.
As composições farmacêuticas para administraçãoparenteral incluem soluções aquosas estéreis e injetáveisnão aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões, bem comopós estéreis a serem reconstituídos em soluções estéreisinjetáveis ou dispersões antes do uso. As formulaçõesinjetáveis em depósito são também contempladas como estandodentro do escopo da presente invenção.
Outras formas de administração apropriadas incluemsupositórios, aspersões, ungüentos, cremes, géis, inalantes,emplastros dérmicos, implantes, etc.
Uma dosagem oral típica está na faixa de cerca de0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia,preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de pesocorpóreo por dia e mais pref erivelmente cerca de 0,05 acerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia administrada umaou mais dosagens, tal como 1 a 3 dosagens. A dosagem exatadependerá da freqüência e modo de administração, sexo,idade, peso e condição geral do indivíduo tratado, naturezae gravidade da condição tratada e quaisquer doençasconcomitantes a serem tratadas e outros fatores evidentesaos versados na técnica.
As formulações podem ser convenientementeapresentadas em forma de dosagem unitária por métodos bemconhecidos dos versados na técnica. A forma de dosagemunitária típica para administração oral, uma ou mais vezespor dia tal como, de 1 a 3 vezes ao dia pode conter cerca de0,05 a cerca de 2.000 mg por exemplo, cerca de 0,1 a cercade 1.000 mg, cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg, cerca de 1mg a cerca de 200 mg por exemplo, cerca de 100 mg.
Para administração por vias parenterais, taiscomo, intravenosa, intratecal, intramuscular e semelhantes,as doses típicas são da ordem de cerca de metade da doseempregada para administração oral.
Os compostos dessa invenção são geralmenteempregados como a substância livre ou como o salfarmaceuticamente aceitável da mesma. Exemplos são um sal deadição de ácido de um composto possuindo a utilidade de umabase livre e um sal de adição de base de um compostopossuindo a utilidade de um ácido livre. O termo "saisfarmaceuticamente aceitáveis" se referem aos sais nãotóxicos dos compostos para emprego de acordo com a presenteinvenção, que são geralmente preparados por reação da baselivre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado ou porreação do ácido com uma base orgânica ou inorgânicaapropriada. Quando um composto para uso de acordo com ainvenção contém uma base livre, tais sais são preparados emum modo convencional por tratamento de uma solução oususpensão do composto com um equivalente químico de um ácidofarmaceuticamente aceitável. Quando o composto para uso deacordo com a invenção contém um ácido livre, tais sais sãopreparados de modo convencional, por tratamento da soluçãoou suspensão do composto com um equivalente químico de umabase farmaceuticamente aceitável. Sais fisiologicamenteaceitáveis de um composto com um grupo hidróxi incluem oânion do composto em combinação com um cátion apropriado,tal como, íon de sódio ou amônio. Outros sais que não sãofarmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparaçãodos compostos para uso de acordo com a presente invenção eesses formam um aspecto adicional da presente invenção.Podem ser empregados, para administraçãoparenteral, soluções dos presentes compostos na soluçãoaquosa estéril, propileno glicol aquoso ou óleo de mamona oude amendoim. Tais soluções aquosas seriam apropriadamentetamponadas caso necessário e o diluente liquido primeirotornado isotônico com salmoura ou glicose suficiente. Assoluções aquosas são especificamente apropriadas paraadministração intravenosa, intramuscular, subcutânea eintraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregados sãotodos prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidasdos versados na arte.
Veículos farmacêuticos apropriados incluemdiluentes sólidos inertes ou cargas, solução aquosa estérile vários solventes orgânicos. Exemplos de veículosapropriados são água, soluções de sal, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de mamona poliidroxietoxilado, óleo deamendoim, óleo de oliva, xarope, fosfolipídeos, gelatina,lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, amilose,estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina,acácia, ácido esteárico ou éteres alquila inferior decelulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácidograxo, monoglicerídeos de ácido graxo e diglicerídeos,ésteres de ácido graxo de pentaeritritol, polioxietileno,hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. De modosemelhante, o veículo ou diluente pode incluir qualquermaterial de liberação prolongada conhecido na técnica, talcoo, monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila,sozinhos ou misturados com uma cera. As formulações podemtambém incluir agentes umectantes, agentes emulsionantes ede suspensão, agentes preservantes, agentes adoçantes ouagentes aromatizantes.
As composições farmacêuticas formadas porcombinação dos compostos da invenção e dos veículosfarmaceuticamente ' aceitáveis são então prontamenteadministradas em várias formas de dosagem às vias deadministração reveladas. As formulações podem serapresentadas convenientemente na forma de dosagem unitáriapor métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
As formulações da presente invenção apropriadaspara administração oral podem ser apresentadas como unidadesseparadas, tais como, cápsulas ou comprimidos, cada umcontendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativoe que pode incluir um excipiente apropriado. Essasformulações podem estar na forma de pós ou grânulos, comouma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquosoou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo.
As composições destinadas ao uso oral podem serpreparadas de acordo com qualquer método conhecido e taiscomposições podem conter um ou mais agentes selecionadosdentre o grupo consistindo em agentes adoçantes, agentesaromatizantes, agentes corantes e agentes preservantes a fimde prover preparações farmaceuticamente elegantes epalatáveis. Os compridos podem conter o ingrediente ativo emmistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis nãotóxicos que são apropriados para a fabricação decomprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo,diluentes inertes, tais como, carbonato de cálcio, carbonatode sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio;agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido demilho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo,amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, porexemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Oscomprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidospor técnicas conhecidas para retardar a desintegração eabsorção no trato gastrintestinal e pelo que, provendo umaação prolongada por um período mais longo. Por exemplo, ummaterial de retardo de tempo, tal como, monoestearato deglicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado.Eles podem ser revestidos pelas técnicas descritas nasPatentes US números 4.356.108, 4.166.452 e 4.265.874,incorporadas aqui como referência para formar comprimidosterapêuticos osmóticos para liberação controlada.
As formulações para uso oral também sãoapresentadas como cápsulas de gelatina dura -onde oingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte,por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oucaulim ou uma cápsula de gelatina dura onde o ingredienteativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo,óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas podem conter os compostosativos em mistura com excipientes apropriados parafabricação das suspensões aquosas. Tais excipientes sãoagentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose desódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginatode sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e gomaacácia; agentes de dispersão ou umectação podem serfosfatideo ocorrendo naturalmente, tal como, lecitina ouprodutos de condensação de um óxido alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol ou produtosde condensação de óxido etileno com ésteres parciaisderivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como,monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos decondensação de óxido etileno com ésteres parciais derivadosde ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo,monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosastambém podem conter um ou mais agentes corantes, um ou maisagentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, taiscomo sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas porsuspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, porexemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de mamona ouóleo de coco, ou em um óleo mineral, tal como, parafinaliquida. As suspensões oleosas podem conter um agenteespessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ouálcool cetilico. Os agentes adoçantes tais como aquelesestabelecidos acima, e os agentes aromatizantes podem seradicionados para prover uma preparação oral palatável. Essascomposições podem ser preservadas por adição de umantioxidante, tal como, ácido ascórbico.
Pós dispersáveis e grânulos apropriados parapreparação de uma suspensão aquosa por adição de águafornecem o composto ativo em mistura com um agente dedispersão ou umectação, agente de suspensão e um ou maispreservantes. Agentes de dispersão ou umectação apropriadose agentes de suspensão são exemplificados pelos jámencionados anteriormente. Excipientes adicionais, porexemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes podemtambém estar presentes.
As composições farmacêuticas compreendendo umcomposto para uso de acordo com a presente invenção podemtambém estar na forma de emulsões de óleo em água. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, um óleo deoliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo,uma parafina liquida ou mistura dos mesmos. Agentesemulsionantes apropriados podem ser gomas que ocorremnaturalmente, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto,fosfatideos ocorrendo naturalmente, por exemplo, soja,lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidosgraxos e anidridos hexitol, por exemplo, monooleato desorbitano e produtos de condensação dos ésteres parciais comóxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantese aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados comagentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol,sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conterum agente demulcente, preservante, aromatizante e corante.As composições farmacêuticas podem estar na forma de umasuspensão aquosa estéril, injetável ou oleaginosa. Essasuspensão pode ser formulada de acordo com os métodosconhecidos usando agentes de dispersão ou umectantesapropriados e agentes de suspensão descritos acima. Apreparação injetável estéril também pode ser uma solução oususpensão injetável, estéril, em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável, não toxico, por exemplo, como umasuspensão em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventesaceitáveis que podem ser empregados estão: água, solução deRinger e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso,os óleos estéreis, fixos são convenientemente empregadoscomo solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade,qualquer óleo fixo misturado pode ser empregado usando monoou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, taiscomo, ácido oléico, encontram uso na preparação deinjetáveis.
As composições também podem estar ná forma desupositórios para administração retal dos compostos dapresente invenção. Essas composições podem . ser preparadaspor mistura do medicamento com um excipiente não irritante,que é sólido em temperaturas normais, porém liquido emtemperatura retal e assim, fundirá no reto para liberar omedicamento. Tais materiais incluem, por exemplo, manteigade cacau e polietileno glicóis.
Cremes, ungüentos, geleias, soluções oususpensões, etc. contendo os compostos da invenção sãocontemplados para uso tópico. · Para a finalidade dessepedido, aplicações tópicas incluem soluções para enxágüebucal e gargarejos.
Os compostos para uso de acordo com a presenteinvenção também podem ser administrados na forma de sistemasde liberação de lipossomas, tais como, vesiculasunilamelares, vesiculas unilamelares grandes e vesiculasmultilamelares. Os lipossomas podem ser formados de váriosfosfolipideos, tais como, colesterol, estearilamina oufosfatidilcolinas.
Além disso, alguns dos compostos para uso deacordo com a presente invenção podem formar solvatos comágua ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos são tambémenglobados no escopo da presente invenção.
Assim, em uma concretização adicional, é providauma composição farmacêutica compreendendo um composto parauso de acordo com a presente invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou promedicamento domesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis,excipientes ou diluentes.
Se um veículo sólido for usado para administraçãooral, a preparação pode ser prensada, colocada em umacápsula de gelatina dura na forma de pó ou pelota ou podeestar na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade deveículo sólido variará amplamente, porém geralmente será decerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se o veículo líquido forusado, a preparação pode estar na forma de um xarope,emulsão, cápsula de gelatina macia ou líquido injetávelestéril, tal como uma suspensão ou solução líquida, aquosaou não aquosa.
Um comprimido típico que pode ser preparado portécnicas de prensagem convencionais podendo conter:Núcleo:
Composto ativo (como composto livreou sal do mesmo) 5,0 mg
Lactose PH. Eur. 67,8 mg
Celulose, microcristalina (Avicel) 31,4 mg
Amberlite(R) IRP88* 1,0 mg
Estearato de magnésio PH.Eur. q.s.
Revestimento:
Hidroxipropil metilcelulose cerca de 9 mg
Mywacett 9-40 ** cerca de 0,9 mg
Potássio poliacrilina NF, desintegrante decomprimido, Rohm and Haas.
Monoglicerideo acilado** empregado comoplastificante para revestimento de película.
Os compostos da invenção podem ser administradosao paciente que é um mamífero, especialmente um ser humanoque precise dos mesmos. Tais mamíferos incluem todos osanimais, ambos animais domésticos, por exemplo, animais decriação, e animais não domésticos, tais como selvagens.
Qualquer novo aspecto ou combinação de aspectosdescritos aqui é considerado como essencial a essa invenção.
A presente invenção também se refere aos métodosque se seguem de preparação dos compostos da invenção.
A presente invenção é ilustrada, adicionalmente,nos exemplos representativos que se seguem, "que, contudo,não devem limitar o escopo da invenção, de que forma for.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem e procedimentos geraisse referem aos compostos intermediários e produtos finaispara a fórmula geral (I) identificada acima. A preparaçãodos compostos da fórmula geral (I) da presente invenção édescrita em detalhes usando os exemplos que se seguem.
Ocasionalmente, a reação pode não ser aplicável conformedescrito a cada composto incluído dentro do escopo reveladoda invenção. Os compostos onde isso ocorre serão prontamentereconhecidos pelos versados na técnica. Nesses casos, asreações podem ser sucessivamente realizadas por modificaçõesconvencionais conhecidas dos versados na técnica, que sãopor proteção apropriada dos grupos de interferência, poralteração para outros reagentes convencionais ou pormodificação de rotina das condições de reação.
Alternativamente, outras reações reveladas aqui ou de outraforma convencionais serão aplicáveis à preparação doscompostos correspondentes da invenção. Em todos os métodosde preparação, todos os materiais de partida são conhecidosou podem ser facilmente preparados dos materiais de partidaconhecidos. As estruturas dos compostos são confirmadastanto por análise elementar quanto por ressonância magnéticanuclear (NMR), onde as máximas cedidas aos prótonscaracterísticos nos compostos título são apresentadas quandoapropriado. Deslocamentos de 1H NMR (δΗ) são fornecidos empartes por milhão (ppm) no campo a jusante a partir detetrametilssilano como padrão de referência interno. M.p.: éo ponto de fusão e é fornecido em 0C não estando corrigido.
A cromatografia de coluna foi realizada usando a técnicadescrita por W. C. Still e outros, J. Org. Chem. 43: 2923(1978) em gel de sílica 60 Merck (Art. 9385). As análises deHPLC são realizadas usando coluna de 5 jim C18 4 χ 250 mmeluidas com várias misturas de água e acetonitrila, fluxo =1 mL/min, conforme descrito na seção experimental.
Síntese em forno de microondas: A reação foiaquecida por irradiação de microondas em recipientes vedadospara microondas em um modo simples Emrys Optimizer EXP daPersonal Chemistry(R> .
HPLC Preparatória: Coluna 1,9 χ 15 cm WatersXTerra RP-18. Tampão: gradiente linear 5 - 95% em 15 min,MeCN, 0,1% T FA, taxa de fluxo de 15 mL/min. As fraçõesagrupadas são tanto evaporadas à secura em vácuo ouevaporadas no vácuo até o MeCN ser removido e entãocongeladas e secas em congelamento.
ABREVIATURAS
d = dia(s)
g = grama(s)
h = hora(s)
Hz = hertz
1 = litro(s)
m molar
mg = miligrama(s)
min = minuto(s)
mL - mililitro(s)
mói = milimol(s)
mol = mol(s)
ppm = partes por milhão
psi = libras por polegada quadrada = kPaESI = ionização em eletrospraym/z = razão de massa para cargamp = ponto de fusãoMS = espectrometria de massa
HPLC = cromatografia de líquido de alto desempenhoRP = fase inversa
HPLC-MS = cromatografia de líquido de pressão
alta-espectrometria de massaNMR = espectroscopia de ressonância magnéticanuclear
Rt = temperatura ambienteTLC = cromatografia de camada finaDCM = diclorometano, CH2Cl2, cloreto de metilenoDIPEA = N, N-diisopropiletilaminaDMF = N,AZ-dimetilformamidaDMSO = sulfóxido de dimetila
EDAC = cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et2O = éter dietílicoEtOAc = acetato de etilaHOBt = 1-hidroxibenzotriazolMeCN = acetonitrilaMeOH = metanol
NMP = Af-metÍlpirrolidin-2-ona
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetraidrofurano
CDCl3 = deutério clorofórmioCD3OD = tetradeuterio metanol
DMSO-d6 = hexadeuterio sulfóxido de dimetila.
ANÁLISE
NMR
Os espectros NMR foram registrados em 300 e 400MHz em um instrumento Bruker DRX300, DRX400 ou AV400equipado com 5 mm seletivo-inverso (SEI, 1H e 13C) , 5 mmfaixa ampla inversa (BBI, 1H, faixa ampla) e cabeçotes desonda 5 mm quadro nuclear (QNP, 1H, 13C), respectivamente. Osdeslocamentos (δ) são fornecidos no campo inferior em (ppm)a partir de tetrametilssilano como padrão interno dereferência.
HPLC-MS
Método HPLC-MS
A análise RP foi realizada em um sistema HPLCAgilent (degaseificador 1100, bomba 1100, injetor 1100 e umDAD 1100) ajustado com um sistema detector de MS Agilent,modelo VL (MW 0-1000) e sistema detector Modelo Sedex 55 ELSS.E.D.E.R.E empregando coluna Waters X-terra MS C18 (5 μπ\,3, 0 mm χ 50 mm) com eluição de gradiente, 5% a 95% desolvente B (0,05% de TFA em acetonitrila) no Solvente A(0,05% TFA em água) dentro de 3 minutos, 2,7 mL/min,temperatura de 40°C.
TÉCNICAS PREPARATÓRIASHPLC
Método HPLC Z3
A purificação em RP foi realizada em um sistemaGilson (3 bombas Gilson 306, Detector Gilson 170 DAD e ummanuseador de líquido Gilson 215) usando RP Waters X-terra(10 μM, 30 mm χ 150 mm) com eluição de gradiente, 5% a 95%de solvente B (0,05% de TFA em acetonitrila) no Solvente A(0,05% TFA em água) dentro de 15 minutos, 40 mL/min,temperatura ambiente. As frações agrupadas foram tantoevaporadas à secura em vácuo ou evaporadas em vácuo até aacetonitrila ser removida e então congeladas e secas emresfriamento.
GERAL
Os exemplos que se seguem e os procedimentosgerais se referem aos compostos intermediários e produtosfinais para a fórmula geral (I) identificados no relatóriodescritivo e nos esquemas de síntese. A preparação doscompostos da fórmula geral (I) da presente invenção sãodescritos em detalhes suando os exemplos que se seguem.Ocasionalmente, a reação não pode ser aplicável conformedescrito a cada composto incluído no escopo revelado dainvenção. Os compostos nos quais isso ocorre serãoprontamente reconhecidos pelos versados na técnica. Nessescasos, as reações podem ser sucessivamente realizadas pormodificações convencionais conhecidas dos versados na arte,que são, por proteção apropriada ou grupos de interferência,por alteração para outros reagentes convencionais ou pormodificação de rotina das condições de reação.Alternativamente, outras reações reveladas aqui ou de outraforma convencionais serão aplicáveis à preparação doscompostos correspondentes da invenção. Em todos os métodosde preparação, todos os materiais de partida são conhecidosou podem ser preparados por um versado na técnica emanalogia à preparação de compostos conhecidos semelhantes oupor procedimentos Gerais AaD descritos aqui. As estruturasdos compostos são confirmadas tanto por análise elementarquanto ressonância magnética nuclear (NMR), onde as máximascedidas aos prótons característicos nos compostos título sãoapresentadas quando apropriado.
PROCEDIMENTOS GERAIS
Procedimento Geral (A)
Os compostos da fórmula (Ia) de acordo com ainvenção onde R1, R3 e R4 são conforme definidos para afórmula (I), com NR3R4 correspondendo ao anel A, podem serpreparados conforme ressaltado a seguir:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Um benzimidazol da fórmula (II) onde NR3R4corresponde ao anel A definido acima, pode ser reagido comum ácido carboxílico na presença de reagentes de acoplamento(por exemplo, EDAC e HOBt) ou um ácido carboxílico ativadoda fórmula (III), onde R1 é conforme definido acima. Essareação pode ser realizada em um solvente apropriado (porexemplo, diclorometano) na presença de uma base (porexemplo, DIPEA) a temperatura ambiente.
Procedimento geral (B)Os compostos da fórmula (Ib) de acordo com a
invenção onde R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11 e R12 são conformedefinidos para a fórmula (I), com NR3R4 correspondendo aoanel A, podem ser preparados conforme ressaltado a seguir:
<formula>formula see original document page 116</formula>
Ácido 4-flúor-3-nitrobenzóico pode ser reagido comuma amina da fórmula (IV) onde R8, R9, R10, R11 e R12 sãoconforme definidos acima. Essa reação pode ser realizada emum solvente apropriado (por exemplo, etanol) na presença deuma base (por exemplo, DIPEA) a - temperatura ambienteformando a anilina secundária da fórmula (V). 0 ácidocarboxilico da fórmula (V) então pode ser ativado com HOBT eEDAC e reagido com uma amina da fórmula (VI) onde NR3R4 é oanel A conforme definido acima. Essa reação pode serrealizada em um solvente apropriado (por exemplo, THF) napresença de uma base (por exemplo, DIPEA) a temperaturaambiente formando o composto da fórmula (VII). 0 grupo nitrodos compostos da fórmula (VII) pode ser reduzido porhidrogênio sob pressão em um solvente apropriado (porexemplo, metanol/diclorometano) na presença de umcatalisador (por exemplo, paládio sobre carbono ativado) atemperatura ambiente para formar a diamina da fórmula(VIII). Os compostos da fórmula (VIII) podem ser reagidoscom um aldeido da fórmula (IX) onde R2 é conforme definidoacima. Essa reação pode ser realizada em um solventeapropriado (por exemplo, NMP) na presença de um agentesecante (por exemplo, crivo molecular 4Ã) a 50°C paraformar os compostos da fórmula (Ib).
Procedimento geral (C)
Os compostos da fórmula (Ic) de acordo com ainvenção onde R2, R3 e R4 são conforme definidos para afórmula (I), com NR3R4 correspondendo ao anel A, podem serpreparados conforme ressaltado a seguir:
<formula>formula see original document page 117</formula>
Ácido 4-amino-3-nitrobenzóico pode ser ativado comHOBT e EDAC e reagido com uma amina da fórmula (VI) ondeNR3R4 é o anel A, conforme definido acima. Essa reação podeser realizada em um solvente apropriado (por exemplo, THF)na presença de uma base (por exemplo, DIPEA) a temperaturaambiente para formar o composto da fórmula (X). 0 gruponitro da fórmula (X) pode ser reduzido por hidrogênio sobpressão em uma mistura de metanol e diclorometano napresença de um catalisador (por exemplo, paládio sobrecarbono ativado) a temperatura ambiente para formar adiamina da fórmula (XI). (XI) pode ser reagido com umaldeido da fórmula (IX) onde R2 é conforme definido acima.Essa reação pode ser realizada em NMP na presença de umagente secante (por exemplo, crivo molecular 4 Â) a 50°Cpara formar o produto alvo (Ic).
Procedimento geral (D)
Os compostos da fórmula (Id) de acordo com ainvenção onde R1, R3, R4 e R5 são conforme definidos para afórmula (I), com NR3R4 correspondendo ao anel A, podem ser
Um indol da fórmula (XII) onde R3, R4 e R5 sãoconforme definidos acima, com NR3R4 correspondendo ao anelA, pode ser reagido com uma haleto de alquila/benzila dafórmula (XIII), onde R1 é conforme definido acima napresença de base (por exemplo, hidreto de sódio). Essareação pode ser realizada em um solvente apropriado (porexemplo, DMF) a uma temperatura de até a de refluxo.
Exemplo 1 (Procedimento geral (A))
Amida do ácido furan-2-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1] oct.ano-6-carbonil) -benzoimidazol-l-il-etil} -carboxilico<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de ácido 2-furóico (37 mg, 0.33mmol) em THF seco (2 mL) a temperatura ambiente sob umaatmosfera inerte de nitrogênio foram adicionados HOBt (49mg, 0,36 mmol) e EDAC (82 mg, 0,43 mmol) e a soluçãoresultante foi agitada por 30 minutos. Tetrafluoracetato de[1-(2-amino-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (150 mg, 0,33 mmol) foiadicionado a solução seguido por TEA (0,184 mL, 1,32 mmol) ea mistura de reação foi agitada por 16 horas a temperaturaambiente. Os voláteis foram evaporados em vácuo e o sólidoresultante foi purificado por HPLC preparatória, seco emvácuo a 50°C fornecendo 100 mg (70%) do composto titulo comoum sólido. MS-ESI m/z 435; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 0,88-0,99 (m, 6H), 1,07 (d, 3H), 1,29-1,41 (m, 4H), 1,50-1,52 (m)e 2,10-2,11 (m, 1H) , 1, 76-1, 79 (m, 1H), 3,02 (d), 3,13 (d),3,32 (d) e 3,47 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,87-3,89 (m) e 4,39-4,41 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48(dd, 1H) , 7, 77-7, 82 (m, 2H) , 7,89 (t, 1H) , 8, 54-8, 58 (m,1H), 9,07 (d, 1H).
Os compostos que se seguem foram sintetizadosempregando um método semelhante ao descrito no Exemplo 1acima:
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><formula>formula see original document page 121</formula>
Exemplo 2 (Procedimento geral (B))
Ester etilico do ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil- 6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il] -propiônico
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução do éster etilico do ácido 3-[2-amino-4-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano- 6-carbonil) -fenilamino]-propiônico (250 mg, 0,645 mmol) em NMP seco (10mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte denitrogênio foram adicionados aproximadamente 200 mg de crivomolecular 4 Â seguido por acetaldeido (93 μ]1, 1,29 mmol). Amistura foi agitada por 16 horas a 50°C. A reação foisaturada por adição de água (100 mL) seguido por extraçãocom éter dietilico (3 χ 100 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (4 χ 200 mL) , secas(MgSO4) , filtradas e evaporadas em vácuo. 0 óleo resultantefoi. purificado por HPLC preparatória, seco em vácuo a 50°Cfornecendo 104 mg (38%) do composto titulo como um óleomarrom. MS-ESI m/z 426: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88-1,06(m, 6H), 1,11-1,23 (m, 7H) , 1, 24-1,28 (m) e 1, 55-1, 65 (m,1H), 1, 36-1, 45 (m, 2H) , 1,50 (t, 3H) , 1,74-1,81 (m, 1H) ,2, 23-2, 30 (m) e 3,12-3,20 (m, 1Η) , 2,81 (t, 2Η) , 2,96 (q,2Η), 3,22-3,35 (m, 1Η), 3,32 (dd) e 3,62 (dd, 1H), 4,03-4,07(m) e 4,63-4,67 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,45 (dt, 2H), 7,32-7,46 (m, 2H), 7,84 (d, 1H) .
Exemplo 3
Ácido 3-[2-etil-5-(l,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de éster etílico do ácido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil- 6 -aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônico (104 mg, 0,244 mmol) em etanola 96% (5 mL) , a temperatura ambiente sob uma atmosferainerte de nitrogênio foi adicionado 1 N NaOH (aquoso) (0,3mL, 0,3 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas atemperatura ambiente. A reação foi saturada por adição deágua (5 mL) e acidifiçada para pH 2 com 1 N HCl seguido porextração com éter dietilico (2 χ 10 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 10 mL) , salmoura (10mL) , secas (MgSO4) , filtradas e evaporadas em vácuofornecendo 11 mg (11%) do composto titulo como um óleoamarelo. MS-ESI m/z 398: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,83-1,06(m, 6H) , 1,12-1,22 (m, 7H) , 1, 24-1,28 (m) e 1, 46-1, 54 (m,1H) , 1, 30-1, 39 (m, 2H) , 1,33 (t, 3H) , 1, 63-1, 74 (m, 1H) ,2, 22-2, 32 (m) e 3,15-3,27 (m, 1H) , 2,26 (t, 2H) , 2,85 (t,2H), 3,51 (q, 2H) , 7,25-7, 35 (m, 2H) , 7,56 (d) e 7,74 (d,1H).
Exemplo 4 (Procedimento geral (C))
Éster etílico do ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil) -IH- benzimidazol -2-il]-ciclopropano carboxilico
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de (3,4-diaminofenil)-(1, 3, 3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1]oct-6-il)-metanona (500 mg, 1,74mmol) em NMP seco (25 mL) a temperatura ambiente sob umaatmosfera inerte de nitrogênio foram adicionadosaproximadamente 500 mg de crivo molecular 4Â seguido por 2-formil-l-ciclopropanocarboxilato de etila (0,51 mL, 3,86mmol) . A mistura foi agitada por 16 horas a 50°C. A reaçãofoi saturada por adição de água (100 mL) seguido porextração com éter dietilico (3 χ 100 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água (3 χ 100 mL) , salmoura(100 mL), secas (MgSO4), filtradas e evaporadas em vácuo. 0óleo resultante foi purificado por HPLC preparatória, secoem vácuo a 50°C fornecendo 60 mg (8%) do composto titulocomo um sólido. MS-ESI m/z 410; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0, 88-1,06 (m, 6H) , 1, 07-1, 20 (m, 4H) , 1,25 (t, 3H) , 1,27-1,34 (m) e 1, 49-1, 66 (m, 3H) , 1, 36-1, 48 (m, 2H), 1,72-1,84(m, 2H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,18-3,27 (m,1H) , 3,30 (d) e 3,65 (d, 1H), 4, 00-4, 06 (m) e 4, 57-4, 65 (m,1H), 4,14 (q, 2H) , 7,18-7,30 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 10,37 (br s, 1H).Exemplo 5
Ácido 2—[5—(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano - 6 - carbonil)- IH -benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de éster etílico do ácido 2 — [ 5 —(1,3,3-trimetil- 6 -aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-IH-benzimidazol-2-il]-ciclopropano carboxílico (60 mg, 0,147mmol) em etanol a 96% (3 mL) a temperatura ambiente sob umaatmosfera inerte de nitrogênio foi adicionado 1 N NaOH(aquoso) (0,36 mL, 0,36 mmol). A mistura foi agitada por 16horas a 50°C. A reação foi saturada por adição de água (3mL) e acidificada para pH 2 com 1 N HCl seguido por extraçãocom éter dietílico (2x5 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água (2x5 mL) , salmoura (5 mL) , secas(MgSO4) , filtradas e evaporadas em vácuo fornecendo 49 mg(88%) do composto título como um sólido. MS-ESI m/z 382; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,87-1,06 (m, 6H), 1,08-1,20 (m, 4H),1,30-1,38 (m, 1H), 1,39-1,45 (m) e 1,48-1,64 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H) , 1,91-2,01 (m, 1H) , 2,18-2,30 (m) e 2,43-2,61(m) e 2, 85-3, 02 (m, 2H) , 3,15 (t) e 3,66 (t, 1H) , 3,20-3,34 (m, IH),. 3,88-4,01 (m) e 4, 54-4, 65 (m, 1H) , 7,39-7,50(m, 1H), 7,69-7,85 (m, 2H).
Os compostos que se seguem foram sintetizadosempregando um método semelhante aos descritos nos Exemplos2, 3, 4 e 5 acima:<table>table see original document page 125</column></row><table>A uma solução de (lH-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona (250 mg, 0,84 mmol)em DMF seco (5 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosferainerte de nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (30 mg,1,26 mmol, 60% dispersão em óleo) e após agitação por 30minutos bromopropionato de etila (168 mg, 0,93 mmol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 horas a60 °C. A reação foi saturada por adição de água (20 mL)seguido por extração com DCM (3 χ 100 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram secas (MgSCU) r filtradas eevaporadas em vácuo. O sólido resultante foi purificado porcromatografia de gel de silica empregando uma mistura deacetato de etila e heptano (1:1) como eluente. As fraçõespuras foram coletadas, o solvente evaporado em vácuo e secoem vácuo a 50°C fornecendo 125 mg (37%) do composto titulocomo um sólido. MS-ESI m/z 397; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0,95 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 1,13-1,22 (m, 7H) , 1,25-1, 43 (m,2H) , 1,45 (s, 1H) , 1, 62-1, 68 (m, 1H) , 1, 76-1, 80 (m, 1H) ,2, 29-2, 33 (m, 1H) , 2,82 (t, 2H) , 3, 28-3, 35 (m) e 3,63 (d),1H), 4,12-4,14 e 4,64-4,66 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 4,47 (t,2H), 6,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,74 (d, 1H).
Exemplo 7
Ácido 3-[5-(1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônico<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de éster etílico do ácido 3-[5-(1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-1-il]-propiônico (80 mg, 0,2 mmol) em etanol (2 mL) foiadicionada solução de hidróxido de sódio aquosa IN (2 mL)e a solução resultante agitada por 2 horas. A solução foiacidificada com 1 N solução de ácido clorídrico antes dosvoláteis orgânicos serem removidos em vácuo e os resíduosaquosos serem extraídos com DCM (3x5 mL). As fasesorgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas eevaporadas em vácuo. 0 sólido resultante foi purificado porHPLC preparatória, seco em vácuo a 50°C fornecendo 55 mg(74%) do composto título como um sólido. MS-ESI m/z 369; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,13-1,17 (m, 4H), 1,28-1,38(m, 2H), 1,43-1,45 (m, 1H), 1,60-1,63(m, 1H), 1, 75-1, 79 (m, 1H), 2, 24-2, 32 e 3, 25-3, 26 (m, 1H),2,74 (t, 2H), 3,27-3,35 (m) e 3,62-3,65 (m), 1H), 4,08-4,10e 4,62-4,63 (m, 1H), 4,39 (t, 2H), 6,47-6,48 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,70 (d, 1H).
Os compostos que se seguem foram sintetizadosempregando um método semelhante aos descritos nos exemplos 6e 7 acima:
<formula>formula see original document page 127</formula><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>
Exemplo 8
Éster etilico do ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1] octano-6-carbonil) -lJí-indol-2-carboxíIico
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de éster 2-etílico do ácido IH-indol-2,5-dicarboxíIico (890 mg, 3,8 mmol) em DMF seco (10mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte denitrogênio foi adicionado HOBt (570 mg, 4,2 mmol) e EDAC(951 mg, 4,9 mmol) e a solução resultante foi agitada por 30minutos. Cloridrato de 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2 .1 ]octano (796 mg, 4,2 mmol) foi adicionado a solução seguidopor DIPEA (1,98 mL, 11,4 mmol) e a mistura de reação foiagitada por 16 horas a temperatura ambiente. A reação foisaturada por adição de água (20 mL) seguido por extração comDCM (3 χ 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas(MgSO4) , filtradas e evaporadas em vácuo. 0 sólidoresultante foi purificado por cromatografia de gel de silicaempregando uma mistura de acetato de etila e heptano (1:2)como eluente. As frações puras foram coletadas, o solventeevaporado em vácuo e seco em vácuo a 500C fornecendo 800 mg(57%) do composto titulo como um sólido. MS-ESI m/z 369; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,94 (d, 3Η) , 1,04 (d, 3Η), 1,14-1,19(m, 4Η), 1,24-1,29 (m, 2Η), 1,39-1,45 (m, 4Η), 1,58-1,63 (m,1Η), 1, 76-1, 79 (m, 1Η) , 3,25-3, 30 (m, 1H), 3,35 (d) e 3,65(d, 1H) , 4, 06-4, 09 (m) e 4, 64-4, 67 (m, 1H) , 4,42 (q, 2H) ,7,27 (s, 1H), 7, 39-7, 46 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 9,05 (s, 1H) .
Exemplo 9
Ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-IH- indol-2-carboxíIico
<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solucao de ester etilico do acido 5-(1,3,3-trimetil- 6-aza-biciclo [3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-indol-2-carboxilico (500 mg, 1,35 iranol) em etanol (10 mL) foiadicionada solução de hidróxido de sódio IN aquosa (10 mL) ea solução resultante agitada por 16 horas. A solução foiacidificada com solução IN de ácido clorídrico antes dosvoláteis orgânicos serem removidos em vácuo e os resíduosaquosos serem extraídos com DCM (3x5 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram secas (MgSO4) , filtradas eevaporadas em vácuo. O sólido resultante foi seco em vácuo a50 °C fornecendo 4 60 mg (100%) do composto título como umsólido. MS-ESI m/z 341: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,88-0,99(m, 6H) , 1,07 (d, 3H), 1,16-1,19 (m, 1H), 1,27-1,50 (m, 4H),1, 74-1, 77 (m, 1H) , 3,10-3,19 (m, 1H) , 3, 40-3, 48 (m, 1H) ,3, 99-4, 07 (m) e 4, 38-4, 40 (m, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,32-7,37(m, 1H) , 7, 42-7, 48 (m, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 11,93 (s, 1H) ,13, 04 (s, 1H) .Exemplo 10
[1-(2-Metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa A:
Éster metílico do ácido 4-(2-hidroxietilamino)-3-nitro-benzóico:
Éster metílico do ácido 4-flúor-3-nitro-benzóico(3 g, 15,64 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) e DIPEA (5,8g, 18,07 mmol) foi adicionado. 2-Aminoetanol (1,1 g, 18,07mmol) foi então adicionado lentamente por manutenção datemperatura a <20°C. A agitação continuou a temperaturaambiente por 1 hora. Após verificação do término da reaçãopor TLC, a mistura de reação foi adicionada sobre águaresfriada em gelo. 0 sólido amarelo que se separou foifiltrado, lavado com água fria e finalmente lavado comhexano fornecendo 3,3 g (92%) de éster metílico do ácido 4-(2-hidroxietilamino)-3-nitro-benzóico. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 3,5 (q, 2H) , 3,7 (q, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 5,1 (t, 1H),7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
Etapa B:
Éster metílico do ácido 3-amino-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzóico:
A uma solução do éster metílico do ácido 4-(2-hidróxi-etilamino)-3-nitro-benzóico (3,0 g, 12,4 mmol) emmetanol foi adicionado Pd/C a 10% (800 mg) . A mistura foihidrogenada a 1 pressão atmosférica por 2 horas. Ocatalisador foi filtrado e o metanol evaporado para fornecer
2.6 g (99%) do éster metilico do ácido 3-amino-4-(2-hidroxietilamino)-benzóico.
Etapa C:
Éster metilico do ácido 1-(2-hidroxietil)-IH-benzoimidazol-5-carboxiIico:
Éster metilico do ácido 3-amino-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzóico (2,6 g, 12,0 mmol) foi dissolvido emácido fórmico (20 mL) . A solução foi aquecida a 45°C por 1hora. Após verificação do término da reação por TLC, ácidofórmico foi evaporado a <400C sob pressão reduzida e osólido resultante foi recristalizado de EtOAc. 0 sólidoacima foi dissolvido em 3N HCl, agitado a temperaturaambiente por 1 hora, basificado de volta com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e extraído com EtOAc. Acamada orgânica foi evaporada para fornecer 2,1 g (78%) deéster metilico do ácido 1-(2-hidróxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico. MS-ESI m/z 221 (M+l): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,7 (q, 2H), 3,9 (s, 3H) , 4,3 (t, 3H) , 5,0 (t, 1H) ,7.7 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Etapa D:
Éster metilico do ácido 1-(2-metilssulfanilmetoxi-etil) -lfí-benzoimidazol-5-carboxílico:
Uma solução de éster metilico do ácido 1-(2-hidroxietil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico (0,5 g, 2,27mmol) em uma mistura de THF:DME secos (25 mL : 15 mL) foiresfriada para 5°C. NaH (0,081 g, 3,4 mmol) foi adicionado eagitado por 30 minutos na mesma temperatura. Uma mistura desulfeto de metila clorometila (0,285 g, 2,95 mmol) e NaI(0,408 g, 2,95 mmol) foi então adicionada lentamente seguidopor TBAI (0, 087 g, 0,22 mmol) . A reação foi deixada agitarpor toda noite a temperatura ambiente. Ela foi entãosaturada com solução de cloreto de amônio saturada eextraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada parafornecer 0,53 g (83%) de éster metílico do ácido 1—(2—metilssulfanilmetoxietil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,9 (s, 3H) , 3,9 (t, 2H) , 3,95 (s,3H) , 4,4 (t, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 8,05 (m, 2H) ,8,5 (d, 1H) .
Etapa E:
Éster metílico do ácido 1—(2—metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico:
Uma solução de éster metílico do ácido 1—(2—metilssulfanilmetoxietil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico (3,0g, 10,7 mols) em metanol (30 mL) foi resfriada para O0C e àmesma foi adicionada uma solução de oxônio (4,88 g, 7,94mmols) em água. A solução foi agitada a temperatura ambientepor 12 horas. A mesma foi saturada com solução debicarbonato de sódio a 5% e extraída com EtOAc. A remoção dosolvente forneceu 2,0 g (60%) de éster metílico do ácido 1-(2 - metano - sulfonilmetóxi - etil)- IH -benzoimidazol-5-carboxíIico. MS-ESI m/z 313 (M+l): 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6)δ 2,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,65 (t, 2H) , 4,75(s, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 8,0 (dd, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,5 (s,1Η).
Etapa F:
Ácido 1-(2-metanossulfonilmetoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico:
Éster metilico do ácido l-(2-metanossulfonilmetoxietil) -IH- benzimidazol-5-carboxíIico(1,0 g, 3,2 mmols) foi dissolvido em THF (5 mL). Uma soluçãode LiOH (0,38 g, 16 mmol) em água foi adicionada e a misturaagitada vigorosamente por 1 hora. A reação foi acidificadacom 2N HCl para pH 2 a 5-10°C. Ela foi filtrada parafornecer 0,8 g (84%) de ácido 1-(2-metanossulfonilmetoxi-etil )-ltf-benzoimidazol-5-carboxílico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 4,65 (s, 2H),7,75 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,7(s, 1H).
Etapa G:
[1-(2-Metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona:
A uma solução de ácido 1— (2 —metanossulfonilmetoxietil) -IH- benzimidazol-5-carboxíIico(0,5 g, 1, 677 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionadadecaidroquinolina (0,257 g, 1,845 mmol) seguido por HOBt(0,25 g, 1,845 mmol) e DIPEA (0,65 g, 5 mmol). A mistura dereação foi resfriada para O°C e EDC1.HC1 (0, 354 g, 1,845mmol) foram adicionados. Ela foi gradualmente elevada paratemperatura ambiente e a agitação continuou por 12 horas. 0solvente foi então evaporado, o resíduo diluído com água (5mL) e extraído com CH2CI2 (3 χ 25 mL). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas(Na2SO4) e o solvente evaporado fornecendo a amida bruta quefoi purificada por HPLC preparatória para fornecer 0,3 g(43%) de [1-(2-metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzimidazol-5-il]-(octaidroquinolin-l-il)-metanona. MS-ESI m/z 420(M+l) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1-1,9 (br, 13H) , 2,8 (s,3H) , 3,0-3,3 (m, 2H) , 4,15(t, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 4,65 (s,2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,3 (s, 1H).
Os compostos que se seguem foram sintetizadosempregando um método semelhante ao descrito no Exemplo 10acima:
<formula>formula see original document page 136</formula><table>table see original document page 137</column></row><table>
Exemplo 11
(5-hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido l-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa A:
2- (2-Metilssulfanile,til) isoindol-1, 3-diona:
A uma solução de N-bromoetilftalimida (1 g, 3,953mmol) em metanol (25 mL) , foi adicionado NaSMe (0,415 g,5,929 mmol) sob atmosfera de N2 a 0°C. A mistura de reaçãofoi deixada agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Amassa de reação foi concentrada, diluída com água e extraídacom EtOAc (3 χ 25 mL) . A camada orgânica foi lavada comsolução de salmoura e seca sobre Na2SC>4 anidro e concentradapara fornecer 2-(2- metilssulfaniletil)isoindol-1,3-diona(0,88 g, 80%). MS-ESI m/z 222 (M+l); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7,7 (m, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 3,9 (t, 1H) , 2,8 (t, 2H) , 2,2(s, 3H) .
Etapa B:
2-(2-Metanossulfonil-etil)-isoindol-1,3-diona:A uma solução de 2-(2-metilssulfaniletil)-isoindol-1,3-diona (2,5 g, 11,30 mmol) em ácido acético (10mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio a 30% (6 mL) a0°C. A mistura de reação foi trazida para temperaturaambiente e agitada por 2 horas. O excesso de peróxido dehidrogênio na mistura de reação foi saturado com uma soluçãosaturada de sulfito de sódio e a solução resultante extraídacom CHCI3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secasobre Na2SO4 e evaporada para fornecer 2-(2-metanossulfonil-etil)-isoindol-1,3-diona (2,3 g, 83%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7,9 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H) , 4,2 (t, 1H) , 3,4 (t, 1H) ,3,1 (s, 3H).
Etapa C:
2-Metanossulfonil-etilamina:
Hidrato de hidrazina (15 mL) foi adicionado a umasolução de 2-(2-metanossulfoniletil)-isoindol-1, 3-diona(3,123 g, 12, 344 mmol) em uma mistura de CHCl3-etanol (:1) aO0C. A solução foi então agitada por toda noite atemperatura ambiente. A mesma foi filtrada e o filtradoconcentrado para fornecer 2-Metanossulfoniletilamina (1,2 g,80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,05 (t, 2H) , 3,15 (t, 2H) ,3,0 (s, 3H).
Etapa D:
Éster metílico do ácido 4-(2-metanossulfonil-etilamino)-3-nitro-benzóico:
A uma solução de 2-metanossulfoniletilamina (1,3g, 10,56 mmol) e DIPEA (3,5 mL, 31,69 mmol) em DMF (15 mL)foi adicionado éster metílico do ácido 4-flúor-3-nitro-benzóico (1,2 g, 15,4 mmol) em porções. A mistura de reaçãofoi deixada agitar por 15 horas a temperatura ambiente. Amesma foi então diluida com água e extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura econcentradas para fornecer éster metílico do ácido 4-(2-metanossulfonil-etilamino)-3-nitro-benzóico (83%). 1H NMR(300 MHz., CDCl3) δ 8,9 (d, 1H) , 8,6 (t, 1H) , 8,2 (d, 1H) ,6,9 (d, 1H), 4,0 (q, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,4 (t, 2H) , 3,0 (s,3H)
Etapa E:
Éster metílico do ácido 1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico:
Éster metílico do ácido 4-(2-metanossulfonil-etilamino)-3-nitro-benzóico (1,63 g, 5,40 mmol) foidissolvido em metanol e Pd/C a 10% (150 mg) foi adicionadoao mesmo sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi entãohidrogenada a 1 pressão atmosférica a temperatura ambientepor 2 horas. A mesma foi filtrada através de celite e ofiltrado concentrado para render o produto desejado. 0material bruto (1,32 g, 4,85 mmol) foi absorvido em ácidofórmico (10 mL) e deixado agitar a 50°C por 4 horas. A massade reação foi concentrada, diluída com água e extraída comEtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3saturado, salmoura, secas sobre Na2SÜ4 e concentradas parafornecer éster metílico do ácido 1-(2-metanossulfoniletil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico (77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 8,45 (s, 1H), 8,3 (s, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) ,4,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 3,0 (s, 3H).Etapa F:
Ácido 1-(2-metanossulfonil-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico:
A uma solução de éster metilico do ácido 1— (2 —metanossulfoniletil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico (0,2 g,7,09 mmol) em metanol foi adicionado LiOH (50 mg) seguidopor água (1 mL) . A mistura de reação foi deixada agitar atemperatura ambiente por 2 horas. A mesma foi entãoconcentrada para remover metanol e a camada aquosa foiacidificada com ácido citrico. 0 produto precipitado foifiltrado para fornecer ácido 1-(2-metanossulfonil-etil)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico (90%). MS-ESI m/z 269 (M+l): 1HNMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 12,6 (br, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8,2 (s,1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 4,8 (t, 2H), 3,8 (t, 2H) , 3,0 (s, 3H).
Etapa G:
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico:
A uma solução do ácido 1-(2-metanossulfoniletil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,2 g, 0,74 mmol) em DMF (5mL) foram adicionados HOBt (0,15 g, 0,89 mmol), DIPEA (0,4mL, 2,23 mmol), 4- aminoadamantan-l-ol (0,15 g 0,89 mmol) eEDCl (0,21 g, 1,11 mmol) sucessivamente sob atmosfera de N2.
A mistura de reação foi deixada agitar por toda noite atemperatura ambiente. A mesma foi diluída com água eextraída com CHCI3. A camada orgânica foi lavada com soluçãosaturada de NaHC03, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Aconcentração da camada orgânica forneceu (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido 1— (2 —
metanossulfoniletil)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico (0,05g) . MS-ESI m/z 418 (M+l); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,2 (s,1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 6,4 (d, 1H) , 4,8(t, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (s, 2H) ,2,3 (m, 1H), 1,8 (m, 11H).
Os compostos que se seguem foram sintetizadosempregando um método semelhante ao descrito no Exemplo 11acima:
Ex. Estrutura Peso Denominacao IUPAC MS-
Molecular ESI
<formula>formula see original document page 141</formula>benzoimidazol-5-
carboxílico
Exemplo 12
(3 -Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-il}-metanona
<formula>formula see original document page 142</formula>
Etapa A:
Éster metílico do ácido 4-(2-ciano-etilamino)-3-nitro-benzóico:
A uma solução de éster metilico do ácido 4-flúor-3-nitro-benzóico (4,95 g, 24,8 mmol) em DMF (25 mL) foramadicionados fumarato de 3-aminopropionitrila (3,18 g, 12,4mmol) e DIPEA (15 mL, 84,3 mmol) . A mistura foi agitada atemperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporadosob vácuo e o resíduo diluído com água (50 mL) . 0 mesmo foiextraído com EtOAc (3 χ 100 mL) e a fase orgânica lavada comsolução de salmoura e seca (Na2S04) . A remoção do solventeforneceu éster metílico do ácido 4-(2-cianoetilamino)-3-nitro-benzóico (6,19 g, 98,5%). MS-ESI m/z 250 (M+l); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2,8 (t, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 6,9 (d, 1H) ,8,2 (m, 1H), 8,5 (t, 1H), 8,9 (s, 1H).
Etapa B:
Éster metílico do ácido 3-amino-4-(2-cianoetilamino)-benzóico:
A uma solução de cloreto de amônio (21,7 g, 406,3mmol) em água (200 mL) foi adicionado éster metílico doácido 4-(2-cianoetilamino)-3-nitro-benzóico (6,1 g, 24,5mmol) seguido por pó de zinco (42,8 g, 655, 9 mmol). Amistura foi aquecida a 60 0C por 3 horas. A mesma foifiltrada quente e lavada com EtOAc. 0 filtrado foiadicionalmente extraído com EtOAc and a fase orgânicacombinada lavado com solução de salmoura. A camada orgânicafoi evaporada para fornecer 4,1 g (75%) do éster metílico doácido 3-amino-4-(2-ciano-etilamino)-benzóico. MS-ESI m/z 220(M+l): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,7 (t, 2H), 3,6 (m, 2H),3,8 (s, 3H), 4,3 (bs, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6(d, 1H).
Etapa C:
Éster metílico do ácido 1-(2-ciano-etil)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico:
Ao éster metílico do ácido 3-amino-4-(2-ciano-etilamino) -benzóico (4,0 g) foi adicionado ácido fórmico (25mL) e a mistura aquecida a 50°C por 3 horas. 0 mesmo foientão concentrado e o resíduo recristalizado de EtOAc parafornecer 4,0 g (95%) de éster metílico do ácido 1—(2 —cianoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico. MS-ESI m/z 230(M+l); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,95 (t, 2H), 4,0 (s, 3H),4,55 (t, 2H), 7,4 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55(s, 1H).
Etapa D:
Ácido 1- (2-cianoetil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico:
A uma solução do éster metílico do ácido l-(2-cianoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico (4,0 g, 17,4 mmol)em THF (30 mL) foi adicionado LiOH (1,67 g, 69,79 mmol) emágua (8 mL) seguido por MeOH (2 mL) . A agitação continuou atemperatura ambiente por 1 hora. A mesma foi entãoconcentrada e acidifiçada com 2N HCl. Os sólidos formadosforam filtrados e secos o que forneceu ácido l-(2-cianoetil)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico (3,5 g, 95%). 1HNMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 3,1 (t, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 7,8 (d,1H), 7,9 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).Etapa E:
3 - [5 - (3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2,1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-propionitrila :
A uma solução de ácido 1-(2-cianoetil)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico (0,25 g, 1,16 mmol) em DMF (2,5mL) foi adicionado, com agitação, HOBt (0,17 g, 1,27 mmol)seguido por cloridrato de exonortropinol (0,21 g, 1,27 mmol)e DIPEA (0,45 g, 3,48 mmol). EDC1.HC1 foram entãoadicionados e agitados a temperatura ambiente por 12 horas.O solvente foi então evaporado e o resíduo diluído com água(5 mL) e extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada comsolução de salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado. Oresíduo foi purificado por HPLC preparatória o que forneceu0,26 g (67%) de 3-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo [3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-propionitrila. MS-ESI m/z325 (M+l).
Etapa F:
3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-il}-metanona:
A uma solução de 3-[ 5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano- 8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-propionitrila(250 mg, 0,7 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados azida desódio (184 mg, 2,83 mmol) e cloreto de amônio (152 mg, 2,83mmol) e aquecida a IOO0C por 12 horas. 0 solvente foievaporado completamente; metanol (20 mL) foi adicionado efiltrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificadopor HPLC preparatória para fornecer 36 mg (13%) de 3-hidróxi-8-aza -biciclo [3.2.1]oct-8-il)-{1-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-il}-metanona. MS-ESI m/z 368(M+l) ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,3-2,0 (m, 6H) , 3,15 (s,1H), 3,5 (t, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H) , 4,6 (br, 1H) , 4,75 (t,2H), 7,4 (dd, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,25 (s, 1H).
Os compostos que se seguem foram sintetizadosempregando um método semelhante ao descrito no Exemplo 1115 acima:
<table>table see original document page 145</column></row><table><formula>formula see original document page 146</formula>
Exemplo 13
{2 - [5 - (3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-carboxilico
<formula>formula see original document page 146</formula>
Etapa A:
Ester metílico do ácido 4-flúor-3-nitro-benzóico:A uma solução de ácido 4-flúor-3-nitrobenzóico(16,0 g, 0, 0864 mol) em DMF seco (100 mL) foi adicionado,com agitação, carbonato de potássio (59,0 g, 0,43 mol)seguido por iodeto de metila (24,5 g, 0,173 mol) e a misturafoi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. A mistura dereação foi diluída com água gelada (500 mL) extraída comEtOAc (3 χ 100 mL) e as fases orgânicas combinadas foramlavadas com água (3 χ 100 mL) e solução de salmoura saturada(100 mL) . A fase orgânica foi seca (Na2SCU) e o solventeevaporado fornecendo 17,0 g (99%) de éster metílico do ácido4-flúor-3-nitro-benzóico.
Etapa B:
Éster metílico do ácido 4-(2-cloroetilamino)-3-nitro-benzóico:
A uma solução de éster metílico do ácido 4-flúor-3-nitro-benzóico (10,0 g, 0,0502 mol) em DMF seco (100 mL)foi adicionado, com agitação, carbonato de potássio (59,0 g,0,43 mol) seguido por cloridrato de 2-cloroetilamina (8,7 g,0, 075 mol) e a mistura foi agitada por 15 horas atemperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída comágua gelada (500 mL) e o precipitado sólido foi filtrado,lavado com água e seco sob vácuo para fornecer um sólidoamarelo (12,7 g, 98%). MS-ESI m/z 259 (M+l).
Etapa C:
Éster metílico do ácido 3-amino-4-(2-cloroetilamino)-benzóico:
A uma solução de éster metílico do ácido 4-(2-cloroetilamino)-3-nitro-benzóico (12,7 g, 0,0492 mol) emmetanol (500 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (1,3 g) sob umaatmosfera de N2. A mistura de reação foi hidrogenada em umaparelho Parr a pressão de 3 kg por 2 horas. O catalisadorfoi filtrado sobre celite e o filtrado foi concentradofornecendo 11,0 g (98%) do éster metílico do ácido 3-amino-4-(2-cloroetilamino)-benzóico como um sólido.
Etapa D:
Éster metílico do ácido 1-(2-cloroetil)-IH-benzimidazol-5-ácido carboxílico:
Ao éster metílico do ácido 3-amino-4-(2-cloroetilamino)-benzóico (11,0 g, 0,0482 mol) foi adicionadoHCO2H (30 mL) e aquecido a 100°C por 1 hora. A reação foiresfriada para temperatura ambiente e diluída com águagelada (100 mL). O pH da mistura de reação foi ajustado para7 com NaHCO3 e o sólido precipitado foi filtrado, lavado comágua e seco sob vácuo para fornecer um sólido verde (9,9 g,86%) do éster metílico do ácido 1-(2-cloroetil)-IH-benzimidazol 5-carboxíIico. MS-ESI m/z 239 (M+l).
Etapa E:
Éster metilico do ácido 1-(2-azidoetil)-IH-benzimidazol-5-carboxíIico:
A uma solução do éster metílico do ácido l-(2-cloroetil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico (9,9 g, 0,0416 mol)em DMSO seco (90 mL) foi adicionado, com agitação, NaN3 (5,4g, 0,0832 mol) e a mistura foi agitada por 15 horas a 75°C.
A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambientee diluída com água gelada (500 mL) e o precipitado sólidofoi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo fornecendo9,3 g (91%) de éster metílico do ácido 1-(2-azidoetil)-IH-benzimidazol 5- carboxílico como um sólido. MS-ESI m/z 246(M+l); 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 3,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H),4,5 (t, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
Etapa F:
Ácido 1-(2-azido-etil)-lH-benzimidazol-5-carboxílico:
A uma solução do éster metílico do ácido l-(2-azidoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxílico (5,0 g, 0,0204 mol)em THF/água 1:1 (100 mL) foi adicionado, com agitação, LiOH(0,73 g, 0, 0306 mol) e a mistura foi agitada por 5 horas atemperatura ambiente. O solvente foi evaporado e ao resíduofoi adicionada água gelada (100 mL) . O pH da a mistura dereação foi ajustado para 5 com 1 N HCl e a mistura extraídacom EtOAc (5 χ 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foramlavadas com solução de salmoura saturada (100 mL), secas(Na2S04) e o solvente evaporado fornecendo 4,2 g (89%) deácido 1-(2-azidoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxiIico como umsólido de cinza colorido. MS-ESI m/z 232 (M+l); 1H NMR (300MHz, DMSO-de) δ 3,8 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H) , 7,8 (d, 1H) , 7,9(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
Etapa G:
[1-(2-Azidoetil)-lH-benzimidazol-5-il]-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona:
A uma solução de ácido 1-(2-azidoetil)-IH-benzimidazol-5-carboxílico (0,82 g, 0,00357 mol) em DMF seco(8,0 mL) foram adicionados, com agitação, HOBt (0,578 g,0,00428 mol), DIPEA (1,9 mL, 0,0107 mol), 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0,5 g, 0,00393 mol) e a misturafoi resfriada a 0°C. À mistura resultante foi adicionadoEDCl (0,82 g, 0, 00428 mol) e a mesma foi agitada por 15horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi entãodiluída com água gelada (100 mL), extraída com EtOAc (3 χ 50mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água(3 χ 50 mL) e solução de salmoura saturada (50 mL) . A faseorgânica foi seca (Na2S04) e o solvente evaporado fornecendo(1,1 g, 98%) de [1-(2-azidoetil)-lH-benzimidazol-5-il]-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona. MS-ESI m/z 341 (M+l).
Etapa H:[1 - (2 - amino - etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona:
A uma solução de [1-(2-azidoetil)-lH-benzimidazol-5-il] -(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona (1,1g, 0, 0035 mol) em metanol (15 mL) foi adicionado Pd/C a 10%(0,17 g) e a mistura hidrogenada a pressão de 3 kg por 1hora. O catalisador foi filtrado sobre celite e o filtradofoi concentrado para fornecer [1-(2-aminoetil)-IH-benzimidazol- 5-il]-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2,1]oct-8-il)metanona (0,87 g, 86%). MS-ESI m/z 315 (M+l).
Etapa I:
{2 - [5 - (3-Hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}amida do ácido 3-hidroxipirrolidina-l-carboxíIico
A) Cloreto de 3-hidroxipirrolidina-1-carbonila:
A uma solução de pirrolidin-3-ol (0,083 g, 0,955mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,3 mL, 1,91mmol) e a mesma resfriada para 0°C. A mistura resultante foiadicionado trifosgeno (0,127 g, 0,429 mmol) e a mistura foi=agitada por 2 horas a temperatura ambiente.
Β) A uma solução de [1-(2-aminoetil)-IH-benzimidazol -5-il]- (3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona (0,25 g, 0,79 mmol) em THF seco (5 mL) foiadicionado DIPEA (0,3 mL, 1,91 mmol) a 0°C. A essa mistura=de reação foi adicionado o composto A lentamente e a mesmafoi agitada por 3 dias a temperatura ambiente. O solventefoi evaporado e o resíduo purificado por HPLC preparatóriapara fornecer 175 mg (54 %) de {2-[5-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2,1]octano-8-carbonil) -benzoimidazol-1-il]-etil}-amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-1-carboxíIico. MS-ESIm/z 428 (M+1) : 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,5 (t, 1H) , 1,9 (m,6H) , 2,1 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,4(m, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 4,8 (s, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,7 (d,1H), 7,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
Exemplo 14
{2 - [5 - (Octaidro - quinolina - 1 - carbonil) -benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 4-hidróxi-piperidina-l-carboxíIico
<formula>formula see original document page 151</formula>
As Etapas A-F são semelhantes aquelas empregadasno Exemplo 13 acima.
Etapa G:
[1 - (2 - Azidoetil) -1H- benzimidazol - 5 —il]—(octaidroquinolin-1-il)metanona:
A uma solução do ácido 1-(2-azidoetil)-1H-benzimidazol-5-carboxílico (1 g, 0,00433 mol) em DMF seco(7,0 mL) foram adicionados, com agitação, HOBt (0,876 g,0,00649 mol), DIPEA (2,25 mL, 0,0129 mol), decaidroquinolina(0, 902 g, 0, 00649 mol) a 0°C. A mistura resultante foiadicionado EDCl (1,24 g, 0,00649 mol) e a mesma foi agitadapor 15 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foidiluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comágua, secas (Na2SO4) e o solvente evaporado para fornecer[1-(2-azidoetil) -lH-benzimidazol-5-il]-(octaidroquinolin-1-il)metanona (1,5 g, 98%).Etapa H:
[1 - (2 - Aminoetil)- IH -benzimidazol- 5 -il]-(octaidroquinolin-l-il)metanona:
A uma solução de [1-(2-azidoetil)-lH-benzimidazol-5-il]-(octaidroquinolin-l-il)metanona (1,8 g, 0,0051 mol) emmetanol (10 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,2 g). A misturade reação foi hidrogenada a pressão de 3 kg por 2 horas. Ocatalisador foi filtrado sobre celite e filtrado foiconcentrado para fornecer [ 1-(2-aminoetil)-lH-benzimidazol-5-il]-(octaidroquinolin-l-il)metanona (1,5 g, 90%).Etapa I:
{2-[5-(Octaidroquinolina-l-carbonil)benzimidazol-1-il]etil}amida do ácido 4-hidroxipiperidina-l-carboxilico:A) Cloreto de 4-hidroxipiperidina-l-carbonila:A uma solução de piperidin-4-ol (0,074 g, 0,73mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,3 mL, 1,91mmol) a 0°C. A mistura resultante foi adicionado trifosgeno(0, 076 g, 2,1 mmol) e a mesma foi agitada por 2 hora atemperatura ambiente.
Β) A uma solução de [1-(2-aminoetil)-IH-benzimidazol-5-il]-(octaidroquinolin-l-il)metanona (0,2 g,0,613 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,3 mL,1,91 mmol) a 0°C. A essa mistura de reação foi adicionadolentamente o Composto Aea mesma foi agitada por 2 horas atemperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduopurificado por HPLC preparatória fornecendo os isômeros eise trans da {2-[5-(octaidroquinolina-l-carbonil)-benzimidazol-l-il]etil}amida do ácido 4-hidroxipiperidina-l-carboxilico.
Isômero I (12 mg): MS-ESI m/z 454 (M+l); 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1, 30-1, 80 (m, 13H), 2,0 (m, 3H), 2,9 (m,2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,7 (m, 3H) , 4,5 (t, 2H) ,7,35 (d, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 8,25 (s, 1H) . HPLC (muitospolímeros, M): tr = 7,73 min (95 %).
Isômero II (8 mg): MS-ESI m/z 454 (M+l); 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,2 (m, 3H) , 1,4 (m, 8H) , 1,7 (m, 6H) ,3,0 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,7 (m, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,4 (dd,1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) . HPLC (muitospolímeros, M): tr = 7,86 min (94 %).
Exemplo 15
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—{2 —[(4-hidróxi-piperidina- 1 -carbonil) - amino] - etil} -IH-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 153</formula>
As Etapas A-F são semelhantes àquelas usadas noExemplo 14 acima.
Etapa G:
(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido 1 — (2 —azidoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico
A uma solução do ácido 1-(2-azidoetil)-IH-benzimidazol-5-carboxílico (0,65 g, 0,0028 mol) em DMF seco(5,0 mL) foram adicionados, com agitação, HOBt (0,46 g,0,0034 mol), DIPEA (2,5 mL, 0,014 mol), 4-aminoadamantan-l-ol (0, 685 g, 0, 0034 mol) a 0°C. A mistura resultante foiadicionado EDCl (0,65 g, 0,0034 mol) e a mesma foi agitadapor 15 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foidiluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 χ50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas comágua, secas (Na2SO4) e o solvente evaporado fornecendo (1,0g, 93,5%) de (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido 1-(2-azidoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico. MS-ESI m/z 381(M+l).
Etapa H:
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)]-amida do ácido 1—[(2—aminoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxílico:
A uma solução de (5-hidroxiadamantan-2-il)-amidado ácido 1-(2-azidoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxílico (1,0g, 0,00263 mol) em metanol (20 mL) foi adicionado Pd/C a 10%(200 mg). A mistura de reação foi hidrogenada a pressão de 3kg por 1 hora. 0 catalisador foi filtrado sobre celite e ofiltrado foi concentrado para fornecer (5-hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1- (2-aminoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxílico (0,7 g, 75%).
Etapa I:
Ácido 1—{2—[(4-hidroxipiperidina-l-carbonil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico (5 - Hidróxi -adamantan-2-il)-amida:
A uma solução de (5-hidróxi-adamantan-2-il)-amidado ácido 1-(2-aminoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico (0,35g, 0,988 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,3mL, 1,91 mmol) a 0°C. A essa mistura de reação foiadicionado, lentamente, cloreto de 4-hidroxipiperidina-1-carbonila e a mesma foi agitada por 2 horas a temperaturaambiente. O solventes foram evaporados e o resíduopurificado por HPLC preparatória fornecendo os isômeros eise trans de (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido 1—{2 —[(4- hidroxipiperidina - 1 - carbonil) - amino] - etil} -IH-benzimidazol-5-carboxiIico.
Isômero I (0, 008 g) : MS-ESI m/z 482 (M+l); 1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1,4 (m, 3H) , 1,6 (d, 3H) , 1,8 (m, 9H) ,2,0 (d, 2H), 2,2 (s, 1H), 2,4 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,5-3,8(m, 5H), 4,0 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,8(d, 1H),7,95 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) . HPLC (muitospolímeros, M): tr = 6,59 min (95 %).
Isômero II (0,022 g): MS-ESI m/z 482 (M+l): 1H-NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1,4 (m, 3H) , 1,5 (d, 2H) , 1,8 (m, 5H) ,1,9 (d, 2H) , 2,1 (d, 2H) , 2,2 (brs, 1H) , 2,3 (d, 2H) , 2,9(m, 2H), 3,55 (t, 2H) , 3,7 (m, 3H) , 4,1 (s, 1H) , 4,4 (t,2H) , 4,6 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H),8,25 (s, 1H). HPLC (muitos polímeros, M): tr=6,12 min(98%).
Exemplo 16
(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—{2—[(1,1 - dioxo - tiomorfolina- 4 -carbonil)-amino]-etil}-IH-benzoimidazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 155</formula>As Etapas A-F são semelhantes aquelas usadas noExemplo 15 acima.
Etapa I:
A) Cloreto de 1,l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonila:
A uma solução de 1,1-dióxido de tiomorfolina(0,181 g, 0, 00105 mol) em THF seco (5 mL) foi adicionadoDIPEA (0,3 mL, 0,00191 mol) a 0°C. A mistura resultante foiadicionado trifosgeno (0,11 g, 0,00037 mol) e a mistura foiagitada por 2 horas a temperatura ambiente.
Β) A uma solução de (5-hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1-(2-aminoetil)-lH-benzimidazol-5-carboxíIico(0,25 g, 0,706 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado DIPEA(0,3 mL, 1,91 mmol) a 0°C. A essa mistura de reação foiadicionado, lentamente, o composto Aea mistura foi agitadapor 2 horas a temperatura ambiente. Os solventes foramevaporados e o resíduo purificado por HPLC preparatóriafornecendo os isômeros eis e trans de (5-hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido 1-{2-[(1,l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-lH-benzimidazol-5-ácido carboxílico.
Isômero I (15 mg): MS-ESI m/z 516 (M+l); 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) Ô 1,5 (d, 2H) , 1,8 (d,4H) , 1,9 (d, 2H) ,
2.1(m, 3H), 2,3 (s, 2H), 2,7 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 4,1 (s,1H), 4,5 (t,2H) , 7,6 (d,1H) , 7,8 (d, 1H) , 8,2 (s,1H) ,8,35 (s, 1H). HPLC (muitos polímeros, M): tr=6,54 min(98%).
Isômero II (17 mg): MS-ESI m/z 516 (M+l); 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,6 (d, 2H) , 1,8 (d,6H) , 2,1 (d, 2H) ,
2.2(m, 1H),2,4 (s,2H), 2,7 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,7 (t,4H), 4,0 (s,1H) , 4,5 (t,2H) , 7,6 (d,1H) , 7,8 (dd, 1H) ,8,2 (s, 1Η) , 8,3 (s, 1Η) . HPLC (muitos polímeros, Μ): tr =6,84 min (94%) .
Exemplo 17
[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 157</formula>
As Etapas A-F são semelhantes aquelas usadas noExemplo 16 acima.
Etapa 1:
A uma solução de [ 1- (2-aminoetil)-lH-benzimidazol-5-il]-(3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2,1]oct-8-il)-metanona (0,2g, 0,636 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,3mL, 1,91 mmol) a 0°C. A essa mistura de reação foiadicionado lentamente, cloreto de 1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carbonila e a mistura agitada por 2 horas a temperaturaambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduopurificado por HPLC preparatória para fornecer {2—[5—(3—hidróxi-8-aza-biciclo [3.2,1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-amida do ácido 1,l-dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico (0,007 g, 2,3%). MS-ESI m/z 476 (M+l); 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1,5 (t, 1H) , 1,8 (m, 4H) , 2,1 (brs, 3H) ,2,8 (s, 4H) , 3,6 (t, 2H) , 3,8 (s, 4H) , 4,2 (m, 2H) , 4,5 (t,2H), 4,7 (s, 1H), 7,5 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) ,8,3 (s, 1H). HPLC (muitos polímeros, M): tr=6,24 min (97%).
Os compostos que se seguem foram sintetizadosempregando um método semelhante ao descrito nos Exemplo 13-17 acima:
<table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>
Materiais
Microesferas do ensaio de proximidade decintilação (SPA) revestidas com anti-Ig de coelho e 3H-cortisona foram adquiridas da Amersham Pharmacia Biotech, β-NADPH foi adquirido da Sigma e anticorpos anti-cortisol decoelho foram obtidos da Fitzgerald. Um extrato de leveduratransformado com h-lipHSDl (Hult e outros, FEBS Lett., 441,(1998)) foi usado como uma fonte de enzima. Os compostosde teste foram dissolvidos em DMSO (10 mM). Todas asdiluições foram realizadas em um tampão contendo 50 mM TRIS-HCl (Sigma Chemical Co), 4 mM EDTA (Sigma Chemical Co), 0,1%BSA (Sigma Chemical Co), 0,01% Tween-20 (Sigma Chemical Co)e 0,005% bacitracina (Novo Nordisk A/S), pH = 7,4. Placas de96 poços Optiplate foram fornecidas pela Packard. Aquantidade de 3H-Cortisol ligado às microesferas de SPA foimedida no TopCount NXT, Packard.
Métodos
h-lipHSDl, 120 nM 3H-Cortisona, 4 mM BB-NADPH,anticorpo (1:200), diluições em série do composto de teste epartículas de SPA (2 mg/poço) foram adicionadas aos poços.A reação foi iniciada por mistura dos diferentes componentese foi deixada prosseguir sob agitação por 60 minutos a 30°C.A reação foi parada por adição de excesso de 10 vezes de umtampão de parada contendo 500 μΜ de carbenoxolona e 1 μΜ decortisona. Os dados foram analisados usando softwareGraphPad Prism.

Claims (33)

1. Composto, da fórmula I:<formula>formula see original document page 164</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:X é selecionado de CR5 e nitrogênio;R1 é selecionado de alquila C1-C6-R6, onde o grupoalquila é substituído com 0-3 R7.R é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6e -C (=0) R13;alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,<formula>formula see original document page 164</formula>o anel A é um anel bicíclico ou tricíclico satura-do ou parcialmente saturado consistindo em nitrogênio, áto-mos de 4-10 carbonos mostrados e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, -C00H, -CONR18R19, -S(=0)nR13,-S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 al-quileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupo alqui-la/alquileno é substituído com 0-3 R14;alternativamente,<formula>formula see original document page 165</formula>onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila Ci-C6;<formula>formula see original document page 165</formula>é substituído com 0-3 grupos selecionados dealquila C1-C8, halo, hidróxi, -COOH, -CONR18R19, -S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 al-quileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupo alqui-la/alquileno é substituído com 0-3 R14;R5 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-C6,C (=0) R13 e ciano;R6 é selecionado de ciano, arila, hetarila,oxoalquila Ci-C6-S (=0) nR13, -C(=0)R13, -S(=0)nR13,S (=OnNR18R19, -N (R18) S (=0)nR13, N (R23) C (=Y)nR18R19, -C (=NR15) nR15,-N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C10,N (R18) C (=0)-hetcicloalquila de 3-10 elementos, onde os gru-pos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;R7 é selecionado de alquila Ci-C6, halo, hidróxi,oxo e ciano;R8, R9, R10 e R11 são independentemente selecionadosde hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometoxi,hidróxi e alquilóxi C1-C6, onde a alquila C1-C8 e alquilóxiC1-C6 substituídos com 0-3 R17;alternativamente, R8 e R9 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbono mos-trado, 2-5 átomos de carbono adicionais e 0-2 heteroátomosselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, tri-alometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6,arilóxi, arilalquiloxi C1-C6 ou hetarilalquiloxi C1-C6;alternativamente, R10 e R11 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparcialmente saturado consistindo no átomo de carbono, 2-5átomos de carbono adicionais e 0-2 heteroátomos mostradosselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 grupos selecionados de halo, tri-alometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6,arilóxi, arilalquiloxi C1-C6 ou hetarilalquiloxi C1-C6;alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parcialmente saturado consistindo nos dois áto-mos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionais e-0-2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e en-xofre, onde esse anel é substituído com 0-3 grupos selecio-nados de halo, trialometila, alquila C1-C6, arila, hetarila,arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo,alquilóxi C1-C6, arilóxi, arilalquiloxi C1-C6 e hetarilalqui-loxi C1-C6;R12 é selecionado de Η, OH, NR18R19, cicloalquilaC3-10, hetcicloalquila de 3-10 elementos, -C(=0)R13,S(=0)nR13, -S (=OJnNR18R19, -N (R18) S (=0)nR13 e -C (=NR15) nR16; ondeos grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídoscom 0-3 R17;R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8, alquilóxiC1-Cgf alquilóxi C1-Cg alquileno C1-C4, arila, hetarila, ari —lóxi, hetarilóxi e NR18R19;R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano;R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, cicloalquila de 3-10 elementos, halo, 0H, ci-ano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, ari-la e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-3 R20;R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C (=0) R13, -S (=0) nR13, -S (=0) nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, NR18R19,alquila C1-Ce, alquilóxi C1-C6 e arilóxi;R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, arilalquile-no C1-C6 e hetarilalquileno C1-Ce, onde os grupos alqui-la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substi-tuídos com 0-3 R20;alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anel mo-nocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmentesaturado consistindo no nitrogênio, átomos de 4-10 carbonosmostrados e 0-2 heteroátomos adicionais selecionados de ni-trogênio, oxigênio e enxofre, onde esse anel é substituídocom 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6,hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, ari-lalquiloxi C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 al-quila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, aril-carbonila, hetaril-carbonila, arilalquilcarbonila C1-C6, hetarilalquilcarbonilaC1-C6, alquilcarboxi C1-C6, arilcarboxi, hetarilcarboxi, ari-lalquilcarboxi C1-C6 e hetarilalquilcarboxi C1-C6;R20 é selecionado de H, OH, oxo, halo, ciano, ni-tro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo,dialometilendioxo, trialometila e trialometiloxi;R21 e R22 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8 e arilalquila C1-C6;R23 é selecionado de H e alquila C1-C6;n é selecionado de 0, 1 e 2;Y é selecionado de 0 e S;ou um sal do mesmo com um ácido ou base farmaceu-ticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou misturade isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica ouquaisquer formas tautoméricas.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:X é selecionado de CR5 e nitrogênio;R1 é selecionado de alquila C1-C6-R6, onde o grupoalquila é substituído com 0-3 R7;R2 é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-C6e-C (=O) R13;alternativamente, R1 e R2 são, independentemente,<formula>formula see original document page 168</formula>o anel A é um anel bicíclico ou tricíclico satura-do ou parcialmente saturado consistindo no nitrogênio, áto-mos de 4-10 carbonos mostrados e 0-2 heteroátomos adicionaisselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;o anel A é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C8,- halo, hidróxi, -C00H, -CONR18R19, -S(=0)nR13,-S (=0) J1NR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 al-quileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupo alqui-la/alquileno é substituído com 0-3 R14;alternativamente,<formula>formula see original document page 169</formula>onde Rx é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C6;é substituído com 0-3 grupos selecionadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, -C00H, -CONR18R19, -S(=0)nR13,-S (=0) nNR18R19 oxo, ciano, alquilóxi C1-C6, alquilóxi alquile-no Ci-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cada grupo alqui-la/alquileno é substituído com 0-3 R14;R5 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6,C (=0) R13 e ciano;R6 é selecionado de ciano, arila, hetarila,oxoalquila C1-C6 -S(=0)nR13, -C (=0) R13, -S(=0)nR13,S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0)nR13, -N (R23) C (=Y) nR18R19,C (=NR15) nR15, -N (R18) C (=0) R13, -N (R18) C (=0)-cicloalquila C3-C10,-N(R18)C (=0)-hetcicloalquila de 3-10 elementos, onde os gru-pos cicloalquila, hetcicloalquila, arila e hetarila sãosubstituídos com 0-3 R16;R7 é seleC1onado de alquila C1-C6, halo, hidróxi,oxo e C1ano;R 8, R 9, R10 e R11 são independentemente seleC1onadosde hidrogênio, alquila C1-C8, F, trialometila, trialometoxi,hidróxi e alquilóxi C1-C6, onde a alquila C1-C8 e alquilóxiC1-C6 são substituídos com 0-3 R17;alternativamente, R8 e R9 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparC1almente saturado consistindo no átomo de carbono mos-trado, 2-5 átomos de carbono adiC1onais e 0-2 heteroátomosseleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 grupos seleC1onados de halo, tri-alometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6,arilóxi, arilalquiloxi C1-C6 ou hetarilalquiloxi C1-C6;alternativamente, R10 e R11 em conjunto com o átomode carbono ao qual estão anexados formam um anel saturado ouparC1almente saturado consistindo no átomo de carbono mos-trado, 2-5 átomos de carbono adiC1onais e 0-2 heteroátomosseleC1onados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde esseanel é substituído com 0-3 grupos seleC1onados de halo, tri-alometila, alquila C1-C6, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6, hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6,arilóxi, arilalquiloxi C1-C6 ou hetarilalquiloxi C1-C6;alternativamente, R8 e R10 em conjunto com os doisátomos de carbono aos quais estão anexados formam um anelsaturado ou parC1almente saturado consistindo nos dois áto-mos de carbono mostrados, 1-4 átomos de carbono adicionais e0-2 heteroátomos mostrados, selecionados de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre, onde esse anel é substituído com 0-3 gruposselecionados de halo, trialometila, alquila Ci-C6, arila,hetarila, arilalquileno Ci-C6, hetarilalquileno Ci-C6, hidró-xi, oxo, alquilóxi Ci-C6, arilóxi, arilalquiloxi Ci-C6 e he-tarilalquiloxi Ci-C6;R12 é selecionado de Η, OH, NR18R19, cicloalquilaC3-C10, hetcicloalquila de 3-10 elementos, -C(=0)R13,S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13 e -C (=NR15) nR16; ondeos grupos cicloalquila e hetcicloalquila são substituídoscom 0-3 R17;R13 é selecionado de OH, alquila C1-C8, alquilóxiC1-C8, alquilóxi Ci-C8 alquileno C1-C4, arila, hetarila, ari-lóxi, hetarilóxi e NR18R19;R14 é selecionado de halo, hidróxi, oxo e ciano;R15 e R16 são independentemente selecionados de H,alquila Ci-C8, cicloalquila de 3-10 elementos, halo, OH, ci-ano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, ari-la e hetarila, onde os grupos alquila e cicloalquila sãosubstituídos com 0-3 R20;R17 é selecionado de halo, OH, oxo, nitro, ciano, -C (=0) R13, -S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0) nR13, NR18R19,alquila Ci-C8, alquilóxi Ci-C6 e arilóxi;R18 e R19 são independentemente selecionados de H,alquila C1-C8, alquilóxi C1-C8, arila, hetarila, arilalquile-no C1-C6 e hetarilalquileno Ci-C6, onde os grupos alqui-la/alquileno, arila e hetarila são independentemente substi-tuídos com 0-3 R20;alternativamente, R18 e R19 em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anel mo-noC1clico, biC1clico ou triC1clico saturado ou parC1almentesaturado consistindo no nitrogênio,- átomos de 4-10 carbonosmostrados e 0-2 heteroátomos adiC1onais seleC1onados de ni-trogênio, oxigênio e enxofre, onde esse anel é substituídocom 0-3 alquila C1-C8, arila, hetarila, arilalquileno C1-C6,hetarilalquileno C1-C6, hidróxi, oxo, alquilóxi C1-C6, ari-lalquiloxi C1-C6, hetarilalquiloxi C1-C6, alquilóxi C1-C6 al-quila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, aril-carbonila, hetaril-carbonila, arilalquilcarboxi C1-C6, hetarilalquilcarbonilaC1-C6, alquilcarboxi C1-C6 arilcarboxi, hetarilcarboxi, ari-lalquilcarboxi C1-C6 e hetarilalquilcarboxi C1-C6.R20 é seleC1onado de ?, OH, oxo, halo, C1ano, ni-tro, alquila C1-C6, alquilóxi C1-C6, NR21R22, metilendioxo,dialometilendioxo, trialometila e trialometiloxi;R21 e R22 são independentemente seleC1onados de H,alquila C1-C8 e arilalquila C1-C6;R23 é seleC1onado de H e alquila C1-C6;n é seleC1onado de 0, 1 e 2;Y é seleC1onado de 0 e S;contanto que quanto X for CR5 então R6 será -C (=0) R13 onde R13 é OH;ou um sal do mesmo com um áC1do ou base farmaceu-ticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou misturade isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica ouquaisquer formas tautoméricas.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a fórmula 1A:<formula>formula see original document page 173</formula>
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a fórmula 1B:<formula>formula see original document page 173</formula>
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a fórmula 1C:<formula>formula see original document page 173</formula>
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a fórmula ID:<formula>formula see original document page 174</formula>
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado de -C(=0)R13,-S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, -N (R18) S (=0)nR13, -N (R23) C (=Y) nR18R19ou -C (=NR15) nR15.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado de -C(=0)R13,-S(=0)nR13, -S (=0)nNR18R19, ou -N (R23) C (=Y) nR18R19.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado deN(R23) C (=Y) J1R18R19.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Y é oxigênio (0).
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é selecionado de:<formula>formula see original document page 174</formula><formula>formula see original document page 175</formula>o anel A é substituído com 0-2 grupos selecionadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, oxo, ciano, COOH, -CONR18R19,-S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 e alquilóxi C1-C6.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é:<formula>formula see original document page 175</formula>
13. Compostos, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADOS pelo fato de que o anel A é:
14. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é:<formula>formula see original document page 175</formula>
15. Composto, de acordo com a reivindicação 11CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é:
16. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é:<formula>formula see original document page 176</formula>
17. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é:<formula>formula see original document page 176</formula>
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:<formula>formula see original document page 176</formula>onde Rx é seleC1onado de hidrogênio e alquila C1-c6;<formula>formula see original document page 176</formula>é substituído com 0-3 grupos seleC1onadosde alquila C1-C8, halo, hidróxi, -C00H, - CONR18R19,S(=0)nR13, -S (=0) nNR18R19 oxo, C1ano, alquilóxi C1-C6, alquiló-xi C1-C6 alquileno C1-C6 e alquilcarbonila C1-C6, onde cadagrupo alquila/alquileno é substituído com 0-3 R14.
19. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é se-leC1onado do grupo:Amida do áC1do furan-2-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biC1clo[3.2.1] octano-6-carbonil) -benzoimidazol-l-il-etil}-carboxíIicoAmida do áC1do l-acetil-piperidina-4-(2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biC1clo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-carboxílico-2-Metóxi-W-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-acetamidaN- {2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.11octano--6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-isonicotinamidaN-{2-[5-(l,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano--6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-acetamidaÉster t-butilico do ácido {2-[5-(1,3,3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-carbâmicoAmida isoxazol-5-do ácido [2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il] -etil)-carboxílicoN-{2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil]-benzamidaÉster etílico do ácido 3-[2-Etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônicoÁcido 3-[2-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônicoÉster etílico do ácido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilicoÁcido 2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilicoÉster etílico do ácido 3-[2-metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônicoÉster 2-[l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilicoÁcido 3-[2-metil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-benzimidazol-l-il]-propiônicoÁcido 2-[l-etil-5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropanocarboxilicoÉster etilico do ácido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônicoÁcido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônicoÉster t-butílico do ácido [5-(1, 3, 3-Trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acéticoÁcido [5-(1, 3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-acético1-Morfolin-4-il-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propan-l-ona1-Morfolin-4-il-2-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-etanonaÉster etilico do ácido 2,2-Dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il] -propiônicoÁcido 2, 2-dimetil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônicoÉster metílico do ácido 2-metil-3-[5-(1,3,3trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]propiônicoÉster metílico do ácido 3- [5-(1.· 3,3-trimetil-6aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butíricoÁcido 3-[5-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-butíricoÁcido 2-metil-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propiônicoÁcido 3-[5-(1,3,3-triraetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóicoÉster metílico do ácido 4-[5-(1,3,3-trimetil-6aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóicoÁcido 4-[5-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-ilmetil]-benzóicoÉster etílico do ácido 3-[5-(4-azatriciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano-4-carbonil)-indol-l-il]-propiônicoÁcido 3-[5-(4-aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecano4-carbonil)-indol-l-il]-propiônicoÉster etílico do ácido 5-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-lH-indol-2-carboxíIicoÁcido 5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano6-carbonil)-lH-indol-2-carboxílicoN-Met óxi-AT-metil-3- [5- (1, 3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamidaN-Etóxi-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamidaN-Hidróxi-3-[5-(1,3, 3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida{1-[2-(2H-Tetrazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il}-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona{1-[2-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-lH-indol-5-il}-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona{1-[2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-1H-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanonaN-(1H-Tetrazol-5-il)-3-[5-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-indol-l-il]-propionamida{1-[2-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-1H-indol-5-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo-[3.2.1]oct-6-il)-metanona{1- [2-(l-Metil-1H-tetrazol-5-il) -etil]-1H-indol-5-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo-[3.2.1]oct-6-il)-metanona{1-[2-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-1H-indol-5-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo [3.2.1]oct-6-il)-metanonaou um sal do mesmo com um ácido ou base farmaceuti-camente aceitável ou qualquer isômero óptico ou mistura deisômeros ópticos incluindo uma mistura racêmica ou quaisquerformas tautoméricas.
20. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é se-lecionado do grupo:[1-(2-Metanossulfonilmetoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-(octaidro-quinolin-il)-metanona(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido trans-1-(2-metanossulfonil-metóxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico(5-hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido cis-l-(2-metanossulfonil-metóxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanossulfonilmetoxi-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido 1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol5-carboxilico(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[1-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona[1-(2-Metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-il]-(octaidro-quinolin-l-il)-metanona(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido l-(2-metanossulfonil-etil)-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)- {1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-il]-metanona(Octaidro-quinolin-l-il)-{1-[2-(lH-tetrazol-5-il) -etil]-lH-benzolmidazol-5-il]-metanona(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido trans-1-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico(5-Hidroxiadamantan-2-il)-amida do ácido cis-l-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 3hidróxi-pirrolidina-l-carboxilico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil) -benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 4-hidróxipiperidina-l-carboxílico(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido l-{2[(4-hidróxi-piperidina-l-carbonil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-carboxílico(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—{2[(1, l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-lH-benzoimidazol-5-carboxíIico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 1,1dioxo-tiomorfolina-4-carboxilico(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido cis-112-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-etil]-lH-benzo-imidazol-5carboxilico(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido trans-1{2-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-etil}-lH-benzo-imidazol-5carboxilico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzo-imidazol-l-il]-etil}-amida do ácido cis-morfolina-4carboxilico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzo-imidazol-l-il]-etil}-amida do ácido trans-morfolina-4carboxilico{2 - [5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido morfolina-4-carboxíIico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-amida do ácido 1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzo-imidazol-l-il ] -etil ] -amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-l-carboxilicoÁcido 1-(2-[5-(octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etilcarbamoil]-piperidina-4-carboxíIico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.l]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido 3-hidróxi-pirrolidina-l-carboxílico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido cis-4-hidróxi- piperidina-l-carboxilico{2-[5-(Octaidro-quinolina-l-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil}-amida do ácido trans-4-hidróxi-piperidina-l-carboxílico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil)-amida do ácido endo-4-hidróxi-piperidina-l-carboxílico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil]-amida do ácido exo-4-hidróxi-piperidina-l-carboxíIico(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—(2 —[(1,l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil)-amino]-etil)-IH-benzoimidazol-5-carboxíIico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carbonil)-benzo-imidazol-l-il]-etil)-amida do ácido 1,1-dioxo-tiomorfolina-4-carboxílico(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido l-(2-[(4-hidróxi-piperidina-l-carbonil)-amino]-etil]-IH-benzoimidazol-5-carboxílico(5-Hidróxi-adamantan-2-il)-amida do ácido 1—(2 —[(3-hidróxi-pirrolidina-l-carbonil)-amino]-etil)-IH-benzoimidazol-5-carboxilico{2-[5-(3-Hidróxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil]-amida do ácido morfoli-na-4-carboxilicoÁcido cis-1-(2-[5-(5-Hidróxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-benzoimidazol-l-il]-etilcarbamoil]-piperidina--4-carboxilicoÁcido trans-1-{2-[5-(5-hidróxi-adamantan-2-ilcarbamoi1)-benzoimidazol-l-il]-etilcarbamoil}-piperidina--4-carboxílicoÁcido 1-{2- [5-(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-8-carbonil)-benzoimidazol-l-il]-etil-carbamoil}-piperidina-4-carboxilicoou um sal do mesmo, com um ácido ou base farmaceu-ticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou misturade isômeros ópticos incluindo uma mistura racêmica ou quais-quer formas tautoméricas.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1-20, CARACTERIZADO pelo fato de que é um agenteútil para o tratamento de condições, transtornos ou doençasonde é benéfica uma modulação ou uma inibição da atividadede llpHSDl.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que onde as condições, transtor-nos e doenças são influenciados por níveis intracelulares deglicocorticóide.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que as condições, transtornos oudoenças são selecionados dentre síndrome metabólica, resis-tência à insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, di-abetes do tipo 2, tolerância à glicose comprometida (IGT),glicose em jejum comprometida (IFG), progressão da IGT parao diabetes do tipo 2, progressão da síndrome metabólica parao diabetes do tipo 2, complicações diabéticas tardias,transtornos neurodegenerativos e psiquiátricos e os efeitosadversos do tratamento ou terapia do agonista do receptorglicocorticóide.
24. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende, como um ingrediente ativo, pelo me-nos um composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1-20 em conjunto com um ou mais veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que é apropriadapara administração oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmo-nar ou parenteral.
26. Uso de um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-20, CARACTERIZADO pelo fato de que épara a preparação de uma composição farmacêutica para o tra-tamento de condições, transtornos ou doenças, onde é benéfi-ca uma modulação ou uma inibição da atividade de lipHSDl.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que é nas condições, transtornose doenças que são influenciados por níveis intracelulares deglicocorticóide.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que as condições, transtornos oudoenças são selecionados dentre síndrome metabólica, resis-tência à insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, di-abetes do tipo 2, tolerância à glicose comprometida (IGT),glicose em jejum comprometida (IFG), a progressão da IGT pa-ra o diabetes do tipo 2, a progressão da síndrome metabólicapara o diabetes do tipo 2, complicações diabéticas tardias,transtornos neurodegenerativos e psiquiátricos e os efeitosadversos do tratamento ou terapia do agonista do receptorglicocorticóide.
29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 2 6-28, CARACTERIZADO pelo fato de que a composiçãofarmacêutica é apropriada a uma via de administração sele-cionada dentre oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar eparenteral.
30. Método, para o tratamento de condições, trans-tornos ou doenças, CARACTERIZADO pelo fato de que é benéficauma modulação ou uma inibição da atividade de lipHSDl, o mé-todo compreendendo administração a um indivíduo que precisede uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1-20.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que as condições, transtornos edoenças são aqueles influenciados por níveis intracelularesde glicocorticóide.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que as condições, transtornos oudoenças são selecionados dentre síndrome metabólica, resis-tência à insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, di-abetes do tipo 2, tolerância à glicose comprometida (IGT),glicose em jejum comprometida (IFG), progressão da IGT parao diabetes do tipo 2, progressão da síndrome metabólica parao diabetes do tipo 2, complicações diabéticas tardias,transtornos neurodegenerativos e psiquiátricos e os efeitosadversos do tratamento ou terapia do agonista do receptorglicocorticóide.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 30-32, CARACTERIZADO pelo fato de que onde a admi-nistração é realizada através de uma via selecionada dentreoral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar e parenteral.
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