BRPI0618063A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents

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Abstract

<b>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, USO DO MESMO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO<d> São deseritos compostos da Fórmula (l): ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que são usados no tratamento profilático e terapêutico de hiperglicemia e diabetes.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, USO DO MESMO, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DEUM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O presente invenção diz respeito a compostos de amidasubstituídos por tri(ciclo). Em particular, a presente invenção diz respeito acompostos de amida substituídos i) no carbono do carbonila com um etilaanexado a um anel fenila e um anel heterocíclico, e ii) no amino com um anelheteroarila que leva um nitrogênio, que são moduladores de glicoquinase esão usados no tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia ediabetes, particularmente diabetes tipo II.
Acredita-se que glicoquinase ("GK") seja importante naregulação de seu nível de glicose plasmática do corpo. GK, encontradoprincipalmente no fígado e pâncreas, é um dos quatro hexoquinases quecatalisam o metabolismo inicial de glicose. O caminho de GK é saturado emníveis maiores de glicose que os outros caminhos de hexoquinase (ver R.L.Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496 (1993)). GK é crítico para manter oequilíbrio de glicose em mamíferos. Animais que não expressam GK morremlogo após o nascimento com diabetes, ao passo que animais quesobreexpressam GK têm tolerância à glicose melhorada. Ativação de GKpode levar a hipoglicemia hiperinsulinêmica (ver, por exemplo, H.B.T.Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246 (2002)). Adicionalmente, diabetescom início de ação da maturidade tipo II do jovem é causado pela perda demutações de função no gene GK, sugerindo que GK opera como um sensor deglicose em humanos (Y. Liang et al., Biochem. J., 309:167-173 (1995)).Assim, compostos que ativam GK aumentam a sensibilidade do sistemasensorial do GK e podem ser usados no tratamento de hiperglicemia,particularmente a hiperglicemia associada com diabetes tipo II. E portantodesejável fornecer compostos inéditos que ativam GK para tratar diabetes, emcompostos particulares que demonstram propriedades melhoradas desejáveispara produtos farmacêuticos, comparados com ativadores de GK conhecidos.
O pedido de patente internacional W02001/044216 e a patenteU.S. 6.353.111 descrevem A^-heteroarilacriamidas-(£)-2,3-di-substituídoscomo ativadores de GK. O pedido de patente internacional No.W02002/014312 e as patentes U.S. 6.369.232, 6.388.088 e 6.441.180descrevem ativadores de GK tetrazolilfenilacetamida. O pedido de patenteinternacional No. W02000/058293, pedido de patente europeu EP 1169312 epatente U.S. 6.320.050 descrevem ativadores de GKarilcicloalquilpropionamida. O pedido de patente internacional No.W02002/008209 e patente U.S. 6.486.184 descrevem ativadores de GK alfa-acila e benzeno substituído com alfa-heteroátomo acetamida como agentesantidiabéticos. O pedido de patente internacional No. W02001/083478descreve ativadores de GK contendo hidantoína. O pedido de patenteinternacional No. W02001/083465 e patente U.S. 6.388.071 descrevemativadores de GK alquinilfenila heteroaromático. O pedido de patenteinternacional No. W02001/085707 e patente U.S. 6.489.485 descrevemativadores de GK fenilamida substituído com para-amina. Pedido de patenteinternacional No. W02002/046173 e patentes U.S. 6.433.188, 6.441.184 e6.448.399 descrevem ativadores de GK heteroaromáticos fundidos. O pedidode patente internacional No. W02002/048106 e a patente U.S. 6.482.951descrevem ativadores de GK isoindolin-l-ona. O pedido de patenteinternacional No. W02001/085706 descreve ativadores de GK fenilacetamidasubstituído para tratar diabetes tipo II. A patente U.S. 6.384.220 descreveativadores de GK para-arila ou fenil substituído heteroarila. A patentefrancesa 2.834.295 descreve métodos para a purificação e estrutura cristal deGK humano. O pedido de patente internacional No. W02003/095438descreve N-heteroarila fenilacetamidas e compostos relacionados comoativadores de GK para o tratamento de diabetes tipo II. A patente U.S.6.610.846 descreve a preparação de cicloalquileteroarila propionamidas comoativadores de GK. O pedido de patente internacional No. W02003/000262descreve ativadores de GK vinil fenila. O pedido de patente internacional No.W02003/000267 descreve aminonicotinato derivados como moduladores deGK. O pedido de patente internacional No. W02003/015774 descrevecompostos como moduladores de GK. O pedido de patente internacional No.W02003047626 descreve o uso de um ativator GK em combinação com umantagonista de glucagon para tratar diabetes tipo II. O pedido de patenteinternacional No. W02003/055482 descreve derivados de amida comoativadores de GK. O pedido de patente internacional No. W02003/080585descreve derivados de aminobenzamida com atividade GK para o tratamentode diabetes e obesidade. O pedido de patente internacional No.W02003/097824 descreve cristais GK fígado humano e seu uso para projetarmedicamento com base na estrutura. O pedido de patente internacional No.W02004/002481 revela derivados de arilcarbonila como ativadores de GK.Os pedidos de patente internacionais Nos. W02004/072031 eW02004/072066 revelam compostos de amida substituídos por tri(ciclo)como ativadores de GK. O pedido de patente internacionalPCT/GB2005/050129 (publicado após os dados de prioridade do presentepedido) revela compostos amida substituído i) no carbono do carbonila comum etila/etenila anexado a um anel fenila e um anel carbocíclico, e ii) noamino com um nitrogênio que leve a heteroarila ou anel heterociclilainsaturado, que são moduladores de glicoquinase e são usados no tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia e diabetes, particularmentediabetes tipo II.
A presente invenção diz respeito a ativadores de GK inéditosque podem demonstrar propriedades melhoradas desejáveis para produtosfarmacêuticos, comparados com ativadores de GK conhecidos, tais comomaior potência, maior eficácia in vivo e/ou maior meia vida.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Compostos representados pela Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são usados notratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia e diabetes,particularmente diabetes tipo II.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que A é um anel heteroarila contendo nitrogênioselecionado de 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila,pirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, isoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 6-metilpiridazin-3-ila, l-metilpirazol-3-ila e pirimidin-4-ila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.A é preferivelmente 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila, pirid-2-ila ou 5-metiltiazol-2-ila, mais preferivelmente 5-metilpirazin-2-ila ou pirid-2-ila, especialmente 5-metilpirazin-2-ila.
Em uma modalidade da presente invenção, A representa 5-metilpirazin-2-ila:<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma segunda modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-metilpirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma terceira modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-cloropirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma quarta modalidade da presente invenção, A representapirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma quinta modalidade da presente invenção, A representa5-metilisoxazol-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma sexta modalidade da presente invenção, A representaisoxazol-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma sétima modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-metiltiazol-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma décima modalidade da presente invenção, Arepresenta 4-pirimidinila:<formula>formula see original document page 7</formula>
O átomo de carbono que liga o anel fenila e a cadeia lateralcontendo tetraidropirano ao carbono do carbonil-amida é um centro quiral.Conseqüentemente, neste centro, o composto pode estar presente tanto comoum racemato quanto como um enanciômero simples na configuração (R) ou(S). Os enanciômeros (R) são preferidos.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui saispreparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindoácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácidoacético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico,etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico,isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico,nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Particularmente preferidos são ácidos cítrico,bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfurico, metanossulfônico, etartárico.
Quando o composto das fórmulas anteriores e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo existem na forma de solvatos ouformas polimórficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos e formaspolimórficas possíveis. O tipo de solvente que forma o solvato não éparticularmente limitado desde que o solvente seja farmacologicamenteaceitável. Por exemplo, água, etanol, propanol, acetona ou similares podemser usados.
Uma vez que os compostos da Fórmula (I) são destinados aouso farmacêutico, eles são preferivelmente fornecidos em formasubstancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60 % puro, maisadequadamente pelo menos 75% puro, pelo menos 95 % puro eespecialmente pelo menos 98% puro (% são em um peso para base de peso).A invenção também engloba uma composição farmacêuticaque compreende um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Preferivelmente, a composição é compreendida de umcarreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamenteeficaz não tóxica de um composto da Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo
Além disso, dentro desta modalidade, a invenção engloba umacomposição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento de hiperglicemia ediabetes, particularmente diabetes tipo II, pela ativação de GK,compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente eficaz não tóxica de composto da Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um produtofarmacêutico.
Os compostos e composições da presente invenção sãoefetivos para tratar hiperglicemia e diabetes, particularmente diabetes tipo II,em mamíferos, tais como, por exemplo, humanos.
A invenção também fornece um método de tratamentoprofilático ou terapêutico de uma condição onde a ativação de GK é desejávelcompreendendo uma etapa de administrar uma quantidade eficaz de umcomposto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também fornece um método de tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia ou diabetes, particularmentediabetes tipo II, compreendendo uma etapa de administrar uma quantidadeeficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.A invenção também fornece um método para prevenção dediabetes, particularmente diabetes tipo II, em um ser humano demonstrandohiperglicemia pré-diabética ou tolerância à glicose prejudicadacompreendendo uma etapa de administrar uma quantidade profilática eficazde um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ativador de GK.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia ou diabetes, particularmentediabetes tipo II.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a prevenção dediabetes, particularmente diabetes tipo II, em um ser humano demonstrandohiperglicemia pré-diabética ou tolerância à glicose prejudicada.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para a ativação de GK.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia oudiabetes, particularmente diabetes tipo II.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para a prevenção de diabetes, particularmente diabetes tipo II,em um ser humano demonstrando hiperglicemia pré-diabética ou tolerância àglicose prejudicada.Os compostos e composições da presente invenção podem seropcionalmente empregados em combinação com um ou mais outros agentesantidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos, que incluem, por exemplo,sulfoniluréias (por exemplo, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida,clorpropamida, gliclazida, glisoxepid, acetoexamida, glibomurida,tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida,tolciclamida, etc.), biguanidas (por exemplo, metformina, fenformina,buformina, etc.), antagonistas de glucagon (por exemplo, um antagonista deglucagon peptídeo ou não peptídeo), inibidores de glicosidase (por exemplo,acarbose, miglitol, etc.), secetagogos de insulina, sensibilizadores de insulina(por exemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, etc.) e similares; ouagentes antiobesidade (por exemplo, sibutramina, orlistat, etc.) e similares. Oscompostos e composições da presente invenção e outros agentesantidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos podem ser administradossimultaneamente, seqüencialmente ou separadamente.
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, um carreadorfarmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes ouadjuvantes terapêuticos. As composições incluem composições adequadaspara administração oral, retal, tópica e parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular e intravenosa), bem como administração através de inalação,embora a via mais adequada em qualquer caso dado dependerá do hospedeiroparticular, e natureza e gravidade das condições para que o ingrediente ativoseja administrado. As composições farmacêuticas podem serconvenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadaspor qualquer dos métodos bem conhecidos na tecnologia farmacêutica.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreferivelmente adaptadas para administração oral.Na prática, os compostos da Fórmula (I), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser combinados como oingrediente ativo em mistura íntima com um carreador farmacêutico deacordo com técnicas do composto farmacêutico convencionais. O carreadorpode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma depreparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral(incluindo intravenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas paraadministração oral, tais como cápsulas, sachês ou comprimidos, cada qualcontendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo.Adicionalmente, as composições podem ser apresentadas na forma de um pó,na forma de grânulos, na forma de uma solução, na forma de uma suspensãoem um líquido aquoso, na forma de um líquido não aquoso, na forma de umaemulsão óleo em água, ou na forma de uma emulsão líquida água em óleo.Além das formas de dosagem comuns apresentadas anteriormente, oscompostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,podem também ser administrados por meio de liberação controlada e/oudispositivos de distribuição. As composições podem ser preparadas porqualquer dos métodos farmacêuticos. De um modo geral, tais métodosincluem uma etapa de ligar em associação o ingrediente ativo com o carreadorque constitui um ou mais ingredientes necessários. De um modo geral, ascomposições são preparadas misturando uniformemente e intimamente oingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamentedivididos ou ambos. O produto pode em seguida ser convenientementeformado na apresentação desejada.
Assim, as composições farmacêuticas desta invenção podemincluir um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos daFórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem tambémser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou maisoutros compostos terapeuticamente ativos.
As composições farmacêuticas desta invenção incluemformulações lipossomais farmaceuticamente aceitáveis contendo umcomposto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O carreador farmacêutico empregado pode ser, por exemplo,um sólido, líquido, ou gás. Exemplos de carreadores sólidos incluem lactose,carbonato de cálcio, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearatode magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de carreadores líquidos são xaropede açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva, e água. Exemplos de carreadoresgasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentescolorantes, e similares podem ser usados para formar preparações líquidasorais tais como suspensões, elixires e soluções; ao passo que carreadores talcomo amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes degranulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, e similarespodem ser usados para formar preparações sólidas orais tais como pós,cápsulas, e comprimidos. Em virtude de sua facilidade de administração,comprimidos e cápsulas são as unidades de dosagem orais preferidas atravésdo qual carreadores farmacêuticos sólidos são empregados. Opcionalmente,comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosaspadrões.
Um comprimido contendo a composição desta invenção podeser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou maisingredientes acessórios ou adjuvantes. Comprimidos compactados podem serpreparados compactando-se, em uma máquina adequada, o ingrediente ativoem uma forma de fácil escoamento, tais como pó ou grânulos, opcionalmentemisturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente de superfícieativa ou de dispersão ou outro excipiente como esses. Estes excipientespodem ser, por exemplo, diluente inertes, tais como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes degranulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico;agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina, ou acácia; e agentes delubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco.Os comprimidos podem ser não revestidos, ou eles podem ser revestidos portécnicas conhecidas para atrasar desintegração e absorção no tratogastrintestinal e fornecer assim uma ação prolongada durante um tempomaior. Por exemplo, um material de atraso de tempo tais como monoestearatode glicerila ou diestearato de glicerila pode ser usado.
Em cápsulas de gelatina dura, o ingrediente ativo é misturadocom um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato decálcio, ou caulim. Em cápsulas de gelatina macia, o ingrediente ativo émisturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim,parafina líquida, ou óleo de oliva. Comprimidos moldados podem ser feitosmoldando em uma máquina adequada, uma mistura de o compostopulverizado umedecidos com um diluente líquido inerte. Cada comprimido20 preferivelmente contém cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo ecada cachê ou cápsula preferivelmente contém cerca de 0,05 mg a cerca de 5g do ingrediente ativo.
Por exemplo, uma formulação destinada a administração oralem humanos pode conter cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo,composta com uma quantidade apropriada e conveniente de materialcarreador que pode variar cerca de 5 a cerca de 95 % da composição total.Formas de dosagem unitária de um modo geral conterão entre cerca de 1 mg acerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg,300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1.000 mg.Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração parenteral podem ser preparadas na forma de soluções oususpensões dos compostos ativos em água. Um agente tensoativo adequadopode ser incluído tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersõespodem também ser preparadas em glicerol, líquido polietileno glicóis, emisturas destes em óleos. Adicionalmente, um conservante pode ser incluídopara impedir o crescimento detrimental de microorganismos.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Além domais, as composições podem ser na forma de pós estéreis para a preparaçãoextemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos oscasos, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser eficazmente fluídapara facilitar o uso de seringa. As composições farmacêuticas devem serestáveis sob as condições de fabricação e armazenamento e assim,preferivelmente deve ser preservado contra a ação contaminante demicroorganismos tal como bactéria e fungo. O carreador pode ser um solventeou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (porexemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), óleosvegetais, e misturas adequadas destes.
Composições farmacêuticas da presente invenção podem serde uma forma adequada para uso tópico tais como, por exemplo, um aerossol,creme, ungüento, loção, talco, ou similares. Adicionalmente, as composiçõespodem ser de uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos.Estas formulações podem ser preparadas, utilizando um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meios de métodosde processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou ungüentoé preparado misturando material hidrofílico e água, juntamente com cerca de5 % a cerca de 10 % do composto da Fórmula (I), para produzir um creme ouungüento tendo uma consistência desejada.Composições farmacêuticas desta invenção pode ser de umaforma adequada para administração retal em que o carreador é um sólido.Prefere-se que a mistura forme supositórios de dose única. Carreadoresadequados incluem manteiga de cacau e outros materiais normalmente usadosna tecnologia. Os supositórios podem ser convenientemente formadosprimeiro misturando a composição com o(s) carreador(s) amaciado(s) oufundido(s) seguido(s) por resfriamento e modelagem em moldes.
Composições farmacêuticas desta invenção podem ser de umaforma adequada para administração de inalação. Tal administração pode sernas formas e com uso de carreadores descritos, por exemplo, em 1) ParticulateInteractions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al,2000, Tailor and Francis, 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology,Anthony Hickey, 1992, Mareei Dekker, 3) Respiratory Drug Delivery, 1990,Editor: P.R. Byron, CRC Press.
Além dos ingredientes do carreador supramencionados, ascomposições farmacêuticas descritas anteriormente podem incluir, da maneiraapropriada, um ou mais ingredientes do carreador adicionais tais comodiluentes, tampões, agentes flavorizantes, ligantes, agente de superfície ativa,agente de espessamento, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes)e similares. Além do mais, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornara formulação isotônica com o sangue do recipiente destinado. Composiçõescontendo um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, podem também ser preparadas em forma concentrada depó ou líquida.
De um modo geral, níveis de dosagem da ordem de cerca de0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em peso corpóreo por dia são usados notratamento das condições indicadas anteriormente, ou alternativamente cercade 0,5 mg a cerca de 10 g por paciente por dia. Por exemplo, diabetes tipo IIpode ser eficazmente tratada pela administração de cerca de 0,01 a 100 mg docomposto por quilograma em peso corpóreo por dia, ou alternativamentecerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia.
Entretanto, entende-se que o nível de dose específico paraqualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindoa idade, peso corpóreo, saúde geral sexo, dieta, tempo de administração, viade administração, taxa de excreção, combinação do medicamento e agravidade da doença no paciente diabético particular submetendo a terapia.Adicionalmente, entende-se que os compostos e seus sais desta invençãopodem ser administrados em níveis profílaticamente subterapêuticos emantecipação de uma condição hiperglicêmica.
Os compostos da Fórmula (I) podem apresentar propriedadesvantajosas, comparadas com ativadores de glicoquinase conhecidos, e taispropriedades podem ser ilustradas nos ensaios aqui descritos ou em outrosensaios conhecidos pelos versados na tecnologia. Em particular, compostos dainvenção podem apresentar valores melhorados para ativação máxima Km,EC50, (concentração de glicose = 5 mM), redução máxima de glicosesangüínea em níveis glicose sangüínea basal e/ou redução de pico de glicosepós prandial em uma tolerância oral a teste de glicose (OGTT), ou outraspropriedades farmacológicas vantajosas tais como maior solubilidade aquosa,e/ou maior estabilidade metabólica, comparados com ativadores de GKconhecidos. Os compostos da invenção podem também demonstrar uma oumais das propriedades seguintes, comparadas com compostos conhecidos:menor neurotoxicidade, maior duração de ação (por exemplo, maior meiavida/maior ligação de proteína plasmática), maior biodisponibilidade e /oumaior potência (por exemplo, in vítro ou in vivo).
EXPERIMENTAL
De acordo com esta invenção, os compostos da Fórmula(I) podem ser preparados seguindo o protocolo ilustrado no Esquema 1 aseguir:ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
O ácido carboxílico II, ou um derivado ativado deste, pode sercondensado com o amina III, ou um sal deste, por exemplo, o sal decloridrato, usando uma variedade de condições de acoplamento conhecidospelos versados na tecnologia. Por exemplo, é possível condensar o ácidocarboxílico II enanciopuro com amina III, ou um sal deste, usando umreagente que causa racemização desprezível, por exemplo, hexafluorfosfatode benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfônio (J. Coste et al., TetrahedronLett., 1990, 31, 205-208), para fornecer amidas enanciopuras da Fórmula (I).Alternativamente o ácido carboxílico ácido carboxílico II pode ser tratadocom (COCl)2 e DMF em diclorometano por exemplo, a -45 °C, seguido pelaadição do amina III e piridina.
Alternativamente, uma mistura racêmica de amidas pode serpreparada a partir do ácido carboxílico II racêmico e em seguida separada pormeio de cromatografia líquida de alto desempenho de quiral empregando umafase estacionária de quiral (que pode ser adquirido por exemplo, de DaicelChemical Industries, Ltd, Tóquio, Japão) para fornecer o composto daFórmula (I) desejado.
Os aminas III encontram-se comercialmente disponíveis ousão facilmente preparados usando técnicas conhecidas.
O ácido carboxílico II pode ser preparado seguindo oprotocolo ilustrado no Esquema 2 a seguir (ilustrado usando o isômero(R)):ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto da Fórmula IV pode ser convertido no ácidosulfanil carboxílico V por tratamento, por exemplo, com ácido sulfuricoaquoso em dioxano sob aquecimento. Conversão do grupo sulfanila em umgrupo sulfonila pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos pelosversados na tecnologia, por exemplo, por oxidação usando mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzóico) em um solvente tal como diclorometano para fornecer oácido sulfonil carboxílico II.
O composto da Fórmula IV pode ser preparado seguindo oprotocolo ilustrado no Esquema 3 a seguir (ilustrado usando o isômero (R)):
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 18</formula>
A reação do amida da Fórmula VI com o composto daFórmula VII pode convenientemente ser realizado em um solvente tal comoTHF seco, na presença de um agente tal como Lítio bis(trimetilsilil)amida.
O composto da Fórmula VII, 7(S)-iodometil-2(5),3(5)-difenil-l,4-dioxaspiro[4,4]nonana, pode ser preparado de acordo com os métodosdescritos emW02003/095438.
O amida da Fórmula VI pode ser preparado seguindo oprotocolo ilustrado no Esquema 4 a seguir:ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 19</formula>
O ácido fenil acético da Fórmula VIII podem reagir comcloreto de trimetilacetila em um solvente tal como acetona e na presença decarbonato de potássio, antes da adição de l(R),2(R))-(-)-pseudoefedrina paraproduzir o composto da Fórmula VI.
O ácido fenil acético da Fórmula VIII pode ser facilmentepreparado pelos versados na tecnologia, por exemplo, a partir de oxoacetatode etil (4-ciclopropilsulfanilfenil) de acordo com os métodos descritos emW02004/0181067.
Detalhes adicionais para a preparação dos compostos daFórmula (I) são encontrados nos exemplos.
Durante a síntese dos compostos da Fórmula (I), gruposfuncionais lábeis nos compostos intermediários, por exemplo, grupos hidróxi,oxo, carbóxi e amino, podem ser protegidos. Os grupos de proteção podemser removidos em qualquer estágio na síntese dos compostos da Fórmula (I)ou podem estar presentes no composto final da Fórmula (I). Uma discussãoextensiva das maneiras nas quais vários grupos funcionais lábeis podem serprotegidos e métodos para clivar os derivados protegidos resultante é dada,por exemplo, em Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene andP.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition.
Todas as publicações, incluindo, mas sem limitações, patentese pedidos de patentes citados nesta especificação, são aqui incorporadas pelareferência como se cada publicação individual fosse de um modo específico eindividualmente indicado para ser incorporados aqui pela referência como seestivesse apresentado na íntegra.EXEMPLOS
Abreviações e acrônimos: Ac: Acetila; tBME: terc-butilmetiléter; ATP: Adenosina 5 '-trifosfato; DMF: Dimetilformamida; Et:Etila; GK: Glicoquinase; Glc: Glicose; G6P: Glicose-6-fosfato; G6PDH:Glicose-6-fosfato desidrogenase; GSTGK: Proteína de fusão Glitationa S-transferase-Glicoquinase; NADP(H): P-Nicotinamida adenina dinucleotídeofosfato (reduzido); rt: Temperatura ambiente.
Preparação 1: ácido (4-ciclopropilsulfaniIfenil)oxoacético
<formula>formula see original document page 20</formula>
NaOH aquoso 2 M (163 mL) foi adicionado a uma solução deoxoacetato de etil (4-ciclopropilsulfanilfenil) (40,62 g, 162,5 mmol) em EtOH(200 mL) e o mistura agitada aquecida a 60 °C por 2 horas. Apósresfriamento, a mistura foi concentrada a 150 mL e lavada com éter (2 χ 100mL). HCl concentrado suficiente foi em seguida adicionado para ajustar o pHa 1 e o precipitado resultante foi extraído em EtOAc (2 χ 300 mL). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 100 mL), salmoura (200mL) e secas (MgSO4). A remoção do solvente disponibilizou o compostotítulo: m/z (ES") = 221,0 [M- H+]".
Preparação 2: ácido (4-cicIopropilsulfanilfenil)acético
<formula>formula see original document page 20</formula>
Hidrato de hidrazina (14,19 g, 283,5 mmol) foi resfriado a -50°C e ácido (4-ciclopropilsulfanilfenil)oxoacético (Preparação 1, 12,6 g, 56,7mmol) adicionado em uma porção. A lama vigorosamente agitada foiaquecida ao morno primeiramente a rt e em seguida a 80 °C por 5 minutos.KOH sólido (8,76 g, 156,5 mmol) foi adicionado em quatro porções iguais e asolução resultante aquecida a 100 °C por 20 horas. Em resfriamento atemperatura ambiente, água (25 mL) foi adicionado e a fase aquosa lavadacom Et2O (20 mL). A fase etérea foi lavada por si própria com água (2x15mL) e HCl concentrada suficiente adicionado às fases aquosas combinadospara ajustar o pH a 1. O precipitado resultante foi em seguida extraído emEtOAc (2 χ 300 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com água (3 χ100), salmoura (200 mL) em seguida secas (MgSO^. Evaporação do solventedisponibilizou o composto título: m/z (ES") = 207,1 [M- H+]".
Preparação 3: 2-(4-ciclopropilsulfaniIfenil)-N-(2(R)-hidróxi-l(R)-metil-2-feniletiI)-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 21</formula>
Acetona anidro (148 mL) foi adicionado a ácido (4-ciclopropilsulfanilfenil)acético (Preparação 2, 16,41 g, 78,8 mmol) e K2CO3(32,67 g, 236,4 mmol) para formar uma lama que foi resfriada a -10 0C comagitação. Cloreto de trimetilacetila puro (10,2 mL, 82,74 mmol) foiintroduzido gota a gota, garantindo que a temperatura não exceda -10 0Cdurante a adição. A mistura da reação foi agitada a -10 0C por 20 minutos,aquecida ao morno a 0 0C por 20 minutos em seguida resfriada a -15 0C e(l(R),2(R))-(-)-pseudoefedrina sólida (19,3 g, 118,2 mmol) foi adicionado emuma porção. Após 10 minutos, a mistura da reação foi levada a rt, onde aagitação continuou por 1,5 hora. Água (100 mL) foi adicionada e a misturaextraída com EtOAc (500 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 100mL) e as camadas aquosas combinadas extraídas novamente com EtOAc (2 χ250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas comsalmoura (100 mL) e secas (MgSO^. O solvente foi removido e o resíduoamarelo sólido recristalizada do EtOAc-IH para disponibilizar o compostotítulo: m/z (ES+) = 356,1 [M+ H]+.
Preparação 4: ácido 2(R)-(4-ciclopropilsulfanilfenil)-3-(3(R)-oxociclopentil)propiônico<formula>formula see original document page 22</formula>
LHMDS (162 mL de uma solução em THF 1 M, 162 mmol)foi diluído com THF anidro (161 mL) e resfriado a -20 0C com agitação. Umasolução de 2-(4-ciclopropilsulfanilfenil)-N-(2(R)-hidróxi-1 (R)-metil-2-feniletil)-N- metilacetamida (Preparação 3, 30 g, 84,4 mmol) em THF anidro(245 mL) foi adicionado por meio de cânula durante 10 minutos, garantindoque a temperatura da reação permaneça a abaixo de -15 0C durante toda aadição. A reação foi aquecida naturalmente ao morno a -1°C durante 30minutos em seguida resfriada a -12 0C e uma solução de 7(S)-iodometil-2(5),3(5)-difenil-l,4-dioxaspiro[4,4]nonana (27 g, 64,2 mmol) em umamistura de THF anidro (111 mL) e DMPU (18,9 mL) adicionado por meio decânula durante 10 minutos, garantindo que a temperatura da reaçãopermanecesse abaixo de -7 0C por todo o tempo. A reação foi aquecida aomorno o 2 0C e agitada por 4,5 horas antes de ser vertida em uma mistura detolueno (770 mL) e 20 % NH4Cl aquoso (550 mL). Após agitação vigorosa, acamada orgânica foi separada e lavada com 20 % NH4Cl aquoso (550 mL) esalmoura (100 mL). As fases aquosas foram combinadas e extraídas comEtOAc (500 mL) que, após separação, foi lavada com salmoura (100 mL). Asfases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, evaporadas e oóleo resultante purificado por cromatografia por vaporização instantânea (IH-EtOAc, 9:1 mudando incrementalmente para 1:1) para disponibilizar 2(R)-(4-ciclopropilsulfanilfenil)-3-(2(S),3(5)-difenil-l,4-dioxaspiro[4,4]non- 7(R)-il)-N-(2(R)-hidróxi-l(R)-metil-2-feniletil)-N-metilpropionamida: m/z (ES+) =648,3 [M + H]+. Uma solução agitada deste amida (30,7 g, 47,38 mmol) em1,4-dioxano (62 mL) foi diluída com H2SO4 aquoso 4,5 M (61,5 mL) e amistura resultante aquecida sobre refluxo brando por 18 horas. Apósresfriamento no gelo, água (162 mL) foi adicionada e a mistura extraída comEtOAc (250 mL). A camada aquosa foi separada e extraída adicionalmentecom EtOAc (2 χ 150 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com água(3 χ 200 mL), garantindo que a lavagem final fosse pH neutro, e salmoura(100 mL). Após secagem (MgSO4) e filtragem, o solvente foi removido e oresíduo purificado por cromatografia por vaporização instantânea (CH2CI2 emseguida CH2CI2-THF, 5:1 mudando para 3:1) para disponibilizar o compostotítulo: m/z (ES+) = 305,1 [M+ H]+.
Preparação 5: ácido 2 (R)-(4-ciclopropanossulfoniIfenil)-3-(3(R)-oxociclopentil)propiônico
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma solução agitada de ácido 2(R)-(4-ciclopropilsulfanilfenil)-3-(3(R)- oxociclopentil)propiônico (Preparação 4, 5,0g, 16,43 mmol) em CH2Cl2 (250 mL) foi resfriada a I0C no gelo e 70 %mCPBA (8,099 g, 32,85 mmol) adicionado em porções, mantendo atemperatura abaixo de 3 °C. Após 6 horas o solvente foi removido e o resíduopurificado por cromatografia por vaporização instantânea (AcOH 1 % emCH2Cl2 em seguida THF) para disponibilizar o composto título: m/z (ES+) =337,1 [M+H]+.
Exemplos
Ácido 2 (R)-(4-ciclopropanossulfonilfenil) -3 -(3 (R)-oxociclopentil)propiônico (Preparação 5) foi acoplado com aminasselecionado de 2-amino-5-metilpirazina, 2-amino-5-metilpiridina, 3-aminoisoxazol, 2-amino-5-metiltiazol e 4-aminopirimidina usando oprocedimento seguinte para fornecer Exemplos 1-5.CH2Cl2 (60 mL) e DMF (0,08 mL, 1,064 mmol, 1,2 eq) foramresfriados a -10°C e cloreto de oxalila lentamente adicionado (0,09 mL,0,465 mol, 1,2 eq). Após agitação por 15 minutos a mistura da reação foiresfriada a -30°C e ácido (2R)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)propiônico (Preparação 8, 0,300 g, 0,886 mmol, 1,0 eq)foi adicionado. A reação foi agitada a -30°C por 45 minutos em seguidapiridina (1,395 mol, 0,31 mL em 1 mL CH2Cl2, 4,5 eq) e o amina (entre 1,2 e5,0 eq) foram lentamente adicionados em paralelo a -40 °C. A mistura dareação foi agitada por 15 minutos em seguida o banho gelado foi removido. Amistura da reação foi agitada por 2 horas até que ela atingisse rt. O solventefoi removido sobre vácuo parcial e a mistura bruta dissolvida em EtOAc (10mL) e HCl aquoso (1,5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosaextraída com EtOAc (5 mL). As frações orgânicas foram combinadas elavadas com H2O (10 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 10 mL), água (5mL) e salmoura (5 mL) e secas (Mg2SO4). Purificação foi por cromatografiapor vaporização instantânea (EtOAc:Heptano, 2:1) e/ou recristalização.
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
Ácido 2(R)-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3 -(3 (R)-oxociclopentil)propiônico (Preparação 5) pode também ser acoplado comaminas selecionado de 2-amino-5-cloropiridina, 2-aminopiridina e 3-amino-5-metilisoxazol usando o procedimento descrito anteriormente para fornecer
Exemplos 6-8.
<table>table see original document page 25</column></row><table>ENSAIOS
Atividade GK In vitro
Usando um protocolo similar ao descrito em W02000/58293,atividade GK foi medida acoplando a produção de G6P por GST-GK com ageração de NADH com G6PDH como a enzima de acoplamento.
O ensaio foi realizado a temperatura ambiente (23°C) emplacas de 96 poços de base plana limpa em um volume total de 100 μlconsistindo de Hepes 25 mM (pH 7,4), KCl 25 mM, D-glicose 5 mM, ATP 1mM, NADP 1 mM, MgCl2 2 mM, ditiotreitol 1 mM, derivado de GST-GKpurificado 0,2 μg de GK de fígado humano e uma faixa de concentrações deativador em uma concentração final de DMSO 5 %. O tempo de incubação foiminutos, tempo no qual a reação mostrou ser linear. A geração de NADH,como uma determinação indireta de atividade GK, foi medida a OD340 em umespectrofotômetro de microplaca SpectraMAX 190 (Molecular DevicesCorp).
Tipicamente, compostos foram testados em uma faixa de 10diluições de 100 μΜ a 0,004 μΜ em um concentração de DMSO final de 5%. O grau de ativação foi calculado como uma razão sobre uma reação decontrole com apenas DMSO 5 %. Valores quotados representam aconcentração de composto exigida para produzir uma ativação de GK 2 vezesderivado da uma curva de resposta de dose construída usando um modelologístico de 4 parâmetros. Adicionalmente, ativação máxima e um EC5O(concentração exigida para produzir metade da ativação máxima) foramcalculados a partir da mesma curva de resposta de dose.
Exemplos representativos dos compostos da Fórmula (I) têmum EC50 de <500.Atividade GK (I) In vivo
Depois de um período de jejum de 4,5 horas, camundongosC57BL/6 foram dosados oralmente por meio de gavagem com ativador de GKa 10 mg/kg peso corpóreo seguido por uma carga de glicose de 2 g/kg.Determinações de Glc sangüíneo foram feitas 3 vezes durante as 2,5 horasapós o período de estudo da dose.
Camundongos (n = 9) foram pesados e jejuados por 4,5 horasantes de tratamento oral. Ativadores de GK foram dissolvidos em Gelucire44/14-água (1:9 v/v) em uma concentração de 1 mg/mL. Camundongos foramdosados oralmente com formulação 10 mL por kg em peso corpóreo paraigualar uma dose de 10 mg/kg. Quinze minutos antes da dosagem, uma leiturado Glc sangüíneo da pré-dose foi obtida cortando fora uma pequena porçãodas caudas dos animais (<1 mm) e coletando 20 μΐ. de sangue para análise.Após tratamento do ativador de GK, mis leituras do Glc sangüíneo foramfeitas a 0,5, 1,0, e 2,5 horas pós-dose da mesma cauda ferida. Resultadosforam interpretados comparando os valores de Glc sangüíneo médio doscamundongos tratados pelo veículo com os camundongos tratados comativador de GK enquanto durou o estudo. Exemplos representativos doscompostos da Fórmula (I) apresentaram uma diminuição estatisticamentesignificativa em Glc sangüíneo comparados com veículo por 2 pontos detempo de ensaio consecutivos depois da administração do composto.
Atividade GK (II) In vivoOs efeitos anti-hiperglicêmico de exemplos dos ativadores deGK da invenção foram avaliados em tolerância oral a testes de glicose emcamundongos C57B1/6 ob/ob machos de 7 a 8 semanas de idade.Resumidamente, camundongos (n = 6) foram pesados e seus níveis de glicosesangüínea basal determinados de 20 pL de sangue extraídos de uma caudaferida (T - 27 horas). Após 22 horas (T - 5 horas), o alimento foi removido eos camundongos foram colocados em gaiolas frescas com acesso a água adlibitum. Os níveis de glicose sangüínea foram determinados a T - 0,75 hora de20 pL de sangue extraídos da cauda ferida. Os ativadores de GK foramdissolvidos em uma mistura Gelucire 44/14-água (1:9 v/v) em umaconcentração de 1 mg/mL, em seguida, a T - 0,5 hora, os camundongos foramdosados oralmente com formulação 10 mL por kg em peso corpóreo paraigualar uma dose de 10 mg/kg. AT = O hora, os camundongos foramsangrados (20 pL) para análise de níveis de glicose sangüínea, em seguidaimediatamente dosados oralmente com glicose (2 g/kg). Amostras de sangueadicionais (20 pL) foram tiradas de cada animal a T = +0,5, +1,0, +1,5, +2,0,+3,0, e +4,0 horas para a análise de níveis de glicose. Exemplosrepresentativos dos compostos da Fórmula (I) tipicamente reduziram a áreasobre a curva de glicose por pelo menos 20 % nas 2 horas depois daadministração de glicose.

Claims (12)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável doem que A é um anel heteroarila contendo nitrogênioselecionado de 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila,pirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, isoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila epirimidin-4-ila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que oátomo de carbono que liga o anel fenila e o ciclopentanona contendo cadeialateral do carbono do carbonil-amida está na configuração (R).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que oátomo de carbono que é o ponto de anexação do anel ciclopentanona com acadeia lateral está na configuração (R).
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que A representa 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila ou 5-metiltiazol-2-ila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que A representa 5-cloropirid-2-ila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que A representa pirid-2-ila, isoxazol-3-ila ou pirimidin-4-ila.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umcarreador farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser para uso no tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemiaou diabetes.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser parauso em combinação com um ou mais outros agentes anti-hiperglicêmicos ouagentes antidiabéticos.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser para uso na prevenção de diabetes em um ser humanodemonstrando hiperglicemia pré-diabética ou tolerância à glicose prejudicada.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento paratratamento terapêutico de hiperglicemia ou diabetes.
12. Processo para a preparação de um composto da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 30</formula>(I)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a condensação de um composto daFórmula (II) ou um derivado ativado deste:<formula>formula see original document page 31</formula>com um composto da Fórmula (III):<formula>formula see original document page 31</formula>ou um sal deste, em que A é da maneira definida emreivindicação 1.
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