BRPI0618062A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto - Google Patents
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Abstract
<b>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO,<d> São descritos compostos da Fórmula (l) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que são usados no tratamento profilático e terapêutico de hiperglicemia e diabetes.
Description
"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTOOU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E,PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O presente invenção diz respeito a compostos de amidasubstituídos por tri(ciclo). Em particular, a presente invenção diz respeito acompostos de amida substituídos i) no carbono do carbonila com um etilaanexado a um anel fenila e um anel heterocíclico, e ii) no amino com um anelheteroarila que leva um nitrogênio, que são moduladores de glicoquinase esão usados no tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia ediabetes, particularmente diabetes tipo II.
Acredita-se que glicoquinase ("GK") seja importante naregulação de seu nível de glicose plasmática do corpo. GK, encontradoprincipalmente no fígado e pâncreas, é um dos quatro hexoquinases quecatalisam o metabolismo inicial de glicose. O caminho de GK é saturado emníveis maiores de glicose que os outros caminhos de hexoquinase (ver R.L.Printz et ai., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496 (1993)). GK é crítico para manter oequilíbrio de glicose em mamíferos. Animais que não expressam GK morremlogo após o nascimento com diabetes, ao passo que animais quesobreexpressam GK têm tolerância à glicose melhorada. Ativação de GKpode levar a hipoglicemia hiperinsulinêmica (ver, por exemplo, H.B.T.Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246 (2002)). Adicionalmente, diabetescom início de ação da maturidade tipo II do jovem é causado pela perda demutações de função no gene GK, sugerindo que GK opera como um sensor deglicose em humanos (Y. Liang et al., Biochem. J., 309:167-173 (1995)).
Assim, compostos que ativam GK aumentam a sensibilidade do sistemasensorial do GK e podem ser usados no tratamento de hiperglicemia,particularmente a hiperglicemia associada com diabetes tipo II. É portantodesejável fornecer compostos inéditos que ativam GK para tratar diabetes, emcompostos particulares que demonstram propriedades melhoradas desejáveispara produtos farmacêuticos, comparados com ativadores de GK conhecidos.
O pedido de patente internacional W02001/044216 e a patenteU.S. 6.353.111 descrevem J¥-heteroarilacriamidas-(£)-2,3-di-substituídoscomo ativadores de GK. O pedido de patente internacional No.W02002/014312 e as patentes U.S. 6.369.232, 6.388.088 e 6.441.180descrevem ativadores de GK tetrazolilfenilacetamida. O pedido de patenteinternacional No. W02000/058293, pedido de patente europeu EP 1169312 epatente U.S. 6.320.050 descrevem ativadores de GKarilcicloalquilpropionamida. O pedido de patente internacional No.W02002/008209 e patente U.S. 6.486.184 descrevem ativadores de GK alfa-acila e benzeno substituído com alfa-heteroátomo acetamida como agentesantidiabéticos. O pedido de patente internacional No. W02001/083478descreve ativadores de GK contendo hidantoína. O pedido de patenteinternacional No. W02001/083465 e patente U.S. 6.388.071 descrevemativadores de GK alquinilfenila heteroaromático. O pedido de patenteinternacional No. W02001/085707 e patente U.S. 6.489.485 descrevemativadores de GK fenilamida substituído com para-amina. Pedido de patenteinternacional No. W02002/046173 e patentes U.S. 6.433.188, 6.441.184 e6.448.399 descrevem ativadores de GK heteroaromáticos fundidos. O pedidode patente internacional No. W02002/048106 e a patente U.S. 6.482.951descrevem ativadores de GK isoindolin-l-ona. O pedido de patenteinternacional No. W02001/085706 descreve ativadores de GK fenilacetamidasubstituído para tratar diabetes tipo II. A patente U.S. 6.384.220 descreveativadores de GK para-arila ou fenil substituído heteroarila. A patentefrancesa 2.834.295 descreve métodos para a purificação e estrutura cristal deGK humano. O pedido de patente internacional No. W02003/095438descreve N-heteroarila fenilacetamidas e compostos relacionados comoativadores de GK para o tratamento de diabetes tipo II. A patente U.S.6.610.846 descreve a preparação de cicloalquileteroarila propionamidas comoativadores de GK. O pedido de patente internacional No. W02003/000262descreve ativadores de GK vinil fenila. O pedido de patente internacional No.
W02003/000267 descreve aminonicotinato derivados como moduladores deGK. O pedido de patente internacional No. W02003/015774 descrevecompostos como moduladores de GK. O pedido de patente internacional No.W02003047626 descreve o uso de um ativator GK em combinação com umantagonista de glucagon para tratar diabetes tipo II. O pedido de patenteinternacional No. W02003/055482 descreve derivados de amida comoativadores de GK. O pedido de patente internacional No. W02003/080585descreve derivados de aminobenzamida com atividade GK para o tratamentode diabetes e obesidade. O pedido de patente internacional No.W02003/097824 descreve cristais GK fígado humano e seu uso para projetarmedicamento com base na estrutura. O pedido de patente internacional No.W02004/002481 revela derivados de arilcarbonila como ativadores de GK.Os pedidos de patente internacionais Nos. W02004/072031 eW02004/072066 revelam compostos de amida substituídos por tri(ciclo)como ativadores de GK. O pedido de patente internacionalPCT/GB2005/050129 (publicado após os dados de prioridade do presentepedido) revela compostos amida substituído i) no carbono do carbonila comum etila/etenila anexado a um anel fenila e um anel carbocíclico, e ii) noamino com um nitrogênio que leve a heteroarila ou anel heterociclilainsaturado, que são moduladores de glicoquinase e são usados no tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia e diabetes, particularmentediabetes tipo II.
A presente invenção diz respeito a ativadores de GK inéditosque podem demonstrar propriedades melhoradas desejáveis para produtosfarmacêuticos, comparados com ativadores de GK conhecidos, tais comomaior potência, maior eficácia in vivo e/ou maior meia vida.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Compostos representados pela Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são usados notratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia e diabetes,particularmente diabetes tipo II.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que A é um anel heteroarila contendo nitrogênioselecionado de 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila,pirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, isoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 6-metilpiridazin-3-ila, l-metilpirazol-3-ila e pirimidin-4-ila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.A é preferivelmente 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila, pirid-2-ila ou 5-metiltiazol-2-ila, mais preferivelmente 5-metilpirazin-2-ila ou pirid-2-ila, especialmente 5-metilpirazin-2-ila.
Em uma modalidade da presente invenção, A representa 5-metilpirazin-2-ila:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em uma segunda modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-metilpirid-2-ila:<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma terceira modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-cloropirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma quarta modalidade da presente invenção, A representapirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma quinta modalidade da presente invenção, A representa5-metilisoxazol-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma sexta modalidade da presente invenção, A representaisoxazol-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma sétima modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-metiltiazol-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma oitava modalidade da presente invenção, A representa6-metilpiridazin-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma nona modalidade da presente invenção, A representa1-metil-pirazol-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma décima modalidade da presente invenção, Arepresenta 4-pirimidinila:<formula>formula see original document page 7</formula>
O átomo de carbono que liga o anel fenila e a cadeia lateralcontendo tetraidropirano ao carbono do carbonil-amida é um centro quiral.Conseqüentemente, neste centro, o composto pode estar presente tanto comoum racemato quanto como um enanciômero simples na configuração (R) ouS). Os enanciômeros (R) são preferidos.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui saispreparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindoácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácidoacético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico,etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico,isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico,nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Particularmente preferidos são ácidos cítrico,bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico, metanossulfônico, etartárico.
Quando o composto das fórmulas anteriores e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo existem na forma de solvatos ouformas polimórficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos e formaspolimórficas possíveis. O tipo de solvente que forma o solvato não éparticularmente limitado desde que o solvente seja farmacologicamenteaceitável. Por exemplo, água, etanol, propanol, acetona ou similares podemser usados.
Uma vez que os compostos da Fórmula (I) são destinados aouso farmacêutico, eles são preferivelmente fornecidos em formasubstancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, maisadequadamente pelo menos 75% puro, pelo menos 95% puro e especialmentepelo menos 98% puro (% são em um peso para base de peso).
A invenção também engloba uma composição farmacêuticaque compreende um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Preferivelmente, a composição é compreendida de umcarreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamenteeficaz não tóxica de um composto da Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo
Além disso, dentro desta modalidade, a invenção engloba umacomposição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento de hiperglicemia ediabetes, particularmente diabetes tipo II, pela ativação de GK,compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente eficaz não tóxica de composto da Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um produtofarmacêutico.
Os compostos e composições da presente invenção sãoefetivos para tratar hiperglicemia e diabetes, particularmente diabetes tipo II,em mamíferos, tais como, por exemplo, humanos.
A invenção também fornece um método de tratamentoprofilático ou terapêutico de uma condição onde a ativação de GK é desejávelcompreendendo uma etapa de administrar uma quantidade eficaz de umcomposto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também fornece um método de tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia ou diabetes, particularmentediabetes tipo II, compreendendo uma etapa de administrar uma quantidadeeficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
A invenção também fornece um método para prevenção dediabetes, particularmente diabetes tipo II, em um ser humano demonstrandohiperglicemia pré-diabética ou tolerância à glicose prejudicadacompreendendo uma etapa de administrar uma quantidade profilática eficazde um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ativador deGK.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia ou diabetes, particularmentediabetes tipo II.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a prevenção dediabetes, particularmente diabetes tipo II, em um ser humano demonstrandohiperglicemia pré-diabética ou tolerância à glicose prejudicada.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para a ativação de GK.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia oudiabetes, particularmente diabetes tipo II.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para a prevenção de diabetes, particularmente diabetes tipo II,em um ser humano demonstrando hiperglicemia pré-diabética ou tolerância àglicose prejudicada.
Os compostos e composições da presente invenção podem seropcionalmente empregados em combinação com um ou mais outros agentesantidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos, que incluem, por exemplo,sulfoniluréias (por exemplo, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida,clorpropamida, gliclazida, glisoxepid, acetoexamida, glibomurida,tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida,tolciclamida, etc.), biguanidas (por exemplo, metformina, fenformina,buformina, etc.), antagonistas de glucagon (por exemplo, um antagonista deglucagon peptídeo ou não peptídeo), inibidores de glicosidase (por exemplo,acarbose, miglitol, etc.), secetagogos de insulina, sensibilizadores de insulina(por exemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, etc.) e similares; ouagentes antiobesidade (por exemplo, sibutramina, orlistat, etc.) e similares. Oscompostos e composições da presente invenção e outros agentesantidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos podem ser administradossimultaneamente, seqüencialmente ou separadamente.
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, um carreadorfarmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes ouadjuvantes terapêuticos. As composições incluem composições adequadaspara administração oral, retal, tópica e parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular e intravenosa), bem como administração através de inalação,embora a via mais adequada em qualquer caso dado dependerá do hospedeiroparticular, e natureza e gravidade das condições para que o ingrediente ativoseja administrado. As composições farmacêuticas podem serconvenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadaspor qualquer dos métodos bem conhecidos na tecnologia farmacêutica.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreferivelmente adaptadas para administração oral.
Na prática, os compostos da Fórmula (I), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser combinados como oingrediente ativo em mistura íntima com um carreador farmacêutico deacordo com técnicas do composto farmacêutico convencionais. O carreadorpode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma depreparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral(incluindo intravenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas paraadministração oral, tais como cápsulas, sachês ou comprimidos, cada qualcontendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo.Adicionalmente, as composições podem ser apresentadas na forma de um pó,na forma de grânulos, na forma de uma solução, na forma de uma suspensãoem um líquido aquoso, na forma de um líquido não aquoso, na forma de umaemulsão óleo em água, ou na forma de uma emulsão líquida água em óleo.Além das formas de dosagem comuns apresentadas anteriormente, oscompostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,podem também ser administrados por meio de liberação controlada e/oudispositivos de distribuição. As composições podem ser preparadas porqualquer dos métodos farmacêuticos. De um modo geral, tais métodosincluem uma etapa de ligar em associação o ingrediente ativo com o carreadorque constitui um ou mais ingredientes necessários. De um modo geral, ascomposições são preparadas misturando uniformemente e intimamente oingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamentedivididos ou ambos. O produto pode em seguida ser convenientementeformado na apresentação desejada.
Assim, as composições farmacêuticas desta invenção podemincluir um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos daFórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem tambémser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou maisoutros compostos terapeuticamente ativos.
As composições farmacêuticas desta invenção incluemformulações lipossomais farmaceuticamente aceitáveis contendo umcomposto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O carreador farmacêutico empregado pode ser, por exemplo,um sólido, líquido, ou gás. Exemplos de carreadores sólidos incluem lactose,carbonato de cálcio, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearatode magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de carreadores líquidos são xaropede açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva, e água. Exemplos de carreadoresgasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentescolorantes, e similares podem ser usados para formar preparações líquidasorais tais como suspensões, elixires e soluções; ao passo que carreadores talcomo amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes degranulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, e similarespodem ser usados para formar preparações sólidas orais tais como pós,cápsulas, e comprimidos. Em virtude de sua facilidade de administração,comprimidos e cápsulas são as unidades de dosagem orais preferidas atravésdo qual carreadores farmacêuticos sólidos são empregados. Opcionalmente,comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosaspadrões.
Um comprimido contendo a composição desta invenção podeser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou maisingredientes acessórios ou adjuvantes. Comprimidos compactados podem serpreparados compactando-se, em uma máquina adequada, o ingrediente ativoem uma forma de fácil escoamento, tais como pó ou grânulos, opcionalmentemisturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente de superfícieativa ou de dispersão ou outro excipiente como esses. Estes excipientespodem ser, por exemplo, diluente inertes, tais como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes degranulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico;
agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina, ou acácia; e agentes delubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco.Os comprimidos podem ser não revestidos, ou eles podem ser revestidos portécnicas conhecidas para atrasar desintegração e absorção no tratogastrintestinal e fornecer assim uma ação prolongada durante um tempomaior. Por exemplo, um material de atraso de tempo tais como monoestearatode glicerila ou diestearato de glicerila pode ser usado.
Em cápsulas de gelatina dura, o ingrediente ativo é misturadocom um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato decálcio, ou caulim. Em cápsulas de gelatina macia, o ingrediente ativo émisturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim,parafina líquida, ou óleo de oliva. Comprimidos moldados podem ser feitosmoldando em uma máquina adequada, uma mistura de o compostopulverizado umedecidos com um diluente líquido inerte. Cada comprimidopreferivelmente contém cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo ecada cachê ou cápsula preferivelmente contém cerca de 0,05 mg a cerca de 5g do ingrediente ativo.
Por exemplo, uma formulação destinada a administração oralem humanos pode conter cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo,composta com uma quantidade apropriada e conveniente de materialcarreador que pode variar cerca de 5 a cerca de 95% da composição total.Formas de dosagem unitária de um modo geral conterão entre cerca de 1 mg acerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg,300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1.000 mg.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração parenteral podem ser preparadas na forma de soluções oususpensões dos compostos ativos em água. Um agente tensoativo adequadopode ser incluído tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersõespodem também ser preparadas em glicerol, líquido polietileno glicóis, emisturas destes em óleos. Adicionalmente, um conservante pode ser incluídopara impedir o crescimento detrimental de microorganismos.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Além domais, as composições podem ser na forma de pós estéreis para a preparaçãoextemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos oscasos, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser eficazmente fluídapara facilitar o uso de seringa. As composições farmacêuticas devem serestáveis sob as condições de fabricação e armazenamento e assim,preferivelmente deve ser preservado contra a ação contaminante demicroorganismos tal como bactéria e fungo. O carreador pode ser um solventeou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (porexemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), óleosvegetais, e misturas adequadas destes.
Composições farmacêuticas da presente invenção podem serde uma forma adequada para uso tópico tais como, por exemplo, um aerossol,creme, ungüento, loção, talco, ou similares. Adicionalmente, as composiçõespodem ser de uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos.Estas formulações podem ser preparadas, utilizando um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meios de métodosde processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou ungüentoé preparado misturando material hidrofílico e água, juntamente com cerca de5% a cerca de 10% do composto da Fórmula (I), para produzir um creme ouungüento tendo uma consistência desejada.
Composições farmacêuticas desta invenção pode ser de umaforma adequada para administração retal em que o carreador é um sólido.Prefere-se que a mistura forme supositórios de dose única. Carreadoresadequados incluem manteiga de cacau e outros materiais normalmente usadosna tecnologia. Os supositórios podem ser convenientemente formadosprimeiro misturando a composição com o(s) carreador(s) amaciado(s) oufundido(s) seguido(s) por resfriamento e modelagem em moldes.
Composições farmacêuticas desta invenção podem ser de umaforma adequada para administração de inalação. Tal administração pode sernas formas e com uso de carreadores descritos, por exemplo, em 1) ParticulateInteractions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al,2000, Tailor and Francis, 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology,Anthony Hickey, 1992, Mareei Dekker, 3) Respiratory Drug Delivery, 1990,Editor: P.R. Byron, CRC Press.
Além dos ingredientes do carreador supramencionados, ascomposições farmacêuticas descritas anteriormente podem incluir, da maneiraapropriada, um ou mais ingredientes do carreador adicionais tais comodiluentes, tampões, agentes flavorizantes, ligantes, agente de superfície ativa,agente de espessamento, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes)e similares. Além do mais, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornara formulação isotônica com o sangue do recipiente destinado. Composiçõescontendo um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, podem também ser preparadas em forma concentrada depó ou líquida.
De um modo geral, níveis de dosagem da ordem de cerca de0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em peso corpóreo por dia são usados notratamento das condições indicadas anteriormente, ou alternativamentecerca de 0,5 mg a cerca de 10 g por paciente por dia. Por exemplo, diabetestipo II pode ser eficazmente tratada pela administração de cerca de 0,01 a100 mg do composto por quilograma em peso corpóreo por dia, oualternativamente cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia.
Entretanto, entende-se que o nível de dose específico paraqualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores,incluindo a idade, peso corpóreo, saúde geral sexo, dieta, tempo deadministração, via de administração, taxa de excreção, combinação domedicamento e a gravidade da doença no paciente diabético particularsubmetendo a terapia. Adicionalmente, entende-se que os compostos e seussais desta invenção podem ser administrados em níveis profilaticamentesubterapêuticos em antecipação de uma condição hiperglicêmica.
Os compostos da Fórmula (I) podem apresentar propriedadesvantajosas, comparadas com ativadores de glicoquinase conhecidos, e taispropriedades podem ser ilustradas nos ensaios aqui descritos ou em outrosensaios conhecidos pelos versados na tecnologia. Em particular, compostosda invenção podem apresentar valores melhorados para ativação máximaKm, EC50, (concentração de glicose = 5 mM), redução máxima de glicosesangüínea em níveis glicose sangüínea basal e/ou redução de pico deglicose pós prandial em uma tolerância oral a teste de glicose (OGTT), ououtras propriedades farmacológicas vantajosas tais como maiorsolubilidade aquosa, e/ou maior estabilidade metabólica, comparados comativadores de GK conhecidos. Os compostos da invenção podem tambémdemonstrar uma ou mais das propriedades seguintes, comparadas comcompostos conhecidos: menor neurotoxicidade, maior duração deação (por exemplo, maior meia vida/maior ligação de proteína plasmática),maior biodisponibilidade e /ou maior potência (por exemplo, in vitro ou invivo).
EXPERIMENTAL
De acordo com esta invenção, os compostos da Fórmula(I) podem ser preparados seguindo o protocolo ilustrado no Esquema 1 aseguir:ESQUEMA 1
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O ácido carboxílico II, ou um derivado ativado deste, pode sercondensado com o amina III, ou um sal deste, por exemplo, o sal decloridrato, usando uma variedade de condições de acoplamento conhecidaspelos versados na tecnologia. Por exemplo, é possível condensar o ácidocarboxílico II enanciopuro com amina III, ou um sal deste, usando umreagente que causa racemização desprezível, por exemplo, hexafluorfosfatode benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfônio (J. Coste et al., TetrahedronLett., 1990, 31, 205-208), para fornecer amidas enantiopuras da Fórmula (I).Alternativamente, o ácido carboxílico do ácido carboxílico II pode ser tratadocom (COCl)2 e DMF em diclorometano, por exemplo, a -45°C, seguido pelaadição do amina III e piridina.
Alternativamente, uma mistura racêmica de amidas pode serpreparada a partir do ácido carboxílico II racêmico e em seguida separada pormeio de cromatografia líquida de alto desempenho quiral empregando umafase estacionária de quiral (que pode ser adquirida, por exemplo, da DaicelChemical Industries, Ltd, Tóquio, Japão) para fornecer o composto da
Fórmula (I) desejado.
Os aminas III encontram-se comercialmente disponíveis ousão facilmente preparados usando técnicas conhecidas.
A preparação do ácido carboxílico II é descrita emW02004/072031 (Preparação 22 nela). O ácido carboxílico II racêmico podeser separado em enanciômeros ReS por inúmeros meios. Um métodopossível envolve o uso de cromatografia líquida de alto desempenho de quiralempregando uma fase estacionária de quiral (que pode ser adquirido porexemplo, de Daicel Chemical Industries, Ltd, Tóquio, Japão) para fornecer ocomposto da Fórmula (I) desejado. Um segundo método envolve reação decom um agente quiral, por exemplo, um derivado de oxazolidinona quiral(ver, por exemplo, F. T. Bizzarro et ai. WO 00/58293) para gerar uma misturade imidas diastereoisomèricas que são separáveis por qualquer métodoconvencional, por exemplo, cromatografia de coluna. Hidrólise dos imidaspuros disponibiliza o ácido (R) e (S) carboxílicos estereopuros que podem emseguida ser condensados com heteroaril aminas III.
Alternativamente, ácidos estereopuros (R) e (S) carboxílicos IIpodem ser sintetizados por hidrogenação enanciosseletiva do composto IV damaneira descrita em W02006/016178:
<formula>formula see original document page 18</formula>
A hidrogenação do composto é preferivelmente conduzida napresença de um catalisador de ródio ou rutênio. O catalisador épreferivelmente um catalisador de ródio aniônico, neutro ou catiônico, maispreferivelmente um catalisador de ródio catiônico. O catalisador épreferivelmente gerado in situ, por exemplo, de [Rh(nbd)2]BF4, [Rh(nbd)Cl]2,ou [Rul2(p-cimeme)]2 e um ligante adequado (nbd = norbornadieno).
Ligantes adequados incluem ligantes difosfina e fosfina,preferivelmente difosfinas atropisomérica, que pode ter adicionalmente umátomo de carbono quiral (ver M. Scalone Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8,3617; T. Uemura, J. Org. Chem., 1996, 61, 5510; e X. Zhang Synlett, 1994,501), ligantes difosfina quiral tal como, por exemplo, Josiphos (EP-A-0612758), Walphos (F. Spindler, Adv. Synth. Catai., 2003, 345,1; EP-A-I1236994; e US-6777567), Phospholane (CH0813/03), Mandyphos (EP-A-0965574; DE-A-I 19921924; and DE-A-I 19956374), Taniaphos (DE-A-119952348) e outros ligantes ferroceno tal como, por exemplo, Japhaphos (EP-Al-803510).Particularmente preferidos são ligantes ferroceno, porexemplo, ligantes Mandyphos descritos em EP-A-965574. LigantesMandyphos particulares que podem ser mencionados incluem Mandyphos(R)-(S)-MOD- e xil-Mandyphos, especialmente Mandyphos (R)-(S)-MOD-(estrutura conhecida a seguir):
<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma combinação de catalisador/ligante particularmentepreferida é [Rh(nbd)2]BF4 / (R)-(S)-MODMandyphos.
Detalhes adicionais para a preparação dos compostos daFórmula (I) são encontrados nos exemplos.
Durante a síntese dos compostos da Fórmula (I), gruposfuncionais lábeis nos compostos intermediários, por exemplo, grupos hidróxi,oxo, carbóxi e amino, podem ser protegidos. Os grupos de proteção podemser removidos em qualquer estágio na síntese dos compostos da Fórmula (I)ou podem estar presentes no composto final da Fórmula (I). Um discussãoabrangente das maneiras nas quais vários grupos funcionais lábeis podem serprotegidos e métodos para clivar os derivados protegidos resultante é dada porexemplo, em Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene andP.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition.
Todas as publicações, incluindo, mas sem limitações, patentese pedido de patente citados nesta especificação, estão aqui incorporadas pelareferência como se cada publicação individual fosse de um modo específico eindividualmente indicados para ser incorporados aqui pela referência damaneira totalmente apresentada.
EXEMPLOS
Abreviações e acrônimos: Ac: Acetil; tBME: terc-butilmetiléter; ATP: Adenosina 5 '-trifosfato; DCM: Diclorometano; DMF:Dimetilformamida; Et: Etil; GK: Glicoquinase; Glc: Glicose; G6P: Glicose-6-fosfato; G6PDH: Glicose-6-fosfato desidrogenase; GST-GK: Proteína defusão Glitationa S-transferase-Glicoquinase; NADP(H): fosfato de β-Nicotinamida adenina dinucleotídeo (reduzido); rt: Temperatura ambiente;THF: Tetraidrofurano.
Preparação 1: Oxoacetato de etila (4-ciclopropilsulfanilfenil)
<formula>formula see original document page 20</formula>
AlCl3 (104,6 g, 0,79 mol) foi suspenso em CH2Cl2 (1,15 1) eresfriado em um banho gelo/sal a O0C com agitação. Clorooxoacetato de etila(84,8 g, 0,62 mol) foi em seguida adicionado por um período de 10 minutos,tempo durante o qual a temperatura foi mantida entre O e 2°C. A mistura foiem seguida agitação por mais 30 minutos a 0°C, antes da adição de sulfeto deciclopropilfenila (85,0 g, 0,57mol) por um período de 45 minutos, tempodurante o qual a temperatura permaneceu entre 0 e 8°C. O mistura resultantefoi aquecida naturalmente ao morno a rt e agitada por mais 2 horas. Após estetempo gelo/água (275 ml) foi adicionado, com resfriamento de banho geladomantendo a temperatura a 20°C. A camada orgânica foi separada e lavadacom água (2 χ 250 ml), solução de NaHCOs saturada (2 χ 250 ml) enovamente com água (1 χ 250 ml). O fração orgânica foi seca (MgSC^),filtrada e o solvente removido para fornecer o composto título (134 g,rendimento 94%). RMN foi consistente com a estrutura anterior.
Preparação 2: Oxoacetato de etil(4-ciclopropilsulfonilfenil)
<formula>formula see original document page 20</formula>
A uma solução agitada de Preparação 1 (49,4 g, 0,2 mol) emCH2Cl2 (180 ml) foi adicionado uma solução de ácido m-cloroperoxibenzóico(92,0 g, 0,40 mol, calculado como 75% de concentração) em CH2Cl2 (650 ml)durante 45 minutos com a temperatura mantida a 15-25°C. TLC (CH2Cl2:acetato de etila 1:10) mostrou que material de partida ainda permaneceu.Ácido m-cloroperoxibenzóico adicional (3,4 g) em CH2Cl2 foi adicionado e areação foi agitada por 30 minutos. Uma segunda TLC ainda mostrou apresença de algum material de partida, e ácido m-cloroperoxibenzóicoadicional (3,4 g) foi adicionado e a reação agitada por mais 2 horas. TLCmostrou uma pequena quantidade de material de partida e assim umaquantidade final de ácido m-cloroperoxibenzóico (1,0 g) foi adicionado e areação continuou por 1 hora. Solução de carbonato de sódio (2 M, 500 ml) foiem seguida adicionada e o camada aquosa foi separada, o pH elevado a 9-10 eextraído novamente com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram combinados,lavados com água (2 x 400 ml), secos (MgSO4), filtrados e o solventeremovido sob vácuo (54,1 g, rendimento 96%). RMN foi consistente com aestrutura anterior.
Preparação 3: (Tetraidropiran-4-il)metanol
<formula>formula see original document page 21</formula>
A uma suspensão de LiAlH4 (56 g, 1,47 mol) em éter dietílico(2 1) sob argônio foi adicionado 4-carboxilato de metil tetraidro-2H-piran (270g, 1,88 mol) em éter dietílico (ca. 200 ml) sob refluxo por um período de 1,75hora. Após a adição ser completa o refluxo continuou por mais 1 hora. TLC(éter dietílico) indicou uma pequena quantidade de éster permaneceu, e assimmais LiAlH4 (10 g, 0,26 mol) foi adicionado e o refluxo continuou por 1 hora.Agua (66 ml) foi adicionada, em seguida solução de NaOH 15% (66 ml),seguida por mais água (198 ml). O sólido foi filtrado e seco para dar oproduto bruto, que foi dissolvido novamente em DCM (800 ml), seco(MgSO4), filtrado e o solvente removido para disponibilizar o composto título(207 g, rendimento 94%). RMN foi consistente com a estrutura anterior.Preparação 4: éster metílico ácido metanossulfônico (tetraidropiran-4-il)<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma mistura da preparação 3 (216,5 g, 1,87 mol) etrietilamina (299 ml) em DCM (1,3 1) a <10°C foi adicionada sob argôniouma solução de cloreto de metanossulfonila (236 g, 160 ml) em DCM (200ml) durante 2 horas e 50 minutos, mantendo a temperatura a 5-10°C por todoo tempo. Lavagem subseqüente com água (1 1), HCl 1 M (500 ml), NaHCO35% (300 ml), água (300 ml), secagem (MgSO4) e em seguida remoção dosolvente disponibilizou o composto título (328 g, rendimento 90%). RMN foiconsistente com a estrutura anterior.
Preparação 5: 4-iodometiltetraidropirano
<formula>formula see original document page 22</formula>
Uma mistura da Preparação 4 (328 g, 1,69 mol) e iodeto desódio (507 g, 3,4 mol) em acetona (3,3 1) foi refluxada por 4 horas. TLC (éterdietílico) mostrou mesilato significativo remanescente e assim mais iodeto desódio (127 g, 0,65 mol) foi adicionado e o refluxo continuou por 16 horas. Amistura foi resfriada e filtrada. A torta resultante foi lavada com acetona, seca,e em seguida dividida entre éter dietílico (800 ml) e água (800 ml). A faseaquosa foi extraída novamente com éter dietílico (200 ml), os extratos de étercombinados e lavados com solução de tiossulfato de sódio 10% (300 ml) quedescoloriu o extrato. Lavagem final com água (300 ml), secagem (MgSO4) eem seguida remoção do solvente forneceu o composto título (365 g,rendimento 92%). RMN foi consistente com a estrutura anterior.
Preparação 6: iodeto de trifenil(tetraidropiran4-ilmetil)fosfônio
<formula>formula see original document page 22</formula>
Uma mistura da Preparação 5 (350 g, 1,55 M) e trifenilfosfina(406 g, 1,55 M) em acetonitrila (1,6 1) foi aquecida sob refluxo. Após 27horas a mistura foi resfriada e filtrada, lavada com éter dietílico e seca no arpara fornecer um sólido branco (504 g). Filtrado e lavagens retornaram arefluxo e foram concentrados a 750 ml, o refluxo foi mantido por 16 horasantes de resfriamento e diluição com éter dietílico (ca 1,2 1). Um precipitadofoi formado que foi agitado por 30 minutos antes de ser filtrado, lavado cométer dietílico (2 x 300 ml) e seco no ar para render uma colheita adicional(100 g). Rendimento total do composto título (604 g, 80%). RT = 2,7min; m/z(ES+) = 361,2.
Preparação 7: ácido (E)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)acrílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
A uma suspensão de Preparação 6 (2,49 kg, 5,10 mol) em THFseco (5 1) mantida entre -5 e 0°C foi adicionada uma solução dehexametildisilazida de lítio (1,05 M, 4,39 kg, 5,18 mol) durante 30 minutos. Amistura resultante foi em seguida aquecida ao morno até 150C e agitada por 2horas antes de ré-resfriamento até entre 0 e 5°C. Uma solução de Preparação2 (1,25 kg, 4,43 mol) em THF (2,5 1) foi em seguida adicionada durante 1hora, tempo durante o qual a temperatura foi mantida entre 0 e 5°C, antes deum período de 16 horas a entre 20 e 25°C. Subseqüentemente, salmoura (17%em peso, 3,8 1) foi adicionada e as fases separadas com a ajuda de salmouraadicional (1,3 1). A fase aquosa foi extraída novamente com éter metil t-butílico (2 x 2,5 1) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura(2 x 3,8 1). Os solventes foram removidos sob vácuo entre 30 e 40°C. Oresíduo foi dissolvido em metanol (151) e hidróxido de sódio aquoso (2 M,4,34 1) adicionado antes do aquecimento a 65-67°C por 4 horas. A mistura foiresfriada e os solventes removidos sob vácuo entre 35 e 40°C até a águacomeçar a destilar. O resíduo foi diluído com água (151). O óxido de fosfinasólido foi separado por filtração, lavado com água (2,51) e o filtradoseparado. A fase aquosa foi lavada com éter metil t-butílico (5 L e 3,5 1), antesda acidificação com solução de ácido clorídrico (5 M, 1,9 1) na presença deéter metil t-butílico (10 1). A fase orgânica foi separada e a fase aquosaextraída novamente com éter metil t-butílico (5 1). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura saturada (2 χ 11) e o solventeremovido sob vácuo. Metanol (2 1) foi adicionado e em seguida removido sobvácuo, esta etapa foi em seguida repetida. O resíduo foi levado a um pesototal de 4,0 kg por adição de metanol e agitação a temperatura ambiente paracristalizar o produto. Filtração do sólido e lavagem com (ca 0°C) metanolresfriado (500 ml) deu, após secagem a vácuo a 40°C, o composto título (654g, rendimento 41% após correção para solvente residual). RMN foiconsistente com a estrutura anterior.
Preparação 8: ácido (2R)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)propiônico
Ácido (E)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)acrílico (Preparação 7, 110 g, 0,327 mol) foi dissolvido em MeOH/Tolueno5:1 (1,4 1). Em um frasco Schlenk de 40 ml foi colocado [Rh(nbd)2](BF4)(30,5 mg, 0,08 mmol) e All-MOD-Mandyphos (90,4 mg, 0,08 mmol),dissolvido em MeOH (10 ml) e agitação por 1 hora a rt. Esta soluçãocatalítica foi em seguida adicionada à solução do ácido (E)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)acrílico e transferida parauma autoclave de 2,5 L. A autoclave foi pressurizada a 50 bar e aquecida a30°C. Após 18 horas a pressão foi liberada e a solução transferida para umfrasco de 3 L. Carvão mineral ativo (3 g) foi adicionado à mistura da reação,agitado por 1 hora e o carvão mineral removido por filtração. A solução foiadicionalmente filtrada sobre Hyflo e um filtro Zeta-Bond. A solução assimobtida foi concentrada sob pressão parcial e o sólido obtido adicionalmenteseco sob alto vácuo para dar um sólido (105 g). O sólido foi colocado em umfrasco de 1,5 L equipado com um agitador mecânico, um termômetro e umfunil de gotejamento. Acetato de isobutila (540 ml) foi adicionado a rt e asuspensão aquecida ali 0°C até uma solução limpa fosse observada. Heptano(60 ml) foi adicionado lentamente ali 0°C, o banho de óleo foi em seguidaremovido e a solução resfriada lentamente de forma natural. A reação foiagitada por mais 16 horas, o composto título separado por filtração e seco sobalto vácuo (77,2 g, rendimento 70%, 99% cc).
IH RMN (CDCl3, 300,13 MHz) δ: 7,85 (2H, Aril Η, d, Jhh = 6,6 Hz), 7,50(2H, Aril Η, d, Jhh = 6,6 Hz), 3,95 (br d, 2H), 3,80 (t, 1H, CHCH2, Jhh = 7,8Hz), 3,35 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 2H),1,50-1,20 (m, 5H), 1,05 (m, 2H).
Preparação ácido 9: 2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)propiônico
<formula>formula see original document page 25</formula>
Uma suspensão agitada de AlCl3 (12,90 g, 96,8 mmol) emCH2Cl2 anidro (135 ml) foi tratada em porções a 0°C com clorooxoacetato deetila (8,5 ml, 76,0 mmol). Sulfeto de ciclopropil fenila (10,0 ml, 70,0 mmol)foi adicionado à mistura gota a gota durante 1 hora enquanto mantinha atemperatura da reação abaixo de 10°C. A mistura foi aquecida naturalmenteao morno a 20°C, antes de ser agitada por mais 70 minutos. H2O gelado (35ml) foi adicionado no resfriamento a 0°C, em seguida a mistura foi agitadaadicionalmente por 10 minutos. A camada de CH2Cl2 foi separada, emseguida a camada aquosa foi extraída com mais CH2Cl2 (2 χ 50 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas econcentradas para dar oxoacetato de etil (4-ciclopropilsulfanilfenil): RTB =1,74 minutos. LHMDS (3,7 ml de uma solução 1,0 M em THF, 3,7 mmol) foiadicionado a um suspensão agitada de iodeto de trifenil(tetraidropiran-4-ilmetil)fosfônio (Preparação 6, 1,82 g, 3,7 mmol) em THF anidro (5„6 ml) a0°C. Após 1 hora, uma solução oxoacetato de etil (4-ciclopropilsulfanilfenil)(0,78 g, 3,1 mmol) em anidro THF (4 ml) foi adicionado durante 5 minutos. Amistura foi agitada a 0°C por 1 hora, antes de ser aquecida naturalmente aomorno a 20°C durante 16 horas. H2O (7 ml) foi adicionado no resfriamento a0°C. HCl 1 M foi adicionado para ajustar o pH a 6, em seguida a mistura foiagitada por 1 hora a 20°C. O THF foi removido in vácuo, em seguida Et2O(35 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos e filtrada, lavadacom Et2O. A camada aquosa foi separada e extraída com Et2O (3x10 ml). Oextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos,filtrados, e concentrados. Cromatografia por vaporização instantânea (IH-CH2Cl2, 2:1 a 1:1, seguido por THF-CH2Cl2, 1:99) rendeu acrilato de etil 2-(4-ciclopropilsulfanilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il): m/z (ES+) = 333,2 [M +H]+. Uma solução agitada deste tioéter (609 mg, 1,83 mmol) em CH2Cl2 (35ml) foi tratada com uma solução de mCPBA (992 mg de 65% puro, 3,74mmol) em CH2Cl2 (15 ml). Após 16 horas, NaHCO3 aquoso saturado (25 ml)foi adicionado, em seguida a agitação continuou por 5 minutos. As camadasforam separadas, em seguida a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 ml).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquososaturado (25 ml), H2O (25 ml), e salmoura (25 ml), antes de ser seca(MgS04). Filtração e evaporação do solvente deu acrilato de etil 2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3 -(tetraidropiran-4-il): m/z (ES+) = 382,2 [M+NH4]. Uma solução deste composto (667 mg, 1,83 mmol) em EtOAc (60 ml)foi tratada com Pd (10% em C, 424 mg, 0,39 mmol). A mistura da reação foiagitada sob uma atmosfera de H2 por 3 dias, antes de ser filtrada através deCelite. O Celite foi lavado com EtOAc (100 ml), em seguida o filtradoscombinados foram concentrados para dar propionato de etil 2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il): RF (CH2Cl2-THF5 30:1) =0,56. Uma solução deste éster (664 mg, 1,81 mmol) em THF-H2O (3:1, 20ml) foi agitada com LiOHeH2O (168 mg, 4,00 mmol) por 23 horas. O THF foiseparado por evaporação sob baixa pressão, em seguida o restante foi diluídocom H2O (10 ml). A mistura foi lavada com Et2O (2 χ 20 ml), antes de seracidificada com HCl 2 M (5 ml) ao pH 1. O restante foi extraído com EtOAc(3 χ 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura(20 ml), secos (MgSO4), filtrados, e evaporados para dar o composto título:m/z (ES+) = 694,4 [2M+ NH4I+
Exemplos
Acido (2R)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3 -(tetraidropiran-4-il)propiônico (Preparação 8) foi acoplado com aminas selecionados de 2-amino-5-metilpirazina, 2-amino-5-metilpiridina, 2-amino-5-cloropiridina, 2-aminopiridina, 3-amino-5-metilisoxazol, 3-aminoisoxazol, 2-amino-5-metiltiazol, 3 -amino- 6-metilpiridazina, 1 -metil-3 - aminopirazol e 4-aminopirimidina usando o procedimento seguinte para fornecer Exemplos 1-10.
CH2Cl2 (60 ml) e DMF (0,08 ml, 1,064 mmol, 1,2 eq) foramresfriados a -10°C e cloreto de oxalila lentamente adicionado (0,09 ml, 0,46520 mol, 1,2 eq). Após agitação por 15 minutos, a mistura da reação foi resfriada a-30°C e ácido (2R)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)propiônico (Preparação 8, 0,300 g, 0,886 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. Areação foi agitada a -3O°C por 45 minutos em seguida piridina (1,395 mol,0,31 ml em 1 ml CH2Cl2, 4,5 eq) e o amina (4,43 mmol, 5,0 eq) foramlentamente adicionados em paralelo a -40°C. A mistura da reação foi agitadapor 15 minutos em seguida o banho gelado foi removido. A mistura da reaçãofoi agitada por 2 horas até que ela atingisse rt. O solvente foi removido sobvácuo parcial e o mistura bruta dissolvida em EtOAc (10 ml) e HCl aquoso(1,5 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (5ml). As frações orgânicas foram combinadas e lavadas com H2O (10 ml),NaHCO3 aquoso saturado (2x10 ml), água (5 ml) e salmoura (5 ml) e secas(Mg2SO4). Purificação foi por cromatografia por vaporização instantânea(EtOAc:Heptano, 2:1) e/ou recristalização.
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
ENSAIOS
Atividade GK In viíro
Usando um protocolo similar ao descrito em W02000/58293,atividade GK foi medida acoplando a produção de G6P por GST-GK com ageração de NADH com G6PDH como a enzima de acoplamento.
O ensaio foi realizado a temperatura ambiente (23 °C) emplacas de 96 poços de base plana limpa em um volume total de 100 μΐ,consistindo de Hepes 25 mM (pH 7,4), KCl 25 mM, D-glicose 5 mM, ATP 1mM, NADP 1 mM, MgCl2 2 mM, ditiotreitol 1 mM, GST-GK purificado 0,2μg derivado de GK de fígado humano e uma faixa de concentrações deativador em um a concentração final de DMSO 5%. O tempo de incubação foide 15 minutos, tempo no qual a reação mostrou ser linear. A geração deNADH, como uma determinação indireta de atividade GK, foi medida emOD340 em um espectrofotômetro de microplaca SpectraMAX 190 (MolecularDevices Corp).
Tipicamente, compostos foram testados em uma faixa de 10diluições de 100 μΜ a 0,004 μΜ em uma concentração de DMSO final de5%. O grau de ativação foi calculado como uma razão sobre uma reação decontrole com apenas 5% de DMSO. Valores quotados representam aconcentração de composto exigida para produzir uma ativação 2 vezes de GKderivado de uma curva de resposta de dose construída usando um modelologístico de 4 parâmetros. Adicionalmente, ativação máxima e um EC5O(concentração exigida para produzir metade da ativação máxima) foramcalculado a partir da mesma curva de resposta de dose.
Exemplos representativos dos compostos da Fórmula (I) têmEC50S de <500 nM.Atividade GK (I) In vivo
Depois de um período de jejum de 4,5 horas, camundongosC57BL/6 foram dosados oralmente por meio de gavagem com ativador de GKa peso corpóreo 10 mg/kg seguido por uma carga de glicose de 2 g/kg.Determinações de Glc sangüíneo foram feitas 3 vezes durante as 2,5 horasapós o período de estudo da dose.
Camundongos (n = 9) foram pesados e jejuados por 4,5 horasantes do tratamento oral. Ativadores de GK foram dissolvidos em Gelucire44/14-água (1:9 v/v) em uma concentração de 1 mg/ml. Camundongos foramdosados oralmente com formulação de 10 ml por kg em peso corpóreo paraigualar uma dose de 10 mg/kg. quinze minutos antes da dosagem, uma leiturado Glc sangüíneo da pré-dose foi obtida cortando fora uma pequena porçãodas caudas dos animais (<1 mm) e coletando 20 pL de sangue para análise.Após tratamento do ativador de GK, mais leituras do Glc sangüíneo foramfeitas a 0,5, 1,0, e 2,5 horas pós-dose da mesma cauda ferida. Resultadosforam interpretados comparando os valores de Glc sangüíneo médio doscamundongos tratados pelo veículo com os camundongos tratados comativador de GK enquanto durou o estudo. Exemplos representativos doscompostos da Fórmula (I) apresentaram uma diminuição estatisticamentesignificativa em Glc sangüíneo, comparados com o veículo por 2 pontos detempo de ensaio consecutivos depois da administração do composto.
Atividade GK (II) In vivo
Os efeitos anti-hiperglicêmicos de exemplos dos ativadores deGK da invenção foram avaliados em tolerância oral a testes de glicose emcamundongos C57B1/6 ob/ob machos de 7 a 8 semanas de idade.Resumidamente, camundongos (n = 6) foram pesados e seus níveis de glicosesangüínea basal determinados a partir de 20 pL de sangue extraídos de umacauda ferida (T - 27 horas). Após 22 horas (T - 5 horas), alimento foiremovido e os camundongos foram colocados em gaiolas frescas com acessoa água ad libitum. Os níveis de glicose sangüínea foram determinados a T -0,75 horas de 20 pL de sangue extraídos da cauda ferida. Os ativadores deGK foram dissolvidos em uma mistura de Gelucire 44/14-água (1:9 v/v) auma concentração de 1 mg/ml, em seguida, a T - 0,5 horas, os camundongosforam dosados oralmente com formulação 10 ml por kg em peso corpóreopara igualar uma dose de 10 mg/kg. AT = O hora, os camundongos foramsangrados (20 pL) para análise de níveis de glicose sangüínea, em seguidaimediatamente dosados oralmente com glicose (2 g/kg). Amostras de sangueadicionais (20 pL) foram tomadas de cada animal a T = +0,5, +1,0, +1,5,+2,0, +3,0, e +4,0 horas para a análise de níveis de glicose. Exemplosrepresentativos dos compostos da Fórmula (I) tipicamente reduziram a áreasobre a curva de glicose por pelo menos 20% nas 2 horas depois daadministração de glicose.
Claims (11)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 32</formula>em que A é um anel heteroarila contendo nitrogênioselecionado de 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila,pirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, isoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 6-metilpiridazin-3-ila; l-metilpirazol-3-ila e pirimidin-4-ila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que oátomo de carbono que liga o anel fenila e a cadeia lateral contendotetraidropirano ao carbono do carbonil-amida está na configuração (R).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Arepresenta 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 6-metilpiridazin-3-ila ou l-metilpirazol-3-ila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Arepresenta 5-cloropirid-2-ila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Arepresenta pirid-2-ila, isoxazol-3-ila ou pirimidin-4-ila.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umcarreador farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser para uso no tratamento terapêutico de hiperglicemia ou diabetes.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser parauso em combinação com um ou mais outros agentes anti-hiperglicêmicos ouagentes antidiabéticos.
9. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a prevenção de diabetes em um serhumano demonstrando hiperglicemia pré-diabética ou tolerância à glicoseprejudicada.
10. Uso de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura deum medicamento para o tratamento terapêutico de hiperglicemia oudiabetes.
11. Processo para a preparação de um composto da Fórmula<formula>formula see original document page 33</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a condensação de um composto daFórmula (II) ou um derivado ativado deste:<formula>formula see original document page 33</formula>com um composto da Fórmula (III):<formula>formula see original document page 34</formula>ou um sal deste, em que A é da maneira definida nareivindicação 1.
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| KR100890695B1 (ko) * | 2004-08-12 | 2009-03-26 | 프로시디온 리미티드 | 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도 |
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| KR20090025358A (ko) * | 2006-07-24 | 2009-03-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸 |
| EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| TW200831081A (en) * | 2006-12-25 | 2008-08-01 | Kyorin Seiyaku Kk | Glucokinase activator |
| JP5248477B2 (ja) * | 2007-03-07 | 2013-07-31 | 杏林製薬株式会社 | グルコキナーゼ活性化物質 |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW200934772A (en) * | 2008-01-15 | 2009-08-16 | Lilly Co Eli | Crystalline(R)-2-(4-cyclopropanesulphonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionamide |
| JP5287730B2 (ja) | 2008-01-18 | 2013-09-11 | アステラス製薬株式会社 | フェニルアセトアミド誘導体 |
| US8258134B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazinone glucokinase activators |
| US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
| KR101608259B1 (ko) * | 2008-04-28 | 2016-04-01 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 시클로펜틸아크릴산아미드 유도체 |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| UA104742C2 (uk) | 2008-12-19 | 2014-03-11 | Эли Лилли Энд Компани | Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| US8222416B2 (en) | 2009-12-14 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaindole glucokinase activators |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| CA2883535A1 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Kowa Company, Ltd. | Novel phenylacetamide compound and pharmaceutical containing same |
| AU2019318209B2 (en) | 2018-08-10 | 2025-09-25 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046768A (en) * | 1976-06-17 | 1977-09-06 | Velsicol Chemical Corporation | 1-Thiazolyl-5-pyridylcarbonyloxyimidazolidinones |
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| US6320050B1 (en) * | 1999-03-29 | 2001-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| RU2242469C2 (ru) * | 1999-03-29 | 2004-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Активаторы глюкокиназы |
| US6610846B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-08-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| US6353111B1 (en) * | 1999-12-15 | 2002-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trans olefinic glucokinase activators |
| MXPA02010745A (es) * | 2000-05-03 | 2003-03-10 | Hoffmann La Roche | Activadores de glucocinasa heteroaromaticos de alquinil-fenilo. |
| DK1282611T3 (da) * | 2000-05-08 | 2005-02-14 | Hoffmann La Roche | Substituerede phenylacetatamider og anvendelse deraf som glucokinaseaktivatorer |
| US6489485B2 (en) * | 2000-05-08 | 2002-12-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators |
| DE60111534T2 (de) * | 2000-07-20 | 2006-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alpha-acyl- und alpha-heteroatom-substituierte benzenacetamide verwendbar als glucokinase-aktivatoren |
| US6369232B1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators |
| DE60117059T2 (de) * | 2000-12-06 | 2006-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren |
| US6433188B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-08-13 | Wendy Lea Corbett | Fused heteroaromatic glucokinase activators |
| US6482951B2 (en) * | 2000-12-13 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoindolin-1-one glucokinase activators |
| US6911545B2 (en) * | 2001-12-19 | 2005-06-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Crystals of glucokinase and methods of growing them |
| AU2003235307A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal of glucokinase protein, and method for drug design using the crystal |
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| DE60336850D1 (en) * | 2003-01-06 | 2011-06-01 | Lilly Co Eli | Substituierte arylcyclopropylacetamide als glucokinaseaktivatoren |
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