BRPI0618175A2 - tecnologia para revestimento de múltiplas camadas para o mascaramento de sabor - Google Patents

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Willy Lee
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Abstract

<b>TECNOLOGIA PARA REVESTIMENTO DE MúLTIPLAS CAMADAS PARA O MASCARAMENTO DE SABOR<d>. Várias modalidades da presente invenção referem-se às composições e métodos que possuem tecnologia de revestimento de múltiplas camadas que fornecem mascaramento de sabor melhorado. Esta tecnologia permite as substâncias medicamentosas submetidas ao mascaramento de sabor suportar a hidratação devido à saliva na boca e soluções aquosas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TECNOLO-GIA PARA REVESTIMENTO DE MÚLTIPLAS CAMADAS PARA O MAS-CARAM ENTO DE SABOR".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se às composições e métodos quepossuem capacidade melhorada de mascaramento do sabor.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
Muitos ingredientes ativos ou substâncias medicamentosas pos-suem características de sabor sujeitas a objeções. Esforços para ocultar ogosto desagradável mediante o revestimento da substância medicamentosatêm sido mal-sucedidos por várias razões. Primeiro, os revestimentos em sifreqüentemente contêm defeitos que resultam no vazamento ou transferên-cia dos ingredientes ativos de gosto desagradável à pessoa que toma o me-dicamento. Adicionalmente, os polímeros usados para revestir ou encapsularum ingrediente ativo podem intumescer na boca ou durante a fabricação, oque afeta a permeabilidade da partícula encapsulada. Em certos casos, orevestimento pode romper criando poros que permitem o medicamento Iixivi-ar para fora. O intumescimento pode também permitir a saliva de uma pes-soa ou uma solução aquosa de um processo de fabricação entrar dentro dapartícula encapsulada fazendo com que os ingredientes ativos se solubilizemou vazem resultando em um gosto indesejável. Além disso, nos casos ondeas substâncias medicamentosas forem amargas e hidrófilas, uma grandequantidade de revestimento pode ser requerida para fornecer mascaramentode sabor satisfatório quando revestido usando um veículo aquoso. Os reves-timentos mais espessos são freqüentemente associados com grãos e partí-culas maiores e, como tais, são tipicamente inadequados nas formas de do-sagem de desintegração oral. Esforços para mascarar o sabor mediante aescolha dos veículos solventes em que o medicamento é ou frugal ou nãosolúvel com o objetivo de minimizar a permeação do medicamento no reves-timento são indevidamente caros e requerem sistemas de recuperação desolvente. Estes métodos podem substancialmente alterar o perfil de libera-ção ou biodisponibilidade da substância medicamentosa. Assim, seria dese-jável fornecer composições e métodos que mascarem o sabor amargo dassubstâncias medicamentosas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecida umasuspensão aquosa que inclui água, uma substância medicamentosa, umprimeiro revestimento sobre a substância medicamentosa; e um segundorevestimento sobre o primeiro revestimento sobre a substância medicamen-tosa; em que pelo menos um dos revestimentos seja insolúvel em soluçõesaquosas tendo um pH maior do que cerca de 6.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece uma com-posição que inclui uma substância medicamentosa; um primeiro revestimen-to sobre a substância medicamentosa, e um segundo revestimento sobre oprimeiro revestimento da substância medicamentosa revestida; em que pelomenos um dos revestimentos seja insolúvel em soluções aquosas tendo umpH maior do que cerca de 6 e a composição seja uma composição de libera-ção imediata.
Outra modalidade fornece uma película que inclui uma películaindependente de camada única que é capaz de desintegrar em uma cavida-de bucal, em que a película inclui uma substância medicamentosa revestidacom um primeiro revestimento e um segundo revestimento. A composiçãopode ser uma composição de liberação imediata e pelo menos um dos re-vestimentos podem ser insolúveis em soluções aquosas tendo um pH maiordo que cerca de 6.
As composições úteis são composições de liberação imediataem que os revestimentos significativamente não alteram a liberação da subs-tância medicamentosa ou sua biodisponibilidade quando comparados com oproduto medicamentoso não revestido.
Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um métodode encapsulação de múltiplas camadas que fornece mascaramento de sabormelhorado e uma barreira de umidade melhorada para os ingredientes ati-vos, enquanto mantém ou substancialmente não altera a biodisponibilidadedos ingredientes ativos. Em um aspecto, a invenção fornece um produto eum processo para a fabricação de um produto medicamentoso que não re-sulta na detecção de um sabor desagradável pela pessoa que toma o produ-to medicamentoso. O produto pode estar em uma forma de dosagem sólida,tal como cápsulas ou comprimidos de fusão rápida de desintegração rápida,pós, pastilhas, pastilhas espectorantes, pastilhas recheadas no centro, com-primidos mastigáveis macios, películas incluindo películas de camada únicae películas de múltiplas camadas independentes.
Em um aspecto da presente invenção, é fornecido um métodopara o mascaramento de um produto consumível que inclui a encapsulaçãode uma substância medicamentosa em um primeiro revestimento, a encap-sulação da substância medicamentosa revestida em um segundo revesti-mento, e depois disso a formação do produto consumível. Os revestimentosmascaram o sabor da substância medicamentosa e podem ter as mesmaspropriedades ou dissimilares.
Em um outro aspecto, uma suspensão aquosa é fornecida a qualinclui um produto medicamentoso revestido que inclui uma substância medi-camentosa, um primeiro revestimento que encapsula a substância medica-mentosa, onde o primeiro revestimento mascara o sabor da substância me-dicamentosa, e um segundo revestimento que encapsula a substância medi-camentosa revestida, onde o segundo revestimento mascara o sabor dasubstância medicamentosa revestida em primeiro lugar.
Em uma outra modalidade, é fornecida uma composição incluin-do uma substância medicamentosa, um primeiro revestimento que encapsu-la a substância medicamentosa, onde o primeiro revestimento ainda masca-ra o sabor da substância medicamentosa, e um segundo revestimento queencapsula a substância medicamentosa revestida, onde o segundo revesti-mento mascara o sabor da substância medicamentosa revestida em primeirolugar.
Os primeiro e segundo revestimentos podem ser insolúveis e/oupodem permanecer substancialmente não intumescíveis em soluções aquosastendo um pH maior do que cerca de 6. Os revestimentos podem ter uma tem-peratura de transição vítrea ou temperatura de ponto de fusão que é maior doque cerca da temperatura ambiente ou, em outro aspecto, maior do que cercade 20 °C em um outro aspecto, maior do que cerca de 25 °C ou em uma outramodalidade maior do que cerca de 40 °C. Adicionalmente, os vários revesti-mentos podem ter pesos moleculares maiores do que cerca de 5.000, ou maior do que cerca de 10.000 ou combinações destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
Os termos "liberação imediata" e "liberação modificada" ou "libe-ração sustentada" ou liberação controlada" são usados na presente inven-ção como eles são comumente compreendidos na indústria farmacêutica.Para os produtos de liberação imediata na forma de dosagem sólida (taisformas de dosagem sólida incluindo, mas não são limitados a elas, compri-midos, cápsulas, pós e películas), a liberação é definida como a quantidadede substância medicamentosa medida usando um USP apropriado ou outroprocedimento de teste de dissolução com água destilada como o meio. Se nenhum procedimento de teste de dissolução oficial USP tiver sido estabele-cido, então aplicar-se á o teste de dissolução USP mais apropriado, com autilização de água destilada como o meio e tomando-se medições nos pon-tos do tempo apropriados até, e incluindo, o intervalo de dosagem final, ouum método apropriado para testes equivalentes de um produto medicamen- toso. Para os produtos de liberação imediata na forma de dosagem não sóli-da (tais formas de dosagem não sólida incluindo, mas não limitadas a elas,líquidos, xaropes, elixires, produtos orais de núcleo líquido, cremes, pastas egéis), a liberação é definida como a quantidade de substância medicamento-sa ativa medida após a mistura de uma solução a 1% do produto em águadestilada a 37°C durante 30 minutos.
Para os produtos de liberação modificada, sustentada ou contro-lada na forma de dosagem sólida (tais formas de dosagem sólida incluindo,ma não limitados a elas, comprimidos, cápsulas, pós e películas), a liberaçãoé definida como a quantidade de substância medicamentosa medida usando um procedimento de teste de dissolução USP apropriado com água destila-da como o meio. Se nenhum procedimento de teste de dissolução oficialUSP tiver sido estabelecido, então aplicar-se-á o teste de dissolução USPmais apropriado, com a utilização de água destilada como o meio e toman-do-se medições nos pontos do tempo apropriados até, e incluindo, o interva-lo de dosagem final. Para os produtos de liberação modificada, sustentadaou controlada na forma de dosagem não sólida (tais formas de dosagem nãosólida incluindo, mas não limitadas a elas, líquidos, xaropes, elixires, produ-tos orais de núcleo líquido, cremes, pastas e géis), a liberação é definidacomo a quantidade de substância medicamentosa medida após a mistura deuma solução a 1% do produto em água destilada a 37°C durante 1 hora etomando pelo menos uma medida adicional até, e incluindo, o intervalo dedosagem final.
Os termos que seguem são considerados ser equivalentes e sãousados de modo trocável dentro deste relatório descritivo: substância medi-camentosa, ingrediente farmacêutico ativo, agente farmaceuticamente ativoe ativos. O produto medicamentoso é um produto que inclui uma substânciamedicamentosa.
Várias modalidades da presente invenção fornecem um métodode revestimento ou encapsulação de múltiplas camadas para fornecer mas-caramento de sabor melhorado e barreira de umidade aos ingredientes ati-vos. Em várias modalidades, os materiais de revestimento estão em umaquantidade suficiente para realizar o fornecimento do mascaramento de sa-bor melhorado e barreira de umidade sem alterar ou significativamente alte-rar a liberação, biodisponibilidade ou dosagem do ingrediente ativo. As for-mas de dosagem úteis incluem formas ingeríveis assim como aquelas quedesintegram na boca com e sem ação mecânica dos dentes. As formas dedosagem adequadas incluem elixires, líquidos, suspensões, xaropes, com-primidos e cápsulas mastigáveis rígidos e macios, cápsulas e comprimidosde dissolução rápida, películas incluindo as películas independentes únicase películas de múltiplas camadas, pastilha, pastilha recheadas no centro ecápsulas sem emenda.
Em certos aspectos, os revestimentos úteis incluem aqueles quepermitem os materiais encapsulados suportar a hidratação devido à salivana boca ou contato com materiais aquosos durante a fabricação das formasde dosagem sólidas. Desta maneira, o método de encapsulação não apenaspode fornecer o mascaramento de sabor de medicamentos hidrófilos amar-gos, mas também fornecer uma barreira de umidade eficaz para suportar ascondições de processamento encontradas tais como quando se produz for-mas de dosagem sólidas de liberação imediata, de dissolução rápida ou dedesintegração. Esta tecnologia também permite substâncias medicamento-sas de sabor mascarado para resistir às condições dentro da cavidade bucalonde a substância medicamentosa revestida suporta a hidratação devido àsaliva na boca sem substancialmente afetar as propriedades de mascara-mento de sabor das composições medicamentosas. Isto é particularmenteútil para as formas de dosagem de desintegração rápida designadas paradesintegrar na cavidade bucal.
As composições e métodos de formação das partículas de múlti-plas camadas e suas composições tendo mais do que duas camadas sãocontempladas. Estas partículas revestidas podem ser integradas nas formasde dosagem líquidas ou sólidas.
Uma primeira camada de revestimento é benéfica porque podeselar o ingrediente ativo de sabor amargo da substância medicamentosa.Um solvente orgânico tal como acetona, hexano, cloreto de metileno, e simi-lares, pode ser empregado durante a formação da primeira camada parareduzir a permeação ou vazamento do medicamento no primeiro revestimen-to. A segunda camada de revestimento pode selar qualquer fissura ou defei-to que possa existir na primeira camada de revestimento, que garante a in-tegridade do mascaramento de sabor. Um solvente orgânico tal como aquelemencionado acima pode ser empregado durante a formação da segundacamada para reduzir a permeação ou vazamento do medicamento. A se-gunda camada pode também selar e fornecer proteção contra a umidadenas partículas revestidas isoladas, resultando em partículas mais robustasque suportam a umidade durante a fabricação da partícula revestida na for-ma de dosagem sólida ou na boca de um paciente.
Em um aspecto, os revestimentos da invenção são selecionadosde modo que eles sejam insolúveis ou fracamente solúveis em água. Em umoutro aspecto, os revestimentos são empregados, por meio dos quais elesnão são intumescíveis ou são apenas levemente intumescíveis, tais que ne-nhum vazamento ocorre quando em contato com soluções aquosas tais co-mo água. Em outro aspecto da invenção, os revestimentos são empregadosos quais são solúveis em fluido gástrico. Os materiais de revestimento parti-culares podem ser selecionados para fornecer graus variáveis de solubilida-de ou capacidade de intumescimento, tal que a camada interna possa sermais ou menos afetada mediante o contato com fluidos aquosos ou gástricosquando comparada com a camada externa.
Os materiais de revestimento úteis incluem aqueles tendo tempera-turas de transição vítrea (para polímeros amorfos) ou temperaturas de ponto defusão (para polímeros semicristalinos) acima da temperatura ambiente que for-necem revestimentos eficazes. Também úteis são os materiais tendo tempera-turas de transição vítrea ou temperaturas de ponto de fusão acima de 40°C.Outros revestimentos eficazes podem ser produzidos onde os materiais sãoselecionados na base em que suas temperaturas de transição vítrea e tempera-turas de ponto de fusão excedam os pontos de ebulição dos solventes empre-gados no processo de aplicação da camada de revestimento.
Várias modalidades que fornecem estes materiais de revesti-mento úteis incluem, mas não são limitados a eles, um material que é subs-tancialmente insolúvel, insolúvel, substancialmente não intumescível, nãointumescível ou combinação destes, em soluções aquosas tendo um pH decerca de 5 a cerca de 7 ou em uma outra modalidade um pH de cerca de 5,5a cerca de 6,5 ou outra modalidade um pH maior do que cerca de 6. Váriasmodalidades estabelecem que pelo menos um dos revestimentos seja inso-lúvel em soluções aquosas tendo um pH maior do que cerca de 6. Váriasmodalidades estabelecem que pelo menos um dos revestimentos permane-ça substancialmente intumescível em soluções aquosas tendo um pH maiordo que cerca de 6.
Os agentes de revestimento úteis incluem, mas não são limita-dos a eles, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, etil celulose, acrí-licos, acetato de polivinila, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de aceta-to de etileno-vinila, butirato de polivinila, goma-laca, proteína de trigo, proteí-na de trigo com zinco ou zeína, glúten ou combinações destes.
Em vários aspectos da presente invenção, os revestimentos po-dem ser selecionados do grupo consistindo em copolímeros de metacrilatode aminoalquila, copolímero de metacrilato de aminoalquila e estearato demagnésio, acetato de celulose e, alternativamente, acetato de celulose com-binado com citrato de trietila e combinações destes.
Os materiais de revestimento úteis Eudragits (E100, EPO1 RL,RD) vendidos por Rohm Pharma, Amberlite®, vendido por Rohm & Haas, etilcelulose, acetato de celulose, hidroxipropil metil celulose e hidroxipropil celu-lose. Os revestimentos com base em celulose, tais como acetato de celulo-se, podem fornecer mascaramento de sabor melhorado. Outros polímerosde revestimento adequados incluem acetato de polivinila, acetato ftalato depolivinila, ceras (naturais e sintéticas), óleos vegetais ou animais hidrogena-dos, mono/diésteres de glicerol.
Em uma modalidade, o primeiro revestimento inclui copolímerode metacrilato de aminoalquila e em uma outra modalidade o primeiro reves-timento inclui copolímero de metacrilato de aminoalquila e estearato demagnésio. Em uma outra modalidade, o segundo revestimento inclui acetatode celulose.
Em outra modalidade, pelo menos um dos revestimentos inclui co-polímero de metacrilato de aminoalquila e uma outra modalidade estabeleceque pelo menos um dos revestimentos inclui copolímero de metacrilato de ami-noalquila e estearato de magnésio e uma outra modalidade estabelece que pe-lo menos um dos revestimentos inclui acetato de celulose.
Os lubrificantes e plastificantes podem ser adicionados nas solu-ções de revestimento. Talco pode ser usado como um agente de divisão.Qualquer material hidrofóbico adequado finamente dividido pode ser empre-gado para substituir o ácido esteárico. O ácido esteárico pode atuar comoum lubrificante e agente de ligação e pode retardar o intumescimento dosrevestimentos.
Um outro aspecto da invenção é direcionado às composições depelícula não auto-aderentes e aos métodos para a produção de uma películanão auto-aderente flexível especialmente adequada para a liberação oral talcomo aquela descrita na Patente U.S. 6.596.298. Em uma modalidade, apelícula é uma película de camada única independente que é capaz de seaderir à cavidade bucal e desintegrar rapidamente. As formas de dosagemde desintegração rápida incluem aquelas que se desintegram na cavidadebucal em menos do que cerca de 60 segundos ou menos do que cerca de30 segundos ou menos do que cerca de 10 segundos. Em várias modalida-des, o método para produzir uma película inclui a mistura de um agente for-mador de película e pelo menos um agente estabilizante para fornecer umamistura de formação de película; dissolução dos ingredientes solúveis emágua, tais como as partículas revestidas contendo substâncias medicamen-tosas, em água para fornecer uma solução aquosa; combinação da misturade formação de película e a solução aquosa para fornecer um gel poliméricohidratado; mistura de óleos para formar uma mistura oleosa; adição da mis-tura oleosa ao gel polimérico hidratado e mistura para fornecer um gel emul-sificado uniforme; fusão do gel uniforme em um substrato; e secagem dafusão de gel para fornecer uma película. O gel uniforme pode ser uma ca-mada única extrusada como uma película em um substrato de papel que ésubseqüentemente arrancada do substrato após a secagem e depois corta-da com base nas considerações de dosagem. A película pode também serreferida como um produto tipo liso, lâmina, papel ou pastilha. A película demúltiplas camadas pode ser produzida pela co-extrusão ou pela fundição dogel uniforme em uma película anteriormente fundida. Como debatido abaixo,o produto fornece um sistema para a aplicação e liberação de um medica-mento e outras substâncias ativas.
Os agentes formadores de película úteis, incluem, mas não sãolimitados a eles, pululan, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxi-propil celulose, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose, álcool polivinílico, al-ginato de sódio, polietileno glicol, goma xantana, goma de tragacanto, gomaguar, goma acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metilmeta-crilato, polímero de carboxivinila, amilose, amido de amilose superior, amido deamilose superior submetido a hidroxipropila, dextrina, pectina, quitina, quitosa-no, levan, elsinan, colágeno, gelatina, zeína, trigo, glúten, isolado de proteínade soja, isolado de proteína de soro de leite, caseína e combinações destes.Outros materiais úteis são divulgados na Patente U.S. n2 6.596.298, cuja des-crição é incorporada por referência em sua totalidade.
Em um aspecto, pelo menos uma substância medicamentosaencapsulada por múltiplos revestimentos é combinada com uma solução deformação de película para criar um produto medicinal com base em películade liberação instantânea para o propósito de liberar um medicamento a umpaciente, enquanto minimiza ou elimina qualquer gosto imediato ou subse-qüente desagradável associado com o produto. Sob condições de dosagemnormal, após o produto ser colocado na boca da pessoa que recebe o medi-camento, o produto se desintegra na boca. Em um aspecto, após a libera-ção, a substância de mascaramento de sabor neutraliza a qualidade de gos-to desagradável inerente à substância medicamentosa e fornece um gostonão amargo imediatamente após a ingestão do produto. Em um outro aspec-to, o produto retém suas propriedades de mascaramento do sabor, enquantoretém as propriedades de biodisponibilidade da substância medicamentosaquando ingerida. Naturalmente, comprimidos mastigáveis, cápsulas masti-gáveis, comprimidos de dissolução rápida, cápsulas de dissolução rápida, eoutras formas de dosagem sólidas designadas a desintegrar e dissolver nacavidade bucal, assim como as formas de dosagem que são designadas adesintegrar na boca e dissolver na boca, estômago ou trato gastrointestinal,onde a dissolução na boca deve ser evitada, podem ser produzidos de acor-do com os princípios da invenção. Um produto de dissolução rápida e méto-dos de preparação são descritos pela Patente U.S. n2 5.576.014, que é in-corporada por referência em sua totalidade.
Vários tipos de equipamento de fabricação, incluindo, por exem-plo, as máquinas convencionais para executar a moldagem por extrusão,moldagem por injeção, fundição, ou moldagem por imersão, podem ser em-pregadas em qualquer número de configurações para realizar os vários pro-cessos da invenção. Em uma modalidade, os dispositivos divulgados na Pa-tente U.S. η° 6.499.984, cuja descrição é incorporada por referência em suatotalidade, fornecem estruturas que são úteis na prática da invenção. Emuma modalidade, medidores de fluxo e válvulas de controle associadas sãoempregados para regular a adição medida das partículas revestidas que en-capsulam as substâncias medicamentosas e os conteúdos da solução deformação de película; no entanto, qualquer outro dispositivo de medição econtrole adequado pode ser utilizado. Um extrusor de pá dupla pode ser uti-lizado como um dispositivo de mistura contínua, ou, mais especificamentecomo descrito na Patente U.S. 6.499.984, um cutelo granulador úmido de pádupla pode ser empregado; entretanto, qualquer outro dispositivo de misturaadequado pode ser usado.
Uma ampla variedade de substâncias medicamentosas pode serútil para realizar a invenção, incluindo polímeros solúveis em água tais comoaqueles divulgados no Pedido de Patente Provisório U.S. n°. de série60/467.339, cuja descrição é incorporada por referência em sua totalidade.Além disso, a seguinte tabela fornece uma lista de substâncias medicamen-tosas exemplares que pode ser eficazmente empregada de acordo com ainvenção.
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Desde que uma ampla variedade de processos possa ser utili-zada e produtos produzidos de acordo com a invenção, fica entendido queos seguintes exemplos são meramente exemplares.
Exemplo 1
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (H PMC E5), uma primeira camada de revestimento de 80:20 (p/p) co-polímero de metacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa):Estearatode Mg (Estearato de magnésio) e acetona é adicionada para obter um nívelde revestimento de 50% (os níveis de revestimentos indicam a porcentagemde revestimento em relação a uma partícula finalmente revestida (p/p), talque no exemplo acima, um nível de revestimento de 50% representa que opeso de revestimento é metade do revestimento combinado e peso de medi-camento). Uma segunda camada de revestimento é aplicada mediante aadição de acetato de celulose (CA-398-10NF, Eastman) e acetona para ob-ter um nível de revestimento de 20%. Todos os revestimentos são executa-dos em um leito fluidificado.
Exemplo 2
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de 80:20 (p/p) co-polímero de metacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa):Estearatode Mg (Estearato de magnésio) e acetona é adicionada para obter um nívelde revestimento de 40%. Um segundo revestimento é aplicado mediante aadição de uma camada de 95:5 (p/p) etil celulose (Ethocel 10P, Dow):citratode trietila (TEC, Morflex) e acetona para obter um nível de revestimento de15%. Todos os revestimentos são executados em um leito fluidificado.
Exemplo 3
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-Iulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de 80:20 (p/p) co-polímero de metacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa):Estearatode Mg (Estearato de magnésio) e acetona é adicionada para obter um nívelde revestimento de 30%. Um segundo revestimento é aplicado mediante aadição de uma camada de 80:20 (p/p) acetato de celulose (CA-398-10NF,Eastman):citrato de trietila (TEC, Morflex) e acetona para obter um nível derevestimento de 10%. Todos os revestimentos são executados em um leitofluidificado.
Exemplo 4
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-Iulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de 80:20 (p/p)goma-laca (Marcoat 125, Emmerson Resources):hidroxipropilmetil celulose(HPMC E5) e água é adicionada para obter um nível de revestimento de40%. Uma segunda camada de revestimento é aplicada mediante a adiçãode acetato de celulose (CA-398-10NF, Eastman) e acetona para obter umnível de revestimento de 10%. Todos os revestimentos são executados emum leito fluidificado.
Exemplo 5
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de 80:20 (p/p)goma-laca (Marcoat 125, Emmerson Resources):hidroxipropilmetil celulose(HPMC E5) e água é adicionada para obter um nível de revestimento de30%. Um segundo revestimento é aplicado mediante a adição de uma ca-mada de 95:5 (p/p) etil celulose (Ethocel 10P, Dow):citrato de trietila (TEC,Morflex) e acetona para obter um nível de revestimento de 20%. Todos osrevestimentos são executados em um leito fluidificado.
Exemplo 6
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC Ε5), uma primeira camada de revestimento de 80:20 (p/p)goma-laca (Marcoat 125, Emmerson Resources):hidroxipropilmetil celulose(HPMC E5) e água é adicionada para obter um nível de revestimento de50%. Um segundo revestimento é aplicado mediante a adição de uma ca-mada de 80:20 (p/p) acetato de celulose (CA-398-10NF, Eastman):citrato detrietila (TEC, Morflex) e acetona para obter um nível de revestimento de15%. Todos os revestimentos são executados em um leito fluidificado.Exemplo 7
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de copolímero demetacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa) e acetona é adiciona-da para obter um nível de revestimento de 30%. Uma segunda camada derevestimento é aplicada mediante a adição de acetato de celulose (CA-398-10NF, Eastman) e acetona para obter um nível de revestimento de 15%. To-dos os revestimentos são executados em um leito fluidificado.Exemplo 8
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de copolímero demetacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa) e acetona é adiciona-da para obter um nível de revestimento de 50%. Um segundo revestimento éaplicado mediante a adição de uma camada de 95:5 (p/p) etil celulose (Etho-cel 10P, Dow):citrato de trietila (TEC, Morflex) e acetona para obter um nívelde revestimento de 10%. Todos os revestimentos são executados em umleito fluidificado.Exemplo 9
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de copolímero demetacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa) e acetona é adiciona-da para obter um nível de revestimento de 40%. Um segundo revestimento éaplicado mediante a adição de uma camada de 80:20 (p/p) acetato de celu-lose (CA-398-10NF, Eastman):citrato de trietila (TEC, Morflex) e acetonapara obter um nível de revestimento de 20%. Todos os revestimentos sãoexecutados em um leito fluidificado.Exemplo 10
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de 80:20 (p/p) co- polímero de metacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa):Estearatode Mg (Estearato de magnésio) e acetona é adicionada para obter um nívelde revestimento de 32%. Um segundo revestimento pode ser aplicado medi-ante a adição de uma camada de 80:20 (p/p) acetato de celulose (CA-398-10NF, Eastman):citrato de trietila (TEC, Morflex) e acetona para obter um nível de revestimento de 10%. Todos os revestimentos são executados emum leito fluidificado.Exemplo 11
O Exemplo 11 copia o Exemplo 10 anterior com a exceção deque um copolímero de metacrilato de aminoalquila de malha 100 pode ser empregado em lugar de um copolímero de metacrilato de aminoalquila demalha 60.Exemplo 12
Ao dextrometorfan granulado HBr com 7% hidroxipropilmetil ce-lulose (HPMC E5), uma primeira camada de revestimento de copolímero de metacrilato de aminoalquila (Eudragit E100, Degussa) e acetona é adiciona-da para obter um nível de revestimento de 36%. Uma segunda camada derevestimento é aplicada mediante a adição de acetato de celulose (CA-398-10NF, Eastman) e acetona para obter um nível de revestimento de 10%. To-dos os revestimentos são executados em um leito fluidificado.
A seguinte tabela apresenta os resultados de teste dos Exemplosde 1 a 12. O teste de dissolução é conduzido mediante o embebimento daspartículas revestidas em 0,1 N HCI durante 45 minutos e medição da porcen-tagem de bromidreto de dextrometorfan liberado. Para o teste de amargor, aspartículas revestidas são formadas em tiras de película contendo 15 mg de dextrometorfan. Cada tira de película é colocada na língua de um pacientedurante 1 minuto e cada paciente fornece uma avaliação numérica sobre oamargor de 0 a 10. O bromidrato de dextrometorfan é uma substância medi-camentosa de sabor extremamente amargo e ruim. Como mostrado na tabelaabixo, as películas com dois revestimentos substancialmente mascararam osabor da substância medicamentosa, bromidrato de dextrometorfan.
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Embora a invenção tenha sido descrita com detalhes e com refe-rência aos seus exemplos específicos, ficará evidente a uma pessoa versa-da na técnica que várias mudanças e modificações podem ser feitas semdivergir do seu espírito e escopo.

Claims (20)

1. Suspensão aquosa compreendendo:água, uma substância medicamentosa, um primeiro revestimen-to sobre a substância medicamentosa; e um segundo revestimento sobre oprimeiro revestimento na substância medicamentosa; em que pelo menosum dos revestimentos é insolúvel em soluções aquosas tendo um pH maiordo que cerca de 6.
2. Suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, em queo primeiro revestimento é insolúvel em soluções aquosas tendo um pH maiordo que cerca de 6.
3. Suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, em queo segundo revestimento é insolúvel em soluções aquosas tendo um pH mai-or do que cerca de 6.
4. Suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, em queo primeiro revestimento permanece substancialmente não intumescível emsoluções aquosas tendo um pH maior do que cerca de 6.
5. Suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, em queo segundo revestimento permanece substancialmente não intumescível emsoluções aquosas tendo um pH maior do que cerca de 6.
6. Composição que compreende uma substância medicamento-sa; um primeiro revestimento sobre a substância medicamentosa, e um se-gundo revestimento sobre o primeiro revestimento da substância medica-mentosa revestida; em que pelo menos um dos revestimentos é insolúvel emsoluções aquosas tendo um pH maior do que cerca de 6 e a composição éuma composição de liberação imediata.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o pri-meiro revestimento é insolúvel em soluções aquosas tendo um pH maior doque cerca de 6.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o se-gundo revestimento é insolúvel em solúções aquosas tendo um pH maior doque cerca de 6.
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o pri-meiro revestimento permanece substancialmente não intumescível em solu-ções aquosas tendo um pH maior do que cerca de 6.
10. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o se-gundo revestimento permanece substancialmente não intumescível em solu-ções aquosas tendo um pH maior do que cerca de 6.
11. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o pri-meiro revestimento possui uma temperatura de transição vítrea ou tempera-tura de ponto de fusão que é maior do que cerca de 40°C.
12. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o se-gundo revestimento possui uma temperatura de transição vítrea ou tempera-tura de ponto de fusão é maior do que cerca de 40°C.
13. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que pelomenos um dos revestimentos inclui copolímero de metacrilato de aminoalquila.
14. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que pelomenos um dos revestimentos inclui copolímero de metacrilato de aminoalqui-la e estearato de magnésio.
15. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que pelomenos um dos revestimentos inclui acetato de celulose.
16. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que ditacomposição é uma forma de dosagem selecionada do grupo consistindo emelixires, suspensões, xaropes, líquidos, comprimidos e cápsulas mastigáveisrígidos e macios, cápsulas e comprimidos de dissolução rápida, películasincluindo as películas independentes únicas e películas de múltiplas cama-das, pastilha, pastilha recheadas no centro e cápsulas sem emenda.
17. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que osrevestimentos significativamente não alteram a liberação da substância me-dicamentosa.
18. Película que compreende uma película independente de ca-mada única que é capaz de se desintegrar em uma cavidade bucal, em quedita película compreende uma substância medicamentosa revestida com umprimeiro revestimento e um segundo revestimento, e a composição é umacomposição de liberação imediata.
19. Película de acordo com a reivindicação 18, em que pelo me-nos um dos revestimentos é insolúvel em soluções aquosas tendo um pHmaior do que cerca de 6.
20. Película de acordo com a reivindicação 18, em que pelo me-nos um dos revestimentos permanece substancialmente não intumescívelem soluções aquosas tendo um pH maior do que cerca de 6.
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