BRPI0618193A2 - uso de calcitonina para o tratamento de artrite reumatóide - Google Patents

Abstract

<B>USO DE CALCITONINA PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE<D>A presente invenção refere-se a um novo uso de calcitonina no tratamento de artrite reumatoide e a métodos de tratamento e/ou prevenção de artrite reumatoide e condições associadas à mesma em mamíferos, particularmente, seres humanos. Em particular, é proporcionado um método para prevenção e/ou tratamento de artrite reumatoide em um paciente com tal necessidade, compreendendo a administração ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, por exemplo, calcitonina de salmão na forma livre ou na forma de sal, em uma forma de liberação oral farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de uma calcitonina é liberada oralmente em uma composição que compreende a calcitonina e um agente de liberação para a calcitonina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DECALCITONINA PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE".

A presente invenção refere-se a um novo uso de calcitonina notratamento de artrite reumatoide e métodos para tratar e/ou prevenir a artritereumatoide em mamíferos, particularmente, seres humanos.

As calcitoninas, por exemplo, do salmão, de enguia (Asu 1-7) oucalcitonina humana, da presente invenção são compostos com uma cadeialonga de hormônios polipeptídeos secretados pelas células parafolicularesda glândula tireoide em mamíferos e pela glândula ultimobranquial dos ρέε-saros e peixe. A calcitonina é conhecida principalmente como um potenteinibidor da reabsorção óssea osteoclástica, que implica na degradação daligação óssea osteoclástica e enzimática. Além disso, foi descoberto queexistem efeitos Intranasais da Calcitonina de Salmão em Artrite IdiopáticaJuvenil em seres humanos (Siamopoulou A. et al, 2001, Calcif Tissue Int 69:25-30) e na prevenção da erosão óssea e perda óssea na artrite reumatoideem seres humanos (Sileghem A., 1992, Annals of Rheumatic Diseases 51:761-764). O processo degradativo associa a síntese de diversas proteases emetaloproteinases, ativação de proenzimas inativas e inibição de enzimasativas (Leloup G, 1994, J Bone Miner Res, 9, 891-902). A calcitonina é co-nhecida por induzir a retração osteoclástica (Zheng MH, et ai, 1992, ExperMole Pathol, 57: 105-115) e por interferir, pelo menos, em algumas etapasdo processo enzimático de reabsorção óssea (Einhorn TA et ai, 1991, ClinOrthop 262: 286-297). Existem alguns estudos relatados sobre os efeitos dacalcitonina sobre a cartilagem articular. No processo in vitro, foi descobertoque a calcitonina estimula a síntese do proteoglicano e do colágeno na carti-lagem epifiseal do animal (Baxter et ai, 1984, Endocrinology 114: 1196-1202), bem como na cartilagem do coelho e cartilagem humana (Franchi-mont P, 1989, J Clin End Metab 69: 259-266).

De acordo com a presente invenção, foi surpreendentementedescoberto agora que a liberação oral da calcitonina, por exemplo, do sal-mão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, é útil na prevenção e notratamento da artrite reumatoide em mamíferos, particularmente nos sereshumanos. A dita liberação oral da calcitonina apresenta, surpreendentemen-te, melhores resultados do que outras vias de liberação e, portanto é a via deliberação escolhida, uma vez que é confiavelmente absorvida, conveniente,relativamente fácil e geralmente indolor, resultando em maior aceitação dopaciente em relação a outros modos de liberação.

A dita liberação oral da calcitonina apresenta, surpreendente-mente, melhor absorção e, portanto um perfil farmacocinético mais adequa-do (perfil PK) e menos variabilidade.

A artrite reumatoide (RA), uma doença autoimune inflamatória,crônica e sistêmica, tem como seu alvo principal os tecidos sinuviais. Quan-do a doença não é diagnosticada, leva a uma incapacidade substancial emorte prematura. Afeta aproximadamente, 0,8 por cento dos adultos em todomundo e é mais comum nas mulheres (na proporção de 3 para 1), se insta-lando mais cedo nas mulheres, freqüentemente, se iniciando na infância.

Os danos nas juntas ocorrem cedo no curso da artrite reumatoi-de; 30 por cento dos pacientes têm evidência radiográfica de erosões ós-seas na época da diagnose e esta proporção aumenta para 60 por cento emdois anos. O diagnóstico não pode ser dado por um único teste ou procedi-mento de laboratório, mas é auxiliado pelo uso de sete critérios de diagnósti-co que favorecem os fatores clínicos e, portanto, depende do clínico fazerperguntas determinadas e reconhecer os achados físicos prematuros, que,na maioria, são sutis. Nos critérios de diagnóstico se identificam a presençade rigidez pela manhã, artrite em três ou mais áreas de juntas, artrite dasjuntas da mão, artrite simétrica, nódulos reumatoides, níveis elevados dofator reumatoide sérico e alterações radiográficas. Muitas outras síndromesincluem condições virais autolimitativas, que duram várias semanas e artritereumatoide mimética.

A artrite reumatoide é uma doença caracterizada pela inflama-ção e inchaço das juntas do esqueleto humano, especialmente, as pequenasjuntas das extremidades, levando à erosão e destruição da cartilagem e os-so. A presente invenção pode ser usada para inibir, interromper ou atémesmo reverter o processo de erosão e destruição da cartilagem e do osso,e diminuir a dor associada à artrite reumatoide.

De acordo com as descobertas específicas da presente inven-ção se proporciona:

1.1 - Um método para prevenir ou/e tratar artrite reumatoide emum paciente com tal necessidade, compreendendo a administração ao ditopaciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, por e-xemplo, calcitonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma forma deliberação oral farmaceuticamente aceitável, onde a quantidade terapeutica-mente eficaz de uma calcitonina é liberada oralmente em uma composiçãocompreendendo uma calcitonina e um agente de liberação para calcitonina.

1.2 - Um método para prevenir e/ou tratar artrite reumatoide emum paciente com tal necessidade, compreendendo a administração ao ditopaciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, por e-xemplo, calcitonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma forma deliberação oral farmaceuticamente aceitável, onde a quantidade terapeutica-mente eficaz de uma calcitonina é liberada oralmente em uma composiçãocompreendendo a calcitonina, a qual é conjugada com uma molécula de po-límero.

1.3- Um método para inibir a inflamação das juntas em um paci-ente com tal necessidade, compreendendo a administração oral ao dito pa-ciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, por exem-plo, calcitonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma forma de libera-ção oral farmaceuticamente aceitável.

1.4 - Um método para inibir o inchaço das juntas em um pacientecom tal necessidade, compreendendo a administração oral ao dito pacientede uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, por exemplo, cal-citonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma forma de liberação oralfarmaceuticamente aceitável.

1.5- Um método para inibir, interromper ou até mesmo revertero processo de erosão e destruição da cartilagem e osso em um pacientecom tal necessidade, compreendendo a administração oral ao dito pacientede uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, por exemplo, cal-citonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma forma de liberação oralfarmaceuticamente aceitável.

1.6 - Um método para diminuir a dor associada com artrite reu-matoide em um paciente com tal necessidade, compreendendo a adminis-tração oral ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz decalcitonina, por exemplo, calcitonina de salmão na forma livre ou de sal, emuma forma de liberação oral farmaceuticamente aceitável.

1.7 - Um método conforme definido acima, compreendendo acoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina,por exemplo, calcitonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma formade liberação oral farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substânciada droga. As segundas substâncias da droga adequadas podem incluir umacalcitonina de origem diferente, por exemplo, de salmão, de enguia (Asu 1-7)ou calcitonina humana, uma calcitonina análoga ou derivada da mesma, ini-bidores de COX-2, por exemplo, Iumiracoxib (Prexige®), celecoxib (Cele-brex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib (Bextra®), etoricoxib (Arcoxia®), ouinibidores de COX-1 e COX-2 misturados, por exemplo, diclofenaco, Etaner-cept, (Enbrel®), supressores da dor (por exemplo, Aspirina, Paracetamol),formadores de ossos e antiabsorvedores ósseos).

1.8 - Um método conforme definido acima, compreendendo acoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina,por exemplo, calcitonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma formade liberação oral farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substânciada droga, a referida segunda substância da droga sendo salmão, enguia (A-su 1-7) ou calcitonina humana, uma calcitonina análoga ou derivada damesma, na forma livre ou de sal.

1.9 - Um método conforme definido acima, compreendendo acoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina,por exemplo, calcitonina de salmão na forma livre ou de sal, em uma formade liberação oral farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substânciada droga, a referida segunda substância da droga sendo um inibidor daCOX-2, por exemplo, Iumiracoxib (Prexige®), celecoxib (Celebrex®), rofeco-xib (Vio)o®), valdecoxib (Bextra®), etoricoxib (Arcoxia®), na forma livre oude sal.

2 - Um método conforme definido acima, compreendendo a co-administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina,por exemplo, calcitonina de salmão, na forma livre ou de sal, em uma formade liberação oral farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substânciada droga, a referida segunda substância da droga sendo inibidores de COX-1 e COX-2 misturados, por exemplo, Diclofenaco, na forma livre ou de sal.

2.1 - Um método conforme definido acima, compreendendo acoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina,por exemplo, calcitonina de salmão, na forma livre ou de sal, em uma formade liberação oral farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substânciada droga, a referida segunda substância da droga sendo supressores da dor(por exemplo, Aspirina, Paracetamol), na forma livre ou de sal.

2.2 - Um método conforme definido acima, compreendendo acoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina,por exemplo, calcitonina de salmão, na forma livre ou de sal, em uma formade liberação oral farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substânciada droga, a referida segunda substância da droga sendo Etanercept, (En-brel®), na forma livre ou de sal. Etanercept (Enbrel®) é uma proteína de fu-são dimérica consistindo em uma porção de aglutinante-ligante extracelulardo receptor do fator de necrose tumoral (TNFR) humano de 75 kilodáltons. Éum anti-TNF, o qual se liga especificamente aos receptores de TNF e blo-queia sua interação com os receptores de TNF da superfície da célula.

Em outro aspecto, a invenção proporciona uma proporção dedosagem específica para uma calcitonina, por exemplo, calcitonina de sal-mão, a qual é eficaz e bem-tolerada, isto é, segura para um paciente tomar.O preferido é uma taxa entre 0,4 e 2,5 mg de calcitonina de salmão para umpaciente, por exemplo, um ser humano, por exemplo, um ser humano pe-sando em média 70 kg. Mais preferidas são as doses com cerca de 0,8 mg,por exemplo, entre 0,6 e 1,2 mg. Também são preferidas as doses inferioresa 1 mg, porém superiores a 0,4 mg. Ainda mais preferida é uma dose comcerca de 0,6-0,8 mg, por exemplo, 0,8 mg. Mais preferida é uma dose comcerca de 0,8 mg, por exemplo, entre 0,8 e 1,2 mg, administrada uma vez aodia a um paciente com tal necessidade. Composições farmacêuticas com-preendendo as ditas doses, de acordo com a invenção, são adequadas paraliberação oral. O regime de dosagem pode ser de uma vez ou duas vezes aodia, preferivelmente, uma dose pela manhã e uma à noite.

2.3 - Um método para prevenir ou/e tratar artrite reumatoide emum paciente com tal necessidade, compreendendo administrar oralmente aoreferido paciente uma composição farmacêutica compreendendo entre 0,4 e2,5 mg, preferivelmente, entre 0,6 e 1,2 mg de uma calcitonina, por exemplo,calcitonina de salmão.

2.4 - O uso de uma calcitonina, por exemplo, calcitonina de sal-mão, na fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção daartrite reumatoide, onde a dita calcitonina é fornecida em uma composiçãofarmacêutica administrada oralmente compreendendo entre 0,4 e 2,5 mg,preferivelmente, entre 0,6 e 1,2 mg de uma calcitonina, por exemplo, calcito-nina de salmão.

2.5 - Uma composição farmacêutica para uso oral no tratamentoe/ou prevenção de artrite reumatoide, compreendendo entre 0,4 e 2,5 mg,preferivelmente entre 0,6 e 1,2 mg de uma calcitonina, por exemplo, calcito-nina de salmão.

Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ousimilar, conforme são aqui empregados, têm o objetivo de abranger a admi-nistração dos agentes terapêuticos selecionados para um único paciente etêm por finalidade incluir regimes de tratamento nos quais os agentes nãosão necessariamente administrados pela mesma via de administração ou aomesmo tempo.

Como alternativa ao descrito acima, a presente invenção tam-bém proporciona:

2.6 - Uma calcitonina, por exemplo, de salmão, de enguia (Asu1-7) ou calcitonina humana, na forma livre ou de sal, em uma forma de libe-ração oral farmaceuticamente aceitável, para uso em qualquer método, con-forme definido nos itens 1.1 a 2.3 acima; ou

2.7. Uma calcitonina, por exemplo, de salmão, de enguia (Asu1-7) ou calcitonina humana, na forma livre ou de sal, em uma forma de libe-ração oral farmaceuticamente aceitável, para uso na fabricação de um medi-camento para quaisquer indicações, conforme definido nos itens 1.1 a 1.6acima; ou

2.8. Uma composição farmacêutica para quaisquer indicações,conforme definido nos itens 1.1 a 1.6 acima, compreendendo uma calcitoni-na, por exemplo, de salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, naforma livre ou de sal, em uma forma de liberação oral farmaceuticamenteaceitável, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceutica-mente aceitáveis, para este fim.

2.9. Uma combinação farmacêutica compreendendo:

a) um agente principal, o qual é uma calcitonina, por exemplo,de salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, na forma livre ou desal, em uma forma de liberação oral farmaceuticamente aceitável, e

b) um coagente que é selecionado dentre o grupo constituído decalcitonina de salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, um aná-logo de calcitonina ou derivado da mesma, inibidores da COX-2, por exem-pio, Iumiracoxib (Prexige®), celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vio)x®), val-decoxib (Bextra®), etoricoxib (Arcoxia®), ou inibidores da COX-1 e COX-2misturados, por exemplo, diclofenaco, Etanercept (Enbrel@), supressores dador (por exemplo, Aspirina, Paracetamol), formadores de ossos e antiabsor-vedores ósseos, por exemplo, conforme descrito acima.

3. Um conjunto de meios para uso na prevenção e/ou tratamen-to da artrite reumatoide, o referido conjunto compreendendo:

a) um primeiro agente, o qual é uma calcitonina, por exemplo, desalmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, na forma livre ou de sal,em uma forma de liberação oral farmaceuticamente aceitável, e

b) um coagente que é selecionado dentre o grupo constituído decalcitonina de salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, um aná-logo da calcitonina ou derivado do mesmo, inibidores da COX-2, por exem-pio, Iumiracoxib (Prexige®), celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vio)x®), val-decoxib (Bextra®), etoricoxib (Arcoxia®), ou inibidores da COX-1 e COX-2misturados, por exemplo, diclofenaco, Etanercept (Enbrel®), supressores dador (por exemplo, Aspirina, Paracetamol), formadores de ossos e antiabsor-vedores ósseos.

Particularmente, a presente invenção se refere a um método pa-ra prevenir ou tratar artrite reumatoide ou uma condição associada à mesma,tal como inflamação das juntas, inchaço das juntas do esqueleto, erosão edestruição da cartilagem e do osso, em um paciente com tal necessidade,compreendendo administrar oralmente ao referido paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma calcitonina, particularmente uma calcitoninade salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, porém, mais particu-larmente, uma calcitonina de salmão, na forma livre ou de sal, e um agentede liberação para calcitonina.

Em uma modalidade da invenção, é proporcionado um métodopara reduzir a dor, associada à artrite reumatoide em um paciente com talnecessidade, compreendendo administrar oralmente ao referido pacienteuma quantidade terapeuticamente eficaz de uma calcitonina na forma livreou de sal e um agente de liberação para calcitonina.

Em outra modalidade, a invenção se refere a um método paraprevenir ou tratar artrite reumatoide ou uma condição associada à mesma,em um paciente com tal necessidade, compreendendo administrar oralmenteao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma calci-tonina, particularmente uma calcitonina de salmão, na forma livre ou de sal eum agente de liberação para calcitonina, onde o agente de liberação é umcomposto da seguinte Fórmula I:onde:

R11 R21 R31 e R4 representam, independentemente, hidrogênio, -OH, -NR6R7, halogênio, C1-C4alquila, ou C1-C4alcóxi;

R5 é um C2-C16 alquileno substituído ou não-substituído, C2-C16alquenileno substituído ou não-substituído, C1-C12 alquil(arileno) substituídoou não-substituído, ou aril(C1-C12 alquileno) substituído ou não-substituído; e

R6 e R7 são, independentemente, hidrogênio, oxigênio, ou C1-C4alquila; e um sal dissódico, hidratos e solvatos de álcool dos mesmos.

Em particular, o agente de liberação é selecionado dentre o gru-po de 5-CNAC, SNAD e SNAC, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;porém, particularmente um sal dissódico de 5-CNAC, um sal dissódico deSNAD, e um sal dissódico de SNAC.

Em outra modalidade, o agente de liberação usado no métodode acordo com a invenção é proporcionado em uma forma micronizada, par-ticularmente em uma forma micronizada com um tamanho de partícula mé-dio inferior a 40, mais particularmente, inferior a 20 e, ainda mais particular-mente, inferior a 10 micrômetros.

Ainda em uma outra modalidade, é proporcionado um método deacordo com a invenção, onde a quantidade terapeuticamente eficaz de umacalcitonina é liberada oralmente em uma composição que compreende calci-tonina, que é conjugada com uma molécula de polímero.

Em uma outra modalidade, um método é proporcionado de a-cordo com a invenção, onde a quantidade terapeuticamente eficaz de umacalcitonina é liberada na forma de unidade de dosagem terapeuticamenteeficaz, compreendendo calcitonina, pelo menos um agente redutor de pHfarmaceuticamente aceitável, pelo menos um intensificador de absorção eum revestimento entérico.

Em particular, a invenção se refere a um método para prevenirou tratar artrite reumatoide ou uma condição associada à mesma em umpaciente com tal necessidade, compreendendo administrar oralmente aoreferido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma calcitoni-na, particularmente uma calcitonina de salmão, na forma livre ou de sal, eum agente de liberação para calcitonina, onde a quantidade terapeuticamen-te eficaz de calcitonina é uma taxa de dosagem entre 0,4 mg e 2,5 mg paraum paciente, por exemplo, um ser humano, por exemplo, um ser humanocom um peso médio de cerca de 70 kg, juntamente com um agente de Iibe-ração para calcitonina. Mais particularmente, doses de cerca de 0,8 mg, porexemplo, entre 0,6 e 1,2 mg podem ser usadas em um método de acordocom a invenção, ainda mais particularmente, doses menores que 1 mg, po-rém superiores a 0,4 mg tal como, por exemplo, uma dose de cerca de 0,6-0,8 mg, por exemplo, 0,8 mg, porém especialmente uma dose de cerca de0,8 mg, por exemplo, entre 0,8 e 1,2 mg. Estas doses são administradas emuma forma de dosagem única ou múltipla, porém particularmente uma vezao dia ou, alternativamente, duas vezes ao dia.

Ainda em uma outra modalidade, a invenção se refere ao uso deuma calcitonina para a fabricação de um medicamento para administraçãooral, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma calci-tonina, particularmente uma calcitonina de salmão, de enguia (Asu 1-7) oucalcitonina humana, porém, mais particularmente, uma calcitonina de sal-mão, na forma livre ou de sal e um agente de liberação para calcitonina, pa-ra prevenção ou tratamento de artrite reumatoide em um paciente com talnecessidade, particularmente, um agente de liberação, o qual é um compos-to da seguinte Fórmula I:

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde

R1, R2, R3, e R4 representam, independentemente, hidrogênio,-OH, -NR6R71 halogênio, C1-C4 alquila, ou CrC4alcóxi;

R5 é C2-C16 alquileno substituído ou não-substituído, C2-C16 al-quenileno substituído ou não-substituído, C1-C12 alquil(arileno) substituído ounão-substituído, ou aril(C1-C12alquileno) substituído ou não-substituído; e

R6 e R7 representam, independentemente, hidrogênio, oxigênio,ou C1-C4 alquila; e um sal dissódico, hidratos e solvatos de álcool dos mesmos.

Em particular, o agente de liberação é selecionado dentre o gru-po de 5-CNAC, SNAD e SNAC1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

porém, particularmente um sal dissódico de 5-CNAC, um sal dissódico deSNAD, e um sal dissódico de SNAC.

Em outra modalidade da invenção, o agente de liberação, deacordo com a invenção é proporcionado em uma forma micronizada, particu-larmente com um tamanho médio de partícula inferior a 40, mais particular-mente inferior a 20, e ainda mais particularmente inferior a 10 micrômetros.

Em outra modalidade da invenção, a calcitonina é usada junta-mente com uma molécula de polímero.

Ainda em outra modalidade, a calcitonina é usada juntamentecom pelo menos um agente redutor de pH farmaceuticamente aceitável, pelomenos um intensificador de absorção e um revestimento entérico. Em parti-cular, a calcitonina é usada em uma quantidade terapeuticamente eficaz naforma livre ou de sal, em uma faixa de dosagem entre 0,4 mg e 2,5 mg emum paciente, por exemplo, um ser humano, com peso médio de cerca de 70kg, juntamente com um agente de liberação para calcitonina. Mais particu-larmente, doses de cerca de 0,8 mg, por exemplo, entre 0,6 e 1,2 mg podemser usadas em um método de acordo com a invenção, ainda mais particu-larmente, doses menores que 1 mg, porém superiores a 0,4 mg, tal como,por exemplo, uma dose de cerca de 0,6-0,8 mg, por exemplo, 0,8 mg, po-rém, especialmente, uma dose de cerca de 0,8 mg, por exemplo, entre 0,8 e1,2 mg. Estas doses são administradas em uma forma de dosagem única oumúltipla, porém, particularmente, uma vez ao dia ou, alternativamente, duasvezes ao dia.

Ainda em uma outra modalidade da invenção, é proporcionadauma composição farmacêutica para uso no tratamento oral ou prevenção deartrite reumatoide, ou de uma condição associada com a mesma, em umpaciente com tal necessidade, compreendendo uma calcitonina, particular-mente uma calcitonina de salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina huma-na, porém, mais particularmente, uma calcitonina de salmão, na forma livreou de sal e um agente de liberação para calcitonina, juntamente com um oumais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em particular, a invenção se refere a uma composição farma-cêutica de acordo com a invenção e conforme anteriormente descrito, ondeo agente de liberação é um composto da seguinte Fórmula I:

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde:

R1, R2, R3, e R4 representam, independentemente, hidrogênio,-OH, -NR6R7, halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4alcóxi;

R5 é C2-Ci6 alquileno substituído ou não-substituído, C2-C16 al-quenileno substituído ou não-substituído, C1-C12 alquil(arileno) substituído ounão-substituído, ou aril(C1-C12 alquileno) substituído ou não-substituído; e

R6 e R7 representam, independentemente, hidrogênio, oxigênio,ou C1-C4 alquila; e um sal dissódico, hidratos e solvatos de álcool dos mes-mos.

Mais particularmente, a invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção e conforme anteriormente descrito,onde o agente de liberação é selecionado dentre o grupo de 5-CNAC, SNADe SNAC, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; porém, particularmente,um sal dissódico de 5-CNAC, um sal dissódico de SNAD, e um sal dissódicode SNAC.

Em outra modalidade, o agente de liberação usado no métodode acordo com a invenção é proporcionado em uma forma micronizada, par-ticularmente em uma forma micronizada, com um tamanho médio de partícu-la inferior a 40, mais particularmente, inferior a 20 e, ainda mais particular-mente, inferior a 10 micrômetros.

Ainda em outra modalidade, a invenção se refere a uma compo-sição farmacêutica para liberação oral de acordo com a invenção, compre-endendo calcitonina em uma quantidade terapeuticamente eficaz que écombinada com uma molécula de polímero.

Ainda em uma outra modalidade, a invenção se refere a umacomposição farmacêutica de acordo com a invenção, compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma calcitonina e pelo menos umagente redutor de pH farmaceuticamente aceitável, pelo menos um intensifi-cador de absorção e um revestimento entérico .

Em outra modalidade da invenção, uma composição farmacêuti-ca é proporcionada para prevenir ou tratar artrite reumatoide, ou uma condi-ção associada à mesma, em um paciente com tal necessidade, compreen-dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma calcitonina na formalivre ou de sal, em um faixa de dosagem entre 0,4 mg e 2,5 mg, juntamentecom um agente de liberação para calcitonina. Mais particularmente, a com-posição farmacêutica compreende calcitonina em uma faixa de dosagem decerca de 0,8 mg, por exemplo, entre 0,6 e 1,2 mg, ainda mais particularmen-te, inferior a 1 mg, porém superior a 0,4 mg, tal como, por exemplo, uma fai-xa de dosagem de cerca de 0,6-0,8 mg, por exemplo, 0,8 mg, porém, maisespecialmente, uma faixa de dosagem de cerca de 0,8 mg, por exemplo,entre 0,8 e 1,2 mg. Estas doses são administradas em uma forma de dosa-gem única ou múltipla, porém particularmente uma vez ao dia ou, alternati-vamente, duas vezes ao dia.

Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona uma combi-nação farmacêutica para uso no tratamento oral ou prevenção de artritereumatoide, em um paciente com tal necessidade, compreendendo:

a) um primeiro agente que é uma calcitonina, particularmente,uma calcitonina de salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana, maisparticularmente, uma calcitonina de salmão, cuja calcitonina está presenteem uma faixa de dosagem entre 0,4 e 2,5 mg; e

b) um coagente que é selecionado do grupo que consiste emcalcitonina de salmão, de enguia (Asu 1-7) ou calcitonina humana; um aná-logo de calcitonina ou derivado da mesma; inibidores de COX-2, por exem-plo, lumiracoxib (Prexige®), colecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), val-decoxib (Bextra®), etoricoxib (Arcoxia®); ou inibidores de COX-1 e COX-2misturados, por exemplo, diclofenaco; etanercept (Enbrel®); supressores dador (por exemplo, aspirina, paracetamol); formadores de ossos e antiabsor-vedores ósseos.

O termo "oral" conforme aqui usado, compreende qualquer tipode via de liberação usada (compreendendo as vias Iingual e sublingual).

O termo "agente de liberação" conforme aqui usado, refere-se acompostos-veículo ou moléculas-veículo que são de utilidade na liberaçãooral de agentes terapêuticos. "Agente de liberação" pode ser aqui permuta-velmente usado com "veículo".

Pelo termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de calcitoninaconforme provido nas formas de dosagem orais conforme a presente inven-ção deverá ser entendido como uma quantidade de calcitonina que seja sufi-ciente para a obtenção de uma melhoria clinicamente significativa de umacondição associada à artrite reumatoide em um paciente humano ou animal,tal como, por exemplo, a inibição de inflamação das juntas ou da dilataçãodas juntas do esqueleto, inibição, interrupção e/ou reversão da cartilagem eerosão óssea e destruição e/ou diminuição da dor ou que seja suficiente pa-ra prevenir o início das ditas condições.

O termo "paciente" conforme aqui usado, significa um pacientecom necessidade de ser tratado ou que seja impedido de adquirir artritereumatoide ou qualquer outro método conforme definido nos itens 1.1 a 2.3acima, enquanto paciente também inclui os mamíferos, tais como roedores,vacas, porcos, cães, gatos e primatas, particularmente, seres humanos.

O termo "combinação farmacêutica" conforme aqui usado, signi-fica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingre-diente ativo e inclui combinações determinadas e não-determinadas de in-gredientes ativos.

O termo "combinação determinada" significa que os ingredientesativos, por exemplo, calcitonina de salmão e um coagente, são ambos admi-nistrados a um paciente simultaneamente, na forma de uma única adminis-tração ou dosagem.

O termo "combinação não-determinada" significa que os ingredi-entes ativos, por exemplo, calcitonina de salmão e um coagente, são ambosadministrados a um paciente em administrações separadas, tanto simulta-neamente como sucessiva ou seqüencialmente, sem limites de tempo espe-cíficos limites, em que tal administração proporciona níveis terapeuticamenteeficazes dos dois compostos no corpo do paciente.

O termo "forma oral de dose unitária" refere-se a unidades fisi-camente distintas adequadas para o consumo humano e animal e embala-das individualmente, conforme é conhecido na técnica. Para fins da presenteinvenção, é contemplado que as formas de dosagem da presente invençãocompreendem quantidades terapeuticamente eficazes de calcitonina e queum agente de liberação pode incluir uma ou mais doses unitárias (por exem-plo, comprimidos, cápsulas) para obtenção do efeito terapêutico.

O termo "múltiplas doses" significa que a composição farmacêu-tica de acordo com a presente invenção, compreendendo quantidades tera-peuticamente eficazes de calcitonina e um agente de liberação, particular-mente, na forma de uma dose oral unitária, será administrada a um pacientehumano ou animal em pelo menos duas doses, em conformidade com o in-tervalo de dosagem apropriado para essa composição.

O termo "dose única" significa que a composição farmacêuticade acordo com a presente invenção, compreendendo quantidades terapeuti-camente eficazes de calcitonina e um agente de liberação, particularmente,na forma de uma dose oral unitária, será administrada a um paciente huma-no ou animal em uma única dose.

Preferivelmente, a calcitonina, por exemplo, calcitonina de sal-mão na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, écoadministrada com um inibidor de protease, por exemplo, um inibidor decatepsina, como o inibidor de catepsina K.

A utilidade da calcitonina, por exemplo, calcitonina de salmão naforma livre ou na forma de sal, em uma forma de liberação oral farmaceuti-camente aceitável, para uso em quaisquer dos métodos conforme definidonos itens 1.1 a 1.10 ou em qualquer composição farmacêutica conforme an-teriormente aqui descrito, pode ser demonstrada em métodos de teste clíni-cos, assim como, clinicamente.

Em uma modalidade da invenção, é proporcionada uma compo-sição farmacêutica para uso no tratamento oral ou na prevenção de artritereumatoide ou de uma condição associada a tal doença, em um pacientecom essa necessidade, compreendendo calcitonina, particularmente, calci-tonina de salmão, na forma livre ou na forma de sal e um agente de libera-ção para calcitonina e, opcionalmente, um excipiente farmaceuticamenteaceitável convencional.

A calcitonina pode ser qualquer calcitonina, incluindo a calcitoni-na natural, sintética ou fontes recombinantes da mesma, assim como, deri-vados de calcitonina, tais como, calcitonina de enguia Asu-1-7. As composi-ções podem compreender uma única calcitonina ou qualquer combinação deduas ou mais calcitoninas. A calcitonina preferida é a calcitonina sintética desalmão.

Diversas calcitoninas, incluindo as calcitoninas de salmão, porcoe enguia são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas pormeio de métodos conhecidos.

As formas de dosagem para administração oral incluem os com-primidos, cápsulas, pastilhas, pílulas, comprimido em forma de hóstias, grâ-nulos, líquidos orais, tais como, xaropes, suspensões, soluções, emulsõesou pós de reconstituição.

Para o propósito da presente invenção, uma dosagem terapeuti-camente eficaz será, geralmente, de cerca de 0,4 mg/dia a cerca de 2,5mg/dia, particularmente, de cerca de 0,6 mg/dia a cerca de 1,2 mg/dia, maisparticularmente, de cerca de 0,6 mg/dia a cerca de 0,8 mg/dia ou de cercade 0,8 mg/dia a cerca de 1,2 mg/dia, que será administrada em uma ou múl-tiplas doses, particularmente, uma ou duas vezes ao dia a um paciente, porexemplo, um ser humano, com um peso em média de 70 kg.

Quando o agente farmacologicamente ativo for a calcitonina desalmão, a dosagem apropriada irá, logicamente, depender de diversos fato-res, por exemplo, do hospedeiro e da natureza e gravidade da doença a sertratada. Em particular, o nível específico da dose dos compostos da inven-ção para qualquer paciente em particular irá depender de uma variedade defatores, tais como, idade, sexo, peso do corpo, condição geral de saúde, die-ta, resposta individual do paciente a ser tratado, tempo de administração,gravidade da doença a ser tratada, a atividade do particular composto apli-cado, forma de dosagem, modo de aplicação e medicação concomitante. Aquantidade terapeuticamente eficaz para uma dada situação será pronta-mente determinada mediante experimentação de rotina e se encontra dentroda habilidade e julgamento de um clínico ou médico comum.

Entretanto, em geral, resultados satisfatórios serão obtidos sis-temicamente em dosagens diárias de cerca de 0,5 μg/kg a cerca de 10 μg/kgde peso de corpo de animal, preferivelmente, de 1 μg/kg a cerca de 6 μg/kgde peso de corpo. Para uma média humana de cerca de 70 kg, isso se tra-duz em uma dosagem diária de cerca de 0,035 a 0,7 mg, particularmente, decerca de 0,07 mg a cerca de 0,42 mg.

Em outra modalidade da invenção, uma dosagem terapeutica-mente eficaz de calcitonina será, geralmente, de cerca de 0,035 mg/dia a 0,7mg/dia, particularmente, de cerca de 0,07 mg/dia a cerca de 0,42 mg/dia,especialmente, de cerca de 0,42 mg/dia a cerca de 0,7 mg/dia.

Os excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis que sãousados na formulação oral de calcitonina podem incluir polímeros e compos-tos inertes, os quais, por exemplo, ajudam na formulação ou na fabricaçãoda forma de dosagem oral sólida contemplada pela presente invenção ouque podem ajudar na liberação da composição oral sólida no ambiente dotrato gastrointestinal. Os ingredientes farmaceuticamente inertes referidosacima, opcionalmente, incluem, por exemplo, crospovidonas e povidonas, osquais podem ser qualquer crospovidona e povidona. A crospovidona é umhomopolímero sintético reticulado de N-vinil-2-pirrolidona, também chamadode 1-etenil-2-pirrolidinona, tendo um peso molecular de 1.000.000 ou mais.Crospovidonas comercialmente disponíveis incluem Poliplasdona XL, Poli-plasdona XL-10, Poliplasdona INF-10, disponíveis da ISP, Kollidon CL, dis-ponível da BASF Corporation. A crospovidona preferida é a Poliplasdona XL.

A povidona é um polímero sintético que consiste em grupos lineares de 1-vinil-2-pirrolidinona, tendo um peso molecular geralmente entre 2.500 e3.000.000. As povidonas comercialmente disponíveis incluem Kollidon K-30,Kollidon K-90F, disponíveis da BASF Corporation e Plasdona K-30 e Plas-dona K-29/32, disponíveis da ISP. Conforme acima mencionado, as crospo-vidonas e povidonas são comercialmente disponíveis. Alternativamente, elaspodem ser sintetizadas por meio de processos conhecidos. A crospovidona,povidona ou combinação das mesmas estão geralmente presentes nascomposições em uma quantidade de 0,02 a 50% em peso, particularmente,em uma quantidade de 0,5 a 50% em peso, em relação ao peso total dacomposição farmacêutica global, preferivelmente, em uma quantidade de 2 a25%, mais preferivelmente, 5 a 20% em peso, mais ainda preferivelmente,de 3 a 7% em peso, em relação ao peso total da composição farmacêutica.

Os agentes de liberação usados na formulação, por exemplo, naformulação oral, são quaisquer agentes de utilidade na liberação de umaagente farmacologicamente ativo particular. Adequados agentes de libera-ção incluem quaisquer dos aminoácidos modificados divulgados na acimamencionada Patente U.S. N0 5.866.436 ou quaisquer dos aminoácidos modi-ficados descritos na acima mencionada Patente U.S. N0 5.733.647 ou com-binação dos mesmos. Os conteúdos das Patentes U.S. N— 5.733.647 e5.866.536 acima mencionadas são aqui integralmente incorporados por meiodessas referências. Além disso, o agente de liberação pode ser o sal dissó-dico de quaisquer dos aminoácidos modificados acima mencionados, assimcomo, solvatos de etanol e hidratos dos mesmos. Adequados compostosincluem os compostos da seguinte fórmula (I):

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que:- R11 R21 R3 e R4 representam, independentemente, hidrogênio, -OH1-NR6R71 halogênio, C1-C4alquila ou C1-C4alcóxi;

- R5 é C2-C16 alquileno substituído ou não-substituído, C2-C16alquenileno substituído ou não-substituído, C1-C12 alquil(arileno) substituídoou não-substituído ou aril(CrCi2 alquileno) substituído ou não-substituído; e

- R6 e R7 representam, independentemente, hidrogênio, oxigênioou C1-C4 alquila; e hidratos e solvatos alcoólicos dos mesmos. Os compos-tos de fórmula (I), assim como, seus sais dissódicos e solvatos e hidratosalcoólicos, são descritos no documento de patente WO 00/059863, junta-mente com métodos de preparação dos mesmos.

O sal dissódico pode ser preparado a partir de solvato de etanolmediante evaporação ou secagem do solvato de etanol por métodos conhe-cidos na técnica, para formar o sal dissódico anidro. A secagem é geralmen-te realizada a uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 120°C, preferi-velmente, de cerca de 85 a cerca de 90°C, mais ainda preferivelmente, decerca de 85°C. A etrapa de secagem é geralmente executada a uma pres-são de 26" Hg ou ainda maior. O sal dissódico anidro geralmente contémmenos de cerca de 5% em peso de etanol e, preferivelmente, menos de cer-ca de 2% em peso de etanol, baseado em 100% do peso total do sal dissó-dico anidro. O sal dissódico do agente de liberação pode ser também prepa-rado mediante fabricação de uma pasta fluida do agente de liberação emágua, com a adição de dois equivalentes molares de hidróxido de sódio a-quoso, alcóxido de sódio ou similar. Alcóxidos de sódio adequados incluem,sem que seja a isso limitado, metóxido de sódio, etóxido de sódio e combi-nações dos mesmos. Ainda um outro método de preparação de sal dissódicoé mediante reação do agente de liberação com um equivalente molar de hi-dróxido de sódio, para produzir o sal dissódico. O sal dissódico pode ser iso-lado na forma de um sólido mediante concentração da solução contendo osal dissódico em uma pasta espessa através de destilação a vácuo. A pastapode ser seca em um forno a vácuo para obtenção do sal dissódico do agen-te de liberação como um sólido. O sólido pode também ser isolado mediantesecagem por atomização de uma solução do sal dissódico. Os agentes deliberação podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica,por exemplo, conforme mencionado acima, pelos métodos descritos nas pa-tentes U.S. N- 5.733.647 e 5.866.536. Os solvatos de etanol, como descritono acima mencionado documento de patente WO 00/059863, incluem, semque seja a isso limitado, um complexo molecular ou iônico de moléculas ouíons de solvente de etanol com moléculas ou íons do sal dissódico do agen-te de liberação. Tipicamente, o solvato de etanol contém cerca de uma mo-lécula ou íon de etanol para cada molécula de sal dissódico do agente deliberação. O solvato de etanol do sal dissódico do agente de liberação podeser preparado mediante dissolução do agente de liberação em etanol. Tipi-camente, cada grama do agente de liberação é dissolvido em cerca de 1 a50 mL de etanol e, geralmente, de cerca de 2 a cerca de 10 mL de etanol. Oagente de liberação/solução de etanol é depois reagido com um excessomolar de um sal contendo sódio, tal como, um sal monossódico, em relaçãoao agente de liberação, isto é, para cada mol do agente de liberação, existemais de um mol de cátions de sódio, produzindo o solvato de etanol. Ade-quados sais monossódicos incluem, sem que seja a isso limitado, hidróxidode sódio; alcóxidos de sódio, tais como, metóxido de sódio e etóxido de só-dio; e qualquer combinação dos anteriores. Preferivelmente1 pelo menosdois equivalentes molares de sal monossódico são adicionados à solução deetanol, isto é, para cada mol de agente de liberação, existe pelo menos cer-ca de dois mois de cátions de sódio. Geralmente, a reação é realizada natemperatura de refluxo da mistura ou abaixo de tal temperatura, tal como, àtemperatura ambiente. O solvato de etanol é depois recuperado por meio demétodos conhecidos na técnica, tais como, concentração da pasta fluida re-sultante sob destilação atmosférica, resfriamento da pasta fluida concentra-da e filtração do sólido. O sólido recuperado pode depois ser seco a vácuopara obtenção do solvato de etanol. Os hidratos dos sais dissódicos dos a-gentes de liberação podem ser preparados mediante secagem do solvato deetanol para formar um sal dissódico anidro, conforme descrito acima, e hi-dratação do sal dissódico anidro. Preferivelmente, é formado o mono-hidratodo sal dissódico. Uma vez que o sal dissódico anidro é muito higroscópico,se formam hidratos após exposição à umidade atmosférica. Geralmente, aetapa de hidratação é executada a partir da temperatura ambiente a cercade 50°C, preferivelmente, da temperatura ambiente a cerca de 30°C e emum ambiente tendo pelo menos 50% de umidade relativa. Alternativamente,o sal dissódico anidro pode ser hidratado com vapor.

Os agentes de liberação preferidos incluem o ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico (SNAD), ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil]amino)caprílico(SNAC) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente, seussais monossódicos e dissódicos, solvatos de etanol ou seus sais de sódio eos mono-hidratos de seus sais de sódio e quaisquer combinações dos mesmos.

O agente de liberação mais preferido é o sal dissódico de 5-SNAC e o mono-hidrato do mesmo. Preferivelmente, o sal dissódico estápresente em uma quantidade de mais de 90% em peso em relação ao pesototal do 5-SNAC presente na composição.

A proporção de ingrediente ativo para agente de liberação é par-ticularmente presente entre 1/25 a 1/600, mais particularmente, entre 1/25 a1/400, ainda mais particularmente, entre 1/200 e 1/300 e 1/400 e 1/600, res-pectivamente, com a proporção mais preferida no caso de composições desCT/5-CNAC sendo de 0,5 mg - 1 mg sCT para 200 mg - 300 mg de sal dis-sódico de 5-CNAC.

O agente de liberação, 5-CNAC, SNAD e SNAC são bastantesolúveis em água e quase que integralmente, isto é, mais de 90%, absorvi-dos pelo trato gastrointestinal, tanto se ingerido na forma micronizada ou emuma forma mais grossa. Entretanto, foi surpreendentemente descoberto quequando uma forma micronizada de um desses agentes-veículo é empregadana composição, a absorção do agente farmacologicamente ativo da presentecomposição é mais completamente absorvida dentro da corrente sangüínea.

Uma forma micronizada do agente-veículo, que é utilizada na preparação daforma de dosagem oral sólida da presente invenção, é definida como umagente-veículo que quando adicionado à presente mistura da composição deagente farmacologicamente ativo e ingredientes farmaceuticamente inertes,apresenta um tamanho médio de partículas inferior a 40 micrômetros. Dese-javelmente, o agente-veículo da presente invenção apresenta uma formamicronizada que é definida como um tamanho médio de partículas inferior a20 micrômetros. De modo mais interessante, o agente-veículo para a pre-sente invenção apresenta uma forma micronizada que é definida como umtamanho médio de partículas inferior a 10 mícrons. As formas micronizadasdo agente-veículo da presente invenção podem ser preparadas mediantemoagem em um moinho o qual é aceitável para moagem de ingredientesfarmacêuticos, e que é capaz de moer os ingredientes farmacêuticos e/ouagente-veículo em um tamanho de partícula fino e micronizado uniforme. Umexemplo de tal moinho é o modelo Air Jet Mill Gem T® (fabricado pela Co-pley Scientific Ltd., Nottingham, Reino Unido). O agente-veículo finamentemoído na forma separada ou o agente-veículo finamente moído mais qual-quer combinação de adicionais ingredientes finamente moídos da presenteinvenção podem depois ser peneirados, por exemplo, sobre uma malha depeneira tendo aberturas apropriadas, a fim de permitir a passagem apenasdaqueles ingredientes que apresentam o requerido tamanho de partículas, eque sejam coletados para uso na presente invenção. As composições far-macêuticas da presente invenção, tipicamente, contêm uma quantidade deliberação eficaz de um ou mais agentes de liberação, isto é, uma quantidadesuficiente para liberar o agente ativo com o efeito desejado. Geralmente, oagente de liberação está presente em uma quantidade de 2,5% a 99,4% empeso, mais preferivelmente, de 25% a 50% em peso.

Preferivelmente, uma calcitonina, por exemplo, uma calcitoninade salmão na forma livre ou na forma de sal, é liberada como uma composi-ção farmacêutica oral compreendendo calcitonina e um agente de liberaçãopara calcitonina. Mais preferivelmente, a dita composição farmacêutica oralcompreende um agente de liberação selecionado do grupo que consiste em5-SNAC, SNAD e SNAC. Mais preferivelmente, a dita composição farmacêu-tica oral compreende um agente de liberação que é selecionado do grupoque consiste em um sal dissódico de 5-CNAC, SNAD e SNAC. Mais preferi-velmente, a dita composição farmacêutica oral compreende um agente deliberação que é selecionado do grupo que consiste em um sal dissódico de-CNAC, um sal dissódico de SNAD e um sal dissódico de SNAC. Mais pre-ferivelmente, a dita composição farmacêutica oral compreende um agente deliberação na forma micronizada.

A forma de liberação oral farmaceuticamente aceitável da com-posição de acordo com a invenção compreende ainda um diluente.

O diluente pode ser, por exemplo, Avicel PH 102 ou 101. O dilu-ente pode estar presente na composição farmacêutica em até 90% em peso,baseado na composição total ou pode ser usado para acertar qualquer dife-rença entre a massa desejada e a massa final real da composição farmacêu-tica, que pode ser, por exemplo, até 600 mg, por exemplo, 500 mg. Preferi-velmente, um aglutinante está presente em uma quantidade entre 20 e 70%em peso, baseado na composição total, por exemplo, 40 a 60% em peso,por exemplo, 50% em peso. Quando o peso da composição farmacêuticafinal é de 500 mg, isso eqüivale a quantidades de, por exemplo, 100 mg a350 mg.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o diluenteé uma celulose microcristalina.

Alternativamente, a calcitonina pode ser liberada oralmente tam-bém mediante outras tecnologias, tais como, aquelas descritas nos docu-mentos de patentes WO 94/26778; US 5.359.030; US 5.438.040; US5.681.811; US 6.191.105; US 6.309.633; US 6.380.405; US 6.436.990; US6.458.776; e US 6.479.692 (cujo conteúdo das mesmas é aqui integralmenteincorporado por meio dessas referências). Em resumo, essas formulaçõesorais, geralmente, se referem à conjugação de polipeptídeo estabilizado ecomposições de proteínas.

Mais particularmente, tais formas de liberação oral se referemem um amplo aspecto de composição a complexos de calcitonina covalen-temente conjugados, em que a calcitonina é covalentemente ligada a umaou mais moléculas de um polímero que incorpora como parte integral domesmo uma porção hidrofílica, por exemplo, um polialquilenoglicol linear, eem que o dito polímero incorpora uma porção lipofílica como parte integraldo mesmo. Em um particular aspecto, tais formas de liberação oral se refe-rem a uma composição de calcitonina fisiologicamente ativa, compreenden-do um peptídeo fisiologicamente ativo covalentemente acoplado a um polí-mero que compreende (i) uma porção de polialquilenoglicol linear; e (ii) umaporção lipofílica, em que o peptídeo, a porção de polialquilenoglicol linear e aporção lipofílica são dispostos em uma conformação relativa entre si, de mo-do que o peptídeo fisiologicamente ativo na composição de calcitonina fisio-logicamente ativa apresenta uma intensificada resistência in vivo à decom-posição enzimática, com relação à calcitonina individual fisiologicamenteativa (isto é, em uma forma não-conjugada desprovida do polímero acopladoà mesma). Em outro aspecto, tais formas de liberação oral se referem a umacomposição de calcitonina fisiologicamente ativa de conformação tridimensi-onal, compreendendo uma calcitonina fisiologicamente ativa covalentementeacoplada a um complexo de polissorbato, compreendendo (i) uma porção depolialquilenoglicol linear; e (ii) uma porção lipofílica, em que a calcitoninafisiologicamente ativa, a porção de polialquilenoglicol linear e a porção lipofí-lica são dispostos em uma conformação relativa entre si, de modo que (a) aporção lipofílica é exteriormente disponível na conformação tridimensional; e(b) a calcitonina fisiologicamente ativa na composição de calcitonina fisiolo-gicamente ativa apresenta uma intensificada resistência in vivo à composi-ção enzimática, com relação à calcitonina fisiologicamente ativa isoladamen-te. Em um adicional aspecto, tais formas de liberação oral se referem a umcomplexo de calcitonina conjugado a múltiplos ligantes, compreendendouma porção de estrutura principal de triglicerídeo, tendo: uma calcitoninabioativa covalentemente acoplada à porção de estrutura principal de triglice-rídeo através de um grupo espaçador de polialquilenoglicol ligado em umátomo de carbono da porção de estrutura principal de triglicerídeo; e pelomenos uma porção de ácido graxo covalentemente fixada diretamente a um átomo de carbono da porção de estrutura principal de triglicerídeo ou cova-lentemente unida através de uma porção espaçadora de polialquilenoglicol.Nesse complexo de calcitonina conjugado a múltiplos ligantes, os átomos decarbono d e b da porção bioativa do triglicerídeo podem apresentar porçõesde ácido graxo fixadas por ligações covalentes diretas ou ligações covalen-tes indiretas, através de porções espaçadoras de polialquilenoglicol. Alterna-tivamente, uma porção de ácido graxo pode ser covaIentemente fixada, tantodiretamente, como através de uma porção espaçadora de polialquilenoglicolaos átomos de carbono a e d da porção de estrutura principal de triglicerí-deo, com a calcitonina bioativa sendo covalentemente acoplada ao carbono13 da porção de estrutura principal de triglicerídeo, sendo direta ou indireta-mente ligado à mesma através de uma porção espaçadora de polialquileno-glicol. Em tal complexo de calcitonina conjugado a múltiplos ligantes, a calci-tonina bioativa pode, vantajosamente, ser covalentemente acoplada à estru-tura modificada de triglicerídeos, através de grupos espaçadores de alquilaou, alternativamente, outros grupos espaçadores aceitáveis, dentro do amploescopo da invenção. Conforme usado no presente contexto, a aceitação dogrupo espaçador se refere às características específicas de aceitação estéri-cas e de composição e de aplicação do uso final. Em ainda outro aspecto,tais formas de liberação oral se referem a um complexo de polissorbatocompreendendo uma porção de polissorbato que compreende uma estruturade triglicerídeo e grupos de funcionalização, incluindo: (i) um grupo de ácidograxo; e (ii) um grupo de polietilenoglicol tendo uma porção fisiologicamenteativa covalentemente ligada ao mesmo, por exemplo, uma porção fisiologi-camente ativa é covalentemente ligada a uma apropriada funcionalidade dogrupo de polietilenoglicol.

Tal ligação covalente pode ser direta, por exemplo, a uma fun-cionalidade de terminal hidróxi do grupo de polietilenoglicol ou, alternativa-mente, a ligação covalente pode ser indireta, por exemplo, mediante encap-sulamento reativo do término hidróxi do grupo polietilenoglicol com um grupoespaçador de funcionalidade carbóxi, de modo que o resultante grupo polieti-lenoglicol encapsulado apresente uma funcionalidade de carbóxi terminal naqual a porção fisiologicamente ativa possa ser covalentemente ligada. Taisformas de liberação oral se referem em um adicional aspecto a um complexode calcitonina conjugado, estável e solúvel em água, compreendendo umacalcitonina fisiologicamente ativa covalentemente acoplada a uma porção deglicolipídeo modificada por polietilenoglicol fisiologicamente compatível. Emtal complexo, a calcitonina fisiologicamente ativa pode ser covalentementeacoplada à porção de glicolipídeo modificada por polietilenoglicol fisiologi-camente compatível, mediante uma ligação covalente instável no grupo alvode aminoácido do polipeptídeo. A porção de glicolipídeo modificada por poli-etilenoglicol fisiologicamente compatível pode, vantajosamente, compreen-der um polímero de polissorbato, por exemplo, um polímero de polissorbatocompreendendo grupos de éster de ácido graxo, selecionados do grupo queconsiste em monopalmitato, dipalmitato, monolaurato, dilaurato, trilaurato,monooleato, dioleato, trioleato, monoestearato, diestearato e triestearato.Em tal complexo, a porção de glicolipídeo modificada por polietilenoglicolfisiologicamente compatível pode adequadamente compreender um políme-ro selecionado do grupo que consiste em éteres de polietilenoglicol de áci-dos graxos e ésteres de polietilenoglicol de ácidos graxos, em que os ácidosgraxos, por exemplo, compreendem um ácido graxo selecionado do grupoque consiste em ácidos láurico, palmítico, oleico e esteárico. No complexoacima, a calcitonina fisiologicamente ativa pode, por meio de ilustração,compreender uma calcitonina selecionada do grupo que consiste em insuli-na, calcitonina, ACTH, glucagon, somatostatina, somatotropina, somatome-dina, hormônio paratiroide, eritropoietina, fatores de liberação hipotálmicos,prolactina, hormônios estimuladores da tiroide, endorfinas, encefalinas, va-sopressina, opioides de ocorrência não-natural, superóxido dismutase, inter-feron, asparaginase, arginase, arginina deaminase, adenosina deaminaseribonuclease, tripsina, quimiotripsina e papaína. Em outro aspecto, a presen-te invenção se refere a uma forma de dosagem de administração oral para amediação de deficiência de insulina, compreendendo um veículo farmaceuti-camente aceitável e um complexo conjugado de insulina, estável e solúvelem água, compreendendo insulina ou pró-insulina covalentemente acopladaa uma porção de glicolipídeo modificada por polietilenoglicol fisiologicamentecompatível.

Além disso, uma segunda adicional forma de dosagem alternati-va oral, que pode ser usada de acordo com a invenção, é uma tecnologiadescrita nos documentos de patentes WO 97/33531. US 5.912.014 e US608618 (cujo conteúdo dos mesmos é aqui integralmente incorporado pormeio dessas referências). Em resumo, essas adicionais formas de liberaçãooral protegem a calcitonina do ambiente ácido e de enzimas digestivas,quando da passagem no estômago e intestino e facilitam sua entrada nofluxo sangüíneo. Uma vez estando segura no fluxo sangüíneo, a calcitoninapode exercer seu efeito terapêutico. Tal forma de liberação oral é, por exem-plo, uma composição farmacêutica para liberação oral de calcitonina de sal-mão, compreendendo: (A) uma quantidade terapeuticamente eficaz da ditacalcitonina de salmão; (B) pelo menos um agente de redução de pH farma-ceuticamente aceitável; (C) pelo menos um agente intensificador de absor-ção, eficaz para promover a biodisponibilidade da dita calcitonina de salmão;e (D) um revestimento entérico; em que o dito agente redutor de pH estápresente na dita composição farmacêutica em uma quantidade que, se adi-cionado a 10 mL de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 0,1 M,será suficiente para abaixar o pH da dita solução para um valor não superiorque 5,5. A composição farmacêutica, em que o dito revestimento entéricoestá presente em um peso não superior a 20% do peso do restante da ditacomposição farmacêutica, excluindo o dito revestimento entérico. A compo-sição farmacêutica conforme acima, em que o dito revestimento entérico es-tá presente em um peso não superior a 5-15% do peso do restante da ditacomposição farmacêutica, excluindo o dito revestimento entérico.

As composições farmacêuticas orais com as quais a utilidade dacalcitonina no tratamento de artrite reumatoide é mostrada, podem ser pro-porcionadas na forma de uma cápsula, incluindo uma cápsula de gel mole,ou comprimido, pílula ou outras formas de dosagem oral, todas as quais po-dendo ser preparadas pelos métodos já conhecidos na técnica.

As composições farmacêuticas sólidas da presente invençãopodem ser preparadas mediante moagem inicial do agente-veículo ou agen-te-veículo com qualquer combinação de adicionais ingredientes da presentecomposição em um tamanho de partícula micronizado. O agente-veículo mi-cronizado ou agente-veículo micronizado mais ingredientes micronizadosadicionais da presente invenção, podem depois ser processados através demétodos convencionais, por exemplo, misturando o agente ativo ou agentesativos, agente de liberação, crospovidona ou povidona e outros ingredientes,triturando e enchendo dentro de cápsulas ou ao invés do enchimento dentrode cápsulas, moldagem, seguido de posterior formação de comprimidos oumoldagem por compressão para fabricação de comprimidos. Além disso,uma dispersão sólida pode ser formada por meio de métodos conhecidos,seguida de posterior processamento, para formar um comprimido ou cápsu-La.

Os exemplos seguintes servem para adicionalmente ilustrar apresente invenção e serão facilmente entendidos por um versado na técnica.Os exemplos, de nenhuma maneira, são destinados a limitar a presente in-venção.

Exemplos

A. Exemplos de FormulaçãoExemplo 1: Formulação 1 (3 Lotes)

Preparação de 5-CNAC Micronizado: O 5-CNAC de grosso, quedeve ser micronizado, é adicionado a um moinho de jato (Air Jet Mill GemT®, Copley Scientific Ltd., Nothingham, Reino Unido), usando um moinho dejato de panela de cerâmica 80, de 8 cm de diâmetro, 0,6 MPa (6 bar) de N2,bocais de 0,5 mm, com alimentação manual de cerca de 700 g/h. O 5-CNACgrosso é moído por jatos e periodicamente amostrado sob microscópio comreferência a medições padrão para identificar quando o tamanho médio de-sejado de partícula micronizada é obtido. Três diferentes lotes são moídospara criar um tamanho médio de partícula, isto é, lotes D50 = 6 um, 35 um e46 um. A peneiração individual dos lotes micronizados separados é feita emseguida mediante uso de uma instalação de peneira cônica (Quadro Comil,Quadro Engineering Incorporated1 613 Colby Drive, Waterloo, Ontário, Ca-nadá, N2V 1A1) com uma peneira cônica U10, 813 um, de agitador redondo,operando a 1500 rpm, com rendimento de cerca de 150 kg/h.Formulação I-3. Formulação de Calcitonina de Salmão com 5-CNAC de Pife-rente Tamanho de Partículas

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Preparação da Formulação 1: Três diferentes lotes de comprimi-dos são preparados usando os três diferentes lotes de 5-CNAC dissódicomicronizado, um lote de comprimido tendo um tamanho médio de partículade 5-CNAC dissódico de 46 mícrons (Lote A), um segundo lote de comprimi-dos tendo um tamanho médio de partícula de 5-CNAC dissódico de 6 mí-crons (Lote B) e um terceiro lote de comprimidos tendo um tamanho médiode partícula de 5-CNAC dissódico de 35 mícrons (Lote C).

0,50 g de calcitonina de salmão, previamente peneirada atravésde uma peneira de malha 40, e 57 g de sal dissódico de 5-CNAC microniza-do, peneirado através de uma peneira de malha 35 e 10 g de PolipasdonaXL (crospovidona NF, International Specialty Products, 1361 Alps Road,Wayne, New Jersey, 07470, USA) são combinados em uma jarra de 500 mLe misturados usando um misturador Turbula para 100 ciclos a uma velocida-de de 46 rpm. Uma adicional quantidade de 57 g de sal dissódico de 5-CNAC micronizado peneirado através de uma peneira de malha 35 e 36,75 gde Avicel PH 102® é introduzida na jarra e misturada em 500 ciclos a umavelocidade de 46 rpm. Uma adicional quantidade de 36,75g de AvicelPH102® é adicionada à jarra e é misturada por 100 ciclos adicionais a umavelocidade de 46 RPM. 2,0 g de estearato de magnésio são peneiradas den-tro da jarra usando uma peneira de malha 35, sendo misturadas por 1 minu-to a uma velocidade de 46 rpm. A mistura final é comprimida para a forma-ção de comprimidos, usando uma prensa de comprimidos Manesty B3B. Opeso do comprimido é de aproximadamente 400 mg.

Exemplo 2: Preparação das Formulações 2-3

Alternativamente, são providas outras formulações.Formulação 2

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Peso unitário (a+b) listado como sal dissódico de 5-CNAC, cor-responde ao peso combinado de 200 mg de ácido livre de 5-CNAC.

Peso unitário (a+b) de Avicel PH 101 (I) e (II) corresponde aopeso combinado de Avicel PH 101.

Formulação 3

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Peso unitário (a+b+c) listado como sal dissódico de 5-CNAC,corresponde ao peso combinado de 200 mg de ácido livre de 5-CNAC.Peso unitário (a+b) de Avicel PH 101 (I) e (II) corresponde ao peso combi-nado de Avicel PH 101.

O processo para preparação das formulações acima é similar aodescrito no Exemplo 1. Entretanto, existem algumas diferenças que são descritas abaixo.

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Armazenamento temporário em sacos de polietileno em tambores de fibras; emba-lagem final: garrafas de HDPE

1) Pesar 0,25 g de sCT DS;2) Misturar com a Parte I de 5-CNAC;

3) Peneirar o material misturado da Etapa 2 através de peneiraN0 60 (0,25 mm);

4) Lavar a peneira da Etapa 3 com a parte II de 5-CNAC;

5) Peneirar Aerosil 200 PH e parte I de Avicel PH 101 através depeneira de malha N0 20 (0,85 mm);

6) Adicionar Avicel PH 101 (parte II), o material peneirado daEtapa 5, 5-CNAC (parte III), o material peneirado da Etapa 4 e Crospovidonadentro do misturadorde difusão e misturar durante 150 ciclos;

7) peneirar o material misturado através de peneira de malha N0 20 (0,85 mm);

8) Peneirar o estearato de magnésio através de peneira de ma-lha N0 20 (0,85 mm) e adicionar à mistura da Etapa 7;

9) Lubrificar durante 50 ciclos;

10) Prensar a mistura na forma de comprimidos redondos de 12mm, FFBE, com gravação de NVR/984.

Todos os equipamentos utilizados são os mesmos que os des-critos no Exemplo 1.

Exemplo 3: Preparação da Formulação 4

A formulação 2 mencionada acima é produzida na forma decomprimidos que apresentam diversos graus de dureza, usando uma prensaManesty Beta ou Fette 3090, de diferentes forças de compressão. Os com-primidos resultantes tendo diferentes perfis de dissolução foram testados emum equipamento Rhesus Monkeys quanto à absorção oral de sCT. Os com-primidos e suas propriedades físicas são listados nas Tabelas 1 e 2 abaixo.

Tabela 1

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table> Tabela 2

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onde:RSD é o Desvio Padrão Relativo; e

DT é o Tempo de Desintegração;

e seus perfis de dissolução são destacados na Figura 1, anexa.

Exemplo 4: Indução e Exame de Artrite

A artrite induzida em roedores mediante administração sistêmicade colágeno do tipo Il (CII) é um modelo experimental com muitas seme-lhanças com a artrite reumatoide (RA)1 sendo amplamente usado para estu-do de processos doentios (Revisado por Wooley P.H., Chapedelaine J.M.,"Immunogenetics of collagen-induced arthritis"; Crit. Rev. Immunol., 1987,8:1-22; e tb no artigo de Trentham D.E., "Collagen arthritis as a relevant mo-del for rheumatoid arthritis", Arth. Rheum., 1982, 25:911-6).

Após imunização com Cll purificado no adjuvante completo deFreund, cepas geneticamente suscetíveis de artrite desenvolvida em roedo-res, que são caracterizadas por respostas imunes celulares e humorais aoCll. Assim como a RA, a artrite induzida por colágeno (CIA) é caracterizadapelo rápido início de inflamação das juntas, seguido da erosão da cartilageme do osso.

O colágeno tipo Il altamente purificado de CIA de bovino podeser obtido da Chondrex Inc., 2607, 151 st Place NE, Redmond, Washington,98052, USA.

Os animais (ratos machos de Lewis ou camundongos machosDBA/1 J (H-2q) (Harlan Laboratories UK, Oxford, UK), são injetados intrader-micamente na base de suas caudas com uma única injeção de 100 μg deCll, emulsificado no adjuvante completo de Freunf (Difco, Detroit, Ml, USA).

Os animais são monitorados quanto aos sinais da artrite umasemana após a imunização, diariamente, sendo adotado um sistema demarcação clínica, em que para cada membro é fornecido um marcador clíni-co fundamentado em sinais visuais de edema e/ou eritema, como segue: 0 =normal; 1 = ligeiramente inchado e/ou eritema na base da pata; 2 = edemafranco e eritema envolvendo toda a pata; 2,5 = pronunciado edema e erite-ma, levando a uma mobilidade incapacitada do membro; 3 = ancilose, con-forme previamente descrito por Malfait A.M., Butler D.M., Presky D.H. e ou-tros. O bloqueio da IL-12 durante a indução da artrite induzida por colágeno(CIA) atenua acentuadamente a gravidade da artrite (Clin. Exp. Immunol.,1998, 111:377-83).

Cada membro é classificado dessa maneira, dando um máximomarcador possível de 12 por animal. As patas traseiras são também exami-nadas diariamente quanto à inchação da mesma com a ajuda de um com-passo (mínima mudança detectável: 0,1 mm; Kroeplin, Schluchtern, Alema-nha).

No presente estudo, a artrite reumatoide foi induzida no modelode Artrite Induzida por Colágeno (Modelo CIA) em ratos de Lewis (8-9 se-manas) , mediante injeção intradérmica de colágeno tipo Il de suíno.

No grupo não-tratado com injeção de colágeno (grupo CIA), adoença ocorreu dos dias 11 a 14. No grupo de tratamento, os ratos foramtratados duas vezes diariamente com 50 mg/kg de CNAC, 50 mg/kg de 5-CNAC + calcitonina (2 mg/kg).

Os resultados são mostrados na figura 2, em que soro de telo-peptídeo de terminal C de colágeno do tipo Il (soro CTX-II) em % de controleno dia 21 após a injeção de colágeno, é mostrado para os diferentes grupos(de controle, CIA e CIA + Calcitonina).

A doença foi detectada no grupo de CIA por um significativo au-mento de soro de telopeptídeo de terminal C de colágeno do tipo Il (soroCTX-II), comparado ao controle. O tratamento com calcitonina foi capaz deproporcionar uma redução de 33%.

Claims (12)

1. Uso de uma composição farmacêutica, compreendendo calci-tonina na forma livre ou na forma de sal e um agente de liberação para calci-tonina juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, o dito agente de liberação sendo um composto daseguinte fórmula I:<formula>formula see original document page 37</formula>em queR1, R2, R3 e R4 representam, independentemente, hidrogênio, -OH, -NR6R7, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi;R5 é C2-C16 alquileno substituído ou não-substituído, C2-C16 al-quenileno substituído ou não-substituído, C1-C12 alquil(arileno) substituído ounão-substituído ou aril(C1-C12 alquileno) substituído ou não-substituído; eR6 e R7 representam, independentemente, hidrogênio, oxigênioou C1-C4 alquila; e hidratos e solvatos alcoólicos dos mesmos,sendo o referido uso caracterizado pelo fato de ser na produçãode um medicamento para tratamento oral ou prevenção de artrite reumatóideem um paciente com tal necessidade.

2. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamen-to para inibição da inflamação de juntas associada à artrite reumatóide, emum paciente com tal necessidade.

3. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamen-to para inibição da inchação de juntas do esqueleto associada à artrite reu-matóide, em um paciente com tal necessidade.

4. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamen-to para inibição, interrupção ou reversão de cartilagem e erosão e destruiçãoóssea associada à artrite reumatóide, em um paciente com tal necessidade.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que a dita calcitonina é calcitonina de salmão

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que o agente de liberação é um sal dissódico, umsolvato alcoólico ou um hidrato de um composto de fórmula (I).

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que o agente de liberação é selecionado do grupode 5-CNAC, SNAD e SNAC e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreendeum agente de liberação selecionado do grupo que consiste de um sal dissó-dico de 5-CNAC, um sal dissódico de SNAD e um sal dissódico de SNAC.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que o agente de liberação é o sal dissódico de 5-CNAC.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que o agente de liberação está na forma micronizada.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que o dito agente de liberação micronizado apresenta um tamanhomédio de partículas inferior a 20 micrômetros.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11,caracterizado pelo fato de que a quantidade de calcitonina em forma livre ouforma de sal está entre 0,6 mg e 1,2 mg.