BRPI0618267A2 - processo para preparação de cloretos ácidos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAçãO DE CLORETOS áCIDOS.A presente invenção refere-se a um processo para preparação de halogenetos ácidos de fórmula(I), que são de utilidade como intermediários na preparação, por exemplo, de compostos farmaceuticamente ativos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE CLORETOS ÁCIDOS".
A presente invenção é refere-se a um processo para a prepara-ção de halogenetos ácidos, os quais são de utilidade, por exemplo, na pre-paração de compostos farmaceuticamente ativos.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona um processopara a preparação de um composto de fórmula I
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em que:
R1 é hidrogênio, C1-C8 alquila ou C2-C8 alquenila, que não sãosubstituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionadosde C1-C8alcóxi e C3-C8 cicloalquila; e
R2 e R3Juntos representam C3-alquilenila ou C3-alquenilenila;compreendendo reagir um composto de fórmula Il
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onde R11 R2 e R3 possuem os significados acima;com cloreto de tionila, na presença de um composto de tri-C1-C5 alquilamina.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um proces-so para a preparação de um composto de fórmula I
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em que:
R1 é hidrogênio, C1-C8 alquila ou C2-C8 alquenila, que não sãosubstituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionadosde Ci-C8alcóxi e C3-C8 cicloalquila; e
R2 e R3 são combinados com o átomo de carbono ao qual seencontram fixados para formar C3-C7 cicloalquila ou C5-C8 cicloalquenila,compreendendo reagir um composto de fórmula Il<formula>formula see original document page 3</formula>
onde R11 R2 e R3 possuem os significados acima;
com cloreto de tionila, na presença de um composto de tri-C1-C5alquilamina.
Os compostos de fórmula I podem ser usados como intermediá-rios na síntese de valiosos compostos farmacêuticos, por exemplo, aquelesdescritos no documento de patente EP 1.020.439.
Conseqüentemente, em outra modalidade, a presente invençãoproporciona um processo que compreende as etapas sintéticas representa-das no esquema seguinte:
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onde R1, R2 e R3 são como definidos acima e R4 é C1-C8 alquila. Em particu-lar, o processo compreende reagir um composto de fórmula I com dissulfetode bis(2-aminofenila), para acilar os grupos aminos do composto de dissulfe-to de 2-aminofenila, reduzindo o produto de dissulfeto de amino acilado comum agente redutor, tal como, trifenilfosfina, boroidreto de zinco ou sódio, demodo a produzir o produto de tiol e acilar o grupo tiol no produto de tiol comR4C(O)CI.
As etapas adicionais podem ser executadas, por exemplo, deacordo com os procedimentos descritos por Shinkai et al., J. Med. Chem.43:3566-3572 (2000).
Exemplos para CrC8 alquila incluem metila, etila, propila de ca-deia reta e ramificada, butila, pentila, hexila, por exemplo, CH2CH(CH2CH3)2,heptila e octila. Para R1, C1-C8 alquila é preferivelmente CH2CH(CH2CH3)2.Para R4, CrC8 alquila é preferivelmente isopropila.
Exemplos para C2-C8 alquenila, incluem as cadeias de carbonoinsaturadas contendo uma ou mais duplas ligações em qualquer posiçãopossível, por exemplo, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila eoctenila.
Exemplos para C3-C7 cicloalquila, incluem ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Preferido é, por exemplo, cicloexila.Exemplos para C5-C8 cicloalquenila, incluem ciclopentenila, cicloexenila, ci-cloeptenila, ciclooctenila, ciclopentadienila, cicloexadienila, cicloeptadienila eciclooctadienila. Preferidos são ciclopentenila, cicloexenila e cicloeptenila.
O termo "tri-C1-C5 alquilamina" indica um composto de fórmulaR4N(R5)R6, onde R4, R5 e R6 independentemente representam um grupo C1-C8 alquila, e inclui trietilamina, tributilamina, dietil-metilamina, dimetil-etilamina e metiletilbutilamina.
O processo pode ocorrer a uma temperatura na faixa de 20 a60°C, por exemplo, numa temperatura na faixa de 40 a 55°C.
O processo pode ser executado na ausência ou presença de umsolvente, por exemplo, na presença de um solvente aromático ou clorado,por exemplo, na presença de cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno oubenzeno, por exemplo, na presença de tolueno.
As etapas de acilação da presente invenção são preferivelmenteconduzidas na presença de uma base. As bases preferidas incluem as ba-ses orgânicas, em que a piridina é uma base orgânica preferida.
A quantidade de cloreto de tionila em relação ao composto defórmula I na mistura reacional pode ser na faixa de 1,0 a 2,0 equivalentes decloreto de tionila, por exemplo, de 1,0 a 1,2 equivalentes, por exemplo, 1,2equivalentes.
A quantidade de tri-C1-C5 alquilamina em relação à quantidadedo composto de fórmula I pode ser numa proporção de 5% em mol a 0,1%em mol, por exemplo, de 0,3% em mol a 0,5% em mol, por exemplo, 0,3%em mol.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um proces-so para a preparação de um composto de fórmula I, conforme apresentadoacima, compreendendo reagir um composto de fórmula II, conforme acima,na presença de um composto de tri-C1-C5 alquilamina, mediante adição con-tínua de cloreto de tionila.O termo "adição contínua" indica a adição de cloreto de tionila auma solução do composto de fórmula I e, opcionalmente, um solvente, du-rante um período de tempo de 10 minutos a 5 horas, dependendo do tama-nho do lote. A solução do composto de fórmula I e, opcionalmente, um sol-vente, são aquecidos na desejada temperatura, antes da adição do cloretode tionila. Esse método é diferente do modo de batelada, onde todos oscomponentes são misturados à temperatura ambiente e a mistura é aqueci-da na temperatura desejada.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um pro-cesso para a preparação de um composto de fórmula I em que R1 é -CH2CH(CH2CH3)2. Em outra modalidade, a presente invenção proporcionaum processo para a preparação de um composto de fórmula I em que ocomposto de tri-C1-C5 alquilamina é trietilamina ou tributilamina. Em aindaoutra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a pre-paração de um composto de fórmula I em que o composto de tri-C1-C5 alqui-lamina é tributilamina.
Os compostos de fórmula Il são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados mediante procedimentos conhecidos para os espe-cialistas versados na técnica. Em geral, a nomenclatura usada no presente Pedido de Patenteé baseada no programa AUTONOM® versão 4.0, um sistema computarizadodo Instituto Beilstein, para a geração de nomenclatura sistemática do IUPAC.As estruturas químicas aqui mostradas foram preparadas usando o progra-ma ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que apareça em um átomode carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas mostradas indica a pre-sença de um átomo de hidrogênio.
Exemplo 1: Preparação de cloreto de 1-(2-Etil-butil)-cicloexano-carbonila, na ausência de catalisador
Uma mistura de 103,0 mmols de ácido 1 -(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e 38,9 mmols de ácido cicloexanocarboxílico foi aque-cida à temperatura de 50°C. Em seguida, 12,4 mL(170,3 mmols =1,2 Eq.,relativo à soma dos ácidos) de cloreto de tionila foram adicionados durante16 minutos sob uma temperatura de 44-50°C (reação endotérmica) e a mis-tura reacional foi mantida à temperatura de 52-53°C. Após 1 hora, a reaçãoficou incompleta (5,2% de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e 13,8%de anidrido de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico); após 6 horas, ain-da incompleta, (1,9% de ácido 1 -(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e 2,8% deanidrido de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico). Após a adição demais 4,0 mL (55 mmols) de cloreto de tionila e permanecendo 3 horas àtemperatura de 52-53°C, a reação se tornou quase concretizada (0,18% deácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e 0,47% de anidrido de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico). Após a remoção dos componentes voláteisa vácuo (banho a 60°C, pressão de 330-370 Pa (3,3-3,7 mbar) seguido debanho a 120°C, pressão de 930-960 Pa (9,3-9,6 mbar), foram obtidas 20,21g de resíduo (ensaio com 96,6% de cloreto de 1-(2-etil-butil)-cicloexano-carbonila, rendimento de 82,1%).
Exemplo 2: Preparação de cloreto de 1-(2-etil-butil)-cicloexano-carbonila, na presença de 0,02 Eq. de trietilamina.
Uma mistura de 103,0 mmols de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico, 38,9 mmols de ácido cicloexanocarboxílico e 396 μLde trietilamina (2,84 mmols=0,02 eq., relativo à soma dos ácidos) foi âqueci-da à temperatura de 50°C. Em seguida, 12,4 mL (170,3 mmols =1.2 Eq., re-lativo à soma dos ácidos) de cloreto de tionila foram adicionados durante 18minutos sob uma temperatura de 40-54°C (reação endotérmica, vigorosodesenvolvimento de gás) e a mistura reacional foi mantida à temperatura de54-55°C. Após 1 hora, a reação se concretizou (0,03% de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e nenhuma quantidade de anidrido de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico). Após a remoção dos componentes voláteisa vácuo (banho a 60°C, pressão de 350 a 430 Pa (3,5-4,3 mbar), seguido debanho a 120°C, pressão de 1000-1100 Pa (10-11 mbar), foram obtidas 25,44g do resíduo (ensaio com 92,9% de cloreto de 1-(2-etil-butil)-cicloexano-carbonila, rendimento de 99,4%).
Exemplo 3: Preparação de cloreto de 1-(2-etil-butil)-cicloexano-carbonila, na presença de 0,005 Eq. de trietilaminaUma mistura de 103,0 mmols de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico, 38,9 mmols de ácido cicloexanocarboxílico e 100 μlde trietilamina (0,72 mmol=0,005 eq., relativo à soma dos ácidos) foi aqueci-da à temperatura de 50°C. Em seguida, 12,4 mL (170,3 mmols =1.2 Eq., re-lativo à soma dos ácidos) de cloreto de tionila foram adicionados durante 22minutos sob uma temperatura de 41-51°C (reação endotérmica, vigorosodesenvolvimento de gás) e a mistura reacional foi mantida à temperatura de54-55°C. Após 10 minutos, a reação quase se concretizou (0,13% de ácido1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e 0,13% de anidrido de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico). Após 1 hora e meia, a reação se concretizou(0,04% de ácido 1 -(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e nenhuma quantidadede anidrido de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico). Após a remoçãodos componentes voláteis a vácuo (banho a 60°C, pressão de 350-430 Pa(3,5-4,3 mbar), seguido de banho a 120°C, pressão de 1000-1100 Pa (10-11mbar), foram obtidas 26,19 g do resíduo (ensaio com 92,9% de cloreto de 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarbonila, rendimento de 100%).
Exemplo 4: Preparação de cloreto de 1-(2-etil-butil)-cicloexano-carbonila, na presença de 0,005 Eq. de tributilamina.
Uma mistura de 103,0 mmols de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico, 38,9 mmols de ácido cicloexanocarboxílico e 173 μίde tributilamina (0,71 mmol=0,005 eq., relativo à soma dos ácidos) foi aque-cida à temperatura de 50°C. Em seguida, 12,4 mL (170,3 mmol =1,2 Eq.,relativo à soma dos ácidos) de cloreto de tionila foram adicionados durante16 minutos sob uma temperatura de 44-51°C (reação endotérmica, vigorosodesenvolvimento de gás) e a mistura reacional foi mantida à temperatura de53-55°C. Após 15 minutos, a reação se concretizou (0,08% de ácido 1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico e nenhuma quantidade de anidrido de ácido1-(2-etil-butil)-cicloexanocarboxílico). Após a remoção dos componentes vo-láteis a vácuo (banho a 60°C, pressão de 270-190 Pa (2,7-1,9 mbar), segui-do de banho a 120°C, pressão de 880-1300 Pa (8,8-13 mbar), foram obtidas24,86 g do resíduo (ensaio com 95,8% de cloreto de 1 -(2-etil-butil)-cicloexanocarbonila, rendimento de 100%).
Claims (17)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 8</formula>em que:R1 é hidrogênio, CrC8 alquila ou C2-C8 alquenila, que não sãosubstituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes selecionadosde C1-C8alcoxi e C3-C8 cicloalquila; eR2 e R3 são combinados com o átomo de carbono ao qual seencontram fixados para formar C3-C7 cicloalquila ou C5-C8 cicloalquenila,compreendendo reagir um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 8</formula>em que R11 R2 e R3 possuem os significados acima;com cloreto de tionila, na presença de um composto de tri-C1-C5alquilamina.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, compreendendoadicionalmente a etapa de acilar um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 8</formula>com um composto de fórmula I, de modo a produzir um composto de fórmulaIV<formula>formula see original document page 8</formula>em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, compreendendoainda a etapa de reduzir o composto de fórmula IV com um agente redutor,de modo a produzir um composto de fórmula V:<formula>formula see original document page 9</formula>em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, compreendendoainda a etapa de acilar o composto de fórmula V com R4C(O)CI, de modo aproduzir um composto de fórmula VI:<formula>formula see original document page 9</formula>onde R1, R2 e R3 são como definido na reivindicação 1 e R4 é C1-C8 alquila.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que R4 é iso-propila.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloretode tionila está presente na faixa de 1,0 a 2,0 equivalentes de cloreto de tioni-la em relação ao composto de fórmula (I).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a quanti-dade do composto de tri-C1-C5 alquilamina em relação à quantidade docomposto de fórmula I é na proporção de 5% em mol a 0,1% em mol.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto15 de tionila é continuamente adicionado.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu-la I, R2 e R3 são combinados com o átomo de carbono ao qual se encontramfixados para formar C3-C7 cicloalquila.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que na fór-mula I, R1 é CH2CH(CH2CH3)2 e R2 e R3 são combinados com o átomo decarbono ao qual se encontram fixados para formar cicloexila.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de tri-C1-C5 alquilamina é trietilamina ou tributilamina.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de tri-C1-C5 alquilamina é tributilamina.
13. Processo, de acordo com as reivindicações 2 e 4, em que asetapas de acilação são executadas na presença de uma base.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, em que a baseé uma base orgânica.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, em que a baseorgânica é piridina.
16. Composto de fórmula VI, como definido na reivindicação 4,quando preparado como definido na reivindicação 4.
17. Invenção, conforme aqui descrita.
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