BRPI0618539A2 - n-sulfamoil-n'-benzopiranopiperidinas para utilização médica - Google Patents

Abstract

N-SULFAMOIL-N'-BENZOPIRANOPIPERIDINAS PARA UTILIZAçãO MéDICA. A presente invenção refere-se a novas N-sulfamoil-N'-benzopiranopiperidinas de fórmula geral I, e aos seus saís de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, a processos para a sua preparação e à sua utilização para a profilaxia e/ou tratamento e/ou prevenção e/ou inibição de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "n-sulfa- Moil-Ni-Benzopiranopiperidinas para utilização médica".

A presente invenção refere-se a novas N-sulfamoil-N'- benzopiranopiperidinas e aos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, a processos para a sua preparação e à sua utilização para o tratamento e/ou profilaxia e/ou prevenção de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxa- queca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer e as suas doenças ou patologias conco- mitantes e/ou secundárias.

Algumas 4-oxoespiro[benzopirano-2,4'-piperidinas] e as suas utilizações como agentes antiarrítmicos de Classe Ill são descritas por Elliott et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 3973 até 3976). Compostos similares e as suas utilizações como antagonistas seletivos do receptor adrenérgico alfa 1a são também descritos por Nerenberg et al. (Bioorganic & Medicai Chemistry Letters 1999, 9, 291 a 294).

Yamato et al. (J. Med. Chem. 1981, 24, 194 até 198) descreve a síntese e a relação estrutura-atividade de análogos de espi- ro[isocromanpiperidina] para inibição da liberação de histamina.

Fletcher et al. (J. Med. Chem. 2002, 45, 492 até 503) mencio- nam a 4-(fenilsulfonil)piperidinas, sobre a sua síntese e utilização como an- tagonistas biodisponíveis do receptor 5-ΗΤ2Α.

O pedido de patente Européia EP 0431943 ensina espirociclos substituídos e a sua utilização como agentes antiarrítmicos de Classe Ill e como agentes inotrópicos ou cardiotônicos positivos. O documento EP 0431943 refere-se também a formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos novos como ingrediente ativo, isolado ou em combinação com um ou mais de um agente antiarrítmico de Classe I, Classe Il ou Classe IV.

Um método para descobrir compostos adequados para o trata- mento e/ou profilaxia da obesidade através da inibição da lipogênese via inibição de anidrases carbônicas em mamíferos e seres humanos é conheci- do do documento WO 02/07821.

É um objetivo da presente invenção proporcionar medicamentos novos para o tratamento e/ou profilaxia e/ou prevenção de glaucoma, epilep- sia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer, e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias, os quais são muito eficazes e podem ser obtidos de um modo simples.

Constatou-se agora surpreendentemente que determinadas N- sulfamoil-N'-benzopiranopiperidinas novas e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis são adequados para o tratamento e/ou profilaxia e/ou prevenção de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer, e das suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias.

O objeto da invenção é um composto de Fórmula geral I,

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em que

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7; ou;

R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituído, heteroarila opcionalmente substituído ou arileno-halogenoalquila;

R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4, opcio- nalmente substituído com arila; alcóxi C1 a C4; alcóxi Ci a C4 substituído com halogêneo desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquimia C2 a C4; NSOsaIquiIa C1 a C4; NH2; NO2; aminòalquila C1 a C4; ami- nodialquila C2 a Ce; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxial- quilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido C1 a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; amidooxialquila C1 a C4; arila, opcio- nalmente substituído; heteroarila, opcionalmente substituído; arila conden- sado, opcionalmente substituído; heteroarila condensado, opcionalmente substituído; ou;

R3 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R4 e R5 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e o qual também pode conter um gru- po carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halogenoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituído e/ou heteroarila op- cionalmente substituído; ou;

R5 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e o qual também pode conter um gru- po carbonila e o qual também pode estar substituído por alquila C1 a C4, ha- logenoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila op- cionalmente substituída; ou;

R3 e R4 têm o mesmo significado que acima e em que R5 e R6 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituído e/ou heteroarila opcio- nalmente substituído;

Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2, e (HO)(H)C-CH2;

e o seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável.

Os compostos de Fórmula geral I podem ser utilizados para o tratamento e/ou profilaxia e/ou prevenção e/ou inibição de glaucoma, epilep- sia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool, e/ou câncer, e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias.

Mais especificamente, nos compostos de Fórmula geral I R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogê- nio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7, ou, R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxigênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, butila, etileno, propileno, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, butinila, NSO2CH3, NH2, NO2, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila, aminodimetila, aminodietila, aminodipropila, aminodibutila, ciano, oxifenila, oxibenzila, oxietilenofenila, oxifenilenometila, oxifenilenometóxi, acetila, ami- dometila, amidoetila, oximetilenocarbonilmetila, oxietilenocarbonilmetila, o- ximetilenocarboniletila, oxietilenocarboniletila, oximetilenoximetila, oximetile- noxietila, oxietilenoximetila, oxietilenoxietila, amidooximetila e amidooxietila; e Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH1 CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

Os compostos preferidos de Fórmula geral I da presente inven- ção são aqueles em que R1 e R2 são ambos H; R3 a R6 são independen- temente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, halogêneo e al- cóxi C1 a C4; e Y-X é O=C-CH2.

Outros compostos preferidos de Fórmula geral I da presente in- venção são aqueles em que R4 é selecionado do grupo consistindo em: hi- drogênio, cloro, bromo e metóxi; e R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e bromo.

Em outra modalidade da presente invenção são preferidos os compostos da presente fórmula I em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloal- quila C4 a C7, ou,

R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído por arila opcionalmente substi- tuída, heteroarila opcionalmente substituída ou arileno-halogenoalquila;

R3, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4; alcóxi C1 a C4; alcóxi C1 a C4 substituído com halogêneo desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NS02alquila C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquila C1 a C4; aminodialquila C2 a C8; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxialquilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido C1 a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; e; amidooxialquila C1 a C4;

R4 é selecionado do grupo consistindo em:

(a) fenila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquiloCi-4, alquenila C2 a C4, C(O)alquilaC1-4 e arila;

(b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano e 4-dibenzofurano,, ca- da, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, amina, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquilaC1- 4, alquenila C2 a C4, C(0)alquilaCi-4 e arila; e; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC =CH1 CH2-CH2l O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

Mais preferidos são os compostos em que R1, R2, R3, R5 e R6 são, cada, hidrogênio; e R4 é selecionado do grupo consistindo em:

(a) fenila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila Ci a C4, alcóxi Ci a C4, oxiarila, mercapto Ci a C4, C(O)H1 trifluorometila, -N-C(0)alquilaCi-4, alquenila C2 a C4, C(0)alquiloCi.4, arila;

(b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano; e;

Y-X é O=C-CH2.

Quando nos compostos da presente invenção ou em outros compostos descritos no contexto da presente invenção os substituintes são ou contêm alquila-C1 a C4, alquenila-C2 a C4, alcóxi-C1 a C4, alcóxi-C1 a C4 substituído com halogêneo desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituí- do com algum, alquinila-C2 a C4, aminoalquila, dialquila C2 a C8, oxiarila, oxi- alquilenoarila, oxiarilenoalquila, oxialquilenoarilenoalcóxi, éster C2 a C8, ami- do C1 a C8, oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8, oxialquilenoxialquila C2 a C8 ouamidooxialquila C1 a C4, estes podem ser, cada, de cadeia linear ou rami- ficada. Quando os substituintes nos compostos de Fórmula geral I significam halogêneo, são adequados o flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos o cloro e o bromo.

Arila e/ou arileno significam, de um modo preferido, fenila e feni- leno. Quando a arila e/ou arileno está opcionalmente substituído, a fenila e/ou fenileno está substituído com um a três substituintes independentemen- te selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, amino, halogêneo, al- quila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometi- la, -N-C(0)alquilaC1-4, alquenila C2 a C4, C(0)alquilaC1-4, arila, ciano, nitro e alquilsulfonila C1 a C4 os quais são substituintes preferidos. Mais preferidos são halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4 e trifluorometila. O fenila não substituído é também uma alternativa.

Heteroarila significa, de um modo preferido, piridila e piridileno, em particular 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila; pirimidinila e pirimidinileno, em particular 2-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirimidinileno e 5-pirimidinileno; oxa- zolila; tiazolila; tiofenila, em particular 2-tiofenila, 3-tiofenila; e furanila, em particular, 2-furanila e 3-furanila. São mais preferidos a fenila, a piridila e a pirimidinila. Quando a heteroarila está opC1onalmente substituído, está subs- tituído com halogêneo, trifluorometila, C1ano, alquila C1 a C4 e alcóxi C1 a C4.

Arila condensada e heteroarila condensada significam, de um modo preferido, naftila, em particular 1-naftila, 2-naftila; quinolinila; isoquino- linila; 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila; indol; isoindolinila; benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3- dibenzofurano, 4-dibenzofurano. Quando o heteroarila condensado está op- C1onalmente substituída, está substituída com halogêneo, trifluorometila, C1a- no, alquila C1 a C4 e alcóxi C1 a C4.

Os sais de adição de áC1do fisiologicamente aceitáveis dos com- postos de Fórmula geral I são os seus sais convenC1onais com áC1dos inor- gânicos, por exemplo, áC1do sulfúrico, áC1dos fosfóricos ou áC1dos halídricos de halogêneo, de um modo preferido áC1do clorídrico, ou com áC1dos orgâni- cos, por exemplo, áC1dos alifáticos inferiores monocarboxílicos, dicarboxíli- —cos-ou-tricarboxílicos,-tais como áC1do maléico, áC1do fumárico, áC1do lático, áC1do tartárico, áC1do cítrico ou com áC1dos sulfônicos, por exemplo, áC1dos alcanossulfônicos inferiores, tais como áC1do metanossulfônico ou áC1do tri- fluorometanossulfônico, ou áC1dos benzenossulfônicos opC1onalmente substi- tuídos no anel de benzeno por halogêneo ou alquila inferior, tal como áC1do p-toluenossulfônico. São preferidos os sais de áC1do clorídrico dos compos- tos de Fórmula geral I.

Em uma maneira geral, o composto de Fórmula geral I pode ser preparado fazendo reagir um composto benzopirano de Fórmula geral II, <formula>formula see original document page 9</formula> em que R3 a R6, X e Y têm os significados anteriores, com sulfamida, ou, com um cloreto de sulfamoíla, o qual está opcionalmente protegido com um grupo de proteção, de um modo preferido terc-butiloxicarbonila de Fórmula geral IV,

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e se for desejado converter as bases livres resultantes de Fórmula geral I nos seus sais fisiologicamente aceitáveis ou converter os sais dos compos- tos de Fórmula geral I nas bases livres de Fórmula geral I.

Os compostos de Fórmula geral I também podem ser produzidos fazendo reagir um benzopirano de Fórmula geral II

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que R3 a R6, X e Y têm os significados anteriores, com um composto de

Fórmula geral III

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em que R7 e R8 alquila Ci a C6 e/ou cicloalquila C3 a C8, em que PG denota um grupo de proteção, de um modo preferido terc-butiloxicarbonila e disso- ciando, subseqüentemente, o grupo PG em patologias adequadas, de um modo preferido ácidas, a partir do composto intermediário obtido e, se dese- jado, convertendo as bases livres resultantes de Fórmula geral I nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis ou convertendo os sais de adição de ácido dos compostos de Fórmula geral I nas bases livres de Fórmula geral I. Em uma modalidade preferida deste processo, R7 e R8 são ambos metila.

Os compostos de Fórmula geral I em que R1 e R2 não são hi- drogênio podem ser produzidos fazendo reagir um benzopirano de Fórmula geral II

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em que R3 a R6, XeY têm os significados anteriores, com um cloreto de sulfamoíla, o qual está, de um modo preferido, protegido com um grupo de proteção, de um modo preferido terc-butiloxicarbonila de Fórmula geral IV,

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e dissociando subseqüentemente o grupo de proteção em patologias ade- quadas, de um modo preferido ácidas, a partir do produto intermediário obti- do e, se desejado, convertendo as bases livres resultantes de Fórmula geral I nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis ou converten- do os sais de adição de ácido dos compostos de Fórmula geral I nas bases livres de Fórmula geral I.

Os compostos de Fórmula geral I em que R1 e R2 não são hi- drogênio podem ser produzidos fazendo reagir um benzopirano de Fórmula geral II

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em que R3 a R6, X e Y têm os significados anteriores, com um cloreto de sulfamoíla de Fórmula geral IVa,

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em que R1 e R2 têm os significados anteriores e, se desejado, convertendo as bases livres resultantes de Fórmula I nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, ou convertendo os sais de adição de ácido dos compostos de Fórmula I nas bases livres de Fórmula I.

Os compostos de Fórmula geral I em que, pelo menos, um de R3 a R6 é arila, opcionalmente substituída; heteroarila, opcionalmente subs- tituída; arila condensada, opcionalmente substituída; heteroarila condensa- da, opcionalmente substituída, podem ser preparados fazendo reagir um composto de Fórmula I em que pelo menos um de R3 a R6 é bromo, cloro ou iodo, de um modo preferido, bromo ou cloro, de um modo mais preferido bromo, com um composto de fórmula IX

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em que W é selecionado do grupo consistindo em: arila, opcionalmente substituída; heteroarila, opcionalmente substituída; arila condensada, opcio- nalmente substituída; heteroarila condensada, opcionalmente substituída.

Esta reação requer a presença de Paládio(O) (formado, por exemplo, a partir de acetato de paládio-(ll)) e um ligando de fosfina, por exemplo um catalisa- dor de bifenilfosfano como descrito em Buchwald et ai, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 1871-1876. Os catalisadores adequados são, por exemplo, qualquer de:

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Mais especificamente, os compostos de Fórmula geral I podem ser produzidos do seguinte modo: <formula>formula see original document page 12</formula>

e,se desejado, convertendo as bases livres resultantes de Fórmula geral I nos seus sais fisiologicamente aceitáveis ou convertendo os sais dos com- postos de Fórmula geral I nas bases livres de Fórmula geral I.

Qualquer composto de Fórmula I, obtido por qualquer processo como descrito no esquema anterior, pode ser, ainda, feito reagir para dar um composto de Fórmula I, em que qualquer de R3 a R6 é representado por arila, opcionalmente substituída; heteroarila, opcionalmente substituída; arila condensada, opcionalmente substituída; heteroarila condensada, opcional- mente substituída.

Na etapa a) do processo, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico, o qual é inerte nas patologias reacionais, em particular em um solvente tal como metanol. As temperaturas de reação adequadas são entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, de um modo preferido, entre 30 9C e 65 QC. O produto em bruto pode ser opcional- mente purificado em um gel adequado, por exemplo, sílica-gel, se for neces- sário para obter o composto espiro com bom rendimento.

Na etapa b) do processo, o grupo de proteção, de um modo pre- ferido terc-butiloxicarbonila, pode ser subseqüentemente dissociado de um modo conhecido em meios ácidos, por exemplo, em uma solução etanólica de ácido clorídrico ou até mesmo com ácido hipoclórico concentrado. O ren- dimento pode ser optimizado extraindo a reação bruta com um solvente di- polar aprótico, tais como clorofórmio, diclorometano ou em uma mistura de tais solventes.

Na etapa c) do processo, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico, o qual é inerte nas patologias reacionais, em particular em um solvente aprótico, tais como tolueno ou xileno ou em uma mistura de tais solventes. As temperaturas de reação adequadas são entre a tempera- tura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou da mistura de solventes, de um modo preferido entre 60°C e 100°C. Depois de arrefecer até a tem- peratura ambiente, os solventes foram evaporados e os sólidos remanescen- tes dissolvidos em uma mistura de solventes orgânicos e inorgânicos, tais como metanol, tetra-hidrofurano e água. A remoção dos solventes origina compostos de Fórmula geral I com bom rendimento. Na etapa d) do processo, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico, o qual é inerte nas patologias reacionais, em particular em um solvente prótico, tais como metanol ou etanol ou em uma mistura de tais solventes. As temperaturas de reação adequadas são entre 0 9C e a temperatura ambiente, de um modo preferido, entre 10 qC e 20 9C. Os sol- ventes foram evaporados e os sólidos remanescentes dissolvidos em uma mistura de solventes orgânicos e inorgânicos, tais como acetato de etila e água. A remoção dos solventes origina compostos de Fórmula geral Vl com bom rendimento.

Na etapa e) do processo, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico, o qual é inerte nas patologias reacionais, em particular em um solvente aprótico, tais como tolueno ou xileno ou em uma mistura de tais solventes. As temperaturas de reação adequadas são entre à tempera- tura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, de um modo preferido, entre 60 qC e 100 9C. Depois de arrefecer até à tempera- tura ambiente, os solventes foram evaporados e os sólidos remanescentes dissolvidos em uma mistura de solventes orgânicos e inorgânicos, tais como acetato de etila e água. A remoção dos solventes origina compostos de Fórmula geral Vll com bom rendimento.

Na etapa f) do processo, a reação pode ser realizada em um solvente orgânico, o qual é inerte nas patologias reacionais, em particular em um solvente prótico tal como metanol ou etanol ou em uma mistura de tais solventes. As temperaturas de reação adequadas são entre a tempera- tura ambiente e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes, de um modo preferido entre 20 2C e 40 9C. Depois de arrefecer até à temperatu- ra ambiente, os solventes foram evaporados e os sólidos remanescentes dissolvidos em uma mistura de solventes orgânicos e inorgânicos, tais como acetato de etila e água. A remoção dos solventes origina compostos de Fórmula geral Vlll com bom rendimento.

Na etapa g) do processo o derivado de benzopirano é feito reagir com o respectivo cloreto de sulfamoíla em um solvente orgânico inerte, por exemplo, diclorometano ou THF, de um modo preferido na presença de uma base, por exemplo, trietilamina. Em uma modalidade preferida, o benzopira- no é utilizado em excesso. Para eliminar o excesso de reagentes pode adi- cionar-se isocianato polimérico e trisamina.

Os materiais de partida, tais como os compostos de Fórmula geral V,

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para as vias reacionais anteriores estão comercialmente disponíveis ou po- dem ser preparados por uma das vias reacionais descritas nos exemplos seguintes.

1. A para-anisidina foi acilada no centro amino com anidrido acé- tico em diclorometano e o produto foi obtido com 91% de rendimento. Em seguida, foi efetuada uma acilação de Friedel Craft para obter a hidróxi- acetofenona com cloreto de acetila na presença de cloreto de alumínio ani- dro em diclorometano para dar o produto com 70% de rendimento. A nitra- ção do derivado de acetanilida foi realizada com ácido nítrico em ácido acé- tico aquoso para obter o produto com 45% de rendimento. O grupo acetila da funcionalidade acetamido foi eliminado aquecendo a refluxo em ácido clorídrico diluído durante 2,5 h para se obter o derivado de anilina com ren- dimento quantitativo. A desaminação foi efetuada por diazotação e tratamen- to do sal de diazónio com etanol para dar a 3-nitro-2-hidroxiacetofenona. O grupo nitro foi reduzido aquecendo a mistura reacional em acetato de etila com estanho em ácido clorídrico resultando na formação do correspondente composto amino. Por último foi realizada a reação de Sandemeyer para se obter o derivado bromo desejado Va com 25% de rendimento. <formula>formula see original document page 16</formula>

2. A 2-hidróxi-4-bromoacetofenona foi sintetizada através da via esquemática mostrada abaixo. O 3-bromofenol foi acilado com anidrido acé- tico na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico para dar o produto acilado com rendimento quantitativo. Foi efetuada a migração de Fries do mesmo aquecendo com cloreto de alumínio anidro em o- diclorobenzeno durante 8 h para dar o produto com 70% de rendimento, o qual é condensado com N-bocpiperidona em metanol na presença de pirroli- dina e do produto desejado Vb foi obtido com 65 % de rendimento.

3. A 2-hidróxi-5-cianoacetofenona foi obtida por acilação de 3- cianofenol e realizando a Migração de Fries. A acilação foi conseguida tra- tando o cianofenol com anidrido acético na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado originando 59% do produto acetila- do puro. Além disso, o acetato de fenila foi submetido a patologias de Migra- ção de Fries1 isto é aquecendo a 180-185 eC com cloreto de alumínio duran- te 3 h e o produto desejado Vc foi isolado com 45% de rendimento.

<formula>formula see original document page 17</formula>

4. A 4-amino-2-hidroxiacetofenona foi obtida através da via dada abaixo. Foi utilizado 3-aminofenol como matéria-prima e condensado com anidrido acético na presença de piridina, para dar o derivado diacetila com 80% de rendimento. Foi efetuada a migração de Fries neste composto aque- cendo com cloreto de alumínio anidro a 170-180 -C, durante 8 h, para dar o derivado de acetofenona, o qual foi hidrolisado sem isolamento aquecendo a refluxo em HCI 2 N, para dar o produto Vd com 60% de rendimento

<formula>formula see original document page 17</formula>

5. A p-anisidina é acilada no centro amino com anidrido acético em diclorometano e o produto acilado foi obtido com 91% de rendimento. Em seguida, foi efetuada a àcilação de Friedel Craft para dar o derivado hidroxi- acetofenona com cloreto de acetila na presença de cloreto de alumínio ani- dro em DCM. O intermediário foi isolado com 70% de rendimento. A 5- acetamido-2-hidroxiacetofenona foi hidrolisada em solução hidroclorídrica 2N aquecendo a refluxo durante 6 h, produzindo 94% de 5-amino-2- hidroxiacetofenona. <formula>formula see original document page 18</formula>

Outros compostos de Fórmula geral V podem ser preparados de um modo similar substituindo, respectivamente, os materiais de partida.

Ainda em outro aspecto, a presente invenção também refere-se a um método de tratamento e/ou profilaxia e/ou prevenção de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, dia- betes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool, e/ou câncer, e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos, compreendendo administrar, a um indivíduo necessitado daquele, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór- mula geral I ou seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Obesidade de acordo com a presente invenção, destina-se a compreender qualquer aumento na gordura corporal que resulte em um mai- or peso corporal, compreendendo como uma alternativa preferida, mas não limititatíva, a definição médica de obesidade. Assim a invenção também refe- re-se à perda de peso não médica, tal como a perda de peso cosmética e inclui o melhoramento geral da aparência corporal. Além disso, o termo obe- sidade também pretende compreender a obesidade induzida por fármacos e/ou a obesidade juvenil.

As doenças concomitantes de obesidade e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos de acordo com a invenção incluem, em particular, a síndrome metabólica e/ou síndrome X e doenças cardiovasculares.

O termo "síndrome metabólica" como utilizado neste pedido des- tina-se a cobrir um complexo de tabelas clínicos, o qual - além da obesidade central - compreende hipertensão, em particular hipertensão arterial; resis- tência à insulina, em particular diabetes mellitus tipo II; intolerância à glicose; dislipoproteinemia, em particular como hipertrigliceridemia, acompanhada por dislipoproteinemia a ocorrer com colesterol HDL mais baixo e também hiperuricemia que pode conduzir ã gota. Segundo informação da Associação Americana Cardíaca, a síndrome metabólica está intimamente ligada à resis- tência à insulina. Algumas pessoas estão geneticamente predispostas à re- sistência à insulina. Fatores adquiridos, tais como gordura corporal em ex- cesso e inatividade física, podem fazer surgir a resistência à insulina e a sín- drome metabólica nestas pessoas. A maior parte das pessoas com resistên- cia à insulina têm obesidade central. Os mecanismos biológicos ao nível mo- lecular entre a resistência à insulina e os fatores de risco metabólico não são totalmente compreendidos e parecem ser complexos. Um grupo de pessoas em risco de desenvolver síndrome metabólica são aquelas com diabetes que têm uma deficiência na ação de insulina e não podem manter um nível apro- priado de glicose no seu sangue. Um outro é o das pessoas, principalmente aquelas com tensão arterial elevada, que são não diabéticas e insulino- resistentes mas que compensam através da segregação de grandes quanti- dades de insulina. Esta patologia é conhecida como hiperinsulinemia. Um terceiro grupo é o dos sobreviventes de ataque cardíaco os quais, contrari- amente aos hipertensos, têm hiperinsulinemia sem ter níveis anormais de glicose. A síndrome metabólica tem-se tornado cada vez mais freqüente em países mais desenvolvidos como os Estados Unidos, onde se estima que cerca de 20-25 por cento dos adultos dos EUA sofram da mesma. Não exis- tem critérios bem aceites para diagnosticar a síndrome metabólica.

Os critérios propostos pelo Terceiro Relatório do Painel de Peri- tos do Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol (NCEP) em rela- ção à Detecção, Avaliação e Tratamento de Níveis Elevados de Colesterol em Adultos (Painel de Tratamento de Adultos III) são os mais comumente e largamente utilizados. De acordo com os critérios do ATP III, a síndrome me- tabólica é identificada pela presença de três ou mais destes componentes: • Obesidade central como medida pela circunferência da cintura (Homens - Maior do que 101,6 cm (40 polegadas); Mulheres - Maior do que 88,9 cm (35 polegadas)).

• Triglicerídeos no sangue em jejum maior do que ou igual a 150 mg/dL.

• Colesterol HDL no sangue (Homens - Menos do que 40 mg/dL; Mulheres - Menos do que 50 mg/dL)

• Tensão arterial maior do que ou igual a 130/85 mmHg.

• Glicose em jejum maior ou igual a 110 mg/dL.

O termo "síndrome X" está relacionado de perto com o termo "síndrome metabólica" e é habitualmente suposto denominar a doença ou patologia idêntica. No entanto, de acordo com informação da Associação Americana Cardíaca, o termo "Síndrome X" refere-se adicionalmente a uma patologia cardíaca em que estão presentes dor no peito e alterações electro- cardiográficas que sugerem doença cardíaca isquêmica, mas onde não es- tão presentes nenhumas observações angiográficas de doença coronária. Os doentes com síndrome cardíaca X também têm por vezes anormalidades nos lípidos.

O termo "doenças cardiovasculares" em conjunto com obesida- de é geralmente compreendido como significando doença cardíaca coroná- ria, a qual pode levar à insuficiência cardíaca, doenças cerebrovasculares, as quais-podem ser-acompanhadas por exemplo de um risco acrescido de acidentes vasculares cerebrais e doença arterial oclusiva periférica.

Devido as suas propriedades inerentes é também esperado que os compostos de Fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácido fisiolo- gicamente aceitáveis sejam úteis no tratamento de patologias ou doenças diabéticas que não estão relacionadas com a obesidade. Estas patologias ou doenças diabéticas compreendem, por exemplo, diabetes mellitus tipo II, neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, microangio- patia diabética ou macroangiopatia diabética.

Outras doenças concomitantes e/ou secundárias da obesidade podem ser doenças da vesícula biliar, tais como formação de cálculos bilia- res, síndrome da apnéia do sono, complicações ortopédicas, tais como oste- oartrite e distúrbios psicossociais.

Os compostos de Fórmula geral I são ainda considerados úteis como anticonvulsivos para a profilaxia ou tratamento de epilepsia em mamí- feros e seres humanos.

Os compostos de Fórmula geral I de acordo com a invenção são inibidores de anidrases carbônicas de mamíferos, em particular das isoenzi- mas de anidrase carbônica humana de subtipos Il e/ou V (= hCA Il e/ou hCA V).

Métodos de Ensaio Farmacológicos

Os números dos exemplos citados nos métodos de ensaio far- macológicos referem-se aos exemplos de preparação descritos mais abaixo. 1. Inibição in vitro da isoenzima Il da anidrase carbônica humana (hCA II)

Os compostos de ensaio de Fórmula geral I em microplacas de 96 poços são diluídos com água bidestilada utilizando uma pipeta automáti- ca (CyBiWelI®). Das várias placas de diluição foram transferidas alíquotas de 20 μL para placas de ensaio pretas de 96 poços com uma estação de pipe- tagem (Tecan Genesis®). Em uma segunda etapa foram adicionados 148 μL de tampão de fosfato de potássio (20 mM, pH 7,4) e como uma terceira eta- pa foram incubados 20 pL de solução de enzima (isoenzima II de anidrase carbônica humana de eritrócitos 1 pM (Sigma-AIdrich), dissolvida em tampão -de fosfato de potássio), durante-60 min, à temperatura ambiente e o sinal de fluorescência (leitor de fluorescência Tecan Ultra®; comprimento de onda de excitação: 280 nm; comprimento de onda de emissão: 465 nm) lido no final do período de pré-incubação (FLU-1). Após o período de pré-incubação fo- ram adicionados 20 pL de solução aquosa de dansilamida (dansilamida 1 mM (Sigma-AIdrich), dissolvida em ácido clorídrico) e o sinal de fluorescên- cia lido a cada 10 min, durante um período de 60 min, a 37 0C. Para o cálcu- lo foram utilizados os dados de fluorescência do tempo 60 min (FLU-2). O volume total da mistura de ensaio foi de 208 pL. A concentração final de ani- drase carbônica Il foi de 10~7 M/L, de dansilamida 2,25x10"6 e de compostos desde 10"8 M/L até 10"5 M/L. A concentração final de DMSO como solvente do composto foi de 0,1 mM. Cada microplaca também contém espaços sem composto e enzima, controles sem composto e etoxzolamida (concentração final 5x10"8 M/L). Todos os dados refletem medições simples. Os dados fo- ram expressados como % de inibição após cálculo pela fórmula: % inibiçãO = 1 00((1 -(FLU-2comp-FLU-2espaço-FLU-1 comp+FLU-1 espaço)/

(FLU-2Controle"FLU-2espaço"FLU-1 controle" FLU-1 espaço))

Os dados de % de inibição para cada composto e as respectivas concentrações finais foram utilizados para o cálculo das IC5o utilizando o software Prism 4. Os valores da ação de concentração foram calculados a- plicando o algoritmo Prism para regressão não linear (ajuste de curva): dose- resposta sigmóide com declive variável e as restrições: máximo: 100 e mí- nimo 0.

Neste modelo de ensaio, as substâncias de ensaio de Fórmula geral I listadas na Tabela 1 exibiram os valores de IC5o dados abaixo: Tabela 1: efeito de inibição da hCA Il das substâncias de ensaio in vitro

<table>table see original document page 22</column></row><table>

2. Ensaio de ingestão aguda de alimentos in vivo em ratinhos

Os estudos foram realizados em ratinhos C57BI/6 macho ou fê- mea (n=8-12 por grupo). Os ratinhos foram mantidos em um ciclo de 12/12 h de iluminação/escuridão invertido (luzes ligadas às 22:00). Foram-Ihes for- necidos alimento (dieta de elevado valor calórico) e água ad libitum. A inges- tão de comida e o consumo de água foram medidos diariamente. O compos- to de ensaio de Fórmula geral I foi suspenso em metilcelulose a 1% em água e 2% (v/v) de Poloxâmero 188 (Lutrol F68®) e administrado por sonda esofá- gica oral a uma dose de 100 mg/kg/dia. Metade da dose fói administrada às 7,00-9,00 h; a metade remanescente da dose foi administrada entre as 15,00-15,30 h.

No modelo de ensaio descrito acima, as substâncias de ensaio provocaram uma diminuição na ingestão de alimentos pelo animal em 24 h, relativamente às percentagens de ingestão de alimentos quando compara- das com o controle como indicado na Tabela 2 a seguir.

Tabela 2: Influência das substâncias de ensaio na ingestão de alimentos

<table>table see original document page 23</column></row><table>

cêutica ou medicamento compreendendo uma quantidade farmacologica- mente eficaz de um composto de Fórmula geral I ou dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis e compreendendo ainda auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.

Os auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem amido, manitol, latose, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose (ou outro a- çúcar), carbonato de magnésio, gelatina, óleo, álcool, detergentes, emulsifi- cantes ou água (de um modo preferido estéril) de pureza farmacêutica. A composição pode ser uma preparação mista de uma composição ou pode ser uma preparação combinada para utilização (incluindo administração) simultânea, separada ou seqüencial. Os compostos de acordo com a inven- ção ou os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis para utili- zação. nas indicações supramencionadas podem ser administrados por qual- quer método conveniente, por exemplo, por administração oral (incluindo por inalação), parenteral, via mucosa (por exemplo bucal, sublingual, nasal), re- tal ou transdérmica e as composições adaptadas de modo adequado. Para administração oral, os compostos podem ser formulados com líquidos ou sólidos, por exemplo, soluções, xaropes, suspensões ou emulsões, compri- midos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação líquida consistirá geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou sal fisiologicamente aceitável em um veículo(s) líquido aquoso ou não aquoso adequado, por exemplo, água, etanol, glicerina, polietilenoglicol ou um óleo.

A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante. A composição ha forma de um com- primido pode ser preparada utilizando quaisquer veículo(s) farmacêutico(s) adequados, rotineiramente utilizados para preparar formulações sólidas. E- xemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, latose, sa- carose e celulose microcristalina. A composição na forma de uma cápsula pode ser preparada utilizando processos de encapsulação de rotina. Por e- xemplo, podem ser preparados pós, granulados ou péletes contendo o in- grediente ativo utilizando veículos correntes e, depois, introduzidos em uma cápsula de gelatina dura; alternativamente, pode ser preparada uma disper- são ou suspensão utilizando quaisquer veículo(s) farmacêutico(s) adequa- do(s), por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a disper- são ou suspensão é, depois, introduzida em uma cápsula de gelatina mole. As composições para administração oral podem ser concebidas para prote- ger o ingrediente ativo contra a degradação à medida que passa através do aparelho digestivo, por exemplo, por um revestimento exterior da formulação em um comprimido ou cápsula. As composições parentéricas típicas consis- tem em uma solução ou suspensão do composto ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis em um veículo aquoso ou não aquoso es- téril ou em um óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietilenogli- col, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alter- nativamente, a solução pode ser Iiofilizada e, depois, reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração. As composições para administração nasal ou oral podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós.

As formulações de aerossol compreendem tipicamente uma so- lução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são geralmente apresentadas em quan- tidades únicas ou de dose múltipla na forma estéril em um recipiente selado, o qual pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo atomizador. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de distribuição unitária, tais como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor de aerossol munido com uma válvula doseadora que se destina a destruição uma vez consumido o conteúdo do recipiente.

Quando a forma de dosagem compreende um distribuidor de aerossol, con- terá um propulsor farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem de aerossol também podem tomar a forma de um atomizador de bomba. As composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, rebuçados e pastilhas, em que o ingrediente ativo é formulado com um veículo, tais como açúcar e goma-arábica, tragacanta ou gelatina e glicerina. As composições para administração retal ou vaginal estão conve- nientemente na forma de supositórios (contendo uma base convencional para supositórios tal como manteiga de cacau), pessários, comprimidos va- ginais, espumas ou enemas. As composições adequadas para administra- ção transdérmica incluem pomadas, géis, adesivos e injeções incluindo inje- ções em pó. Convenientemente, a composição está na forma de dose unitá- ria, tais como um comprimido, cápsula ou ampola. As composições farma- cêuticas de acordo com a invenção são úteis no tratamento e/ou profilaxia e/ou prevenção de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou câncer, e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias; outra perda médica de peso e perda não médica de peso rela- cionada; e/ou patologias ou doenças diabéticas.

Os compostos da presente invenção e os seus sais de adição de -ácido-fisiologicamente aceitáveis são-geralmente administrados como com- posições farmacêuticas as quais são modalidades de formas novas e impor- tantes da invenção devido à presença dos compostos aqui descritos. Em modalidades da invenção é proporcionada uma embalagem ou kit farmacêu- tico compreendendo um ou mais recipiente(s) cheios com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção. Podem estar associados a tais recipiente(s) vários materiais escritos tais como instruções de utilização ou uma nota na forma prescrita por uma entidade governamen- tal que regula a fabricação, utilização ou venda de produtos farmacêuticos, nota essa que reflete a aprovação pela entidade da fabricação, utilização ou venda para administração humana ou veterinária. Ainda um outro aspecto da invenção proporciona um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica como descrita acima. A fabricação pode ser realizada por técnicas correntes bem conhecidas na técnica e envolve a combinação de um composto de acordo com a invenção e de auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode estar em qualquer forma incluindo um comprimido, um líquido, uma cápsula, e um pó ou na forma de um produto alimentar, por exemplo um ali- mento funcional. No último caso o próprio produto alimentar pode actuar co- mo o veículo farmaceuticamente aceitável.

O composto ou composição é, de um modo preferido, adminis- trado a um paciente necessitado daquele e em uma quantidade suficiente para prevenir e/ou tratar os sintomas da condição, distúrbio ou doença. Para todos os aspectos da invenção, em particular para os clínicos, a administra- ção de um composto ou composição tem um regime de dosagem que será determinado por fim pelo médico assistente e terá em consideração fatores tais como o composto a ser utilizado, o tipo de animal, idade, peso, gravida- de dos sintomas, método de administração, reacções adversas e/ou outras contra-indicações. As gamas de dosagem específicas definidas podem ser determinadas por ensaios clínicos de concepção corrente com monitorização completa da evolução e recuperação do paciente. Tais ensaios podem utili- zar uma concepção de dose incrementai utilizando uma pequena percenta- gem da dose máxima tolerada em animais como-a dose de partida em seres humanos. Os compostos fisiologicamente aceitáveis da invenção serão nor- malmente administrados em um regime de dose diária (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 2000 mg, de um modo preferido entre 30 mg e 1000 mg, por exemplo entre 10 e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, de um modo preferido, entre 0,1 mg e 50 mg, por exemplo entre 1 e 25 mg do composto da Fórmula geral I ou um seu sal fisiologicamente aceitável calcu- lado como a base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. O composto utilizado de acordo com a invenção também pode ser adminis- trado a crianças ou jovens embora nestes casos os regimes de dosagem individuais terão de ser cuidadosamente ajustados pelo médico e compreen- derão geralmente doses menores do que as administradas a adultos.

De modo adequado os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante, pelo menos, uma semana, mas geralmente durante um período mais prolongado de várias semanas até vários meses. A invenção também proporciona um método cosmético (não terapêutico) para manter um dado peso ou para a perda de peso cosmética, em que o método compreende a administração de um com- posto de acordo com os outros aspectos da invenção, de um modo preferido em combinação com um veículo ou diluente a farmaceuticamente aceitável.

O composto ou composição é, de um modo preferido, adminis- trado a um indivíduo necessitado ou em desiderato daquele e em uma quan- tidade suficiente para manter um dado peso ou para perda de peso cosmética.

Ainda em um outro aspecto, os compostos de Fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis podem ser favo- ravelmente administrados em combinação com um ou mais agentes ativos (como uma composição farmacêutica de associação) selecionados de anti- diabéticos; agentes antiobesidade ou reguladores do apetite; agentes ativos cardiovasculares, em particular anti-hipertensivos; diuréticos; agentes ativos que alteram os níveis de lípidos, em particular agentes de redução de lípi- dos; e ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complica- ções provocadas pela diabetes ou associadas a diabetes.

Os antidiabéticos adequados compreendem, por exemplo, insu- linas, amilina, derivados de GLP-1 e GLP-2 tais como, por exemplo, os des- critos no documento WO 98/08871 e ingredientes ativos hipoglicêmicos o- ralmente ativos. Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente ativos com- preendem de um modo preferido sulfonilureias, por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibomurida ou gliclazida; biguanidas, por exemplo metformina; meglitinidas, por exemplo repaglinida; agonistas adrenérgicos beta-3; oxadiazolidinodionas; inibidores da glucosidase por exemplo inibidores da alfa-glucosidase tais como miglitol ou acarbose; antagonistas do receptor de glicagon, agònistas de GLP-1, a- bridores de canal de potássio como diazóxido ou os descritos no documento WO 97/26265 ou WO 99/03861; antagonistas/agonistas inversos de CB-1 (receptor de canabinóide-1); sensibilizadores de insulina como tiazolidinodi- onas, por exemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos no documento WO 97/41097, em particular 5-[[4-[(3,4- di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona; ativadores da cinase do receptor de insulina; inibidores das enzimas do fíga- do envolvidas na estimulação da glicogênese e/ou glicogenólise, por exem- pio, inibidores da glicogênio-fosforilase; e moduladores da captação de gli- cose e excreção de glicose.

Os agentes antiobesidade ou reguladores do apetite adequados compreendem um ou mais de um inibidor do transportador de 5-HT (seroto- nina), um inibidor do transportador de NE (norepinefrina), um antagonis- ta/agonista inverso de CB-1 (receptor de canabinóide-1), um anticorpo de grelina, um antagonista de grelina, um antagonista/agonista inverso de H3 (histamina H3), um antagonista de MCH1R (hormônio de concentração de melanina 1R), um agonista/antagonista de MCH2R (hormônio de concentra- ção de melanina 2R), um antagonista de NPY1 (neuropeptídeo Y Y1), um agonista de NPY2 (neuropeptídeo Y Y2), um antagonista de NPY5 (neuro- peptídeo Y Y5), leptina, um derivado de leptina, um antagonista de opiáceos, um antagonista de orexina, um agonista de BRS3 (receptor de bombesina de subtipo 3), um agonista de OCK-A (colecistocinina-A), um CNTF (fator ciliar neurotrófico), um derivado de CNTF, um agonista de GHS (receptor de secretagogos do hormônio de crescimento), um agonista de SHT2c (receptor de serotonina 2c), um agonista de Mc3r (receptor de melanocortina 3), um agonista de Mc4r (receptor de melanocortina 4), um inibidor de recaptação de monoamina, um inibidor de recaptação de serotonina, um agonista de GLP-1 (peptídeo 1 de tipo glicagon), topiramato, composto 57 da phyto- pharm, um inibidor de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2), um agonista adre- nérgico beta3, um inibidor de DGAT1 (diacilglicerol-aciltransferase 1), um inibidor de DGAT2 (diacilglicerol-aciltransferase 2), um inibidor de FAS (áci- do gordo-sintase), um inibidor de PDE (fosfodiesterase), um agonista do hormônio de tireóide B, um ativador de UCP-1 (proteína 1 não combinante), 2 ou 3, um acil-estrogênio, um antagonista de glucocorticóides, um inibidor de 11 HSD-1 (11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1), um inibidor de SCD-1 (estearoil-CoA-dessaturase-1), um inibidor de dipeptidil-peptidase IV (DP-IV), um inibidor de lipase, um inibidor do transportador de ácidos gra- xos, um inibidor do transportador de dicarboxilato, um inibidor do transporta- dor de glicose, um inibidor do transportador de fosfato e os seus sais e éste- res farmaceuticamente aceitáveis.

Os agentes reguladores do apetite adequados (supressores de apetite) compreendem sibutramina ou os metabólitos ativos mono- e bis- desmetilados da sibutramina; fenfluramina ou dexfenfluramina; mazindol, dietilpropion ou fentermina; Ieptina ou Ieptina modificada; dexanfetamina e anfetamina.

Os inibidores de lipase adequados compreendem orlistato, pan- clicinas, inibidores de lipase isolados de microrganismos tais como Iipestati- na (de Streptomyces toxitricini), ebelatona B (de Streptomyces aburaviensis), derivados sintéticos destes compostos; derivados de 2-óxi-4H-3,1- benzoxazin-4-ona como ATL-962 de Alizyme ou compostos estruturalmente relacionados; derivados de 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona ou extratos vegetais que se sabe possuírem atividade inibidora de lipase, por exemplo extratos-de-AIpinia officinarum ou compostos isolados de tais extratos como o éter 3-metílico de galangina (de A. officinarum);

Os antagonistas de canabinóides CBi adequados incluem rimo- nabante, SLV319, SR147778 e CP-945598.

Os agentes ativos cardiovasculares adequados compreendem antagonistas do receptor de angiotensina II, por exemplo abitesartan, benzil- losartan, candesartan, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, fonsartan, forasartan, glicil-losartan, irbesartan, isoteolina, losartan, milfasar- tan, olmesartan, opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasina, sarmesina, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/057, Lusofarmaco LR-B/081, Lusofarmaco LR B/087, Se- arle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A- 81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD- 66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L- 159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L- 163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME- 3221, PD-123177, PD-1233Í9, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ- 46458, S-8307, S-8308, SL-91,0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275- 22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM- 358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 e ZD-8731 ou quaisquer sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamente compatíveis destes; daglutril; anta- gonistas não seletivos do receptor alfa-adrenérgico, por exemplo tolazolina ou fenoxibenzamina; antagonistas seletivos do receptor alfa-adrenérgico, por exemplo doxazosina, prazosina, terazosina ou urapidil; antagonistas do re- ceptor beta-adrenérgico, por exemplo acebutolol, alprenolol, atenolol, beta- xolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, meti- pranolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol; antagonistas mistos dos receptores alfa- e beta- adrenérgicos, por exemplo carvedilol ou labetolol; bloqueadores de gânglios, por exemplo reserpina ou guanetidina; agonistas do receptor alfa2- adrenérgico (incluindo agonistas do receptor alfa2-adrenérgico de actuação central), por exemplo clonidina, guanfacina, guanabenzo, metildopa e moxo- nidina; inibidores de renina, por exemplo aliscireno; inibidores de ACE, por exemplo benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, Iisino- pril, moexipril, quinapril, perindopril, ramipril, espirapril ou trandolapril; anta- gonistas mistos ou seletivos do receptor de endotelina por exemplo atrasen- tano, bosentano, clazosentano, darusentano, sitaxsentano, tezosentano, BMS-193884 ou J-104132; vasodilatadores diretos, por exemplo diazóxido, dihidralazina, hidralazina ou minoxidil; inibidores mistos de ACE/NEP, por exemplo omapatrilato; inibidores de ECE, por exemplo FR-901533; PD- 069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; inibidores seletivos de NEP; antagonistas de vaso- pressina, antagonistas do receptor de aldosterona, por exemplo eplerenona ou espironolatona; vacina de angiotensina; e antagonistas do receptor de urotensina II.

Os diuréticos adequados compreende diuréticos de tiazida, por exemplo altiazida, bemetizida, bendroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, benzotiazida, butiazida, clorotiazida, ciclotiazida, hidroclorotiazida, hidroflu- metiazida, meticlotiazida, paraflutizida, politiazida, teclotiazida, triclormetiazi- da; diuréticos análogos de tiazida, por exemplo cloraminofenamida, clortali- dona, clofenamida, clopamida, clorexolona, fenquizona, indapamida, mefru- sida, metolazona, quinetazona, tripamida, xipamida; diuréticos de ansa, por exemplo azosemida, bumetanida, furosemida, piretanida, torsemida; diuréti- cos poupadores de potássio, por exemplo amilorida, canrenoato de potássio, espironolatona, triamtereno ou quaisquer tautômeros, sais, solvatos, pró- fármacos ou ésteres fisiologicamente compatíveis de qualquer diurético su- pramencionado.

Os agentes ativos adequados que alteram os níveis de lípidos compreendem compostos que alteram o metabolismo de lípidos, tais como ingredientes ativos anti-hiperlipidêmicos e ingrediente ativos antilipidêmicos como os inibidores da HMGCoA-redutase, por exemplo atorvastatina, beri- vastatina, cerivastatina, crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina ou quaisquer sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamente compatí- veis destes; inibidores do transporte de colesterol/captação de colesterol; inibidores da reabsorção de ácidos biliares ou inibidores da proteína de transferência de triglicéridos microssomais (MTP); compostos que reduzem a ingestão de alimentos, agonistas de PPAR (= receptores ativados por proli- feradores de peroxissomas) e RXR e agentes ativos que actuam no canal de potássio dependente de ATP das células beta; ácidos fíbricos, por exemplo bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato ou gemfibrozil; colestiramina, colestipol, probucol, ezetimibe e dextrotiroxina; inibidor da HMGCoA-sintase, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da acil coenzima A- colesterol acil-transferase (ACAT)1 um inibidor da proteína de transferência do éster de colesterila (CETP)1 um inibidor da esqualeno-sintetase, um anti- oxidante, um agonista de PPAR a, um modulador do receptor de FXR1 um agonista do receptor de LXR1 um inibidor da síntese de Iipoproteina1 um ini- bidor do sistema de renina-angiotensina, um inibidor do transporte de trigli- céridos microssomais, um inibidor da reabsorção de ácidos biliares, um ago- nista de PEAR8, um inibidor da síntese de triglicerídeos, um modulador da transcrição, um inibidor da esqualeno-epoxidase, um indutor do receptor de lipoproteína de baixa densidade, um inibidor da agregação de plaquetas, um inibidor de 5-LO ou FLAP1 um agonista parcial de PPAR 8 e niacina ou um agonista do receptor de niacina, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Outros agentes ativos que podem ser adequados para utilização em combinação com o composto de Fórmula geral I1 de acordo com a pre- sente invenção, podem ser selecionados do grupo consistindo em agonistas de CART, antagonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF1 anta- gonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de beta-3, agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócitos), inibidores da recaptação de serotonina, inibidores mistos da recaptação de serotonina e noradrenalina, —moduladores de 5HT,-inibidores de ΜΑΟ, antagonistas galanina, hormona de crescimento, compostos de libertação da hormona de crescimento, ago- nistas de TRH, moduladores das proteínas 2 ou 3 não combinantes, agonis- tas de leptina, agonistas de dopamina (bromocriptina, doprexina), modulado- res de RXR, agonistas de hCNTF e agonistas de TR-beta.

As composições farmacêuticas de associação preferidas de a- cordo com a invenção compreendem associações de pelo menos um com- posto de Fórmula geral I e pelo menos uma biguanida; pelo menos um com- posto de Fórmula geral I e pelo menos um ácido fíbrico; pelo menos um composto de Fórmula geral I e pelo menos um inibidor da HMGCoA- redutase; e pelo menos um composto de Fórmula geral I e pelo menos um sensibilizador de insulina.

Os compostos de Fórmula geral I, preferidos para combinação com um ou mais dos agentes ativos supramencionados, são amida do ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfônico; amida do ácido 4-(2-cloro-fenil)-piperazina-1- sulfônico; amida do ácido 4-(2-metóxi-fenil)-piperazina-1-sulfônico; amida do ácido 4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfônico; amida do ácido 4-pirimidin-2-il- piperazina-1-sulfônico; amida do ácido 4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1- sulfônico; amida do ácido 4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazina-1- sulfônico e/ou amida do ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina-1 -sulfônico.

A metformina é a biguanida preferida para combinação com, pe- lo menos, um composto de Fórmula geral I.

Os ácidos fíbricos preferidos para combinação com, pelo menos, um composto de Fórmula geral I são bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fe- nofibrato e/ou gemfibrozil. O fenofibrato é muito preferido.

Os inibidores da HMGCoA-redutase preferidos para combinação com pelo menos um composto de Fórmula geral I são atorvastatina, berivas- tatina, cerivastatina, crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e/ou simvastatina ou quaisquer sais, solvatos, pró-fármacos ou ésteres fisiologicamente compatí- veis destes. Os muito preferidos são simvastatina, lovastatina e/ou pravastatina.

Os sensibilizadores de insulina preferidos para combinação com pelo menos um composto de Fórmula geral I são as tiazolidinodionas, em particular troglitazona, ciglitazona, pioglitazona e/ou rosiglitazona. As rosigli- tazona e pioglitazona são muito preferidas.

As associações mais preferidas de acordo com a invenção são as associações de amida do ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfônico com met- formina; amida do ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfônico com fenofibrato; amida do ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfônico com simvastatina e amida do ácido 4- fenil-piperazina-1-sulfônico com rosiglitazona.

Em uma modalidade das composições farmacêuticas de associ- ação como descritas acima e de acordo com a invenção, os compostos de Fórmula geral I podem ser obtidos e administrados em conjunto com os a- gentes ativos diferentes, por exemplo em uma forma de dosagem unitária de associação como em um comprimido ou cápsula, isto é em uma associação física. Em uma tal forma dé dosagem unitária associada, o composto de Fórmula geral I e os agentes ativos diferentes podem ser segregados uns dos outros, por exemplo por meio de camadas diferentes no referido com- primido, por exemplo através da utilização de camadas intermédias inertes conhecidas na técnica; ou por meio de compartimentos diferentes na referida cápsula. Os agentes ativos correspondentes ou os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis também podem ser utilizados na forma dos seus hidratos ou incluir outros solventes utilizados para cristalização. Uma forma de dosa- gem unitária pode ser uma associação fixa. Uma forma de dosagem unitária, em particular uma combinação fixa do composto de Fórmula geral I e um ou mais dos agentes ativos diferentes é uma alternativa preferida desta modalidade.

Em outra modalidade os compostos de Fórmula geral I eosa- gentes ativos diferentes podem ser obtidos e administrados em duas ou mais formas de dosagem unitárias separadas, por exemplo em dois ou mais comprimidos ou cápsulas, estando os comprimidos ou cápsulas fisicamente segregados uns dos outros. As duas ou mais formas de dosagem unitárias separadas podem ser administradas simultaneamente ou-por passos (sepa- radamente), por exemplo, seqüencialmente uma depois da outra por qual- quer ordem. Deste modo, os compostos de Fórmula geral I e os agentes ati- vos diferentes podem ser administrados por qualquer ordem ao mesmo tem- po ou em alturas diferentes distribuídas ao longo do dia, sendo o regime de dosagem óptimo geralmente determinado por prescrição de um médico.

Os exemplos seguintes destinam-se a explicar melhor a inven- ção, sem limitar o seu âmbito. Exemplo 1:

Reação entre 5-Bromo-2-hidróxi-acetofenona com N-Boc-4-piperidona

<formula>formula see original document page 35</formula>

Em um balão de 500 mL de 3 tubuladuras, munido com um con- densador de refluxo, um tubo de proteção com CaCl2 e uma agulha magné- tica foram adicionados 0,1 mol de N-Boc-4-piperidona (19,5 g) e 0,116 mol de pirrolidina (8,95 g), dissolvidos em 100 mL de MeOH anidro à temperatu- ra ambiente, a 0,0837 mol de 5-Bromo-2-hidroxiacetofenona (18 g). A mistu- ra reacional foi agitada sob refluxo a 60-65 2C, durante cerca de 3 h. A mis- tura reacional foi transferida para um balão rotativo e o MeOH foi eliminado por destilação para se obter um líquido viscoso cor de laranja. Foram adicio- nados 75 mL de água e o produto foi extraído com acetato de etila (4 vezes 100 mL). A camada aquosa foi rejeitada e a camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro. O acetato de etila foi eliminado por destilação e foi obtido um óleo viscoso cor de laranja que foi minuciosamente seco in vácuo. A purifi- cação adicional por cromatografia em coluna com acetato de etila/éter de petróleo 10/90 produziu 28,7 g (87%) de um sólido cristalino amarelo-pálido. Ponto de Fusão: 140 - 143 9C.

Tabela 3: Outros compostos (X-Y é H2C-C=O) preparados com rendimentos excelentes seguindo o mesmo método do exemplo 1.

<table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>

Exemplo 2:

Quebra da ligação do grupo de proteção

<formula>formula see original document page 36</formula>

Em um balão de 1 L de 3 tubuladuras, munido com um borbu- Ihador1 uma agulha magnética e uma montagem para passar HCI gasoso, foi dissolvido 26,0 g de derivado éter 5-Bromo-N-bocespirocíclico em 300 mL de metanol. Foi passado através da solução HCI gasoso até começar a precipi- tar um sólido branco. Isto indicou a conclusão da reação e a saturação de HCI na mistura reacional. A mistura reacional foi transferida para um balão rotativo e o metanol foi eliminado sob vácuo. Foi obtido um sólido amarelo- pálido, o gual foi bem lavado com éter de petróleo, filtrado através de um funil de Bucker e minuciosamente seco in vácuo. Foi obtido 22 g do sal de HCI como um sólido cristalino esbranquiçado. Ponto de Fusão: 273 - 274 eC Tabela 4: Outros compostos (X-Y é H2C-C=O) preparados com rendimentos excelentes seguindo o mesmo método do exemplo 2.

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Exemplo 3:

Preparação do derivado sulfamida do éter 5-Bromo-espirocíclico <formula>formula see original document page 37</formula>

Foi adicionado 16 g do sal de HCI do 5-Bromo do Exemplo 2 a 250 mL de água e foi neutralizado adicionando NH3 aquoso até pH = -10. Foi produzida uma pasta pegajosa amarela, a qual foi extraída com acetato de etila (4 vezes 100 mL). A camada orgânica foi depois seca sobre sulfato de sódio anidro e finalmente concentrada utilizando um evaporador rotativo para se obter a base livre como um óleo laranja-amarelado escuro. A base livre foi minuciosamente seca sob vácuo para eliminar quaisquer vestígios de acetato de etila. A base livre foi em seguida dissolvida em tolueno e foi adicionada sulfamida sólida. A mistura reacional foi agitada sob refluxo a 110-115 °C, durante cerca de 14 h. A TLC foi verificada em intervalos regula- res. Continuavam a existir manchas de material de partida. Por conseguinte foram novamente adicionados 0,2 equivalentes de sulfamida e a mistura re- acional foi agitada sob refluxo, dum dia para o outro.

Um sólido pegajoso produzido durante a reação foi eliminado dissolvendo em uma mistura de DCM-MeOH. O solvente tolueno foi decan- tado para um balão rotativo. Algum do sólido que não dissolveu em DCM- MeOH ou em qualquer outro solvente foi dissolvido em DMF 10-15 mL). Metade do solvente foi eliminada por destilação utilizando um evaporador rotativo. Não foi eliminada por destilação toda a quantidade já que o produto era dificilmente solúvel em qualquer solvente. Por este motivo, à quantidade de solvente remanescente foi adicionada sílica (malha 230-400) e foi prepa- rada, desse modo, uma pasta fluida para cromatografia em coluna, come- çando em primeiro lugar com DCM e alterando depois para DCM:MeOH 95 : 5. O sólido amarelo-pálido obtido foi cristalizado utilizando DCM:MeOH:Éter de petróleo, produzindo 8,2 g de um sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 202-205 °C.

Os equivalentes diamino (R1, R2 = hidrogênio) dos compostos 1 a 6 e 8 a 78 são preparados com rendimentos excelentes seguindo o mesmo método como descrito nos exemplos 1 a 3 acima. <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> Exemplo 4

<formula>formula see original document page 43</formula>

Foram feitos reagir 1 equivalente de derivado de benzopirano em THF e 1 equivalente de derivado de cloreto de sulfamoíla em THF, à temperatura ambiente, de um dia para o outro na presença de 1,1 equivalen- tes de trietilamina. A mistura reacional foi evaporada e purificada por extra- ção líquido/líquido com ácido tartárico a 10% e acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre carbonato de sódio e evaporadas. Os dados de LC-MS estão resumidos abaixo.

Tabela 6: Outros compostos de Fórmula geral I (X é CH2 e Y é C=O) prepa- rados com rendimentos excelentes seguindo o mesmo método do exemplo 4.

<table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> Exemplo 5

<formula>formula see original document page 45</formula>

Uma mistura de 1,2 g de benzopirano, 0,6 mL de trietilamina e 1,2 g de DMAP reagente Ill em 10 mL de diclorometano, foi agitada, à tem- peratura ambiente, durante 4 horas. Foi adicionado ácido clorídrico a 37 % gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com água várias vezes, seca sobre Na2SO4 e evaporada. Rendimento: 0,89 g. LC-MS: ELSD a 5,96 min. A quebra da ligação do grupo de proteção foi realizada como no Exemplo 2.

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 45</formula>

Em um balão de 500 mL de três tubuladuras munido com barra de agitação e borbulhador foi dissolvido 29 g do derivado de piranona em 250 mL metanol. A mistura reacional foi arrefecida até 10°C e foi adicionado boro-hidreto de sódio (6,6 g) em porções em 0,5 h. Uma hora mais tarde o solvente foi eliminado sob vácuo. O sólido foi refeito em água (400 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi finalmente lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (250 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado para dar 30 g de um produto oleoso amarelo-pálido. A substituição do grupo sulfa- mil/sulfamida foi realizada como em qualquer um dos Exemplos 3 e/ou 4.

Exemplo 7

<formula>formula see original document page 45</formula> Utilizando um balão de 500 mL de três tubüladuras munido com um condensador de água, barra de agitação, tubo de proteção, o composto hidróxi sintetizado acima (21,0 g) foi dissolvido em tolueno (350 mL) e aque- cido a refluxo, durante 10 h, em conjunto com PTSA (12,9 g). O tolueno foi completamente eliminado sob vácuo e foi adicionado diclorometano (400 mL) ao resíduo e agitado para dar uma solução transparente. A solução de diclorometano foi lavada com NaHCOs a 10% (2 χ 100 mL) e depois com solução salina saturada (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada de diclorometano foi concentrada para dar 31 g de produto em bruto. Finalmente o produto em bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash sobre sílica-gel (malha 230-400) utilizando diclorometano (94%):metanol (5%): amônia (1%) como sistema de eluição. Rendimento: 13 g de um sólido incolor.

Tabela 7: Outros compostos de Fórmula geral I preparados com rendimentos excelentes seguindo o mesmo método do exemplo 7.

<table>table see original document page 46</column></row><table>

A introdução do grupo sulfamil-/sulfamida foi realizada como em qualquer dos Exemplos 3 e/ou 4.

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 46</formula>

5,0 g de Pd a 10%/C foram agitados sob atmosfera de N2 em um balão de 1 litro de três tubuladuras munido com um adaptador de N2 e bor- bulhador. Sob arrefecimento, foi adicionado metanol (200 mL) e, subseqüen- temente, o derivado de flúor (17 g) do Exemplo 7 dissolvido em metanol (150 mL) foi carregado diretamente no balão reacional. Após 15 min de agitação, foi carregado formiato de amônio (17,4 g) em porções à temperatura ambi- ente. Após adição completa, a reação foi aquecida até 30-35 eC e mantida durante 5-6 h. O catalisador foi filtrado sobre leito de fluxo elevado e o filtra- do foi concentrado para dar 21 g do produto sólido. A este sólido foi adicio- nada uma solução de K2CO3 a 20% (100 mL) e produto foi extraído com acetato de etila (3 χ 100 mL). Todas as camadas orgânicas foram combina- das e lavadas com solução saturada (200 mL) e secas sobre sulfato de só- dio anidro. O solvente foi completamente evaporado para dar o produto, o qual foi convertido no seu sal de HCI (sólido incolor, 14,5 g, p.f. 218-220 °C).

A introdução do grupo sulfamil-/sulfamida foi realizada como em qualquer dos Exemplos 3 e/ou 4.

Exemplo 9

<formula>formula see original document page 47</formula>

Foram dissolvidos 50 mg da sulfamida em 5 mL de metanol. A mistura reacional foi arrefecida, até 10 eC e foi adicionado boro-hidreto de sódio em porções em 0,5 h. Uma hora depois o solvente foi eliminado sob vácuo. Foi adicionada água ao resíduo sólido e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi finalmente lavada com solução a- quosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado para dar 43,5 mg de um produto oleoso.

Exemplo 10

<formula>formula see original document page 47</formula>

São agitados em conjunto acetato de Pd (0,01 mmol), 0,01 mmol de 2-(Di-terc-butilfosfino)bifenila ["JohnPhos"] e 0,3 mmol de Na2CO3 com 2 mL da mistura de solvente (DME/H20/Et0H: 7/3/2), durante 5 minutos. Sub- seqüentemente são adicionados 0,9 mmol da sulfamida substituída com bromo e 0,1 mmol do ácido borâmico em 3 mL da mesma mistura de solven- tes. O frasco do microondas é tapado e aquecido durante 600 s a 100° C. Após a reação, a mistura foi filtrada sobre Celite, concentrada e analisada por LC-MS.

Tabela 8: Outros compostos de Fórmula geral I (X é CH2 e Y e C=O) prepa- rados com rendimentos excelentes seguindo o mesmo método do exemplo 10.

<table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table>

Exemplo I:

Cápsulas contendo o Composto 1

Compostol 70 mg

Amido de milho 60 mg

Latose 250 mg

Acetato de etila (= AE) q.b.

A substância ativa, o amido de milho e a Iatose são transforma- dos em uma mistura pastosa homogênia utilizando EA. A pasta é moída e os grânulos resultantes são colocados em um tabuleiro adequado e secos a 45 qC para eliminar o solvente. Os grânulos secos são feitos passar através de um triturador e misturados em uma misturadora com os seguintes auxiliares adicionais:

Talco 5 mg

Estearato de magnésio 5 mg

Amidodemilho 10 mg e são depois vertidos para cápsulas de 400 mg (= cápsula de tamanho 0).

Exemplo II:

Cápsulas contendo o Composto 86

Composto 86 70 mg

Amido de milho 60 mg

Latose 250 mg

Acetato de etila (= AE) q.s.

A substância ativa, o amido de milho e a Iatose são transforma- dos em uma mistura pastosa homogênia utilizando EA. A pasta é moída e os grânulos resultantes são colocados em um tabuleiro adequado e secos a 45 9C para eliminar o solvente. Os grânulos secos são feitos passar através de um triturador e misturados em uma misturadora com os seguintes auxiliares

adicionais:

Talco 5 mg

Estearato de magnésio 5 mg

Amido de milho 10 mg

e são depois vertidos para cápsulas de 400 mg (= cápsula de tamanho 0).

Claims (20)

1. Composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 54</formula> em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7; ou; R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituído, heteroarila opcionalmente substituída ou arileno-halogenoalquila; R3 até R6 são independentemente selecionados do grupo con- sistindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4, opcio- nalmente substituído com arila; alcóxi C1 a C4; alcóxi C1 a C4 substituído com halogêneo desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NS02alquila C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquila C1 a C4; ami- nodialquila C2 a C8; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxial- quilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido C1 a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; amidooxialquila C1 a C4; arila, opcio- nalmente substituída; heteroarila, opcionalmente substituída; arila conden- sada, opcionalmente substituída; heteroarila condensada, opcionalmente substituída; ou; R3 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R4 e R5 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída, e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R5 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila Ci a C4, arila opcionalmente substituída, e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R3 e R4 têm o mesmo significado que acima e em que R5 e R6 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída, e/ou heteroarila opcio- nalmente substituído; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2; e o seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7, ou, R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, butila, etileno, propileno, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, butinila, NSO2CH3, NH2, NO2, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila, aminodimetila, a- minodietila, aminodipropila, aminodibutila, ciano, oxifenila, oxibenzila, oxieti- lenofenila, oxifenilenometila, oxifenilenometóxi, acetila, amidometila, amidoe- tila, oximetilenocarbonilmetila, oxietilenocarbonilmetila, oximetilenocarbonile- tila, oxietilenocarboniletila, oximetilenoximetila, oximetilenoxietila, oxietileno- ximetila, oxietilenoxietila, amidooximetila e amidooxietila; e Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

3. Composto de acordo com qualquer da reivindicação 1 ou 2, em que R1 e R2 são ambos H; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, halogêneo e alcóxi Ci a C4; e Y-X é O=C-CH2.

4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, cloro, bromo e metóxi; e R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e bromo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7, ou, R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituído, heteroarila opcionalmente substituído ou arileno-halogenoalquila; R3, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila Ci a C4; alquenila C2 a C4; alcóxi C1 a C4; alcóxi C1 a C4 substituído com halogêneo desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NSC^aIquiIa C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquila Ci a C4; aminodialquila C2 a Cs; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxialquilenoarilenoalcóxi; éster C2 a Cs; amido Ci a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; e; amidooxialquila C1 a C4; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) fenila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila Ci a C4, alcóxi Ci a C4, oxiarila, mercapto Ci a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquilaCi.4, alquenila C2 a C4, C^alquilaC^ e arila; (b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, -1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano e 4-dibenzofurano, cada, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do gru- po consistindo em: hidrogênio, amino, halogêneo, alquila Ci a C4, alcóxi Ci a C4, oxiarila, mercapto Ci a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-CÍOJalquiloC^, al- quenila C2 a C4, C^alquiloCM, e arila; e; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1, R2, R3, R5 e R6 são, cada, hidrogênio; e R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) fenila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila Ci a C4, alcóxi Ci a C4, oxiarila, mercapto Ci a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquiloCi-4, alquenila C2 a C4, C(0)alquiloCi-4, arila; (b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, -1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano; e; Y-X é O=C-CH2.

7. Composição farmacêutica compreendendo (a) a quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 58</formula> em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7; ou; R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituído, heteroarila opcionalmente substituído ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila Ci a C4; alquenila C2 a C4, opcio- nalmente substituída com arila; alcóxi C1 a C4; alcóxi Ci a C4 substituído com halogêneo, desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NS02alquila Ci a C4; NH2; NO2; aminoalquila Ci a C4; ami- nodialquila C2 a Cs; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxial- quilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido Ci a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; amidooxialquila Ci a C4; arila, opcio- nalmente substituído; heteroarila, opcionalmente substituída; arila conden- sado, opcionalmente substituída; heteroarila condensada, opcionalmente substituída; ou; R3 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R4 e R5 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R5 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R3 e R4 têm o mesmo significado que acima e em que R5 e R6 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2; o seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável; e (b) auxiliares e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis con- vencionais.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7, ou, R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituído, heteroarila opcionalmente substituído ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, butila, etileno, propileno, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, butinila, NSO2CH3, NH2, NO2, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila, aminodimetila, a- minodietila, aminodipropila, aminodibutila, ciano, oxifenila, oxibenzila, oxieti- lenofenila, oxifenilenometila, oxifenilenometóxi, acetila, amidometila, amidoe- tila, oximetilenocarbonilmetila, oxietilenocarbonilmetila, oximetilenocarbonile- tila, oxietilenocarboniletila, oximetilenoximetila, oximetilenoxietila, oxietileno- ximetila, oxietilenoxietila, amidooximetila e amidooxietila; e Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 7 e -8, em que R1 e R2 são ambos H; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, halogêneo e alcóxi C1 a C4; e Y-X é O=C-CH2.

10. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 7 a -9, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, cloro, bromo e metóxi; e R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e bromo.

11. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 7 a -10, em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila Ci a C4, cicloalquila C4 a C7 ou, R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituído, heteroarila opcionalmente substituído ou arileno-halogenoalquila; R3, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4; alcóxi C1 a C4; alcóxi C1 a C4 substituído com halogêneo, desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NSOaalquila C1- a C4; NH2; NO2; aminoalquila C1 a C4; aminodialquila C2 a C4; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxialquilenoarilenoalcóxi; éster C2 a Ce; amido C1 a C4; oxialquilenocarbonilalquila C2 a Ce; oxialquilenoxialquila C2 a C8; e; amidooxialquila C1 a C4; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) fenila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquiloC1-4, alquenila C2 a C4, C(0)alquiloC1-4 e arila; (b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, - 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, e, 4-dibenzofurano, ca- t da, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, amino, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquiloC1 - 4, alquenila C2 a C4, C(0)alquiloC1-4 e arila; e; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que R1, R2, R3, R5 e R6 são, cada, hidrogênio; e R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) fenila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquiloC1-4, alquenila C2 a C4, C(0)alquiloC1-4, arila; (b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1 ,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano; e; Y-X é O=C-CH2.

13. Processo para a preparação de um composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 62</formula> em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7; ou; R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4, opcio- nalmente substituído com arila; alcóxi C1 a C4; alcóxi C1 a C4 substituído com halogêneo desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo, além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NS02alquila C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquila Ci a C4; ami- nodialquila C2 a Cs; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxial- quilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido Ci a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; amidooxialquila C1 a C4; arila, opcio- nalmente substituído; heteroarila, opcionalmente substituído; arila conden- sada, opcionalmente substituída; heteroarila condensada, opcionalmente substituída; ou; R3 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R4 e R5 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída, e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R5 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R3 e R4 têm o mesmo significado que acima e em que R5 e R6 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC =CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2; e o seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável, caracterizado por (a) um composto de benzopirano de Fórmula geral II, <formula>formula see original document page 63</formula> em que R3 a R6, X e Y têm os significados anteriores, é feito reagir com sul- famida, para dar um composto de fórmula I, ou (b) um benzopirano de Fórmula Il <formula>formula see original document page 64</formula> em que R3 a R6, X e Y têm os significados anteriores, é feito reagir com um composto de fórmula III <formula>formula see original document page 64</formula> em que R7 e R8 são alquila C1 a C6 e/ou cicloalquila C3 a C8, em que PG denota um grupo de proteção, de um modo preferido, terc-butiloxicarbonila, e dissociando subseqüentemente o grupo PG em patologias adequadas, de um modo preferido ácidas, do composto intermediário obtido, para dar um composto de fórmula I, ou (c) um benzopirano de Fórmula II <formula>formula see original document page 64</formula> em que R3 a R6, X e Y têm os significados anteriores, e feito reagir com um cloreto de sulfamoíla, o qual está protegido com um grupo de proteção, de um modo preferido terc-butiloxicarbonila de Fórmula IV, <formula>formula see original document page 64</formula> e dissociando subseqüentemente o grupo de proteção em patologias ade- quadas, de um modo preferido, ácidas, do produto intermediário obtido, para dar um composto de fórmula I, ou (d) um benzopirano de Fórmula II <formula>formula see original document page 64</formula> em que R3 a R6, X e Y têm os significados anteriores, é feito reagir com um cloreto de sulfamoíla de Fórmula IVa, <formula>formula see original document page 65</formula> em que R1 e R2 têm os significados anteriores, para dar um composto de fórmula I, ou (e) um benzopirano de Fórmula I em que, pelo menos, um de R3 a R6 é bromo, cloro ou iodo, de um modo preferido bromo ou cloro, de um modo mais preferido, bromo, é feito reagir com um composto de fórmula IX W-B(OH)2 IX em que W é selecionado do grupo consistindo em: arila, opcionalmente substituída; heteroarila; arila condensada; e heteroarila condensada; para dar um composto de fórmula I em que o grupo bromo em qualquer um de R3 a R6 do material de partida é, agora, W; e se desejado convertendo as bases livres resultantes de Fór- mula I nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis ou con- vertendo os sais de adição de ácido dos compostos de Fórmula I nas bases livres de Fórmula I.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila Ci a C4, cicloalquila C4 a C7, ou, R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, butila, etileno, propileno, metóxi, etóxi, propóxi, etinila, propinila, butinila, NSO2CH3, NH2, NO2, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila, aminodimetila, a- minodietila, aminodipropila, aminodibutila, ciano, oxifenila, oxibenzila, oxieti- lenofenila, oxifenilenometila, oxifenilenometóxi, acetilà, àmidometila, amidoe- tila, oximetilenocarbonilmetila, oxietilenocarbonilmetila, oximetilenocarboniie- tila, oxietilenocarboniletila, oximetilenoximetila, oximetilenoxietila, oxietileno- ximetila, oxietilenoxietila, amidooximetila, e amidooxietila; e Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

15. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 13 e 14, em que R1 e R2 são ambos H; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, halogêneo e alcóxi C1 a C4; e Y-X é O=C-CH2.

16. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 15, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, cloro, bromo e metóxi; e R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e bromo.

17. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 16, em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7, ou R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio, o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente substi- tuído, heteroarila opcionalmente substituído ou arileno-halogenoalquila; R3, R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4; alcóxi C1 a C4; alcóxi C1 a C4 substituído com halogêneo, desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NS02alquila C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquila C1 a C4; aminodialquila C2 a Ce; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxialquilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido C1 a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; e; amidooxialquila C1 a C4; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) fenila, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H1 trifluorometila, -N-C(0)alquilaC1-4, alquenila C2 a C4, C(0)alquilaC1-4 e arila; (b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, -1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano e 4-dibenzofurano, cada, opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do gru- po consistindo em: hidrogênio, arnino, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquiloCi-4, al- quenila C2 a C4, C(0)alquiloCi-4, e arila; e; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2.

18. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 17, em que R1, R2, R3, R5 e R6 são, cada, hidrogênio; e R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) fenila, opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, ami- no, halogêneo, alquila C1 a C4, alcóxi C1 a C4, oxiarila, mercapto C1 a C4, C(O)H, trifluorometila, -N-C(0)alquiloCi-4, alquenila C2 a C4, C(0)alquiloC1-4, arila; (b) 1-naftila, 2-naftila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiofenila, 3- tiofenila, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-di-hidro-benzo[c]tiofeno, -1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano; e; Y-X é O=C-CH2.

19. Utilização de um composto de Fórmula I, <formula>formula see original document page 68</formula> em que R1 e R2 são independentemente seleC1onados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, C1cloalquila C4 a Cy, ou; R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opC1onalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente seleC1onados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opC1onalmente subs- tituído, heteroarila opC1onalmente substituído ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente seleC1onados do grupo consis- to tindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4, opC1o- nalmente substituída com arila; alcóxi C1 a C4; alcóxi C1 a C4 substituído com halogêneo, desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NS02alquila C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquila C1 a C4; ami- nodialquila C2 a Ce; C1ano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxial- quilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido C1 a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; amidooxialquila C1 a C4; arila, opC1o- nalmente substituída; heteroarila, opC1onalmente substituída; arila conden- sada, opC1onalmente substituída; heteroarila condensada, opC1onalmente substituída; ou; R3 e R6 têm o mesmo significado que aC1ma e em que R4 e R5 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- C1onalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente seleC1onados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opC1onalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opC1onalmente substituído e/ou heteroarila opC1o- nalmente substituído; ou; R5 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituído e/ou heteroarila opcio- nalmente substituído; ou; R3 e R4 têm o mesmo significado que acima e em que R5 e R6 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2; e o seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável; para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento e/ou pre- venção e/ou inibição de glaucoma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaque- ca, dor neuropática, obesidade, diabetes tipo II, síndrome metabólica, de- pendência de álcool e/ou câncer, e as suas doenças ou patologias concomi- tantes e/ou secundárias em mamíferos, de um modo preferido, seres huma- nos.

20. Método de tratamento e/ou prevenção e/ou inibição de glau- coma, epilepsia, distúrbios bipolares, enxaqueca, dor neuropática, obesida- de, diabetes tipo II, síndrome metabólica, dependência de álcool e/ou cân- cer, e as suas doenças ou patologias concomitantes e/ou secundárias em mamíferos e seres humanos, compreendendo administrar, a um indivíduo necessitado daquele, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de Fórmula I, em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio, alquila C1 a C4, cicloalquila C4 a C7; ou; R1 e R2 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, opcionalmente, desde 1 a 2 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em átomos de nitrogênio e/ou oxi- gênio e o qual também pode estar substituído com arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída ou arileno-halogenoalquila; R3 a R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em: hidrogênio; halogêneo; alquila C1 a C4; alquenila C2 a C4, opcio- nalmente substituído com arila; alcóxi C1 a C4; alcóxi Ci a C4 substituído com halogêneo, desde que o átomo de carbono alfa não esteja substituído com nenhum outro halogêneo além de flúor, se estiver substituído com algum; alquinila C2 a C4; NS02alquila C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquila C1 a C4; ami- nodialquila C2 a Ce; ciano; oxiarila; oxialquilenoarila; oxiarilenoalquila; oxial- quilenoarilenoalcóxi; éster C2 a C8; amido Ci a C8; oxialquilenocarbonilalquila C2 a C8; oxialquilenoxialquila C2 a C8; amidooxialquila Ci a C4; arila, opcio- nalmente substituída; heteroarila, opcionalmente substituída; arila conden- sada, opcionalmente substituída; heteroarila condensada, opcionalmente substituída; ou; R3 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R4 e R5 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila Ci a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R5 e R6 têm o mesmo significado que acima e em que R3 e R4 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; ou; R3 e R4 têm o mesmo significado que acima e em que R5 e R6 formam, em conjunto, um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode conter, op- cionalmente, desde 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em: nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual pode suportar opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas, o qual também pode conter um grupo carbonila e o qual também pode estar substituído com alquila C1 a C4, halo- genoalquila C1 a C4, arila opcionalmente substituída, e/ou heteroarila opcio- nalmente substituída; Y-X é selecionado do grupo consistindo em: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 e (HO)(H)C-CH2; e o seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável.