ES2356841T3 - N-sulfamoil-n-benzopiranpiperidinas en calidad de inhibidores de anhidrasas carbónicas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I, **(Ver fórmula)** en la que:R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1 a C4, cicloalquilo C4 a C7; o R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o arilenohalogenoalquilo opcionalmente sustituido; R3 a R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno; halógeno; alquilo C1 a C4; alquenilo C2 a C4, opcionalmente sustituido con arilo; alcoxi C1 a C4; alcoxi C1 a C4 sustituido con halógeno, con la condición de que el átomo de carbono en alfa no esté sustituido por otro halógeno distinto de flúor si hay; alquinilo C2 a C4; NSO2alquilo C1 a C4; NH2; NO2; aminoalquilo C1 a C4; aminodialquilo C2 a C8; ciano; oxiarilo; oxialquilenoarilo; oxiarilenoalquilo; oxialquilenoarilenoalcoxi; éster C2 a C8; amido C1 a C8; oxialquilenocarbonilalquilo C2 a C8; oxialquilenoxialquilo C2 a C8; amidoxialquilo C1 a C4; arilo, opcionalmente sustituido; heteroarilo, opcionalmente sustituido; arilo condensado, opcionalmente sustituido; heteroarilo condensado, opcionalmente sustituido; o R3 y R6 tienen el mismo significado que anteriormente y en la que R4 y R5 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y que también puede estar sustituido por alquilo C1 a C4, halogenoalquilo C1 a C4, arilo opcionalmente sustituido y/o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6 tienen el mismo significado que anteriormente y en la que R3 y R4 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y que también puede estar sustituido por alquilo C1 a C4, halogenoalquilo C1 a C4, arilo opcionalmente sustituido y/o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3 y R4 tienen el mismo significado que anteriormente y en la que R5 y R6 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y que también puede estar sustituido por alquilo C1 a C4, halogenoalquilo C1 a C4, arilo opcionalmente sustituido y/o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH, CH2-CH2, O=C-CH2 y (HO)(H)C-CH2; y su sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable.
Description
\global\parskip0.980000\baselineskip
N-sulfamoil-N'-benzopiranpiperidinas
en calidad de inhibidores de anhidrasas carbónicas.
La presente invención se refiere a nuevas
N-sulfamoil-N'-benzopiranpiperidinas
y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, a
composiciones farmacéuticas que las comprenden, a los procedimientos
para su preparación y su uso para el tratamiento y/o la profilaxis
y/o la prevención de epilepsia, trastornos bipolares, jaqueca,
dolor neuropático, obesidad, diabetes de tipo II, síndrome
metabólico, dependencia del alcohol y/o cáncer y sus enfermedades o
afecciones concomitantes y/o secundarias.
Algunas
4-oxoespiro[benzopiran-2,4'-piperidinas]
y sus usos como agentes antiarrítmicos de Clase III se describen
por Elliott et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 3973 a 3976).
También se describen compuestos similares y sus usos como
antagonistas de los receptores alfa1a-adrenérgicos,
selectivos, por Nerenberg et al. (Bioorganic & Medical
Chemistry Letters 1999, 9, 291 a 294).
Yamato et. al. (J. Med. Chem. 1981, 24,
194 a 198) describen la síntesis y la relación de estructura -
actividad de análogos de espiro[isocromanpiperidina] para
inhibición de la liberación de histamina.
Fletcher et al. (J. Med. Chem. 2002, 45,
492 a 503) informan sobre 4-(fenilsulfonil)piperidinas, su
síntesis y uso como antagonistas de los receptores
5-HT2A biodisponibles.
La solicitud de patente europea EP 0 431 943
enseña espirociclos sustituidos y su uso como agentes antiarrítmicos
de Clase III y agentes inotrópicos positivos o cardiotónicos. La
patente europea EP 0 431 943 también se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de los nuevos compuestos como
ingrediente activo, bien solos o en asociación con uno o más de un
agente antiarrítmico de Clase I, Clase II o Clase IV.
Un método para descubrir compuestos adecuados
para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad por inhibición
de la lipogénesis mediante la inhibición de anhidrasas carbónicas en
mamíferos y en seres humanos, se conoce a partir del documento de
patente internacional WO 02/07821.
El documento WO 95/30642 describe una biblioteca
de dihidrobenzopirano combinatoria y el uso de los compuestos
contenidos en la biblioteca en calidad de inhibidores de isoenzimas
de anhidrasa carbónica para el tratamiento de enfermedades oculares
tal como el glaucoma. Los compuestos del documento WO 95/30642 no
contienen grupo sulfamoílo alguno.
El documento JP 2005-119987
describe derivados de acil-sulfonamida que son
inhibidores de ACC. Los compuestos descritos son útiles para el
tratamiento de la hiperlipemia inducida por la obesidad y la
adiposidad.
El documento WO 2004/092179 describe derivados
espiro que son antioxidantes. Los compuestos son también útiles
como agentes terapéuticos para enfermedades de riñón o trastornos
cerebrovasculares, como supresores de trastornos de la oxidación
retinal y como inhibidores de la lipoxigenasa.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar nuevos medicamentos para el tratamiento y/o la
profilaxis y/o la prevención de epilepsia, trastornos bipolares,
jaqueca, dolor neuropático, obesidad, diabetes de tipo II, síndrome
metabólico, dependencia del alcohol y/o cáncer y sus enfermedades o
trastornos concomitantes y/o secundarios que sean muy eficaces y se
puedan obtener de manera simple.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
algunas nuevas
N-sulfamoil-N'-benzopiranpiperidinas
y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables son
adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis y/o la prevención
de epilepsia, trastornos bipolares, jaqueca, dolor neuropático,
obesidad, diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dependencia del
alcohol y/o cáncer y sus enfermedades o afecciones concomitantes y/o
secundarias.
El objeto de la invención es un compuesto de
Fórmula general I,
en la
que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4},
cicloalquilo C_{4} a C_{7}; o
\newpage
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R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos
de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o arilenohalogenoalquilo
opcionalmente susti-
tuido;
tuido;
R3 a R6 se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en: hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1} a
C_{4}; alquenilo C_{2} a C_{4}, opcionalmente sustituido con
arilo; alcoxi C_{1} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4}
sustituido con halógeno, con la condición de que el átomo de carbono
en alfa no esté sustituido por otro halógeno distinto de flúor si
hay; alquinilo C_{2} a C_{4}; NSO_{2}alquilo C_{1} a
C_{4;} NH_{2}; NO_{2}; aminoalquilo C_{1} a C_{4};
aminodialquilo C_{2} a C_{8}; ciano; oxiarilo;
oxialquilenoarilo; oxiarilenoalquilo; oxialquilenoarilenoalcoxi;
éster C_{2} a C_{8}; amido C_{1} a C_{8};
oxialquilenocarbonilalquilo C_{2} a C_{8};
oxialquilenoxialquilo C_{2} a C_{8}; amidoxialquilo C_{1} a
C_{4}; arilo, opcionalmente sustituido; heteroarilo,
opcionalmente sustituido; arilo condensado, opcionalmente
sustituido; heteroarilo condensado, opcionalmente
sustituido;
o
o
R3 y R6 tienen el mismo significado que
anteriormente y en la que R4 y R5 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2
dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y
que también puede estar sustituido por alquilo C_{1} a C_{4},
halogenoalquilo C_{1} a C_{4}, arilo opcionalmente sustituido
y/o heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R5 y R6 tienen el mismo significado que
anteriormente y en la que R3 y R4 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que opcionalmente puede contener de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2
dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y
que también puede estar sustituido por alquilo C_{1} a C_{4},
halogenoalquilo C_{1} a C_{4}, arilo opcionalmente sustituido
y/o heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R3 y R4 tienen el mismo significado que
anteriormente y en la que R5 y R6 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2
dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y
que también puede estar sustituido por alquilo C_{1} a C_{4},
halogenoalquilo C_{1} a C_{4}, arilo opcionalmente sustituido
y/o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y-X se selecciona del grupo que
consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2},
O=C-CH_{2} y
(HO)(H)C-CH_{2};
y su sal de adición de ácido fisiológicamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden usar compuestos de Fórmula general I
para el tratamiento y/o la profilaxis y/o la prevención y/o la
inhibición de epilepsia, trastornos bipolares, jaqueca, dolor
neuropático, obesidad, diabetes de tipo II, síndrome metabólico,
dependencia del alcohol y/o cáncer y sus enfermedades o afecciones
concomitantes y/o secundarias.
Más específicamente, en compuestos de la Fórmula
general I, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo
C_{4} a C_{7}, o R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos
de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido o arilenohalogenoalquilo; R3 a R6 se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, etileno, propileno,
metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, butinilo,
NSO_{2}CH_{3}, NH_{2}, NO_{2}, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo, aminodimetilo, aminodietilo,
aminodipropilo, aminodibutilo, ciano, oxifenilo, oxibencilo,
oxietilenofenilo, oxifenilenometilo, oxifenilenometoxi, acetilo,
amidometilo, amidoetilo, oximetilencarbonilmetilo,
oxietilencarbonilmetilo, oximetilencarboniletilo,
oxietilenocarboniletilo, oximetilenoximetilo, oximetilenoxietilo,
oxietilenoximetilo, oxietileno-oxietilo,
amido-oximetilo y amido-oxietilo e
Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH,
CH_{2}-CH_{2}, O=C-CH_{2} y
(HO)(H)C-CH_{2}.
Compuestos preferidos de la Fórmula general I de
la presente invención son aquéllos en que R1 y R2 son ambos H; R3 a
R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
hidrógeno, halógeno y alcoxi C_{1} a C_{4} e
Y-X es O=C-CH_{2}.
Otros compuestos preferidos de la Fórmula
general I de la presente invención son aquéllos en los que R4 se
selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, bromo y
metoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y
bromo.
En otra realización de la presente invención, se
prefieren compuestos de la presente fórmula I, R1 y R2 se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno,
alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{4} a C_{7}; o
R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos
de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o arilenohalogenoalquilo
opcionalmente sustituido;
R3, R5 y R6 se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en: hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1} a
C_{4}; alquenilo C_{2} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4};
alcoxi C_{1} a C_{4} sustituido con halógeno, con la condición
de que el átomo de carbono en alfa no esté sustituido por otro
halógeno que no sea flúor si hay; alquinilo C_{2} a C_{4};
NSO_{2}alquilo C_{1} a C_{4}; NH_{2}; NO_{2}; aminoalquilo
C_{1} a C_{4}; aminodialquilo C_{2} a C_{8}; ciano;
oxiarilo; oxialquilenoarilo; oxiarilenoalquilo;
oxialquilenoarilenoalcoxi; éster C_{2} a C_{8}; amido C_{1} a
C_{8}; oxialquilenocarbonilalquilo C_{2} a C_{8};
oxialquilenoxialquilo C_{2} a C_{8} y amidoxialquilo C_{1} a
C_{4};
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano y 4-dibenzofurano, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo; e
Y-X se selecciona del grupo que
consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2},
O=C-CH_{2} y
(HO)(H)C-CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren más los compuestos en los que R1,
R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno y R4 se selecciona del grupo
que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4}, arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano e
Y-X es
O=C-CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de que en los compuestos de la
presente invención o en otros compuestos descritos dentro del
contexto de la presente invención, los sustituyentes sean o
contengan: alquilo C_{1} a C_{4}, alquenilo C_{2} a C_{4},
alcoxi C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, sustituido con
halógeno, con la condición de que el átomo de carbono en alfa no
esté sustituido por otro halógeno que no sea flúor si hay, alquinilo
C_{2} a C_{4}, aminoalquilo, dialquilo C_{2} a C_{8},
oxiarilo, oxialquilenarilo, oxiarilenalquilo,
oxialquilenarilenalcoxi, éster C_{2} a C_{8}, amido C_{1} a
C_{8}, oxialquilencarbonilalquilo C_{2} a C_{8},
oxialquilenoxialquilo C_{2} a C_{8} o amidoxialquilo C_{1} a
C_{4}, cada uno de éstos puede ser de cadena lineal o ramificado.
En el caso de que los sustituyentes en los compuestos de Fórmula
general I representen halógeno, son adecuados flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren cloro y bromo.
Arilo y/o arileno representan preferiblemente
fenilo y fenileno. En el caso de que arilo y/o arileno esté
opcionalmente sustituido, fenilo y/o fenileno está sustituido con
uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a
C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a
C_{4}, C(O)H, trifluorometilo,
-N-C(O)[alquilo C_{1-4}],
alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)[alquilo
C_{1-4}], arilo, ciano, nitro y [alquil C_{1} a
C_{4}]sulfonilo, son sustituyentes preferidos. Se
prefieren más: halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a
C_{4} y trifluorometilo. También es una alternativa el fenilo no
sustituido.
Heterarilo preferiblemente representa piridilo y
piridileno, en particular 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo;
pirimidinilo y pirimidinileno, en particular
2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
2-pirimidinileno y 5-pirimidinileno;
oxazolilo; tiazolilo; tiofenilo, en particular
2-tifenilo, 3-tiofenilo y furanilo,
en particular, 2-furanilo y
3-furanilo. Se prefieren más fenilo, piridilo y
pirimidinilo. En el caso de que el heteroarilo esté opcionalmente
sustituido, se sustituye con: halógeno, trifluorometilo, ciano,
alquilo C_{1} a C_{4} y alcoxi C_{1} a C_{4}.
Arilo condensado y heteroarilo condensado
representan preferiblemente naftilo, en particular
1-naftilo, 2-naftilo; quinolinilo;
isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo;
indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]tiofeno,
1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno,
1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano,
3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano.
En el caso de que el heteroarilo condensado esté opcionalmente
sustituido, se sustituye con: halógeno, trifluorometilo, ciano,
alquilo C_{1} a C_{4} y alcoxi C_{1} a C_{4}.
Sales de adición de ácido fisiológicamente
compatibles de los compuestos de la Fórmula general I son sus sales
convencionales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico,
ácidos fosfóricos o ácidos hidroálicos, preferiblemente ácido
clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos
monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos alifáticos
inferiores tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico,
ácido tartárico, ácido cítrico o con ácidos sulfónicos, por ejemplo
ácidos alcanosulfónicos inferiores tales como ácido metanosulfónico
o ácido trifluorometanosulfónico o ácidos bencenosulfónicos
opcionalmente sustituidos en el anillo bencénico por halógeno o
alquilo inferior, tal como el ácido
p-toluenosulfónico. Se prefieren las sales del ácido
hidroclórico de los compuestos de la Fórmula general I.
En general, el compuesto de la Fórmula general I
se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de benzopirano
de la Fórmula general II,
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en la que R3 a R6, X e Y tienen los
significados anteriores, con sulfamida o con un cloruro de
sulfamoílo, que se protege opcionalmente con un grupo protector,
preferiblemente terc.-butiloxicarbonilo, de la Fórmula general
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, si se desea, convertir las bases
libres resultantes de la Fórmula general I en sus sales
fisiológicamente aceptables o convertir las sales de los compuestos
de Fórmula general I en las bases libres de la Fórmula general
I.
También se pueden producir compuestos de la
Fórmula general I haciendo reaccionar un benzopirano de Fórmula
general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R3 a R6, X e Y tienen los
significados anteriores, con un compuesto de la Fórmula general
III
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en la que R7 y R8 significan
alquilo C_{1} a C_{6} y/o cicloalquilo C_{3} a C_{8}, en la
que PG indica un grupo protector, preferiblemente
terc.-butiloxicarbonilo y separando con posterioridad por escisión
el grupo PG en condiciones preferiblemente ácidas, adecuadas, del
compuesto intermedio obtenido y, si se desea, convertir bases
libres resultantes de la Fórmula general I en sus sales de adición
de ácido fisiológicamente aceptables, o convertir las sales de
adición de ácido de los compuestos de Fórmula general I en las bases
libres de Fórmula general I. En una realización preferida de este
procedimiento, R7 y R8 son ambos
metilo.
Se pueden producir compuestos de Fórmula general
I en la que R1 y R2 no sean hidrógeno, haciendo reaccionar un
benzopirano de Fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R3 a R6, X e Y tienen los
significados anteriores, con un cloruro de sulfamoílo, que está
preferiblemente protegido con un grupo protector, preferiblemente
terc.-butiloxicarbonilo, de Fórmula general
IV,
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\vskip1.000000\baselineskip
y separando con posterioridad por
escisión el grupo protector en condiciones preferiblemente ácidas,
adecuadas, del producto intermedio obtenido y, si se desea,
convertir las bases libres resultantes de la Fórmula general I en
sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, o
convertir las sales de adición de ácido de los compuestos de
Fórmula general I en las bases libres de Fórmula general
I.
Se pueden producir compuestos de Fórmula general
I, en la que R1 y R2 no sean hidrógeno, haciendo reaccionar un
benzopirano de Fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R3 a R6, X e Y tienen los
significados anteriores, con un cloruro de sulfamoílo de la Fórmula
general
IVa,
en la que R1 y R2 tienen los
significados anteriores y, si se desea, convertir las bases libres
resultantes de Fórmula I en sus sales de adición de ácido
fisiológicamente aceptables, o convertir las sales de adición de
ácido de los compuestos de Fórmula I en las bases libres de Fórmula
I.
Se pueden preparar compuestos de Fórmula general
I, en la que al menos uno de R3 a R6 es arilo, opcionalmente
sustituido; heteroarilo, opcionalmente sustituido; arilo condensado,
opcionalmente sustituido; heteroarilo condensado, opcionalmente
sustituido, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I en el que
al menos uno de R3 a R6 es bromo, cloro o yodo, preferiblemente
bromo o cloro, más preferiblemente bromo, con un compuesto de
fórmula
IX
IX
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que W se selecciona del grupo
que consiste en: arilo, opcionalmente sustituido; heteroarilo,
opcionalmente sustituido; arilo condensado, opcionalmente
sustituido; heteroarilo condensado, opcionalmente sustituido. Esta
reacción requiere la presencia de Paladio (0) (generado, por
ejemplo, a partir de acetato de paladio -(II)) y un ligando de
fosfina, p. ej., un catalizador de bifenilfosfano, como se describe
en Buchwald et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43,
1871-1876. Son catalizadores adecuados, por ejemplo,
cualquiera
de:
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Más específicamente, se pueden producir
compuestos de Fórmula general I de la siguiente manera:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
y si se desea convertir las bases
libres resultantes de Fórmula general I en sus sales
fisiológicamente aceptables, o convertir las sales de los
compuestos de Fórmula general I en las bases libres de Fórmula
general
I.
Cualquier compuesto de Fórmula I, obtenido por
cualquier procedimiento como se describe en el esquema anterior, se
puede hacer reaccionar además para dar un compuesto de Fórmula I en
el que cualquiera de R3 a R6 esté representado por arilo,
opcionalmente sustituido; heteroarilo, opcionalmente sustituido;
arilo condensado, opcionalmente sustituido; heteroarilo condensado,
opcionalmente sustituido.
En la etapa a) del procedimiento, la reacción se
puede realizar en un disolvente orgánico que sea inerte en las
condiciones de reacción, en particular en un disolvente tal como
metanol. Temperaturas de reacción adecuadas están entre la
temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente,
preferiblemente entre 30ºC y 65ºC. El producto bruto se puede
purificar opcionalmente en un gel adecuado, p. ej., gel de sílice,
si se necesita para obtener el espirocompuesto con un buen
rendimiento.
En la etapa b) del procedimiento, el grupo
protector, preferiblemente terc.-butiloxicarbonilo, se puede separar
por escisión con posterioridad de una forma conocida en medio
ácido, p. ej. en una disolución etanólica de ácido clorhídrico o
incluso con ácido hipoclórico concentrado. El rendimiento se puede
optimizar extrayendo el compuesto bruto de la reacción con un
disolvente dipolar-aprótico tal como cloroformo,
diclorometano o en una mezcla de dichos disolventes.
En la etapa c) del procedimiento, la reacción se
puede realizar en un disolvente orgánico que sea inerte en las
condiciones de reacción, en particular en un disolvente aprótico tal
como tolueno o xileno o en una mezcla de dichos disolventes.
Temperaturas de reacción adecuadas son entre la temperatura ambiente
y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes,
preferiblemente entre 60ºC y 100ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes y los sólidos
restantes se disolvieron en una mezcla de disolventes orgánicos e
inorgánicos tales como metanol, tetrahidrofurano y agua. La
separación de los disolventes conduce a compuestos de Fórmula
general I con buen rendimiento.
En la etapa d) del procedimiento, la reacción se
puede realizar en un disolvente orgánico que sea inerte en las
condiciones de reacción, en particular en un disolvente prótico, tal
como metanol o etanol, o en una mezcla de dichos disolventes.
Temperaturas de reacción adecuadas son entre 0ºC y la temperatura
ambiente, preferiblemente entre 10ºC y 20ºC. Se evaporaron los
disolventes y los sólidos restantes se disolvieron en una mezcla de
disolventes orgánicos e inorgánicos tales como acetato de etilo y
agua. La separación de los disolventes conduce a compuestos de
Fórmula general VI con buen rendimiento.
En la etapa e) del procedimiento, la reacción se
puede realizar en un disolvente orgánico que sea inerte en las
condiciones de reacción, en particular en un disolvente aprótico tal
como tolueno o xileno o en una mezcla de dichos disolventes.
Temperaturas de reacción adecuadas son entre la temperatura ambiente
y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes,
preferiblemente entre 60ºC y 100ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes y los sólidos
restantes se disolvieron en una mezcla de disolventes orgánicos e
inorgánicos tales como acetato de etilo y agua. La separación de los
disolventes conduce a compuestos de Fórmula general VII con buen
rendimiento.
En la etapa f) del procedimiento, la reacción se
puede realizar en un disolvente orgánico que sea inerte en las
condiciones de reacción, en particular en un disolvente prótico tal
como metanol o etanol o en una mezcla de dichos disolventes.
Temperaturas de reacción adecuadas son entre la temperatura ambiente
y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes,
preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes y los sólidos
restantes se disolvieron en una mezcla de disolventes orgánicos e
inorgánicos tales como acetato de etilo y agua. La separación de los
disolventes conduce a compuestos de Fórmula general VIII con buen
rendimiento.
En la etapa g) del procedimiento, el derivado de
benzopirano se hace reaccionar con el respectivo cloruro de
sulfamoílo en un disolvente orgánico inerte, p. ej. diclorometano o
THF, preferiblemente en presencia de una base, p. ej. trietilamina.
En una realización preferida, se usa el benzopirano en exceso. Para
separar el exceso o los reactivos, se puede añadir isocianato
polimérico y trisamina.
Los materiales de partida, tales como los
compuestos de Fórmula general V,
para las rutas de reacción
anteriores bien están comercialmente disponibles o se pueden
preparar por una de las rutas de reacción descritas en los
siguientes
ejemplos.
1. Se aciló para-anisidina en el
centro amino con anhídrido acético en diclorometano y se obtuvo el
producto con un rendimiento del 91%. Después, se realizó una
acilación de Friedel Craft para conseguir la
hidroxil-acetofenona con cloruro de acetilo en
presencia de cloruro de aluminio anhidro en diclorometano, para dar
el producto con un rendimiento del 70%. Se realizó la nitración del
derivado de acetanilida con ácido nítrico en ácido acético acuoso
para dar el producto con un rendimiento del 45%. Se separó el grupo
acetilo de funcionalidad acetamido haciéndolo hervir a reflujo en
ácido clorhídrico diluido, durante 2,5 h, para proporcionar el
derivado de anilina con un rendimiento cuantitativo. Se hizo la
desaminación por diazotización y tratando la sal de diazonio con
etanol para obtener la
3-nitro-2-hidroxiacetofenona.
El grupo nitro se redujo por calentamiento de la mezcla de reacción
en acetato de etilo con estaño en ácido clorhídrico, dando como
resultado la formación del correspondiente compuesto amino. Por
último, se realizó la reacción de Sandemeyer para obtener el
derivado de bromo Va deseado, con un rendimiento del
25%.
25%.
2. Se sintetizó la
2-hidroxi-4-bromoacetofenona
por la ruta esquemática mostrada a continuación. Se aciló el
3-bromofenol con anhídrido acético en presencia de
una cantidad catalítica de ácido sulfúrico para conseguir el
producto acilado con rendimiento cuantitativo. Se realizó una
migración de Fries del mismo por calentamiento con cloruro de
aluminio anhidro en o-diclorobenceno, durante 8 h,
para conseguir el producto con un rendimiento del 70%, que se
condensa con N-boc-piperidona en
metanol en presencia de pirrolidina y se obtuvo el producto Vb
deseado, con un rendimiento del 65%.
3. Se obtuvo
2-hidroxi-5-cianoacetofenona
por acilación de 3-cianofenol y realizando una
migración de Fries. La acilación se consiguió tratando el
cianofenol con anhídrido acético en presencia de una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado, conduciendo al 59% del
producto acetilado puro. Además, se sometió el acetato de fenilo a
condiciones de migración de Fries, es decir, por calentamiento a
180-185ºC con cloruro de aluminio, durante 3 h y se
aisló el producto Vc deseado, con un rendimiento del 45%.
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4. Se obtuvo
4-amino-2-hidroxiacetofenona
por la ruta dada a continuación. Se usa 3-aminofenol
como material bruto y se condensa con anhídrido acético en
presencia de piridina para conseguir el derivado de diacetilo con
un rendimiento del 80%. Se realizó una migración de Fries con este
compuesto por calentamiento con cloruro de aluminio anhidro, a
170-180ºC, durante 8 h, para obtener el derivado de
acetofenona, que se hidrolizó sin aislamiento haciéndolo hervir a
reflujo en HCl 2 N para conseguir el producto Vd con un rendimiento
del 60%.
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5. Se acila p-anisidina en el
centro amino con anhídrido acético en diclorometano y se obtuvo el
producto acilado con un rendimiento del 91%. Después, se realizó
una acilación de Friedel Craft para conseguir el derivado de
hidroxiacetofenona con cloruro de acetilo en presencia de cloruro de
aluminio anhidro en DCM. El compuesto intermedio se aisló con un
rendimiento del 70%. Se hidrolizó
5-acetamido-2-hidroxiacetofenona
en disolución clorhídrica 2 N, haciéndolo hervir a reflujo durante
6 h, produciendo 94% de
5-amino-2-hidroxiacetofenona.
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Se pueden preparar otros compuestos de Fórmula
general V de una manera similar reemplazando los materiales de
partida, respectivamente.
Todavía en otro aspecto, la presente invención
también se refiere a un compuesto de fórmula I para uso en un
método de tratamiento y/o profilaxis y/o prevención de epilepsia,
trastornos bipolares, jaqueca, dolor neuropático, obesidad,
diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dependencia del alcohol
y/o cáncer y sus enfermedades o afecciones concomitantes y/o
secundarias, en mamíferos y seres humanos, que comprende administrar
a un individuo con necesidad del mismo una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula general I o sus
sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles.
La obesidad de acuerdo con la presente invención
quiere dar a entender que comprende cualquier aumento en grasa
corporal que dé como resultado un aumento del peso corporal, que
comprende como alternativa preferida, pero no limitada a, la
definición médica de obesidad. La invención también se refiere así a
pérdida de peso no médica, tal como la pérdida de peso cosmética e
incluye mejorar el aspecto corporal en general. Además, el término
obesidad también quiere dar a entender que comprende la obesidad
inducida por fármacos y/u obesidad juvenil.
Las enfermedades concomitantes de la obesidad y
sus enfermedades o afecciones concomitantes y/o secundarias, en
mamíferos y en seres humanos, de acuerdo con la invención incluyen
en particular el síndrome metabólico y/o síndrome X y enfermedades
cardiovasculares.
La expresión "síndrome metabólico" como se
usa en esta solicitud, quiere dar a entender que cubre un complejo
de cuadros clínicos que - además de la obesidad central - comprende
principalmente hipertensión, en particular hipertensión arterial;
resistencia a la insulina, en particular diabetes sacarina tipo II;
intolerancia a la glucosa; dislipoproteinemia, en particular como
hipertrigliceridemia, acompañada por dislipoproteinemia que tiene
lugar con colesterol HDL disminuido y también hiperuricemia, que
puede conducir a la gota. De acuerdo con la información de la
Asociación Americana del Corazón, el síndrome metabólico está
estrechamente relacionado con la resistencia a la insulina. Algunas
personas están genéticamente predispuestas a la resistencia a la
insulina. Factores adquiridos, tales como grasa corporal en exceso e
inactividad física, pueden provocar la resistencia a la insulina y
el síndrome metabólico en estas personas. La mayoría de las personas
con resistencia a la insulina presentan obesidad central. Los
mecanismos biológicos al nivel molecular entre la resistencia a la
insulina y factores de riesgo metabólicos no se entienden
completamente y parecen ser complejos. Un grupo de personas con
riesgo de desarrollar síndrome metabólico son los que tienen
diabetes, quienes presentan un defecto en la acción de la insulina
y no pueden mantener un nivel apropiado de glucosa en su sangre.
Otro son personas, principalmente aquéllas con presión sanguínea
alta, quienes no son diabéticos y resistentes a la insulina pero
que se compensan por secreción de grandes cantidades de insulina.
Esta afección es conocida como hiperinsulinemia. Un tercer grupo
son los supervivientes de un ataque cardíaco que, a diferencia de
los hipertensos, presentan hiperinsulinemia sin tener niveles de
glucosa anormales. El síndrome metabólico ha llegado a ser cada vez
más común en los países altamente desarrollados como los Estados
Unidos, donde se estima que aproximadamente el
20-25 por ciento de los adultos estadounidenses lo
presenta. No hay criterios bien aceptados para diagnosticar el
síndrome metabólico.
Los criterios propuestos por el Tercer Informe
del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP, por
sus siglas en inglés) Panel Experto en la Detección, Evaluación y
Tratamiento de Colesterol en Sangre Alto en Adultos (Panel III
Tratamiento de Adultos) son los más actuales y de uso extendido. De
acuerdo con los criterios de ATP III, el síndrome metabólico se
identifica por la presencia de tres o más de estos componentes:
- \bullet
- La obesidad central cuando se mide por la circunferencia de la cintura (Hombres - Mayor que 102 cm (40 pulgadas); Mujeres - Mayor que 89 cm (35 pulgadas)).
- \bullet
- Triglicéridos en sangre en ayunas mayores que o iguales a 150 mg/dl.
- \bullet
- Colesterol HDL en sangre (Hombres - Menor que 40 mg/dl; Mujeres - Menor que 50 mg/dl).
- \bullet
- Presión sanguínea mayor que o igual a 130/85 mm de Hg.
- \bullet
- Glucosa en ayunas mayor que o igual a 110 mg/dl.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "síndrome X" está
estrechamente relacionada con la expresión "síndrome
metabólico" y normalmente se supone que denomina la enfermedad o
afección idéntica. De acuerdo con la información de la Asociación
Americana del Corazón, la expresión "Síndrome X" se refiere,
sin embargo, adicionalmente a una afección cardíaca donde están
presentes dolor torácico y cambios electrocardiográficos que
sugieren cardiopatía isquémica, pero donde no hay resultados
angiográficos de enfermedad coronaria. Los pacientes con síndrome
cardíaco X también presentan a veces anormalidades lipídicas.
La expresión "enfermedades
cardiovasculares" junto con la obesidad se entiende normalmente
que quiere dar a entender cardiopatía coronaria, que puede conducir
a insuficiencia cardíaca, enfermedades cerebrovasculares, que
pueden estar acompañadas, por ejemplo, por un riesgo de apoplejías
aumentado y enfermedad arterial oclusiva peri
férica.
férica.
Debido a sus propiedades inherentes, también se
espera que los compuestos de Fórmula general I o sus sales de
adición de ácido fisiológicamente compatibles sean útiles en el
tratamiento de afecciones o enfermedades diabéticas que no estén
relacionadas con la obesidad. Dichas afecciones o enfermedades
diabéticas comprenden, p. ej., diabetes sacarina tipo II,
neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética,
microangiopatía diabética o macroangiopatía diabética.
Otras enfermedades concomitantes y/o secundarias
de la obesidad pueden ser enfermedades de la vesícula biliar, tales
como la formación de cálculos en la vesícula biliar, síndrome de
apnea del sueño, complicaciones ortopédicas tales como
osteoartritis y trastornos psicosociales.
Se estima, además, que los compuestos de Fórmula
general I son útiles como anticonvulsivos para la profilaxis o el
tratamiento de la epilepsia en mamíferos y en seres humanos.
Los compuestos de Fórmula general I de acuerdo
con la invención son inhibidores de anhidrasas carbónicas en
mamíferos, en particular isozimas de anhidrasa carbónica humana de
subtipos II y/o V (= hCA II y/o hCA V).
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Los números de los ejemplos citados en los
métodos de ensayo farmacológicos se refieren a los ejemplos de
preparación descritos a continuación.
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Se diluyeron los compuestos de ensayo de Fórmula
general I en microplacas de 96 pocillos, con agua bidestilada
usando una dispositivo de pipeteo automático (CyBiWell®). De las
diferentes placas de dilución, se transfirieron alícuotas de 20
\mul a las placas de ensayo negras de 96 pocillos, con una
estación de pipeteo (Tecan Genesis®). En una segunda etapa se
añadieron 148 \mul de tampón de fosfato de potasio (20 mM, pH 7,4)
y como tercera etapa, 20 \mul de disolución de enzimas (isoenzima
II de anhidrasa carbónica humana 1 \muM de eritrocitos
(Sigma-Aldrich), disuelta en tampón fosfato de
potasio) se incubó durante 60 min, a temperatura ambiente y se leyó
la señal de fluorescencia (lector de fluorescencia Tecan Ultra®;
longitud de onda de excitación: 280 nm; longitud de onda de
emisión: 465 nm) al final del periodo de preincubación
(FLU-1). Después del tiempo de preincubación, se
añadieron 20 \mul de disolución acuosa de dansilamida (dansilamida
1 mM (Sigma-Aldrich), disuelta en ácido
clorhídrico) y se leyó la señal de fluorescencia cada 10 min,
durante un periodo de 60 min, a 37ºC. Para el cálculo, se usaron
los datos de fluorescencia del tiempo 60 min
(FLU-2). El volumen total de la mezcla de ensayo
ascendió a 208 \mul. La concentración final de anhidrasa II
carbónica fue 10^{-7} M/L, de dansilamida 2,25x10^{-6} y de
compuestos de 10^{-8} M/L hasta 10^{-5} M/L. La concentración
final de DMSO como disolvente del compuesto fue 0,1 mM. Cada
microplaca también contenía muestras para ensayo en blanco sin
compuesto y enzima, controles sin compuesto y etoxzolamida
(concentración final 5x10^{-8} M/L). Todos los datos reflejan
mediciones únicas. Los datos se expresaron como % de inhibición
después del cálculo por la
fórmula:
fórmula:
%\ de\
inhibición =
100((1-(FLU-2_{cpd}-FLU-2_{blanco}-FLU-1_{cpd}+FLU-1_{blanco})/
(FLU-2_{control}-FLU-2_{blanco}-FLU-1_{control}-FLU-1_{blanco}))
Los datos de % de inhibición para cada compuesto
y las respectivas concentraciones finales se usaron para los
cálculos de la IC_{50} usando el programa informático Prism 4. Las
cifras de acción de la concentración se calcularon aplicando el
algoritmo Prism para regresión no lineal (ajuste de curva):
respuesta de la dosis sigmoidea con pendiente variable y las
restricciones: parte superior: 100 y fondo 0.
En este modelo de ensayo, las sustancias de
ensayo de la Fórmula general I enumeradas en la Tabla 1 a
continuación, mostraron los valores de IC_{50} dados a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios se realizaron en ratones macho o
hembra C57Bl/6 (n=8-12 por grupo). Se mantuvieron
los ratones en un ciclo invertido de luz/oscuridad 12/12h (luces
encendidas 22:00). Se les permitió alimento (dieta hipercalórica) y
agua ad libitum. La ingesta de alimento y el consumo de agua
se midió diariamente. Se suspendió el compuesto de ensayo de la
Fórmula general I en metilcelulosa al 1% en agua y 2% (v/v) de
Poloxámero 188 (Lutrol F68®) y se administró por alimentación
forzada oral en una dosis de 100 mg/kg/día. Se administró la mitad
de la dosis a las 7.00-9.00 h; se administró la
mitad restante de la dosis entre las 15.00-15.30
h.
En el modelo de ensayo descrito anteriormente,
las sustancias de ensayo causaron una disminución de la ingesta de
alimento a las 24 h en los animales, en los porcentajes de absorción
de alimento, cuando se compara con el control, como se da en la
Tabla 2 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona, además, una
composición farmacéutica o medicamento que comprende una cantidad
farmacológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula general I o sus
sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles y que
comprende además coadyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables, convencionales.
Se conocen bien en la técnica coadyuvantes y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados e incluyen
almidón de calidad farmacéutica, manitol, lactosa, estearato de
magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u
otro azúcar), carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol,
detergentes, emulsionantes o agua (preferiblemente estéril). La
composición puede ser una preparación mixta de una composición o
puede ser una preparación combinada para su uso simultáneo,
separado o secuencial (incluyendo la administración). Los
compuestos de acuerdo con la invención o sus sales de adición de
ácido fisiológicamente compatibles para uso en las indicaciones
mencionadas anteriormente se pueden administrar por cualquier método
conveniente, por ejemplo por administración oral (incluyendo por
inhalación), parenteral, mucosal (p. ej. bucal, sublingual, nasal),
rectal o transdérmica y las composiciones adaptadas de acuerdo con
ésto. Para la administración oral, los compuestos se pueden
formular como líquidos o sólidos, por ejemplo disoluciones, jarabes,
suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas. Una
formulación líquida consistirá en general en una suspensión o
disolución del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en
un(os) excipiente(s) líquido(s)
acuoso(s) o no acuoso(s), adecuado(s), por
ejemplo, agua, etanol, glicerina, polietilenglicol o un aceite.
La formulación también puede contener un agente
de suspensión, conservante, agente saborizante o colorante. Se
puede preparar una composición en forma de comprimido usando
cualquier excipiente o excipientes farmacéuticos adecuados, usados
de manera rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de
dichos excipientes incluyen estearato de magnesio, almidón,
lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina. Se puede preparar una
composición en forma de una cápsula usando procedimientos de
encapsulación rutinarios. Por ejemplo, se pueden preparar polvos,
gránulos o grageas que contengan el ingrediente activo usando
excipientes clásicos y llenando después una cápsula de gelatina
dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o
suspensión usando cualquier excipiente farmacéutico adecuado, por
ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se llena
después con la dispersión o suspensión una cápsula de gelatina
blanda. Se pueden diseñar las composiciones para administración
oral para proteger el ingrediente activo frente a la degradación a
medida que pasa por el tracto digestivo, por ejemplo por un
recubrimiento externo de la formulación en un comprimido o cápsula.
Composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o
suspensión del compuesto o las sales de adición de ácido
fisiológicamente compatibles, en un excipiente acuoso o no acuoso,
estéril, o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, se puede liofilizar
la disolución y reconstituir después con un disolvente adecuado
justo antes de su administración. Las composiciones para
administración nasal u oral se pueden formular convenientemente
como aerosoles, gotas, geles y polvos.
Las formulaciones en aerosol comprenden
típicamente una disolución o suspensión fina de la sustancia activa,
en un disolvente acuoso o no acuoso, fisiológicamente aceptable, y
normalmente se presentan en cantidades únicas o multidosis, en
forma estéril, en un envase cerrado, que puede adoptar la forma de
un cartucho o relleno para uso con un dispositivo atomizador.
Alternativamente, el envase cerrado puede ser un dispositivo de
dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de una sola dosis
o un dispensador en aerosol equipado con una válvula dosificadora
que se desea eliminar una vez que se haya agotado el contenido del
envase. En el caso de que la forma farmacéutica comprenda un
dispensador en aerosol, éste contendrá un propelente
farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación en aerosol
también pueden adoptar la forma de un atomizador con bomba.
Composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual
incluyen: comprimidos, tabletas y pastillas, en los que el
ingrediente activo se formula con un excipiente tal como azúcar y
goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina. Las composiciones
para administración rectal o vaginal están convenientemente en forma
de supositorios (que contienen una base de supositorios
convencional tal como manteca de cacao), pesarios, óvulos
vaginales, espumas o enemas. Las composiciones adecuadas para
administración transdérmica incluyen ungüentos, geles, parches e
inyecciones, incluyendo inyecciones en polvo. Convenientemente, la
composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido,
cápsula o ampolla. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis y/o la
prevención de epilepsia, trastornos bipolares, jaqueca, dolor
neuropático, obesidad, diabetes de tipo II, síndrome metabólico,
dependencia del alcohol y/o cáncer y sus enfermedades o afecciones
concomitantes y/o secundarias; otra pérdida de peso médica y
pérdida de peso no médica relacionada y/o afecciones o
enfermedades
diabéticas.
diabéticas.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles se
administran en general como composiciones farmacéuticas que son
importantes y nuevas realizaciones de la invención debido a la
presencia de los compuestos descritos en la presente memoria. En
realizaciones de la invención, se proporciona un envase o kit
farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de uno o más
de los ingredientes de una composición farmacéutica de la
invención. Asociados con dicho o dichos recipientes pueden estar
diversos materiales escritos tales como instrucciones de uso o un
anuncio en la forma prescrita por una agencia gubernamental
reguladora de la fabricación, el uso o la venta de productos
farmacéuticos, anuncio que refleja la aprobación por parte de la
agencia de la fabricación, el uso o la venta para administración
humana o veterinaria.
Otro aspecto más de la invención proporciona un
procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica
como se describió anteriormente. La fabricación se puede realizar
por técnicas clásicas bien conocidas en la técnica e implican
combinar un compuesto de acuerdo con la invención y los coadyuvantes
y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición puede
estar en cualquier forma incluyendo un comprimido, un líquido, una
cápsula y un polvo o en forma de un producto alimenticio, p. ej. un
alimento funcional. En este último caso, el propio producto
alimenticio puede actuar como el excipiente farmacéuticamente
aceptable.
El compuesto o la composición se administra
preferiblemente a un paciente con necesidad del mismo en una
cantidad suficiente para prevenir y/o tratar los síntomas de la
afección, trastorno o enfermedad. Para todos los aspectos de la
invención, particularmente los médicos, la administración de un
compuesto o composición presenta una pauta posológica que
determinará en última instancia el médico que le atienda y tendrá en
cuenta factores tales como el compuesto que se esté usando, el tipo
de animal, la edad, el peso, la gravedad de los síntomas, el método
de administración, las reacciones adversas y/u otras
contraindicaciones. Se pueden determinar intervalos de
administración definidos, específicos, por estudios clínicos
diseñados, clásicos, vigilándose completamente el progreso y la
recuperación del paciente. Dichos estudios pueden utilizar un diseño
de dosificación creciente usando un bajo porcentaje de la dosis
máxima tolerada en animales como la dosis de partida en el hombre.
Los compuestos de la invención fisiológicamente aceptables se
administrarán normalmente en una pauta posológica diaria (para un
paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y
2000 mg, preferiblemente entre 30 mg y 1000 mg, p. ej. entre 10 y
250 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre
0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 50 mg, p. ej. entre
1 y 25 mg del compuesto de la Fórmula general I o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo, calculado como base libre,
administrándose el compuesto 1 a 4 veces al día. El compuesto usado
de acuerdo con la invención también se puede administrar a niños o
jóvenes mientras se requiera que las pautas posológicas en estos
casos sean particularmente cuidadosamente ajustadas por el médico y
comprenderán normalmente dosis inferiores a las administradas a
adultos.
Los compuestos adecuadamente se administrarán
durante un periodo de tratamiento continuo, por ejemplo durante al
menos una semana, pero normalmente durante un periodo mayor de
varias semanas a varios meses. La invención también proporciona un
método cosmético (no terapéutico) para mantener un peso dado o para
la pérdida de peso cosmética, comprendiendo el método la
administración de un compuesto de acuerdo con los otros aspectos de
la invención, preferiblemente en combinación con un excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto o la composición se administra
preferiblemente a un individuo con necesidad o deseo del mismo, y
en una cantidad suficiente para mantener un peso dado o para la
pérdida de peso cosmética.
En otro aspecto más, los compuestos de Fórmula
general I y sus sales de adición de ácido fisiológicamente
compatibles se pueden administrar favorablemente en asociación con
uno o más agentes activos (como una composición de asociación
farmacéutica) seleccionados de antidiabéticos; agentes antiobesidad
o reguladores del apetito; agentes activos cardiovasculares, en
particular antihipertensivos; diuréticos; agentes activos
modificadores de los niveles de lípidos, en particular agentes que
disminuyen los lípidos e ingredientes activos para el tratamiento
y/o la prevención de complicaciones causadas por la diabetes o
asociadas con la diabetes.
Antidiabéticos adecuados comprenden, p. ej.,
insulinas, amilina, derivados de GLP-1 y
GLP-2 tales como, por ejemplo, los descritos en la
patente internacional WO 98/08871 e ingredientes activos
hipoglicémicos activos por vía oral. Los ingredientes activos
hipoglicémicos, activos por vía oral, comprenden preferiblemente
sulfonilureas, p. ej., tolbutamida, glibenclamida, glimepirida,
glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibomurida o gliclazida;
biguanidas, p. ej. metformina; meglitinidas, p. ej. repaglinida;
agonistas beta3 adrenérgicos; oxadiazolidindionas; inhibidores de
glucosidasa, p. ej. inhibidores de alfa-glucosidasa
tales como miglitol o acarbosa; antagonistas de los receptores de
glucagón, agonistas GLP-1, abridores de los canales
de potasio como diazóxido o los descritos en la patente
internacional WO 97/26265 o la patente internacional WO 99/03861;
antagonistas/agonistas inversos CB-1 (receptor para
cannabinoide-1); sensibilizantes de insulina como
tiazolidindionas, p. ej. troglitazona, ciglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona o los compuestos descritos en la patente internacional
WO 97/41097, en particular
5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona;
activadores de la cinasa receptora de insulina; inhibidores de
enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la
gluconeogénesis y/o glucogenolisis, por ejemplo inhibidores de la
glucógeno fosforilasa y moduladores de la absorción de glucosa y
excreción de glucosa.
Agentes antiobesidad o reguladores del apetito
adecuados comprenden uno o más de un inhibidor de los
transportadores de 5-HT (serotonina), un inhibidor
de los transportadores de NE (norepinefrina), un
antagonista/agonista inverso de CB-1 (receptor
cannabinoide-1), un anticuerpo de grelina, un
antagonista de grelina, un antagonista/agonista inverso de H3
(histamina H3), un antagonista de MCH1R (hormona de concentración de
melanina 1R), un agonista/antagonista de MCH2R (hormona de
concentración de melanina 2R), un antagonista de NPY1 (neuropéptido
Y Y1), un agonista NPY2 (neuropéptido Y Y2), un antagonista NPY5
(neuropéptido Y Y5), leptina, un derivado de leptina, un antagonista
de opioides, un antagonista de orexina, un agonista de BRS3
(receptor de bombesina subtipo 3), un agonista
CCK-A (colecistocinina-A), un CNTF
(factor neurotrófico ciliar), un derivado de CNTF, un agonista de
GHS (receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento),
agonista de SHT2c (receptor de serotonina 2c), un agonista de Mc3r
(receptor de melanocortina 3), un agonista de Mc4r (receptor de
melanocortina 4), un inhibidor de la reabsorción de monoamina, un
inhibidor de la reabsorción de serotonina, un agonista de
GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón), topiramato,
compuesto 57 de fitofarm, un inhibidor de ACC2
(acetil-CoA carboxilasa-2), un
agonista beta3 adrenérgico, un inhibidor de DGAT1 (diacilglicerol
aciltransferasa 1), un inhibidor de DGAT2 (diacilglicerol
aciltransferasa 2), un inhibidor de FAS (sintasa de ácido graso), un
inhibidor de PDE (fosfodiesterasa), un agonista de la hormona B
tiroidea, un activador de UCP-1 (proteína 1
desacoplada), 2 ó 3, un acil-estrógeno, un
antagonista de glucocorticoides, un inhibidor de 11
HSD-1 (11-beta hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 1), un inhibidor de SCD-1
(estearoil-CoA desaturasa-1), un
inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV), un
inhibidor de lipasa, un inhibidor de los transportadores de ácidos
grasos, un inhibidor de los transportadores de dicarboxilato, un
inhibidor de los transportadores de glucosa, un inhibidor de los
transportadores de fosfato y sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Agentes reguladores del apetito (represores del
apetito) adecuados comprenden sibutramina o los metabolitos mono- y
bis-desmetilados activos de sibutramina;
fenfluramina o dexfenfluramina; mazindol, dietilpropión o
fentermina; leptina o leptina modificada; dexanfetamina y
anfetamina.
Inhibidores de lipasas adecuados comprenden:
orlistat, panclicinas, inhibidores de lipasas aislados de
microorganismos tales como lipstatina (de Streptomyces
toxytricini), ebelactona B (de Streptomyces
aburaviensis), derivados sintéticos de estos compuestos;
derivados de
2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
como ATL-962 de Alizime o compuestos
estructuralmente relacionados; derivados de
2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
o extractos de plantas de los que se sabe que poseen actividad
inhibidora de las lipasas, p. ej. extractos de Alpinia
officinarum o compuestos aislados de dichos extractos como
3-metil-éter de galangina (de A.
officinarum);
Antagonistas de cannabinoides CB_{1} adecuados
incluyen rimonabant, SLV319, SR147778 y
CP-945598.
Agentes activos cardiovasculares adecuados
comprenden antagonistas de los receptores de angiotensina II, p.
ej. abitesartán, bencilosartán, candesartán, elisartán, embusartán,
enoltasosartán, eprosartán, fonsartán, forasartán, glicilosartán,
irbesartán, isoteolina, losartán, milfasartán, olmesartán,
opomisartán, pratosartán, ripisartán, saprisartán, saralasina,
sarmesina, tasosartán, telmisartán, valsartán, zolasartán; Kissei
KRH-94, LR-B/057 de Lusofarmaco,
LR-B/081 de Lusofarmaco, LR B/087 de Lusofarmaco,
SC-52458 de Searle, CS-866 de
Sankyo, TAK-536 de Takeda, UR-7247
de Uriach, A-81282, A-81988,
BIBR-363, BIBS39, BIBS-222,
BMS-180560, BMS-184698,
CGP-38560A, CGP-48369,
CGP-49870, CGP-63170,
CI-996, CV-11194,
DA-2079, DE-3489,
DMP-811, DuP-167,
DuP-532, GA-0056,
E-4177, EMD-66397,
EMD-73495, EXP-063,
EXP-929, EXP-3174,
EXP-6155, EXP-6803,
EXP-7711, EXP-9270,
FK-739, HN-65021,
HR-720, ICI-D6888,
ICI-D7155, ICI-D8731,
KRI-1177, KT3-671,
KW-3433, L-158809,
L-158978, L-159282,
L-159689, L-159874,
L-161177, L-162154,
L-162234, L-162441,
L-163007, L-163017,
LY-235656, LY-285434,
LY-301875, LY-302289,
LY-315995, ME-3221,
PD-123177, PD-123319,
PD-150304, RG-13647,
RWJ-38970, RWJ-46458,
S-8307, S-8308,
SL-91.0102, U-96849,
U-97018, UP-269-6,
UP-275-22,
WAY-126227, WK-1492.2K,
WK-1360, X-6803,
XH-148, XR-510,
YM-358, YM-31472,
ZD-6888, ZD-7155 y
ZD-8731 o cualquier sal, solvato, profármaco o éster
fisiológicamente compatible de los mismos; daglutril; antagonistas
de los alfa-adrenoceptores no selectivos; p. ej.
tolazolina o fenoxibenzamina; antagonistas de los
alfa-adrenoceptores selectivos, p. ej. doxazosina,
prazosina, terazosina o urapidilo; antagonistas de los
beta-adrenoceptores, p. ej. acebutolol, alprenolol,
atenolol, betaxolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol,
celiprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol,
oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol;
antagonistas mixtos de los alfa- y
beta-adrenoceptores, p. ej. carvedilol o labetolol;
bloqueantes de los ganglios, p. ej. reserpina o guanetidina;
agonistas de los alfa2-adrenoceptores (incluyendo
agonistas de los alfa2-adrenoceptores que actúan
centralmente), p. ej. clonidina, guanfacina, guanabenz metildopa y
moxonidina; inhibidores de renina, p. ej. alskiren; inhibidores de
ACE, p. ej. benazepril, captopril, cilazapril, enalapril,
fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril,
perindopril, ramipril, espirapril o trandolapril; antagonistas de
los receptores de endotelina mixtos o selectivos, p. ej.
atrasentan, bosentan, clazosentan, darusentan, sitaxsentan,
tezosentan, BMS-193884 o J-104132;
vasodilatadores directos, p. ej. diazóxido, dihidralazina,
hidralazina o minoxidil; inhibidores mixtos de ACE/NEP, p. ej.
omapatrilat; inhibidores de ECE, p. ej. FR-901533;
PD-069185; CGS-26303;
CGS-34043; CGS-35066;
CGS-30084; CGS-35066;
SM-19712; Ro0677447; inhibidores de NEP selectivos;
antagonistas de la vasopresina, antagonistas de los receptores de
aldosterona, p. ej. eplerenona o espironolactona; vacuna de
angiotensina y antagonistas de los receptores de urotensina II.
Diuréticos adecuados comprenden diuréticos de
tiazida, p. ej. altiazida, bemetizida, bendroflumetiazida,
bencilhidroclorotiazida, benztiazida, butiazida, clorotiazida,
ciclotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida,
paraflutizida, politiazida, teclotiazida, triclormetiazida;
diuréticos análogos de tiazida, p. ej. cloraminofenamida,
clortalidona, clofenamida, clopamida, clorexolona, fenquizona,
indapamida, mefrusida, metolazona, quinetazona, tripamida,
xipamida; diuréticos del bucle, p. ej. azosemida, bumetanida,
furosemida, piretanida, torsemida; diuréticos ahorradores de
potasio, p. ej. amilorida, canrenoato de potasio, espironolactona,
triamtereno o cualquier tautómero, sal, solvato, profármaco o éster
fisiológicamente compatible de cualquier diurético mencionado
anteriormente.
Agentes activos adecuados que modifiquen los
niveles lipídicos comprenden compuestos que modifican el metabolismo
lipídico, tales como los ingredientes activos antihiperlipidémicos
e ingredientes activos antilipidémicos, como inhibidores de la
HMGCoA reductasa, p. ej. atorvastatina, berivastatina,
cerivastatina, crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina,
lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina,
rosuvastatina, simvastatina o cualquier sal, solvato, profármaco o
éster fisiológicamente compatible de los mismos; inhibidores del
transporte de colesterol/de absorción de colesterol; inhibidores de
la reabsorción de ácido biliar o inhibidores de la proteína de
transferencia de triglicéridos microsomales (MTP); compuestos que
reducen la ingesta de alimento, PPAR (= receptores activados por
los proliferadores de peroxisoma) y agonistas de RXR y agentes
activos que actúan en los canales de potasio dependientes de ATP de
las células beta; ácidos fíbricos, p. ej. bezafibrato,
ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato o gemfibrozil; colestiramina,
colestipol, probucol, ezetimiba y dextrotiroxina; inhibidor de la
HMGCoA sintasa, un inhibidor de la absorción de colesterol, un
inhibidor de la acil coenzima A de la colesterol acil transferasa
(ACAT), un inhibidor de la proteína colesteril éster transferasa
(CETP), un inhibidor de la escualeno sintetasa, un antioxidante, un
agonista PPAR \alpha, un modulador de los receptores de FXR, un
agonista de los receptores de LXR, un inhibidor de la síntesis de
lipoproteínas, un inhibidor del sistema
renina-angiotensina, un inhibidor del transporte de
triglicéridos microsomales, un inhibidor de la reabsorción de ácido
biliar, un agonista de PEAR8, un inhibidor de la síntesis de
triglicéridos, un modulador de la transcripción, un inhibidor de la
escualeno epoxidasa, un inductor de los receptores de lipoproteínas
de baja densidad, un inhibidor de la aglutinación de las plaquetas,
un inhibidor de 5-LO o FLAP, un agonista parcial de
PPAR 8 y niacina o un agonista de los receptores de niacina y sales
y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros agentes activos que pueden ser adecuados
para uso en asociación con el compuesto de Fórmula general I de
acuerdo con la presente invención se pueden seleccionar del grupo
que consiste en: agonistas de CART, antagonistas de H3, agonistas
de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de
urocortina, beta3-agonistas, agonistas de MSH
(hormona estimuladora de los melanocitos), inhibidores de la
reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de
serotonina y noradrenalina mixtos, moduladores de 5HT, inhibidores
MAO, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento,
compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas
de TRH, moduladores de las proteínas 2 ó 3 desacopladas, agonistas
de la leptina, agonistas de la dopamina (bromocriptina, doprexina),
moduladores de RXR, agonistas de hCNTF y agonistas de
TR-beta.
Composiciones de asociaciones farmacéuticas
preferidas de acuerdo con la invención comprenden asociaciones de
al menos un compuesto de Fórmula general I y al menos una biguanida;
al menos un compuesto de Fórmula general I y al menos un ácido
fíbrico; al menos un compuesto de Fórmula general I y al menos un
inhibidor de la HMGCoA reductasa y al menos un compuesto de Fórmula
general I y al menos un sensibilizador de la insulina.
Compuestos preferidos de Fórmula general I para
asociación con uno o más de los agentes activos mencionados
anteriormente son amida del ácido
4-fenil-piperazin-1-sulfónico;
amida del ácido
4-(2-cloro-fenil)-piperazina-1-sulfónico;
amida del ácido
4-(2-metoxi-fenil)-piperazina-1-sulfónico;
amida del ácido
4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfónico;
amida del ácido
4-pirimidin-2-il-piperazina-1-sulfónico;
amida del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-sulfónico;
amida del ácido
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-sulfónico
y/o amida del ácido
4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-sulfónico.
Metformina es la biguanida preferida para la
asociación con al menos un compuesto de Fórmula general I.
Los ácidos fíbricos preferidos para asociación
con al menos un compuesto de Fórmula general I son bezafibrato,
ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato y/o gemfibrozil. El más
preferido es el fenofibrato.
Los inhibidores de la HMGCoA reductasa
preferidos para asociación con al menos un compuesto de Fórmula
general I son atorvastatina, berivastatina, cerivastatina,
crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina,
mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y/o
simvastatina o cualquier sal, solvato, profármaco o éster
fisiológicamente compatible de los mismos. Los más preferidos son
simvastatina, lovastatina y/o pravastatina.
Los sensibilizantes de insulina preferidos para
asociación con al menos un compuesto de Fórmula general I son
tiazolidindionas, en particular troglitazona, ciglitazona,
pioglitazona y/o rosiglitazona. Los más preferidos son
rosiglitazona y pioglitazona.
Las asociaciones más preferidas de acuerdo con
la invención son las asociaciones de la amida del ácido
4-fenil-piperazina-1-sulfónico
con metformina; amida del ácido
4-fenil-piperazina-1-sulfónico
con fenofibrato; amida del ácido
4-fenil-piperazina-1-sulfónico
con simvastatina y amida del ácido
4-fenil-piperazina-1-sulfónico
con rosiglitazona.
En una realización de las composiciones de
asociaciones farmacéuticas como se describió anteriormente y de
acuerdo con la invención, los compuestos de Fórmula general I se
pueden obtener y administrar junto con los diferentes agentes
activos, p. ej. en una forma farmacéutica unitaria combinada como en
un comprimido o cápsula, es decir en una asociación física. En
dicha forma farmacéutica unitaria combinada, el compuesto de Fórmula
general I y los diferentes agentes activos se pueden segregar entre
sí, p. ej. por medio de diferentes capas en dicho comprimido, p.
ej. por el uso de capas de compuesto intermedio inerte conocidas en
la técnica o por medio de diferentes compartimentos en dicha
cápsula. Los correspondientes agentes activos o sus sales
farmacéuticamente aceptables también se pueden usar en forma de sus
hidratos o pueden incluir otros disolventes usados para
cristalización. Una forma farmacéutica unitaria puede ser una
asociación fija. Una forma farmacéutica unitaria, en particular una
asociación fija del compuesto de Fórmula general I y uno o más de
los diferentes agentes activos es una alternativa preferida de
esta
realización.
realización.
En otra realización los compuestos de Fórmula
general I y los diferentes agentes activos se pueden obtener y
administrar en dos o más formas farmacéuticas unitarias, separadas,
p. ej., en dos o más comprimidos o cápsulas, estando los
comprimidos o cápsulas físicamente segregados entre sí. Las dos o
más formas farmacéuticas unitarias, separadas, se pueden
administrar simultánea o escalonadamente (por separado), p. ej.
secuencialmente una después de otra en cualquier orden. Así, los
compuestos de Fórmula general I y los diferentes agentes activos se
pueden administrar en cualquier orden al mismo tiempo o a
diferentes tiempos esparcidos a lo largo del día, determinándose
normalmente la pauta posológica óptima por prescripción de un
médico.
Se desea que los siguientes ejemplos expliquen
la invención adicionalmente, sin limitar su alcance.
Ejemplo
1
En un matraz de 500 ml de 3 bocas, equipado con
un condensador de reflujo, un tubo de seguridad de CaCl_{2} y una
aguja magnética, 0,1 moles de
N-Boc-4-piperidona
(19,5 g) y 0,116 moles de pirrolidina (8,95 g), disueltos en 100 ml
de MeOH anhidro a temperatura normal, se añadieron a 0,0837 moles de
5-bromo-2-hidroxiacetofenona
(18 g). Se agitó a reflujo la mezcla de reacción, a
60-65ºC, durante aproximadamente 3 h. Se transfirió
la mezcla de reacción a un matraz rotatorio y se separó MeOH por
destilación para obtener un líquido viscoso naranja. Se añadieron
75 ml de agua y se extrajo el producto con acetato de etilo (4 veces
100 ml). Se desechó la capa acuosa y se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Se separó por destilación acetato de
etilo y se obtuvo un aceite viscoso naranja que se secó
cuidadosamente a vacío. La purificación adicional por cromatografía
de columna con acetato de etilo/éter de petróleo 10/90 produjo 28,7
g (87%) de un sólido cristalino amarillo pálido. Punto de fusión:
140 -143ºC.
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Ejemplo
2
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En un matraz de 1 l de 3 bocas, equipado con un
borboteador, una aguja magnética y un montaje para hacer pasar gas
HCl, se disolvieron 26,0 g de derivado del éter
5-bromo-N-boc-espirocíclico
en 300 ml de metanol. Se hizo pasar gas HCl por la disolución hasta
que empezó a precipitar un sólido blanco. Esto indicó la terminación
de la reacción y la saturación de HCl en la mezcla de reacción. Se
transfirió la mezcla de reacción a un matraz rotatorio y se retiró
metanol a vacío. Se obtuvo un sólido amarillo, pálido, que se lavó
bien con éter de petróleo, se filtró por un embudo Bucker y se secó
cuidadosamente a vacío. Se obtuvieron 22 g de sal de HCl como un
sólido cristalino blanco ligeramente oscurecido. Punto de fusión:
273 - 274ºC.
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Ejemplo
3
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Se añadieron 16 g de la sal
5-bromo de HCl del Ejemplo 2 a 250 ml de agua y se
neutralizó por adición de NH_{3} acuoso hasta pH = \sim10. Se
formó una pasta pegajosa, amarilla, que se extrajo con acetato de
etilo (4 veces 100 ml). Después se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro y finalmente se concentró usando un
evaporador rotatorio para conseguir la base libre en forma de un
aceite viscoso naranja amarillento, oscuro. La base libre se secó
cuidadosamente a vacío para retirar cualquier traza de acetato de
etilo. La base libre se disolvió después en tolueno y se añadió
sulfamida sólida. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo a
110-115ºC, durante aproximadamente 14 h. Se
comprobó TLC a intervalos regulares. Aún había pintas de material de
partida. Se añadieron de nuevo así 0,2 equivalentes de sulfamida y
se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche.
Se retiró un sólido pegajoso formado durante la
reacción por disolución en mezcla de DCM-MeOH. Se
separó por decantación el disolvente tolueno en un matraz
rotatorio. Parte del sólido que no se disolvió en
DCM-MeOH o cualquier otro disolvente se disolvió en
DMF (\sim 10-15 ml). La mitad del disolvente se
separó por destilación usando un evaporador rotatorio. La cantidad
completa no se separó por destilación, ya que el producto era muy
poco soluble en cualquier disolvente. Por lo tanto, en la cantidad
restante de disolvente, se añadió sílice (malla
230-400) y se preparó una suspensión tal para
cromatografía de columna, empezando con DCM primero y cambiando
después a DCM:MeOH 95:5. Se cristalizó el sólido amarillo pálido
obtenido usando DCM:MeOH:éter de petróleo, rendimiento de 8,2 g de
un sólido cristalino blanco con un punto de fusión de
202-205ºC.
Los equivalentes de diamino (R1, R2 = hidrógeno)
de los compuestos 1 a 6 y 8 a 78, se prepararon con rendimientos
excelentes siguiendo la misma forma que se describe en los ejemplos
1 a 3 anteriores.
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Ejemplo
4
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Se hizo reaccionar 1 equivalente de derivado de
benzopirano en THF y 1 equivalente de derivado de cloruro de
sulfamoílo en THF, a temperatura ambiente, durante la noche, en
presencia de 1,1 equivalentes de trietilamina. Se evaporó la mezcla
de reacción y se purificó por extracción líquido/líquido con ácido
tartático al 10% y acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas
sobre carbonato de sodio y se evaporó. Los datos de
LC-MS se resumen a
continuación.
continuación.
Ejemplo
5
Se agitó una mezcla de 1,2 g de benzopirano, 0,6
ml de trietilamina y 1,2 g de reactivo III DMAP en 10 ml de
diclorometano, a temperatura ambiente, durante 4 horas. Se añadió
gota a gota ácido clorhídrico al 37% y se agitó la mezcla
resultante durante 30 minutos. Se lavó la capa orgánica con agua
varias veces, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó.
Rendimiento: 0,89 g. LC-MS: ELSD a 5,96 min. La
escisión del enlace del grupo de protección se realizó como en el
ejemplo 2.
Ejemplo
6
En un matraz de 500 ml de tres bocas, equipado
con varilla de agitación y borboteador, se disolvieron 29 g del
derivado de piranona en 250 ml de metanol. Se enfrió la mezcla de
reacción a 10ºC y se añadió borohidruro de sodio (6,6 g), poco a
poco, en el espacio de 0,5 h. Una hora más tarde se retiró el
disolvente a vacío. El sólido se recogió en agua (400 ml) y se
extrajo el producto con acetato de etilo. Finalmente se lavó la
capa orgánica con disolución de salmuera (250 ml) y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Se concentró el disolvente para conseguir
30 g de un producto aceitoso amarillo pálido. La sustitución del
grupo sulfamilo/sulfamida se realizó como en cualquiera de los
Ejemplos 3 y/ó 4.
Ejemplo
7
Usando un matraz de 500 ml de tres bocas,
equipado con un condensador de agua, varilla de agitación, tubo de
seguridad, se disolvió el compuesto de hidroxilo sintetizado
anteriormente (21,0 g) en tolueno (350 ml) y se hizo hervir a
reflujo, durante 10 h, junto con PTSA (12,9 g). Se retiró
completamente el tolueno a vacío y se añadió diclorometano (400 ml)
al residuo y se agitó para conseguir una disolución clara. Se lavó
una disolución de diclorometano con NaHCO_{3} al 10% (2 x 100 ml)
y después con disolución de sal saturada (200 ml). Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa de
diclorometano para conseguir 31 g de producto bruto. Finalmente se
purificó el producto bruto usando cromatografía súbita de columna
sobre gel de sílice (malla 230-400) usando
diclorometano (94%):metanol (5%):amoníaco (1%) como sistema de
elución. Rendimiento: 13 g de un sólido incoloro.
La introducción del grupo sulfamilo/sulfamida se
realizó como en cualquiera de los Ejemplos 3 y/ó 4.
Ejemplo
8
Se agitaron 5,0 g de Pd al 10%/C en atmósfera de
N_{2} en un matraz de tres bocas, de 1 litro, equipado con
adaptador de N_{2} y borboteador. Se añadió bajo enfriamiento
metanol (200 ml) y con posterioridad se cargó directamente en el
matraz de reacción el derivado de flúor (17 g) del Ejemplo 7
disuelto en metanol (150 ml). Después de 15 min de agitación, se
cargó poco a poco formiato de amonio (17,4 g) a temperatura
ambiente. Después de que terminara la adición, se calentó la
reacción a 30-35ºC y se mantuvo durante
5-6 h. El catalizador se filtró sobre un lecho de
alto flujo y se concentró el líquido filtrado para conseguir 21 g
del producto sólido. A este sólido se añadió disolución de
K_{2}CO_{3} al 20% (100 ml) y se extrajo producto por acetato
de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron todas las capas orgánicas y se
lavaron con disolución saturada (200 ml) y se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro. Se evaporó completamente el disolvente para
conseguir el producto, que se transformó en una sal de HCl (sólido
incoloro, 14,5 g, p.f.. 218-220ºC).
La introducción del grupo sulfamilo/sulfamida se
realizó como en cualquiera de los Ejemplos 3 y/ó 4.
Ejemplo
9
Se disolvieron 50 mg de la sulfamida en 5 ml de
metanol. Se enfrió la mezcla de reacción a 10ºC y se añadió
borohidruro de sodio en porciones durante 0,5 h. Una hora más tarde
se retiró el disolvente a vacío. Se añadió agua al residuo sólido y
se extrajo el producto con acetato de etilo. Finalmente se lavó la
capa orgánica con disolución de salmuera y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Se concentró el disolvente para conseguir 43,5 mg de
un producto aceitoso.
Ejemplo
10
Se agitó acetato de Pd (0,01 mmol), 0,01 mmol de
2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo
["JohnPhos"] y 0,3 mmol de Na_{2}CO_{3} junto con 2 ml de
la mezcla de disolventes (DME/H_{2}O/EtOH: 7/3/2), durante 5
minutos. Con posterioridad, se añadieron 0,9 mmol de la sulfamida
bromosustituida y 0,1 mmol del ácido borónico en 3 ml de la misma
mezcla de disolventes. Se tapó el vial para microondas y se calentó
durante 600 s, a 100ºC. Después de la reacción, se filtró la mezcla
en Celite, se concentró y se analizó por LC-MS.
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Ejemplo
I
- Compuesto 1
- 70 mg
- Almidón de maíz
- 60 mg
- Lactosa
- 250 mg
- Acetato de etilo (= AE)
- q.s.
La sustancia activa, el almidón de maíz y la
lactosa se elaboran para formar una mezcla pastosa homogénea usando
AE. La pasta se muele y los gránulos resultantes se colocan en una
bandeja adecuada y se secan a 45ºC para eliminar el disolvente. Los
gránulos secos se hacen pasar por un triturador y se mezclan en un
mezclador con los demás coadyuvantes siguientes:
- Talco
- 5 mg
- Estearato de magnesio
- 5 mg
- Almidón de maíz
- 10 mg
y se vierten después en cápsulas de 400 mg (=
tamaño de la cápsula 0).
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Ejemplo
II
- Compuesto 86
- 70 mg
- Almidón de maíz
- 60 mg
- Lactosa
- 250 mg
- Acetato de etilo (= AE)
- q.s.
La sustancia activa, el almidón de maíz y la
lactosa se elaboran para formar una mezcla pastosa homogénea usando
AE. La pasta se muele y los gránulos resultantes se colocan en una
bandeja adecuada y se secan a 45ºC para eliminar el disolvente. Los
gránulos secos se hacen pasar por un triturador y se mezclan en un
mezclador con los demás coadyuvantes siguientes:
- Talco
- 5 mg
- Estearato de magnesio
- 5 mg
- Almidón de maíz
- 10 mg
y después se vierten en cápsulas de 400 mg (=
tamaño de la cápsula 0).
Claims (20)
1. Un compuesto de Fórmula I,
en la
que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4},
cicloalquilo C_{4} a C_{7}; o
R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos
de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o arilenohalogenoalquilo
opcionalmente sustituido;
R3 a R6 se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en: hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1} a
C_{4}; alquenilo C_{2} a C_{4}, opcionalmente sustituido con
arilo; alcoxi C_{1} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4}
sustituido con halógeno, con la condición de que el átomo de carbono
en alfa no esté sustituido por otro halógeno distinto de flúor si
hay; alquinilo C_{2} a C_{4}; NSO_{2}alquilo C_{1} a
C_{4;} NH_{2}; NO_{2}; aminoalquilo C_{1} a C_{4};
aminodialquilo C_{2} a C_{8}; ciano; oxiarilo;
oxialquilenoarilo; oxiarilenoalquilo; oxialquilenoarilenoalcoxi;
éster C_{2} a C_{8}; amido C_{1} a C_{8};
oxialquilenocarbonilalquilo C_{2} a C_{8};
oxialquilenoxialquilo C_{2} a C_{8}; amidoxialquilo C_{1} a
C_{4}; arilo, opcionalmente sustituido; heteroarilo,
opcionalmente sustituido; arilo condensado, opcionalmente
sustituido; heteroarilo condensado, opcionalmente sustituido; o
R3 y R6 tienen el mismo significado que
anteriormente y en la que R4 y R5 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2
dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y
que también puede estar sustituido por alquilo C_{1} a C_{4},
halogenoalquilo C_{1} a C_{4}, arilo opcionalmente sustituido
y/o heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R5 y R6 tienen el mismo significado que
anteriormente y en la que R3 y R4 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que opcionalmente puede contener de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2
dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y
que también puede estar sustituido por alquilo C_{1} a C_{4},
halogenoalquilo C_{1} a C_{4}, arilo opcionalmente sustituido
y/o heteroarilo opcionalmente sustituido; o
R3 y R4 tienen el mismo significado que
anteriormente y en la que R5 y R6 forman juntos un anillo de 5 ó 6
miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en:
nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede portar opcionalmente 1 ó 2
dobles enlaces y que también puede contener un grupo carbonilo y
que también puede estar sustituido por alquilo C_{1} a C_{4},
halogenoalquilo C_{1} a C_{4}, arilo opcionalmente sustituido
y/o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y-X se selecciona del grupo que
consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2},
O=C-CH_{2} y
(HO)(H)C-CH_{2};
y su sal de adición de ácido fisiológicamente
aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{4} a C_{7} o
- R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilenhalogenoalquilo;
- R3 a R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, etileno, propileno, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, butinilo, NSO_{2}CH_{3}, NH_{2}, NO_{2}, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminodimetilo, aminodietilo, aminodipropilo, aminodibutilo, ciano, oxifenilo, oxibencilo, oxietilenfenilo, oxifenilenmetilo, oxifenilenmetoxi, acetilo, amidometilo, amidoetilo, oximetilencarbonilmetilo, oxietilencarbonilmetilo, oximetilencarboniletilo, oxietilencarboniletilo, oximetilenoximetilo, oximetilenoxietilo, oxietilenoximetilo, oxietilenoxietilo, amidoximetilo y amidoxietilo e
- Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2}, O=C-CH_{2} y (HO)(H)C-CH_{2}.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que:
- R1 y R2 son ambos H;
- R3 a R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alcoxi C_{1} a C_{4} e
- Y-X es O=C-CH_{2}.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que:
- R4 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, bromo y metoxi y
- R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y bromo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{4} a C_{7} o
- R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilenhalogenoalquilo;
- R3, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{2} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4}, sustituido con halógeno, con la condición de que el átomo de carbono en alfa no esté sustituido por otro halógeno que no sea flúor, si hay; alquinilo C_{2} a C_{4}; NSO_{2}alquilo C_{1} a C_{4}; NH_{2}; NO_{2}; aminoalquilo C_{1} a C_{4}; aminodialquilo C_{2} a C_{8}; ciano; oxiarilo; oxialquilenarilo; oxiarilenalquilo; oxialquilenarilenalcoxi; éster C_{2} a C_{8}; amido C_{1} a C_{8}; oxialquilencarbonilalquilo C_{2} a C_{8}; oxialquilenoxialquilo C_{2} a C_{8} y amidoxialquilo C_{1} a C_{4};
- R4 se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano y 4-dibenzofurano, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo e
- Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2}, O=C-CH_{2} y (HO)(H)C-CH_{2}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que:
- R1, R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno y
- R4 se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4}, arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano e
- Y-X es O=C-CH_{2}.
7. Una composición farmacéutica, que
comprende:
- (a)
- una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y
- (b)
- coadyuvantes y/o excipientes convencionales, farmacéuticamente aceptables.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{4} a C_{7} o
- R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilenhalogenoalquilo;
- R3 a R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno; flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, etileno, propileno, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, butinilo, NSO_{2}CH_{3}, NH_{2}, NO_{2}, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminodimetilo, aminodietilo, aminodipropilo, aminodibutilo, ciano, oxifenilo, oxibencilo, oxietilenfenilo, oxifenilenmetilo, oxifenilenmetoxi, acetilo, amidometilo, amidoetilo, oximetilencarbonilmetilo, oxietilencarbonilmetilo, oximetilencarboniletilo, oxietilencarboniletilo, oximetilenoximetilo, oximetilenoxietilo, oxietilenoximetilo, oxietilenoxietilo, amidoximetilo y amidoxietilo e
- Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2}, O=C-CH_{2} y (HO)(H)C-CH_{2}.
9. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 7 a 8, en la que:
- R1 y R2 son ambos H;
- R3 a R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alcoxi C_{1} a C_{4} e
- Y-X es O=C-CH_{2}.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 7 a 9, en la que:
- R4 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, bromo y metoxi y
- R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y bromo.
11. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 7 a 10, en la que:
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{4} a C_{7} o
- R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilenhalogenoalquilo;
- R3, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{2} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4}, sustituido con halógeno, con la condición de que el átomo de carbono en alfa no esté sustituido por otro halógeno que no sea halógeno flúor, si hay; alquinilo C_{2} a C_{4}; NSO_{2}alquilo C_{1} a C_{4}; NH_{2}; NO_{2}; aminoalquilo C_{1} a C_{4}; aminodialquilo C_{2} a C_{8}; ciano; oxiarilo; oxialquilenarilo; oxiarilenalquilo; oxialquilenarilenalcoxi; éster C_{2} a C_{8}; amido C_{1} a C_{8}; oxialquilencarbonilalquilo C_{2} a C_{8}; oxialquilenoxialquilo C_{2} a C_{8} y amidoxialquilo C_{1} a C_{4};
- R4 se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano y 4-dibenzofurano, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo e
- Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2}, O=C-CH_{2} y (HO)(H)C-CH_{2}.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11, en la que:
- R1, R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno y
- R4 se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4}, arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano e
- Y-X es O=C-CH_{2}.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
- (a)
- un compuesto de benzopirano de Fórmula general II,
- en la que R3 a R6, X e Y tienen los significados anteriores, se hace reaccionar con sulfamida para dar un compuesto de fórmula I o
- (b)
- un benzopirano de Fórmula II
- en la que R3 a R6, X e Y tienen los significados anteriores, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
- en la que R7 y R8, alquilo C_{1} a C_{6} y/o cicloalquilo C_{3} a C_{8}, en la que PG indica un grupo protector, preferiblemente terc.-butiloxicarbonilo y separando con posterioridad por escisión el grupo PG en condiciones preferiblemente ácidas, adecuadas, del compuesto intermedio obtenido, para dar un compuesto de fórmula I o
- (c)
- un benzopirano de Fórmula II
- en la que R3 a R6, X e Y tienen los significados anteriores, se hace reaccionar con un cloruro de sulfamoílo, que está protegido con un grupo protector, preferiblemente terc.-butiloxicarbonilo, de Fórmula IV
- y separando con posterioridad por escisión el grupo protector en condiciones preferiblemente ácidas, adecuadas, del producto intermedio obtenido, para dar un compuesto de fórmula I o
- (d)
- un benzopirano de Fórmula II
- en la que R3 a R6, X e Y tienen los significados anteriores, se hace reaccionar con un cloruro de sulfamoílo de Fórmula IVa,
- en la que R1 y R2 tienen los significados anteriores, para dar un compuesto de fórmula I o
- (e)
- un benzopirano de Fórmula I, en la que al menos uno de R3 a R6 es bromo, cloro o yodo, preferiblemente bromo o cloro, más preferiblemente bromo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IX
- en la que W se selecciona del grupo que consiste en: arilo, opcionalmente sustituido; heteroarilo; arilo condensado y heteroarilo condensado;
- para dar un compuesto de fórmula I en la que el grupo bromo en cualquiera de R3 a R6 del material de partida es ahora W;
- y si se desea convertir las bases libres resultantes de Fórmula I en sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables o convertir las sales de adición de ácido de los compuestos de Fórmula I en las bases libres de Fórmula I.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que:
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{1} a C_{4} o
- R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilenhalogenoalquilo;
- R3 a R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, etileno, propileno, metoxi, etoxi, propoxi, etinilo, propinilo, butinilo, NSO_{2}CH_{3}, NH_{2}, NO_{2}, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, aminodimetilo, aminodietilo, aminodipropilo, aminodibutilo, ciano, oxifenilo, oxibencilo, oxietilenfenilo, oxifenilenmetilo, oxifenilenmetoxi, acetilo, amidometilo, amidoetilo, oximetilencarbonilmetilo, oxietilencarbonilmetilo, oximetilencarboniletilo, oxietilencarboniletilo, oximetilenoximetilo, oximetilenoxietilo, oxietilenoximetilo, oxietilenoxietilo, amidoximetilo y amidoxietilo e
- Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2}, O=C-CH_{2} y (HO)(H)C-CH_{2}.
15. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 14, en el que
- R1 y R2 son ambos H;
- R3 a R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alcoxi C_{1} a C_{4}; e
- Y-X es O=C-CH_{2}.
16. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 15, en el que
- R4 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, bromo y metoxi; y
- R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y bromo.
17. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 16, en el que
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, cicloalquilo C_{4} a C_{7} o
- R1 y R2 forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomos de nitrógeno y/u oxígeno y que también puede estar sustituido por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilenhalogenoalquilo;
- R3, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1} a C_{4}; alquenilo C_{2} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4}; alcoxi C_{1} a C_{4} sustituido con halógeno, con la condición de que el átomo de carbono en alfa no esté sustituido por otro halógeno que no sea flúor, si hay; alquinilo C_{2} a C_{4;} NSO_{2}alquilo C_{1} a C_{4}; NH_{2}; NO_{2}; aminoalquilo C_{1} a C_{4}; aminodialquilo C_{2} a C_{8}; ciano; oxiarilo; oxialquilenarilo; oxiarilenalquilo; oxialquilenarilenalcoxi; éster C_{2} a C_{8}; amido C_{1} a C_{8}; oxialquilencarbonilalquilo C_{2} a C_{8}; oxialquilenoxialquilo C_{2} a C_{8} y amidoxialquilo C_{1} a C_{4};
- R4 se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano y 4-dibenzofurano, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4} y arilo; e
- Y-X se selecciona del grupo que consiste en: HC=CH, CH_{2}-CH_{2}, O=C-CH_{2} y (HO)(H)C-CH_{2}.
18. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 13 a 17, en el que
- R1, R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno y
- R4 se selecciona del grupo que consiste en:
- (a)
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, amino, halógeno, alquilo C_{1} a C_{4},, alcoxi C_{1} a C_{4}, oxiarilo, mercapto C_{1} a C_{4}, C(O)H, trifluorometilo, -N-C(O)alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2} a C_{4}, C(O)alquilo C_{1-4}, arilo;
- (b)
- 1-naftilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, quinolina, isoquinolina, benzo[b]tiofeno, 1,3-dihidro-benzo[c]tiofeno, 1-dibenzofurano, 2-dibenzofurano, 3-dibenzofurano, 4-dibenzofurano e
- Y-X es O=C-CH_{2}.
19. El uso de un compuesto de Fórmula I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la
preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento
y/o la prevención y/o la inhibición de epilepsia, trastornos
bipolares, jaqueca, dolor neuropático, obesidad, diabetes de tipo
II, síndrome metabólico, dependencia del alcohol y/o cáncer y sus
enfermedades o afecciones concomitantes y/o secundarias en
mamíferos, preferiblemente seres humanos.
20. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento
y/o para uso en la prevención y/o para uso en la inhibición de
epilepsia, trastornos bipolares, jaqueca, dolor neuropático,
obesidad, diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dependencia del
alcohol y/o cáncer y sus enfermedades o afecciones concomitantes
y/o secundarias en mamíferos y seres humanos.
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