BRPI0618607A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para inibir atividade de bace, e para tratar ou prevenir uma patologia relacionada a a-beta em um mamìfero - Google Patents

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Phil Edwards
Christopher Murray
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODOS PARA INIBIR ATIVIDADE DE BACE, E PARA TRATAR OU PREVENIR UMA PATOLOGIA RELACIONADA A A-BETA EM UM MAMìFERO. Esta invenção diz respeito a compostos inéditos tendo a fórmula estrutural I, a seguir: e a seus sais, composições e métodos de uso farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos inéditos fornecem um tratamento ou profilaxia de debilitação cognitiva, mal de Alzheimer, neurodegeneração e demência.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA INIBIR ATIVIDADE DE BACE, E PARA TRATAR OU PREVENIR UMA PATOLOGIA RELACIONADA A A-BETA EM UM MAMÍFERO"
A presente invenção diz respeito a compostos inéditos, suas composições farmacêuticas. Além do mais, a presente invenção diz respeito a métodos terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Vários grupos têm aspartato proteinases identificadas e isoladas que têm atividade β-secretase (Hussain et al., 1999; Lin et. al, 2000; Yan et. al, 1999; Sinha et. al., 1999 e Vassar et. al., 1999). β-secretase também é conhecida na literatura como Asp2 (Yan et. al, 1999), Enzima que cliva APP de sitio beta (BACE) (Vassar et. al., 1999) ou memapsina-2 (Lin et al., 2000). BACE foi identificada usando inúmeras abordagens experimentais, tais como análise de base de dados EST (Hussain et al. 1999); clonagem de expressão (Vassar et al. 1999); identificação de homólogos humanos de base de dados pública de proteínas de C. elegans previstas (Yan et al. 1999) e finalmente utilizando um inibidor para purificar a proteína do cérebro humano (Sinha et al. 1999). Assim, cinco grupos empregando três abordagens experimentais diferentes levam à identificação da mesma enzima, fazendo um forte caso de que BACE é uma β-secretase. Também mencionam-se as literaturas de patente: W096/40885, EP871720, Patentes U.S. Nos. 5.942.400 e 5.744.346, EP855444, US 6.319.689, W099/64587, W099/31236, EP103 7977, W000/17369, W001/23533, W00047618, W000/58479, W000/69262, W001/00663, W001/00665, US 6.313.268.
Observou-se que RACE é uma protease aspártica tipo pepsina, a enzima madura consistindo do domínio catalítico N-terminal, um domínio transmembrana, e pequeno domínio citoplasmático. BACE tem uma atividade ideal em pH 4,0-5,0 (Vassar et al, 1999)) e é inibido fracamente por inibidores de pepsina padrão, tal como pepstatina. Mostrou-se que o domínio catalítico menos o domínio transmembrana e citoplásmico tem atividade contra peptídeos substratos (Lin et al, 2000). BACE é uma proteína tipo 1 ligada à membrana que é sintetizada como uma pró-enzima parcialmente ativa e é abundantemente expressa no tecido do cérebro. Acredita-se que ela representa a atividade β-secretase principal, e é considerada a etapa que limita a taxa na produção de proteína-P-amilóide (Αβ). Ela é, assim, de especial interesse na patologia de mal de Alzheimer, e no desenvolvimento de drogas como um tratamento para mal de Alzheimer.
Αβ ou proteína^-amilóide é o principal constituinte das placas do cérebro que são características do mal de Alzheimer (De Strooper et al, 1999). Αβ é um peptídeo de 39-42 resíduos formado pela clivagem específica de uma proteína transmembrana de classe I denominada APP, ou proteína precursora amilóide. A atividade Αβ-secretase cliva esta proteína entre resíduos Met671 e Asp672 (numeração de isoforma 770aa de APP) para formar o N-terminal de Αβ. Uma segunda clivagem do peptídeo é associada a γ-secretase para formar o C-terminal do peptídeo Αβ.
Estima-se que o mal de Alzheimer (AD) aflija mais que 20 milhões de pessoas em todo o mundo e acredita-se ser a forma mais comum de demência. O mal de Alzheimer é uma demência progressiva em que depósitos massivos de produtos de quebra de proteína agregados - placas amilóides e tranças neurofibrilares se acumulem no cérebro. Acredita-se que as placas amilóides são responsáveis pelo declínio mental visto em pacientes com Alzheimer.
A chance de desenvolver mal de Alzheimer aumenta com a idade e, uma vez que a população idosa do mundo desenvolvido aumenta; esta doença se torna um problema cada vez maior. Além disso, existe uma ligação familiar do mal de Alzheimer e conseqüentemente qualquer indivíduo que possui a maturação dupla def APP conhecida como mutação sueca (em que a APP mutada forma um substrato consideravelmente melhor para BACE) tem uma chance muito maior de desenvolver AD5 e também de desenvolvê-la em uma idade precoce (ver também US 6.245.964 e US 5.877.399 que pertence a roedores transgênicos compreendendo APP-sueco). Conseqüentemente, também existe uma grande necessidade de desenvolver um composto que pode ser usado de uma maneira profilática para estes indivíduos.
Observou-se APP que codifica o gene no cromossomo 21, que também é o cromossomo observado como uma cópia extra na síndrome de Down. Pacientes com síndrome de Down rendem a adquirir mal de Alzheimer em uma idade precoce, com quase todos acima de 40 anos de idade apresentando patologia tipo de Alzheimer (Oyama et al., 1994); Acredita-se que isto se deve à cópia extra do gene APP encontrado nestes pacientes, que leva a sobre expressão de APP e desta forma a maiores níveis de APPB causando a alta prevalência de mal de Alzheimer vista nesta população. Assim, inibidores de BACE podem ser usados na redução de patologia tipo de Alzheimer em pacientes com síndrome de Down.
Drogas que reduzem ou bloqueiam a atividade BACE podem, desta forma, reduzir níveis de Αβ e níveis de fragmentos de Αβ no cérebro, ou em outro lugar onde Αβ ou fragmentos do mesmo se depositem e assim desacelerem a formação de placas amilóides e a progressão de AD ou outras enfermidades que envolvem deposição de Αβ ou fragmentos do mesmo (Yankner, 1996; De Strooper and Konig, 1999). BACE é desta forma um importante candidato ao desenvolvimento de drogas como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Ela pode, desta forma, ser usada para inibir a deposição de Αβ e porções desta inibindo BACE por meio de inibidores, tais como os compostos aqui fornecidos.
O potencial terapêutico de inibir a deposição de Αβ motivou muitos grupos a isolar e caracterizar enzimas secretase para identificar seus inibidores potenciais (ver, por exemplo, WOO1/23533 A2, EP0855444, W000/17369, W000/58479, W000/47618, W000/77030, W001/00665, WOO1/00663, W001/29563, W002/25276, US5,942,400, US6,245,884, US6,221,667, US6,211,235, W002/02505, W002/02506, W002/02512, W002/02518, W002/02520, W002/14264, W005/058311, WO 05/097767, US2005/0282826).
Os compostos da presente invenção mostram melhores propriedades comparadas aos inibidores potenciais conhecidos na tecnologia, por exemplo, melhor seletividade hERG. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Aqui são fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural I, ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
G é 0, NR7 ou CR8R9;
R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C 1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5R14;
R2 é Q ou -L-Q;
ou R1e R2 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou grupo heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um substituído por Cy e opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A4;
R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb, OC(O)NRcRd, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)R', NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NR0Rd, alquila CM0, haloalquila CM0, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, C1cloalquila, heteroarila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquilarila ou heteroC1cloalquilarila é opC1onalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14;
R7 é H5 C(O)Ra5 C(O)ORb, C(O)NRcRd5 S(O)Ra5 S(O)2Ra5 alquila Cmo5 alquenila C2-10, alquinila C2-10, C1cloalquila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquilarila ou heteroC1cloalquilalquila, em que o alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, C1cloalquila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquilarila ou heteroC1cloalquilarila são cada um opC1onalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 R14;
R8 e R9 são independentemente, H, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb5 C(O)ORb5 OC(O)NRcRd, NRcRd5 NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd5 S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila C1.10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-109 arila, arilalquila, heteroarila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquilarila ou heteroC1cloalquilalquila, em que o alquila Cmo5 haloalquila C^o, alquenila C2. 10, alquinila C2.10, arila, C1cloalquila, heteroarila, heteroC1cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, C1cloalquilarila ou heteroC1cloalquilarila é opC1onalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14; ou R0 e R junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo C1cloalquila de 3-14 membros ou heteroC1cloalquila de 3-14 membros, cada um opC1onalmente substituído por 1,2 ou 3 R14;
R12 e R13 são cada um independentemente, H, halo, alquila C1. 4, haloalquila C1.4, arila, C1cloalquila, heteroarila, heteroC1cloalquila, CN5 NO25 ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd , NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ou S(O)2NRcRd'';
R14 é halo, alquila Cm, haloalquila C1.4, arila, C1cloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR"a', SR"a', C(O)R"b', C(O)NR"cR"d', C(O)OR"a', OC(O)R"b', OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d', NR"cC(O)R"d', NR"cC(O)OR"a,NR"c'S(O)2R"b', S(O)R"b', S(O)NR"cR"d', S(O)2R"b',-ou S(O)2NR"cR"d';
Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 Cy1 ou A1;
L é alquenila C2-10, alquinila C2-10, (CR12 R13)q, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1S(CR12R13)q2,
(CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2,
(CR12R13)qlCO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlNRe(CR12R13)q2, ou
(CR12R13)qlCONRa(CR12R13)q2;
Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A ;
Cy2 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A3;
A1 é halo, CN, NO2, OR"a, SR"a, C(O)R"b,'C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"d, NR"cC(O)OR"a, , NR"cS(O)R"b, S(O)2R"b, S(O)R"b, S(O)NR"cR"d5 S(O)2R"b, S(O)2NR"cR"d, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arioalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR"a, SR"a, C(O)R"b, C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"d, NR"cC(O)OR"a, NR"cS(O)R"b, NR"cS(O)2R"b, S(O)R"b, S(O)NR"cR"d, S(O)2R"b, ou S(O)2NR"cR"d;
A2, A3, e A4 são cada um independentemente, halo, CN, NO2, OR"a, SR"a, C(O)R"b, C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"d, NR"cC(O)OR"a, NR"cS(O)R"b, NR"cS(O)2R"b, S(O)R"b, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloacóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1- 6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRS(O)2RbjS(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd; Ra e Ra' são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rb e R são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH5 amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila Cn6, haloalquila C1- 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros;
Rc e Rd são cada um independentemente, H; alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros;
Re é H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou CO-(alquila C1-4),
q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ql é O, 1, 2 ou 3; e q2 é O, 1, 2 ou 3; com as condições de que:
a) quando G for NH ou CH2; R2 for -L-Q; L for -CH2, - CH=CH-, ou -C= C-; e R1 for H ou metila, então Q será outro senão fenila não substituído; e b) quando G for NR7 ou CR8R9; R7 for H, metila, ou fenila opcionalmente substituído por halo; R8 e R9 forem cada um independentemente, H ou metila;. R2 for Q; e Rh for H ou metila, então Q será arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy3 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A4.
Em algumas modalidades, R1 é H, alquila Q-6, haloalquila C1- 6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou- heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R14.
Em algumas modalidades, R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R1 é haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Q-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6; alquenila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A .
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Ci.6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1, em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R2 é Q.
Em algumas modalidades, R é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10, alquinilenila C2-10 ou (CR12R13)q. Em algumas modalidades, R2 é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10, alquinilenila C2-10 ou (CR12R13)q
Em algumas modalidades, R2 é -L-Q; e L é (CR12 R13 )q.
Em algumas modalidades, R2 é -L-Q; L é (CR12 R13 )q; e q é 2.
Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou grupo heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um substituído por Cy2 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A4; e Cy2 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A .
Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros substituído por Cy e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; Cy é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A3 ; e A3 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros substituído por Cy e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; Cy é fenila substituído com 1 ou 2 A ; e A é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN5 OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila CM0, haloalquila Cmo, alquenila C2-10 alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila Cmo5 alquenila C2- 10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14.
Em algumas modalidades, R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila CM0, haloalquila Cmo, alquenila C2-10 alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-Io? arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila Cm, haloalquila Cm, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa' e NRcS(O)2Rb'.
Em algumas modalidades, R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H.
Em algumas modalidades, R4 é CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10 arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa' e NRc'S(O)2Rb'.
Em algumas modalidades, G é O.
Em algumas modalidades, G é NR7 ou CR8R9; e R7, R8 e R9 são cada um independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R1 é haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; R é Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
São também aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural II:
<formula>formula see original document page 15</formula> em que:
R1 é H5 alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Ci. 6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arioalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
L é alquilenila C1-4;
n é O ou 1; e
Cy3 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquenila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, L é CH2CH2; e Cy3 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Ci_6, haloalcóxi Ci_6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
São aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural IIIa ou fórmula IIIb: <formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
r é 0,1, 2 ou 3; e
Cy4 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquenila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
São aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural IVa ou fórmula IVb:
<formula>formula see original document page 17</formula> em que:
r é 0, 1, 2 ou 3; e
Cy^4 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
São também aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural V:
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que:
R21 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R^29;
R22 é Q ou -L-Q;
R^23, R^24, R^25 e R^26 são independentemente, H, Si(alquila C1- 10)3, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb, OC(O)NRcRd, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2- 10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R29 ;
R27 e R28 são cada um independentemente, H, halo, alquila C1- 4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR^a', SR^a', C(O)R^b', C(O)NR^cR^d', C(O)OR^a', OC(O)R^b', OC(O)NR^cR^d', NR^cR^d', NR^cC(O)R^d', NR^cC(O)OR^a', NRcS(O)2R^b, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d', S(O)2R^b', ou S(O)2NR^cR^d';
R29 é halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR^a', SR^a', C(O)R^b', C(O)NR^cR^d', C(O)OR^a', OC(O)R^b', OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d', NR^cC(O)R^d', NR^cC(O)OR^a', NR^cS(O)2R^b', S(O)R^b', S(O)NR^cR^d', S(O)2R^b', ou S(O)2NR^cR^d';
Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 Cy1 ou A1;
L é alquenilenila C2-10, alquinila C2-10, (CR27R28)q, (CR^a7R28)q1 O(CR27R28)q2, (CR27R28)q1S(CR27R28)q2, (CR27R28)q1SO2(CR27R28)q2, (C R27R28)q1SO(C R27R28)q2, (C R27R28)q1CO(C R27R28)q2, (C R27R23)q,e(C R27R28)q2, ou (C R27R28)q1CONRe(CR27R28)q2,
Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A ;
A1 é halo, CN, NO2, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^d, NR^cC(O)OR^a, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)2R^b, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)2R^b, S(O)2NR^cR^d, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, C2-8 dialquilamino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd;
A2 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloacóxi C-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila Cm, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd;
Ra e Ra são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6; haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rb e Rb' são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6; alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros;
Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros;
Re é H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou CO-(alquila C1.4); q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ql é 0,1,2 ou 3; e q2 é 0, 1,2 ou 3; com as condições de que:
quando R21, R23 e R24 forem cada um H, e R22 for Q, então Q será arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1; e
quando R21, R22 e R23 forem cada um H, R22 é -L-Q e L é -C=C-, então Q será outro senão fenila não substituído.
Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R .
Em algumas modalidades, R é H, alquila C1-6, haloalquila C1- 6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2. 6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila. · Em algumas modalidades, R é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6·
Em algumas modalidades, R é haloalquila C1-6·
Em algumas modalidades, R é fluorometila.
Em algumas modalidades, R é H.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A .
Em algumas modalidades, R22 é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Q.6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy15 em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Ci_6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila,.cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R22 é Q.
Em algumas modalidades, R é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10 ou (C R27R28)q.
m algumas modalidades, R é -L-Q; e L é (C R R )q.
Em algumas modalidades, R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila CM0, haloalquila Cm0, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Ci.io, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R29.
Em algumas modalidades, R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila CM0)35 CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila Cm, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRcRd, NR0C(O)Rd, NRcC(O)ORa' e NRc S(O)2Rb'.
Em algumas modalidades, R , R , R e R são independentemente, H, Si(alquila C1-10)3, CN, alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, alcóxi C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R23 e R24 são independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C µ 10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R23 e R24 são independentemente, H ou alquila C1-10
Em algumas modalidades, R e R são independentemente, H, Si(alquila CM0)3, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, Cmo alquila, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
São também aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural VI: VI.
Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R21 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.
Em algumas modalidades, R21 é haloalquila C1.6.
Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3A1.
Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 na posição meta e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.
Em algumas modalidades, R21 é H.
Em algumas modalidades, R23 e R24 são independentemente, H ou alquila C1-10.
A presente invenção adicionalmente fornece composições compreendendo um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção adicionalmente fornece métodos de modular atividade de BACE compreendendo colocar o BACE em contato com um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção adicionalmente fornece métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção adicionalmente fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui descrito para uso como um medicamento.
A presente invenção adicionalmente fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, aqui descrito para a fabricação de um medicamento. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
São aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, G é O, NR7 ou CR8R9 , ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, G é O. Em algumas modalidades, G é NR' ou CR8R9.
Em algumas modalidades, R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R14, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R14. Em algumas modalidades, R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN5 OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C 1.6, haloalquila C 1.6, alquila C 1.6, alquenila C2.e, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1.6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila Q.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R1 é Q2 ou -L-Q. Em algumas modalidades, R é Q. Em algumas modalidades, R é -L-Q.
Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um substituído por Cy2 e opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A4, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um substituído por Cy e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A4. Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros substituído por Cy e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, NO2, OR"a, SR"a, OC(O)R', OC(O)OR"b, OC(O)NR"cRd, C(O)R"a, C(O)OR"b, C(O)NR"cR"d, NR'R"d, NR"cC(O)R"a, NR^c C(O)OR^b, NR^cS(O)2R^b, S(O)R^a, S(O)NR^cR^d, S(O)2R^a, S(O)2NR^cR^d, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, C(O)R^a, C(O)OR^b, C(O)NR^cR^d, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14. Em algumas modalidades, R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, C(O)R^a, C(O)OR^b, C(O)NR^cR^d, alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroalila, heterocicloalquila, CN, NR^c'C(O)R^d', NR^c'C(O)OR^a' e NR^c'S(O)2R^b'.
Em algumas modalidades, R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H.
Em algumas modalidades, R7 é H, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, S(O)Ra, S(O)2Ra, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila são cada um opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 R14, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R7 é H, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R8 e R9 são independentemente, H, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb, C(O)ORb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)RaNRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-10, haloalquila C-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, ReR junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14.
Em algumas modalidades, R12 e R13 são cada um independentemente, H, halo, alquila C1-4, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ou S(O)2NRcRd', ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, R14 é halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ou S(O)2NRcRd' , ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 Cy1 ou A1, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por Cy1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por Cy1, em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila. Em algumas modalidades, Q é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, L é alquenilenila C2-10, alquinila C2-
10, (CR12R13)q, (CR12R13)qlO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlS(CR12R13)q2,
(CR12R13)qlSO2(CR12R13)q2, (CR12R13)qlSO(CR12R13)q2,
(CR12R13)qlCO(CR12R13)q2, (CR12R13)qlNRe(CR12R13)q2, ou
(CR12R13)qlCONRe(CR12R13)q2, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, L é alquenilenila C2-10, alquinilenila C2-10 ou (CR12R13)q. Em algumas modalidades, L é (CR12R13)q.
Em algumas modalidades, Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A , ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A2 . Em algumas modalidades, Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Ci_6, haloalcóxi Q. 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, Cy2 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A , ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, Cy é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A . Em algumas modalidades, Cy é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A . Em algumas modalidades, Cy é fenila substituído por 1 ou 2 A3 .
Em algumas modalidades, A1 é halo, CN, NO2, ORa„SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que cada um dos alquila C2-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6,alquinila C2-6, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, A2, A3, e A4 são cada um independentemente, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^d, NR^cC(O)OR^a, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)2R^b, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)2R^b, S(O)2NR^cR^d, alcóxi C1-4, haloalcóxi Cm, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C 1-6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^d, NR^cC(O)OR^a, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)2R^b, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)2R^b, ou S(O)2NR^cR^d, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, A é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R^a e R^a' são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH5 amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, ReR são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-10, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila C1-10 haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila; heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- membros.
Em algumas modalidades, Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-e, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilaríla ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- membros, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Re é H, alquila C1-4, haloalquila C1- 4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ou CO-(alquila C1-4), ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, q é 2.
Em algumas modalidades, q1 é O, 1, 2 ou 3, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, q2 é Q, 1, 2 ou 3, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Quando G é NH ou CH2, R2 é -L-Q, L é -CH2, -CH=CH-, ou - C= C-, e R1 é H ou metila, entretanto, então Q é outro senão fenila não substituído.
Quando G é NR7 ou CR8R9, R7 é H, metila, ou fenila opcionalmente substituído por halo, R8 e R9 são cada um independentemente, H ou metila, R2 é Q, e R1 é H ou metila, entretanto, então Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy3 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A4.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é arila,
cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A .
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1, em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R2 é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10, alquinilenila C2-10 ou (CR12R13)q.
Em algumas modalidades, R2 é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10, alquinilenila C2-10 ou (CR12R13)q.
Em algumas modalidades, R2 é -L-Q; e L é (CR12 R13 )q.
Em algumas modalidades, R2 é -L-Q; L é (CR12 R13 )q; e q é 2.
Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um substituído por Cy2 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A ; e Cy2 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A3.
Em algumas modalidades, ReR juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros substituído por Cy2 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6 , haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila Cn6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; Cy2 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A3 ; e A3 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros substituído por Cy2 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalcila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; Cy é fenila substituído por 1 ou 2 A3 ; e A3 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R4 é CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)RcRd, alquila C1-10, haloalquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalcila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila Cm, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRcRd, NRc C(O)Rd, NRcC(O)ORa' e NRc S(O)2Rb'.
Em algumas modalidades, G é NR7 ou CR8R9; e R7, R8 e R9 são cada um independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R1 é haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6; haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalcila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; R é Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
São também aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural II:
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades; R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila Ci.6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi Q.6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, L é alquilenila C1-4. Em algumas modalidades, L é CH2CH2.
Em algumas modalidades, n é 0 ou 1.
Em algumas modalidades, Cy3 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Cy3 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arioalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalcila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, L é CH2CH2; e Cy3 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
São aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural IIIa ou fórmula IIIb:
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um sal, tautomero ou precursor hidrolisavel in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, r é 0, 1, 2 ou 3.
Em algumas modalidades, Cy4 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN5 OH5 alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
São aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural IVa ou fórmula IVb:
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo
Em algumas modalidades, r é O, 1, 2 ou 3.
Em algumas modalidades, Cy4 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo. <formula>formula see original document page 43</formula>
ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C 1-6, haloalquila C1- 6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R29, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R29. Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6; haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, aril cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R21 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2- 6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila um heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R21 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6. Em algumas modalidades, R^21 é haloalquila C1-6. Em algumas modalidades, R^21 é fluorometila. Em algumas modalidades, R^21 é H.
Em algumas modalidades, R^22 é Q ou -L-Q. Em algumas modalidades, R^22 é Q. Em algumas modalidades, R^22 é -L-Q.
Em algumas modalidades, R^23 , R^24 , R^25 e R^26 são independentemente, H, Si(alquila C1-10)3, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb, OC(O)NRcRd, C(O)R', C(O)ORb, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd, S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R^29, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R^23 , R^24, R^25 e R^26 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R^29. Em algumas modalidades, R^23 , R^24 , R^25 e R^26 são independentemente, H, Si(alquila C1-10)3, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Ci. 10, haloalquila Cmo, alquenila C2. 10, alquinila C2. ]0, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-10, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRcV, NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa' e NRcS(O)2Rb'. Em algumas modalidades, R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila C1-10)3, CN, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-10, haloalquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, alcóxi C1-4, alquila C1-10, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila. Em algumas modalidades, R23 e R24 são independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila. Em algumas modalidades, R23 e R24 são independentemente, H ou alquila Cmo. Em algumas modalidades, R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila C1-10)3, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R27 e R28 são cada um independentemente, H, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORb', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NR'C(O)ORa', NRc'S(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', ou S(O)2NRc'Rd', ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, R29 é halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb', C(O)ORcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', NRc'S(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', ou S(O)2NRc'Rd' ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 Cy1 ou A1. Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.' Em algumas modalidades, Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por Cy1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por Cy1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por Cy1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por Cy1, em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila.
Em algumas modalidades, L é alquenilenila C2-10, alquinila C2. 10, (CR27R28)q, (CR27R28)qlO(CR27R28)q2, (CR27R28)qlS(CR27R28)q2, (CR27R28)qlSO2(CR27R28)q2, (CR27R28)qlSO(CR27R28)q2, (CR27R28)qCO(CR27R28)q2, (CR27R28)qlNRc(CR27R28)q2, ou (CR27R28 )qlCONR (CR R )q2,ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, L é alquenilenila C2-10 ou (CR27R28)q. Em algumas modalidades, L é (CR27R28)q.
Em algumas modalidades, Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou, 5 A , ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A . Em algumas modalidades, Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arioalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa5 C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rbj S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, A2 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C 1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arioalquila,, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)2NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Ra e Ra são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, RbeRb são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila Ci. 6, arila, arioalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila Cmo, haloalquila Q.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- membros, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- 6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7- membros, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, Re é H, alquila C1-4, Cm haloalquila, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ou CO-(alquila Cm), ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, q1 é 0, 1, 2 ou 3, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em algumas modalidades, q2 é 0, 1, 2 ou 3, ou qualquer subgrupo do mesmo.
Quando R21, R23 e R24 são cada um H, e R22 é Q, entretanto, então Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Quando R21, R23 e R24 são cada um H, R22 é -L-Q e L é -CO C-, entretanto, então Q é outro senão fenila não substituído.
Em algumas modalidades, R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R22 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A .
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1, em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi c1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R22 é Q. · Em algumas modalidades, R é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10 ou (CR27R28)q.
Em algumas modalidades, R é -L-Q; e L é (CR R )q. Em algumas modalidades, R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila CM0, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila Cmo, alquenila C2- 10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R29.
Em algumas modalidades, R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila C1-10)3, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila Cmo> haloalquila Cmo» alquenila C2.io, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila Cmo? alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou, heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa' e NRc S(O)2Rb'.
Em algumas modalidades, R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila C1-10)3, CN, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila Cmo, haloalquila Cm0, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, alcóxi C1-4, alquila Cm, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
Em algumas modalidades, R23 e R24 são independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
Em algumas modalidades, R23 e R24 são independentemente, H ou alquila C1-10. Em algumas modalidades, R e R são independentemente, H, Si(alquila C-10)3, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
São também aqui fornecidos compostos inéditos de fórmula estrutural
<formula>formula see original document page 53</formula>
ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, R21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1- 6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo. Outras variáveis estão descritas a seguir. Em algumas modalidades, R21 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6. Em algumas modalidades, R21 é haloalquila C1-6. Em algumas modalidades, R é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, ou qualquer subgrupo do mesmo, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R^21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, ou qualquer subgrupo do mesmo. Em algumas modalidades, R^21 é H.
Em algumas modalidades, Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, ou qualquer subgrupo do mesmo, cada um substituído por pelo menos um Cy^1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A^1. Em algumas modalidades, Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A^1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1. Em algumas modalidades, Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 na posição meta e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
Em algumas modalidades, R^23 e R^24 são independentemente, H ou alquila C1-10
Compostos da invenção incluem, por exemplo:
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3,4,- diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3,4-diidroisoquinolin-l- amina;
trifluoracetato de 3-Bifenil-3-il-3,4-diidroisoquinolin-l-amina;
trifluoracetato de 3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-(trifluormetil)- 3,4-diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-1-amina;
trifluoracetato de 3-(3-Clorofenil)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina;
3-(3-bromofenil)-3-metil-3,4-diidroisoquinolin-l -amina;
3 -(3 -bromofenil)-1 -(etiltio)-3 -metil-3,4-diidroisoquinolina;
trifluoracetato de 3-Bifenil-3-il-3-metil-3,4-diidroisoquinolin- 1-amina;
trifluoracetato de 3-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3-[2-(3-bromofenil)etil]-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de N- { [ l-Amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-6-il]metil}metanossulfonamida;
trifluoracetato de N- [l-Amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-6-il]metil} acetamida;
bis trifluoracetato de 6-(Aminometil)-3-fenil-3-(trifluormetil)- 3,4-diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato de 3 -fenil-6-(lH-tetrazol-5-il)-3-(trifluormetil)- 3,4-diidroisoquinolin-1 -amina;
trifluoracetato do ácido l-Amino-3-fenil-3 -(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carboxílico;
sal de HCl de l-Amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila;
trifluoracetato de l-Amino-3 -(3'-metoxibifenil-3 -il)-3 - (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carboxamida;
trifluoracetato de l-Amino-3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)- 3,4-diidroisoquinolina-6-carboxamida;
trifluoracetato do ácido 1-Amino-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3- (trifluonnetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carboxílico;
trifluoracetato de 1-Amino-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3- (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carbonitrila;
1-Amino-3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila;
trifluoracetato de 2-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-2-metil- 1 ,2- diidroquinazolin-4-amina;
trifluoracetato de 2-[2-(3-bromofenil)etil]-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina;
trifluoracetato de 2-(3'-metoxibifenil-3-il)-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina;
trifluoracetato de 2-(3-bromofenil)-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina;
trifluoracetato do ácido 4-Amino-2- [2-(3'-metoxobifenil-l-3- il)etil]-2-metil-1,2-diidroquinazolina-7-carboxílico;
trifluoracetato do ácido 4-Amino-2-[2-(3-bromofenil)etil]-2- metil-1,2-diidroquinazolina-7-carboxílico;
trifluoracetato de 2- [2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-amina;
trifluoracetato de 2-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-2-metil-2H- 1,3 -benzoxazin-4-amina;
trifluoracetato de 2-[2-(3-bromofenil)etil]-2-metil-2H-1,3- benzoxazin-4-amina;
trifluoracetato de 2-(3'-metoxibifenil-3-il)-2-metil-2H-1,3- benzoxazin-4-amina;
2-(3 -bromofenil)-2-metil-2H-1, 3 -benzoxazin-4-amina;
trifluoracetato de 2-(3-bromofeml)-N-metóxi-2-metil-2H-1,3- benzoxazin-4-amina; 2-(3 -bromofenil)-4-cloro-2-metil-2H-l, 3 -benzoxazina;
2-(3-bromofenil)-2-metil-2,3-diidro-4H-1,3-benzoxazin-4-
ona;
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-rH-espiro[cicloex- 2-eno-1,2r -quinazolin]-4'-amina;
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-rH- espiro[cicloexano-1,2'-quinazolin]-4'-amina;
3-Metil-5-(trimetilsilil)tiofeno-2-carbonitrila; 5-(3-bromofenil)-2-(trimetilsilil)-4,5-diidrotieno [2,3-c]piridin- 7-amina;
trifluoracetato de 5-(3-bromofenil)-4,5-diidrotieno[2,3- c]piridin-7-amina;
trifluoracetato de 5-(3'-metoxibifenil-3-il)-4,5-diidrotieno[2,3- c]piridin-7-amina;
trifluoracetato de 5-fenil-5-(trifluormetil)-2-(trimetilsilil)-4,5- diidrotieno [2,3-c]piridin-7-amina;
5-fenil-5-(trifluormetil)-4,5-diidrotieno [2,3 -c]piridin-7- amina;
trifluoracetato de 5-(3-bromofenil)-5-(trifluormetil)-2- (trimetilsilil)-4,5-diidrotieno [2,3-c]piridin-7-amina;
trifluoracetato de 5-(3-bromofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- diidrotieno [2,3-c]piridin-7-amina;
trifluoracetato de 5-(3,-metoxibifenil-3-il)-5-(trifluormetil)- 4,5-diidrotieno [2, 3-c]piridin-7-amina;
ou qualquer subgrupo do mesmo.
Compostos da presente invenção também incluem sais, sais alternativos, tautômeros e precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas. Compostos da invenção adicionalmente incluem hidratos e solvatos.
Compostos da invenção podem ser usados como drogas. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou sais, tautômeros e precursores hidrolisáveis in vivo dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, para uso como drogas. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos aqui descritos para uso como drogas para tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ. Em algumas modalidades adicionais, a patologia relacionada a Αβ é síndrome de Down, um angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado a debilitação cognitiva, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou sais, tautômeros e precursores hidrolisáveis in vivo dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, na produção de uma droga para o tratamento ou profilaxia de patologias relacionadas a Αβ. Em algumas modalidades adicionais, as patologias relacionadas a Αβ incluem, tais como síndrome de Down e angiopatia β- amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para inibir atividade de BACE compreendendo colocar o BACE em contato com um composto da presente invenção. Acredita-se que BACE representa a principal atividade β-secretase, e é considerada a etapa limitante da taxa na produção de proteína-p-amilóide (AB). Assim, a inibição de BACE por meio de inibidores, tais como os compostos aqui fornecidos poderia ser usada para inibir a deposição de Αβ e porções desta. Em virtude de a deposição de Αβ e porções desta ser ligada a doenças, tal como mal de Alzheimer, BACE é um importante candidato para o desenvolvimento de drogas como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, compreendendo administrar a um mamífero (incluindo humano) uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para a profilaxia de patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical compreendendo administrar a um mamífero (incluindo humano) uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou sal, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical administrando a um mamífero (incluindo humano) um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou sal, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis e um agente de melhora cognitiva e/ou de memória.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical administrando a um mamífero (incluindo humano) um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou sal, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em que os membros constituintes são aqui fornecidos e um inibidor de colina estearase ou agente antiinflamatório.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como, mas sem limitações, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados a debilitação cognitiva, tais como, mas sem limitações, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a doenças, tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, ou qualquer outra doença, distúrbio ou condição aqui descrita, administrando a um mamífero (incluindo humano) um composto da presente invenção, e um agente antipsicótico atípico. Agentes antipsicóticos atípicos incluem, mas sem limitações, Olanzapina (comercializado como Zyprexa), Aripiprazol (comercializado como Abilify), Risperidona (comercializado como Risperdal), Quetiapina (comercializado como Seroquel), Clozapina (comercializado como Clozaril), Ziprasidona (comercializado como Geodon) e Olanzapina/Fluoxetina (comercializado como Symbyax).
Em algumas modalidades, o mamífero ou humano em tratamento com um composto da presente invenção, foi diagnosticado com uma doença ou distúrbio particular, tais como as aqui descritas. Nestes casos, o mamífero ou humano em tratamento está em necessidade de tal tratamento. Diagnose, entretanto, não precisa ser previamente realizada.
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção aqui junto com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Quando usado para composições farmacêuticas, drogas, produção de uma droga, inibição de atividade de BACE, ou tratamento ou prevenção de Patologias relacionadas a Αβ, compostos da presente invenção incluem os compostos de qualquer uma das fórmulas aqui descritas, e sais, tautômeros e precursores hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Compostos da presente invenção adicionalmente incluem hidratos e solvatos. As definições apresentadas neste pedido de patente se destinam a clarificar termos usados durante todo este pedido de patente. O termo "aqui" significa todo o pedido de patente.
Da forma usada neste pedido de patente, o termo "opcionalmente substituído," da forma aqui usada, significa que a substituição é opcional e desta forma ela é possível para o átomo ou fração designada para ser não substituída. No evento, deseja-se uma substituição então tal substituição significa que qualquer número de hidrogênios no átomo ou fração designados é substituído por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo ou fração designados não exceda, e que a substituição resulte em um composto estável. Por exemplo, se um grupo metila (isto é, CH3) for opcionalmente substituído, então 3 hidrogênios no átomo de carbono podem ser substituídos. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas sem limitações: halogênio, CN, NH2, OH, SO, SO2, COOH, Oalquila Cu6, CH2OH, SO2H, alquila CN6, Oalquila Cu6, C(=0)alquila C1-6, C(=0)0alquila C1-6, C(=0)NH2, C(=0)NHalquila C1-6, C(=0)N(alquila C1-6)2, S02alquila C1-6, SO2NHalquila C1-6, S02N(alquila C1. 6)2, NH(alquila C1-6), N(alquila C1-6)2, NHC(=0)alquila C1-6, NC(0)(alquila C1-6)2, arila C5-6, Oarila C5-6, C(=0)arila C5-6, C(O)Oarila C5-6, C(O)NHarila C5-6, C(0)N(arila C5-6)2, S02arila C5-6, SO2NHarila C5-6, S02N(arila C5-6)2, NH(arila C5-6), N(arila C5-6)2, NC(0)arila C5-6, NC(0)(C5-6)2, heterociclila C5-6, Oheterociclila C5-6, C(0)heterociclila C5-6, C(O)Oheterociclila C5-6, C(O)NHheterociclila C5-6, C(=0)N(heterociclila C5-6)2, S02heterociclila C5-6, SO2NHheterociclila C5-6, S02N(heterociclila C5. 6)2, NH(heterociclila C5-6), N(heterociclila C5-6)2, NC(0)heterociclila C5-6, NC(0)(heterociclila C5-6)2.
Uma variedade de compostos na presente invenção pode existir em formas geométricas e estereoisoméricas particulares. A presente invenção leva em consideração todos tais compostos, incluindo isômeros eis e trans, enantiômeros R- e S, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, sendo cobertas no escopo desta invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Todos tais isômeros, bem como misturas dos mesmos, se destinam a estar incluídos nesta invenção. Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Sabe-se bem na tecnologia como preparar formas oticamente ativas, tais como por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida oticamente ativos. Quando requerido, a separação do material racêmico pode ser alcançada por métodos conhecidos na tecnologia. Muitos isômeros geométricos de olefinas, duplas ligações C=N, e similares também podem estar presentes nos compostos aqui descritos, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas de isômero geométrico de uma estrutura são propostas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada.
Quando mostra-se que uma ligação a um substituinte cruza uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo por meio do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Da forma aqui usada, "alquila", "alquilenila" ou "alquileno" usados sozinhos ou como um sufixo ou prefixo, se destina a incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia tanto ramificada quanto reta tendo de 1 a 12 átomos de carbono ou se um for provido um número específico de átomos de carbono então o número especificado pode ser programado. Por exemplo, "alquila CiV denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem, mas sem limitações, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila, t-butila, fenila, e hexila. Da forma aqui usada, entende-se que "alquila C1-3", seja um substituinte terminal ou um grupo alquileno (ou alquilenila) que liga dois substituintes, especificamente inclui metila, etila, e propila de cadeia tanto ramificada quanto reta.
Da forma aqui usada, "alquenila" refere-se um grupo alquila tendo um ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, cicloexenila, e similares. O termo "alquenilenila" refere-se um grupo alquenila de ligação divalente.
Da forma aqui usada, "alquinila" refere-se um grupo alquila tendo um ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, e similares. O termo "alquinilenila" refere-se um grupo alquinila de ligação divalente.
Da forma aqui usada, "aromático" refere-se grupos hidrocarbila tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturado tendo caracteres aromáticos, (por exemplo, 4n + 2 elétrons removidos) e compreendendo até cerca de 14 átomos de carbono.
Da forma aqui usada, o termo "arila" refere-se uma estrutura de anel aromático feita de 5 a 14 átomos de carbono. Estruturas de anel contendo 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono podem ser grupos aromáticos de único anel, por exemplo, fenila. Estruturas de anel contendo 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 podem ser uma fração policíclica em que pelo menos um carbono é comum a qualquer um dos dois anéis adjacentes a ele (por exemplo, os anéis são "anéis fundidos"), por exemplo naftila. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com tais substituintes da forma descrita anteriormente. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dois anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas ou cicloalquinilas. Os termos orto, meta e para se aplicam a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4-di-substituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2-dimetilbenzeno e orto- dimetilbenzeno são sinônimos.
Da forma aqui usada, "cicloalquila" refere-se a hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila, e alquinila ciclizados, tendo o número especificado e átomos de carbono. Grupos cicloalquila podem incluir grupos mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos ou ligados). Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e similares. Também incluídas na definição de cicloalquila estão frações que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, benzo derivados de ciclopentano (isto é, indanila), ciclopenteno, cicloexano, e similares. O termo "cicloalquila" adicionalmente inclui grupos de anel saturados, tendo o número especificado de átomos de carbono. Estes podem incluir sistemas policíclicos fundidos ou ligados. Cicloalquilas preferidos têm de 3 a 10 átomos de carbono na sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 3, 4, 5, e 6 carbonos na estrutura de anel. Por exemplo, "cicloalquila C3-6" denota tais grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila. Da forma aqui usada, "cicloalquenila" refere-se a grupos hidrocarbila contendo anel tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono no anel e tendo de 3 a 12 átomos de carbono.
Da forma aqui usada, "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.
"Contra-íon" é usado para representar uma espécie pequena, carregada negativa ou positivamente, tais como cloreto (C1-), brometo (Br-), hidróxido (OH), acetato (CH3OO") , sulfato (SO42"), tosilato (CH3-fenil-S03'), benezenossulfonato (fenil-S03"), íon sódio (Na+), potássio (K+), amônio (NH4"1") , e similares.
Da forma aqui usada, o termo "heterociclila" ou "heterocíclico" ou "heterociclo" refere-se a uma estrutura monovalente e divalente contendo anel tendo um ou mais heteroátomos, independentemente selecionados de Ν, O e S, como parte da estrutura de anel e compreendendo de 3 a 20 átomos nos anéis, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros. O número de átomos que formam anel em heterociclila é dado nas faixas aqui. Por exemplo, heterociclila C5_io refere-se a uma estrutura de anel compreendendo de 5 a 10 átomos que formam anel em que pelo menos um dos átomos que formam anel é Ν, O ou S. Grupos heterocíclicos podem ser saturados ou parcialmente saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas, e grupos heterocíclicos podem conter mais que um anel como no caso de sistemas policíclicos. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no carbono ou em um átomo heteroátomo se o composto resultante for estável. Se especificamente observado, nitrogênio no heterociclila pode opcionalmente ser quaternizado. Entende-se que quando o número total de átomos de S e O no heterociclila excede 1, então estes heteroátomos não são adjacentes um ao outro.
Exemplos de heterociclilas incluem, mas sem limitações, IH- indazol, 2-pirrolidonila, 2H, 6H-1, 5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4- piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1, 2,5-tiadiazinila, acridinila, azabiciclo, azetidina, azepano, aziridina, azocinila, benzimidazolila, benzodioxol, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH- carbazolila, b-carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, diazepano, decaidroquinolinila, 2H,6H-l,5,2-ditiazinila, dioxolano, furila, 2,3- diidrofurano, 2,5-diidrofiirano, diidrofiiro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, fiirazanila, homopiperidinila, imidazolidina, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, ΙΗ-indazolila; indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxirano, oxazolidinilperimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, purinila, piranila, pirrolidinila, pirrolina, pirrolidina, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, N-óxido-piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinil diona, pirrolinila, pirrolila, piridina, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila,
tetrametilpiperidinila, tetraidroquinolina tetraidroisoquinolinila, tiofano, tiotetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tenoimidazolila, tiofeneila, tiirano, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila.
Da forma aqui usada, "heteroarila" refere-se um heterociclo aromático tendo pelo menos um membro do anel heteroátomo, tais como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila (isto é, piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirrozolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e similares. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em modalidades adicionais de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos que formam anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 heteroátomo.
Da forma aqui usada; "alcóxi" ou "alquilóxi" representa um grupo alquila da forma definida anteriormente com número de átomos de carbono indicado anexado por meio de uma ponte de oxigênio. Exemplos de alcóxi incluem, mas sem limitações, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, t-butóxi, n-pentóxi, isopentóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi e propargilóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representam um grupo alquila da forma definida anteriormente com o número de átomos de carbono indicado anexado por meio de uma ponte de enxofre.
Da forma aqui usada, o termo "carbonila" é reconhecido na tecnologia e inclui tais frações que podem ser representadas pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que X é uma ligação ou representa um oxigênio ou enxofre, e R representa um hidrogênio, um alquila, um alquenila, -(CH2)m R" ou um sal farmaceuticamente aceitável, R' representa um hidrogênio, um alquila, um alquenila ou -(CH2)m-R", onde m é um número inteiro menor ou igual a dez, e R" é alquila, cicloalquila, alquenila, arila, ou heteroarila. Onde X é um oxigênio e R e R' não é hidrogênio, a fórmula representa um "éster".
Onde X é um oxigênio, e R é da forma definida anteriormente, a fração é referida aqui como um grupo carboxila, e particularmente quando R' é um hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico." Onde X é oxigênio, e R' é um hidrogênio, a fórmula representa um "formato." Em geral, onde o átomo de oxigênio da fórmula anterior é substituído por enxofre, a fórmula representa um grupo "tiolcarbonila". Onde X é um enxofre e R e R1 não é hidrogênio, a fórmula representa um "tioléster." Onde X é enxofre e R é hidrogênio, a fórmula representa um "ácido tiolcarboxílico." Onde X é enxofre e R' é hidrogênio, a fórmula representa um "tiolformato." Por outro lado, onde X é uma ligação, e R não é um hidrogênio, a fórmula anterior representa um grupo "cetona". Onde X é uma ligação, e R é hidrogênio, a fórmula anterior representa um grupo "aldeído".
Da forma aqui usada, o termo "sulfonila" refere-se uma fração que pode ser representada pela fórmula geral:
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que R é representado por, mas sem limitações, hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila, aralila, ou heteroaralquila.
Da forma aqui usada, alguns substituintes são descritos em uma combinação de dois ou mais grupos.
Por exemplo, entende-se que a expressão de "C(=O)cicloalquil C9-13Rd" refere-se a uma estrutura:
<formula>formula see original document page 70</formula> em que ρ é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 (isto é, cicloalquila C3-9); o cicloalquila C3-9 é substituído por Rd; e o ponto de anexação do "C(=0)cicloalquil C3-9Rd" é por meio do átomo de carbono do grupo carbonila, que está na esquerda da expressão.
Da forma aqui usada, a frase "grupo protetor" significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos protetores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de silila de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas respectivamente. O campo da química do grupo protetor foi revisado (Greeno, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: Nova Iorque, 1999).
Da forma aqui usada, "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregado para se referir aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão no escopo de um julgamento médico sólido, adequadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão benefício/risco razoável.
Da forma aqui usada, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto pai é modificado preparando sais ácidos ou básicos dos mesmos (isto é, também incluem contra-íons). Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitações, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tal como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto pai formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos atóxicos. Por exemplo, tais sais atóxicos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, fosfórico e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como lático, maléico, cítrico, benzóico, metanossulfônico e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto pai que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres dos mesmos compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; meio não aquoso tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila podem ser usados.
Da forma aqui usada, "precursores hidrolisáveis in vivo" significa um éster hidrolisável in vivo (ou clivável) de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas que contém um grupo carbóxi ou um hidróxi. Por exemplo, ésteres de aminoácido, ésteres de alcoximetila Ci_6 tipo metoximetila; ésteres de alcanoiloximetila Ci.6 tipo pivaloiloximetila; ésteres de cicloalcoxicarboniloxialquila Ci_6 tipo 1-cicloexilcarboniloxietila, acetoximetóxi, ou ésteres fosforamídicos cíclicos.
Da forma aqui usada, "tautômero" significa outros isômeros estruturais que existem em equilíbrio resultante da migração de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, tautomerismo ceto-enólico onde o composto resultante tem as propriedades tanto de uma cetona quanto um álcool insaturado.
Da forma aqui usada, entende-se que "composto estável" e "estrutura estável" indicam um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento para um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
A presente invenção adicionalmente inclui compostos isotopicamente marcados da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radio-marcado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, que ocorrem naturalmente). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas sem limitações, H (também escrito como D para deutério), H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 33S, 36Cl5 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 12Br, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que está incorporado nos presentes compostos radio marcados dependerá da aplicação específica do composto radio marcado. Por exemplo, para marcação de receptor in vitro e ensaio de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, Br, lijI, I, jjS ou serão, no geral, mais usados. Para aplicações de radio- formação de imagem 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br serão, no geral, mais usados.
Entende-se que um "composto radio marcado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em H, C, I, S e 82Br.
O tratamento antidemência aqui definido pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, quimioterapia convencional.
Tal tratamento associado pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta.
Agentes de melhora cognitiva, agentes de melhora da memória e inibidores de colina estearase incluem, mas sem limitações, onepezil (Aricept), galantamina (Reminyl ou Razadyne), rivastigmina (Exelon), tacrina (Cognex) e memantina (Namenda, Axura ou Ebixa)
Agentes antipsicóticos atípicos incluem, mas sem limitações, olanzapina (comercializado como Zyprexa), aripiprazol (comercializado como Abilify), risperidona (comercializado como Risperdal), quetiapina (comercializado como Seroquel), clozapina (comercializado como Clozaril), ziprasidona (comercializado como Geodon) e olanzapina/fluoxetina (comercializado como Symbyax).
Compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, parenteral, bucal, vaginal, retal, por inalação, insuflação, sublingualmente, intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoracialmente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente e por injeção nas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, da idade e peso do paciente e de outros fatores normalmente considerados pelo médico, na determinação do regime e nível de dosagem individual como o mais apropriado para um paciente particular.
Uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção para uso na terapia de demência é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um humano os sintomas de demência, para desacelerar a progressão da demência, ou para reduzir o risco de piorar de pacientes com sintomas de demência.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, carreadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser tanto sólidos quanto líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, sachês e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes que desintegram comprimidos; também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados.
Para preparar composições de supositório, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau é primeiramente fundida e o ingrediente ativo é disperso nela, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente e resinada naturalmente e solidificada.
Carreadores adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e similares.
Alguns dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e tais sais também estão no escopo desta invenção. Por exemplo, tais sais convencionais atóxicos incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, fosfórico e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como lático, maléico, cítrico, benzóico, metanossulfônico, trifluoracetato e similares.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui descritas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, ele é normalmente formulado de acordo com prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção também pode conter, ou ser co-administrado (simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições de doença aqui referidas.
O termo composição se destina a incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na tecnologia na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis, jatos nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para inalação, e soluções aquosas ou oleosas estéreis ou suspensões ou emulsões estéreis para uso parenteral (incluindo intravenoso, intramuscular ou infusão).
Composições na forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões. Agua estéril ou soluções de águar-propileno glicol dos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para administração parenteral. Composições líquidas também podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol. Soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, agentes flavorizantes, estabilizantes e agentes espessantes adequados, conforme desejado. Suspensões aquosas para uso oral podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso, tais como gomas naturais sintéticas, resinas, metil celulose, carboximetil celulose sódica, e outros agentes de suspensão conhecidos na tecnologia de formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, a embalagem contendo quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos empacotados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, sachê, ou comprimido em si, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer destas formas empacotadas. Composições podem ser formuladas por qualquer via e meios adequados de administração, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem os usados em formulações adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). As formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na tecnologia de farmácia.
Para composições sólidas, carreadores sólidos atóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, celulose, celulose derivados, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares podem ser usados. Composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc, um composto ativo da forma definida anteriormente e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um carreador, tais como, por exemplo, água, salina aquosa, dextrose, glicerol, etanol, e similares, para assim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter menores quantidades de substâncias auxiliares atóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similares, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou se tornarão aparentes, pelos versados na tecnologia; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, 15a Edição, 1975.
Os compostos da invenção podem ser derivados de várias maneiras. Da forma aqui usada "derivados" dos compostos incluem sais (por exemplo sais farmaceuticamente aceitáveis), qualquer complexos (por exemplo complexos de inclusão ou clatratos com compostos, tais como ciclodextrinas; ou complexos de coordenação com íons metálicos, tais como Mn2+ e Zn2+), ésteres, tais como ésteres hidrolisáveis in vivo, ácidos ou bases livres, formas polimórficas dos compostos, solvatos (por exemplo hidratos), pró-drogas ou lipídeos, pares de copulação e grupos protetores. Por "pró-drogas" entende-se, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo em um composto biologicamente ativo.
Sais dos compostos da invenção são preferivelmente fisiologicamente bem tolerados e atóxicos. Muitos exemplos de sais são conhecidos pelos versados na tecnologia. Todos tais sais estão no escopo desta invenção, e referência aos compostos incluem as formas de sal dos compostos.
Compostos tendo grupos ácidos, tais como carboxilato, fosfatos ou sulfatos, podem formar sais com metais alcalinos ou alcalinos terrosos, tais como Na, K, Mg e Ca, e com aminas orgânicas, tais como trietilamina e Tris (2-hidroxietil)amina. Sais podem ser formados entre compostos com grupos básicos, por exemplo, aminas, com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfurico, ou ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido fumárico ou ácido tartárico. Compostos tendo tanto grupos ácidos quanto básicos podem formar sais internos.
Sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com ácidos clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, cítrico, lático, succínico, maléico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glicurônico e lactobiônico.
Se o composto for aniônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, COOH pode ser COO), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas sem limitações, íons de metal alcalino, tais como Na+ e K+, cátions alcalinos terrosos, tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions, tal como Al3+. Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas sem limitações, íon amônio (isto é, NH4) e íons amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Exemplos de alguns íons amônio substituídos adequados são os derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
Onde os compostos contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo, reagindo com um agente alquilante de acordo com os métodos bem conhecidos pelos versados. Tais compostos de amônio quaternário estão no escopo da invenção.
Compostos contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto que contém uma função amina também inclui o N-óxido.
Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.
N-Oxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, tais como peróxido de hidrogênio ou um perácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry1 por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N-óxidos podem ser feitos pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto amina reage com ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte, tal como diclorometano. Esteres podem ser formados entre grupos hidroxila ou ácido carboxílico presentes no composto e um par de reação de ácido carboxílico ou álcool apropriados, usando técnicas bem conhecidas na tecnologia. Exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo C(=O)OR, em que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos particulares de grupos éster incluem, mas sem limitações, C(=O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(=O)OC(CH3)3, e -C(=O)OPh. Exemplos de grupos acilóxi (éster reverso) são representados por OC(=O)R, em que R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7- Exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, mas sem limitações, OC(=O)CH3 (acetóxi), OC(=O)CH2CH3, OC(O)C(CH3)3, OC(O)Ph, e OC(O)CH2Ph.
Derivados que são pró-drogas dos compostos são convertíveis in vivo ou in vítro em um dos compostos pai. Tipicamente, pelo menos uma das atividades biológicas do composto será reduzida na forma de pró-droga do composto, e pode ser ativada pela conversão da pró-droga para liberar o composto ou um metabólito dele. Algumas pró-drogas são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil farmaceuticamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (- C(=O)OR) é clivado para produzir a droga ativa. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto pai, com, onde apropriado, proteção antes de qualquer outro grupo reativo presente no composto pai, depois da desproteção se necessário.
Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem os da fórmula -C(=0)0R em que R é: alquila C1-7 (por exemplo, Me, Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -Mu, tBu); aminoalquila C1-7 (por exemplo, aminoetila; 2-(N,N- dietilamino)etila; 2(4-morfolino)etila); e acilóxi-alquila C1-7 (por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1 acetoxietila; 1 - (1 -metóxi-1 -metil)etil-carboniloxietila; 1 -(benzoioxi)etila; isopropóxi- carboniloximetila; 1-isopropóxi-carboniloxietila; cicloexil-carboniloximetila; 1-cicloexil-carboniloxietila; cicloexilóxi-carboniloximetila; 1-cicloexilóxi- carboniloxietila; (4-tetraidropiranilóxi) carboniloximetila; l-(4- tetraidropiranilóxi)carboniloxietila; (4-tetraidropiranil)carboniloximetila; e 1(4tetraidropiranil)carboniloxietila).
Também, algumas pró-drogas são ativadas enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto que, mediante reação química adicional, rende o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, a pró-droga pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Outros derivados incluem pares de copulação dos compostos em que os compostos são ligados a um par de copulação, por exemplo, sendo quimicamente acoplado ao composto ou fisicamente associado a ele. Exemplos de pares de copulação incluem uma molécula lábil ou reportadora, um substrato de suporte, uma molécula carreador ou de transporte, um efetor, um droga, um anticorpo ou um inibidor. Pares de copulação podem ser covalentemente ligados aos compostos da invenção por meio de um grupo funcional apropriado no composto, tais como um grupo hidroxila, um grupo carboxila ou um grupo amino. Outros derivados incluem formular os compostos com lipossomas.
Onde os compostos contêm centros quirais, todas as formas óticas individuais, tais como enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros, bem como misturas racêmicas dos compostos estão no escopo da invenção.
Compostos podem existir em inúmeras formas isoméricas geométricas e tautoméricas diferentes e referências aos compostos incluem todas tais formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas isoméricas geométricas ou tautoméricas e somente uma é especificamente descrita e apresentada, todas as outras são, toda via, adotadas pelo escopo desta invenção.
A quantidade do composto a ser administrado variará para o paciente em tratamento e variará de cerca de 100 ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por dia e preferivelmente será de 10 pg/kg a 10 mg/kg por dia. Por exemplo, dosagens podem ser prontamente confirmadas pelos versados na tecnologia a partir desta descrição e o conhecimento da tecnologia. Assim, os versados podem prontamente determinar a quantidade de composto e aditivos, veículos, e/ou carreadores adicionais em composições e a ser administrada nos métodos da invenção.
Mostrou-se que os compostos da presente invenção inibem atividade beta secretase (incluindo BACE) in vitro. Inibidores de beta secretase mostraram ser úteis na formação de bloqueio ou agregação de peptídeo Αβ e desta forma têm efeitos benéficos no tratamento de mal de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas associadas a elevados níveis e/ou deposição de peptídeo Αβ. Desta forma, acredita-se que os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de mal de Alzheimer e doença associada à demência. Assim, espera-se que compostos da presente invenção e seus sais sejam ativos contra doenças relacionadas à idade, tal como Alzheimer, bem como outras patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide. Espera-se que os compostos da presente invenção mais provavelmente sejam usados em combinação com uma ampla faixa de agentes de melhora do déficit de cognição, mas também possam ser usados como um único agente.
No geral, os compostos da presente invenção foram identificados em um ou ambos os ensaios descritos a seguir como tendo um valor IC50 de 100 micromolar ou menos. Ensaio IGEN
Enzima é diluída 1:30 em MES 40 mM pH 5,0. Substrato de estoque é diluído para 12 μΜ em MES 40 mM pH 5,0. Solução PALMEB é adicionada à solução do substrato (diluição 1:100). Soluções estoque de DMSO dos compostos ou DMSO sozinho são diluídas para a concentração desejada em MES 40 mM pH 5,0. O ensaio é feito em uma placa de PCR de 96 poços da Nunc. Composto em DMSO (3 μL) é adicionado à placa então enzima é adicionada (27 μL) e pré-incubada com composto por 5 minutos. Então a reação é iniciada com substrato (30 μL,). S diluição final da enzima é 1:60; a concentração final do substrato é 6μΜ (Km é 150 μΜ). Depois de 20 minutos de reação a temperatura ambiente, a reação é interrompida removendo 10 L da mistura de reação e diluindo-a 1:25 em Tris 0,20 M pH 8,0. Os compostos são adicionados à placa manualmente então todo o resto do manuseio do líquido é feito no instrumento de poço CyBi.
Todos os anticorpos e as contas revestidas de estreptavidina são diluídos em PBS contendo BSA 0,5 % e Tween20 0,5 %. O produto é quantificado adicionando 50 μΙ, de uma diluição 1:5.000 do anticorpo neoepítopo a 50 μL, da diluição 1:25 da mistura de reação. Então, 100 μΙ. de PBS (BSA 0,5 %, Tween20 0,5 %) contendo contas de IGEN 0,2 mg/mL e uma diluição 1:5.000 de anticorpo anti-coelho de cabra rutinilado (Ru-Gar) é adicionada. A diluição final do anticorpo neoepítopo é 1:20.000, a diluição final de Ru-GAR é 1:10.000 e a concentração final das contas é 0,1 mg/mL. A mistura é lida no instrumento IGEN com o programa CindyAB40 depois de uma incubação de 2 horas a temperatura ambiente. A adição de DMSO sozinho é usada para definir 100 % de atividade. 20 μΜ de inibidor de controle são usados para definir 0 % de atividade controle e 100 nM de inibidor define 50 % de controle de atividade controle em ensaios de uma única vez. O inibidor de controle também é usado nos ensaios de resposta de dose com uma IC50 de 100 nM. Ensaio fluorescente
Enzima é diluída 1:30 em MES 40 mM pH 5,0. Substrato de estoque é diluído para 30 μΜ em MES 40 mM pH 5,0. Solução PALMEB é adicionada à solução do substrato (diluição 1:100). Soluções de enzima e estoque de substrato são mantidas em gelo até serem colocadas nas placas de estoque. O instrumento Platemate-plus é usado para fazer todo o manuseio de líquido. Enzima (9 μΙ.) é adicionada à placa então 1 μΙ. do composto em DMSO é adicionado e pré-incubado por 5 minutos. Quando uma curva de resposta de dose está sendo testada para um composto, as diluições são feitas em DMSO puro e os estoques de DMSO são adicionados da forma descrita anteriormente. Substrato (10 μΕ) é adicionado e a reação procede no escuro por 1 hora a temperatura ambiente. O ensaio é feito em um Corning 384 de fundo de poço redondo, de baixo volume, que não se liga à superfície (Corning #3676). A diluição final da enzima é 1:60; a concentração final do substrato é 15 μΜ (Km de 25 μΜ). A fluorescência do produto é medida em um leitor de placa Victor II com um comprimento de onda de excitação de 360 nm e um comprimento de onda de emissão de 485 nm usando o protocolo de peptídeo de Edans marcado. O controle de DMSO define o nível de atividade 100 % e atividade 0 % é definida usando 50 μΜ do inibidor de controle, que completamente bloqueia a função da enzima. O inibidor de controle também é usado nos ensaios de resposta de dose e tem um IC50 de 95 nM.
Ensaio de Beta-Secretase de Célula Total
Geração de HEK-Fc33-1:
O cDNA que codifica BACE de comprimento total foi fundido na armação com um ligante de três aminoácidos (Ala-Val-Thr) à porção Fc da IgGl humano começando do aminoácido 104. O construtor BACE-Fc foi então clonado em um vetor GFP/pGEN-IRES-neoK (um vetor de propriedade da AstraZeneca) para expressão da proteína em células de mamíferos. O vetor de expressão foi estavelmente transfectado em células HEK-293 usando um método de fosfato de cálcio. Colônias foram selecionadas com 250 μ^ηιΐ. de G-418. Clonagem de diluição limitada foi realizada para gerar linhas celulares homogêneas. Clones foram caracterizados por níveis de expressão APP e Afi secretados no meio condicionado usando um ensaio ELISA desenvolvido em casa. Secreção Αβ de clone Fc33-1 de BACE/Fc foi moderada.
Cultura celular:
Células HEK293 que expressam estavelmente BACE humano (HEK-Fc33) cresceram a 37°C em DMEM contendo 10 % de FBS inibido pelo calor, 0,5 mg/mL de solução antibiótico-antimicótico e 0,05 mg/mL do antibiótico de seleção G-418.
Ensaio de liberação de Αβ40:
Células foram coletadas quando entre 80 a 90 % de confluência. 100 μL de células em uma densidade celular de 1,5 milhões/mL foram adicionados a uma placa de cultura celular de 96 poços branca com fundo reto claro (Costar 3610), ou uma placa de cultura celular de 96 poços de fundo reto, claro (Costar 3595), contendo 100 μL de inibidor em meio de cultura celular com DMSO em uma concentração final de 1 %. Depois que a placa foi incubada a 37°C por 24 horas, 100 de meio celular foram transferidos para uma placa de 96 poços de fundo redondo (Costar 3365) para quantificar níveis de AJ340. As placas de cultura celular foram guardadas para ensaio ATP da forma descrita no ensaio ATP a seguir. A cada poço da placa de fundo redondo, 50 μL, e solução de detecção contendo 0,2 μg/mL do anticorpo RaAp40 e 0,25 μg/mL de um anticorpo 4G8 biotinilado (preparado em DPBS com 0,5 % de BSA e 0,5 % de Tween-20) foi adicionado e incubado a 4°C por pelo menos 7 horas. Então 50 μL. de solução (preparada no mesmo tampão anterior) contendo 0,062 μg/mL de um anticorpo anti- coelho de cabra rutenilado e 0,125 mg/mL de Dynabeads revestidas com estreptavidina foi adicionado por poço. A placa foi agitada a 22°C em um agitador de placa por 1 hoRa, e então as placas foram então medidas por contagens ECL em um analisador IGEN M8. Curvas padrão de Αβ foram obtidas com diluição em série de 2 vezes de uma solução estoque Αβ de concentração conhecida no mesmo meio de cultura celular usado nos ensaios a base de célula.
Ensaio ATP:
Da forma indicada anteriormente, depois de transferir 100 μL, de meio de placas de cultura celular para detecção A1340, as placas, que ainda continham células, foram guardadas para ensaios de citotoxicidade usando o estojo de ensaio (ViaLightTM Plus) da Cambrex BioScience que mede ATP celular total. Resumidamente, a cada poço das placas, 50 de reagente de lise celular foram adicionados. As placas foram incubadas a temperatura ambiente por 10 minutos. Dois minutos depois da adição de 100 μL de reagente ViaLightTM Plus reconstituído para medição de ATP, a luminescência de cada poço foi medida em um leitor de placa LJL ou Wallac Topcount.
Protocolo de Biacore para BACE
Preparação de chip para o sensor:
BACE foi ensaiado em um instrumento Biacore3000 anexando tanto um isóstero de estado de transição peptídico (TSI) ou uma versão dispersa do TSI peptídico para a superfície de um chip de sensor Biacore CM5. A superfície de um chip de sensor CM5 tem 4 canais distintos que podem ser usados para acoplar os peptídeos. O peptídeo KFES-estatina- ETIAEVENV disperso foi acoplado ao canal Ieo KTEEISEVN-estatina- VAEF inibidor de TSI foi acoplado ao canal 2 do mesmo chip. Os dois peptídeos foram dissolvidos a 0,2 mg/mL em 20 mM de acetato de Na pH 4,5, e então as soluções foram centrifugadas a 14K rpm para remover qualquer particulado. Grupos carboxila na camada dextrana foram ativados injetando uma mistura um-a-um de 0,5M de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida (EDC) e 0,5 M de N-Mdroxisuccmimida (NHS) a 5 μL/minuto por 7 minutos. Então a solução estoque do peptídeo controle foi injetada no canal 1 por 7 minutos a 5 μΙ7ηιιηηίο, e então os grupos carboxila ativados remanescentes foram bloqueados injetando 1 M de etanolamina por 7 minutos a 5 μL/minuto.
Protocolo do ensaio:
O ensaio Biacore para BACE foi feito diluindo BACE para 0,5 μΜ em tampão de acetato de Na em pH 4,5 (tampão de corrida menos DMSO). O BACE diluído foi misturado com DMSO ou composto diluído em DMSO em uma concentração final de 5 % de DMSO. A mistura BACE/inibidor foi incubada por 1 hora a 4 0C então injetada sobre os canais 1 e 2 do chip CM5 Biacore em uma taxa de 20 μΙ7ηπηηίο. Uma vez que BACE se ligou ao chip, o sinal foi medido em unidades de resposta (RU). Ligação BACE ao inibidor TSI no canal 2 deu um certo sinal. A presença de um inibidor BACE reduziu o sinal ligando a BACE e inibindo a interação com o TSI peptídico no chip. Qualquer ligação ao canal 1 foi não específica e foi subtraída das respostas do canal 2. O controle de DMSO foi definido como 100 % e o efeito do composto foi reportado como porcentagem de inibição do controle de DMSO.
Ensaio hERG
Cultura celular
As células Kl de ovário de hamster chinês que expressa hERG (CHO) descritas por (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) cresceram até semi-confluância a 37 0C em um ambiente umidificado (5 % de CO2) em meio F-12 Ham contendo L-glutarnina, 10 % soro de bezerro fetal (FCS) e 0,6 mg/mL de higromicina (todos da Sigma-Aldrich). Antes do uso, o monocamada foi lavada usando uma alíquota de 3 mL pré-aquecida (37 °C) de Versene 1:5.000 (Invitrogen). Depois da aspiração desta solução o frasco foi incubado a 37 0C em um incubador com mais 2 mL de Versene 1:5.000 por um período de 6 minutos. Células foram então desanexadas do fundo do frasco batendo suavemente e 10 mL de salina tamponada de fosfato de Dulbecco contendo cálcio (0,9 mM) e magnésio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) foram então adicionados ao frasco e aspirados em um tubo de centrífuga de 15 mL antes da centrifiigação (50 g, por 4 minutos). O sobrenadante resultante foi descartado e o precipitado suavemente re-suspenso em 3 mL de PBS. Uma alíquota de 0,5 mL de suspensão celular foi removida e o número de células viáveis (com base na exclusão de trypan blue) foi determinado em um leitor automatizado (Cedex; Innovatis) de maneira que o volume de re- suspensão celular possa ser ajustado com PBS para dar a concentração celular final desejada. É a concentração celular neste ponto no ensaio que é quotada quando refere-se a este parâmetro. Células CHO-Kvl .5, que foram usadas para ajustar o compensação da voltagem em IonWorksTM HT, foram mantidas e preparadas para uso da mesma maneira.
Eletrofisiologia
Os princípios e operação deste dispositivo foram descritos por (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003). Resumidamente, a tecnologia se baseia em uma placa de 384 poços (PatcbPlatetm) na qual tenta-se fazer o registro em cada poço usando sucção para posicionar e manter uma célula em um pequeno furo que separa duas câmaras de fluido isoladas. Uma vez que a selagem aconteceu, a solução na parte de baixo do PatchPlateTM é alterada para uma contendo amfotericina B. Isto permeabiliza o adesivo da membrana celular que cobre o furo em cada poço e, com efeito, permite que um registro de patch clamp de célula total, perfurado seja feito.
Um β-test IonWorksTM HT da Essen Instrument foi usado.
Não existe capacidade para aquecer soluções neste dispositivo, assim ele foi operado a temperatura ambiente (-21 °C), como se segue. O reservatório na posição "Tampão" foi carregado com 4 mL de PBS e o na posição "Célula" com a suspensão celular CHO-hERG descrito anteriormente. Uma placa de 96 poços (fundo V, Greiner.Bio-one) contendo os compostos a ser testados (em 3 vezes abaixo da sua concentração de teste final) foi plaqueada na posição "Placa 1" e um PatchplateTM foi preso na estação PatchPlateTM. Cada placa do composto foi disposta em 12 colunas para permitir que curvas de concentração-efeito de dez, 8 pontos fossem construídas; as duas colunas remanescentes na placa foram tomadas com veículo (concentração final 0,33 % de DMSO), para definir a linha de base do ensaio, e uma concentração de bloqueio supra-máxima de cisaprida (concentração final 10 μΜ) para definir o nível de inibição de 100 %. As cabeças fluídicas (cabeça-F) de IonWorksTM HT então adicionaram 3,5 μl, de PBS a cada poço do PatchplateTM e seu lado de dentro foi perfundido com solução "interna" que tinha a seguinte composição (em mM): K-Gluconato 100, KCl 40, MgC12 3,2, EGTA 3 e HEPES 5 (todos da Sigma-Aldrich; pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M). Depois da iniciação de desborbulhamento, as cabeças eletrônicas (cabeça- E) então se moveram em volta do PatchPlateTM realizando o teste de furo (isto é aplicando um pulso de tensão para determinar se o furo em cada poço foi aberto). A cabeça-F então dispensou 3,5 μl, da suspensão celular descrita anteriormente em cada poço do PatchplateTM e foram dados 200 segundos às células para alcançar e selar o furo em cada poço. Depois disto, a cabeça-E se move em volta do PatchPlateTM para determinar a resistência à selagem obtida em cada poço. Em seguida, a solução no lado de dentro do PatchplateTM foi alterada para "acessar" a solução que tinha a seguinte composição (em mM): KCl 140, EGTA 1, MgC12 1 e HEPES 20 (pH 7,25- 7,30 usando KOH 10 M) mais 100 μg/ml de anfotericina B (Sigma-Aldrich).
Depois de permitir que a perfuração do adesivo acontecesse em 9 minutos, a cabeça-E se moveu em volta dos poços do PatchplateTM 48 em tempo para obter medições de corrente hERG do pré-composto. A cabeça-F então adicionou 3,5 μl. de solução de cada poço da placa do composto a 4 poços no PatchPlateTM (a concentração final de DMSO foi 0,33 % em todos os poços). Isto foi alcançado movendo do poço mais diluído para o mais concentrado da placa do composto para minimizar o impacto da transferência de qualquer composto. Depois de aproximadamente 3,5 minutos de incubação, a cabeça-E então se moveu em volta de todos os 384 poços do PatchPlateTM para obter medições de corrente bERG do pós-composto. Desta maneiRa, curvas de concentração-efeito não cumulativas podem ser produzidas onde, fornecendo os critérios aceitáveis, foram alcançadas uma porcentagem suficiente de poços (ver a seguir), o efeito de cada concentração de composto de teste foi baseada no registro entre 1 e 4 células.
A corrente hERG pré- e pós-composto foi evocada por um único pulso de tensão consistindo em um período de 20 segundos mantendo em -70 mV, uma etapa de 160 ms a -60 mV (para obter uma estimativa do vazamento), uma etapa de 100 ms de volta em -70 mV, uma etapa de 1 s a + 40 mV, uma etapa de 2 s a -30 mV e finalmente uma etapa de 500 ms a -70 mV. Entre os pulsos de tensão de pré- e pós-composto não existia nenhuma fixação do potencial de membrana. Correntes foram subtraídas do vazamento com base na estimativa da corrente evocada durante a etapa de +10 mV no início do protocolo de pulso de tensão. Qualquer compensação de tensão em IonWorksTM HT foi ajustada de uma ou duas maneiras. Na determinação da potência do composto, uma rampa de tensão de despolarização foi aplicada a células CHOKv 1.5 e a tensão observada na qual havia um ponto de inflexão no traço da corrente (isto é o ponto no qual a ativação do canal foi vista com um protocolo de rampa). A tensão na qual isto ocorreu foi previamente determinada usando o mesmo comando de tensão na eletrofisiologia convencional e observou-se que ela foi -15 mV (dados não apresentados); assim, pode-se entrar com um potencial de compensação no software IonWorksTM HT usando este valor como um ponto de referência. Na determinação das propriedades eletrofisiológicas básicas de BERG, qualquer compensação foi ajustada determinando o potencial reverso de corrente de cauda bERG em IonWorksTM HT, comparando-o com o encontrado na eletrofisiologia convencional (-82 mV; ver Fig. lc) e então fazendo o ajuste de compensação necessário no software IonWorksTM HT. O sinal da corrente foi amostrado em 2,5 kHz.
A magnitude da corrente bERG pré- e pós varredura foi medida automaticamente dos traços subtraídos do vazamento pelo software IonWorksTM HT tomando uma média de 40 ms da corrente durante o período de manutenção inicial a -70 mV (corrente da linha de base) e subtraindo esta do pico da resposta da corrente de cauda. Os critérios de aceitação para as correntes evocadas em cada poço foram: resistência à selagem pré-varredura >60 ΜΩ, amplitude de corrente de cauda BERG pré-varredura >150 ρ A; resistência à selagem pós-varredura >60 ΜΩ. O grau de inibição da corrente bERG foi acessado dividindo a corrente BERG pós-varredura pela respectiva corrente hERG pré-varredura. Compostos da presente invenção mostraram que inibem atividade beta secretase (incluindo BACE) in vitro. Inibidores de beta secretase mostraram ser úteis no bloqueio de formação ou agregação de peptídeo Αβ e desta forma têm efeitos benéficos no tratamento de mal de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas associadas a elevados níveis e/ou deposição de peptídeo Αβ. Desta forma, acredita-se que os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de mal de Alzheimer e doença associada à demência. Assim, espera-se que os compostos da presente invenção e seus sais sejam ativos contra doenças relacionadas à idade, tal como Alzheimer, bem como outras patologias relacionadas a Αβ, tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide. Espera-se que os compostos da presente invenção sejam mais provavelmente usados como agentes únicos, mas também podem ser usados em combinação com uma ampla faixa de agentes de melhora do déficit de cognição.
O tratamento anti-demência aqui definido pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir um ou mais das seguintes categorias de agentes: inibidores de acetil colinesterase, agentes antiinflamatórios, agentes de melhora cognitiva e/ou de memória ou agentes antipsicóticos atípicos.
Tal tratamento associado pode ser alcançado por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção.
Métodos de Preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de inúmeras formas bem conhecidas pelos versados na tecnologia de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos a seguir, junto com métodos sintéticos conhecidos na tecnologia da química orgânica sintética, ou variações nela, conforme os versados na tecnologia podem perceber. Tais métodos incluem, mas sem limitações, os descritos a seguir. Todas as referências aqui citadas estão aqui incorporadas na sua íntegra pela referência.
Os compostos inéditos desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas aqui descritas. As reações são realizadas em solventes apropriados aos reagentes e materiais empregados e são adequadas para as transformações afetadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos descritos a seguir, acredita-se que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimente e procedimentos de trabalho, sejam escolhidas para serem as condições padrão para a reação, que deve ser prontamente reconhecido pelos versados na tecnologia. Versados na tecnologia de síntese orgânica entendem que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições aos substituintes, que não são compatíveis com as condições de reação, serão prontamente aparentes pelos versados na tecnologia e métodos alternativos podem então ser usados.
Os materiais de partida para os exemplos aqui contidos são tanto comercialmente disponíveis quanto são prontamente preparados pelos métodos padrão a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as seguintes reações são ilustrações, mas não limitações, da preparação de alguns dos materiais de partida e exemplos aqui usados.
Procedimentos gerais para preparar os compostos da invenção são como se segue:
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes:
I. Temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); a menos que de outra forma estabelecida, operações foram realizadas em temperatura ambiente ou padrão, isto é, uma temperatura na faixa de 18-25 °C;
II. Soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; evaporação de solvente foi realizada usando um evaporador rotatório com pressão reduzida (600-4.000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) com uma temperatura do banho de até 60 °C;
III. Cromatografia significa cromatografia flash em sílica gel; cromatografia de camada delgada (TLC) foi realizada em placas de sílica gel;
IV. No geral, o curso das reações foi seguido por TLC ou HPLC e os tempos de reação são dados somente para ilustração;
V. Pontos de fusão não são corrigidos e (dec) indica decomposição;
VI. Produtos finais tiveram espectros de ressonância magnética nuclear de próton (NMR) satisfatórios;
VII. Quando dados, dados de RMN estão na forma de valores delta para prótons de diagnóstico principal, dados em partes por milhão (ppm) relativo ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 300 MHz usando clorofórmio deuterado (CDC13), dimetilsulfóxido (d6- DMSO) ou dimetilsulfóxido/TFA (d6-DMSO/TFA) como solvente; abreviações convencionais para forma de sinal são usadas; para espectro Αβ os deslocamentos diretamente observados são registrados; constantes de copulação (J) são dadas em Hz; Ar designa um próton aromático quanto é feita uma alocação;
VIII. Pressões reduzidas são dadas como pressões absolutas em pascal (Pa); pressões elevadas são dadas como pressões manométricas em bar;
IX. Reações não aquosas foram corridas em uma atmosfera de nitrogênio;
X. Razões de solvente são dadas em termos de volume:volume (v/v); e
XI. Espectros de massa (MS) foram corridos usando um sistema automatizado com ionização química em pressão atmosférica (APCI) ou eletrospri (+ES). No geral, somente espectros onde massas pai são observadas são reportados. O menor íon principal de massa é reportado para moléculas onde separação do isótopo resulta em múltiplos picos de espectro de massa (por exemplo, quando cloro está presente).
XII. Reagentes comerciais foram usados sem purificação adicional.
XIII. l-(3-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-etanona foi preparada de acordo com Isogon, et al, Leibigs Ann. Chem., 1992, 879-881 usando NBS como o agente de bromação. Sal de 1-hiaroxibenzotriazol amônio foi preparado de acordo com Bajusz, et. al., FEBS Letters, 1977, 76(1), 91-2. 4- (3-bromo-fenil)-butan-2-ona foi preparado a partir de ácido 3-(3-bromo- fenil)-propiônico usando química de Weinreb Amide padrão, Nahm, et al, Tet. Lett., 1981, 3815-3818. 3-(3-bromo-fenil)-l-fenil-propan-lona foi preparado a partir de ácido 3-(3-bromo-fenil)-propiônico usando química de Weinreb Amide padrão, Nahm, et al,"Tet. Lett., 1981, 3815-3818. Ácido 4- ciano-3-nitro-benzóico foi preparado de acordo com o procedimento encontrado em US 2195076, com a exceção que NMP foi usado no lugar de quinolina. 2-Metilamino-benzonitrila foi preparada de acordo com Sebastien, et al, Synlett, 2002, 164-166. 2-Hidroxibenzamidina foi preparada de acordo com Lepore, et al, Tet. Lett. 2002, 8777-8779.
XIV. Espectros de massa foram registrados usando um espectrômetro de massa tanto Hewlett Packard 5988A quanto MicroMass Quattro-I e são reportados como m/z para o íon molecular pai com sua intensidade relativa.
XV. Temperatura ambiente refere-se a 20-25 °C.
XVI. Condições de LC-MS HPLC: Coluna: Agilent Zorbax SB-C8 2 mm ID X 50= Fluxo: 1,4 mL/min Gradiente: 95 % de A até 90 % de B durante 3 minutos mantendo 1 minuto de rampa para baixo até 95 % de A. por 1 minuto e mantém 1 minuto. Onde A = 2 % de acetonitrila em água com 0,1 % de ácido fórmico e B = 2 % de água em acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico. UV-DAD 210-400 nm.
XVII. Condições de HPLC de fase reversa da Agilent: Compostos foram purificados usando uma coluna de fase reversa Fenomenex Luna Cl8 (250 X 21 mm, 10 micron de tamanho de partícula). Versados na tecnologia percebem que as amostras brutas podem ser dissolvidas em metanol, DMF, ou uma ampla variedade de misturas acetonitrila/água com e sem TFA, metanol, ou DMF em concentrações variando de diluído para concentrado. Todas as purificações foram corridas usando comprimento de onda 220 nm para coleta de frações. Tempo de retenção (tR) = minutos.
Gradiente Agilent 1 (AGI): 0 % de acetonitrila com 0,1 % de TFA 3 minutos, rampa 0-50 % de acetonitrila/ água com 0,1 % de TFA durante 12 minutos, mantendo a 50 % de acetonitrila/ água por 3 minutos, 50-100 % de acetonitrila/água com 0,1 % de TFA durante 7 minutos, vazão de 40 mL/minuto. Gradiente Agilent 2 (AG2): 10-100 % de acetonitrila/ água com 0,1 % de TFA durante 20 minutos, vazão de 40 mL/minuto. Gradiente Agilent 3 (AG3): 0 % de acetonitrila com 0,1 % de TFA 3 minutos, rampa 0-100 % de acetonitrila/ água com 0,1 % de TFA durante 25 minutos, vazão de 40 mL/min.
XVII. Condições de HPLC de fase reversa preparativa: instrumentação de Gilson (injetor 215, bombas 333 e detector UV/Vis 155): Coluna de fase reversa C8 variante (carga irregular de 60 Angstrom em tamanho de partícula de 8 mm, 21 mm ID χ 25 cm). Os compostos brutos foram solubilizados em sulfóxido de dimetila:metanol (-1:1). Eluição gradiente realizada com ácido trifluoracético 0,1 % aquoso/acetonitrila (tipicamente 25-75 % de acetonitrila durante 30 minutos, 95 % de acetonitrila durante 7 minutos) vazão em 22 mL/minuto, Coleta UV em 254 nm. Tempo de retenção (tR) = minutos. Este método foi usado para os exemplos 88-94.
XIX. Condições de cromatografia de fase normal: cromatografia Flash empregada como um método para purificação para intermediários selecionados. Instrumento Isco CombiFlash Sq 16x: colunas de fase estacionária RediSep S1O2 pré-empacotadas descartáveis (tamanhos de 4, 12, 40, 120 grama) com eluição gradiente a 5-125 mL/minuto de mistura bi- solvente selecionada, detecção UV (faixas de 190-760 nm) ou coleta cronometrada, comprimento do caminho da célula de fluxo de 0,1 mm.
XX. Instrumentação de aquecimento por microondas: Uma unidade Personal Chemistry Smith Synthesizer (monomodal, 2,45 GHz, máximo de 300 W) foi utilizada para aquecimento por microondas das reações.
XXI. Termos e abreviações: Composições de mistura de solvente são dadas como porcentagens em volume ou razões em volume. Em casos onde os espectros de RMN são complexos; somente sinais diagnósticos são reportados, atm: pressão atmosférica; Boc: t-butoxicarbonila; Cbz: benziloxicarbonila; DCM: cloreto de metileno; DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: N;N-dimetil formamida; DMSO: sulfóxido de dimetila; Et20: éter dietílico; EtOAc: acetato de etila; h: hora (s); HPLC: cromatografia líruida de alta pressão; minuto (s): min.; RMN: ressonância magnética nuclear; psi: libras por polegada quadrada; TF A: ácido trifluoracético; THF: tetraidrofurano; ACN: acetonitrila; NMP: l-metilpirrolidin-2-ona; DMPU: 1,3-dimetiltetraidropirimidin-2(lR)-ona; LDA: lítio diisopropilazanida
Esquema 1
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 1
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3,4- diidroisoquinolin-1-amina (Esquema #1, B)
<formula>formula see original document page 97</formula> À 3-(3-bromofenil)-3,4-diidroisoquinolin-l-amina bruta (Esquema #1, A) (100 mg, 0,332 mmol) foi adicionado carbonato de césio (325,0 mg, 0,996 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (53,0mg, 0,432 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (12,0 mg, 0,0155 mmol), e 1,2- dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 150 °C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila e água foram adicionados à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RP-HPLC AG2 (tR = 9,83 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (7,9 mg, 5 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO- de/TFA-d) δ 3,43 - 3,46 (m, 1H), 3,83 - 3,86 (m, 4H), 5,10 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,38 - 7,52 (m, 6H), 7,72 - 7,75 (m, 2H), 8,14 (d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (329); tR = 2,18 min.
Exemplo 2
trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3,4-diidroisoquinolin-l- amina (Esquema # 1, A)
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução resfriada em banho de gelo de 3-bromo- benzaldeído em THF (10 mL) foi adicionado lítio hexametildisililazida 1,06 M em THF (8,05 mL, 8,54 mmol) e reação agitou em resfriamento por 2 horas. A uma solução em THF (10 mL) resfriada a -78 0C de 2-metil- benzonitrila (1,01 mL, 8,54 mmol) e l,3-dimetil-tetraidro-pirimidin-2-ona (1,55 mL, 12,80 mmol) foi adicionado 2,5 M de n-butillítio em hexano (3,41 mL, 8,54 mmol) durante 5 minutos. Depois de 20 minutos a trimetilsililimina pré-preparada foi canulada na 2-metil-benzonitrila durante 10 minutos. A reação foi agitada em um banho a -78 0C por 20 minutos então aquecida até temperatura ambiente. Depois de 30 minutos a reação foi temperada com HCL 1 N (10 mL) e a mistura aquosa extraída três vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmouR3, seca sobre sulfato de sódio, o solvente removido em pressão reduzida, e o óleo amarelo resultante colocado em vácuo forte. O volume do material foi levado adiante e uma pequena porção do material bruto, 100 mg, foi dissolvido em acetonitrila/água e purificado por RP-HPLC AG2 (tR = 7,8 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (25,2 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6/ TFA-d) δ 3,33 - 3,42 (m, 2H), 5,05 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 7,47 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,51 7,56 (m, 2H), 7,65 - 7,74 (m, 2H), 8,12 (d, J= 7,9 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (301); tR= 1,89 min.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o esquema 1 usando material de partida cetona ou aldeído apropriados e ácido borônico.
Exemplo 3
trifluoracetato de 3-bifenil-3-il-3,4-diidroisoquinolin-l-amina
<formula>formula see original document page 99</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ATA-d) δ 3,42 - 3,45 (m, 2H), 5,11 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,46 - 7,57 (m, 5H), 7,65 - 7,74 (m, 5H), 8,14 (d, J= 7,9 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (299); tR = 2,15 min. Exemplo 4
trifluoracetato de 3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
RMN 1H. (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 3,82 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,50 (m, 4H), 7,59 (d, J= 7,7 Hz5 3H), 7,70 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 7,9 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+1 (291); tR = 1,49 min.
Exemplo 5
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-(trifluormetil)- 3,4-diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ZTFA-d) δ 3,84 - 3,89 (m, 4H), 4,32 (d, J=I6,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7:14 - 7,20 (m, 2H), 7,37 - 7,75 (m, 7H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (d, J= 7,9 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (397); tR = 2,18 min
Exemplo 6
trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina <formula>formula see original document page 101</formula>
RMN 1H (300 MHz5 DMSOd6AT A-d) δ 3,82 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J=,7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,3 Hz, 3H), 7,73 (t, J-8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,08 (d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (369); tR = 1,90
Exemplo 7
trifluoracetato de 3-(3-clorofenil)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 101</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSO-cVTFA-d) δ 4,01 (s, 2H), 7,28 - 7,47 (m, 10H), 7,53 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 7,9 Hz, 1H), mlz (APCI+) M+l (333); tR = 2,03 min.
Exemplo 8
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 101</formula> RMN 1H (300 MHz, DMSO-dé/TFA-d) δ 3,82 (s, 3Η), 4,03 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 2H), 7,28 - 7,48 (m, 9H), 7,56 - 7,70 (m, 4H), 8,04 (d, J= 7,9 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (405); = 2,39 min.
Exemplo 9
trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 4,01 (s, 2H), 7,30 - 7,47 (m, 8H), 7,51 7,55(m, 2H), 7,60 (s, IH),.7,68 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 8,03(d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (377); tR = 2,15 min.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 102</formula> Exemplo 10
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1-amina (Esquema #2, G)
<formula>formula see original document page 103</formula>
A 3 -(3 -bromofenil)-3 -metil-3,4-diidroisoquinolin-1-amina (Esquema #2, F) (50,0 mg, 0,159 mmol) foi adicionado carbonato de césio (155,0 mg, 0,476 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (31,0mg, 0,206 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (6,0 mg, 0,008 mmol), e 1,2- dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 100 0C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila: água: 1A (75:25:0,1), foi adicionado à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RP-HPLC AG3 (tR = 13,6 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (40,3 mg, 56 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ZTFA-d) δ 1,78 (s, 3H), 3,44 (d, J=16,l Hz, 1H), 3,80 - 3,85 (m, 4H), 6,96 (dd, J= 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 7,35 - 7,53 (m, 6H), 7,61 - 7,67 (m, 2H), 8,04 (d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (ES+) M+l (343); tR = 1,84 min. Exemplo 11
3 -(3 -bromofenil)-3 -metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -amina (Esquema #2, F)
<formula>formula see original document page 104</formula>
A 3-(3-bromofenil)-1 -(etiltio)-3 -metil-3,4-diidroisoquinolina (Esquema #2, E) (605 mg, 1,68 mmol) foi adicionado sal de 1- hidroxibenzotriazol amônio (766 mg, 5,04 mmol), e DMF (5 mL). A reação foi colocada em um banho a 100 °C por 5 horas. O solvente foi removido em pressão reduzida e os resíduos tomados em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada quatro vezes com bicarbonato de sódio saturado. Um precipitado branco se formou na camada orgânica THF e foi filtrado. A torta do filtro foi lavada com água e colocada em forte vácuo a 50 °C rendendo o produto na forma de um sólido branco (145 mg, 27 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 1,71 (s, 3H), 3,41 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J =16,4 Hz, 1, 7,26 (t, J =7,9 Hz, 1M, 7,37 - 7,47 (m, 4H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 8,03 (d, J= 7,6 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (315); tR = 1,87 min.
Exemplo 12
3 -(3 -bromofenil)-1 -(etiltio)-3 -metil-3,4-diidroisoquinolina (Esquema #2, E)
<formula>formula see original document page 104</formula> A 1 -bromo-3-( 1 -cloro-1 -metil-2-feniletil)benzeno (Esquema #2, D) (775 mg, 2,50 mmol) foi adicionado cloreto de estanho (IV) (0,342 mL, 2,92 mmol) e tiocianato de etila (0,252 mL, 2,92 mmol). A reação pura foi colocada em um banho a 110 0C por 5 minutos e foi aquecida adicionando DCM (20 mL) depois de hidróxido de sódio, 1 N, até que a camada aquosa permanecesse básica. A camada aquosa foi removida e acamada orgânica seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido em pressão reduzida, e o óleo laranja colocado em forte vácuo durante a noite. O material bruto foi cromatografado em 20 g de sílica gel eluindo com 30 % de DCM/hexano. O solvente foi removido das frações combinadas em pressão reduzida para dar o composto título na forma de um óleo semi-purificado (794 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA- d) δ 1,43 (t, .1=7,3 Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,31 - 3,50 (m, 4H), 7,27 - 7,34 (m, 2H), 7,39 - 7,47 (m, 3H), 7,52 - 7,64 (m, 2H), 7,74 - 7,78 (m, 1H), m/z (ES+) M+l (360); tR = 2,93 min.
1-bromo-3-(l-cloro-l-metil-2 feniletil)benzeno (Esquema #2,D)
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução resfriada em banho de gelo 2-(3-bromofenil)-l- fenilpropan-2-ol (Esquema #2, C) (3,70g, 12,71 mmol) em DCM (50 mL) foi inserido em um tubo de Teflon abaixo da superfície do solvente e gás de cloreto de hidrogênio anidro borbulhado na solução. Depois de 1 hora a adição foi interrompida e sulfato de sódio anidro adicionado e filtrado depois de 5 minutos. O solvente foi removido do filtrado em pressão reduzida usando um banho em temperatura ambiente e o óleo resultante colocado em forte vácuo. O material foi cromatografado em 75 g de sílica gel eluindo com 30 % de DCM/ hexano. O solvente foi removido das frações combinadas em pressão reduzida sem aquecimento para dar o composto título na forma de um óleo (1,12 g, 28 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 1,90 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 7,00 - 7,03 (m, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 3H), 7,33 (t, J= 7,9 Hz5 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,69 (t, J= 1,9 Hz, 1H)
2-(3-bromofenil)~ 1 fenilpropan-2-ol (Esquema #2, C)
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução em temperatura ambiente de 3- bromobenzofenona (3,32 mL, 25,12 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado cloreto de benzilmagnésio 2,0 M em THF (12,60 mL, 25,20 mmol) durante 5 minutos. Depois de 2 horas a reação foi temperada com cloreto de amônio saturado. Acetato de etila foi adicionado e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada uma vez com cloreto de amônio saturado, uma vez com SalmouRa, seca sobre sulfato de sódio, e o solvente removido em pressão reduzida. O óleo foi cromatografado em 75 g de sílica gel eluindo primeiramente com um gradiente da etapa 0-15 % de DCM em hexano (etapas de 5 %) então 100 % de DCM. O solvente foi removido das frações purificadas combinadas em pressão reduzida para dar o composto título na forma de um óleo (3,05 g, 42 %). RMN 1H (300 MHz, 300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 7,12 - 7,16 (m, 3H), 7,23 (t, J= 7,9 Hz, 1M, 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,55 (t, J= 1,8 Hz, 1H).
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o esquema #2 usando o material de partida cetona apropriado. Exemplo 13
trifluoracetato de 3-bifenil-3-il-3-metil-3,4-diidroisoquinolin- 1-amina
<formula>formula see original document page 107</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSO-dô/TF A-d) δ 1,78 (s, 3H), 3,44 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,52 (m, 8H), 7,60 - 7,68 (m, 4H), 8,04 (d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (ES+) M+l (313); tR =1,85 min. Exemplo 14
trifluoracetato de 3- [2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 107</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ATFA-d) δ 1,37 (s, 3H), 1,91 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 3,07 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 3,22 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,94 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 3H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,45 - 7,74 (m, 6H), 8,08 (d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (371); tR = 2,27 min. Exemplo 15
trifluoracetato de 3-[2-(3-bromofenil)etil]-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 108</formula>
O intermediário cloreto terciário requisito para preparar este composto foi preparado usando uma mistura bifásica de 1:1 cloreto de zinco anidro saturado em ácido clorídrico concentrado/clorofórmio. Thibblin et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 7926-7930, RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ZTFA-d) δ 1,34 (s, 3H), 1,79 - 1,90 (m, 2H), 2,66 (t, J- 8,4 Hz, 2H), 3,04 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 3,19 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,34 - 7,55 (m, 4H), 7,72 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (343); tR = 2,12
Exemplo 16
trifluoracetato de 3-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina
<formula>formula see original document page 108</formula>
O intermediário cloreto terciário requisito para preparar este composto foi preparado usando uma mistura bifásica de 1:1 cloreto de zinco anidro saturado em ácido clorídrico concentrado/clorofórmio. Thibblin' et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 7926-7930, RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ZTFA-d) δ 2,31 - 2,44 (m, 2Η), 2,57 - 2,78 (m, 2Η), 3,60 (d, J=16,l Hz, 1H), 3,77 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,95 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 4H), 7,31 - 7,50 (m, 10H), 7,63 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 7,8 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (433); tR = 2,59 min.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 109</formula> Exemplo 17
trifluoracetato de N-{ [1-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-6-il]metil}metanossulfonamida (Esquema #3, M)
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução resfriada em banho de gelo de 6-(aminometil)-3- fenil-3-(trifluoirnetil)-3,4-diidroisoquinolin-l-amma bruta (Esquema #3, K) (50,0 mg, 0,157 mmol) em DCM (1mL) foi adicionado piridina (15,2 uL, 0,188 mmol) e um solução de cloreto de metanossulfonila (12,1 uL, 0,157 mmol) em DCM (1 mL). A reação foi aquecida até temperatura ambiente e, agitada 1 hora e o solvente removido em uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foi adicionado acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1, 2 mL) e a mistura purificada usando RP- HPLC AGl (tR = 12,1 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (25,2 mg, 31 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d/TFA-d) δ 2,87 (s, 3H), 3,83 (d, J=I6,2 Hz, 1H), 4,14 - 4,23 (m, 3H), 7,38 - 7,46 (m, 4H), 7,58 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 8,06 (d, J= 8,2 Hz5 1H), m/z (APCI+) M+l (398); tR =1,61 min. Exemplo 18
trifluoracetato de N-{ [l-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-6-il]metil}acetamida (Esquema #3, L)
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução resfriada em banho de gelo de 6-(aminometil)- 3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolin-l-amina bruta (Esquema #3, K) (100,0 mg, 0,313 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado piridina (30:3 uL, 0,376 mmol) e um solução de anidrido acético (29,5 uL, 0,313 mmol) em DCM (1 mL). A reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada 20 minutos e o solvente removido em uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foi adicionado acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1, 2 mL) e a mistura purificada usando RP-HPLC AGl (tR =11,4 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (38,4 mg, 26%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ATFA-d) δ 1,91 (s, 3H), 3,81 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 16,3 Hz5 1M, 4,30 (s, 2H), 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,38,- 7,47 (m, 4H), 7,59 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), m/z (APCI+)M+1 (362); tR = 1,58 min: Exemplo 19
bis trifluoracetato de 6-(aminometil)-3-fenil-3-(trifiuormetil)- 3,4-diidroisoquinolin-l-amina (Esquema #3, K)
<formula>formula see original document page 111</formula> Ao sal de HC1 de l-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #3, H) (100,0 mg, 0,284 mmol) suspenso em THF (2 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio 1,0 M em THF (1,14 mL, 1,14 mmol). Depois de 2 horas a reação foi temperada com sulfato de sódio aquoso saturado e dividida entre acetato de etila/ bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica seca sobre sulfato de sódio, o solvente removido em pressão reduzida, e a goma âmbar colocada em forte vácuo (90 mg de bruto). Uma porção de 40 mg foi dissolvida em acetonitrila:, água: TFA (75:25:0,1, 2 mL) e purificada usando RP-HPLC AGl (tR = 9,8 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título as na forma de um sal de bis-TFA (20,7 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6/rTFA-d) δ 3,85 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 4,08 - 4,13 (m, 3H), 7,39 - 7,47 (m, 3H), 7,54 - 7,59 (m, 4H), 8,13 (d, J= 8,2 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (320); tR = 0,45 min.
Exemplo 20
trifluoracetato de 3-fenil-6-(1H-tetrazol-5-il)-3-(trifluoirnetil)- 3,4-diidroisoquinolin-l-amina (Esquema #3,1)
<formula>formula see original document page 112</formula>
Ao sal de HCl de l-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-6-carbonitrila (Esquema #3, H) (100,0 mg, 0,284 mmol) foi adicionado sal de HCl de trietilamina (117,0 mg, 0,853 mmol), azida sódica (55,0 mg, 0,853 mmol), e NMP (2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 30 minutos a 150 °C. O solvente foi removido em pressão reduzida e à goma resultante foi adicionado acetonitrila: água e este purificado usando RPHPLC AGl (tR = 12,2 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (19,9 mg, 15%). RMN 1H (300 MHz5 DMSOd6ATFA-d) δ 3,93 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=16,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,46 (m, 3H), 7,63 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 8,11 (dd, J= 8,3, 1,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), m/z (APCI+) M+l, (359); tR 1,72 min.
Exemplo 21
trifluoracetato do acido 1-amino-3-fenil-3-(trifluoremetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carboxilico(Esquema #3,J)
<formula>formula see original document page 113</formula>
diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #3, H) (50,0 mg, 0,142 mmol) foi adicionado HCl (2 mL) e a reação submetida a microondas por 15 minutos a 150 °C. O solvente foi removido em pressão reduzida e à goma resultante foi adicionado acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1, 2 mL) e este purificado usando
Ao sal de HCl de l-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- RP-HPLC AGl (tR =11,9 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (33,8 mg, 53%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 3,87 (d, J=I6,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J=I6,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,97 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,5 Hz, 2H), m/z (APCI+) M+l (335); tR = 1,55 min. Exemplo 22
sal de HCl de l-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #3, H)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Sal de HCl de l-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #3, H) foi preparado de acordo com esquema #1 a partir de 2,2,2-triflúor-l-feniletanona e 2-metil-tereftalonitrila. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d/TFA-d) δ 3,89 (d, J=16,l Hz5 1H), 4,23 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,25 (d, J= 8,2 Hz, 1H), m/z (ES+) M+l (316); tR =1,51 min.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 114</formula> Exemplo 23
trifluotacetato de 1-amino-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3- (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carboxamida (Esquema #4,R)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Ao sal de HCl de l-amino-3-(3-bromofenil)-3- (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carboxamida (Esquema #4, Q) (55 mg, 0,105 mmol) foi adicionado fosfato de potássio (65,0 mg, 0,307 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (30,0 mg, 0,200 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (5,0 mg, 0,00667 mmol), e 1,2- dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 100 0C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila e DMF foram adicionados à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RP-HPLC AG2 (tR = 8,2 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (50,7 mg, 88%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6 TFA-d) δ 3,84 (s, 3H), 3,90 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 16,3 Hz, 1M, 6,99 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,40 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,92 (m, 2H), 8,10 - 8,18 (m, 2H), m/z (APCI+) M+l (440); tR =1,91 min. Exemplo 24
trifluoracetato de l-amino-3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)- 3,4-diidroisoquinolina6-carboxamida (Esquema #4, Q)
<formula>formula see original document page 116</formula>
A l-amino-3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila bruta (Esquema #4, N) (200,0 mg, 0,507 mmol) foi adicionado tolueno (2 mL) e trimetilsilanolato de potássio (98,0 mg, 0,76 mmol). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 150 °C e o tolueno removido em pressão reduzida. Acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1, 2 mL) foi adicionado resultando em um precipitado. A esta
mistura foram adicionadas 2 gotas de TFA e o precipitado foi agitado por 30 minutos, filtrado, e colocado em forte vácuo a 50 0C para dar o produto na forma de um sal de TFA branco (65 mg, 24 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO- dô/TFA-d) δ 3,86 (d, J=I6,2 Hz, 1H), 4,26 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 7,65 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,92 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (d, J= 8,2 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (412); tR = 1,62 min. Exemplo 25
trifluoracetato do ácido 1-amino-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3- (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carboxílico (Esquema #4, P)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Ao sal de TFA de 1-amino-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3- (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #4, 0) (30 mg, 0,056 mmol) foi adicionado HCl 6 N (2 mL) e a reação submetida a microondas por 15 minutos a 150 °C. O solvente foi removido em pressão reduzida e a goma resultante dissolvida em acetonitrila/ água e purificado usando RP-HPLC AG2 (tR = 8,2 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (10,5 mg, 34 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6 /TFA-d) δ 3,84 (s, 3H), 3,91 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J=I6,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 2H), 7,40 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,19 - 8,23 (m, 2H), m/z (APCI+) M+l (441); tR = 2,04 min. Exemplo 26
trifluoracetato de l-amino-3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3- (trifluorTnetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #4, 0)
<formula>formula see original document page 118</formula>
À 1 -amino-3 -(3 -bromofenil)-3 -(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila bruta (Esquema #4, N) (200,0 mg, 0,507 mmol) foi adicionado carbonato de césio (496,0 mg, 1,522 mmol), ácido 3- metoxifenilborônico (93,0mg, 0,609 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (18,0 mg, 0,025 mmol), e 1,2-dimetoxietano: água: etanol (7:3:2, 2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 150°C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila/ água foi adicionada à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RP-HPLC AG3, (tR = 14,3 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (55,9 mg, 21 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6ZTFA-d) δ 3,85 (s, 1H), 3,93 (d, J=I6,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1,H), 7,13 - 7,21 (m, 2H), 7,41 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,59 (m, 2H), 7,70 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,26 (d, J= 8,2 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (422); tR = 2,14 min. Exemplo 27
1 - Amino-3 -(3 -bromofenil)-3 -(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #4, N)
<formula>formula see original document page 119</formula>
l-Amino-3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila (Esquema #4, N) foi preparada de acordo com esquema #1 usando 2-metil-tereftalonitrila e l-(3-bromo-fenil)-2,2,2- triflúor-etanona. RMN 1H (300 MHz, DMS Od6ZrTF A-d) δ 3,89 (d, J=I6,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,01 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,25 (d, J= 8,2 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (394); tR = 1,86 min.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 119</formula> Exemplo 28
trifluoracetato de 2-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina (Esquema #5, V)
<formula>formula see original document page 120</formula>
À 2-[2-(3-bromofenil)etil]-2-metil-1,2-diidroquinazolin-4- amina bruta (Esquema #5, U) (100 mg, 0,290 mmol) foi adicionado carbonato de césio (284,0 mg, 0,871 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (53,0 mg, 0,349 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (10,0 mg, 0,0145 mmol), e l,2-dimetoxietano:água:etanol (7:3:2, 2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 100 0C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1) foi adicionado à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RP-HPLC AG3 (tR = 14,3 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (42,5 mg, 30 %). RMN 1H (300
MHz, DMSOd6ZTF A-d) δ 1,53 (s, 3H), 2,04 - 2,21 (m, 2H), 2,70 - 2,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,79 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m; 3H), 7,34 - 7,50 (m, 5H), 7,85 (d, J= 8,1 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (372); tR = 2,22 min. Exemplo 29
2-[2-(3-bromofenil)etil]-2-metil-1,2-diidroquinazolin-4-amina trifluoracetato de (Esquema #5, U)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Ao sal de HCl de 2-aminobenzenocarboximidamida (Esquema #5, T) (1,00 g, 5,73 mmol) foi adicionado 4-(3-bromo-fenil)-butan-2-ona (0,866g, 3,82 mmol) e etanol (10 mL). A reação foi refluxada 18 horas e o solvente removido em pressão reduzida. O volume do material bruto seguiu em frente como uma porção branca, 100 mg, do material bruto foi dissolvido em acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1, 2 mL) e purificado usando RP-HPLC AG3 (tR = 13,1 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (57,7 mg). RMN Ή (300 MHz, DMSO-d/TFA-d) δ 1,50 (s, 3H), 1,98 - 2,14 (m, 2H), 2,63 - 2,81 (m, 2H), 6,76 - 6,86 (m, 2H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,36 - 7,49 (m, 3H), 7,85 (d, J= 8,1 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (344); tR =1,98 min.
Sal de HCl de2- aminobenzenocarboximidamida (Esquema #5, T)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Ao sal de HCl de 2-nitrobenzenocarboximidamida bruto (Esquema #5, S) (4,79 g, 23,75 mmol) foi adicionado metanol (100 mL), 10 % de paládio em carbono (0,5 g), e a reação carregada com gás hidrogênio (50 PSI). A reação foi agitada em um Parr Shaker por 20 minutos. O catalisador foi filtrado e o solvente removido em pressão reduzida para dar um sólido castanho que seguiu em frente (6,Og).
Sal de HCl de 2-nitrobenzenocarboxidamida (Esquema #5,S)
<formula>formula see original document page 122</formula>
A um frasco resfriado em banho de gelo contendo 2-nitro- benzonitrila sólido (5,00 g, 33,76 mmol) foi diretamente adicionado uma solução em THF de hexametildisililazida de lítio 1,0 M (40,5 mL, 40,5 mmol). A reação foi agitada em resfriamento por 10 minutos então aquecida até temperatura ambiente. Depois de 1,5 horas a reação foi cuidadosamente temperada com HCl 2,0 M em Et20 (50). O sobrenadante foi decantado e Et20 adicional (150 mL) foi adicionado depois de poucos mLs de EtOAc. Depois da trituração por 30 minutos os sólidos foram filtrados e divididos entre EtOAc e HCl aquoso 1 Ν. A camada orgânica foi lavada três vezes com HCl 1 N e as camadas aquosas combinadas lavadas uma vez com EtOAc. O solvente aquoso foi removido em pressão reduzida para dar um sólido marrom que seguiu em frente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-dg/TFA-d) δ 7,84 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,90 - 8,03 (m, 2H), 8,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H), m/z (ES+) M+l (166); tR = 0,67 min.
Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o esquema #5 usando o 2-nitro-benzonitrila e cetona subseqüente de partida apropriados Exemplo 30
trifluoracetato de 2-(3'-metoxibifeml-3-il)-2-metil-l,2-diidro quinazolin-4-amina
<formula>formula see original document page 123</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,77 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,36 - 7,50 (m, 4H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,76 - 7,78 (m, 2H), m/z (APCI+) M+l (344); tR = 2,04 min.
Exemplo 31
trifluoracetato de 2-(3-bromofenil)-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina
<formula>formula see original document page 123</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ (s, 3H), 6,79 (t, J= 7,3 Hz, 1H}, 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 3H), 7,66 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,1 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (316); tR = 1,72 min. Exemplo 32
trifluoracetato do ácido 4-amino-2- [2-(3'-metoxibifenil-3- il)etil]-2-metil-1,2-diidroquinazolina-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula>
RMN 1H (300 MHz5 DMSOd6ZTFA-d) δ 1,56 (s, 3H), 2,08 - 2,22 (m, 2H), 2,74 - 2,86 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,94 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 7,28 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 3H), 7,97 (d, J= 8,3 Hz, IH), m/z (APCI+) M+l (416); tR = 2,13 min. Exemplo 33 ,
trifluoracetato do ácido 4-amino-2- [2-(3-bromofenil)etil]-2- metil-1,2-diidroquinazolina-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 124</formula>
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 1,53 (s, 3H), 2,00 - 2,15 (m, 1H), 2,65 - 2,79 (m, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,36 - 7,44 (m, 3H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), m/z (APCI+) M+l (388); tR = 1,87 min. Esquema 6
<formula>formula see original document page 125</formula>
Exemplo 34
trifluoracetato de 2- [2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil] 4,2-dimetil- 1,2-diidroquinazolin-4-amina (Esquema #6, X)
<formula>formula see original document page 125</formula>
À 2-(metilamino)benzenocarboximidamida bruta (113 mg, 0,757 mmol) (Esquema #6, W) foi adicionado NMP (2,0 mL) depois de 4-(3- bromo-fenil)-butan-2-ona (172 mg, 0,757 mmol) e a reação submetida a microondas por 30 minutos a 200 °C. O NMP foi removido em pressão reduzida e à mistura bruta foi adicionado ácido 3-metoxifenilborônico (17 2mg, 1,36 mmol), carbonato de césio (740 mg, 2,27 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (27 mg, 0,0379 mmol), e 1,2- dimetoxietano: água: etanol (7:3:2, 2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 100 °C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1), foi adicionado à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RPHPLC AGl (tR = 17,8 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (3,6 mg, 1 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ1,53 (s, 3H), 2,04 - 2,15 (m, 1H), 2,30 - 2,45 (m, 1Η), 2,67 - 2,80 (m, 2Η), 2,95 (s, 3Η), 3,83 (s, 3Η), 6,89 - 7,02 (m; 3Η), 7,16 - 7,28 (m, 3Η), 7,37 (t, J= 7,7 Hz, 2Η), 7,47 - 7,53 (m, 2Η), 7,61 (t, J= 7,3 Hz, 1Η), 7,93 (d, J= 6,2 Hz, 1Η), m/z (ES+) M+l (386); tR= 2,14 min
2-(Metilamino)benzenocarboximidamÍda (Esquema #6, W
<formula>formula see original document page 126</formula>
A 2-Metilamino-benzonitrila (100 mg, 0,757 mmol) foi adicionado hidróxido de potássio (127 mg, 2,27 mmol), cloridrato de hidroxilamina (1,05 mg, 1,51 mmol), e metanol (2,0 mL). A reação refluxada por 18 horas depois dos quais o solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduos triturados com 10:1:1 EtOAc/DCM/MeOH. Os sais foram filtrados e o solvente removido do filtrado em pressão reduzida. Ao sólido marrom foi adicionado EtOH (5 mL) e uma quantidade pesada de níquel de Raney previamente lavado com EtOH. A reação foi carregada com gás hidrogênio (50 PSI), aquecida a 60 °C, e agitada em um Parr Shaker por 18 horas. O catalisador foi removido e o solvente removido do filtrado em pressão reduzida para dar uma goma esverdeada que foi usada na reação seguinte, m/z (ES+) M+l (150); tR = 0,36 min
Esquema 7
<formula>formula see original document page 126</formula> Exemplo 35
trifluoracetato de 2-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-2-metil-2H- 1,3-benzoxazin-4-amina (Esquema #7, Z)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Ao sal de TFA de [2-(3-bromofenil)etil]-2-metil-2H-l,3- benzoxazin-4-amina (45 mg, 0,098 mmol) (Esquema #7, Y) foi adicionado carbonato de césio (96 mg, 0,29 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (22 mg, 0,15 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (3,4 mg, 0,0049 mmol), e 1,2-dimetoxietano: água: etanol (7:3:2, 2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 100 0C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1) (2,0 mL) foi adicionado à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RP-HPLC AGl (tR = 16,7 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas give o composto título na forma de um sal de TFA (48 mg, 101%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6 /TFA-d) δ 1,69 (s, 3H), 2,29 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 2,79 - 2,90 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,94 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1M, 7,15 - 7,22 (m, 4H), 7,29 (t, J=, 8,1 Hz, 1M, 7,37 (td, J= 7,9, 2,1 Hz, 2H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 15,7, 1,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J= 8,0, 1,3 F 1H); m/z (APCI+) M+l (373); tR =2,38 min. Exemplo 36
trifluoracetato de 2-[2-(3-bromofenil)etil]-2-metil-2H-l,3- benzoxazin-4-amina (Esquema #7, Y)
A 2-hidróxi-benzamidina (600 mg, 4,41 mmol) foi adicionado 4- (3-bromo-fenil)-butan-2-ona (I5OOg, 4,41 mmol), ácido p-toluenossulfônico monoidratado (84 mg, OA4 mmol), e tolueno (15 mL). A reação foi ajustada com uma armadilha Dean-Stark pré-carregada e aquecida até refluxo. Depois do refluxo durante toda a noite o solvente foi removido em pressão reduzida e os sólidos colocados em forte vácuo. Et20 foi adicionado e os sólidos triturados por 1 hora e removidos. O filtrado foi removido do solvente em pressão reduzida, redissolvido em ACN, e purificado usando RP-HPLC AGl (tt =15,5 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (45 mg, 3%). mlz (ES+) M+l (345); tR=l,88min
Esquema 8
<formula>formula see original document page 128</formula> Exemplo 37
trifluoracetato de 2-(3'-metoxibifenil-3-il)-2-metil-2H-l,3- benzoxazin-4-amina (Esquema #8, EE)
<formula>formula see original document page 129</formula>
A 2-(3-bromofenil)-2-metil-2H-l,3-benzoxazin-4-amina bruta (Esquema #8, DD) (70 mg, 0,162 mmol) foi adicionado carbonato de césio (211 mg, 0,216 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (49 mg, 0,32 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (7,6 mg, 0,011 mmol), e 1,2-dimetoxietano: água: etanol (7:3:2,2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 100°C depois dos quais a camada aquosa foi removida e os solventes orgânicos removidos em pressão reduzida. Acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1) (2,0 mL) foi adicionado à goma marrom, o precipitado removido, e o filtrado purificado usando RP-HPLC AGl (tR = 15,6 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (20 mg, 27%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d/TFA-d) δ 2,05 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,97 (dd, J= 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,22 (m, 3H), 7,35 - 7,49 (m, 4H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 2H), 7,99 (dd, J= 8,0, 1,3 Hz, 1H); m/z (APCI+) MM+1 (345); tR = 2,13 min.
Exemplo 38
2-(3-bromofenil)-2-metil-2H-l,3-benzoxazin-4-amina (Esquema #8, DD) Ao sal de TFA de 2-(3-bromofenil)-N-metóxi-2-metil-2H-l,3- benzoxazin-4-amina impuro (Esquema #8, CC) (75 mg, 0,162 mmol) foi adicionado ácido acético (1,5 mL) e zinco em pó (28 mg, 0,432 mmol). A reação foi agitada por 1 hoRa, o zinco filtrado e o ácido acético removido em pressão reduzida. O sólido foi usado na seguinte reação, m/z (APCI+) M+l (317); tR= 1,95 min.
Exemplo 39
trifluoracetato de 2-(3-bromofenil)-N-metóxi-2-metil-2H-l,3- benzoxazin-4-amina (Esquema #8, CC)
<formula>formula see original document page 130</formula>
À 2-(3 -bromofenil)-4-cloro-2-metil-2H-1,3 -benzoxazina (Esquema #8, BB) (100 mg, 0,297 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado DIPEA (0,26 mL, 1,49 mmol) e cloridrato de metoxiamina (124 mg, 1,49 mmol). A reação foi colocada em um banho a 100 0C por 10 horas e o DMF foi removido em pressão reduzida. A mistura bruta foi dissolvida em acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1) (4,0 mL) e purificada usando RP-HPLC AG2 (tR = 16,4 e 17,9 min). Dois picos com o mesmo peso molecular foram coletados, combinados e liofilizados para dar o composto título na forma de um sal de TFA (78 mg, 57 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 1,78 (s, 3H), 3,86 (s, 2,5H), 3,93 (s, .5H), 6,86 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 2H), 8,03 (s, 1H); m/z (ES+) M+l (348) Exemplo 40
2-(3-bromofenil)-4-cloro-2-metil-2H-1,3-benzoxazina (Esquema #8, BB)
<formula>formula see original document page 131</formula>
A 2-(3-bromofenil)-2-metil-2,3-diidro-4H-1,3-benzoxazin-4- ona (Esquema #8, AA) (5,00 g, 15,71 mmol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (III) (8,8 mL, 94,28 mmol) e cloreto de fósforo (V) (0,33g, 1,57 mmol). A reação foi colocada em um banho a 54 0C e agitada por 2 horas. Cloreto de fósforo (V) adicional (0,33g, 1,57 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 1 hora. Qualquer oxicloreto de fósforo (III) remanescente foi removido em pressão reduzida e ao óleo resultante foi adicionado DCM/hexano (1:1, 25 mL). Esta solução foi aplicada a 600 mL de sílica gel e eluída com DCM/hexano (1:1). As frações purificadas combinadas foram removidas do solvente em pressão reduzida para dar o composto título na forma de um óleo pálido (3,37g, 64 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 1,86 (s, 3H), 7,10 - 7,14 (m, 2H), 7,36 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 4H), 7,68 (t, J= 1,8 Hz, 1H); m/z (ES+) M+l (336); tR = 2,75 min.
Exemplo 41
2-(3-bromofenil)-2-metil-2,3-diidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona (Esquema #8, AA)
<formula>formula see original document page 131</formula> A salicilamida (10,00 g, 72,92 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado 3-bromoacetofenona (14,6 mL, 109,38 mmol) e ácido p- toluenossulfônico monoidratado (1,39 g, 7,29 mmol). A reação foi ajustada com uma armadilha Dean-Stark pré-carregada e refluxada durante a noite. A reação foi resfriada até temperatura ambiente então em um banho de gelo por 30 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com tolueno, e colocado em forte vácuo a 75 0C por 4 horas para dar o composto título na forma de um sólido branco (18,82 g, 81 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO- dé/TFA-d) δ 1,79 (s, 3H), 7,01 (dd, J= 15,0, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 3H), 7,60 - 7,62 (m, 2H), 7,65 (d, J= 1,7 Hz, 1H); m/z (ES+) M+l (318); tR = 2,13 min.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 132</formula> Exemplo 42
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-lH-espiro[cicloex- 2-eno-l,2'-quinazolin]-4'-amina (Esquema #9, JJ)
<formula>formula see original document page 133</formula>
À 3-(3'-metoxibifenil-3-il)cicloex-2-en-l-ona (Esquema #9, HH) (100 mg, 0,36 mmol) foi adicionado sal de HCl de 2-amino-benzamidina bruto (94mg, 0,54 mmol) e EtOH (2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 15 minutos a 100 0C depois de 15 minutos a 150 °C. O solvente foi removido em pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetonitrila: água: TFA (75:25:0,1) (2,0 mL), e purificado usando RP-HPLC AG2 (tR = 12,2 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (51 mg, 28 %). IH NNIIt (300 MHz, DMSOd6ATA-d) δ 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,02 - 2,14 (m, 1H), 2,38 - 2,46 (m, 1H), 2,54 - 2,61 (m, 2H), 2,96 (dd, J= 30,4, 17,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,36 (d, J= 20,0 Hz, 1H), 6,79 - 6,97 (m, 3H), 7,21 - 7,27 (m, 2H),. 7,37 - 7,74 (m, 6H), 7,87 (dd, J= 7,0, 3,7 Hz, 1H); m/z (ES+) M+l (396); tR = 2,11 min. 3-(3'-metoxibifenil-3 il)cicloex-2-en-l-ona (Esquema #9, HH)
<formula>formula see original document page 134</formula>
À 3-(3-bromofenil)cicloex-2-en-l-ona (Esquema #9, FF) (3,00 g 11,95 mmol) foi adicionado fosfato de potássio (5,07 g, 23,89 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (2,18 g, 14,34 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (0,42g, 0,60 mmol), e 1,2-dimetoxietano: água: etanol (7:3:2, 10,0 mL). A reação foi aquecida em um bloco J-Kem a 80 °C por 1 hora. A camada aquosa foi removida e o solvente orgânico removido em pressão reduzida. Ao óleo marrom resultante foi adicionado 30 % de EtOAc/hexano e a solução aplicada a 50 g de sílica gel eluindo com o mesmo sistema de solvente. As frações purificadas combinadas foram removidas do solvente em pressão reduzida para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (3,25 g, 98 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ2,07 (quinteto, J= 6,3 Hz, 2H), 2,40 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,85 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,96 (ddd, J= 8,1, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,39 (t, J= 8,1 15 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1M, 7,63 - 7,67 (m, 1H), 7,72 - 7,75 (m, 1M, 7,86 (t, J =1,7 Hz, 1H); m/z (APCI+) M+l (279); tR = 2,65 min.
3-(3-bromofenil)cicloex-2-en-l-ona (Esquema #9, FF)
<formula>formula see original document page 134</formula> A uma solução resfriada a -78 0C de 1,3-dibromobenzeno (10,3 mL, 84,8 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado 2,5 M de n-butillítio (33,9 mL, 84,8 mmol) durante 10 minutos. Depois da agitação em resfriamento por 10 minutos, 3-etóxi-cicloex-2-enona (18,5 mL, 127,2 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 5 minutos. Depois da agitação em resfriamento por 30 minutos a reação foi aquecida até temperatura ambiente e temperada com água (50 mL). A mistura foi dividida entre Et20/NaCl saturada e a camada aquosa removida. A camada orgânica foi lavada três vezes com NaCl saturada, seca sobre MgS04, o solvente removido em pressão reduzida, e o resíduo colocado em forte vácuo para dar o produto na forma de um óleo amarelo. (18,83g, 88 %). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 2,04 (quinteto, 1= 6,1 Hz, 2H), 2,38 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 6,36 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (td, J= 7,0, 1,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H); m/z (APCI+) M+l (251); tR = 2,36 min.
Exemplo 43
trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-rH- espiro[cicloexano-l,2'-quinazolin]-4'-amina (Esquema #9, II)
<formula>formula see original document page 135</formula>
A 3-(3'-metoxibifenil-3-il)cicloex-2-en-l-ona (Esquema #9, HH) (50 mg, 0,18 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (10 mg) e a reação carregada com H2 (50 PSI). Depois da agitação em um agitador Parr por 1,5 horas o catalisador foi filtrado o solvente orgânico foi removido em pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado sal de HCl de 2-amino-benzamidina bruto (75 mg, 0,43 mmol) e EtOH (2,0 mL). A reação foi submetida a microondas por 20 minutos a 150 °C. O solvente foi removido em pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1) (2,0 mL) e purificado usando RP-HPLC AG2 (tR = 13,0 min). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA (19 mg, 21 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-dé/TFA-d) δ 1,51 - 1,96 (m, 6H), 2,14 - 2,37 (m, 2H), 2,93 - 3,15 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,77 - 6,87 (m, 2H), 6,95 (dd, J= 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,11 - 7,25 (m, 3H), 7,35 - 7,52 (m, 5H), 7,84 (d, J= 8,3 Hz, lH);.m/z (APCI+) M+l (398); tR = 2,45 min.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 136</formula> Exemplo 44
3-Metil-5-(trimetilsilil)tiofeno-2-carbonitrila (Esquema #10,
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma solução agitada a -78 °C de LDA recém preparada (2,17 g, 20,30 mmol) em THF (20 mL) foi lentamente adicionado 3- metiltiofeno-2-carbonitrila (2,50 g, 20,30 mmol) em THF (10 mL) e a reação foi agitada a -78°C por 5 minutos. A isto foi lentamente adicionado cloreto de trimetilsilila (2,84 mL, 22,33 mmol) e a reação agitada a -78°C por 30 minutos. O banho de gelo foi removido, aquecido até temperatura ambiente e agitado por mais uma hora. O THF foi removido em pressão reduzida a temperatura ambiente para render um óleo amarelo brilhante. O composto bruto foi purificado usando cromatografia flash (alumina ativada neutRa, 10:90 éter: hexano) para dar o composto título na forma de um óleo volátil, incolor claro (2,52 g, 64 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,34 (s, 9H); 2,43 (s, 3H); 6,95 (s, 1H). HPLC (Plataforma 3): 2,93 minutos, m/z (APCI) 237 M+41,
Exemplo 45
5-(3-bromofenil)-2-(trimetilsilil)-4,5-diidrotieno [2,3-c] piridin-7-amina(Esquema #10,B)
<formula>formula see original document page 137</formula>
No primeiro vaso de reação, a uma solução agitada a -10°C de 3-bromobenzaldeído (0,12 mL, 1,02 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,02 mL, 1,02 mmol) e a reação foi agitada a 0 0C por 2 horas. No segundo vaso de reação, a uma solução agitada a — 78 0C de LDA recém preparado (0,11 g, 1,02 mmoles) em THF (2 mL) foi lentamente adicionado DMPU (0,19 mL, 1,53 mmol) e exemplo 44 (0,20 g, 1,02 mmol) em THF (1 mL) e o ânion agitado a -78 0C por 30 minutos. A este ânion foi rapidamente adicionado o sililimina pré-formada por meio de cânula e a mistura agitada a -78 0C por 30 minutos. A mistura foi aquecida até 0 0C e agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi temperada com HCl 1 N, extraída com CH2C12 (3 X 20 mL) e seca sobre NA2S04. O solvente foi removido em pressão reduzida para render o composto título bruto na forma de um óleo âmbar. (0,39 g, quantitativo). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): δ 0,37 (s, 9H); 1,97 (m, 2H); 4,96 (m, 1H); 7,12 (s, 1H), 7,45 (m, 4H); 10,26 (br s, 1H); 10,75 (br s, 1H). HPLC (Platform 3): 2,34 minutos, m/z (APCI) 279 M, 281 M+2.
Exemplo 46
trifluoracetato de 5-(3-bromofenil)-4,5-diidrotieno[2,3- c]piridin-7-amina (Esquema # 10, C)
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução do exemplo 45 bruto (0,39 g, 1,02 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,50 mL, 1,53 mmol) e a mistura agitada a temperatura ambiente por 18 horas. O THF foi removido em pressão reduzida para render um xarope âmbar. A este foi adicionado EtOAc (50 mL) e lavado com NA2HC03 sat. (2 X 25 mL) e salmoura (1 X 25 mL). Depois da secagem
sobre NAZS04, o EtOAc foi removido em pressão reduzida para render um sólido ceroso amarelo. A este foi adicionado acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1, 3 mL) e o precipitado resultante foi removido. O filtrado foi purificado usando RP-HPLC (tempo de ret. 20,00 minutos). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA branco (0,07 g, 40 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-(I6): δ 3,28 (br m, 2H); 5,09 (dd, J= 8,4 Hz, 1H); 7,22 (d, J= 4,8 Hz, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,57 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,17 (d, J= 4,8 Hz, 1H); 8,59 (br s, 1H); 9,50 (br s, 1H). HPLC (Platform 8): 1,58 minutos, m/z (APCI) 307 M, 309 M + 2.
Condições de HPLC de fase reversa preparativa Agilent:
Compostos foram purificados em uma coluna de fase reversa Cl8 Fenomenex Luna (250 X 21 mm, 10 micron de tamanho de partícula). Os compostos brutos foram solubilizados em acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1). Um gradiente de eluição (0 % de acetonitrila mantido durante 10 minutos, 0- 50 % de acetonitrila durante 12 minutos, mantido a 50 % de acetonitrila por 3 minutos, 50-100 % de acetonitrila durante 7 minutos, vazão a 40mL/min, 220 nm) produziu os compostos título purificados.
Exemplo 47
trifluoracetato de 5-(3'-metoxibifenil-3-il)-4,5-diidrotieno[2,3- c]piridin-7-amina (Esquema # 10, D)
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução do exemplo 46 (0,007 g, 0,017 mmol) em 7:3:2 l,2-dimetoxietano:água:etanol (1 mL) foi adicionado trifosfato de potássio (0,009 g, 0,04 mmol), ácido 3-metóxi-fenilborônico (0,005 g, 0,033 mmol), e diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) (0,002 g, 0,002 mmol). Os conteúdos foram selados em um vaso de reação de microondas e aquecidos por meio de microondas até 100 0C por 10 minutos. O solvente foi removido em pressão reduzida para render um óleo preto. A este foi adicionado acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1, 3 mL) e o precipitado resultante foi removido. O filtrado foi purificado usando RP-HPLC (tempo de ret. 15,52 minutos). As frações purificadas combinadas foram liofilizadas para dar o composto título na forma de um sal de TFA branco (0,004 g, 57 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-(J6): δ 3,36 (br m, 2H); 3,83 (s, 3H); 5,16 (dd, J= 6,6 Hz, 1H); 6,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,40 (m, 2H); 7,47 (t, J= 7,8 Hz, 1H); 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,54 (d, J= 4,8 Hz, 1H); 8,44 (br s, 1H); 9,45 (br s, 1H). HPLC (Platform 3): 2,06 minutos, m/z (APCI) 335 M+l.
Condições de HPLC de fase reversa preparativa Agilent: Compostos foram purificados em uma coluna de fase reversa Cl8 Fenomenex Luna (250 X 21 mm, 10 micron de tamanho de partícula). Os compostos brutos foram solubilizados em acetonitrila:água:TFA (75:25:0,1). Um gradiente de eluição (0-50 % de acetonitrila durante 12 minutos, mantido a 50 % de acetonitrila por 3 minutos, 50-100 % de acetonitrila durante 7 minutos, vazão a 40 mL/min, 220 m) produziu os compostos título purificados.
Compostos adicionais estão apresentados na tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table>
Várias modificações da invenção, além das aqui descritas, serão percebidas pelos versados na tecnologia a partir da descrição anterior. Tais modificações também se destinam a cair no escopo das reivindicações em anexo. Cada referência (incluindo, mas sem limitações, artigos de jornal, patentes e não patentes U.S., pedidos de patente, pedidos de patente internacionais e similares) citadas no presente pedido de patente está aqui incorporada pela referência na sua íntegra.

Claims (83)

1. Composto ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I: <formula>formula see original document page 142</formula> caracterizado pelo fato de que: G é O, NR7 ou CR8R9; R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R14; R2 é Q ou -L-Q; ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou grupo heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um substituído por Cy2 e opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A4; R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, NO2, OR^a, SR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^b, OC(O)NR^cR^d, C(O)R^a, C(O)OR^b, C(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^a, NR^cC(O)OR^b, NR^cS(O)2R^b, S(O)R^a, S(O)NR^cR^d, S(O)2R^a, S(O)2NR^cR^d, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14; R7 é H, C(O)Ra, C(O)OR^b, C(O)NR^cR^d, S(O)R^a, S(O)2R^a, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilarila são cada um opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 R14; R8 e R9 são independentemente, H, CN, NO2, OR^a, SR^a, OC(O)R^a, OC(O)OR^b, C(O)OR^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^a, NR^cC(O)OR^b, NR^cS(O)2R^b, S(O)R^a, S(O)NR^cR^d, S(O)2R^a, S(O)2NR^cR^d, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14; ou R8 e R9 junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um opcionalmente substituído por -1,2 ou 3 R14; R12 e R13 são cada um independentemente, H, halo, alquila C1- -4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR^a', SR^a', C(O)R^b', C(O)NR^cR^d', C(O)OR^a', OC(O)R^b', OC(O)NR^cR^d', NR^cR^d', NR^cC(O)R^d', NR^cC(O)OR^a', NR^cS(O)2R^b', S(O)R^b', S(O)2NR^cR^d, S(O)2R^b', ou S(O)2NRc R^d'; R14 é halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroaríla, heterocicloalquila, CN, NO2, OR"a', SR"a', C(O)R"b', C(O)NR"cR"d', C(O)OR"a', OC(O)R"b', OC(O)NR"cR"d', NR"cR"d', NR"cC(O)R"d', NR"cC(O)OR"a', NR"c'S(O)2R"b, S(O)Rb', S(O)2NRcRd, S(O)2R6, ou " S(O)2NRcRd'; Q é arila, cicloalquila, heteroaríla ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 Cy1 ou A1; L é alquenilenila C2-10, alquinila C2-10, (CR"12R13)q, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13)q1S(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2, (CR12R13)q1 e(CR12R13)q2, ou (CR12R13)q1CONRe(CR12R13)q2; Cy1 é arila, heteroaríla, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A2; Cy2 é arila, heteroaríla, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A; A1 é halo, CN, NO2, OR"a, SR"a, C(O)R"b, C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"d, NR"cC(O)OR"a, NR"cS(O)R"b, NR"cS(O)2R"b, S(O)R"b, S(O)NR"cR"d, S(O)2R"b, S(O)2NR"cR"d, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalcila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila Cm, arila, cicloalquila, heteroaríla, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)Rd, NR"cC(O)OR"a, NR"cS(O)R"b, NR"cS(O)2R"b, S(O)R"b, S(O)NR"cR"d, S(O)2R"b, ou S(O)2NR"cR"d; A2, A3, e A4 são cada um independentemente, halo, CN, NO2, OR"a, SR"a, C(O)R"b, C(O)NR"cR"d, C(O)OR"a, OC(O)R"b, OC(O)NR"cR"d, NR"cR"d, NR"cC(O)R"d, NR"cC(O)OR"a', NR"cS(O)R"b, NR"cS(O)2R"b, S(O)R"b, S(O)NR"cR"d, S(O)2R6, S(O)2NRcRd, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arílalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1- -6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arílalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2- -6, alquinila C2.6, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd; Ra e Ra' são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arílalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arílalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arílalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ReR são cada um independentemente, H, alquila C1-6; haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arílalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arílalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- -6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- -6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros; Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2. -6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- -6, arila, arioalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc' e Rd' junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros; Re é H, alquila C 1.4, haloalquila C 1.4, alquenila C2.4, alquinila C2-4, ou CO-(alquila C 1.4); q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; q1 é O, 1, 2 ou 3; e q2 é O, 1, 2 ou 3; com as condições de que: a) quando G for NH ou CH2; R2 for -L-Q; L for -CH2, - CH=CH-, ou -C C-; e R1 for H ou metila, então Q será outro senão fenila não substituído; e b) quando G for NR7 ou CR8R9; R7 for H, metila, ou fenila opcionalmente substituído por halo; R8 e R9 forem cada um independentemente, H ou metila; R2 for Q; e R1 for H ou metila, então Q será arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy3 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A4,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R14.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arioalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi Cn6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arioalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A^1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A^1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN5 OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1, em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é Q.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10, alquenilenila C2-10 ou (CR12R13)q.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é -L-Q; e L é (CR12R13)q.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é -L-Q; e L é (CR12R13)q; e q é 2,
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros ou grupo heterocicloalquila de 3-14 membros, cada um substituído por Cy2 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A4; Cy2 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1,2, 3, 4 ou 5 A3.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros substituído por Cy2 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; Cy2 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A3; e A é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 juntos com o átomo de carbono ao qual eles são anexados formam um grupo cicloalquila de 3-14 membros substituído por Cy e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN5 OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila. Cy é fenila substituído com 1 ou 2 A3 ; e A3 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila CM0, haloalquila CM0, alquenila C2-I0, alquinila C2.10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquenila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R14.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NR0Rd, alquila CM0, haloalquila CM0, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila Cmo, alquenila C2.io, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C 1-4, haloalquila Cm, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN5 NRcRd, NRcC(O)Rd5 NRcC(O)ORa' e NRc S(O)2Rb'.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R5 e R6 são independentemente, H.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é CN, C(O)Ra, C(O)ORb5 C(O)NRcRd5 alquila CM0, haloalquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila Cmo, haloalquila Cmo, alquenila C2- 10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C 1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa' e NRcS(O)2Rb'.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é O.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: G é NR7 ou CR8R9; e R7, R8 e R9 são cada um independentemente, H, alquila Cmo, haloalquila Cm0, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o arila, heteroarila, arioalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN5 OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; R2 é Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula II: <formula>formula see original document page 153</formula> em que: R1 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquenila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; L é alquila C1-4enila; n é O ou 1; Cy3 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que: L é CH2CH2; e Cy3 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila Cj.β, alquila C].6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, arialquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula IIIa ou IIIb: <formula>formula see original document page 154</formula> em que: r é 0, 1, 2 ou 3; e Cy4 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula IVa ou fórmula IVb: <formula>formula see original document page 155</formula> em que: r é 0, 1, 2 ou 3;e Cy4 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
32. Composto ou um sal, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula V: <formula>formula see original document page 155</formula> V em que: R21 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarílalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalcila, heteroarílalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R29 ; R22 é Q ou -L-Q; R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila C1- 10)3, CN, NO2, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(O)ORb, OC(O)NRRd, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Ra, NRcC(O)ORb, NRcS(O)2Rb, S(O)Ra, S(O)NRcRd; S(O)2Ra, S(O)2NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarílalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2. - 10, alquinila C2-10, arila, cicloalcila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarílalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R ; R e R são cada um independentemente, H, halo, alquila C1- - 4, haloalquila C 1.4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRcS(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRc Rd , S(O)2Rb', ou S(O)2NRcRd'; R29 é halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa', NRc S(O)2Rb', S(O)Rb', S(O)NRcRd', S(O)2Rb', ou S(O)2NRcRd'; Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 Cy1 ou A1; L é alquenilenila C2-10 alquinila C2-10, (CR27R28)q, (CR27R28)qiO(CR27R28)q2, (CR27R28)qlS(CR27R28)q2, (CR27R2) ql SO2(CR27R28)q2, (CR27R28)qlSO(CR27R28)q2, (CR27R28)qlCO(CR27R28)q2, (CR27R28)q5NRc(CR27R28)q2, ou (C CR27R28)qlCONRe(C CR27R28)q2; Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A ; A1 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi CM, haloacóxi C1-6, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila Cm, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb5 NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd; A2 é halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)Rd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, alcóxi CM, haloacóxi C1-6, amino, alquilamino Cm, dialquilamino C2-9, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila„heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada um dos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquinila Cm, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd5 NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ou S(O)2NRcRd; Ra e Ra são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1--6, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rb e Rb' são cada um independentemente, H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C 1-6, arila, arioalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arioalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- -6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1--6, C1-6 haloalquila, arila, arioalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rc e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros; Rc e Rd são cada um independentemente, H, alquila Cmo5 haloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-6, alquenila C2- -6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com OH, amino, halo, alquila C1-6, haloalquila C1-6, haloalquila C1- -6, arila, arioalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; ou Rd e Rd junto com o átomo de N ao qual eles são anexados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7-membros; Re é H, alquila C1.4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ou CO-(alquila C1.4); q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ql é 0, 1, 2 ou 3; e q2 é 0, 1, 2 ou 3; com as condições de que: quando R21, R23 e R24 forem cada um H, e R22 for Q, então Q será arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3A1; e quando R21, R23 e R24 forem cada um H, R22 for -L-Q e L for - C C-, então Q será outro senão fenila não substituído.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R21 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R29.
34. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R21 é H, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-6, haloalquila C1-6, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
35. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C 1-6, haloalquila C 1-6, alquila C 1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalcila, heteroarila e heterocicloalquila.
36. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R21 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6,
37. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R21 é haloalquila C1-6.
38. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R21 é fluorometila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R21 é H.
40. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
41. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila, cicloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
42. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila ou heteroarila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1,
43. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; e Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
44. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R22 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
45. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; e Q é fenila substituído por Cy1.
46. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 A2.
47. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN5 OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
48. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é Q ou -L-Q; Q é fenila substituído por Cy1, em que o Cy1 é substituído na posição meta do fenila; e Cy1 é arila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1.6, haloalcóxi C 1.6, haloalquila C 1.6, alquila C 1.6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
49. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R é Q ou -L-Q.
50. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R22 é -L-Q; e L é alquenilenila C2-10 ou (CR27 R28 )q.
51. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que: R22 é -L-Q; e L é (CR27R28)q.
52. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R23, R24, R25 e R26 são independentemente, H, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heterbarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R29.
53. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R23 , R24, R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila C1- -10)3, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que o alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2- -10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NRcRd', NRcC(O)Rd', NRcC(O)ORa' e NRcS(O)2Rb'.
54. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R23, R24 , R25 e R26 são independentemente, H, Si(alquila C1- -10)3, CN, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila, em que cada um dos alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, alcóxi C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
55. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R23 e R24 são independentemente, H, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
56. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R23 e R24 são independentemente, H ou alquila Cmo.
57. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R25 e R26 são independentemente; H, Si(alquila C1-10)3, CN, C(O)Ra, C(O)ORb, C(O)NRcRd, alquila C1-10, haloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilarila ou heterocicloalquilalquila.
58. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula VI: <formula>formula see original document page 164</formula>
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C 1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
60. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R^21 é alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.
61. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R21 é haloalquila C1-6-
62. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que Q é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
63. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que Q é arila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
64. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
65. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que Q é fenila substituído por pelo menos um Cy1 na posição meta e opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 A1.
66. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que R21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, OH, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arilalquila, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquilalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila.
67. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que R21 é H, alquila C1-6 ou haloalquila C1-6.
68. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que R21 é H.
69. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R23 e R24 são independentemente, H ou alquila Cmo-
70. Composto ou um sal, um sal alternativo, tautômero, ou precursor hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3,4-diidroisoquinolin-1- amina; trifluoracetato de 3-bifenil-3-il-3,4-diidroisoquinolin-l-amina; trifluoracetato de 3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-(trifluormetil)- -3,4-diidroisoquinolin-1-amina; trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-(3-clorofenil)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1-amina; trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-(3-bromofenil)-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; -3 -(3 -bromofenil)-3 -metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -amina; -3 -(3 -bromofenil)-1 -(etiltio)-3 -metil-3,4-diidroisoquinolina; trifluoracetato de 3-bifenil-3-il-3-metil-3,4-diidroisoquinolin- -1-amina; trifluoracetato de 3-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-[2-(3-bromofenil)etil]-3-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-3-fenil-3,4- diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de N-{[1-amino-3-feml-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-6-il]metil} metanossulfonamida; trifluoracetato de N-{[1-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolin-6-il]metil} acetamida; bis trifluoracetato de 6-(aminometil)-3-fenil-3-(trifluormetil)- -3,4-diidroisoquinolin-1 -amina; trifluoracetato de 3-fenil-6-(1H-tetrazol-5-il)-3-(trifluormetil)- -3,4-diidroisoquinolin-1-amina; trifluoracetato do ácido 1-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carboxílico; sal de HCl de l-amino-3-fenil-3-(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila; trifluoracetato de 1-amino-3 -(3'-metoxibifenil-3-il)-3- (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carboxamida; trifluoracetato de l-amino-3-(3-bromofenil)-3-(trifluormetil)- -3,4-diidroisoquinolina-6-carboxamida; trifluoracetato do ácido 1 -amino-3-(3' -metoxibifenil-3 -il)-3- (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carboxílico; trifluoracetato de 1-amino -3-(3'-metoxibifenil-3-il)-3 - (trifluormetil)-3,4-diidroisoquinolina-6-carbonitrila; -1 -amino-3 -(3 -bromofenil)-3 -(trifluormetil)-3,4- diidroisoquinolina-6-carbonitrila; trifluoracetato de 2-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina; trifluoracetato de 2-[2-(3-bromofenil)etil]-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina; trifluoracetato de 2-(3'-metoxibifenil-3-il)-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina; trifluoracetato de 2-(3-bromofenil)-2-metil-l,2- diidroquinazolin-4-amina; trifluoracetato do ácido 4-amino-2-[2-(3'-metoxibifenil-3- il)etil]-2-metil-l,2-diidroquinazolina -7-carboxílico; trifluoracetato do ácido 4-amino-2-[2-(3-bromofenil)etil]-2- metil-1,2-diidroquinazolina-7-carboxílico; trifluoracetato de 2-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-1,2-dimetil- - 1.2-diidroquinazolin-4-amina; trifluoracetato de 2-[2-(3'-metoxibifenil-3-il)etil]-2-metil-2H- - 1.3-benzoxazin-4-amina; trifluoracetato de 2-[2-(3-bromofenil) etil]-2-metil-2H-l,3- benzoxazin-4-amina; trifluoracetato de 2-(3'-metoxibifenil-3-il)-2-metil-2H-1,3- benzoxazin-4-amina; - 2-(3-bromofenil)-2-metil-2H-1,3-benzoxazin-4-amina; trifluoracetato de 2-(3-bromofenil)-N-metóxi-2-metil-2H-l,3- benzoxazin-4-amina; - 2- (3 -bromofenil)-4-cloro-2-metil-2H-l, 3 -benzoxazina; - 2-(3-bromofenil)-2-metil-2,3-diidro-4H-1,3-benzoxazin-4-ona; trifluoracetato de 3 -(3 '-metoxibifenil-3 -il)-1 Ή-espiro [cicloex- - 2-eno-1,2'-quinazolin]-4'-amina; trifluoracetato de 3-(3'-metoxibifenil-3-il)-l'H- espiro[cicloexano-1,2'-quinazolin]-4'-amina; - 3-metil-5-(trimetilsilil)tiofeno-2-carbonitrila; - 5-(3-bromofenil)-2-(trimetilsilil)-4,5-diidrotieno [2,3-c]piridin- - 7-amina; trifluoracetato de 5-(3-bromofenil)-4,5-diidrotieno[2,3-c] piridin-7-amina; trifluoracetato de 5-(3'-metoxibifenil-3-il)-4,5-diidrotieno [2,3- c] piridin-7-amina; trifluoracetato de 5-fenil-5-(trifluormetil)-2-(trimetilsilil)-4,5- diidrotieno [2,3-c]piridin-7-amina; -5-fenil-5-(trifluormetil)-4,5-diidrotieno [2,3-c]piridin-7-amina; trifluoracetato de 5-(3 -bromofenil)-5-(trifluormetil)-2- (trimetilsilil)-4,5-diidrotieno [2,3 -c]piridin-7-amina; trifluoracetato de 5-(3-bromofenil)-5-(trifluormetil)-4,5- diidrotieno [2,3-c]piridin-7-amina; e trifluoracetato de 5-(3'-metoxibifenil-3-il)-5-(trifluormetil)- -4,5-diidrotieno [2,3 -c]piridin-7-amina.
71. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 70, em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
72. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é para uso como uma droga.
73. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é como uma droga para tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ.
74. Uso um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é como uma droga para tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ, em que a dita patologia relacionada a Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado a debilitação cognitiva, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
75. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é na produção de uma droga para tratar ou prevenir um patologia relacionada a Αβ.
76. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que é na produção de uma droga para tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ, em que a dita patologia relacionada a Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado a debilitação cognitiva, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
77. Método para inibir atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende colocar o dito BACE em contato com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70.
78. Método para tratar ou prevenir uma patologia relacionada a Αβ em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70.
79. Método de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a dita patologia relacionada a Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado a debilitação cognitiva, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer3 perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
80. Método de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um humano.
81. Método para tratar ou prevenir um patologia relacionada a Αβ em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 e pelo menos um agente de melhora cognitiva, agente de melhora da memória ou inibidor de colina esterase.
82. Método de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que a dita patologia relacionada a Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado a debilitação cognitiva, MCI ("debilitação cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados a mal de Alzheimer, neurodegeneração associada a mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada a mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
83. Método de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um humano.
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