BRPI0712735A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de inibir a atividade de bace - Google Patents

composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de inibir a atividade de bace Download PDF

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BRPI0712735A2
BRPI0712735A2 BRPI0712735-9A BRPI0712735A BRPI0712735A2 BR PI0712735 A2 BRPI0712735 A2 BR PI0712735A2 BR PI0712735 A BRPI0712735 A BR PI0712735A BR PI0712735 A2 BRPI0712735 A2 BR PI0712735A2
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Karin Kolmodin
Niklas Plobeck
Didier Rotticci
Fernando Sehgelmeble
Maria Ek
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO DE INIBIR A ATIVIDADE DE BACE. A invenção diz respeito a novos compostos tendo a fórmula estrutural I abaixo: e ao seu sal, composições farmaceuticamente aceitáveis e métodos de uso. Estes novos compostos fornecem um tratamento ou profilaxia da deterioração cognitiva, mal de Alzheimer, neurodegeneração e demência.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO DE INIBIR A ATIVIDADE DE BACE"
A presente invenção diz respeito a novos compostos, suas composições farmacêuticas. Além disso, a presente invenção diz respeito aos métodos terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitada a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical. Fundamentos da invenção
Alguns grupos identificaram e isolaram aspartato proteinases que têm que tem a atividade de β-secretase (Hussain et al., 1999; Lin et. al, .2000; Yan et. al, 1999; Sinha et. al., 1999 e Vassar et. al., 1999). A β- secretase também é conhecida na literatura como Asp2 (Yan et. al, 1999), Enzima de Clivagem APP de sítio Beta (BACE) (Vassar et. al., 1999) ou memapsina-2 (Lin et al., 2000). BACE foi identificada usando vários métodos experimentais tais como análise de base de dados EST (Hussain et al. 1999); clonagem de expressão (Vassar et al. 1999); identificação de homólogos humanos a partir de base de dados públicos de proteínas de C. elegans prognosticadas (Yan et al. 1999) e finalmente utilizando um inibidor para purificar a proteína do cérebro humano (Sinha et al. 1999). Assim, cinco grupos utilizando três métodos experimentais diferentes levam à identificação da mesma enzima, justificando fortemente que BACE é uma β-secretase. Menção também é feita às literaturas de patentes: W096/40885, EP871720, Patentes US N-. 5.942.400 e 5.744.346, EP 855444, US 6.319.689, WO .99/64587, WO 99/31236, EP 1037977, WO 00/17369, WO 01/23533, WO .0047618, WO 00/58479, WO 00/69262, WO 01/00663, WO 01/00665, US .6.313.268.
BACE foi descoberta ser uma aspártico proteinase equivalente à pepsina, a enzima madura consistindo do Domínio catalítico de terminal N, um domínio de transmembrana e um domínio citoplásmico pequeno. BACE tem uma atividade ótima no pH 4,0-5,0 (Vassar et al, 1999)) e é inibido fracamente pelos inibidores de pepsina padrão tais como pepstatina. Foi mostrado que o domínio catalítico menos os domínios de transmembrana e citoplásmico tem atividade contra peptídeos de substrato (Lin et al, 2000). BACE é uma proteína tipo 1 ligada à membrana que é sintetizada como uma pró enzima parcialmente ativa e é abundantemente expressada em tecido
cerebral. E considerada representar a maior que tem a atividade de β-secretase e é considerada ser a etapa limitante de taxa na produção de proteína amilóide-β (Αβ). E assim de interesse especial na patologia do mal de Alzheimer e no desenvolvimento de medicamentos como um tratamento para o mal de Alzheimer.
Αβ ou a proteína amilóide-β é o constituinte principal das placas cerebrais que são características do mal de Alzheimer (De Strooper et al, 1999). Αβ é um peptídeo de 39 a 42 resíduos formado pela clivagem específica de uma proteína de transmembrana de classe I chamada APP, ou proteína precursora de amilóide. A atividade de β-secretase cliva esta proteína entre os resíduos Met671 e Asp672 (numeração da isoforma de 770 aa de APP) para formar o terminal N de Αβ. Uma segunda clivagem do peptídeo está associada com a γ-secretase para formar o terminal C do peptídeo Αβ.
O mal de Alzheimer (AD) é estimada afligir mais do que 20 milhões de pessoas no mundo todo e acredita-se seja a forma mais comum de demência. O mal de Alzheimer é uma demência progressiva em que depósitos maciços de produtos da decomposição da proteína agregada - placas amilóides e emaranhados neurofibrilares acumulam no cérebro. As placas de amilóide são consideradas ser responsáveis pelo declínio mental observado em pacientes de Alzheimer.
A probabilidade de desenvolver o mal de Alzheimer aumenta com a idade e conforme a envelhecimento da população do mundo desenvolvido aumenta, esta doença se torna um problema cada vez maior. Além disso, existe uma ligação familiar para o mal de Alzheimer e conseqüentemente quaisquer indivíduos que possuam a mutação dupla de APP conhecida como a mutação Swedish (em que as formas de APP mutaram um substrato consideravelmente melhorado para BACE) têm uma chance muito maior de desenvolver AD e também de desenvolvê-la em uma idade precoce (ver também a US 6.245.964 e US 5.877.399 que dizem respeito a roedores transgênicos que compreendem APP-Swedish). Conseqüentemente, existe também uma necessidade forte para desenvolver um composto que possa ser usado em uma maneira profilática para estes indivíduos.
O gene que codifica APP é encontrado no cromossoma 21, que é também o cromossoma encontrado como uma cópia extra na síndrome de Down. Os pacientes com a síndrome de Down tendem a adquirir o mal de Alzheimer em uma idade precoce, com quase todos aqueles acima de 40 anos de idade apresentando a patologia do tipo do Alzheimer (Oyama et al., 1994). Isto é considerado ser devido à cópia extra do gene de APP encontrado nestes pacientes, que leva à super expressão de APP e portanto a níveis aumentados de ΑΡΡβ causando a alta prevalência do mal de Alzheimer observada nesta população. Assim, inibidores de BACE podem ser úteis na redução da patologia do tipo de Alzheimer em pacientes com a síndrome de Down.
Os medicamentos que reduzem ou bloqueiam a atividade de BACE portanto devem reduzir os níveis de Αβ e os níveis de fragmentos de 4
Αβ no cérebro, ou em outra parte onde Αβ ou fragmentos desta depositam-se e assim diminuem a formação de placas de amilóide e a progressão da AD ou outras enfermidades que envolvam a deposição de Αβ ou fragmentos desta (Yankner, 1996; De Strooper e Konig, 1999). BACE é portanto um candidato importante para o desenvolvimento de medicamentos como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ tais como a síndrome de Down e a angiopatia de amilóide β, tal como mas não limitada à angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com a deterioração cognitiva, tais como mas não limitados à MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com o mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Portanto seria útil inibir a deposição de Αβ e porções destas inibindo-se BACE através de inibidores tais como os compostos aqui fornecidos.
O potencial terapêutico de inibir a deposição de Αβ tem motivado muitos grupos a isolar e caracterizar enzimas da secretase e identificar seus inibidores potenciais (ver, por exemplo a WO 01/23533 A2, EP 0855444, WO 00/17369, WO 00/58479, WO 00/47618, WO 00/77030, WO 01/00665, WO 01/00663, WO 01/29563, WO 02/25276, US 5.942.400, US 6.245.884, US 6.221.667, US 6.211.235, WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520, WO 02/14264, WO 05/058311, WO 05/097767, WO 06/041404, WO 06/041405, WO 06/0065204, WO 06/0065277, US 2006287294, WO 06/138265, US 20050282826, US 20050282825, US 20060281729, WO 06/138217, WO 06/138230, WO 06/138264, WO 06/138265, WO 06/138266, WO 06/099379, WO 06/076284, US 20070004786, US 20070004730, WO 07/011833, WO 07/011810, US .20070099875, US 20070099898, WO 07/049532).
Os compostos da presente invenção mostram propriedades benéficas comparadas aos inibidores potenciais conhecidos na técnica, por exemplo seletividade de hERG melhorada. Divulgação da invenção
São aqui fornecidos novos compostos da fórmula estrutural I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
A é independentemente selecionado de um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais R1;
B é independentemente selecionado de fenila ou de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R2;
C é independentemente selecionado de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3;
R1 é independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquenila C2-6, alquimia C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-6,
cicloalquenila C3.6, cicloalquinila C3-6, heterociclila C3.6, NR0R', CONR0R', NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6 em que os ditos alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-6 cicloalquenila C3-6, cicloalquinila C3-6 e heterociclila C3-6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D;
R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila C0.6 cicloalquila C3.6, alquila Co-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila C3.6, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6 em que o dito alquila Cu6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alquila C0-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3.6, alquila Co-6 cicloalquenila C3_6, alquila C0-6 cicloalquinila C3_6 e alquila Co-6 heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; ou
dois substituintes R2, R3 ou R4 podem juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais D;
R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, ciano, OR0, alquila C1 _6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3_6, alquila C0-6 cicloalquenila C3_6, alquila C0-6 cicloalquinila C3_6, alquila Co-6 heterociclila C3.6, CONR6R7, CO2R6, COR6, SO2R6 e SO3R6 em que o dito alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3_6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3. 6, alquila C0-6 heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D;
D é independentemente selecionado de halogênio, nitro, CN, OR0, alquila Ci _6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila Co-6 cicloalquinila C3_6, alquila Co-6 heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6SO2R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6, em que o dito alquila C1^, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, heteroarila C0-6, alquila C0-6 cicloalquila C3_6, alquila Co-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3_6 ou alquila C0-6 heterociclila ou podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, OR6, alquila C1 .6, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi; R° e R'
são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila Co-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila Co-6 cicloalquinila C3.6, alquila Co-6 heterociclila, fluorometila, difluorometila e trifluorometila; ou
R6 e R7 podem juntos formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S; m = 1, 2 ou 3; η = O, 1, 2 ou 3; p = 0, 1, 2 ou 3; q = O, 1, 2 ou 3;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitáveis de um sal deste.
A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção fornece ainda métodos de modular a atividade de BACE que compreende contatar a enzima de BACE com um composto da fórmula I.
A presente invenção fornece ainda métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I.
A presente invenção fornece ainda um composto aqui descrito 8
para o uso como um medicamento.
Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que
A representa um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros substituído com um ou mais R1;
B representa fenila, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R ;
C representa fenila, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R ;
R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila C3_6, cicloalquenila C3.6, cicloalquinila C3.6, heterociclila C3.6, NR R , CONR R , NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6 em que os ditos alquenila C2.6, alquinila C2.6, arila, heteroarila, cicloalquila C3.6 cicloalquenila C3.6, cicloalquinila C3.6 e heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D;
R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquila Cu6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0.6 cicloalquinila C3.6, alquila C0.6 heterociclila C3.6, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6 em que o dito alquila C1^, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0.6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6 e alquila C0.6 heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; ou dois substituintes R2, R3 ou R4 podem juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais D; R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, ciano, OR6, alquila C].6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, alquila C0-6 arila, alquila C0.6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3.6, alquila Co-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila Co-6 heterociclila C3.6, CONR0R', CO2R6, COR6, SO2R6 e SO3R6 em que o dito alquila C^6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, alquila C0-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3.6, alquila C0.6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D;
D é independentemente selecionado de halogênio, nitro, CN, OR6, alquila C, -65 alquenila C2_6, alquinila C2_6, alquila C0-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6SO2R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6, em que o dito alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, heteroarila C0-6, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0.6 cicloalquinila C3-6 ou alquila C0-6 heterociclila ou podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, OR6, alquila Ci_6, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi;
R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0.6 heterociclila, fluorometila, difluorometila e trifluorometila; ou
R6 e R7 podem juntos formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S; m = 1, 2 ou 3;
η = 0, 1, 2 ou 3;
ρ = 0, 1, 2 ou 3;
q = 0, 1,2 ou 3;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitáveis de um sal deste.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que A representa um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, OR6, NR6(CO)R7, CO2R6, NR6(SO2)R7 e SO2R6.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci.6.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que m é 1 ou 2.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que B representa fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R2.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que B representa fenila, η é 1 e em que R2 representa OR6.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que B representa um anel heteroaromático de 6 membros e η éO.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que C representa fenila ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que C representa fenila, substituído com por um ou dois R , em que R3 é independentemente selecionado de halogênio e OR6, em que alquila Ci-6.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que C representa um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um R3, em que R3 é independentemente selecionado de halogênio e OR6, em que R6 é alquila Ci.6.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que q é 0.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que R5 é hidrogênio.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que A representa um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1; B representa fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R2 , C representa fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3 ;
R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, OR6, NR6(CO)R7, CO2R6, NR6(SO2)R7 e SO2R6; R2 e R3 cada um é opcionalmente selecionado de halogênio e OR6; R5 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci.6; m é 1 ou 2; η é 0 ou 1; ρ é 0, 1 ou 2; e q é 0.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, em que A representa um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1; B representa fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R2; C representa fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3 ;
R1 é halogênio; R2 é independentemente selecionado de halogênio, OR6, alquila Cn6 e CONR6R7; R3 é independentemente selecionado de halogênio e OR6; R4 é halogênio; R5 é hidrogênio; R6 e R7 são alquila C1-6; m é 2; η é O, 1 ou 2; ρ é O, 1 ou 2; e q é O ou 1.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, o dito composto sendo:
8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-3-(metil-sulfonil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 2,0 acetato; 8-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 2,0 acetato; 6-Amino-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l ,5-a]pirimidin-3-ol;
6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[ 1,5-a]pirimidin-3-ol;
8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-3-metóxi-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina;
3-Metóxi-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina;
6-Amino-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[ 1,5-a]pirimidin-3-carbonitrila;
Ácido 6-Amino-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-
tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-carboxílico;
N-[6-amina-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-
tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-il]acetamida;
N-[6-Amino-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-
tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-il]metanossulfonamida;
Ácido (4S)-6-amina-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-
tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-4-carboxílico;
8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-3,3-difluoro-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-
tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 13
33-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 3,3-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3-piridin-3-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 3,3-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 3,3-Difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 3,3-Difluoro-8-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazofl ,5-a]pirimidin-6-amina acetato; 3,3-Difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 3,3-Difluoro-8-(2'-fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-8-pirídin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; 3,3 -Difluoro-8-(2' -fluoro-3' -metoxibifenil-3 -il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 3,3-Difluoro-8-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina acetato; 3,3-Difluoro-8-(3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 1,25 acetato; 8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-3-fluoro-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 1,5 acetato; e 3-Fluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 4,0 acetato; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitáveis de um sal deste.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, o dito composto sendo: 3,3-Difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina;
3,3-Difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina;
3-{6-Amino-33-difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida;
4-{6-Amino-3,3-difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida;
3,3-Difluoro-8-[3-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-^ tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-pirídin-4-il-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina acetato;
3,3·-Difluoro-8-(2',6-difluoro-3' -metoxibifenil-3 -il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazofl ,5-a]pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-[4-fluoro-3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,5 acetato;
3,3-Difluoro-8-(4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil)-8-(4-metóxi-3- metilfenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-(4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil)-8-(4-metóxi-3-metil-fenil)- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina acetato;
3,3 -Difluoro- 8- [4-fluoro-3 -(5 -metoxipiridin-3 -il)fenil] - 8-(4-metóxi-3 - metilfenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina; e
3,3-Difluoro-8-[3-(6-metoxipirazin-2-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina acetato;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitáveis de um sal deste.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula I, o dito composto sendo: .6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-carbonitrila; .6-Amino-8-(4-metoxifenil)-N-metil-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-3-carboxamida; e N-[6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo [ 1,5 -a]pirimidin-3 -il] acetamida;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitáveis de um sal deste.
Alguns compostos da fórmula I podem ter centros estereogênicos e/ou centros isoméricos geométricos (Isômeros E e Z) e deve ser entendido que a invenção abrange todos de tais isômeros ópticos, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros e isômeros geométricos.
A presente invenção diz respeito ao uso dos compostos da fórmula I como mais acima definido assim como aos sais destes. Os sais para o uso nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula I.
Deve ser entendido que a presente invenção diz respeito a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Os compostos da invenção podem ser usados como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo destes, para o uso como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos aqui descritos para o uso como medicamentos para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ. Em algumas outras formas de realização, a patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia de amilóide β, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deterioração cognitiva, MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré senil, demência senil, demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o use dos compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo destes, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ. Em algumas outras formas de realização, as patologias relacionadas com Αβ incluem tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de inibir a atividade de BACE que compreende contatar a BACE com um composto da presente invenção. BACE é considerada representar a atividade de β-secretase maior e é considerada ser a etapa limitante de taxa na produção da proteína de amilóide β (Αβ). Assim, inibir BACE através de inibidores tais como os compostos aqui fornecidos pode ser útil para inibir a deposição de Αβ e porções desta. Por que a deposição de Αβ e porções desta está ligada a doenças tais como o mal de Alzheimer, BACE é um candidato importante para o desenvolvimento de medicamentos como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para o tratamento de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, que compreende administrar a um mamífero (incluindo ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo deste.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para as profilaxias de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical que compreende administrar a um mamífero (incluindo ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de tratar ou prevenir patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical administrando-se a um mamífero (incluindo ser humano) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo e um agente cognitivo e/ou realçador de memória. Os agentes realçadores cognitivos, agentes realçadores de memória e inibidores da colina esterase incluem, mas não limitados a, onepezil (Aricept), galantamina (Reminyl ou Razadyne), rivastigmina (Exelon), tacrina (Cognex) e memantina (Namenda, Axura ou Ebixa).
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece 19
um método de tratar ou prevenir patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical administrando-se a um mamífero (incluindo ser humano) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo destes em que os membros constituintes são aqui fornecidos e um inibidor da colina esterase ou agente anti-inflamatório.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de tratar ou prevenir patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deterioração cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, ou qualquer outro doença, distúrbio, ou condição aqui descrito, administrando-se a um mamífero (incluindo ser humano) um composto da presente invenção e um agente antipsicótico atípico. Os agentes antipsicóticos atípicos incluem, mas não limitados a, Olanzapina (comercializado como Zyprexa), Aripiprazol (comercializado como Abilify), Risperidona (comercializado como Risperdal), Quetiapina (comercializado como Seroquel), Clozapina (comercializado como Clozaril), Ziprasidona (comercializado como Geodon) e Olanzapina/Fluoxetina (comercializado como Symbyax).
Em algumas formas de realização, o mamífero ou ser humano sendo tratado com um composto da invenção foi diagnosticado com uma doença ou distúrbio particulares, tais como aqueles aqui descritos. Nestes casos, o mamífero ou ser humano sendo tratado está em necessidade de tal tratamento. O diagnóstico entretanto, não necessita ser anteriormente realizado.
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção aqui juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
As definições apresentadas neste pedido são intencionadas a esclarecer os termos usados por todo este pedido. O termo "aqui" significa o pedido inteiro.
Uma variedade de compostos na presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente invenção leva em conta todos de tais compostos, incluindo isômeros eis e trans, Enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros (D), isômeros (L), as misturas racêmicas destes e outras misturas destes, como sendo abrangido no escopo desta invenção, átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. todos de tais isômeros, assim como misturas destes, são intencionados a serem incluídos nesta invenção. Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados na formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar as formas opticamente ativas, tais como pela resolução de formas racêmicas, pela síntese dos materiais de partida opticamente ativos, ou síntese usando reagentes opticamente ativos. Quando requerida, a separação do material racêmico pode ser obtida pelos métodos conhecidos na técnica. Muitos isômeros geométricos de olefmas, ligações duplas C=N e outros também podem estar presentes nos compostos aqui descritos e todos de tais isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Cis e trans isômeros geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são intencionadas, a menos que a estereoquímica ou forma isomérica específicas sejam especificamente indicada.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação que conecta dois átomos em um anel, depois tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo por intermédio do qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por intermédio de qualquer átomo no tal substituinte. As combinações de substituintes, posições de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em estáveis compostos.
Como usado neste pedido, o termo "opcionalmente substituído," significa que a substituição é opcional e portanto é possível para o átomo ou porção designados serem não substituídos. No evento em que uma substituição é desejada então tal substituição significa que qualquer número de hidrogênios no átomo ou porção designados é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo ou porção designados não é excedido e que a substituição resulta em um composto estável. Por exemplo quando um substituinte é metila (isto é, CH3), então 3 hidrogênios no átomo de carbono podem ser substituídos. Os exemplos de tais substituintes incluem, mas não são limitados a: halogênio, CN, NH2, OH, SO, SO2, COOH, O-alquila Cw, CH2OH, SO2H, alquila Cw, O-alquila Cw, C(=0) alquila C,.6, C(=0)0 alquila Cw, C(=0)NH2, C(=0)NH alquila Cw, C(=0)N (alquila CwJ2, SO2 alquila Cw, SO2NH alquila Cw, SO2N (alquila Cw)2, NH (alquila Cw), N(alquila Cw)2, NHC(=0) alquila Cw, NC(O) (alquila Cw)2, arila C5.6, O-arila C5.6, C(=0) arila C5.6, C(=0) O-arila C5.6, C(=0)NH arila C5.6, C(=0)N (C5^arila C5^2, SO2 arila C5-6, SO2NH arila C5- 6, SO2N (arila C5-6)2, NH (arila C5-6), N(arila C5.6)2, NC(=0) arila C5.6, NC(=0) (arila C5.6)2, heterociclila C5.6, O-heterociclila C5.6, C(=0) heterociclila C5.6, C(=0) O-heterociclila C5_6, C(=0)NH heterociclila C5-6, C(=0)N (heterociclila C5.6)2, SO2 heterociclila C5.6, SO2NH heterociclila C5-6, SO2N (heterociclila C5.6)2, NH (heterociclila C5.6), N(heterociclila C5.6)2, NC(=0) heterociclila C5.6, NC(=0) (heterociclila C5-6)2·
Como aqui usado, "alquila", usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, é intencionado a incluir grupos de hidrocarboneto alifáticos tanto de cadeia ramificada quanto reta saturados tendo de 1 a 12 átomos de carbono ou se um número especificado de átomos de carbono é fornecido então esse número específico pode ser pretendido. Por exemplo "alquila CoV denota alquila tendo O, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i- butila, sec-butila, t-butila, pentila e hexila. No caso onde um subscrito é o número inteiro O (zero) o grupo ao qual o subscrito se refere a indica que o grupo pode estar ausente, isto é, existe uma ligação direta entre os grupos.
Como aqui usado, "alquenila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo é intencionado a incluir grupos de hidrocarboneto alifático tanto de cadeia ramificada quanto reta contendo alqueno ou olefina tendo de 2 a 12 átomos de carbono ou se um número especificado de átomos de carbono é fornecido então esse número específico pode ser pretendido. Por exemplo "alquenila C2V denota alquenila tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquenila incluem, mas não são limitados a, vinila, alila, 1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metilbut-2-enila, 3-metilbut- 1-enila,1-pentenila, 3-pentenila e 4-hexenila.
Como aqui usado, "alquinila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo é intencionado a incluir grupos de hidrocarboneto alifático tanto de cadeia ramificada quanto reta contendo alquino tendo de 2 a 12 átomos de carbono ou se um número especificado de átomos de carbono é fornecido então esse número específico pode ser pretendido. Por exemplo "alquinila C2V denota alquinila tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquinila incluem, mas não são limitados a, etinila, 1-propinila, 2-propinila,3-butinila, pentinila, hexinila e 1 -metilpent-2-inila.
Como aqui usado, "aromático" refere-se aos grupos de hidrocarbonila tendo um ou mais anel(éis) de carbono não saturado(s) tendo caracteres aromáticos, (por exemplo 4n + 2 elétrons deslocados) e que compreendem até cerca de 14 átomos de carbono. Além disso "heteroaromático" refere-se as grupos tendo um ou mais anéis não saturados contendo carbono e um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre tendo caráter aromático (por exemplo 4n + 2 elétrons deslocados).
Como aqui usado, o termo "arila" refere-se a uma estrutura de anel aromático composto de 5 a 14 átomos de carbono. As estruturas de anel contendo 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono podem ser grupos aromáticos de anel único, por exemplo, fenila. As estruturas de anel contendo 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 podem ser policíclicas, por exemplo naftila. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições no anel com tais substituintes como descritos acima. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas. O termos orto, meta e para aplicam-se a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4-dissubstituídos respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2-dimetilbenzeno e orto- dimetilbenzeno são sinônimos.
Como aqui usado, o termo "cicloalquila" é intencionado a incluir grupos de anel saturados, tendo o número especificado de átomos de carbono. Estes podem incluir sistemas policíclicos fundidos ou ligados em ponte. As cicloalquilas preferidas têm de 3 a 10 átomos de carbono na sua estrutura de anel e mais preferivelmente têm 3, 4, 5 e 6 carbonos na estrutura de anel. Por exemplo, "cicloalquila C3-6" denota tais grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
Como aqui usado, "cicloalquenila" refere-se aos grupos hidrocarbila contendo anel tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono no anel e tendo de 4 a 12 átomos de carbono.
Como aqui usado, "cicloalquinila" refere-se aos grupos hidrocarbila contendo anel tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono no anel e tendo de 7 a 12 átomos de carbono.
Como aqui usados, "halo" ou "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo. "Contra-íon" é usado para representar uma espécie pequena, negativamente carregada tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, benezenossulfonato e outros.
Como aqui usado, os termos "heterociclila" ou "heterocíclico" ou "heterociclo" referem-se a um anel saturado, não saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou tricíclico (a menos que de outro modo estabelecido) contendo de 3 a 20 átomos os quais 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos do anel são escolhidos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, a menos que de outro modo especificado, podem ser ligados a carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2- é opcionalmente substituído por um -C(O)-; e onde a menos que estabelecido ao contrário um anel de nitrogênio ou átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para formar o N-óxido ou S-óxido(s) ou um anel de nitrogênio é opcionalmente quaternizado; em que um -NH do anel é opcionalmente substituído por acetila, formila, metila ou mesila; e um anel é opcionalmente substituído por um ou mais halo. É entendido que quando o número total de átomos de S e O na heterociclila excede 1, então estes heteroátomos não são adjacentes entre si. Se o dito grupo heterociclila é bi- ou tricíclico então pelo menos um dos anéis pode ser opcionalmente um anel heteroaromático ou aromático contanto que pelo menos um dos anéis não seja heteroaromático. Se o dito grupo heterociclila é monocíclico então o mesmo não deve ser aromático. Os exemplos de heterociclilas incluem, mas não são limitados a, piperidinila, N-acetilpiperidinila, N-metilpiperidinila, N- formilpiperazinila, N-mesil-piperazinila, homopiperazinila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, morfolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, indolinila, tetraidropiranila, diidro-2H-piranila, tetraidrofuranila e 2,5-dioxo- imidazolidinila.
Como aqui usados, "heteroarila" ou "heteroaromático" referem-se a um heterociclo aromático tendo pelo menos um membro do anel heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os exemplos dos grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila (isto é, piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é, furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benoztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, tiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, fluorenonila, benzimidazolila, indolinila e outros. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e em outras formas de realização de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos que formam o anel. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ou heteroaromático tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ou heteroaromático tem 1 heteroátomo.
Como aqui usado, a frase "grupo de proteção" significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas não desejadas. Os exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácido carboxílicos, éteres silílicos de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas respectivamente. O campo da química do grupo de proteção foi revisado (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: Nova Iorque, 1999).
Como aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" é aqui usado para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico criterioso, adequado para o uso no contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão, benefício/risco razoável.
Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos divulgados em que o composto precursor é modificado pela fabricação sais de ácido ou base destes. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário do composto precursor formado, por exemplo, dos ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica de base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura de dois; no geral, meio não aquoso como éter dietílico, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados.
Como aqui usado, "tautômero" significa outros isômeros estruturais que existem em equilíbrio resultantes da migração de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, tautômeros de ceto-enol onde o composto resultante tem as propriedades tanto de uma cetona quanto de um álcool não saturado.
Como aqui usados "composto estável" e "estrutura estável" são intencionados a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à isolação até um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
Os compostos da invenção ainda incluem hidratos e solvatos.
A presente invenção ainda inclui os compostos da invenção isotopicamente rotulados. Um composto "isotopicamente rotulado" ou "rádio- rotulado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são substituídos ou substituído por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrados na natureza (isto é, que ocorre naturalmente). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem mas não são limitados a H (também escritos como D para deutério), 3H (também escritos como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, .15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos rádio-rotulados dependerá da aplicação específica do composto rádio-rotulado. Por exemplo, para receptor rotulado in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S ou no geral serão mais úteis. Para aplicações na rádio formação de imagem 11C, F, 11X 124I5 131I, 0Br5 Br ou Br no geral serão mais úteis.
E entendido que um "composto rádio-rotulado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas formas de realização o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste de 3H5 14C, 1251, 35S e 82Br.
O tratamento de anti-demência aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir um ou mais dos agentes das seguintes categorias: inibidores de acetil colinesterase, agentes antiinflamatórios, agentes cognitivos e/ou realçador de memórias ou agentes antipsicóticos atípicos.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido pela via de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oral, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracérebro-ventricularmente e pela injeção nas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade de doença, idade e peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, quando da determinação do regime individual e nível de dosagem como o mais apropriado para um paciente particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso na terapia de demência é um quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano, os sintomas de demência, para diminuir a progressão de demência, ou para reduzir nos pacientes com sintomas de demência o risco of de piorar.
Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações da forma sólida incluem pós, os tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligadores, ou agentes de desintegração de tablete; o mesmo também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados.
Para preparar as composições de supositório, uma cera de baixa fusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau são primeiro fundidos e o ingrediente ativo é dispersado neste por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar.
Os carreadores adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e outros.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, o mesmo é normalmente formulado de acordo prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, as composições farmacêuticas desta invenção também podem conter, ou ser co-administradas (simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento da uma ou mais condições de doença aqui aludidas.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, tabletes, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis, pulverização nasal, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para inalação e para o uso parenteral (incluindo intravenosa, intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis ou emulsões estéreis.
As composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Soluções aquosas ou de água-propileno glicol estéreis dos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução aquosa de polietileno glicol. As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitárias 31
contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas das preparações, por exemplo, tabletes embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, ou tablete propriamente ditos, ou os mesmos podem ser número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.
As composições podem ser formuladas por qualquer via adequada e meios de administração. Os carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles usados nas formulações adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). As formulações podem estar convenientemente presentes na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.
Para composições sólidas, os carreadores sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, celulose, derivados de celulose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, glicose, sacarose, carbonato de magnésio e podem ser usados. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis, por exemplo, podem ser preparadas dissolvendo-se, dispersando-se, etc, um composto ativo como definido acima e adjuvante farmacêuticos opcionais em um carreador, tal como, por exemplo, água, dextrose aquosa salina, glicose, etanol e outros, para formar deste modo um solução ou suspensão. Se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem conter quantidade menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de umectação ou emulsificação, agentes tamponizadores de pH e outros, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato sorbitano, trietanolamina acetato de sódio, monolaurato sorbitano, oleato de trietilamina, etc. Os métodos reais de 32
preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou estarão evidentes, para aqueles de habilidade na técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, 15a Edição, 1975.
Os compostos da invenção podem ser derivatizados de vários modos. Como aqui usado "derivados" dos compostos inclui sais (por exemplo sais farmaceuticamente aceitáveis), quaisquer complexos (por exemplo complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos de coordenação com íons metálicos tais como Mnzr e Zn ), ácidos ou bases livres, formas polimórficas dos compostos, solvatos (por exemplo hidratos), pró-drogas ou lipídeos, parceiros de ligação e grupos de proteção. Por "pró-drogas" é intencionado por exemplo qualquer composto que é convertido in vivo no composto biologicamente ativo.
Os sais dos compostos da invenção são de modo preferível fisiologicamente bem tolerado e não tóxico. Muitos dos exemplos de sais são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Todos de tais sais estão dentro do escopo desta invenção e referências aos compostos incluem as formas salinas dos compostos.
Onde os compostos contêm uma função amina, esta pode formar sais de amônio quaternário, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa habilitada. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da invenção.
Os compostos contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto que contém uma função amina também inclui o N-óxido.
Onde um composto contém diversas funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N- óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente de oxidação tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509- .514) em que o composto de amina é reagido com ácido m- cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
Onde os compostos contêm centros quirais, todas as formas ópticas individuais tais como enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros, assim como misturas racêmicas dos compostos estão dentro do escopo da invenção.
Os compostos podem existir em várias formas isoméricas e tautoméricas geométricas diferentes e referências aos compostos incluem todas de tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto podem existir em uma de várias formas isoméricas e tautoméricas geométricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, não obstante todas as outras são abrangidas pelo escopo desta invenção.
A quantidade do composto a ser administrada variará para o paciente que é tratado e variará de cerca de 1OO ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por dia e preferivelmente será de 10 pg/kg a 10 mg/kg por dia. Por exemplo, as dosagens podem ser facilmente averiguadas por aqueles habilitados na técnica a partir desta divulgação e do conhecimento na técnica. Assim, o técnico habilitado pode facilmente determinar a quantidade de composto e aditivos, veículos, e/ou carreador opcionais nas composições a serem administrados nos métodos da invenção.
Os compostos da presente invenção foram mostrados inibir a atividade da beta secretase (incluindo BACE) in vitro. Os inibidores de beta secretase mostraram ser úteis em bloquear a formação ou agregação de peptídeo Αβ e portanto têm efeitos benéficos no tratamento do mal de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas associadas com níveis e/ou deposição elevados de peptídeo Αβ. Portanto, acredita-se que os compostos da presente invenção possam ser usados para o tratamento do mal de Alzheimer e doença associada com demência. Por este motivo, espera-se que os compostos da presente invenção e seus sais sejam ativos contra doenças relacionadas com a idade tais como Alzheimer, assim como outras patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia de amilóide β. Espera-se que os compostos da presente invenção sejam mais provavelmente usados como agentes únicos mas também podem ser usados em combinação com uma ampla faixa de agentes de realce do déficit de cognição.
Métodos de Preparação
A presente invenção também diz respeito a processos para preparar o composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal deste farmaceuticamente aceitável. Por toda a seguinte descrição de tais processos é entendido que, onde apropriado, grupos de proteção adequados serão adicionados e subseqüentemente removidos dos vários reagentes e intermediários em uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Procedimentos convencionais para o uso de tais grupos de proteção assim como os exemplos de grupos de proteção adequados são por exemplo descritos em Protective Groups in Organic Synthesis por T. W. Greene, P. G. M Wutz, 3a Edição, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999. É entendido que microondas podem ser usadas para aquecer as misturas de reação.
Preparação dos Intermediários
O processo, em que A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7, a menos que de outro modo especificado, são como mais acima definidos, compreende,
(i) a reação de um composto da fórmula II e um composto da fórmula III, para obter um composto da fórmula IV, em que R é hidrogênio ou um grupo de proteção adequado tal como terc-butoxicarbonila.
<formula>formula see original document page 36</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o composto da fórmula III com um tiolato apropriado ou um tiol apropriado junto com uma base adequada tal como hidreto de sódio, trietilamina ou hidróxido de sódio, as reações podem ser realizadas em um solvente adequado tal como etanol, N5N- dimetilformamida ou tetraidrofurano em uma temperatura entre O0C e refluxo.
(ii) a oxidação de um composto da fórmula IV para obter um composto da fórmula V, em que R é definido como no (i) acima.
<formula>formula see original document page 36</formula>
A reação pode ser realizada pela oxidação usando um agente de oxidação adequado tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico ou peróxido de hidrogênio. As reações podem ser realizadas em um solvente adequado tal como diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida ou ácido acético, em uma temperatura entre O0C e o refluxo.
(iii) a reação de um composto da fórmula VI para obter um composto da fórmula VII, em que R8 é definido como no (i) acima
<formula>formula see original document page 36</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o composto da fórmula VI com um reagente de acetilação adequado tal como um anidrido por exemplo anidrido acético ou um cloreto de acila por exemplo cloreto de acetila, em um solvente adequado tal como éter dietílico, diclorometano, acetato de etila ou tolueno em uma temperatura entre -20°C e o refluxo. A reação é vantajosamente efetuada pela presença de uma base. Uma base adequada pode ser piridina, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio.
(iv) a reação de um composto da fórmula VIII e um composto da fórmula IX, para obter um composto da fórmula X em que R é definido como no (i) acima
<formula>formula see original document page 37</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o composto da fórmula IX com um cloreto de sulfonila apropriado tal como um composto da fórmula VIII junto com uma base adequada tal como trietilamina, piridina ou hidróxido de sódio. As reações podem ser realizadas em um solvente adequado tal como éter dietílico, tetraidrofurano ou diclorometano em uma temperatura entre - 50°C e o refluxo.
(v) a diazotização de um composto da fórmula XI para obter um composto da fórmula XII, em que halo representa bromo ou cloreto.
<formula>formula see original document page 37</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se uma amina apropriada com ácido nitroso seguido pelo tratamento do sal de diazônio formado com um haleto cuproso apropriado tal como brometo de cobre(I) ou cloreto de cobre(I), ou com cobre e ácido bromídrico ou ácido clorídrico. As reações podem ser realizadas em um solvente adequado tal como água em uma temperatura entre -20°C e o refluxo. (vi) a boração de um composto da fórmula XII, em que halo representa halogênio tal como bromo ou cloro, para obter um composto da fórmula XIII, em que R9 representa hidrogênio, alquila, arila ou dois R9 podem formar um éster borônico cíclico.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A reação pode ser realizada por:
a) um alquil lítio tal como butil lítio, ou magnésio e um composto de boro adequado tal como borato de trimetila ou borato de triisopropila. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, hexano ou diclorometano em uma temperatura na faixa entre -78° C e +20° C; ou,
b) uma espécie de boro adequado tal como 4,4,4',4', 5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano, biscatecolatodiboro, ou pinacolborano na presença de um catalisador de paládio tal como tris(dibenzilidenoacetonadipaládio)(0), cloreto de [l,l'-bis(difenil- fosfmo)ferroceno]paládio(II), paládio(O) tetracistrifenilfosfina, dicloreto de paládio difenilfosfmoferroceno ou acetato de paládio, com ou sem um ligando adequado tal como triciclo-hexilfosfino ou 2-(diciclo-hexilfosfino) bifenila e uma base adequada, tal como uma amina terciária, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou acetato de potássio podem ser usados. A reação pode ser realizada em um solvente tal como dioxano, tolueno, acetonitrila, água, etanol ou 1,2-dimetoxietano, ou misturas destes, nas temperaturas entre 20°C e +160° C.
(vii) a reação de um composto da fórmula XIV em que halo representa halogênio por exemplo brometo, R10 é arila ou heteroarila e um composto da fórmula XV em que R11 é arila ou heteroarila, para obter um composto da fórmula XVI. <formula>formula see original document page 39</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o composto da fórmula XIV com um alquil lítio, tal como butil lítio, ou magnésio seguido pela adição de um composto da fórmula XV. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como éter dietílico ou tetraidrofurano em uma temperatura entre -78°C e o refluxo.
(viii) a reação de um composto da fórmula XVI para obter um composto da fórmula XVII
<formula>formula see original document page 39</formula>
A reação pode ser realizada por redução usando um agente apropriado de redução tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto ou alumino hidreto de lítio. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como metanol, etanol, éter dietílico ou tetraidrofurano em uma temperatura entre -78°C e o refluxo.
(ix) a reação de um composto da fórmula XVII para obter um composto da fórmula XVIII
<formula>formula see original document page 39</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se um composto da fórmula XVII com um reagente de transferência de tiocarbonila adequado tal como tiocarbonato de 0,0-dipiridin-2-ila ou tiofosgeno. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio em uma temperatura entre -78°C e o refluxo. (χ) a reação de um composto da fórmula XVIII para obter um composto da fórmula XIX.
<formula>formula see original document page 40</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o isotiocianato apropriado tal como um composto da fórmula XVIII e dissulfeto de carbono com uma base adequada tal como terc-butóxido de potássio em um solvente adequado tal como tetraidrofurano ou éter dietílico em uma temperatura entre .-78°C e o refluxo.
(xi) a reação de um composto da fórmula XIX para obter um composto da fórmula XX
<formula>formula see original document page 40</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se um composto da fórmula XIX com uma diamina apropriada tal como diaminas descritas em Tetrahedron 1994, 50(29), 8617 e 1995, 51(10), 2875 ou diaminas tais como composto das fórmulas V, VII e X. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como etanol ou metanol em uma temperatura entre O0C e o refluxo.
(xii) a reação de um composto da fórmula XX para obter um
composto da fórmula XXI.
<formula>formula see original document page 40</formula> 40
A reação pode ser realizada tratando-se a tiona apropriada tal como um composto da fórmula XX com um agente de oxidação apropriado tal como hidroperóxido de terc-butila e amônia aquosa. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como metanol em uma temperatura entre 0°C e o refluxo. Métodos de Preparação de Produtos Finais
Um outro objetivo da invenção é o processo para a preparação dos compostos da Fórmula geral (I), em que A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 a menos que de outro modo especificado, são definidos como mais acima e sais destes, quando é desejado obter o sal de ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido tal como um haleto de hidrogênio tal como cloreto de hidrogênio em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, éter dietílico, metanol, etanol, clorofórmio ou diclorometano ou misturas destes e a reação pode ocorrem entre -30°C a +50°C.
(a) a reação de um composto da fórmula XXII, em que halo representa um halogênio tal como bromo, para obter um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 41</formula>
A reação pode ser realizada por ligação de um composto adequado tal como um composto da fórmula XXII com um ácido ou éster aril borônico apropriados da fórmula XIII em que R9 representa hidrogênio, alquila, arila ou dois R9 podem formar um éster borônico cíclico. A reação pode ser realizada usando um catalisador de paládio adequado tal como, cloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio(II),
tetracis(trifenilfosfino)paládio(0), dicloreto de paládio difenilfosfinoferroceno, acetato de paládio(II) ou bis(dibenzilideno-acetona) paládio (0), junto com, ou sem, um ligando adequado tal como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfino ou 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila, ou usando um catalisador de níquel tal como níquel em carvão vegetal ou dicloreto de 1,2- bis(difenilfosfino)etanoníquel junto com o zinco e trifenilfosfinotrimetassulfonato de sódio. Uma base adequada tal como fluoreto de césio, uma alquil amina tal como trietil amina, ou um metal alcalino ou carbonato ou hidróxido de metal alcalino terroso tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, ou hidróxido de sódio pode ser usado na reação, que pode ser realizada em uma temperatura na faixa entre +20° C e +160° C, em um solvente adequado tal como tolueno, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, água, etanol ou N5N- dimetilformamida, ou misturas destes. Métodos Gerais
Os materiais de partida usados são disponíveis de fontes comerciais, ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de literatura.
Os espectros de 1H RMN foram registrados no solvente deuterado indicado, usando um espectrômetro de RMN de Bruker DPX400 operando a 400 MHz por 1 hora equipado com uma sonda de topo de 4 nucleotídeos com gradientes Z ou um espectrômetro de RMN de Bruker av400 operando a 400 MHz 1H equipado com uma sonda de topo SEI 'H/D- 13C de injeção de fluxo de 3 mm com gradientes Z, usando um manipulador de líquido BEST 215 para injeção de amostra, as mudanças químicas podem ser dadas em ppm. As multiplicidades de ressonância são indicadas s, d, t, q, m e br para singleto, dubleto, tripleto, quarteto, multipleto e amplo respectivamente.
As análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC- MS consistindo de um HPLC Waters Alliance 2795, um detetor de série de diodo Waters PDA 2996, um Sedex 75 ELS detetor e um Espectrômetro de massa quadripolar único ZMD. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ES) operada no modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustado a 3,2 kV e a voltagem de cone a .30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z .100 a 600 por um tempo de escaneamento de 0,7 s. O detetor de série de diodo foi escaneado a partir de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor de ELS foi ajustada para 40°C e a pressão foi ajustada a 1,9 bar. Para a separação um gradiente linear foi aplicado partindo a 100% de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5% de acetonitrila) e terminando a 100% de B (B: acetonitrila). A coluna a ser usada foi um X-Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μπι (Waters) conduzido a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/minuto. A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40°C, ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC- MS consistindo de uma HPLC Waters Alliance 2795, um Detetor de série de diodo Waters PDA 2996, um detetor Sedex 75 ELS e um espectrômetro de massa quadripolar único ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ES) operada no modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustada a 3,2 kV e a voltagem de cone a .30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z .100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. O detetor de série de diodo foi escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor ELS foi ajustada a .40°C e a pressão pode ser ajustada a 1,9 bar. A separação foi realizada em um X-Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μηι (Waters) conduzido a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. Um gradiente linear foi aplicado partindo a 100% de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5% de acetonitrila ou 8 mM de ácido fórmico em 5% de acetonitrila) terminando a 100% de B (B: acetonitrila). A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40°C, ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC- MS consistindo de um HPLC Waters Alliance 2795, um Detetor de série de diodo Waters PDA 2996, um detetor Sedex 85 ELS e um espectrômetro de massa quadripolar único ZQ. 0 espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ES) operada no modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustada a 3,2 kV e a voltagem de cone a 30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. O detetor de série de diodo foi escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor ELS foi ajustada a 40°C e a pressão foi ajustada a 1,9 bar. A separação foi realizada em um X- Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μιη (Waters) conduzido a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. Um gradiente linear foi aplicado partindo a 100% de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5% de acetonitrila, ou 8 mM de ácido fórmico em 5% de acetonitrila) terminando a 100% B (B: acetonitrila). A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40°C, ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um LC-MS consistindo de um manipulador de amostra Waters 2777C, uma bomba primária Waters 1525 μ, uma estufa de coluna Waters 1500, um espectrômetro de massa quadripolar único ZQ Waters, um detetor de série de diodo Waters PDA2996 e um detetor Sedex 85 ELS. O espectrômetro de massa foi configurado com uma fonte iônica de ionização química na pressão atmosférica (APCI) que foi ainda equipado com dispositivo de fotoionização na pressão atmosférica (APPI). O espectrômetro de massa escaneado no modo positivo, comutado entre o modo APCI e APPI. a faixa de massa foi ajustada para m/z 120 a 800 usando um tempo de varredura de 0,3 s. O repelente de APPI e o corona de APCI foram ajustados a 0,86 kV e 0,80 μΑ, respectivamente. Além disso, a temperatura de dessolvatação (300°C), gás de dessolvatação (400 L/Hr) e gás de cone (5 L/Hr) foram constantes tanto para o modo APCI quanto para o APPI. A separação foi realizada usando uma coluna Gemini C18, 3,0 mm χ 50 mm, 3 μιη, (Fenomenex) e conduzida a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. Um gradiente linear foi usado partindo a 100% de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5% de metanol) e terminando a 100% de B (metanol). A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40°C ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um LC-MS consistindo de um manipulador de amostra Waters 2777C, uma bomba binária Waters 1525 μ, uma estufa de coluna Waters 1500, um espectrômetro de massa quadripolar único ZQ Waters, um detetor de série de diodo Waters PDA2996 e um detetor Sedex 85 ELS. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ES) operada no modo iônico positivo ou negativo. O espectrômetro de massa escaneado entre m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. A voltagem capilar foi ajustada a 3,4 kV e a voltagem de cone foi ajustada a 30 V, respectivamente. O detetor de série de diodo escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor ELS foi ajustada a 40°C e a pressão foi ajustada a 1,9 bar. Para a separação um gradiente linear foi aplicado partindo a 100% de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5% de acetonitrila ou 8 mM de ácido fórmico em 5% de acetonitrila) e terminando a 100% de B (B: acetonitrila). A coluna usada foi um Gemini C18, 3,0 mm χ 50 mm, 3 μιη, (Fenomenex) que foi conduzido a uma taxa de fluxo de 1 ml/ minuto. A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40°C ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um Waters LCMS consistindo de um Módulo de separação Alliance 2690, Detetor de Absorbância Waters 2487 Dual 1 (220 e 254 nm) e um espectrômetro de massa quadripolar único ZQ Waters. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ESI) operada em um modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi de 3 kV e a voltagem de cone foi de 30 V. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 97 a 800 com um tempo de varredura de 0,3 ou 0,8 s. As separações foram realizadas em um Chromolith Performance RP-18e (100 χ 4,6 mm). Um gradiente linear foi aplicado partindo a 95% de A (A: 0,1% de ácido fórmico (aquoso)) terminando a 100% de B (acetonitrila) em 5 minutos. Taxa de fluxo: 2,0 ml/minuto.
GC-MS: A identificação de composto foi realizada em um sistema de GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido pela Agilent Technologies. A coluna usada foi uma VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 15m, 0,25 μπι (Varian Inc.). Um gradiente de temperatura linear foi aplicado partindo de 40°C (contenção 1 min) e terminando a 300°C (contenção 1 min), 25°C/minuto. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de ionização química (Cl) e o gás reagente foi metano. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de impacto de elétron (EI) e a voltagem de elétron foi ajustada a 70 eV. O espectrômetro de massa escaneado entre m/z 50 a 500 e a velocidade de varredura foi ajustada a 3,25 varreduras/s, ou a identificação de composto foi realizada em um sistema de GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido pela Agilent Technologies. O espectrômetro de massa foi equipado com uma interface Direct Inlet Probe (DIP) fabricada pela SIM GmbH. O espectrômetro de massa foi configurado com uma fonte iônica de ionização química (Cl) e o gás reagente foi metano. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de impacto de elétron (EI) e a voltagem de elétron foi ajustada a 70 eV. O espectrômetro de massa escaneado entre m/z 50 a 500 e a velocidade de varredura foi ajustada a 3,25 varreduras/s. Um gradiente de temperatura linear foi aplicado partindo a 40°C (contenção 1 min) e terminando a 300°C (contenção 1 min), 25°C/minuto. A coluna a ser usada foi uma VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 30m, 0,25 μηι (Varian Inc.). HPLC Preparativa: A cromatografia preparativa foi conduzida em HPLC de auto purificação Waters com um detetor de série de diodo. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 10 μηι. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5% de acetonitrila em água MilliQ. Taxa de fluxo: 20 ml/minuto. Alternativamente, a purificação foi obtida em uma HPLC semi preparativa Shimadzu LC-8A com um detetor de UV-vis. Shimadzu SPD-10A equipado com uma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μιη, 100 mm χ 19 mm). Gradiente com acetonitrila/0,1% de ácido trifluoro-acético em água MilliQ. Taxa de fluxo: 10 ml/minuto. Alternativamente, uma outra coluna foi usada; coluna Atlantis C18 19 χ 100 mm, 5 μιη. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5% de acetonitrila em água MilliQ. Taxa de fluxo: 15 ml/minuto.
O aquecimento com microonda foi realizado em uma cavidade microonda em modo único Creator ou Initiator ou Smith Synthesizer produzindo irradiação contínua a 2450 MHz.
A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de TLC Merch (Gel de sílica 60 F254) e UV visualizou as manchas. A cromatografia em coluna foi realizada em um Combi Flash® Companion® usando colunas cintilantes de fase normal RediSep® ou usando Gel de sílica 60 Merck (0,040 a 0,063 mm).
Os compostos foram nomeados usando o software ACD/Name, versão 9.0, da Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2005.
EXEMPLOS
Abaixo seguem vários exemplos não limitantes dos compostos da invenção.
Exemplo 1
[2-(metiltio)propano-l,3-diil]biscarbamato de di-terc-butila
Uma solução de metanossulfonato de 2-[(terc-butóxi- carbonil)amina]-l-{[(terc-butoxicarbonil)amina]metil}etila (254 mg, 0,7 mmol, descrita na Ramalingam, K. et ai. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875- 2894) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi aquecida a 40°C. Metiltiolato de sódio (97 mg, 1,38 mmol) foi depois adicionado em uma porção e a mistura obtida agitada por 1 hora nesta temperatura. Depois esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio, solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, água, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para produzir o composto título bruto 220 mg (100% de rendimento). MS (ES) m/z 321 [M+ 1]+.
Exemplo 2
Uma solução de [2-(metiltio)propano-l,3-diil]biscarbamato de [2-(metilsulfonil)propano-l ,3-diil]biscarbamato de di-terc-butila di-terc-butila (220 mg, 0,68 mmol) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (380 mg, 2,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi aquecida a 50°C e agitada por 1 hora. A mistura foi depois extinta adicionando-se solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10 a 15 ml) e o produto foi extraído com tolueno (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada para dar o composto título bruto 100 mg (41% de rendimento). MS (ES) m/z 352 [M + 1]+.
Exemplo 3
bis(trifluoroacetato) de 2-(MetilsulfoniOpropano-h3-diamina
<formula>formula see original document page 48</formula>
O ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado a uma solução de [2-(metilsulfonil)propano-l,3-diil]biscarbamato de di-terc-butila (100 mg, 48
0,28 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura obtida foi agitada por 30 minutos e depois concentrada a vácuo e co-evaporada duas vezes com etanol (5 a 10 ml) para dar 107 mg (100% de rendimento) do composto título. MS (ES) m/z 153 [M + 1]+.
Exemplo 4
bis(trifluoroacetato) de N~r2-amina-1 -faminametiDetilIacetamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
(2-aminapropano-l,3-diil)biscarbamato de di-terc-butila (78 mg, 0,27 mmol, descrito na Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875-2894) foi dissolvido em piridina (1 ml) e anidrido acético (38 μΐ, 0,40 mmol) foi adicionado a O0 C. Depois de agitar 2 horas a 25° C, o solvente foi evaporado a vácuo. A desproteção de terc-butóxi carbonila foi obtida adicionando-se ácido trifluoroacético (1,5 ml) em diclorometano (1,5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A evaporação a vácuo deu 100 mg (rendimento quantitativo) do composto título que foi usado sem outra purificação: MS (AP) m/z 132 [M + 1]+. Exemplo 5
{2-[(metilsulfonil)aminalpropano-l ,3-diinbiscarbamato de di-terc-butila
<formula>formula see original document page 49</formula>
(2-aminapropano-l,3-diil)biscarbamato de di-terc-butila (100 mg, 0,34 mmol, descrito na Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875-2894) foi dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) e trietilamina (71 μΐ, 0,51 mmol). Cloreto de metanossulfonila (31 μΐ, 0,40 mmol) foi adicionado a 0o C e agitação foi continuada por 2 horas a 25° C. A água e o acetato de etila foi adicionados e a fase orgânica foi coletada, secada em sulfato de sódio e a evaporação do solvente a vácuo deu 120 mg (rendimento quantitativo) do composto título: MS (AP) m/z 368 [M + 1]+. Exemplo 6
.1 -(3-Bromofenil)-1 -(4-metoxifenil)metanamina <formula>formula see original document page 50</formula> .4-Bromoanisol (5,3 g, 28,4 mmol) em tetraidrofurano seco (25 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura de magnésio (0,69 g, 28,4 mmol) e um cristal de iodeto em tetraidrofurano seco (25 ml) a 50°C. A mistura foi agitada por 5 horas e esfriada até a temperatura ambiente. 3- Bromobenzonitrila (3,5 g, 19 mmol) em tetraidrofurano seco (30 ml) foi adicionado às gotas em 30 minutos e a mistura foi aquecida a 60°C por 16 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e metanol seco (25 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 45 minutos. A mistura foi esfriada a O0C e boroidreto de sódio (1,4 g, 38 mmol) foi adicionado em porções em 15 minutos, a mistura foi depois deixada reagir na temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado e a maior parte dos solventes orgânicos foram removidos a vácuo. O resíduo foi extraído com diclorometano. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e evaporados. A purificação pela cromatografia em coluna, usando acetato de etila de 10 a 35% em n-heptano como o eluente, produziu 4,5 g (81% de rendimento) do composto título: 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 7,59 - 7,57 (m, 1 H), 7,37 - 7,33 (m, 2 H), 7,30 - 7,26 (m, .2 H), 7,25 - 7,20 (m, 1 H), 6,86 - 6,82 (m, 2 H), 5,03 (s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), .2,31 (br s, 2 H); MS m/z (CI) 291, 293 [M + 1]+. Exemplo 7
.1 -(3 -Bromofenil)-1 -piridin-4-ilmetanamina <formula>formula see original document page 51</formula>
Butil lítio (2,5 M em hexanos, 10,20 ml, 25,40 mmol) foi adicionado a uma solução esfriada (-78°C) de 1,3-dibromo-benzeno (6 g, 25,40 mmol) em éter dietílico seco (60 ml), sob uma atmosfera de argônio. A mistura obtida foi agitada por 1 hora a -78°C. 4-Cianopiridina (2,64 g, 25,40 mmol) em éter dietílico seco (45 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada por 20 minutos a -78°C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e metanol seco (30 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 45 minutos. A solução foi esfriada a 0°C, boroidreto de sódio (1,3 g, 34,0 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. Cloreto de amônio saturado aquoso (40 ml) foi cuidadosamente adicionado e a mistura foi concentrada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (40 ml), a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, concentrada a vácuo e o produto foi purificado pela cromatografia em coluna, usando gradiente de clorofórmio: metanol 0 a 10% como o eluente, para dar 4,22 g (63% de rendimento) do composto título: 1H RMN (CDCl3) δ 8,56 (dd, J = 4,55, 1,52 Hz, 2 H), 7,54 (t, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,40 (dt, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H), 7,33 - 7,24 (m, 3 H), 7,20 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 1,78 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 264, 266 [M + 1]+.
Exemplo 8
1-Bromo-3-risotiocianatof4-metoxifenil)metil]benzeno
<formula>formula see original document page 51</formula>
Tiofosgênio (1,3 ml, 17 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de l-(3-bromofenil)-l-(4-metoxifenil)metanamina (4,5 g, 15,4 mmol) em diclorometano (70 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (40 ml) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Os orgânicos foram coletados e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados concentrados a vácuo para dar 5,02 g (98% de rendimento) do composto título: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,57 - 7,52 (m, 2 H), 7,41 - 7,37 (m, .2 H), 7,34 - 7,30 (m, 2 H), 6,99 - 6,95 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H). Exemplo 9
.4-[(3-Bromofenil)(isotiocianato)metil]piridina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Tiocarbonato de 0,0-dipiridin-2-ila (183 mg, 0,79 mmol) foi adicionado, em uma porção, a uma solução de l-(3-bromofenil)-l-piridin-4- ilmetanamina (100 mg, 0,38 mmol) em diclorometano (2 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos e foi depois diluída com diclorometano (15 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 0,100 g (86% de rendimento) do produto bruto: MS (ES) m/z 305, 307 [M + 1]+.
Exemplo 10
.4-(3 -Bromofenil)-4-(4-metoxifeniQ-1,3 -tiazolidin-2,5 -ditiona
<formula>formula see original document page 52</formula>
l-Bromo-3-[isotiocianato(4-metoxifenil)metil]benzeno (8,7 g, .26 mmol) e dissulfeto de carbono (3,1 ml, 52 mmol) em tetraidrofurano seco (30 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura agitada de terc-butóxido de potássio (4,2 g, 37 mmol) em tetraidrofurano seco (80 ml) a -78°C. Depois da agitação a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. Água, salmoura e o acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e evaporados para dar 10,5 g (98% de rendimento) do produto do título: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,48 - 7,43 (m, 1 H), 7,41 - 7,39 (m, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 2 H), 7,22 - 7,18 (m, 2 H), 6,89 - 6,85 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto título foi preparado como descrita no exemplo 10 em 85% de rendimento partindo de 4-[(3- bromofenil)(isotiocianato)metil]piridina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna, usando gradiente de clorofórmio: metanol O a 10% como o eluente: MS (ES) m/z 382, 383 [M + 1]+.
Exemplo 12
8-(3-Bromofenil)-8-(4-metoxifenin-3-(,metilsulfonin-3<4J,8-tetraidro- imidazo [1,5 -α]pirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de bis(trifluoroacetato) de 2-(metilsulfonil)- propano-1,3-diamina (107 mg, 0,28 mmol), 4-(3-bromofenil)-4-(4- metoxifenil)-1,3-tiazolidin-2,5-ditiona (253 mg, 0,57 mmol) e trietil-amina (0,4 ml, 2,87 mmol) em etanol (10 ml) foi agitada durante a noite a 70°C. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em acetato de etila:água (3:1, 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada. A purificação pela cromatografia em columa usando um eluente com acetato de etila em heptano (0 a 80%) deu 120 mg (85%) do composto título. MS (ES) m/z 495 [M + 1]+. Exemplo 13
8-(3-Bromofenil)-3-hidróxi-8-('4-metoxifenil)-3,4J.,8-tetraidroimidazo-ri,5- alpirimidin-6f2H)-tiona
<formula>formula see original document page 54</formula>
.4-(3-Bromofenil)-4-(4-metoxifenil)-l,3-tiazolidin-2,5-ditiona (82 mg, 0,20 mmol), l,3-diaminapropan-2-ol (54 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (139 μΐ, 1 mmol), foram aquecidos a 70°C em etanol (2 ml) por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com carbonato de sódio aquoso, salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando um eluente com acetato de etila em heptano (0 a 100%) para dar 83 mg (96% de rendimento): MS (AP) m/z 433 [M + 1]+. Exemplo 14
.8-(,3-Bromofenil)-3-metóxi-8-(4-metoxifenil)-3,4,7,8-tetraidroimidazo-ri,5- q]pirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 54</formula>
4-(3 -bromofenil)-4-(4-metoxifenil)-1,3 -tiazolidin-2,5 -ditiona
(200 mg, 0,48 mmol), 2-metoxipropano-l,3-diamina (92 mg, 0,88 mmol, descritas na Ramalingam, K. et ai. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875-2894) e trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol), foi aquecida a 70°C em etanol (5 ml) por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com carbonato de sódio aquoso, salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O produto bruto foi usado sem outra purificação: MS (ES) m/z 446, 448 [M + 1]+. Exemplo 15
.8-(3-Bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidro-imidazo|"l,5- alpirimidin-3-carbonitrila
(41 mg, 0,10 mmol), 3-amina-2-(aminametil)propanonitrila (10 mg, 0,10 mmol, descritas na Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875- .2894) e trietilamina (139 μΐ, 1,0 mmol), foram aquecidas a 70°C em etanol (5 ml) por 2 dias. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com carbonato de sódio aquoso, salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O produto bruto foi usado sem outra purificação: MS (AP) m/z 442 [M + 1]+. Exemplo 16
.8-(3-bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo-ri,5- alpirimidin-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 55</formula>
.4-(3-Bromofenil)-4-(4-metoxifenil)-l,3-tiazolidin-2,5-ditiona
.4-(3 -Bromofenil)-4-(4-metoxifenil)-1,3 -tiazolidin-2,5 -ditiona (100 mg, 0,24 mmol), 3-amina-2-(aminametil)propanoato de metila (32 mg, 0,24 mmol, descritos naNanjappan, P. et ai. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617- 8632) e trietilamina (139 μΐ, 1 mmol), foram aquecidos a 70°C em etanol (5 ml) por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna usando um eluente com acetato de etila em heptano (0 a 100%) para dar 45 mg (39% de rendimento): MS (AP) m/z 475 [M + 1]+.
Exemplo 17
N-[8-(,3-bromofenil)-8-(4-metoxifenilV6-tioxo-2,3,4,6.7.8-hexaidro-
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 16 em 47% de rendimento partindo de bis(trifluoroacetato) de N-[2-amina-l- (aminametil)etil]acetamida: MS (AP) m/z 472, 474 [M + 1]+.
Exemplo 18
N-[8-(3-bromofenilV8-(4-metoxifenilV6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidro- imidazo [1,5-α] pirimidin-3 -ill metanossulfonamida
A desproteção de terc-butóxi carbonila foi obtida adicionando- se ácido trifluoroacético (1,5 ml) em diclorometano (1,5 ml) a {2- [(metilsulfonil)amina]propano-l,3-diil}biscarbamato de di-terc-butila (122 20 mg, 0,33 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Depois da evaporação a vácuo a ciclização foi realizada adicionando-se 4-(3-bromofenil)-4-(4-metoxifenil)-l,3-tiazolidin-2,5-ditiona (136 mg, 0,33 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,32 mmol) e etanol (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com carbonato de sódio aquoso, salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O produto bruto (160 mg) foi usado sem outra purificação: MS (AP) m/z 508, 510 [M + 1]+.
Exemplo 19
Ácido(4S)-8-(3-bromofenil)-8-(,4-metoxifenin-6-tioxo-2,3,4,6,7,8- hexaidroimidazo[ 1,5-alpirimidin-4- carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
4-(3-Bromofenil)-4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazolidin-2,5-ditiona (0,94 mg, 0,23 mmol), ácido (2S)-2-amina-4-[(terc-butóxi- carbonil)amina]butanóico (50 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (32 μΐ, 0,23 mmol) foram aquecidos a 70°C em etanol (5 ml) por 12 horas. O solvente foi concentrado a vácuo.
A desproteção de terc-butóxi carbonila foi obtida adicionando- se ácido trifluoroacético em diclorometano (1:1, 3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da evaporação a vácuo etanol (5 ml) foi adicionado e a mistura aquecida a 70°C por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com carbonato de sódio aquoso, salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O produto bruto foi usado sem outra purificação: MS
(AP) m/z 459, 461 [M+ 1]+.
Exemplo 20 .8-(3-Bromofenin-3,3-difluoro-8-(4-metoxifenin-3.4.7,8-tetraidro- imidazori.,5-a1pirímidin-6(,2H)-tiona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução de 4-(3-bromofenil)-4-(4-metoxifenil)-l,3- tiazolidin-2,5-ditiona (2 g, 5 mmol), 2,2-difluoropropano-l,3-diamina (0,79 g, . 7,2 mmol, descritas na Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617- .8632) e trietilamina (3,5 ml, 25 mmol) em etanol (50 ml) foi aquecida a 70°C e agitada durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada e re-dissolvida em mistura de acetato de etila:água (3:1, 200 ml). A camada orgânica foi depois separada, lavada com salmoura secada em sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado com cromatografia em coluna usando um gradiente com 0 a 100% de acetato de etila em n- heptano como eluente, para dar o composto título 1,13 g (50% de rendimento): MS (ES) m/z 453 [M + 1]+. Exemplo 21
.8-n-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-piridin-4-il-3,4.7.8-tetraidroimidazo-ri,5- q"lpirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 58</formula> .4-(3-Bromo-fenil)-4-piridin-4-il-tiazolidin-2,5-ditiona (1,76 g, .4,61 mmol) e dicloridreto de 2,2-difluoropropano-l,3-diamina bruto (4,75 g, .6,84 mmol, descritos na Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617- .8632) foram dispersados em etanol (55 ml). Trietilamina (15,5 ml) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 70°C com um banho de óleo e agitada por 16 horas, deixada esfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi re-dissolvido em acetato de etila (300 ml) e água (100 ml) e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com água (100 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com 100 ml acetato de etila, as frações orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila, evaporado a vácuo em 25 g de sílica e depois purificado pela cromatografia em coluna com um eluente de acetato de etila em heptano (0 a 33%). As frações puras foram concentradas a vácuo para dar .1,43 g (73% de rendimento) do composto título. MS (ES) m/z 423, 425 [M + 1]+
Exemplo 22
8-(3-Bromofenil)-3-fluoro-8-(4-metoxifenil)-3,4J.8-tetraidro-imidazon,5- a]pirirnidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 20 em 60% de rendimento partindo de 2-fluoropropano-l,3-diamina (descrito em Nanjappan, P. et ai. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632): MS (ES) m/z 436 [M + 1]+.
Exemplo 23
8-(3-Bromofenil)-8-(,4-metoxifenil)-3-(metilsulfonin-2,3.4,8-tetraidro- imidazo[" 1,5-alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 59</formula> Hidroperóxido de t-butila aquoso (70%, 0,5 ml, 3,6 mmol) foi
adicionado a uma solução de 8-(3-bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-3- (metilsulfonil)-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona (120 mg, 0,24 mmol) e amônia aquosa (30%, 0,97 ml) em metanol (3 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi re-dissolvido em diclorometano (20 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. A purificação pela cromatografia em columa, usando diclorometano com 0,05% de amônia em metanol (7 N) e metanol de 0-10% como eluente, deu 72 mg (62% de rendimento) do composto título. MS (ES) m/z 478 [M + 1]+.
Exemplo 24
8-(3 -Bromofenil)-3,3-difluoro-8-(4-metoxifenilV 2,3,4,8-tetraidro- imidazori,5-alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 23 em 90% de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-(4- metoxifenil)-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona: MS (ES) m/z 436 [M + 1]+.
Exemplo 25
8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo-ri,5- a]pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 60</formula>
Hidroperóxido de terc-butila (70%, 5ml) foi adicionado a uma 60
mistura de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-piridin-4-il-3,4,7,8-
tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H-tiona (1,41 g, 3,33 mmol), metanol (20 ml) e amônia aquosa (25%, 10 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 21 horas depois evaporada a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (50 ml), lavado com salmoura (50 ml), secado em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando um gradiente com diclorometano /metanol/amônio 6 M em metanol (2000:0: 1 a 2000:400:1). As frações puras foram concentradas a vácuo para dar 0,41 g (30% de rendimento) do composto título. MS (ES) m/z 406, 408 [Μ + 1 ]+
Exemplo 26
8-(,3-Bromofenil)-3-fluoro-8-('4-metoxifenilV2,3,4,8-tetraidroimidazo-ri,5- q]pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 23 em 89% de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-3-fluoro-8-(4- metoxifenil)-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona: MS (ES) m/z 418 [M + 1]+. Exemplo 27
8-n\5,-Diclorobifenil-3-in-8-(4-metoxifenin-3-(metilsulfonin-23,4,8- tetraidroimidazoí 1,5-q]pirimidin-6-amina 2.0 acetato
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma mistura de 8-(3-bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-3- 61
(metilsulfonil)-23,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina (36 mg, 75 μπιοί), ácido (3,5-diclorofenil)borônico (19 mg, 98 μιηοΐ), aduto de cloreto de [1,1 '-bis(difenilfosfmo)ferroceno]paládio(II) diclorometano (7 mg, 7,5 μmol) e carbonato de césio (74 mg, 226 μηιοί) em l,2-dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 3 ml) foram aquecidos em um microonda a 130°C por 15 minutos. Quando esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com água (3 ml) e extraída com diclorometano (20 ml). O extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio, concentrado a vácuo e o produto foi purificado pela HPLC preparativa, para dar o composto título (25 mg, 61% de rendimento) como uma mistura 1:1 de dois diastereômeros. 1H RMN (DMSOd6) δ 7,95 - 7,87 (m, 1 H), 7,86 - 7,79 (m, 1 H), 7,63 - 7,53 (m, 10 H), 7,48 - 7,34 (m, 6 H), 6,94 - 6,74 (m, 4 H), 5,10 - 4,88 (m, 2 H), 3,80 (q, J = 9,50 Hz, 2 H), 3,70 (s, 6 H), 3,69 - 3,61 (m, 2 H), 3,56 - 3,36 (m, 4 H), 3,07 (s, 6 H), 1,90 (s, 6 H); MS (ES) m/z 544 [M+ 1]+.
Exemplo 28
8-(4-MetoxifenilV3-('metilsulfonin-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazon.5-alpirimidin-6-amina 2,0 acetato
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto título foi sintetizado (45% de rendimento) como mistura 1:1 de dois diastereômeros como descrito no exemplo 27, partindo de ácido pirimidin-5-ilborônico: 1H RMN (DMSOd6) δ 9,19 (br s, 2 H), 9,02 (s, 2H), 9,00 (s, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,67 - 7,57 (m, 4 H), 7,51 - 7,41 (m, 6 H), 6,89 - 6,77 (m, 4 H), 5,09 - 4,94 (m, 2 H), 3,87 - 3,75 (m, 2 H), 3,70 (d, 6 H), 3,68 - 3,60 (m, 2 H), 3,57 - 3,35 (m, 4 H), 3,07 (s, 3 H), 3,04 (s, 3H), 1,88 (s, 7 H); MS (ES) m/z 477 [M + 1]+. Exemplo 29 .6-Amino-8-(3\5,-diclorobifenil-3-ilV8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazori ,5-g]pirimidin-3-ol
<formula>formula see original document page 63</formula>
.8-(3-Bromofenil)-3-hidróxi-8-(4-metoxifenil)-3,4,7,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona (86 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em metanol:amônia aquoso (25%, 2:1, 6 ml) e hidroperóxido de terc-butila (70%, 0,55 ml, 4,0 mmol). A reação foi aquecida a 40°C por 12 horas. A água e o acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi coletada, secada em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado a vácuo.
.1,2-Dimetóxi etano:água (2:1, 3 ml), ácido (3,5-dicloro- fenil)borônico (76 mg, 0,40 mmol) e carbonato de potássio (83 mg, 0,60 mmol) foram adicionados. Nitrogênio foi borbulhado na solução por 5 minutos, aduto de cloreto de [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio(II) diclorometano (29 mg, 0,04 mmol) adicionado e o frasco selado. A reação foi aquecida em um microonda em 15 minutos a 13 0°C. A água e o acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi coletada, secada em sulfato de sódio e a evaporação do solvente a vácuo seguido pela purificação pela HPLC preparativa deu 17 mg (15% de rendimento) do produto do título como uma mistura 1:1 de diastereômeros: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,73 - 7,61 (m, 2 H), .7,58 (m, 2 H), 7,53 - 7,46 (m, 2 H), 7,44 - 7,40 (m, 2 H), 7,36 - 7,29 (m, 2 H), .6,97 - 6,90 (m, 2 H), 4,27 (m, 1 H), 3,87 - 3,73 (m, 2 H), 3,80, 3,79 (2s, 3 H), .3,72 - 3,65 (m, 1 H), 3,59 - 3,51 (m, 1 H); MS (AP) m/z 481 [M + 1]+.
Exemplo 30
.6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-('3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazori,5-alpirimidin-3-ol .8-(3-Bromofenil)-3-hidróxi-8-(4-metoxifenil)-3,4,7,8- tetraidroimidazo [1,5 -a]pirimidin-6(2H)-tiona (86 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em metanol:amônia aquosa (25%, 2:1, 6 ml) e hidroperóxido de terc-butila (70%, 0,55 ml, 4,0 mmol). A reação foi aquecida a 40°C por 12 horas. A água e o acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi coletada, secada em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado a vácuo. Dioxano seco (3 ml), ácido pirimidin-5-ilborônico (49 mg, 0,40 mmol) e carbonato de potássio (83 mg, 0,60 mmol) foi adicionado. Nitrogênio foi borbulhado na solução por 5 minutos, aduto de cloreto de [1,Γ- bis(difenilfosfmo)ferroceno]paládio(II) dicloro-metano (29 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e o frasco selado. A reação foi aquecida a IOO0C por 5 dias. A água e o acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi coletada, secada em sulfato de sódio e a evaporação do solvente a vácuo seguido pela purificação pela HPLC preparativa deu 2 mg (2% de rendimento) do produto .do como uma mistura de diastereômeros 2:1: Ή RMN (DMSOd6) δ 9,13, .9,12 (2s, 1 Η), 9,05, 9,04 (2s, 2 Η), 7,82, 7,75 - 7,69 (2m, 2 Η), 7,60 - 7,50, .7,45 (2m, 2 Η), 7,36 - 7,29 (m, 2 Η), 6,95 - 6,88 (m, 2 Η), 4,25 (m, 1 Η), 3,82 .- 3,77 (m, 1 Η), 3,80, 3,78 (2s, 3 Η), 3,73 (m, 1 Η), 3,64 (m, 1 Η), 3,51 (m, 1 H); MS (ES) m/z 415 [M + 1]+. Exemplo 31
.8-(3’,5'-Diclorobifenil-3-il)3-metóxi-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazof [1 ,5-a]pirimidin-6-amina 64
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 30 em 1% de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-3-metóxi-8-(4- metoxifenil)-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H) -tiona e ácido (3,5-diclorofenil)borônico. A mistura de reação foi aquecida a IOO0C por 12 horas para dar o produto como uma mistura de diastereômeros 3:2: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,65 - 7,55 (m, 4 H), 7,52 - 7,42 (m, 3 H), 7,36 - 7,21 (m, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 3,80, 3,79 (2s, 3 H), 3,71 (m, 1 H), 3,49 - 3,43 (m, 1 H), 3,47, 3,46 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 496 [M + 1]+.
Exemplo 32
3-Metóxi-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3.4,8-tetraidro- imidazor 1,5-alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 30 em 15% de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-3-metóxi-8-(4- metoxifenil)-3,4,7,8-tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona. A mistura de reação foi aquecida a IOO0C por 2 dias para dar o produto como uma mistura de diastereômeros 3:2: 1H RMN (DMSOd6) δ 9,14, 9,13 (2s, 1 H), 9,06, 9,05 (2s, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 7,62 - 7,53 (m, 2 H), 7,43 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,94 - 3,86 (m, 2 H), 3,80, 3,79 (2s, 3 H), 3,78 - 3,72 (m, 1 H), 3,57 - 3,48 (m, 1 H), 3,46, 3,43 (2s, 3 H). MS (ES) m/z 429 [M + 1]+. Exemplo 33 6-Amino-8-G,.5,-diclorobifenil-3-in-8-r4-metoxifenin-2,3,4,8-tetraidro- imidazon,5-g]pirimidin-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 30 em 26% de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-6- tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-carbonitrila e ácido (3,5- diclorofenil)borônico. A mistura de reação foi aquecida a IOO0C por 2 dias para dar o produto como uma mistura desconhecida de diastereômeros: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,73 (m, 1 H), 7,68 - 7,48 (m, 5 H), 7,46 - 7,34 (m, 2 H), 6,95 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,73 (s, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,74 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H); MS (AP) m/z 491 [M + 1]+.
Exemplo 34
6-Amino-8-('3,,5,-diclorobifenil-3-in-8-(4-metoxifenilV2,3,4,8- tetraidroimidazon ,5-a1pirimidin-3-ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 29 em 6% de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-6- tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metila. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 dias para dar o produto como uma mistura 1:1 de diastereômeros: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,68 - 7,59 (m, 2 H), 7,57 (m, 2 H), 7,54 - 7,45 (m, 2 H), 7,44 - 7,40 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 3,97 - 3,84 (m, 2 H), 3,83 - 3,68 (m, 2 H), 3,80, 66
3,78 (2s, 3 Η), 2,88 (m, 1 H); MS (ES) m/z 510 [M + 1]+. Exemplo 35
N46-amina-8-(,3\5,-diclorobifenil-3-ilV8-r4-metoxifenin-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a1pirimidin-3-illacetamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 29 em 10% de rendimento partindo de N-[8-(3-bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-6- tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-il]acetamida. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 horas para dar o produto como uma mistura 1:1 de diastereômeros: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,66 (m, 1 H), 7,64 - 7,60 (m, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,54 - 7,50 (m, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 6,94 (m, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,80, 3,79 (2s, 3 H), 3,78 - 3,60 (m, 3 H), 1,96, 1,89 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 522, 524 [M + 1]+.
Exemplo 36
N-r6-Amino-8-(3\5,-diclorobifenil-3-ilV8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazori,5-alpirimidin-3-il1metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 29 em 5% de rendimento partindo de N-[8-(3-bromofenil)-8-(4-metoxifenil)-6- tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-il]metanossulfonamida e ácido (3,5-diclorofenil)borônico para dar o produto como uma mistura de diastereômeros 7:3: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,67 - 7,47 (m, 6 H), 7,42 (m, 1 Η), 7,34 - 7,28 (m, 2 Η), 6,94 (m, 2 Η), 4,04 - 3,85 (m, 2 Η), 3,82 - 3,69 (m, 2 Η), 3,80, 3,79 (2s, 3 Η), 3,55 (m, 1 Η), 3,01, 2,98 (2s, 3 H); MS (ES) m/z 558, 560 [Μ + 1]+.
Exemplo 37
Ácido (,4S)-6-amino-8-(,3'.,5,-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3.,4.,8- tetraidroimidazori ,5-a1pirimidin-4- carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 29 em 8% de rendimento partindo de ácido (4S)-8-(3-bromofenil)-8-(4- metoxifenil)-6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo[l,5-a]pirimidin-4- carboxílico. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 dias para dar o produto como uma mistura 1:1 de diastereômeros: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,74, 7,69 (2m, 1 H), 7,62 - 7,50 (m, 5 H), 7,48 - 7,43 (m, 1 H), 7,41 - 7,36 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 3,81, 3,76 (2s, 3 H), 3,66 (m, 1 H), 3,49 - 3,35 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,99 - 1,82 (m, 1 H). MS (ES) m/z 510 [M + 1]+.
Exemplo 38
8-(3',5' -Diclorobifenil-3 -il)-3,3 -difluoro-S-H-metoxifenin^^ ,4,8- tetraidroimidazo[l,5-g]pirimidin-6-amina 0,75 acetato
O composto título foi preparado como descrito no exemplo 27 em 47% de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-(4- metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina: 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,76 (t, J = 1,61 Hz, 1 Η), 7,69 - 7,49 (m, 5 Η), 7,48 - 7,29 (m, .3 Η), 6,96 - 6,74 (m, 2 Η), 4,05 - 3,93 (m, 2 Η), 3,88 - 3,76 (m, 2 Η), 3,71 (s, .3 Η), 1,91 (s, 2 H); MS (ES) m/z 501 [M + 1]+. Exemplo 39
.33-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3^irimidin-5-ilfenin-2,3,4,8- tetraidroimidazori,5-alpirimidin-6-amina 0,75 acetato
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto título foi sintetizado em 27% de rendimento como descrito por exemplo 27, partindo de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-(4- metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina e ácido pirimidin-5-ilborônico: 1H RMN (DMSOd6) δ 9,17 (s, 1 H), 8,99 (s, 2 H), .7,82 (s, 1 H), 7,63 (br s, 1 H), 7,54 (br s, 1 H), 7,43 (br s, 3 H), 6,84 (br s, 2 H), 3,99 (br s, 2 H), 3,83 (br s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,91 (s, 2 H); MS (ES) m/z .435 [M+ 1]+.
Exemplo 40
.3,3-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3-piridin-3-ilfenilV2,3.,4,8- tetraidroimidazori,5-a1pirimidin-6-amina 0,75 acetato
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto título foi sintetizado em 65% de rendimento como descrita por exemplo 27, partindo de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-(4- metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina e ácido piridin-3-ilborônico: 1H RMN (DMSOd6) δ 8,53 (d, J - 1,99 Hz, 1 H), 8,35 69
(dd, J = 4,75, 1,46 Hz, 1 Η), 7,76 - 7,66 (m, 1 Η), 7,56 (t, J = 1,57 Hz, 1 Η), 7,37 - 7,24 (m, 3 Η), 7,23 - 7,14 (m, 3 Η), 6,66 - 6,58 (m, 2 Η), 3,82 - 3,72 (m, 2 Η), 3,64 - 3,54 (m, 2 Η), 3,49 (s, 3 Η), 1,68 (s, 2 H); MS (ES) m/z 434 [Μ + 1]+.
Exemplo 41
3,3-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-r3-(5-metoxipiridin-3-il)fenill-2,3.,4,8- tetraidroimidazor 1,5-a1pirimidin-6-amina 0,75 acetato
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto título foi sintetizado em 17% de rendimento como descrita por exemplo 27, partindo de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-(4- metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina e ácido (5- metoxipiridin-3-il)borônico: 1H RMN (DMSOd6) δ 8,37 - 8,33 (m, 1 H), 8,32 - 8,27 (m, 1 H), 7,81 - 7,76 (m, 1 H), 7,52 - 7,34 (m, 5 H), 7,61 - 7,54 (m, 1 H), 6,88 - 6,81 (m, 2 H), 4,04 - 3,94 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,87 - 3,77 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 1,89 (s, 2 H); MS (ES) m/z 464 [M + 1]+.
Exemplo 42
33-Difluoro-843-(2-fluoropiridin-3-infenill-8-(4-metoxifenin-2,3,4,8-
tetraidroimidazori,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto título foi sintetizado em 53% de rendimento como descrito por exemplo 27, partindo de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-(4- metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina e ácido (2- 70
fluoropiridin-3-il)borônico: 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,27 - 8,21 (m, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1 H), 7,77 - 7,71 (m, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 1 H), 7,50 - 7,39 (m, 5 H), 6,88 - 6,82 (m, 2 H), 4,04 - 3,92 (m, 2 H), 3,86 - 3,74 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 1,92 (s, 2 H); MS (ES) m/z 452 [M + 1]+.
5 Exemplo 43
3]-Difluoro-8-r3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil1-8-piridin-4-il-23,4,8- tetraidroimidazori ,5-g]pirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto título foi sintetizado em 39% de rendimento como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-8-piridin- 4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina e ácido (5- metoxipiridin-3-il)borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,49 (dd, J = 4,60, 1,46 Hz, 2 H), 8,34 (d, J = 1,69 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 1,53 Hz, 1 H), 7,65 - 7,57 (m, 1 H), 7,56 - 7,39 (m, 5 H), 4,01 (t, J = 12,37 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (t, J = 12,95 Hz, 2 H), 1,90 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 435 [M + 1]+.
Exemplo 44
3,3-Difluoro-843-r2-fluoropiridin-3-infenill-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-alpirimidin-6-amina 0,75 acetato <formula>formula see original document page 72</formula>
O composto título foi sintetizado em 89% de rendimento como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-8-piridin- .4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina e ácido (2- fluoropiridin-3-il)borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,48 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), .8,23 (d, J = 4,52 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 9,03 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58 (d, J = .7,28 Hz, 1 H), 7,52 - 7,39 (m, 5 H), 3,99 (t, J = 12,30 Hz, 2 H), 3,83 (t, J - .12,67 Hz, 2 H), 1,90 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 423 [M + 1]+.
Exemplo 45
.33-Difluoro-8-(2,-fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-alpirimidin-6-amina 0,25 acetato
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto título foi sintetizado em 72% de rendimento como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-8-piridin- 4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina e ácido (2-fluoro-5- metoxifenil)borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,49 (br s, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,55 - 7,47 (m, 3 H), 7,43 - 7,38 (m, 2 H), 7,21 (dd, J = 10,23, 9,00 Hz, 1 H), 6,97 - 6,89 (m, 2 H), 3,99 (t, J = 12,29 Hz, 2 H), 3,82 (t, J = 13,33 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 1,90 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z 452 [M + 1]+. Exemplo 46
3,3-Difluoro-S-q^fluoro-B^metoxibifenil-S-ilVS-piridin^-il^J^.S- tetraidroimidazori,5-alpirimidin-6-amina 0,75 acetato
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto título foi sintetizado em 70% de rendimento como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-8-piridin- 4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina e ácido (2-fluoro-3- metoxifenil)borônico. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 5,74 Hz, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,59 - 7,46 (m, 3 H), 7,42 - 7,37 (m, 2 H), 7,27 - 7,09 (m, 2 H), 7,00 - 6,86 (m, 1 H), 3,99 (t, J = 12,18 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,85 - 3,78 (m, 2 H), 1,89 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 452 [Μ + 1 ]+.
Exemplo 47
Acetato de 33-cüfluoro-8-r3-(5-fluoropmdin-341)fenil1-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazor 1,5-alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto título foi sintetizado em 69% de rendimento como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-8-piridin- 4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina e ácido (5- fluoropiridin-3-il)borônico. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1 Η), 8,58 (d, J = .2,60 Hz, 1 Η), 8,49 (d, J = 6,05 Hz, 2 Η), 7,93 - 7,86 (m, 2 Η), 7,68 - 7,55 (m, .2 Η), 7,50 (dd, J = 4,63, 1,42 Hz, 2 Η), 7,45 (t, J = 7,77 Hz, 1 Η), 4,01 (t, J = .12,33 Hz, 2 Η), 3,85 (t, J = 12,83 Hz, 2 Η), 1,89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 423 [M + 1]+. Exemplo 48
.3,3-Difluoro-8-(3,-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro- imidazori,5-alpirimidin-6-amina 1,25 acetato
<formula>formula see original document page 74</formula>
[l,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (23 mg, .27,1 μπιοί) foi adicionado a uma suspensão agitada e fluxada com nitrogênio de ácido (3-metoxifenil)borônico (57 mg, 373 μηιοί), 8-(3-bromo-fenil)-3,3- difluoro-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina (110 mg, 271 μηιοί) e carbonato de césio (263 mg, 807 μηιοί) em 1,2- dimetoxietano (6 ml), água (3 ml) e etanol (1 ml). O vaso de reação foi selado e aquecido a 65°C e agitado por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml) e diclorometano (25 ml) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo seguida pela purificação pela HPLC para dar 26,7 mg (23% de rendimento). 1H RMN (DMSOd6) δ 8,48 (d, J = 4,29 Hz, 2 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,59 - 7,43 (m, 5 H), 7,37 (t, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,16 - 7,00 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 8,27 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 12,41 Hz, 2 H), 3,89 - 3,77 (m, 5 H), 1,90 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 434 [M + 1]+. Exemplo 49
O composto título foi sintetizado em 39% de rendimento como imidazorh5-a1pirimidin-6-amina 1,5 acetato
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto título foi sintetizado (31% de rendimento; mistura 1:1 de dois diastereômeros) como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3- bromo-fenil)-3-fluoro-8-(4-metóxi-fenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5- a]pirimidin-6-ilamina: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,89 - 7,82 (m, 1 H), 7,70 (t, J = 1,69 Hz, 1 H), 7,65 - 7,63 (m, 1 H), 7,63 - 7,61 (m, 1 H), 7,61 - 7,58 (m, 2 H), 7,58 - 7,56 (m, 3 H), 7,56 - 7,54 (m, 3 H), 7,48 - 7,31 (m, 6 H), 6,86 - 6,79 (m, 4 H), 5,28 - 5,20 (m, 1 H), 5,17 - 5,06 (m, 1 H), 4,06 - 3,72 (m, 4 H), 3,71 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H) 3,69 - 3,41 (m, 4 H), 1,90 (s, 5 H); MS (ESI) m/z 484 [M+ 1]+.
Exemplo 50
3-Fluoro-8-(,4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4.8-tetraidro- imidazon,5-a]pirimidin-6-amina 4,0 acetato
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto título foi sintetizado (36% de rendimento; mistura 1:1,2 de dois diastereômeros) como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3- bromo-fenil)-3-fluoro-8-(4-metóxi-fenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5- a]pirimidin-6-ilamina e ácido pirimidin-5-ilborônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 9,18 (d, 2,3 H), 9,00 (s, 2 H), 8,96 (s, 2,6 H), 7,91 (s, 1 H), 7,76 (s, 1,5 H), 7,66 - 7,57 (m, 4 H), 7,51 - 7,35 (m, 10 H), 6,86 - 6,79 (m, 5 H), 5,28 - 5,19 (m, 1,3 H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 3,97 (m, 4 H), 3,71 (s, 3,9H), 3,70 (s, 3 H), 75
3,54 (s, 4 Η), 1,88 (s, 12 H); MS (ESI) m/z 417 [Μ + 1]+. Exemplo 51
3-bromofenil-aldimina de N-terc-butanossulfinila
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura de 3-bromo-benzaldeído (3,7 g, 20 mmol), N- terc-butanossulfinamida (2,4 g, 20 mmol) e tetraetóxido de titânio (9,1 g, 40 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi aquecida a 65°C por 12 horas. A evaporação do solvente em gel de sílica e purificação pela cromatografia usando um gradiente de eluente de acetato de etila em heptano (0 a 100%) deu 4,9 g (84%) do composto título. MS m/z (ES) 290 [M + 1]+. Exemplo 52
1 -(3-Bromofenil)-1 -(3-fluoropiridin-4-il)metanamina
<formula>formula see original document page 76</formula>
Diisopropilamida de lítio (2 M em tetraidrofurano, 2,5 ml, 5,0 mmol) foi diluída com tetraidrofurano seco (10 ml) e esfriada a -78° C sob atmosfera de nitrogênio. 3-Fluoropiridina (0,43 ml, 5,0 mmol) em tetraidrofurano seco (1 ml) foi adicionada às gotas e a solução foi agitada por 30 minutos a -78° C antes da adição de 3-bromofenil-aldimina de N-terc- butanossulfinila (0,91 g, 3,1 mmol) em tetraidrofurano seco (1 ml). Depois de 5 minutos a reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso. O trabalho aquoso e extração com acetato de etila, seguida pela purificação pela cromatografia em sílica usando acetato de etila/heptano (1:1) como eluente, deu a sulfonamida intermediária (0,9 g, 2,33 mmol). O tratamento com o ácido clorídrico (1 M em éter dietílico, 3 equivalentes) em metanol/éter dietílico (5 ml) por 10 minutos, concentração a vácuo, extração entre acetato de etila e carbonato de potássio aquoso, secagem em carbonato de potássio e evaporação deu 0,60 g (43%) do composto título. MS m/z (APCI) 282 [M + 1]+.
Exemplo 53
3-[Amino(3-bromofenil)metil1-N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
3-Iodo-N,N-dimetilbenzamida (1,0 g, 3,6 mmol) foi dissolvida
em tolueno (40 ml) e cloreto de isopropil magnésio (1 M em tetraidrofiirano, .4 ml, 4 mmol) foi adicionado a -40° C. A reação foi agitada a -40° C por 1 hora, depois 3-bromofenil-aldimina de N-terc-butanossulfinila (1,0 g, 3,6 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionada e a reação foi deixada aquecer a -10° .10 Ce mantida nesta temperatura por 3 horas. A reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso. O trabalho aquoso e extração com acetato de etila, seguida pela purificação pela cromatografia em sílica usando um eluente com metanol em diclorometano (0 a 5%) deu a sulfonamida intermediária (1,0 g, .2,2 mmol). O intermediário foi tratado com ácido clorídrico (1 M em éter dietílico, 3 equivalentes) em metanol/éter dietílico (5 ml) por 30 minutos seguido pela concentração a vácuo. O bruto foi particionado entre acetato de etila e carbonato de potássio aquoso, secado em carbonato de potássio e concentrado a vácuo para dar 1,0 g (63%) do composto título. MS m/z (APCI) .335 [M + 1]+.
Exemplo 54
4- Γ AminoQ -bromofeniQmetill -N JST-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto título foi sintetizado em 36% de rendimento como descrito no exemplo 53 partindo de 4-iodo-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 335 [M + 1]+. 25 Exemplo 55 77
4- ΙΥ3 -Bromofenil)(isotiocianato)metil1 -3 -fluoropiridina
<formula>formula see original document page 78</formula>
Tiocarbonildiimidazol (0,37 g, 2,1 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de l-(3-bromofenil)-l-(3-fluoropiridin-4- il)metanamina (0,60 g, 2,1 mmol) em diclorometano a 25° C. Depois de agitar por 2 horas a solução foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada, para dar 0,70 g do composto título em rendimento quantitativo. MS m/z (APCI) 324 [M + 1]+. Exemplo 56
3-r(3-Bromofenil)(isotiocianato)metill-N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo
(0,056 g) como descrito no exemplo 55 partindo de 3-[amina(3- bromofenil)metil]-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 377 [M + 1]+. Exemplo 57
4-Γ(3 -Bromofenil)(isotiocianato)metill -N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo (0,056 g) como descrito no exemplo 55 partindo de 4-[amina(3- bromofenil)metil]-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 377 [M + 1]+. Exemplo 58
4-(3-BromofenilV4-(3-fluoropiridin-4-il)-l,3-tiazolidin-2,5-ditiona <formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de 4-[(3-bromofenil)(isotiocianato)metil]-3- fluoropiridina (0,70 g, 2,1 mmol) e dissulfeto de carbono (0,27 ml, 4,4 mmol) em tetraidrofurano seco (5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de terc-butóxido de potássio (0,33 g, 2,9 mmol) em tetraidrofurano seco (25 ml) a -78°C. A mistura foi deixada atingir temperatura ambiente em 30 minutos. A concentração a vácuo, extração entre acetato de etila e salmoura, secagem em sulfato de sódio e a evaporação a vácuo deu 0,80 g (95%) do composto título. MS m/z (APCI) 400 [M + 1]+. Exemplo 59
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo (0,99 g) como descrito no exemplo 58 partindo de 3-[(3- bromofenil)(isotiocianato)metil]-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 453 [M + 1]+. Exemplo 60
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo (0,055 g) como descrito no exemplo 58 partindo de 4-[(3- bromofenil)(isotiocianato)metil]-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 453 [Μ + 1]+.
Exemplo 61
8-('3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-r3-fluoropiridin-4-il)-3,4,7,8-tetraidro- imidazof 1,5-alpirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 80</formula>
4-(3-Bromofenil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-l,3-tiazolidin-2,5- ditiona (0,80 g, 2,0 mmol), cloridreto de 2,2'-difluoro-l,3-diaminapropano (0,38 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmol) foram misturados em etanol (10 ml) e aquecidos a 70°C por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado primeiro com carbonato de sódio aquoso, depois com salmoura, secado em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. A purificação pela cromatografia em sílica usando acetato de etila em heptano (0 a 100%) deu 0,50 g (56%) do composto título. MS m/z (APCI) 443 [M + 1]+.
Exemplo 62
3-[8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo-[l,5- alpirimidin-8-il1-N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo (0,21 g) como descrito no exemplo 61 partindo de 3-[4-(3-bromofenil)-2,5- ditioxo-1,3-tiazolidin-4-il]-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 495 [M + 1]+.
Exemplo 63
4-[8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo-[1,5- 80
alpirimidin-8-il1-N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo (0,060 g) como descrito no exemplo 61 partindo de 4-[4-(3-bromofenil)-2,5- ditioxo-1,3-tiazolidin-4-il]-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 495 [M + 1]+.
Exemplo 64
8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-2,3,4,8- tetraidroimidazor 1 ,5-a1pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 81</formula>
8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-3,4,7,8- tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona (0,50 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e hidróxido de amônio (30% em solução aquosa, 5 ml) e hidroperóxido de terc-butila (70% em solução aquosa, 3,1 ml, 23 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 40°C por 12 horas. A concentração a vácuo, extração entre acetato de etila e água, secagem em sulfato de sódio e a evaporação do solvente a vácuo deu 0,45 g (93%) do composto título. MS m/z (APCI) 426 [M + 1]+.
Exemplo 65
3-r6-Ainino-8-('3-bromofenin-3,3-difluoro-2,3,4,8-tetraidroimidazori,5- alpirimidin-8-ill-N..N-dimetilbenzamida <formula>formula see original document page 82</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo (0,21 g) como descrita no exemplo 64 partindo de 3-[8-(3-bromofenil)-3,3- difluoro-6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-8-il]-N,N- dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 478 [M + 1]+. Exemplo 66
.4-r6-Amino-8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5- alpirimidin-8-il]-N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto título foi sintetizado em rendimento quantitativo (0,060 g) como descrito no exemplo 64 partindo de 3-[8-(3-bromofenil)-3,3- difluoro-6-tioxo-2,3,4,6,7,8-hexaidroimidazo-[l,5-a]-pirimidin-8-il]-N,N- dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 478 [M + 1]+. Exemplo 67
.3,3 -Difluoro- 8-(3 -fluoropiridin-4-il)- 8- Γ3 -(2-fluoropiridin-3 -iDfenill -2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 82</formula>
.8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina (0,10 g, 0,24 mmol) foi dissolvido em l,2-dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 3 ml) e ácido 2-fluoro-3- piridilborônico (0,067 g, 0,48 mmol) e carbonato de césio (0,23 g, 0,71 mmol) foram adicionados. Nitrogênio foi borbulhado na solução por 5 minutos. Cloreto [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,020 g, 0,02 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 13 0°C sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora em um forno de microonda. A concentração a vácuo, o trabalho aquoso com acetato de etila e água e a evaporação do solvente a vácuo seguido pela purificação pela HPLC preparativa, deu 0,009 g (9%) do composto título. 1H RMN (CD3OD) δ 8,43 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,53 (m, .1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,13 - 3,95 (m, 2 H), 3,91 - 3,69 (m, 2 H). MS m/z (APCI) 441 [M + 1]+. Exemplo 68
.3,3-Difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3.,4.,8- tetraidroimidazor 1,5-q]pirimidin-6-amina <formula>formula see original document page 83</formula>
O composto título foi sintetizado em 6% de rendimento como descrito no exemplo 67 partindo de ácido pirimidin-5-borônico exceto de que o tempo de reação foi de 30 minutos. 1H RMN (CD3OD) δ 9,16 (s, 1 H), 9,07 (s, 2 H), 8,42 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 4,16 - 3,97 (m, 2 H), 3,95 - 3,74 (m, 2 H); MS m/z (APCI) 424 [M + 1]+. Exemplo 69
.3 - { 6- Amino-3,3 -difluoro- 8 - Γ3 -(2-fluoropiridin-3 - iDfenill -2,3,4,8- tetraidroimidazorK5-a1pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida 83
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto título foi sintetizado em 25% de rendimento como descrito no exemplo 67 partindo de ácido 2-fluoro-3-piridilborônico exceto de que o tempo de reação foi de 20 minutos: 1H RMN (CD3OD) δ 8,17 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,57 - 7,53 (m, 2 H), 7,51 -7,43 (m, 4 H), 7,42 - 5 7,36 (m, 2 H), 4,06 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,07 - 2,94 (m, 6 H). MS m/z (APCI) 493 [M + 1]+.
Exemplo 70
4-{6-Amino-3,3-difluoro-8-r3-(2-fluoropiridin-3-infenill-2,3,4,8- tetraidroimidazori ,5-a1pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto título foi sintetizado em 11% de rendimento como descrito no exemplo 67 partindo de ácido 2-fluoro-3-piridilborônico exceto de que o tempo de reação foi de 20 minutos. 1H RMN (CD3OD) δ 8,17 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,54 -7,41 (m, 6 H), 7,39 (m, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,09 - 2,99 (m, 6 H); MS m/z (APCI) 493 [M + 1]+.
Exemplo 71
Acetato de 3,3-difluoro-8-r3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-3-iOfeniH-8-piridin-4- il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina <formula>formula see original document page 85</formula>
O composto título foi sintetizado em 73% de rendimento como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-8-piridin- .4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina e ácido 2- fluoropiridin-5-cloro-3-borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,49 (br. s., 2 H), .8,35 - 8,27 (m, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,54 - 7,43 (m, 4 H), 4,00 (t, J = 12,42 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 12,55 Hz, 2 H), 1,91 (br. s., 3 H); MS (ESI) m/z 457 [M + 1]+. Exemplo 72
Acetato de 3,3-difluoro-8-piridin-4-il-8-(3-pmmidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazori,5-a1pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto título foi sintetizado em 87% de rendimento como descrito no exemplo 27, partindo de 8-(3-bromo-fenil)-3,3-difluoro-8-piridin- .4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina e ácido (5- d6) δ 8,97 (s, 1 H), 8,78 (s, 2 H), 8,26 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,66 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,27 Hz, 1 H), 7,31 - 7,19 (m, 3 H), 3,78 (t, J = 12,56 Hz, 2 H), 3,71 - 3,56 (m, 2 H), 1,67 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 406 [M + 1]+-
Exemplo 73
.3-bromo-4-fluorofenil-aldimina de N-terc-butanossulfinila
metoxipiridin-3-il)borônico e ácido pirimidin-5-borônico. 1H RMN (DMSO- <formula>formula see original document page 86</formula>
Uma mistura de 3-bromo-4-fluorofenil-benzaldeído (2,2 g, 11 mmol), N-terc-butanossulfinamida (2,4 g, 20 mmol) e tetraetóxido de titânio (9,1 g, 40 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi aquecida a 65°C por 12 horas. A evaporação do solvente em gel de sílica e purificação pela cromatografia usando um gradiente de eluente de acetato de etila em heptano (0 a 100%) produziu 3,3 g (96%) do composto título. MS m/z (ES) 308 [M + 1]+.
Exemplo 74
1 -(3-Bromo-4-fluorofeniiy l-piridin-4-ilmetanamina
<formula>formula see original document page 86</formula>
terc-Butil lítio (1,5 M em pentano, 5 ml, 7,45 mmol) foi adicionado até o to THF (25 ml) a -105°C sob atmosfera de argônio. 4- lodopiridina (0,84 g, 4,09 mmol) foi adicionado em 10 minutos. Uma solução de 3-bromo-4-fluorofenil-aldimina de N-terc-butanossulfinila (1,14 g, 3,72 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a -IOO0C e depois extinta adicionando-se água (20 ml). A mistura foi particionada entre água e acetato de etila e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi re-dissolvido em metanol (25 ml), ácido clorídrico (1 M em éter dietílico, 3,8 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi particionada entre hidrogeno carbonato saturado aquoso e diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação pela eluição de gradiente na cromatografia por vaporização instantânea a partir de metanol (0,1% de amônia 7 N) em diclorometano (0 a 10%) produziu 0,321 g (31% de rendimento) do composto título. MS (ESI) m/z 282 [M + 1]+. 86
Exemplo 75
4-r(3-Bromo-4-fluorofenil)(isotiocianato)metil1piridina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Tiocarbonato de 0,0-dipiridin-2-ila (0,285 g, 1,23 mmol) foi adicionado a uma solução de l-(3-bromo-4-fluorofenil)-l-piridin-4- ilmetanamina (0,230 g, 0,818 mmol) em diclorometano (18 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois diluída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 0,252 g (95% de rendimento) do composto título. MS (ESI) m/z 324 [M + 1]+.
Exemplo 76
1.3-Tiazolidin-2,5-ditiona - 4-(3-bromo-4-fluorobenzil)piridina
<formula>formula see original document page 87</formula> Uma mistura de 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)(isotiocianato)- metil]piridina (0,252 g, 0,77 mmol) e dissulfeto de carbono (0,1 ml, 1,64 mmol) em tetraidrofurano seco (6,1 ml) foi adicionada às gotas a -78°C a uma solução agitada de terc-butóxido de potássio (0,138 g, 1,23 mmol) em tetraidrofurano seco (6 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente sob agitação durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em clorofórmio-acetato de etila (1:1, 30 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em columa usando metanol (0 a 10%) em clorofórmio deu 0,230 g (70% de rendimento) do composto título. MS (ES) m/z 400 [M + 1]+. Exemplo 77
3.3-Difluoro-3,4.7.8-tetraidroimidazori,5-alpirimidin-6(2H)-tiona -_4-(3- bromo-4-fluorobenziDpiridina
<formula>formula see original document page 88</formula>
1,3-Tiazolidin-2,5-ditiona-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)-piridina (0,230 g, 0,58 mmol), dicloridreto 2,2-difluoropropano-l,3-diamina bruto (0,63 mmol, descrito na Nanjappan, P. et ai. Tetrahedron, 1994, 50 (29), 8617-8632) e diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,9 mmol) foram dissolvidos em etanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 70°C. Depois esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi concentrada redissolvida em diclorometano (30 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em columa usando acetato de etila (0 a 100%) em heptano deu 0,167 g (65% de rendimento) do composto título. MS (ES) m/z 442 [M + 1]+.
Exemplo 78
3,3-Difluoro-23,4,8-tetraidroimidazorL5-alpirimidin-6-amina-4-(3-bromo-4- fluorobenzil)piridina
<formula>formula see original document page 88</formula>
Hidróxido de terc-butila (solução aquosa a 70%, 0,9 ml, 5,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,3-difluoro-3,4,7,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona-4-(3-bromo-4-fluoro- benzil)piridina (0,167 g, 0,38 mmol) e amônia (solução aquosa a 30%, 1,7 ml) em metanol (10 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente 20 durante a noite. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi re-dissolvido em diclorometano (30 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. A purificação pela cromatografia em columa usando metanol (0,1% de amônia 7 Ν) em diclorometano (0 a 10%) deu 0,086 g (54%) do composto título. MS (ES) m/z 425 [M + 1]+. Exemplo 79
Acetato de 33-difluoro-8-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-8-piridin-4- il-2,3,4,8-tetraidroimidazo Γ1.5 -alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de 3,3-difluoro-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5- a]pirimidin-6-amina-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)piridina (0,020 g, 0,047 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-borônico (0,009 g, 0,061 mmol), aduto de cloreto de [l,r-bis(difenilfosfmo)ferroceno]paládio(II) dicloro-metano (0,004 g, 0,005 mmol) e carbonato de césio (0,046 g, 0,141 mmol) em 1,2- dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 1,5 ml) foi aquecido em um microonda a .130°C por 15 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi concentrada, dissolvida em diclorometano (10 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação pela HPLC preparativa deu 0,017 g (82%) do composto título. 1H RMN (DMSOd6) δ .8,49 (dd, J = 4,52, 1,51 Hz, 2 H), 8,31 (d, J = 4,27 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), .7,72 - 7,61 (m, 2 H), 7,51 - 7,45 (m, 3 H), 7,32 (t, J = 9,41 Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 12,42 Hz, 2 H), 3,82 (t, J = 13,05 Hz, 2 H), 1,90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 441 [M + 1]+.
Exemplo 80
Acetato de 3.3-Difluoro-8-(2\6-difluoro-3,-metoxibifenil-3-in-8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazo Γ1,5 -alpirimidin-6-amina <formula>formula see original document page 90</formula>
O composto título foi sintetizado em 86% de rendimento como descrito no exemplo 79, partindo de ácido 2-fluoro-3-metóxi- benzenoborônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,50 (d, J = 6,02 Hz, 2 H), 7,69 - 7,56 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 6,02 Hz, 2 H), 7,31 - 7,21 (m, 3 H), 6,95 - 6,80 (m, 1H), 4,01 (t, J = 12,30 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,83 (t, J = 13,05 Hz, 2 H), 1,90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 470 [M + 1]+.
Exemplo 81
3,3-Difluoro-8-r4-fluoro-3-f5-metoxipiridin-3-il)fenil1-8-piridin-4-il-2,3.4.8- tetraidroimidazor 1,5-alpirimidin-6-amina 0.5 acetato
O composto título foi sintetizado em 79% de rendimento como descrito no exemplo 79 partindo de ácido 5-metoxipiridin-3-borônico. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 8,49 (d, J = 4,90 Hz, 2 H), 8,34 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,76 - 7,68 (m, 1 H), 7,63 - 7,53 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 5,21 Hz, 2 H), 7,43 (br. s, 1 H), 7,30 (t, J = 9,50 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 12,10 Hz, 2 H), 3,72 - 3,91 (m, 5 H), 1,88 (s, 2 H); MS (ES) m/z 453 [M + 1]+.
Exemplo 82 (3-Bromo-4-fluorofenil)f4-metóxi-3-metilfeninmetanamina
<formula>formula see original document page 91</formula>
Brometo de isopropil magnésio (1 M em tetraidrofurano, 8,87 ml, 8,87 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 4-iodo-l- metóxi-2-metilbenzeno (2 g, 8,06 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) na temperatura ambiente e sob atmosfera de argônio e a mistura foi agitada por 1 hora. Uma solução de 3-bromo-4-fluorobenzonitrila (1,613 g, 8,06 mmol) em tetraidrofurano (12 ml) foi depois adicionada e a reação foi agitada durante a noite a 50° C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente metanol seco (10 ml) foi adicionado e agitação foi continuada por 30 a 40 minutos. A mistura foi esfriada a O0C e boroidreto de sódio (0,397 g, 10,48 mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Cloreto de amônio saturado aquoso (40 ml) foi cuidadosamente adicionado, a mistura foi concentrada e a camada aquosa extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, concentrada e o produto bruto foi adicionado a uma columa de gel de sílica e eluído com metanol (0,1% de amônia 7 N) em diclorometano (0 a 10%) para dar 1,24 g (47%) do composto título. MS (ES) m/z 324 [M + 1]+. Exemplo 83
.2-Bromo-l-fluoro-4-(isotiocianato(4-metóxi-3-metilfenil)metil)benzeno <formula>formula see original document page 91</formula>
.1,1'-Tiocarbonildiimidazol (0,731 g, 4,10 mmol) foi adicionado a uma solução de (3-bromo-4-fluorofenil)(4-metóxi-3- metilfenil)metanamina (1,245 g, 4,07 mmol) em diclorometano (20 ml). A mistura obtida foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com salmoura e água. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e secada em pressão reduzida. O produto bruto (1,49 g, 94%) foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. MS (ES) m/z 365 [M - 1]". Exemplo 84
4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-(4-metóxi-3-metilfenil)tiazolidin-2,5-ditiona
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de 2-bromo-1 -fluoro-4-(isotiocianato(4-metóxi- 3-metilfenil)metil)-benzeno (1,44 g, 3,93 mmol) e dissulfeto de carbono (0,473 ml, 7,86 mmol) em tetraidrofiirano (30 ml) foi adicionada às gotas a - .78°C a uma solução de terc-butóxido de potássio (0,662 g, 5,90 mmol) em tetraidrofurano (50 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente sob agitação durante a noite. A mistura foi concentrada redissolvida em clorofórmio/acetato de etila (1:1, 100 ml) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto (1,7 g, 98%) foi secado em pressão reduzida e usado sem outra purificação na etapa seguinte. MS (ES) m/z 441 [M-l]\ Exemplo 85
8-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,3-difluoro-8-(4-metóxi-3-metilfenin-3,4J,8- tetraidroimidazori,5-alpirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 92</formula>
4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-(4-metóxi-3-metilfenil)tia- 92
zolidin-2,5-ditiona (1,7 g, 3,84 mmol), dicloridreto 2,2-difluoropropano-l,3- diamina brito (3,84 mmol, descrito em Nanjappan, P. et ai. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632) e N-etildiisopropilamina (3,95 ml, 23,06 mmol) foram dissolvidos em etanol (140 ml). A mistura obtida foi agitada a 70° C por 6 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada, diluída com diclorometano, lavada com salmoura e água, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado a uma columa de gel de sílica e eluído com acetato de etila em heptano (0 a 100%) para dar 1,1 g (58%) do composto título. MS (ES) m/z 485 [M + 1]+.
Exemplo 86
8-(,3-Bromo-4-fluorofenil)-3,3-difluoro-8-('4-metóxi-3-metilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo|"l,5-q]pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 93</formula>
Hidróxido de amônio (solução aquosa a 30%, 6,00 ml, 45,71 mmol) e hidroperóxido de terc-butila (solução aquosa a 70%, 3,08 ml, 22,40 mmol) foram adicionados a uma solução de 8-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,3- difluoro-8-(4-metóxi-3-metilfenil)-3,4,7,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin- 6(2H)-tiona (1,085 g, 2,24 mmol) em metanol (18 ml). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente a mistura foi concentrada e re- dissolvida em diclorometano (70 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado aquoso, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado a uma columa de gel de sílica e eluído com metanol (0,3% de amônia 7 N) em diclorometano (9:1) para dar 0,87 g (83%) do composto título. MS (ES) m/z 468 [M + 1]+. Exemplo 87 Acetato de 3,3-Difluoro-8-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-8-(4- metóxi-3-metilfenil)-23^,84etraidroimidazorL5-a1pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma mistura de 8-(3-bromo-4-fiuorofenil)-3,3-difluoro-8-(4- metóxi-3-metilfenil)-23,4,84etraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina (0,050 g, 0,11 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborônico (0,020 g, 0,14 mmol), cloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,009 g, 0,011 mmol) e carbonato de césio (0,105 g, 0,32 mmol) em 1,2- dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 3 ml) foi aquecida em um microonda a 130° C por 20 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi concentrada, dissolvida em diclorometano, lavada com cloreto de sódio saturado aquoso, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação pela HPLC preparativa deu 0,015 g (29%) do composto título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 8,00 - 7,91 (m, 1 H), 7,63 - 7,55 (m, 2 H), 7,52 - 7,45 (m, 1 H), 7,31 - 7,23 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 4,02 - 3,91 (m, 2 H), 3,82 - 3,74 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 484 [M + 1]+.
Exemplo 88
Acetato de 3,3-Difluoro-8-('4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenin-8-(4-metóxi-3- metilfenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazon,5-a1pirimidin-6-amina 94 <formula>formula see original document page 95</formula>
O composto título foi sintetizado em 40% de rendimento como descrito no exemplo 87 partindo de ácido pirimidin-5-ilborônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 9,22 (s, 1 H), 8,92 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 7,65, 2,13 Hz, 1 H), 7,62 - 7,51 (m, 1 H), 7,37 - 7,25 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 5 1 H), 4,03 - 3,88 (m, 2 H), 3,86 - 3,76 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H); MS (ES) m/z 467 [M + 1]+.
Exemplo 89
3,3 -Difluoro-8-r4-fluoro-3 -(5 -metoxipiridin-3-il)fenill -8-(4-metóxi-3 - metilfenil)-2,3,4,8-tetraidroimidazori,5-alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto título foi sintetizado em 20% de rendimento como descrito no exemplo 87 partindo de 5-metoxiácido piridin-3-ilborônico; 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,74 - 7,64 (m, 2 H), 7,57 - 7,49 (m, 1 H), 7,43 (br. s., 1 H), 7,34 - 7,20 (m, 2 H), 6,84 (d, J - 8,58 Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 12,10 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,81 (t, J = 12,87 Hz, 15 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,87 (s, 5 H); MS (ES) m/z 496 [M + 1]+. Exemplo 90
2-Metóxi-6-f4,4,5.5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina <formula>formula see original document page 96</formula>
Uma mistura de 2-cloro-6-metoxipirazina (0,50 g, 3,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,966 g, 3,80 mmol), tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio(O) (0,095 g, 0,10 mmol), triciclo-hexil fosfino (0,116 g, 0,42 mmol) e acetato de potássio (0,509 g, 5,19 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi conduzida por 3 horas a 150° C em um forno de microonda sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi particionada entre água e éter dietílico e as fases orgânicas foram reunidas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 1,15 g (rendimento quantitativo) do composto título bruto que foi usado na etapa de reação seguinte sem outra purificação; MS (CI) m/z 237.
Exemplo 91
Acetato de 3,3-difluoro-8-r3-('6-metoxipirazin-2-il)fenil1-8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto título foi sintetizado em 78% de rendimento como descrito no exemplo 27 partindo de 2-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazina; 1H RMN (DMSOd6) δ 8,68 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 8,27 (d, J = 14,05 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 3 H), 7,44 (t, J = 7,65 Hz, 1 H), 4,10 - 3,93 (m, 5 H), 3,84 (t, J - 12,67 Hz, 2 H), 1,89 (s, 2 H); MS (ES) m/z 436 [M + H]+.
Exemplo Profético 92
6-Ajnino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-3-carbonitrila <formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo Profético 93
6-Amino-8-(4-metoxifenil)-N-metil-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3.4.8- tetraidroimidazo Γ1,5 -αϊ pirimidin-3 -carboxamida
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo Profético 94
N-r6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenilV2,3,4.8- tetraidroimidazo Γ1,5 -αϊ pirimidin-3 -ill acetamida Ensaios
Os compostos foram testados em pelo menos um dos seguintes ensaios:
Enzima de β-Secretase
A enzima usada nos ensaios de Clivagem IGEN, Fluorescente, TR-FRET e BiaCore é descrita como segue:
A parte solúvel da β-Secretase humana (AA 1 - AA 460) foi clonada no vetor de expressão de mamífero ASP2-Fc 10-1-IRES-GFP-neoK. O gene foi fundido ao domínio Fc da IgGl (rótulo de afinidade) e estavelmente clonado em células HEK 293. sBACE-Fc purificado é armazenado em tampão Tris, pH 9,2 e tem uma pureza de 95%. Ensaio de Clivagem IGEN
A enzima foi diluída a 43 μg/ml em 40 mM de MES pH 5,0. O substrato de IGEN foi diluído a 12 μΜ em 40 mM de MES pH 5,0. Os compostos foram diluídos até a concentração desejada em sulfóxido de dimetila (a concentração final do sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5%). O ensaio foi realizado em uma placa de PCR de 96 reservatórios da Greiner (#650201). O composto em sulfóxido de dimetila (3 μί) e a enzima (27 pL) foram adicionados à placa e pré incubados por 10 minutos. A reação foi iniciada com substrato (30 μί). A diluição final de enzima foi de 20 μ^ηιΐ e a concentração final de substrato foi de 6 μΜ. Depois de 20 minutos de reação na temperatura ambiente (RT), a reação foi interrompida pela remoção de 10 μΐ da mistura de reação e diluindo-a a 1:25 e 0,2 M de Trizma-HCl, pH 8,0. O produto foi quantificado adicionando-se 50 μΐ de uma diluição 1:5000 do anticorpo neoepítopo a 50 μΐ da diluição 1:25 da mistura de reação (todos os anticorpos e as pérolas revestidas de estreptavidina foram diluídas em PBS contendo 0,5% de BSA e 0,5% de Tween20). Depois, 100 μΐ de pérolas revestidas com estreptavidina a 0,2 mg/ml (Dynabeads M-280) e uma diluição 1:5000 de anticorpo anti-coelho de cabra rutenilado (Ru-GaR) foi adicionada.
A mistura foi medida quanto a eletro-quimioluminescência em um Analisador BioVeris M8 depois de 2 horas de incubação com agitação na temperatura ambiente. O controle de sulfóxido de dimetila definiu o nível de atividade a 100% e a atividade a 0% foi definida pela exclusão da enzima (usando 40 mM de MES tamponado no pH 5,0 em lugar).
Ensaio Fluorescente
A enzima foi diluída a 52 μg/ml em 40 mM de MES pH 5,0. O substrato (Dabcil-Edans) foi diluído a 30 μΜ em 40 mM de MES pH 5,0. Os compostos foram diluídos até a concentração desejada em sulfóxido de dimetila (a concentração final do sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5%). O ensaio é feito em uma placa Corning de 384 reservatórios de fundo redondo, volume baixo, de superfície não aglutinante (Corning #3676). A enzima (9 μΐ) junta com 1 μΐ de composto em sulfóxido de dimetila foram adicionados à placa e pré incubados por 10 minutos. O substrato (10 μΐ) foi adicionado e a reação processou-se no escuro na temperatura ambiente por 25 minutos. A diluição final da enzima foi de 23 μg/ml e a concentração final de substrato foi 15 μΜ (Km de 25 μΜ). A fluorescência do produto foi medida em uma leitora de placa Victor II com um comprimento de onda de excitação de 360 nmeum comprimento de onda de emissão de 485 nm usando um protocolo para peptídeo Edans rotulado. O controle de sulfóxido de dimetila definiu 100% do nível de atividade e 0% da atividade foi definido pela exclusão da enzima (usando 40 mM de MES tamponado no pH 5 em lugar).
Ensaio de TR-FRET
A enzima foi diluída a 6 μg/ml e o substrato (Európio)CEVNLDAEFK(Qsy7) a 200 nM em tampão de reação (NaAcetato, chaps, triton x-100, EDTA pH 4,5). Os compostos foram diluídos até a concentração desejada em sulfóxido de dimetila (a concentração final do sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5%). O ensaio foi feito em uma placa Costar de 384 reservatórios de fundo redondo, volume baixo, de superfície não aglutinante (Corning #3676). Enzima (9 μΐ) e 1 μΐ de composto em sulfóxido de dimetila foram adicionados à placa, misturados e pré incubados por 10 minutos. O substrato (10 μΐ) foi adicionado e a reação processou-se no escuro por 15 min na temperatura ambiente. A reação foi interrompida com a adição de 7 μΐ de NaAcetato, pH 9. A fluorescência do produto foi medida em uma leitora de placa Victor II com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e um comprimento de onda de emissão de 615 nm. A concentração final da enzima foi de 2,7 μg/ml e a concentração final do substrato foi de 100 nM (Km de 290 nM). O controle de sulfóxido de dimetila definiu o nível de atividade a 100% e 0% da atividade foi definido pela exclusão da enzima (usando tampão de reação em lugar).
Preparação de Chip BACE Biacore Sensor
BACE foi ensaiado em um instrumento Biacore3000 pela ligação de um isóstero de estado de transição peptídico (TSI) ou uma versão mexida do TSI peptídico à superfície de um chip Biacore CM5 sensor. A 99
superfície de um chip CM5 sensor tem 4 canais distintos que podem ser usados para ligar os peptídeos. O peptídeo mexido KFES-estatino- ETIAEVENY foi ligado ao canal 1 e o inibidor de TSI KTEEISEVN- estatino-VAEF foi ligado ao canal 2 do mesmo chip. Os dois peptídeos foram dissolvidos a 0,2 mg/ml em acetato de sódio a 20 mM no pH 4,5 e depois as soluções foram centrifugadas a 14K rpm para remover quaisquer particulados. Os grupos carboxila na camada de dextrano foram ativados injetando-se uma mistura um a um de N-etil-N' (3-dimetilaminapropil)-carbodiimida 0,5 M e N-hidroxissuccinimida 0,5 M a 5 μΐ/min por 7 minutos. Depois a solução de estoque do peptídeo de controle foi injetada no canal 1 por 7 min a 5 μΐ/minuto, e depois os grupos carboxila ativados remanescentes foram bloqueados injetando-se etanolamina 1 M por 7 min a 5 μΙ7ιηίηυΐο. Protocolo do Ensaio de BACE Biacore
O ensaio de BACE Biacore foi feito diluindo-se BACE a 0,5 μΜ em tampão de acetato de sódio no pH 4,5 (tampão de condução menos sulfóxido de dimetila). O BACE diluído foi misturado com sulfóxido de dimetila ou composto diluído em sulfóxido de dimetila a uma concentração final de sulfóxido de dimetila a 5%. A mistura de BACE/inibidor foi incubada por 30 minutos na temperatura ambiente antes de ser injetada nos canais 1 e 2 do chip CM5 Biacore a uma razão de 20 μΐ/minutos. Como BACE ligado ao chip o sinal foi medido em unidades de resposta (RU). A ligação de BACE ao inibidor de TSI no canal 2 deu um certo sinal. A presença de um inibidor de BACE reduziu o sinal ligando-se ao BACE e inibindo a interação com o TSI peptídico no chip. Qualquer ligação ao canal 1 foi não específica e foi subtraída das respostas do canal 2. O controle de sulfóxido de dimetila foi definido como 100% e o efeito do composto foi relatado como inibição percentual do controle de sulfóxido de dimetila. Ensaios de Célula Integral de Beta-Secretase Geração de HEK293-APP695 O plasmídeo pcDNA3.1 que codifica o cDNA de tamanho natural humano APP695 foi estavelmente transfectado em células HEK-293 usando o reagente de transfecção de Lipofectamina de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen). As colônias foram selecionadas com 0,1 a 0,5 mg/ml de zeocina. A clonagem de diluição limitada foi realizada para gerar linhagens de célula homogênea. Os clones foram caracterizados pelos níveis de expressão de APP e Αβ secretado nos meios condicionados usando um ensaio de ELISA desenvolvido in-house.
Cultura de célula para HEK293-APP695
As células HEK293 que estavelmente expressam APP do tipo selvagem humano (HEK293-APP695) foram cultivadas a 37° C, 5% de CO2 em DMEM contendo 4500 g/l de glicose, GlutaMAX e piruvato de sódio suplementado com 10% de FBS, 1% de aminoácidos não essenciais e 0,1 mg/ml do antibiótico de seleção zeocina.
Ensaio de liberação de Αβ40
As células HEK293-APP695 foram colhidas de 80 a 90% de confluência e semeado a uma concentração de 0,2 χ IO6 células/ml, 100 ml de suspensão de célula/reservatório, em uma placa preta de fundo claro de 96 reservatórios revestida com poli-D-lisina. Depois da incubação durante a noite a 37°C, 5% de CO2, o meio de célula foi substituído com meio de cultura de célula com penicilina e estreptomicina (100 U/ml, 100 μg/ml, respectivamente) contendo compostos de teste em uma concentração final do sulfóxido de dimetila de 1%. As células foram expostas aos compostos de teste por 24 h a 37° C, 5% de CO2. Para quantificar a quantidade de Αβ liberado, 100 μΐ de meio de célula foram transferidos a uma placa de 96 reservatórios de fundo redondo de polipropileno (placa de ensaio). A placa de célula foi guardada para o ensaio de ATP, como descrito abaixo. À placa de ensaio, 50 μl de solução de detecção primária contendo 0,5 μg/ml do anticorpo anti-Aβ40 de coelho e 0,5 μg/ml do anticorpo 6E10 de camundongo monoclonal biotinilado em DPBS com 0,5% de BSA e 0,5% de Tween-20 foi adicionado por reservatório e incubados durante a noite a 4o C. Depois, 50 μΐ de solução de detecção secundária contendo 0,5 de um anticorpo anti- coelho de cabra rutenilado e 0,2 mg/ml de pérolas revestidas com estreptavidina (Dynabeads M-280) foi adicionado por reservatório. A placa foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente por 1 a 2 horas. A placa foi depois medida quanto a eletro-quimioluminescência em um Analisador BioVeris M8.
Cultura de célula para SH-SY5Y Células SH-SY5Y foram cultivadas a 37° C com 5% de CO2 em DMEM/F-12 1:1 contendo GlutaMAX suplementado com 1 mM de HEPES, 10% de FBS e 1% de aminoácidos não essenciais. Ensaio de liberação de sAPPfi
Células SH-SY5Y foram colhidas de 80 a 90% de confluência e semeadas a uma concentração de 1,5 χ IO6 células/ml, 100 ml de suspensão de célula/reservatório, em placa de cultura de tecido de 96 reservatórios preta de fundo plano claro. Depois de 7 horas de incubação a 37°C, 5% de CO2, o meio de célula foi substituído com 90 μΐ de meio de cultura de célula com penicilina e estreptomicina (100 U/ml, 100 μg/ml, respectivamente) contendo compostos de teste em uma concentração final do sulfóxido de dimetila de .1%. As células foram expostas aos compostos de teste por 18 h a 37° C, 5% de CO2. Para medir sAPPp liberado no meio de célula, as microplacas de sAPPp da Meso Scale Discovery (MSD) foram usadas e o ensaio foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante. Em resumo, 25 μΐ de meio de célula foram transferidos para uma microplaca de sAPPp da MSD previamente bloqueada. A placa de célula foi guardada para o ensaio de ATP, como descrito abaixo. O sAPPp foi capturado durante agitação na temperatura ambiente por 1 hora, pelos anticorpos manchados nos reservatórios da microplaca. Depois de lavagens múltiplas, anticorpo de detecção rotulado com SULFO-TAG foi adicionado (25 μΐ/reservatório, concentração final de 1 nM) à placa de ensaio e a placa foi incubada com agitação na temperatura ambiente por 1 hora. A seguir de lavagens múltiplas, 150 μΐ/reservatório de Tampão de Leitura T foi adicionado à placa. Depois de 10 minutos na temperatura ambiente a placa foi lida no Formador de Imagem SECTOR® quanto a eletro-quimioluminescência. Ensaio de ATP
Como indicado acima, depois transferir o meio para análise de Αβ40 ou sAPPp da placa de célula, a placa foi usada para analisar a citotoxicidade usando o kit de proliferação/citotoxicidade de célula ViaLight® Plus da Cambrex BioScience que mede ATP celular total. O ensaio foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante. Em resumo, 50 μΐ de reagente de Iise de célula foram adicionados por reservatório. As placas foram incubadas na temperatura ambiente por 10 minutos. Dois min depois da adição de 100 μΐ de reagente de ATP ViaLight® Plus reconstituído, a luminescência foi medida em um contador de rótulo múltiplo Wallac Victor .1420.
Ensaio de hERG Cultura de célula
As células Kl do ovário de hamster chinês (CHO) que expressam hERG descritas por (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) foram cultivadas até a semi-confluência a 37°C em um ambiente umidificado (5% de CO2) em meio F-12 Ham contendo L-glutamina, 10% de soro bovino fetal (FCS) e 0,6 mg/ml de higromicina (todos da Sigma-Aldrich). Antes do uso, a monocamada foi lavada usando uma alíquota pré aquecida (37°C) de Verseno 1:5.000 (Invitrogen). Depois da aspiração desta solução o frasco foi incubado a 37°C em um incubator com mais 2 ml de Verseno 1:5.000 por um período de 6 minutos. As células foram depois descoladas do fundo do frasco batendo-se suavemente e 10 ml de Solução Salina Tamponada com Fosfato de Dulbecco contendo cálcio (0,9 mM) e magnésio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) foram depois adicionados ao frasco e aspirados em um tubo de centrífuga de 15 ml antes da centrifugação (50 g, por 4 mins). O sobrenadante resultante foi descartado e a pelota suavemente recolocada em suspensão em 3 ml de PBS.
Uma alíquota de 0,5 ml de suspensão de célula foi removida e o número de células viáveis (com base na exclusão com azul de tripano) foi determinado em uma leitora automatizada (Cedex; Innovatis) de modo que o volume de re- suspensão de célula pôde ser ajustado com PBS para dar a concentração de célula final desejada. É a concentração de célula neste ponto no ensaio que é quotada quando da alusão a este parâmetro. As células CHO-Kv 1,5, que foram usadas para ajustar a compensação de voltagem no IonWorks® HT, foram mantidas e preparadas para o uso do mesmo modo.
Eletrofisiologia
Os princípios e operação deste dispositivo foram descritos por (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003). Em resumo, a tecnologia está fundamentada em uma placa de 384 reservatórios (PatchPlate®) em que um registro é empreendido em cada reservatório usando-se sucção para posicionar e manter uma célula em um furo pequeno separando duas câmaras de fluido isoladas. Uma vez que a selagem ocorreu, a solução no lado de baixo do PatchPlate® é mudada para uma contendo anfotericina B. Isto permeabiliza o contato da membrana celular que cobre o furo em cada reservatório e, de fato, permite que um registro de clampe de contato perfurado, de célula integral seja feito.
Um teste β IonWorks® HT da Essen Instrument foi usado. Não existe nenhuma capacidade para aquecer soluções neste dispositivo por este motivo o mesmo foi operado na temperatura ambiente (-21 °C), como segue. O reservatório na posição "Tampão" foi carregado com 4 ml de PBS e aquele na posição "Células" com a suspensão de célula CHO-hERG descrita acima. Uma placa de 96 reservatórios (fundo V, Greiner Bio-one) contendo os compostos a serem testados (em 3 vezes acima da sua concentração de teste final) foi colocado na posição "Placa 1" e um PatchPlate® foi clampeado na estação PatchPlate®. Cada placa de composto foi depositada em 12 colunas para possibilitar dez curvas de concentração-efeito de 8 pontos fosse construída; as duas colunas remanescentes na placa foram ocupadas com veículo (concentração final de 0,33% de DMSO), para definir a linha de base do ensaio e uma concentração de bloqueador supra-máxima de cisapride (concentração final de 10 μΜ) para definir o nível de inibição a 100%. A ponta de fluídicos (F-Head) da IonWorks® HT depois adicionou 3,5 μΐ de PBS a cada reservatório do PatchPlate® e a sua face inferior foi perfusada com solução "interna" que teve a seguinte composição (em mM): K- Gliconato 100, KCl 40, MgCl2 3,2, EGTA 3 e HEPES 5 (todos da Sigma- Aldrich; pH 7,25 a 7,30 usando 10 M de KOH). Depois iniciar e desborbulhar, a ponta de eletrônicos (ponta E) então moveu-se em torno do 15 PatchPlate® realizando um teste de furo (isto é, aplicando um pulso de voltagem para determinar se o fiiro em cada reservatório foi aberto). A ponta F depois dispensou 3,5 μΐ da suspensão de célula descrita acima em cada reservatório do PatchPlate® e às células foram dados 200 segundos para atingir e selar o furo em cada reservatório. A seguir disso, a ponta E moveu-se em torno do PatchPlate® para determinar a resistência do selo obtida em cada reservatório. Em seguida, a solução na face inferior do PatchPlate® foi trocada para solução de "acesso" que teve a seguinte composição (em mM): KCl 140, EGTA 1, MgCl2 1 e HEPES 20 (pH 7,25 a 7,30 usando 10 M de KOH) mais 100 μg/ml de anfotericina B (Sigma-Aldrich). Depois deixando 9 minutos para a perfuração do remendo ocorrer, a ponta E moveu-se em torno do PatchPlate® 48 reservatórios em um tempo para obter as medições de corrente hERG do pré-composto. A ponta F depois adicionou 3,5 ml de solução de cada reservatório da placa de composto aos 4 reservatórios no PatchPlate® (a concentração de DMSO final foi de 0,33% em cada reservatório). Isto foi obtido movendo-se do reservatório mais diluído para o mais concentrado da placa de composto para minimizar o impacto de qualquer arraste de composto. Depois aproximadamente 3,5 minutos de incubação, a ponta E depois moveu-se em torno de todos os 384 reservatórios do PatchPlate® para obter as medições de corrente de hERG em pós-composto. Deste modo, as curvas de concentração-efeito não acumulativas puderam ser produzidas onde, o fornecimento dos critérios de aceitação foi obtido em uma porcentagem suficiente de reservatórios (ver abaixo), o efeito de cada concentração de composto de teste foi fundamentado em registro entre 1 e 4 células.
A corrente de hERG no pré- e pós-composto foi evocada por um único pulso de voltagem consistindo de um contenção em período de 20 s a -70 mV, uma etapa de 160 ms a -60 mV (para obter uma estimativa de vazamento), uma etapa de 100 ms de volta a -70 mV, uma etapa de 1 s a + 40 mV, uma etapa de 2 s a -30 mV e finalmente uma etapa de 500 ms a - 70mV. Entre os pulsos de voltagem do pré- e pós-composto não houve nenhum clampeamento do potencial de membrana. As correntes foram subtraído do vazamento com base na estimativa de corrente evocada durante a etapa de +IOmV no início do protocolo de pulso de voltagem. Quaisquer compensações de voltagem no IonWorks® HT foram ajustados em um de dois modos. Quando da determinação da potência do composto, uma elevação da voltagem de despolarização foi aplicada às células CHO-Kv 1.5 e a voltagem anotada em que houve um ponto de inflexão no traço de corrente (isto é, no ponto em que a ativação de canal foi observada com um protocolo de elevação). A voltagem na qual isto ocorreu foi anteriormente determinada usando o mesmo comando de voltagem na eletrofisologia convencional e descoberto ser -15 mV (dados não mostrados); assim um potencial de compensação pôde ser introduzido no software IonWorks® HT usando este valor como um ponto de referência. Quando da determinação das propriedades eletrofisiológicas básicas de hERG, qualquer compensação foi ajustada determinando-se o potencial reverso da corrente de cauda de hERG no IonWorks® HT, comparando-o com aquele encontrado na eletrofisiologia convencional (-82 mV) e depois fazendo o ajuste da compensação necessária no software IonWorks® HT. O sinal de corrente foi amostrado a 2,5 kHz.
A magnitude de corrente hERG pré- e pós-varredura foi medida automaticamente dos traços subtraídos do vazamento pelo software IonWorks® HT tomando-se uma média de 40 ms da corrente durante o período de contenção inicial a -70 mV (corrente de linha de base) e subtraindo isto do pico da resposta de corrente de cauda. Os critérios de aceitação para as correntes evocadas em cada reservatório foram: resistência de selo na pré- varredura >60 ΜΩ, amplitude de corrente de cauda de hERG na pré-varredura >150 ρ A; resistência de selo na prós-varredura >60 ΜΩ. O grau de inibição da corrente de hERG foi avaliado dividindo-se a corrente hERG na pós- varredura pela respectiva corrente de hERG na pré-varredura para cada reservatório.
Resultados
Os valores IC50 típicos para os compostos da presente invenção estão na faixa de cerca de 1 a cerca de 10.000 nM. Os dados biológicos nos compostos finais exemplificados são dados abaixo na Tabela
Tabela 1.
Exemplo IC50 no ensaio TR-FRET Ne (nM) 27 39 28 253 29 22 30 119 31 41 32 571 33 27 34 34 35 21 36 17 37 159 <table>table see original document page 108</column></row><table>

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 109</formula> em que A é independentemente selecionado de um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais R1; B é fenila opcionalmente substituído com um ou mais R2; C é independentemente selecionado de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3; R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-6, cicloalquenila C3-6, cicloalquinila C3-6, heterociclila C3.6, NR R , CONR R , NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6 em que os ditos alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila, heteroarila, cicloalquila C3-6 cicloalquenila C3-6, cicloalquinila C3-6 e heterociclila C3-6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila Co-6 cicloalquenila C3-6, alquila C0-6 cicloalquinila C3-6, alquila C0-6 heterociclila C3-6, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6, e SOR6, em que os ditos alquila Cw, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3-6, alquila C0-6 cicloalquenila C3-6, alquila C0-6 cicloalquinila C3-6 e alquila C0-6 heterociclila C3-6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; ou dois substituintes R2, R3 ou R4 podem juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais D; R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, ciano, OR6, alquila C1 -6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila Co-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila C0-6 cicloalquenila C3-6, alquila C0-6 cicloalquinila C3-6, alquila C0-6 heterociclila C3-6, CONR6R7 , CO2R6, COR6, SO2R6 e SO3R6 em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila C0-6 cicloalquenila C3-6, alquila C0-6 cicloalquinila C3-6, alquila C0-6 heterociclila C3-6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; D é independentemente selecionado de halogênio, nitro, CN, OR6, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila C0-6 cicloalquenila C3-6, alquila C0-6 cicloalquinila C3-6, alquila C0-6 heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6SO2R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6, em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, heteroarila C0-6, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila C0-6 cicloalquenila C3-6, alquila C0-6 cicloalquinila C3-6 ou alquila C0-6 heterociclila ou podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, OR6, alquila C1-6, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi; R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila C0-6 cicloalquenila C3-6, alquila Co-6 cicloalquinila C3.6, alquila Co-6 heterociclila, fluorometila, difluorometila e trifluorometila; ou R6 e R7 podem formar juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S; m = 1, 2 ou 3; η = O, 1, 2 ou 3; ρ = O, 1, 2 ou 3; q = O, 1, 2 ou 3; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitáveis de um sal deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, OR65 NR6(CO)R7, CO2R6, NR6(SO2)R7 e SO2R6.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .2 ou 3, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que C representa fenila ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que q é 0.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1; B representa fenila opcionalmente substituído com um OU mais R2; C representa fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R ; R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, OR6, NR6(CO)R7, CO2R6, NR6(SO2)R7 e SO2R6; R2 e R3 cada um é opcionalmente selecionado de halogênio e OR6; R5 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C 1.6; m é 1 ou 2; η é O ou 1; ρ é O, 1 ou 2; e q é 0.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1, caracterizado pelo fato de que A representa um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R2; C representa fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R ; R1 é halogênio; R2 é independentemente selecionado de halogênio, OR6, alquila Ci_6 e CONR6R7; R3 é independentemente selecionado de halogênio e OR6; R4 é halogênio; R5 é hidrogênio; R6 e R7 são alquila C\.6; m é 2; η é O, 1 ou 2; ρ é O, 1 ou 2; e q é O ou 1.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: .8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 2,0 acetato; .8-(4-Metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 2,0 acetato; .6-Amino-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo [ 1,5 -a]pirimidin-3 -ol; .6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-3-ol; .8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-3-metóxi-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro imidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina; .3-Metóxi-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina; 5 .6-Amino-8-(3\5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-3-carbonitrila; .6-Amino-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l ,5-a]pirimidin-3-ácido carboxílico; N-[6-amina-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-il]acetamida; N-[6-Amino-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-3-il]metanossulfonamida; Ácido (4S)-6-amina-8-(3',5'-diclorobifenil-3-il)-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-4- carboxílico; .8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-3,3-difluoro-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; .3,3-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; .3,3-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3-piridin-3-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; .3,3-Difluoro-8-(4-metoxifenil)-8-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; .3,3-Difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; .8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-3-fluoro-8-(4-metoxifenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 1,5 acetato; .3-Fluoro-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 4,0 acetato; .3-{6-Amino-3,3-difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-2,3,4,8- tetraidroimidazo [ 1,5 -a]pirimidin- 8 -il} -N,N-dimetilbenzamida; .4-{6-Amino-3,3-difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida; Acetato de 3,3-difluoro-8-[3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4- il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3,3-difluoro-8-piridin-4-il-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 33-difluoro-8-[4-fluoro-3-(2-íluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4- il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina; .6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-3-carbonitrila; .6-Amino-8-(4-metoxifenil)-N-metil-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-3-carboxamida; e N-[6-Amino-8-(4-metoxifenil)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[ 1,5-a]pirimidin-3-il]acetamida; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitáveis de um sal deste.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser empregado como um medicamento para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser empregado como um medicamento para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ, em que a dita patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia de amilóide β, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, 7 um distúrbio associado com deterioração cognitiva, MCI ("deterioração cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré senil, demência senil, demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
15. Método de inibir a atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a dita BACE com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
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